(Original PDF) An Introduction to

Medicinal Chemistry 6th by Graham

Patrick
Visit to download the full and correct content document:
https://ebooksecure.com/download/original-pdf-an-introduction-to-medicinal-chemistry
-6th-by-graham-patrick/
 About the book vii

Customer Book Title Stage Supplier

OUP An Introduction to Medicinal Chemistry, 6e Revise 1 Thomson Digital

Appendices
Appendix 1
There are several appendices provided at the end of the
book, providing further information which you may find Essential amino acids
useful. Appendix 1 shows the structures of common amino
acids, with the standard genetic code given in Appendix 2. Non-polar
(hydrophobic)
Statistical data for QSAR is provided in Appendix 3, while H H H H H

further information relating to the action of nerves, and H3N C CO2 H3N C CO2 H3N C CO2 H3N C CO2 H3N C

microorganisms, are given in Appendices 4 and 5, respec- Customer CH3

H 3C
CH
Book Title
CH3
CH2 H Stage
C C H3 Supplier CH2

OUP An Introduction to Medicinal Chemistry, 6e

CH Revise
CH21 Thomson DigitalCH2
tively. Appendix 6 lists trade names and the drug(s) to Alanine
(Ala or A)
Valine
(Val or V)
H3C CH3
CH3 S

which they correspond, while trade names corresponding Leucine

(Leu or L)
Isoleucine
(Ile or I)
CH3

to specific drugs in the main index are shown in brackets.

Methionin
H H 3D or
(Met QS
Appendix 7 shows the likely hydrogen bonding interac- H3N C CO2 H3N C CO2
At the end of the process, the final formula is obtained • It is necessary to synthesize a range of
tions for different functional groups. Related appendices CH2
(Fig. 18.22). The predictability
CH
of this final equation2 is where substituents
H are varied in order to
quantified by the cross-validated correlation coefficient ticular property (e.g. hydrophobicity).
on the website give information on properties such as 2 2
r , which is usually referred to as q . In contrast to normal
H2N C CO2
synthesizing such a range of compounds
molecular weight, log P, the number of hydrogen bonding QSAR, where r2 should be greater than 0.8, values
N
H of q
2
straightforward or feasible.
greater than 0.3 are Phenylalanine
considered significant.Tryptophan
It is more use- • Traditional Proline
QSAR equations do not dire
groups and rotatable bonds, molecular weight, and polar (Phe or F) (Trp or W)
ful, though, to give a graphical representation showing (Pro or P)
new compounds to synthesize.
surface area for several clinically important drugs. which regions
Polar around the molecule are important to bio-
logical activityHon steric or electronic H grounds. Therefore, H These problems are H avoided with CoMFA H wh
a steric map
H3N shows
C COa2 series of H3coloured
N C COcontours
2
indicat-
H3N C CO following
2
advantages:
H3N C C O2 H3N C CO
ing beneficial and detrimental steric interactions around
H CH2 OH H C •OH Favourable and CH2unfavourable interaction
CH2
a representative molecule from the set of molecules
CH3 sented graphically
SH by 3D contours aroun
tested (Fig. 18.23). A similar contour map is created to
Glycine Serine Threonine sentative molecule.
Cysteine A graphical picture su

Links illustrate electrostatic

(Gly or G) interactions. (Ser or S)
An example of a 3D QSAR study is described in the
(Thr or T) easier to visualize
(Cys or C)
than a mathematical for
• In CoMFA, the properties of the test mo
Links have been added to the text which alert the reader
H H
case study in section 18.10.6. OH
H3N C CO2 H3N C CO2 calculated individually by the compute
Tyrosine
to relevant articles and molecular modelling exercises For additional material see Web article 5: The design
of a serotonin antagonistCH as2 a possible anxiolyticCH agent
2
There is no reliance on experimental
(Tyr oroY
factors. There is no need to confine the stu
on the accompanying website for the textbook. These on the Online Resource Centre
O
C
NH
at www.oxfordtext- CH 2
ecules of similar structure. As long as one
books.co.uk/orc/patrick6e/ 2
exercises involve the use of Spartan and/or ChemBio3D O
C
NH2
that all the compounds in the study shar
pharmacophore and interact in the same w
molecular modelling software, as well as Excel. Asparagine
18.10.3 Advantages of CoMFA over
(Asn or N)
Glutamine
(Gln or Q) target, they can all be analysed in a CoMF
• The graphical representation of beneficia
traditional
Customer QSAR
Ionized Book Title Stage Supplier
H H beneficial interactions
H H allows medicinal
OUP An Introduction to Medicinal Chemistry, 6e
Revise 1 ThomsonHDigital
Some of the problems involved with a traditional QSAR design new structures. For example, if a co
H3N C CO2 H N C CO2 H3N C CO2 H3N C CO 2 H N C CO
study include the following: 3 shows a favourable steric effect3 at one part2
CH2 CH2 CH2 tion, this implies CH2 that the target binding CH2 si
• Only molecules of similar structure can be studied.
CH2 CH2 for further extension
C at that location. C HThis
2
• The validityCH of the numerical descriptors
CH2
is open HN
to NH
O O
further favourable receptor–drug interacti C
2
doubt. These descriptors are obtained by measuring
Case Studies
O O
• Both traditional and 3D QSAR Glutamate can be us
CASe STudy 9
CH2
reaction rates and equilibriumN constants
H
in modelHistidine Aspartate
reactions and ■ C However, separat- (His or H)
NH3are listed in tables.
needing to know the
(Asp or D) structure of the biolo
(Glu or E
Case Studies help you to link the underlying theory to H2N NH2
ing one property from another is not always possible
its pharmaceutical applications and appreciate the real- in experimental
(Lys or K)Factor Xa inhibitors
Lysine measurement. For example, the Taft
Arginine
(Arg or R)
steric factor is not purely a measure of the steric fac-
18.10.4 Potential problems of CoMFA
world applications of the science. tor. This is because the measured reaction rates used There are several potential problems in using
to define it are also affected by electronic factors. Also,
the n-octanol/water partition coefficients which are •theItsusceptible is important to know
peptide the The
bonds. active
S1 confor
subsit
used toIntroduction
CS9.1 measure log P are known to be affected by the hydrophobic each of thecleft molecules in theAsp-189
containing study. Identif
and T
hydrogen bonding character of molecules. tive conformation is easy for
is important for both binding affinity and rigid structu
•Factor
The Xa is a keydescriptors
tabulated enzyme involved in thrombosis
may not for (Fig.
and clot
include entries steroids,
CS9.2).butStrong
it is more difficult
binding for flexibla
interactions
27-Patrick-Appendix1.indd 801
formation (Fig. CS9.1).
unusual substituents. Therefore, factor Xa inhibitors are that arethe
between capable of several
negatively bondcarboxylat
charged rotations
potential anticoagulants for the treatment of deep-vein Asp-189 it is useful
and to anhave a conformationally
arginine residue in the rest sub
thrombosis and pulmonary embolism. In recent years, CS9.3). logueSelectivity
which is biologically
arises from active
the and
fact whic
that
three such anticoagulants have been approved—apixaban, acida residues guide to at the likely active
positions conformation.
190–192 of the sub
rivaroxaban, and edoxaban. These drugs are the first fac- different ible molecules
protease can then be
enzymes. Forconstructed
example, fao
tor Xa inhibitors to reach the market, and this Case study an puter alanine with the conformation
residue at position 190, most closel
whereas
describes the design process that led to their discovery. tivethat of thetrypsin
enzyme more rigidhas analogue. If the resid
a larger serine stru
target binding site is known, this
quently, the S1 pocket in trypsin is significan can be u
thanciding
that ofthefactor
likelyXa.active conformations of m
CS9.2 The target • Because
Each moleculeof the strong
in the binding
study must interaction
be cor
FiGuRe 18.23 Definition of favourable and unfavourable tivity provided
tioned in the by gridthesoS1 subsite,
that an earlya
it is properly
Factorinteractions
Xa is a serine protease enzyme that converts
around a representative molecule. pro- the design
respect of
to factor
all the Xa inhibitors
other molecules.was Ato com
inc
thrombin to thrombin by catalysing the hydrolysis of two group that could interact with the aspartate
peptide bonds in the substrate. The active site contains that subsite.
a catalytic triad of Ser-195, His-57, and Asp-102, which Early research also demonstrated that po
play a key role in the catalytic reaction. The mechanism itors were obtained if they could interact wi
by which this takes place is the same as the one described S1 and S4 subsites. The S4 subsite is a narr
for chymotrypsin in section 3.5.3. Serine provides the phobic channel that contains aromatic resi
nucleophilic
18-Patrick_Chap18.indd 415 group that reacts with the susceptible pep- 99, Phe-174, and Trp-215 (Fig. CS9.2). The
tide bonds, histidine acts as an acid–base catalyst, and can form good interactions with hydropho
aspartate activates and orientates the histidine residue. but they can also interact with positive
The enzyme also contains binding subsites that accept groups through pi-cation interactions (se
the side chains of amino acid residues on either side of tion 1.3.4). The S4 pocket is also good for
About the Online Resource Centre

Online Resource Centres provide students and lecturers with ready-to-use teaching and learning resources. They are
free-of-charge, and designed to complement the textbook.
You will find the Online Resource Centre at:
www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/patrick6e/

Student resources Assignments

Suggested assignments are provided to help you develop
your analysis and problem-solving skills.
Multiple-choice questions
Self-test multiple-choice questions are available for each
chapter allowing you to test your knowledge and under-
standing of key concepts as you progress through the book.
Lecturer resources
Web articles
A series of articles have been placed on the web to enable For registered adopters of the book
you to read further into selected topics. These articles
describe recent developments in the field and give fur- Test Bank
ther information on some of the topics covered in the A bank of multiple-choice questions, with links to rele-
book. Cross-references to these articles are provided at vant sections in the book, which can be downloaded and
relevant points in the text. customized for your teaching.

Molecular modelling exercises Answers

A series of molecular modelling exercises have been
added to the website aimed at students using Spartan
or ChemBio3D molecular modelling software. Alerts are
provided in the book to molecular modelling exercises
related to specific topic areas.
Journal Club
Suggested papers are provided along with questions and
answer guidance, to help you to critically analyse the
research literature.
Answers to end-of-chapter questions in the book.
Figures from the book
All of the figures from the textbook are available to
download electronically for use in lectures and handouts.
PowerPoint® slides
PowerPoint® slides are provided to accompany selected
topics from the book.
Acknowledgements
The author and Oxford University Press would like to
thank the following people who have given advice on the
various editions of this textbook:
Dr Lee Banting, School of Pharmacy and Biomedical
Sciences, University of Portsmouth, UK
Dr Don Green, Department of Health and Human
Sciences, London Metropolitan University, UK
Dr Mike Southern, Department of Chemistry, Trinity
College, University of Dublin, Ireland
Dr Mikael Elofsson (Assistant Professor), Department of
Chemistry, Umeå University, Sweden
Dr Ed Moret, Faculty of Pharmaceutical Sciences,
Utrecht University, The Netherlands
Professor John Nielsen, Department of Natural Sciences,
Royal Veterinary and Agricultural University, Denmark
Professor H. Timmerman, Department of Medicinal
Chemistry, Vrije Universiteit, Amsterdam, The
Netherlands
Professor Nouri Neamati, School of Pharmacy, University
of Southern California, USA
Professor Kristina Luthman, Department of Chemistry,
Gothenburg University, Sweden
Professor Taleb Altel, College of Pharmacy, University of
Sarjah, United Arab Emirates
Professor Dirk Rijkers, Faculty of Pharmaceutical
Sciences, Utrecht University, The Netherlands
Dr Sushama Dandekar, Department of Chemistry,
University of North Texas, USA
Dr John Spencer, Department of Chemistry, School of
Life Sciences, University of Sussex, UK
Dr Angeline Kanagasooriam, School of Physical Sciences,
University of Kent at Canterbury, UK
Dr A. Ganesan, School of Chemistry, University of
Southampton, UK
Dr Rachel Dickens, Department of Chemistry, University
of Durham, UK
Dr Gerd Wagner, School of Chemical Sciences and
Pharmacy, University of East Anglia, UK
Dr Colin Fishwick, School of Chemistry, University of
Leeds, UK
Professor Paul O’Neil, Department of Chemistry,
University of Liverpool, UK
Professor Trond Ulven, Department of Chemistry,
University of Southern Denmark, Denmark
Professor Jennifer Powers, Department of Chemistry and
Biochemistry, Kennesaw State University, USA
Professor Joanne Kehlbeck, Department of Chemistry,
Union College, USA
Dr Robert Sindelar, Faculty of Pharmaceutical Sciences,
University of British Columbia, Canada
Professor John Carran, Department of Chemistry,
Queen’s University, Canada
Professor Anne Johnson, Department of Chemistry and
Biology, Ryerson University, Canada
Dr Jane Hanrahan, Faculty of Pharmacy, University of
Sydney, Australia
Dr Ethel Forbes, School of Science, University of the
West of Scotland, UK
Dr Zoe Waller, School of Pharmacy, University of East
Anglia, UK
Dr Susan Matthews, School of Pharmacy, University of
East Anglia, UK
Professor Ulf Nilsson, Organic Chemistry, Lund
University, Sweden
Dr Russell Pearson, School of Physical and Geographical
Sciences, Keele University, UK
Dr Rachel Codd, Sydney Medical School, The University
of Sydney, Australia
Dr Marcus Durrant, Department of Chemical and
Forensic Sciences, Northumbria University, UK
Dr Alison Hill, College of Life and Environmental
Sciences, University of Exeter, UK
Dr Connie Locher, School of Biomedical, Biomolecular
and Chemical Sciences, University of Western
Australia, Australia
Associate Professor Jon Vabeno, Department of
Pharmacy, University of Tromso, Norway
Dr Celine Cano, Northern Institute for Cancer Research,
Newcastle University, UK
Professor Steven Bull, Department of Chemistry,
University of Bath, UK
Professor John Marriott, School of Pharmacy, University
of Birmingham, UK
Associate Professor Jonathan Watts, University of
Southampton, UK
Associate Professor Alexander Zelikin, Aarhus
University, Denmark
Prof. Dr Iwan de Esch, Division of Medicinal Chemistry,
VU University Amsterdam, The Netherlands
Dr Patricia Ragazzon, School of Environment & Life
Sciences, University of Salford, UK
Dr David Adams, School of Pharmacy and Biomedical
Sciences, University of Central Lancashire, UK
x Acknowledgements
The author would like to express his gratitude to Dr
John Spencer of the University of Sussex for co-author-
ing Chapter 16, the preparation of several web articles,
and for preparation of Journal Club to accompany the
sixth edition. Much appreciation is due to Nahoum
Anthony and Dr Rachel Clark of the Strathclyde Institute
for Pharmaceutical and Biomedical Sciences at the
University of Strathclyde, for their assistance with cre-
ating Figures 2.9, Box 8.2 Figures 1 and 3, Figures 17.9,
17.44, 20.15, 20.22, 20.54, and 20.55 from pdb files,
some of which were obtained from the RSCB Protein
Data Bank. Dr James Keeler of the Department of
Chemistry, University of Cambridge, kindly generated
the molecular models that appear on the book’s Online
Resource Centre. Thanks also to Dr Stephen Bromidge
of GlaxoSmithKline for permitting the description of his
work on selective 5-HT2C antagonists, and for providing
many of the diagrams for that web article. Many thanks
to Cambridge Scientific, Oxford Molecular, and Tripos
for their advice and assistance in the writing of Chapter
17. Finally, thanks are due to Dr Des Nichol, Dr Jorge
Chacon, Dr Ciaran Ewins, Dr Callum McHugh, and
Dr Fiona Henriquez for their invaluable support at the
University of the West of Scotland.
Brief contents

List of boxes xxvi PART D Tools of the trade

Acronyms and abbreviations xxviii
16 Combinatorial and parallel synthesis 325
1 Drugs and drug targets: an overview 1
17 Computers in medicinal chemistry 349
18 Quantitative structure–activity
PART A Drug targets relationships (QSAR) 395
■ Case study 5: Design of a thymidylate
2 Protein structure and function 17 synthase inhibitor 419
3 Enzymes: structure and function 30
4 Receptors: structure and function 44
5 Receptors and signal transduction 61 PART E Selected topics in medicinal chemistry
6 Nucleic acids: structure and function 77
19 Antibacterial agents 425

PART B Pharmacodynamics and 20 Antiviral agents 490

pharmacokinetics 21 Anticancer agents 543
22 Cholinergics, anticholinergics, and
7 Enzymes as drug targets 93 anticholinesterases 620
8 Receptors as drug targets 109 23 Drugs acting on the adrenergic nervous system 654
9 Nucleic acids as drug targets 128 24 The opioid analgesics 678
10 Miscellaneous drug targets 144 25 Anti-ulcer agents 705
11 Pharmacokinetics and related topics 162 26 Cardiovascular drugs 735
■ Case study 1: Statins 187 ■ Case study 6: Steroidal anti-inflammatory agents 766
■ Case study 7: Current research into
antidepressant agents 776
PART C Drug discovery, design, and ■ Case study 8: The design and
development development of aliskiren 781
■ Case study 9: Factor Xa inhibitors 788
12 Drug discovery: finding a lead 197 ■ Case study 10: Reversible inhibitors
13 Drug design: optimizing target of HCV NS3-4A protease 795
interactions 223
14 Drug design: optimizing access
Appendix 1 Essential amino acids 801
to the target 256
Appendix 2 The standard genetic code 802
15 Getting the drug to market 284 Appendix 3 Statistical data for QSAR 803
■ Case study 2: The design of ACE inhibitors 302 Appendix 4 The action of nerves 807
■ Case study 3: Artemisinin and Appendix 5 Microorganisms 811
related antimalarial drugs 309 Appendix 6 Trade names and drugs 813
■ Case study 4: The design of oxamniquine 315 Appendix 7 Hydrogen bonding interactions 822

Glossary824
General further reading 845
Index847
Detailed contents

List of boxes xxvi 3.5 The catalytic role of enzymes 32

Acronyms and abbreviations xxviii 3.5.1 Binding interactions 32
3.5.2 Acid–base catalysis 33
1 Drugs and drug targets: an overview 1 3.5.3 Nucleophilic groups 34
1.1 What is a drug? 1 3.5.4 Stabilization of the transition state 35
3.5.5 Cofactors 35
1.2 Drug targets 3
3.5.6 Naming and classification of enzymes 37
1.2.1 Cell structure 3
1.2.2 Drug targets at the molecular level 4 3.5.7 Genetic polymorphism and enzymes 37

1.3 Intermolecular bonding forces 5 3.6 Regulation of enzymes 38

1.3.1 Electrostatic or ionic bonds 5 3.7 Isozymes 40
1.3.2 Hydrogen bonds 6 3.8 Enzyme kinetics 41
1.3.3 Van der Waals interactions 8 3.8.1 The Michaelis–Menten equation 41
1.3.4 Dipole–dipole and ion–dipole interactions 8 3.8.2 Lineweaver–Burk plots 42
1.3.5 Repulsive interactions 9
Box 3.1 The external control of enzymes by
1.3.6 The role of water and hydrophobic interactions 10
nitric oxide 39
1.4 Pharmacokinetic issues and medicines 11
1.5 Classification of drugs 11 4 Receptors: structure and function 44
1.6 Naming of drugs and medicines 12 4.1 Role of the receptor 44
4.2 Neurotransmitters and hormones 44

PART A Drug targets 4.3 Receptor types and subtypes 47

4.4 Receptor activation 47
2 Protein structure and function 17 4.5 How does the binding site change shape? 47
2.1 The primary structure of proteins 17 4.6 Ion channel receptors 49
2.2 The secondary structure of proteins 18 4.6.1 General principles 49
2.2.1 The α-helix 18 4.6.2 Structure 50
2.2.2 The β-pleated sheet 18 4.6.3 Gating 51
2.2.3 The β-turn 18 4.6.4 Ligand-gated and voltage-gated ion channels 51
2.3 The tertiary structure of proteins 19 4.7 G-protein-coupled receptors 52
2.3.1 Covalent bonds: disulphide links 21 4.7.1 General principles 52
2.3.2 Ionic or electrostatic bonds 21 4.7.2 Structure 53
2.3.3 Hydrogen bonds 21 4.7.3 The rhodopsin-like family of
2.3.4 Van der Waals and hydrophobic interactions 22 G-protein-coupled receptors 53
2.3.5 Relative importance of bonding interactions 23 4.7.4 Dimerization of G-coupled receptors 55
2.3.6 Role of the planar peptide bond 23
4.8 Kinase receptors 55
2.4 The quaternary structure of proteins 23 4.8.1 General principles 55
2.5 Translation and post-translational modifications 25 4.8.2 Structure of tyrosine kinase receptors 56
2.6 Proteomics 26 4.8.3 Activation mechanism for tyrosine
kinase receptors 56
2.7 Protein function 26
4.8.4 Tyrosine kinase receptors as targets in
2.7.1 Structural proteins 26 drug discovery 57
2.7.2 Transport proteins 27 4.8.4.1 The ErbB family of tyrosine
2.7.3 Enzymes and receptors 27 kinase receptors 57
2.7.4 Miscellaneous proteins and protein–protein 4.8.4.2 Vascular endothelial growth
interactions 28 factor receptors 58
4.8.4.3 Platelet-derived growth factor
3 Enzymes: structure and function 30 receptor 58
3.1 Enzymes as catalysts 30 4.8.4.4 Stem cell growth factor receptor 58
3.2 How do enzymes catalyse reactions? 31 4.8.4.5 Anaplastic lymphoma kinase (ALK) 58
4.8.4.6 The RET receptor 58
3.3 The active site of an enzyme 31
4.8.4.7 Hepatocyte growth factor receptor or
3.4 Substrate binding at an active site 32 c-MET receptor 58
xiv Detailed contents

4.9 Intracellular receptors 59

PART B Pharmacodynamics and
4.10 Regulation of receptor activity 59
­pharmacokinetics
4.11 Genetic polymorphism and receptors 60
7 Enzymes as drug targets 93
5 Receptors and signal transduction 61
7.1 Inhibitors acting at the active site of
5.1 Signal transduction pathways for an enzyme 93
G-protein-coupled receptors 61
7.1.1 Reversible inhibitors 93
5.1.1 Interaction of the receptor–ligand
complex with G-proteins 61 7.1.2 Irreversible inhibitors 94
5.1.2 Signal transduction pathways involving 7.2 Inhibitors acting at allosteric binding sites 96
the α-subunit 62 7.3 Uncompetitive and non-competitive
5.2 Signal transduction involving G-proteins inhibitors 96
and adenylate cyclase 63 7.4 Transition-state analogues: renin inhibitors 97
5.2.1 Activation of adenylate cyclase by
7.5 Suicide substrates 98
the αs-subunit 63
5.2.2 Activation of protein kinase A 64 7.6 Isozyme selectivity of inhibitors 99
5.2.3 The Gi-protein 65 7.7 Medicinal uses of enzyme inhibitors 99
5.2.4 General points about the signalling 7.7.1 Enzyme inhibitors used against
cascade involving cyclic AMP 66 microorganisms 99
5.2.5 The role of the βγ-dimer 66 7.7.2 Enzyme inhibitors used against viruses 101
5.2.6 Phosphorylation 66 7.7.3 Enzyme inhibitors used against the
5.3 Signal transduction involving G-proteins body’s own enzymes 101
and phospholipase Cβ 68 7.7.4 Enzyme modulators 103
5.3.1 G-protein effect on phospholipase Cβ 68 7.8 Enzyme kinetics 104
5.3.2 Action of the secondary messenger: 7.8.1 Lineweaver–Burk plots 104
diacylglycerol 68 7.8.2 Comparison of inhibitors 106
5.3.3 Action of the secondary messenger:
Box 7.1 A cure for antifreeze poisoning 94
inositol triphosphate 68
5.3.4 Resynthesis of phosphatidylinositol Box 7.2 Irreversible inhibition for the treatment
diphosphate 70 of obesity 96
5.4 Signal transduction involving kinase receptors 70 Box 7.3 Suicide substrates 100
5.4.1 Activation of signalling proteins and enzymes 70 Box 7.4 Designing drugs to be isozyme selective 101
5.4.2 The MAPK signal transduction pathway 71
Box 7.5 Action of toxins on enzymes 102
5.4.3 Activation of guanylate cyclase by
kinase receptors 71 Box 7.6 Kinase inhibitors 104
5.4.4 The JAK-STAT signal transduction pathway 72
5.4.5 The PI3K/Akt/mTOR signal transduction 8 Receptors as drug targets 109
pathway 73 8.1 Introduction 109
5.5 The hedgehog signalling pathway 74 8.2 The design of agonists 109
8.2.1 Binding groups 109
6 Nucleic acids: structure and function 77 8.2.2 Position of the binding groups 111
6.1 Structure of DNA 77 8.2.3 Size and shape 112
6.1.1 The primary structure of DNA 77 8.2.4 Other design strategies 112
6.1.2 The secondary structure of DNA 77 8.2.5 Pharmacodynamics and pharmacokinetics 112
6.1.3 The tertiary structure of DNA 80 8.2.6 Examples of agonists 113
6.1.4 Chromatins 82 8.2.7 Allosteric modulators 113
6.1.5 Genetic polymorphism and
8.3 The design of antagonists 114
personalized medicine 82
8.3.1 Antagonists acting at the binding site 114
6.2 Ribonucleic acid and protein synthesis 82
8.3.2 Antagonists acting outwith the
6.2.1 Structure of RNA 82 binding site 117
6.2.2 Transcription and translation 83
8.4 Partial agonists 118
6.2.3 Small nuclear RNA 85
6.2.4 The regulatory role of RNA 85 8.5 Inverse agonists 119

6.3 Genetic illnesses 85 8.6 Desensitization and sensitization 119

6.4 Molecular biology and genetic engineering 87 8.7 Tolerance and dependence 121
 Detailed contents xv

8.8 Receptor types and subtypes 122 11 Pharmacokinetics and related topics 162
8.9 Affinity, efficacy, and potency 124 11.1 The three phases of drug action 162
Box 8.1 An unexpected agonist 113 11.2 A typical journey for an orally active drug 162
Box 8.2 Estradiol and the estrogen receptor 116 11.3 Drug absorption 163
11.4 Drug distribution 165
9 Nucleic acids as drug targets 128
11.4.1 Distribution round the blood supply 165
9.1 Intercalating drugs acting 11.4.2 Distribution to tissues 165
on DNA 128 11.4.3 Distribution to cells 165
9.2 Topoisomerase poisons: ­ 11.4.4 Other distribution factors 165
non-intercalating 129 11.4.5 Blood–brain barrier 166
11.4.6 Placental barrier 166
9.3 Alkylating and metallating agents 131
11.4.7 Drug–drug interactions 166
9.3.1 Nitrogen mustards 132
9.3.2 Nitrosoureas 132 11.5 Drug metabolism 167
9.3.3 Busulfan132 11.5.1 Phase I and phase II metabolism 167
9.3.4 Cisplatin 133 11.5.2 Phase I transformations catalysed by
9.3.5 Dacarbazine and procarbazine 134 cytochrome P450 enzymes 167
9.3.6 Mitomycin C 135 11.5.3 Phase I transformations catalysed by
flavin-containing monooxygenases 170
9.4 Chain cutters 136
11.5.4 Phase I transformations catalysed by
9.5 Chain terminators 137 other enzymes 170
9.6 Control of gene transcription 138 11.5.5 Phase II transformations 171
11.5.6 Metabolic stability 172
9.7 Agents that act on RNA 139
11.5.7 The first pass effect 176
9.7.1 Agents that bind to ribosomes 139
11.6 Drug excretion 176
9.7.2 Antisense therapy 139
11.7 Drug administration 177
10 Miscellaneous drug targets 144 11.7.1 Oral administration 178
10.1 Transport proteins as drug targets 144 11.7.2 Absorption through mucous membranes 178
11.7.3 Rectal administration 178
10.2 Structural proteins as drug targets 144
11.7.4 Topical administration 178
10.2.1 Viral structural proteins as drug targets 144
11.7.5 Inhalation 179
10.2.2 Tubulin as a drug target 145
11.7.6 Injection 179
10.2.2.1 Agents which inhibit tubulin
11.7.7 Implants 180
polymerization 145
10.2.2.2 Agents which inhibit tubulin 11.8 Drug dosing 180
depolymerization 146 11.8.1 Drug half-life 181
10.3 Biosynthetic building blocks as drug targets 147 11.8.2 Steady state concentration 181
11.8.3 Drug tolerance 182
10.4 Biosynthetic processes as drug targets:
11.8.4 Bioavailability 182
chain terminators 148
11.9 Formulation 182
10.5 Protein–protein interactions 148
11.10 Drug delivery 183
10.6 Lipids as a drug target 152
Box 11.1 Metabolism of an antiviral agent 175

10.6.1 ‘Tunnelling molecules’ 152
10.6.2 Ion carriers 155 Case study 1: Statins 187
10.6.3 Tethers and anchors 156
■ CS1.1 Cholesterol and coronary heart disease 187
10.7 Carbohydrates as drug targets 157
■ CS1.2 The target enzyme 188
10.7.1 Glycomics 157
■ CS1.3 The discovery of statins 190
10.7.2 Antigens and antibodies 158
10.7.3 Cyclodextrins 160 ■ CS1.4 Mechanism of action for statins:
pharmacodynamics 192
Box 10.1 Antidepressant drugs acting on transport
proteins 145 ■ CS1.5 Binding interactions of statins 192
Box 10.2 Targeting transcription factor–coactivator ■ CS1.6 Other mechanisms of action for statins 193
­interactions 149 ■ CS1.7 Other targets for cholesterol-lowering
Box 10.3 Cyclodextrins as drug scavengers 159 drugs 194
xvi Detailed contents

Box 12.1 Recently discovered targets: the caspases 198

PART C Drug discovery, design, and
Box 12.2 Pitfalls in choosing particular targets 200
­development
Box 12.3 Early tests for potential toxicity 201
12 Drug discovery: finding a lead 197 Box 12.4 Selective optimization of side activities (SOSA) 213
12.1 Choosing a disease 197 Box 12.5 Natural ligands as lead compounds 214
12.2 Choosing a drug target 197 Box 12.6 Examples of serendipity 216
12.2.1 Drug targets 197 Box 12.7 The use of NMR spectroscopy in finding
12.2.2 Discovering drug targets 197
lead compounds 217
12.2.3 Target specificity and selectivity between
species 199 Box 12.8 Click chemistry in situ 219
12.2.4 Target specificity and selectivity within
the body 199
13 Drug design: optimizing target interactions 223
12.2.5 Targeting drugs to specific organs and tissues 200 13.1 Structure–activity relationships 223
12.2.6 Pitfalls 200 13.1.1 Binding role of alcohols and phenols 224
12.2.7 Multi-target drugs 201 13.1.2 Binding role of aromatic rings 225
13.1.3 Binding role of alkenes 226
12.3 Identifying a bioassay 203
13.1.4 The binding role of ketones and
12.3.1 Choice of bioassay 203 aldehydes 226
12.3.2 In vitro tests 203 13.1.5 Binding role of amines 226
12.3.3 In vivo tests 203 13.1.6 Binding role of amides 228
12.3.4 Test validity 204 13.1.7 Binding role of quaternary
12.3.5 High-throughput screening 204 ammonium salts 229
12.3.6 Screening by NMR 205 13.1.8 Binding role of carboxylic acids 229
12.3.7 Affinity screening 205 13.1.9 Binding role of esters 230
12.3.8 Surface plasmon resonance 205 13.1.10 Binding role of alkyl and aryl halides 230
12.3.9 Scintillation proximity assay 206 13.1.11 Binding role of thiols and ethers 231
12.3.10 Isothermal titration calorimetry 206 13.1.12 Binding role of other functional groups 231
12.3.11 Virtual screening 207 13.1.13 Binding role of alkyl groups and the
12.4 Finding a lead compound 207 carbon skeleton 231
12.4.1 Screening of natural products 207 13.1.14 Binding role of heterocycles 232
12.4.1.1   The plant kingdom 207 13.1.15 Isosteres 233
12.4.1.2  Microorganisms 208 13.1.16 Testing procedures 234
12.4.1.3  Marine sources 209 13.1.17 SAR in drug optimization 234
12.4.1.4  Animal sources 209 13.2 Identification of a pharmacophore 235
12.4.1.5   Venoms and toxins 210 13.3 Drug optimization: strategies in drug design 236
12.4.2 Medical folklore 210 13.3.1 Variation of substituents 236
12.4.3 Screening synthetic compound ‘libraries’ 210 13.3.1.1 Alkyl substituents 236
12.4.4 Existing drugs 211 13.3.1.2 Substituents on aromatic or
12.4.4.1   ‘Me too’ and ‘me better’ drugs 211 heteroaromatic rings 237
12.4.4.2   Enhancing a side effect 211 13.3.1.3 Synergistic effects 238
12.4.5 Starting from the natural ligand or modulator 214 13.3.2 Extension of the structure 239
12.4.5.1   Natural ligands for receptors 214 13.3.3 Chain extension/contraction 239
12.4.5.2   Natural substrates for enzymes 214 13.3.4 Ring expansion/contraction 239
12.4.5.3  Enzyme products as lead 13.3.5 Ring variations 241
compounds 214 13.3.6 Ring fusions 242
12.4.5.4  Natural modulators as lead 13.3.7 Isosteres and bio-isosteres 243
compounds 215 13.3.8 Simplification of the structure 244
12.4.6 Combinatorial and parallel synthesis 215 13.3.9 Rigidification of the structure 247
12.4.7 Computer-aided design of lead compounds 215 13.3.10 Conformational blockers 248
12.4.8 Serendipity and the prepared mind 215 13.3.11 Structure-based drug design and
12.4.9 Computerized searching of structural molecular modelling 248
databases 217 13.3.12 Drug design by NMR spectroscopy 250
12.4.10 Fragment-based lead discovery 217 13.3.13 The elements of luck and inspiration 250
12.4.11 Properties of lead compounds 219 13.3.14 Designing drugs to interact with more
12.5 Isolation and purification 220
than one target 252
13.3.14.1  Agents designed from known drugs 252
12.6 Structure determination 220 13.3.14.2  Agents designed from
12.7 Herbal medicine 220 non-selective lead compounds 253
 Detailed contents xvii

Box 13.1 Converting an enzyme substrate to an

14.7.2 Localizing a drug’s area of activity 274
inhibitor by extension tactics 240 14.7.3 Increasing absorption 274
Box 13.2 Simplification 245 14.8 Endogenous compounds as drugs 274
Box 13.3 Rigidification tactics in drug design 249 14.8.1 Neurotransmitters 274
Box 13.4 The structure-based drug design of crizotinib 251 14.8.2 Natural hormones, peptides, and
proteins as drugs 275
14 Drug design: optimizing access to 14.8.3 Antibodies as drugs 276
the target 256 14.9 Peptides and peptidomimetics in drug design 277
14.1 Optimizing hydrophilic/hydrophobic properties 256 14.9.1 Peptidomimetics 278
14.1.1 Masking polar functional groups to
14.9.2 Peptide drugs 280
decrease polarity 257 14.10 Oligonucleotides as drugs 280
14.1.2 Adding or removing polar functional Box 14.1 The use of bio-isosteres to increase absorption 259
groups to vary polarity 257
Box 14.2 Shortening the lifetime of a drug 264
14.1.3 Varying hydrophobic substituents to
vary polarity 257 Box 14.3 Identifying and replacing potentially
14.1.4 Variation of N-alkyl substituents to vary pKa 258 toxic groups 267
14.1.5 Variation of aromatic substituents to vary pKa 258 Box 14.4 Varying esters in prodrugs 269
14.1.6 Bio-isosteres for polar groups 258
Box 14.5 Prodrugs masking toxicity and side effects 271
14.2 Making drugs more resistant to chemical
Box 14.6 Prodrugs to improve water solubility 272
and enzymatic degradation 259
14.2.1 Steric shields 259 15 Getting the drug to market 284
14.2.2 Electronic effects of bio-isosteres 259
15.1 Preclinical and clinical trials 284
14.2.3 Steric and electronic modifications 260
14.2.4 Metabolic blockers 260

15.1.1 Toxicity testing 284
14.2.5 Removal or replacement of susceptible 15.1.2 Drug metabolism studies 285
metabolic groups 261 15.1.3 Pharmacology, formulation, and stability tests 287
14.2.6 Group shifts 261 15.1.4 Clinical trials 287
14.2.7 Ring variation and ring substituents 262 15.1.4.1 Phase I studies 288
15.1.4.2 Phase II studies 288
14.3 Making drugs less resistant to drug metabolism 263
15.1.4.3 Phase III studies 289
14.3.1 Introducing metabolically susceptible groups 263
15.1.4.4 Phase IV studies 289
14.3.2 Self-destruct drugs 263
15.1.4.5 Ethical issues 290
14.4 Targeting drugs 264
15.2 Patenting and regulatory affairs 291
14.4.1 Targeting tumour cells: ‘search and
15.2.1 Patents 291
destroy’ drugs 264
15.2.2 Regulatory affairs 293
14.4.2 Targeting gastrointestinal infections 265
15.2.2.1 The regulatory process 293
14.4.3 Targeting peripheral regions rather
than the central nervous system 265 15.2.2.2 Fast tracking and orphan drugs 294
14.4.4 Targeting with membrane tethers 265 15.2.2.3 Good laboratory, manufacturing,
and clinical practice 294
14.5 Reducing toxicity 266
15.2.2.4 Analysis of cost versus benefits 295
14.6 Prodrugs 266
15.3 Chemical and process development 295
14.6.1 Prodrugs to improve membrane permeability 267
14.6.1.1   Esters as prodrugs 267 15.3.1 Chemical development 295
15.3.2 Process development 297
14.6.1.2  N-Methylated prodrugs 268
15.3.3 Choice of drug candidate 299
14.6.1.3  Trojan horse approach for transport
proteins 268 15.3.4 Natural products 299
14.6.2 Prodrugs to prolong drug activity 269 Box 15.1 Drug metabolism studies and drug design 286
14.6.3 Prodrugs masking drug toxicity and side Box 15.2 Synthesis of ebalzotan 296
effects 270
Box 15.3 Synthesis of ICI D7114 297
14.6.4 Prodrugs to lower water solubility 270
14.6.5 Prodrugs to improve water solubility 270 Case study 2: The design of ACE inhibitors 302
14.6.6 Prodrugs used in the targeting of drugs 271 Box CS2.1 Synthesis of captopril and enalaprilat 307
14.6.7 Prodrugs to increase chemical stability 272
Case study 3: A
 rtemisinin and related antimalarial drugs 309
14.6.8 Prodrugs activated by external influence
(sleeping agents) 273 ■ CS3.1 Introduction 309
14.7 Drug alliances 273 ■ CS3.2 Artemisinin 309
14.7.1 ‘Sentry’ drugs 273
■ CS3.3 Structure and synthesis of artemisinin 310
xviii Detailed contents

■ CS3.4 Structure–activity relationships 310 17 Computers in medicinal chemistry 349

■ CS3.5 Mechanism of action 311 17.1 Molecular and quantum mechanics 349
17.1.1 Molecular mechanics 349
■ CS3.6 Drug design and development 313
17.1.2 Quantum mechanics 349
Box CS3.1 Clinical properties of artemisinin and
17.1.3 Choice of method 350
analogues313
17.2 Drawing chemical structures 350
Case study 4: The design of oxamniquine 315 17.3 3D structures 350
■ CS4.1 Introduction 315 17.4 Energy minimization 351
■ CS4.2 From lucanthone to oxamniquine 315 17.5 Viewing 3D molecules 351
■ CS4.3 Mechanism of action 319 17.6 Molecular dimensions 353

■ CS4.4 Other agents 319 17.7 Molecular properties 353

17.7.1 Partial charges 353
Box CS4.1 Synthesis of oxamniquine 320
17.7.2 Molecular electrostatic potentials 354
17.7.3 Molecular orbitals 355
PART D Tools of the trade 17.7.4 Spectroscopic transitions 355
17.7.5 The use of grids in measuring molecular
16 Combinatorial and parallel synthesis 325 properties 356
16.1 Combinatorial and parallel synthesis in 17.8 Conformational analysis 358
medicinal chemistry projects 325 17.8.1 Local and global energy minima 358
16.2 Solid-phase techniques 326 17.8.2 Molecular dynamics 358
16.2.1 The solid support 326
17.8.3 Stepwise bond rotation 359

16.2.2 The anchor/linker 327

17.8.4 Monte Carlo and the Metropolis method 360
17.8.5 Genetic and evolutionary algorithms 362
16.2.3 Examples of solid-phase syntheses 329
17.9 Structure comparisons and overlays 363
16.3 Planning and designing a compound library 330
16.3.1 ‘Spider-like’ scaffolds 330 17.10 Identifying the active conformation 364
16.3.2 Designing ‘drug-like’ molecules 330 17.10.1 X-ray crystallography 364
16.3.3 Synthesis of scaffolds 331 17.10.2 Comparison of rigid and non-rigid ligands 365
16.3.4 Substituent variation 331 17.11 3D pharmacophore identification 366
16.3.5 Designing compound libraries for 17.11.1 X-ray crystallography 367
lead optimization 331 17.11.2 Structural comparison of active compounds 367
16.3.6 Computer-designed libraries 332 17.11.3 Automatic identification of
16.4 Testing for activity 333 pharmacophores 367
16.4.1 High-throughput screening 333 17.12 Docking procedures 368
16.4.2 Screening ‘on bead’ or ‘off bead’ 333 17.12.1 Manual docking 368
16.5 Parallel synthesis 334 17.12.2 Automatic docking 369
16.5.1 Solid-phase extraction 334 17.12.3 Defining the molecular surface of a
16.5.2 The use of resins in solution-phase organic binding site 369
synthesis (SPOS) 336 17.12.4 Rigid docking by shape complementarity 370
16.5.3 Reagents attached to solid support: 17.12.5 The use of grids in docking programs 372
catch and release 336 17.12.6 Rigid docking by matching hydrogen
16.5.4 Microwave technology 337 bonding groups 373
16.5.5 Microfluidics in parallel synthesis 337 17.12.7 Rigid docking of flexible ligands:
the FLOG program 373
16.6 Combinatorial synthesis 340 17.12.8 Docking of flexible ligands: anchor and
16.6.1 The mix and split method in combinatorial grow programs 373
synthesis 340 17.12.8.1 Directed Dock and Dock 4.0 374
16.6.2 Structure determination of the active 17.12.8.2 FlexX 374
compound(s) 341 17.12.8.3 The Hammerhead program 376
16.6.2.1 Tagging 341 17.12.9 Docking of flexible ligands: simulated
16.6.2.2 Photolithography 343 annealing and genetic algorithms 377
16.6.3 Dynamic combinatorial synthesis 343
Automated screening of databases for
17.13 
Box 16.1 Examples of scaffolds 332 lead compounds and drug design 378
Box 16.2 Dynamic combinatorial synthesis of 17.14 Protein mapping 378
vancomycin dimers 346 17.14.1 Constructing a model protein:
homology modelling 378
 Detailed contents xix

17.14.2 Constructing a binding site: Box 18.3 Hansch equation for a series of

hypothetical pseudoreceptors 380 antimalarial compounds 405
17.15 De novo drug design 381 Case study 5: Design of a thymidylate synthase inhibitor 419
17.15.1 General principles of de novo drug design 381
17.15.2 Automated de novo drug design 383
17.15.2.1 LUDI 383 PART E Selected topics in medicinal chemistry
17.15.2.2 SPROUT 387
17.15.2.3 LEGEND 389 19 Antibacterial agents 425
17.15.2.4 GROW, ALLEGROW, 19.1 History of antibacterial agents 425
and SYNOPSIS 390
19.2 The bacterial cell 427
17.16 Planning compound libraries 390
19.3 Mechanisms of antibacterial action 427
17.17 Database handling 392
Box 17.1 Energy minimizing apomorphine 352
19.4 Antibacterial agents which act against cell
metabolism (antimetabolites) 428
Box 17.2 Study of HOMO and LUMO orbitals 356
19.4.1 Sulphonamides 428
Box 17.3 Finding conformations of cyclic structures
by molecular dynamics 359
19.4.1.1 The history of sulphonamides 428
19.4.1.2 Structure–activity relationships 428
Box 17.4 Identification of an active conformation 365
19.4.1.3 Sulphanilamide analogues 428
Box 17.5 Constructing a receptor map 382
19.4.1.4 Applications of sulphonamides 429
Box 17.6 Designing a non-steroidal glucocorticoid agonist 391 19.4.1.5 Mechanism of action 430

18 Quantitative structure–activity 19.4.2 Examples of other antimetabolites 432

relationships (QSAR) 395 19.4.2.1 Trimethoprim 432

19.4.2.2 Sulphones 432
18.1 Graphs and equations 395
19.5 Antibacterial agents which inhibit cell wall
18.2 Physicochemical properties 396
synthesis 433
18.2.1 Hydrophobicity 397
19.5.1 Penicillins 433
18.2.1.1 The partition coefficient (P) 397
18.2.1.2 The substituent hydrophobicity 19.5.1.1 History of penicillins 433
constant (π) 398 19.5.1.2 Structure of benzylpenicillin and
18.2.1.3 P versus π 399 phenoxymethylpenicillin 434
18.2.2 Electronic effects 400 19.5.1.3 Properties of benzylpenicillin 434
18.2.3 Steric factors 402 19.5.1.4 Mechanism of action for penicillin 435
18.2.3.1 Taft’s steric factor (Es) 403 19.5.1.5 Resistance to penicillin 438
18.2.3.2 Molar refractivity 403 19.5.1.6 Methods of synthesizing
18.2.3.3 Verloop steric parameter 403 penicillin analogues 440
18.2.4 Other physicochemical parameters 404 19.5.1.7 Structure–activity relationships
of penicillins 441
18.3 Hansch equation 404
19.5.1.8 Penicillin analogues 441
18.4 The Craig plot 404 19.5.1.9 Synergism of penicillins with
18.5 The Topliss scheme 406 other drugs 447
18.6 Bio-isosteres 409 19.5.2 Cephalosporins 448
19.5.2.1 Cephalosporin C 448
18.7 The Free–Wilson approach 409
19.5.2.2 Synthesis of cephalosporin
18.8 Planning a QSAR study 409 analogues at position 7 449
18.9 Case study 410 19.5.2.3 First-generation cephalosporins 450
18.10 3D QSAR 413 19.5.2.4 Second-generation cephalosporins 451
18.10.1 Defining steric and electrostatic fields 413 19.5.2.5 Third-generation cephalosporins 452
18.10.2 Relating shape and electronic distribution 19.5.2.6 Fourth-generation cephalosporins 452
to biological activity 414 19.5.2.7 Fifth-generation cephalosporins 453
18.10.3 Advantages of CoMFA over traditional QSAR 415 19.5.2.8 Resistance to cephalosporins 453
18.10.4 Potential problems of CoMFA 415 19.5.3 Other β-lactam antibiotics 454
18.10.5 Other 3D QSAR methods 416 19.5.3.1 Carbapenems 454
18.10.6 Case study: inhibitors of tubulin polymerization 416 19.5.3.2 Monobactams 455
Box 18.1 Altering log P to remove central nervous 19.5.4 β-Lactamase inhibitors 455
system side effects 399 19.5.4.1 Clavulanic acid 455
19.5.4.2 Penicillanic acid sulphone
Box 18.2 Insecticidal activity of diethyl phenyl
derivatives 457
phosphates402
xx Detailed contents

19.5.4.3 Olivanic acids 457 Box 19.13 Clinical aspects of drugs acting on the
19.5.4.4 Avibactam 457 plasma membrane 465
19.5.5 Other drugs which act on bacterial cell Box 19.14 Clinical aspects of aminoglycosides 468
wall biosynthesis 458
Box 19.15 Clinical aspects of tetracyclines and
19.5.5.1 d-Cycloserine and bacitracin 458
19.5.5.2 The glycopeptides: vancomycin chloramphenicol472
and vancomycin analogues 459 Box 19.16 Clinical aspects of macrolides,
19.6 Antibacterial agents which act on the plasma lincosamides, streptogramins,
membrane structure 464 oxazolidinones, and pleuromutilins 477
19.6.1 Valinomycin and gramicidin A 464 Box 19.17 Synthesis of ciprofloxacin 479
19.6.2 Polymyxin B 464 Box 19.18 Clinical aspects of quinolones and
19.6.3 Killer nanotubes 464
fluoroquinolones480
19.6.4 Cyclic lipopeptides 464
Box 19.19 Clinical aspects of rifamycins and
19.7 Antibacterial agents which impair protein synthesis:
miscellaneous agents 482
translation 466
Box 19.20 Organoarsenicals as antiparasitic drugs 487
19.7.1 Aminoglycosides 466
19.7.2 Tetracyclines 468
20 Antiviral agents 490
19.7.3 Chloramphenicol 472
20.1 Viruses and viral diseases 490
19.7.4 Macrolides 473
19.7.5 Lincosamides 474 20.2 Structure of viruses 490
19.7.6 Streptogramins 475 20.3 Life cycle of viruses 491
19.7.7 Oxazolidinones 475
20.4 Vaccination 492
19.7.8 Pleuromutilins 476
20.5 Antiviral drugs: general principles 493
19.8 Agents that act on nucleic acid transcription
20.6 Antiviral drugs used against DNA viruses 494
and replication 476
20.6.1 Inhibitors of viral DNA polymerase 494
19.8.1 Quinolones and fluoroquinolones 476
19.8.2 Aminoacridines 478 20.6.2 Inhibitors of tubulin polymerization 498
20.6.3 Antisense therapy 498
19.8.3 Rifamycins 479
19.8.4 Nitroimidazoles and nitrofurantoin 479 20.7 Antiviral drugs acting against RNA viruses:
19.8.5 Inhibitors of bacterial RNA polymerase 479 the human immunodeficiency virus (HIV) 498
19.9 Miscellaneous agents 480 20.7.1 Structure and life cycle of HIV 498
20.7.2 Antiviral therapy against HIV 500
19.10 Drug resistance 482
20.7.3 Inhibitors of viral reverse transcriptase 500
19.10.1 Drug resistance by mutation 483
20.7.3.1 Nucleoside reverse transcriptase
19.10.2 Drug resistance by genetic transfer 483
inhibitors500
19.10.3 Other factors affecting drug resistance 483
19.10.4 The way ahead 484
20.7.3.2 Non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors501
Box 19.1   Sulphonamide analogues with reduced toxicity 429 20.7.4 Protease inhibitors 504
Box 19.2   Treatment of intestinal infections 430 20.7.4.1 The HIV protease enzyme 504
20.7.4.2 Design of HIV protease inhibitors
505
Box 19.3  Clinical properties of benzylpenicillin and
20.7.4.3 Saquinavir 507
phenoxymethylpenicillin435
20.7.4.4 Ritonavir and lopinavir 508
Box 19.4   Pseudomonas aeruginosa 438 20.7.4.5 Indinavir 512
Box 19.5   The isoxazolyl penicillins 444 20.7.4.6 Nelfinavir 513
Box 19.6  Clinical aspects of β-lactamase-resistant 20.7.4.7 Palinavir 514
20.7.4.8 Amprenavir and darunavir 514
penicillins 444
20.7.4.9 Atazanavir 514
Box 19.7   Ampicillin prodrugs 446 20.7.4.10 Tipranavir 515
Box 19.8   Clinical aspects of broad-spectrum penicillins 447 20.7.4.11 Alternative design strategies for
Box 19.9   Synthesis of 3-methylated cephalosporins 451 antiviral drugs targeting the
HIV protease enzyme516
Box 19.10 Clinical aspects of cephalosporins 454
20.7.5 Inhibitors of other targets 517
Box 19.11 Clinical aspects of miscellaneous β-lactam
20.8 Antiviral drugs acting against RNA viruses:
antibiotics456
flu virus 519
Box 19.12 Clinical aspects of cycloserine, bacitracin, 20.8.1 Structure and life cycle of the influenza virus 519
and vancomycin 464 20.8.2 Ion channel disrupters: adamantanes 521
 Detailed contents xxi

20.8.3 Neuraminidase inhibitors 522 21.1.4 Abnormal signalling pathways 544

20.8.3.1 Structure and mechanism of 21.1.5 Insensitivity to growth-inhibitory signals 545
neuraminidase 522 21.1.6 Abnormalities in cell cycle regulation 545
20.8.3.2 Transition-state inhibitors: 21.1.7 Apoptosis and the p53 protein 547
development of zanamivir 21.1.8 Telomeres 548
(Relenza)524 21.1.9 Angiogenesis 549
20.8.3.3 Transition-state inhibitors: 21.1.10 Tissue invasion and metastasis 550
6-carboxamides525 21.1.11 Treatment of cancer 550
20.8.3.4 Carbocyclic analogues: 21.1.12 Resistance 552
development of oseltamivir
(Tamiflu) 526 21.2 Drugs acting directly on nucleic acids 553
20.8.3.5 Other ring systems 528 21.2.1 Intercalating agents 553
20.8.3.6 Resistance studies 529 21.2.2 Non-intercalating agents which inhibit the
action of topoisomerase enzymes on DNA 555
20.9  ntiviral drugs acting against RNA viruses:
A
21.2.2.1 Podophyllotoxins 555
cold virus 530
21.2.2.2 Camptothecins 555
20.10 A
 ntiviral drugs acting against RNA viruses: 21.2.3 Alkylating and metallating agents 555
hepatitis C 531 21.2.3.1 Nitrogen mustards 556
20.10.1 Inhibitors of HCV NS3-4A protease 532 21.2.3.2 Cisplatin and cisplatin
20.10.1.1 Introduction 532 analogues: metallating agents 558
20.10.1.2 Design of boceprevir and telaprevir 532 21.2.3.3 CC 1065 analogues 558
20.10.1.3 Second-generation protease 21.2.3.4 Other alkylating agents 558
inhibitors 534 21.2.4 Chain cutters 559
20.10.2 Inhibitors of HCV NS5B RNA-dependent 21.2.5 Antisense therapy 559
RNA polymerase 535 21.3 Drugs acting on enzymes: antimetabolites 560
20.10.3 Inhibitors of HCV NS5A protein 535 21.3.1 Dihydrofolate reductase inhibitors 560
20.10.4 Other targets 538 21.3.2 Inhibitors of thymidylate synthase 561
20.11 Broad-spectrum antiviral agents 539 21.3.3 Inhibitors of ribonucleotide reductase 563
20.11.1 Agents acting against cytidine 21.3.4 Inhibitors of adenosine deaminase 564
triphosphate synthetase 539 21.3.5 Inhibitors of DNA polymerases 564
20.11.2 Agents acting against 21.3.6 Purine antagonists 565
S-adenosylhomocysteine hydrolase 539
21.4 Hormone-based therapies 567
20.11.3 Ribavirin 540
21.4.1 Glucocorticoids, estrogens, progestins,
20.11.4 Interferons 540
and androgens 567
20.11.5 Antibodies and ribozymes 540
21.4.2 Luteinizing hormone-releasing hormone
20.12 Bioterrorism and smallpox 541 receptor agonists and antagonists 568
Box 20.1 Clinical aspects of viral DNA polymerase 21.4.3 Anti-estrogens 568
inhibitors497 21.4.4 Anti-androgens 568
21.4.5 Aromatase inhibitors 570
Box 20.2 Clinical aspects of antiviral drugs used
21.5 Drugs acting on structural proteins 572
against HIV 501
21.5.1 Agents which inhibit tubulin polymerization 572
Box 20.3 Clinical aspects of reverse transcriptase
21.5.2 Agents which inhibit tubulin
inhibitors503 depolymerization 573
Box 20.4 Clinical aspects of protease inhibitors 516 21.6 Inhibitors of signalling pathways 575
Box 20.5 Clinical aspects of antiviral agents used in 21.6.1 Inhibition of farnesyl transferase and
the treatment of hepatitis C 538 the Ras protein 575
21.6.2 Protein kinase inhibitors 577
21 Anticancer agents 543 21.6.2.1  Kinase inhibitors of the epidermal
21.1 Cancer: an introduction 543 growth factor receptor (EGFR) 579

21.1.1 Definitions 543

21.6.2.2 Kinase inhibitors of Abelson
tyrosine kinase, c-KIT, PDGFR,
21.1.2 Causes of cancer 543 and SRC 582
21.1.3 Genetic faults leading to cancer: 21.6.2.3 Inhibitors of cyclin-dependent
proto-oncogenes and oncogenes 543 kinases (CDKs) 586
21.1.3.1 Activation of proto-oncogenes 543 21.6.2.4 Kinase inhibitors of the MAPK
21.1.3.2 Inactivation of tumour suppression signal transduction pathway 587
genes (anti-oncogenes) 544 21.6.2.5 Kinase inhibitors of PI3K-PIP3
21.1.3.3 The consequences of genetic pathways 588
defects 544
xxii Detailed contents

2 1.6.2.6 Kinase inhibitors of anaplastic Box 21.11 Clinical aspects of antibodies and

lymphoma kinase (ALK) 589 antibody–drug conjugates 609
2 1.6.2.7 Kinase inhibitors of RET and
Box 21.12 Gemtuzumab ozogamicin: an antibody–drug
KIF5B-RET 590
conjugate613
21.6.2.8 Kinase inhibitors of Janus kinase 590
2 1.6.2.9 Kinase inhibitors of vascular
endothelial growth factor receptor 22 Cholinergics, anticholinergics,
(VEGFR) 591 and anticholinesterases 620
21.6.2.10 Multi-receptor tyrosine kinase 22.1 The peripheral nervous system 620
inhibitors 591
22.2 Motor nerves of the peripheral nervous system 620
21.6.2.11 Kinase inhibition involving
22.2.1 The somatic motor nervous system 621
protein–protein binding
interactions 595
22.2.2 The autonomic motor nervous system 621
21.6.3 Receptor antagonists of the hedgehog 22.2.3 The enteric system 622
signalling pathway 595 22.2.4 Defects in motor nerve transmission 622

21.7 Miscellaneous enzyme inhibitors 596 22.3 The cholinergic system 622
21.7.1 Matrix metalloproteinase inhibitors 596 22.3.1 The cholinergic signalling system 622
21.7.2 Proteasome inhibitors 597 22.3.2 Presynaptic control systems 623
21.7.3 Histone deacetylase inhibitors 600 22.3.3 Cotransmitters 623
21.7.4 Inhibitors of poly ADP ribose polymerase 602 22.4 Agonists at the cholinergic receptor 623
21.7.5 Other enzyme targets 603 22.5 Acetylcholine: structure, SAR, and receptor
21.8 Agents affecting apoptosis 603 binding 624
21.9 Miscellaneous anticancer agents 604 22.6 The instability of acetylcholine 626
21.9.1 Synthetic agents 605 22.7 Design of acetylcholine analogues 627
21.9.2 Natural products 606 22.7.1 Steric shields 627
21.9.3 Protein therapy 608 22.7.2 Electronic effects 627
21.9.4 Modulation of transcription 22.7.3 Combining steric and electronic effects 628
factor–coactivator interactions 608
22.8 Clinical uses for cholinergic agonists 628
21.10 Antibodies, antibody conjugates, and gene therapy 609
22.8.1 Muscarinic agonists 628
21.10.1 Monoclonal antibodies 609
22.8.2 Nicotinic agonists 628
21.10.2 Antibody–drug conjugates 611
21.10.3 Antibody-directed enzyme prodrug therapy 22.9 Antagonists of the muscarinic cholinergic receptor 629
(ADEPT) 612 22.9.1 Actions and uses of muscarinic antagonists 629
21.10.4 Antibody-directed abzyme prodrug therapy 22.9.2 Muscarinic antagonists 629
(ADAPT)  614 22.9.2.1 Atropine and hyoscine 629
21.10.5 Gene-directed enzyme prodrug therapy 22.9.2.2 Structural analogues of atropine
(GDEPT) 614 and hyoscine 631
21.10.6 Other forms of gene therapy 615 22.9.2.3 Simplified analogues of atropine 631
21.11 Photodynamic therapy 615 22.9.2.4 Quinuclidine muscarinic agents 633
22.9.2.5 Other muscarinic antagonists 633
21.12 Viral therapy 616
22.10 Antagonists of the nicotinic cholinergic receptor 635
Box 21.1 Clinical aspects of intercalating agents 554
22.10.1 Applications of nicotinic antagonists 635
Box 21.2 Clinical aspects of non-intercalating agents 22.10.2 Nicotinic antagonists 635
inhibiting the action of topoisomerase enzymes 22.10.2.1 Curare and tubocurarine 635
on DNA 556 22.10.2.2 Decamethonium and
Box 21.3 Clinical aspects of alkylating and metallating suxamethonium 636
agents559 22.10.2.3 Steroidal neuromuscular
blocking agents 637
Box 21.4 Clinical aspects of antimetabolites 565 22.10.2.4 Atracurium and mivacurium 637
Box 21.5 Clinical aspects of hormone-based therapies 571 22.10.2.5 Other nicotinic antagonists 638
Box 21.6 Clinical aspects of drugs acting on 22.11 Receptor structures 639
structural proteins 575 22.12 Anticholinesterases and acetylcholinesterase 640
Box 21.7 General synthesis of gefitinib and related 22.12.1 Effect of anticholinesterases 640
analogues582 22.12.2 Structure of the acetylcholinesterase enzyme 640
Box 21.8 General synthesis of imatinib and analogues 586 22.12.3 The active site of acetylcholinesterase 640
22.12.3.1 Crucial amino acids within
Box 21.9 Design of sorafenib 592 the active site 641
Box 21.10 Clinical aspects of kinase inhibitors 593 22.12.3.2 Mechanism of hydrolysis 641
 Detailed contents xxiii

22.13 Anticholinesterase drugs 642 23.11.3.3 Selective β1-blockers

22.13.1 Carbamates 642 (second-generation β-blockers) 669
22.13.1.1 Physostigmine 642 23.11.3.4 Short-acting β-blockers 669
22.13.1.2 Analogues of physostigmine 644 23.12 Other drugs affecting adrenergic transmission 672
22.13.2 Organophosphorus compounds 645 23.12.1 Drugs that affect the biosynthesis
22.13.2.1 Nerve agents 645 of adrenergics 672
22.13.2.2 Medicines 646 23.12.2 Drugs inhibiting the uptake of
22.13.2.3 Insecticides 646 noradrenaline into storage vesicles 672
22.14 Pralidoxime: an organophosphate antidote 647 23.12.3 Release of noradrenaline from storage vesicles 673
22.15 Anticholinesterases as ‘smart drugs’ 648 23.12.4 Reuptake inhibitors of noradrenaline into
presynaptic neurons 673
22.15.1 Acetylcholinesterase inhibitors 648
23.12.5 Inhibition of metabolic enzymes 675
22.15.2 Dual-action agents acting on
the acetylcholinesterase enzyme 649 Box 23.1 Clinical aspects of adrenergic agents 656
22.15.3 Multi-targeted agents acting on the Box 23.2 Synthesis of salbutamol 664
acetylcholinesterase enzyme and the
muscarinic M2 receptor 650 Box 23.3 Synthesis of aryloxypropanolamines 668

Box 22.1 Clinical applications for muscarinic antagonists 634 Box 23.4 Clinical aspects of β-blockers 670

Box 22.2 Muscarinic antagonists for the treatment 24 The opioid analgesics 678
of COPD 634
24.1 History of opium 678
Box 22.3 Mosses play it smart 652
24.2 The active principle: morphine 678
23 Drugs acting on the adrenergic 24.2.1 Isolation of morphine 678
nervous system 654 24.2.2 Structure and properties 679

23.1 The adrenergic nervous system 654 24.3 Structure–activity relationships 679
23.1.1 Peripheral nervous system 654 24.4 The molecular target for morphine: opioid
23.1.2 Central nervous system 654 receptors 682
23.2 Adrenergic receptors 654 24.5 Morphine: pharmacodynamics and
23.2.1 Types of adrenergic receptor 654 pharmacokinetics 682
23.2.2 Distribution of receptors 655 24.6 Morphine analogues 684
23.3 Endogenous agonists for the adrenergic receptors 656 24.6.1 Variation of substituents 684
23.4 Biosynthesis of catecholamines 656 24.6.2 Drug extension 684
24.6.3 Simplification or drug dissection 686
23.5 Metabolism of catecholamines 657
24.6.3.1 Removing ring E 686
23.6 Neurotransmission 657 24.6.3.2 Removing ring D 686

23.6.1 The neurotransmission process 657 24.6.3.3 Removing rings C and D 687
23.6.2 Cotransmitters 657 24.6.3.4 Removing rings B, C, and D 688
23.6.3 Presynaptic receptors and control 658 24.6.3.5 Removing rings B, C, D, and E 689
23.7 Drug targets 659 24.6.4 Rigidification 690
23.8 The adrenergic binding site 659 24.7 Agonists and antagonists 693
23.9 Structure–activity relationships 660 24.8 Endogenous opioid peptides and opioids 695
23.9.1 Important binding groups on 24.8.1 Endogenous opioid peptides 695
catecholamines 660 24.8.2 Analogues of enkephalins and б-selective
23.9.2 Selectivity for α- versus opioids 696
β-adrenoceptors 661 24.8.3 Binding theories for enkephalins 697
23.10 Adrenergic agonists 662 24.8.4 Inhibitors of peptidases 699
23.10.1 General adrenergic agonists 662 24.8.5 Endogenous morphine 699
23.10.2 α1-, α2-, β1-, and β3-Agonists 662 24.9 The future 700
23.10.3 β2-Agonists and the treatment of asthma 663 24.9.1 The message-address concept 700
23.11 Adrenergic receptor antagonists 666 24.9.2 Receptor dimers 700
23.11.1 General α/β-blockers 666 24.9.3 Selective opioid agonists versus
23.11.2 α-Blockers 666 multi-targeted opioids 701
23.11.3 β-Blockers as cardiovascular drugs 667 24.9.4 Peripheral-acting opioids 701
23.11.3.1 First-generation β-blockers 667 24.10 Case study: design of nalfurafine 701
23.11.3.2 Structure–activity relationships of Box 24.1 Clinical aspects of morphine 679
aryloxypropanolamines 668
Box 24.2 Synthesis of N-alkylated morphine analogues 685
xxiv Detailed contents

Box 24.3 Opioids as antidiarrhoeal agents 690 26 Cardiovascular drugs 735

Box 24.4 Synthesis of the orvinols 692 26.1 Introduction 735
Box 24.5 A comparison of opioids and their effects 26.2 The cardiovascular system 735
on opioid receptors 695 26.3 Antihypertensives affecting the activity of
Box 24.6 Design of naltrindole 698 the RAAS system 737
26.3.1 Introduction 737
25 Anti-ulcer agents 705 26.3.2 Renin inhibitors 737
25.1 Peptic ulcers 705 26.3.3 ACE inhibitors 738
25.1.1 Definition 705 26.3.4 Angiotensin receptor antagonists 739
25.1.2 Causes 705 26.3.5 Mineralocorticoid receptor antagonists 741
25.1.3 Treatment 705 26.3.6 Dual-action agents 742
25.1.4 Gastric acid release 705
26.4 Endothelin receptor antagonists as
25.2 H2 antagonists 706
antihypertensive agents 742
25.2.1 Histamine and histamine receptors 707
26.4.1 Endothelins and endothelin receptors 742
25.2.2 Searching for a lead 708
26.4.2 Endothelin antagonists 742
25.2.2.1 Histamine 708
26.4.3 Dual-action agents 743
25.2.2.2 N α-Guanylhistamine 708
25.2.3 Developing the lead: 26.5 Vasodilators 744
a chelation bonding theory 711 26.5.1 Modulators of soluble guanylate cyclase 744
25.2.4 From partial agonist to antagonist: 26.5.2 Phosphodiesterase type 5 inhibitors 746
the development of burimamide 711 26.5.3 Neprilysin inhibitors 747
25.2.5 Development of metiamide 713 26.5.4 Prostacyclin agonists 747
25.2.6 Development of cimetidine 716 26.5.5 Miscellaneous vasodilators 747
25.2.7 Cimetidine 717 26.6 Calcium entry blockers 748
25.2.7.1 Biological activity 717 26.6.1 Introduction 748
25.2.7.2 Structure and activity 718 26.6.2 Dihydropyridines 750
25.2.7.3 Metabolism 718 26.6.3 Phenylalkylamines 751
25.2.8 Further studies of cimetidine 26.6.4 Benzothiazepines 752
analogues 719
25.2.8.1 Conformational isomers 719 26.7 Funny ion channel inhibitors 753
25.2.8.2 Desolvation 720 26.8 Lipid-regulating agents 754
25.2.8.3 Development of the 26.8.1 Statins 754
nitroketeneaminal binding group 720 26.8.2 Fibrates 754
25.2.9 Further H2 antagonists 722 26.8.3 Dual- and pan-PPAR agonists 755
25.2.9.1 Ranitidine 722 26.8.4 Antisense drugs 756
25.2.9.2 Famotidine and nizatidine 723 26.8.5 Inhibitors of transfer proteins 756
25.2.9.3 H2 antagonists with prolonged 26.8.6 Antibodies as lipid-lowering agents 756
activity 724 26.9 Antithrombotic agents 757
25.2.10 Comparison of H1 and H2 26.9.1 Anticoagulants 758
antagonists 724 26.9.1.1 Introduction 758
25.2.11 H2 receptors and H2 antagonists 725 26.9.1.2 Direct thrombin inhibitors 758
25.3 Proton pump inhibitors 725 26.9.1.3 Factor Xa inhibitors 759
25.3.1 Parietal cells and the proton pump 725 26.9.2 Antiplatelet agents 760
25.3.2 Proton pump inhibitors 726 26.9.2.1 Introduction 760
25.3.3 Mechanism of inhibition 727 26.9.2.2 PAR-1 antagonists 760
25.3.4 Metabolism of proton pump inhibitors 728 26.9.2.3 P2Y12 antagonists 761
25.3.5 Design of omeprazole and esomeprazole 728 26.9.2.4 GpIIb/IIIa antagonists 763
25.3.6 Other proton pump inhibitors 731 26.9.3 Fibrinolytic drugs 763
25.4 Helicobacter pylori and the use of Box 26.1 Synthesis of dihydropyridines 749
antibacterial agents 732 Case study 6: Steroidal anti-inflammatory agents 766
25.4.1 Discovery of Helicobacter pylori 732
■ CS6.1 Introduction to steroids 766
25.4.2 Treatment 732
25.5 Traditional and herbal medicines 733 ■ CS6.2 Orally active analogues of cortisol 767
Box 25.1 Synthesis of cimetidine 718 ■ CS6.3 Topical glucocorticoids as
Box 25.2 Synthesis of omeprazole and esomeprazole 731 anti-inflammatory agents 768
Another random document with
no related content on Scribd:
 Anna on jo pitemmän aikaa ihmetellyt, mikä on Pikku-Hilman
muuttanut.

Sillä ei ole tyttö enään entisensälainen. Nykypäivinä sattuu jo

sellaisiakin hetkiä, jolloinka silmä ei enään naura, eikä kieli
peiponlailla laulele. — Poskien rusokin on hiukkasen vaimentunut, —
tosin hiukkasen vaan — ja huulten mansikatkin haaltuneet…

Kenties se on ohimenevää, jotain satunnaista, vähäpätöistä

sairautta, arvelee emäntä ja kun hän jälleen, milloin navetasta,
milloin kaivolta, kuulee tyttösen helähtävän laulun, tuntee hän ilon
levollisuutta mielessään.

Herra varjelkoon hänen pihlajamarjaansa milloinkaan

rypistymästä! —

Kauan sen jälkeen kun muut iltasin ovat vaipuneet unen uumeniin,
valvoo
Anna kamarissaan kauniitten käsitöittensä ääressä.

Lampun valo lähettää pitkän valojuovan pimeään pihaan —

lähettää kauemmaksikin: pellon ylitse naapuriin! —

Sinne saapuu se väräjävänä säteenä ja väräjävin sydämin ottaa

Ohrapään nuori isäntä sen vastaan. —

Se mustareunainen väärinkäsityksen pilvi, joka syyskesällä uhkasi

heidän suhdettaan, on hävinnyt.

Avomielisyyden ensimäinen kosketus on sen hajoittanut.

Anna on nauranut sydämellisesti Antin kertoessa epäilyksistänsä:

 "Voi, voi sinua mieletöntä poikaa!"

Ja Antti on ollut nolona, kun Anna on ilmoittanut lainanneensa

opettaja Terholle muutaman summan rahaa, jota Terho oli pyytänyt,
voidakseen viettää häitään, sillä hän oli ollut jo useampia vuosia
kihloissa ja olisi täytynyt pitkittää kihlausaikaansa vieläkin, jos ei olisi
saanut seisovaa lainaa asioittensa auttamiseksi.

"No kun minä luulin, että se mies viepi sinut kokonaan…"

Vaikka ulkona on syys liejuisine teineen, alastomine lehtoineen ja

auringottomine aikoineen, on Annan rinnassa kirkkahin kevät —
elämän ajan paisteisin päivä! —

Annalla on ollut aina sellainen tunne, ettei hän onneaan koskaan

täytenä saavuta, lempeään milloinkaan heilimöivänä löydä…

Ja nyt! —

Nyt käypi onni avosylin häntä vastaan, lempi päivännousuna

punoittaa! —

Antti on raitis kotiturpeen puskija.

Ja Antin silmä loistaa Annalle niinkuin tähti! —

*****

Lokakuu on lopullaan.

Rannat ovat riitteessä ja maantie kovana niinkuin olisi se

kauttaaltaan saanut kalliopohjan allensa. Karja on jälleen kytketty
navettaan, Muurikin kello ripustettu liiterin naulaan hevosen ja
lampaan kellon keralla ja talviset askareet ovat navettapihassa
alkaneet.

Pikku-Hilma nostaa vesisaavia väkinäisesti, ponnistamalla,

silmissä kaikenaikaa tuskallinen ilme —

Mennessään heinälatoon, vasikoille illallista noutamaan, huokasee

hän raskaasti ja pyyhkäsee salaa huivinnurkalla silmiään…

Takaisin tullessaan näkee hän Antin puhuttelevan Annaa ylhäällä

pihaportin luona, näkee kuinka reippailta ja huolettomilta ne kumpikin
näyttävät — ja juoksujalkaa kiidättää hän heinäsylyksensä
vasikkakarsinalle, pudottaa sen umpimähkään sinne ja jääpi
voimatonna aitaa vasten nyyhkyttämään…

"Tuohan nyt lentää niinkuin päätön kana ehtivät ne vasikat nyt

vähemmälläkin…" toruu Karjakko-Heta, jota Pikku-Hilma töytäisee
mennessään, vaan ei hän huomaa tyttösen kuohuvaa mieltä, luulee
tämän vaan vallattomuuttaan juoksentelevan, niinkuin ennenkin, kun
on ollut monta kertaa suistua suinpäin navetan lattialle Pikku-Hilman
vihurina ohi kiitäessä.

Sinä iltana ei Pikku-Hilma joudukaan ensimäisenä navettatöistä

kartanolle.

Vanha Heta on jo kantanut monta sylyksellistä halkoja kyökin

eteen, kun emäntä tulee ovelle ja kysäisee Hilmaa.

"Ka, eikös se vielä tullutkaan… eellehän tuo on aina ennen

ennättänyt…"

Anna odottaa pitkän hetken tyttöä tulevaksi, vaan kun ei kuulu, ei

näy, menee hän navettapihaan katsomaan.
 Pikku-Hilma kyyköttää käppyrässä vasikkakarsinan aidan vieressä
ja itkee, itkee niin että sydän on pakahtua…

Puolipyörryksissä viruu hän siinä, eikä huomaakaan Annaa,

ennenkuin tämä nostattaa häntä kainaloista.

"Herran tähden, lapsiraukka, mikä sinun on!"

Pikku-Hilma hytkähtää, koettaa nousta, vaan lyyhistyy takaisin

tilallensa.

"Pikku-Hilma, oletko kipeä —? Mikä sinun on —?"

Emännän äänessä on itkua ja hätää sekaisin.

"Sano, sano!" —

Mutta tyttö ei osaa sanoa sanaakaan — itkee, nyyhkii vaan…

Anna tarttuu uudelleen häneen, ja viepi hänet voimakkaiden

käsivarsiensa varassa oven suuhun, jossa on valoisampi.

"Voi hyvä Jumala, kuinka kalpea sinä olet!"

Silloin tyrskähtää Pikku-Hilma lohduttomasti, painautuu nöyränä

Annan jalkoihin ja hokee:

"Minä tahdon kuolla… minä tahdon kuolla…"

Kamala aavistus värisyttää Annan sydäntä ja pimentää hetkiseksi

ilman hänen silmissään, kun hän kyyristyy alas itkevän viereen. —

"Emäntä, minä olen niin onneton…"

 Sanat tulevat kiskomalla Pikku-Hilman suusta, mutta ääni tulkitsee
estämättömästi kaiken sen, minkä sanat jättävät ilmaisematta…

"Kuka sinut on onnettomaksi tehnyt?"

"… Antti…"

"Antti! Perttilänkö, — vai —?"

Lause katkeaa emännän suuhun —

"Ohrapään…" kuuluu hiljainen kuiskaus.

"Ohrapään!" — kirkaisee Anna, ilma pimenee uudelleen hänen

ympärillään, korvat alkavat suhista ja sydän jyskii vaikeroiden
käsittämättömän tuskan kourissa.

— — Miks'et tule salama syksyn kolealta taivaalta, harmaiten

pilvien povesta ja iske kerralla — —

Pikku-Hilma katsoo kyyneltensä lävitse emäntään. —

"Voi — voi, mikäs teillekin tuli!" —

Anna tulee hetipaikalla tuntoihinsa.

Näköjään rauhallisena taluttaa hän Pikku-Hilman tupaan, hoivaa

hänet vuoteelle ja käskee lepäämän hiljaa että tointuisi. —

"Johan minä sanoin", selvittää hän, tuskaansa hilliten ja

levollisuutta teeskennellen, "ettei ne nyt ole oikein Pikku-Hilman
asiat, kun niin kauan navetan puolella viipyy." —

"Kipeäksikö se on kääntynyt?" —
 "Niin sanoo koskevan, — vaan kunhan lepää rauhassa, niin ehkä
se menee ylitse." —

Pikku-Hilma makaa liikkumatonna, silmät ummessa, kyynelten

tihuessa vielä silmän nurkista, mutta kärsivä ilme suun ympärillä
laukiaa hiljalleen. —

Tauno tulee vuoteen viereen, painaa kätensä tyynnyttävästi hänen

otsalleen ja virkkaa:

"Elä yhtään hätäile — ole aivan huoleton, — kyllä sinä paranet,

kun
Anna-täti hoitaa sinua! Niinkuin minäkin paranin." —

VIII.

Anna kulkee koko illan kuin suossa. — Tuvan jykevät honkaiset

siltapalkit tuntuvat hyllyviltä mättäiltä hänen jalkojensa alla — ja hän
pelkää joka hetki vaipuvansa suon pohjattomaan silmään…

… Se suo leviää hänen ympärillänsä rannattomana lakeutena, se

katselee häntä kauheasti mustilla, sammalreunaisilla liejusilmillään.
Eikä sen ammottavien syvänteiden ylitse juokse ainoatakaan
pitkospuuta…

Yö armahtaa vähäisen yksinäisyydellään, mutta sen pimeys soi

lakkaamatta kuolinkellojen äänellä. —

Pim — pom — Pim — pom — Pim — pom — pom — kumajavat

ne lakkaamatta, riippuen raskaina leijuvan lumipilven reunassa.
 Annasta tuntuu kuin makaisi hän syvän veden pohjalla ja näkisi
sen läpi pilvisen yön taivaan.

Samalla eroittaa hänen korvansa jostain kaukaa vaikeroivan

pikkulapsen äänen ja hänellä on hämärä tietoisuus siitä, että nuo
pimeän kuolinkellot soivat joko hänelle, taikka tuolle etäällä itkevälle
lapselle. —

Mutta kummalleko — —?

Sinä yönä sataa ensimäisen lumen, mutta sitä on vain hiukkasen,

niinkuin voiteeksi routaisen maan haavoille…

"Sanoitko sinä siellä Saranpään pellolla ruislaihon olleen liian

tiheän?" kysyy isä aamulla Annalta.

"Sanoin…"

"No laskekaa nyt lypsylehmät sinne muutamaksi tunniksi

laitumelle." —

Anna astuu kiireesti kujaa myöten edellä ja ammuen hölkyttelevät

lehmät perässä. Niillä näkyy olevan aavistus jostakin
odottamattomasta hyvästä. — Pellon veräjällä tunkeilevat ne
maltittomina Annan ympärillä, eikä tämä ennätä puoliakaan veräjä
puita irroittaa, ennenkuin ne jo toinen toisensa perästä loikkaavat
tumman vihreälle, mehevyyttään tihuvalle saralle. —

"Syökää nyt…" sanoo Anna aitaa vasten nojaten. — Kuinka

armahtavasti kolea syystuuli polttavaa otsaa hiveleekin…

Kotiin päin astuessaan kohtaa Anna odottamatta Antin, metsän

rannassa.
Iloisesti naurahtaa Antti jo etäällä ja heittää kirveen olalta toiselle.

"Hyvää huomenta Anna! — Aikaiseempaa sinä olet ensimäisenä

talviaamuna liikkeellä!" —

"Minun hyvät huomeneni ovat olleet ja menneet. —"

Antti katsoo kummissaan Annan synkeätä muotoa.

"Anna!"

Anna ei voi, eikä tahdo pidättäytyä hetkeäkään, hänen tapansa on

aina, vaikeimmissakin, toimia ripeästi.

"Mitenkä sinä olet menetellyt Pikku-Hilman kanssa — — ja

mitenkä niin kurjasti olet voinut pettää mi-minutkin…!" hänen
äänensä vapisee voittamattomasti, sortuen itkun ja nyyhkytysten
rajalle… Antin kirves putoaa kolahtaen lumirintaiselle kivelle. —

"Sano!" —

"Herra Jumala, Anna, mitä nyt onkaan tapahtunut —?"

"Kuulithan, että minä kysyn sitä sinulta." Antin kasvot ovat niin
valkoiset, kuin olisi viime yö satanut niihinkin lumen.

Hänen kätensä vapisevat, eikä hän uskalla katsoa Annaa silmiin.

"Sellainenko sinä olitkin!" — Anna kääntyy mennäkseen, kylmästi,

ylpeästi, mutta Antti puristautuu kaksin käsin hänen ranteeseensa
eikä päästä.

"Kuule, Anna, kuule!" rukoilee hän kuin hukkuva pelastustaan. —

"Mitä minä lienen tehnytkin, tein hurjan mustasukkaisuuden
vallassa… kun luulin, kun jo olin varmakin siitä, että toinen sinut
viepi. —"

Anna hymyilee halveksivasti. "Luuletko että minä voin kunnioittaa

sellaista rakkautta —?"

Hän tahtoo riuhtaista itsensä irti, mutta Antti puristaa kätensä

vieläkin lujempaan. —

"Anna, enkö minä enää milloinkaan voi nousta sinun silmissäsi?"

—

"Täytä velvollisuutesi."

Antti katsoo kysyen. —

"Pikku-Hilmaa kohtaan."

Silloin päästää Antti itsestään Annan käden, lysähtää, kuin lyötynä

lumiselle kivelle ja peittää kasvonsa käsillään.

"Ja sinua minä en koskaan, koskaan —" ruikuttaa hän.

"Et milloinkaan!"

"Anna, minä en voi —"

"Johan sinä olet voinut!"

"Mutta minä en voi mennä Hilman kanssa naimisiin — — — ja

nähdä sinua…"

Anna tekee kärsimättömän liikkeen käsillään.

 "Antti!" sanoo hän sitten, hetken katseltuaan miehen masentunutta
muotoa ja hänen äänensä soi melkein lempeältä.

"Jos sinussa on enää hivenekään ihmisyyttä jälellä, teet sinä sen,

sillä se on sinun velvollisuutesi — niin, se on meidän
velvollisuutemme. —

"Pikku-Hilma kertoi kuinka lämpimästi sinä olit kuvaillut hänen

emäntänä oloaan Ohrapäässä…"

Ne sanat viiltävät kuin terävät puukot Antin korvia.

Omantunnon terävät puukot. —

"Anna Jumalan tähden minulle anteeksi…"

"Jos sinä anteeksiannolla tarkoitat sitä että me, Pikku-Hilman

kunnian ja oikeuden päällitse tallaten, astuisimme vihille, niin — niin
tiedä toki, etten minä milloinkaan voi sellaista askelta ottaa."

"Sekö on sinun viimeinen sanasi?"

"Ei aivan, — tahdon vielä lisätä sen, että sinun tulee kohdella
hyvin Pikku-Hilmaa, kaiken elinaikanne — elä unhoita sitä!" — Sitten
kääntyy hän menemään. Kylmänä, repivänä virtana kulkee tuuli
autioitten peltojen ylitse. Se pistää ahnaan kielensä jokaiseen
pienimpäänkin soppeen, — ikäänkuin peläten menneen kesän
onnistuneen piiloittamaan niihin muistojansa…

Kun Anna tulee kotiin on isä yksin tuvassa.

"Isä —" sanoo hän silloin hiljaa ja painaa päänsä ukon syliin. —

"Mikä sinun nyt on lapseni —?"

 "Niin isä, minä sanon vaan sinulle, ettei Iso-Marttilassa tule
olemaan isäntää, niinkauvan kun minä olen täällä emäntänä…" —

"Mitä sinä sanoitkaan, Anna!"

Mutta Anna ei sano enään mitään, painaa päänsä vaan lujemmin

isän polvea vastaan, vuolaan kyynelvirran päästessä valloilleen —
——

Hiljaa, hyvin hiljaa, hivelee isä hänen tukkaansa…

*****

Niinä päivinä saapuu kirje Paavo Martikaiselta Amerikasta. Sen

jokainen sana henkii heilimöivää elämän iloa ja kertoo miehen
täydelleen vapautuneen siitä kalvavasta tunteesta ja "tympäisevästä
liasta" joka hänet lähtönsä edellä oli masentanut — —

"Muutama viikko sitten kirjoitin Aliinalle ja pyysin häntä, — jos hän

voipi kaikki entiset unhoittaa, — tulemaan tänne luokseni.

"Ja hän tulee!

"Pyysin hänen tuomaan Tauno pojankin tullessaan, jos et sinä

välttämättä tahdo pitää häntä vielä luonasi", kirjoitti Paavo.

Anna huutaa hetipaikalla Taunon pihalta sisään, istuttaa pojan

polvelleen ja sanoo:

"Isä kutsuu Tauno-poikaansa luoksensa, sinne kauvas, vieraaseen

maahan, — tahdotko lähteä?"

"Lähteekös tätikin?" —
 "En. Minä olen aina täällä kotimaassa, — täällä Iso-Marttilassa."
—

"Sitten olen minäkin täällä", päättää varmasti pikkuinen mies.

Anna painaa lämpimän suutelon pojan poskelle, eikä henno

laskea häntä sylistään pitkään aikaan — — Hänelläkin täytyy olla
joku, jota rakastaa! —

"Ja kuulehan isä! — Iso-Marttila ei sittenkään, nimellisestikään,

luisu pois Martikaisen suvusta, kun Tauno, minun jälkeeni, ottaa
isännyyden täällä", sanoo hän voitonriemuisalla äänellä.

"Sen sinä toki ostit kovin kalliilla hinnalla…" hymähtää ukko

hellivästi.

Uusi oluttehdas.

Se seistä törötti kuin mikäkin herraskartano, kauniilla

kuusikkokummulla, maalattuna ja kaksikerroksisena, kohottaen
kaitaisen, rautalankojen tukeman torvensa yli puitten latvojen
ikäänkuin huomauttaakseen yliherruudestansa paikkakunnalla.

Tehdasrakennuksen pohjoispuolella, rehevimmän kuusikon

sylissä, piilottelihe suuri, tiilinen kellari, jonka raudotettu ovi oli yhtä
vahva ja vankka kuin lääninvankilan portti. Mutta talletettaviaan ei se
yhtä itsepintaisesti sulkenut holveihinsa, päinvastoin avautui se
suurella riemun rytinällä joka kerta, kun suuret olutkärrit ajettiin sen
eteen kuormitettavaksi, taikka tuli yksityisiä paikkakuntalaisia, jotka
kantamalla veivät olutkorinsa, joko koteihinsa taikka läheisen metsän
siimekseen nautittavakseen.

Se, — uuden oluttehtaan kellarin ovi, ei milloinkaan tylynä

sulkeutunut, kun vaan joku tuli vaatimaan sen talletettavien
vapauttamista. Sen ei tarvinnut, niinkuin vankilan portin, odottaa
mitään erikoista määrähetkeä avautuakseen, sillä se, vastoin
tuhansien vakaumusta, oli varma siitä että ne annokset mitkä sen
kynnyksen yli kulkivat, eivät olleetkaan mitään yhteiskunnalle
vaarallista ainetta… Mutta useat paikkakuntalaiset, varsinkin
työmiesten vaimot, olivat asiasta aivan päinvastaista mieltä. Sillä
juuri heidän kodeissaan näyttäytyivät seuraukset surullisimmilta. —

Jo silloin, kun uuden paljonpuhutun oluttehtaan perustöitä

alotettiin, lepäsi Aholanrannan Marin otsalla alituinen huolen pilvi ja
se, mitä hän jo silloin ennusteli, toteutui, sittemmin ajan kuluessa
täydelleen.

Hän oli kohta kymmenen vuotta elellyt Aholanrannan pikkutorpan

emäntänä ja ollut aina tyytyväinen päiviinsä, joskaan ne, suuren
lapsijoukon keskellä, eivät liian loistavia olleet. — Mutta mies oli
ahkera, hyväluontoinen ja säännöllinen ja ne ovat aina
arvaamattomia etuja avioliiton kivilouhimolla. — Tosin hänkään ei
ollut täysin raitis — sellaista oli tuskin yhtään paikkakunnalla — vaan
siitä huolimatta oli perhe-elämä täysin onnellista, sillä Mari saattoi
antaa anteeksi ne harvalukuiset "pöhnät", jotka Tuomas itselleen
hankki vuoden vieriessä. — Lähin kaupunki oli muuten moniaan
penikulman päässä, joten viinan hankinta sieltä saattoi tapahtua vain
aniharvoin, suuremmiksi juhliksi. — Silloin tapahtui sen osto
"yhtiössä", siihen ottivat osaa niin isäntämiehet kuin torpparit ja
rengitkin… Se oli osuustoimintaliikettä, täysin perehtynyttä siinä
muodossa, vaikkei muilla aloilla vielä ottanut orastuaksensakaan. —
Tapahtui tavallisesti että joku isännistä lähetti torpparinsa
"päivätyöstä" tälle kaupunkimatkalle, joka tavallisella ajalla ja kelillä
kesti kello neljästä aamulla seitsemään tai kahdeksaan illalla, mutta
lähetettävä ymmärsi asian aina luottamustoimeksi ja siinä se sitten
tuli koko kylänkin tarve tuoduksi… Eikä nämä harvalukuiset kerrat
kyenneet järisyttämään rauhallisen paikkakunnan siveellistä eikä
aineellista pohjaa. —

Uusi oluttehdas sen sitävastoin kykeni tekemään. —

Alussa sen vaikutus näytti tosin viattomalta ja vähäpätöiseltä, niin

että ainoastaan ajattelevimmat ja kaukonäköisemmät saattoivat
huolehtia siitä, mutta mitä pitemmälle aika kului ja olutkorien kanto
tiheni, sitä suuremmaksi kasvoi tyytymättömien luku, sitä
katkerammaksi vaimojen valitus. — —

Aholanrannan Mari ei milloinkaan sättinyt miestään, vaikka

tämäkin yhä useammin alkoi istua tovereittensa seurassa olutkorin
ääressä. Sopivissa tilaisuuksissa koetti hän vaan saada Tuomaalle
selväksi mihinkä tämä tällainen elämä lopulta vie ja mihin se jo on
vienytkin.

"Luuletko että tuo on hyväksi esimerkiksi lapsille?" kysyi hän. "Mitä

ne oppivat arvelemaan isästä, joka jo lyöpi laimiin työpäiviäkin,
kätkeytyäksensä metsään tai saunan nurkkaan
juopotteluhommissa."

"Eihän ne lapset ole sitä näkemässä — sen varan olen kuitenkin

pitänyt."
 "Niinkuin ne eivät tietäisi missä olet ja mitä teet… Vai luuletko että
minä jaksan koko ikäni pestä sinun isänkunniaasi lastemme
edessä?"

"Olenkos sitä vaatinut sitten…"

"Puuttuu vielä se, että sinä sitä vaatisit."

Tuomas suuttui tavallisesti tällaisista keskusteluista näennäisesti

— sentähden vaan, että hän katsoi miesarvonsa vaativan sitä —
mutta sisässään hän myönsi Marin moitteet täysin oikeutetuiksi. —
Hänen omatuntonsa oli aina ollut täydellisessä sopusoinnussa
vaimonsa mielipiteitten kanssa.

*****

Kun uusi oluttehdas oli kaksi vuotta "vaikuttanut" paikkakunnalla,

tunsi tehtailija itsensä ja kukkaronsa täysin tyytyväiseksi. Liike alkoi
luistaa paljoa paremmin kuin hän oli uskaltanut toivoakaan ja se sai
hänet sekä hänen perheensä, onnellisten unelmien valtaan…

Salli-neiti, joka jo useita vuosia sitten oli saanut isältänsä luvan

päästä Pariisiin, niinpian kuin varat vaan sen sallivat, näki nyt
ihanimman toiveensa olevan täyttymässä. — Hän siunasi
sydämessään isän viisasta ajatusta perustaa oluttehdas
Kuusimäelle, sillä tämä toimenpide oli kasannut nekin setelit isän
kassakaappiin, jotka antoivat hänelle mahdollisuuden päästä
toivottuun, ihanaan maailmaan!

Hän oli vielä niin lapsellisen herttainen, tuo tehtailijan Salli-neiti,

että melkein ilosta hyppeli, mitään muuta tekemättä, kun lähtöpäivä
läheni.
 "Ja nyt minä lähden kävelylle, sanomaan jäähyväiseni ihanalle
kotiseudulle!" riemuitsi hän solmien hatun sinistä harsoa leukansa
alle. Ja meni.

"Pistäynpäs tuolla mökissäkin!" päätti hän tultuaan lähelle

Aholanrantaa.

Tuvan ovi oli auki ja ilta aurinko paistoi vienosti vasta pestylle
lattialle.

"Hyve päive!" tervehti tulija ovelta.

"Jumala antakoon!" vastasi Tuomas ovensuun penkiltä, ottaen

lakin päästänsä ja työntäen sen taakseen piiloon. —

"Aj, teelkö sine asukin, sine Eljas poika, joka toi meille se punase
mansika… niin söötti, niin make…" rätysti neiti iloisesti.

"Täällähän minun kotini on."

"Ryökkynä on hyvä ja istuu."

"Kiitosta paljo! No mine istu vehen… Ja tuo sine Eljas viel huomen
aamun mansikat minulle. Ilta junalla mine lähde Parisiin, Franskan
maalle. — Tietekö Eljas sen?"

"Tiedän."

"Vai niin kauvas ryökkinä matkustaa? Huvittelemaan kait?"

"Jaa, ei mine yksi huvittelemaan… Te ei sen ymmärdä, mut

korkeampi sivistys vaatii, att pite osa se fiini franskan kieli. Ja mine
lähe oppimaan sen."
 Mari, joka hämmenteli liedellä vellipataa, sai äkkiä veret poskilleen
ja halveksien katsahti hän puhujaan. — Hän halusi sanoa jotakin,
mutta vaikeni kuitenkin edelleen.

"Kyllä minä ymmärrän", tokaisi Eljas poika, "opettaja on siitäkin

joskus puhunut… Mutta eikös neidin ensin pitäisi oppia
suomenkieltä, kun kerran on suomalainen…"

Äkkiä muuttui Marin halveksiva katse ja ihaillen, melkeimpä

ylpeyttä säihkyen kääntyi se poikaan. — Mutta mitään ei hän
nytkään sanonut. —

Neiti punastui hieman ja sanoi:

"Mine osa ju suomea hyve paljo… at mine ei tarvitse teme

talonpoika kieli sen enempi — mut franska mine kyl tarvitsen", ja
hyvätuulisena kuten tullessaankin lähti hän tuvasta mielessä tuleva
Pariisin matka, joka oli jo niin lähellä, lähellä!

Mutta se mikä oli kaukana, kauvimpana hänestä — se oli oman

kansallisuutensa tunto, sen kieli ja rakkaus siihen. — Eikähän hän
tarvinnutkaan sitä — talonpoikien kieltä — korkeampi sivistys
velvoitti, vaati osaamaan ranskaa…

Vaikkei kohtaus syvempää vaikutusta tehnytkään tehtailijan neitiin,

kertoi hän sen kuitenkin kotonansa.

"Vai niin! Vai jo tuollaiset töllin poika-riiviöt hyppelehtivät

sivistyneitten ihmisten silmille!" kivahti tehtailija ja siniset suonet
hänen leveällä otsallansa paisuivat pelottavasti. "Kyllä minä opetan
ne!"
 Ja muutamana päivänä sen jälkeen, kun hän sattumalta tapasi
Aholanrannan Tuomaan, käski hän häntä muun pahemman uhalla
antamaan hyvän selkäsaunan pojallensa, niin että se vasta oppisi
oikealla tavalla kohtelemaan parempia ihmisiä…

"Eihän se poika mitään pahaa tarkoittanut…"

"Jaa mut mine sano, at sine anta nyt selkä sen! Ja teke sine töö ja
maka sine öö, — mut parempi ihmisi et sine saa söö…!"

"Itse sinä ihmisiä syöt…", ajatteli Tuomas mutta sanoa ei hän sitä
olisi voinut, siksi oli hän liian arka ja hyväluontoinen. Mutta kotiin
tultuansa oli hän niin kiihdyksissä, että tosiaankin vähällä oli panna
täytäntöön tehtailijan määräyksen selkäsaunasta…

"Sinun tähtesi, hiton poika, saapi tässä kaikenlaista mieliharmia",

murisi hän.

"Kun on niin typerä että ottaa sen harmiksi", vastasi Mari. "Anna
vaan pojan olla rauhassa, sillä siinä asiassa hän ei pienintäkään
pahaa tehnyt! Kun sanoo sen mikä on totta ja oikeata, niin ei ole
mitään syytä perästä päin pahoitella."

"Tarvitsiko sen nyt mennä sitä sille ryökkynälle sanomaan."

"Sillehän se juuri oli sanottava. Tee aina niin Eljas, jos tahdot
miehestä käydä — se on äitisi neuvo!"

"Yllytä tuota vielä…"

"En yllytä, — opetan! Sinäkin olet aina valmis takana päin

sättimään herroja ja kapitalisteja, vaan kun sitten joskus sattuu hetki,
jolloinka pitäisi ja olisi tilaisuus sanoa niille totuus vasten naamaa,
niin silloin pistät nyrkit housun taskuun ja pokkuroit vaan että
kyllähän minä… Sellainenko se miestä somistaa?"

*****

Seuraavien vuosien kuluessa laajennettiin oluttehdasta

perinpohjin. Uusi tilavampi kellarikin oli rakennettava entisen sivulle.
— Tilauksia etempää, niinkuin paikkakunnaltakin saapui entistä
enemmän — ja entistä enemmän kantoivat työmiehetkin olutkoreja
metsään tehtaan läheisyyteen tai koteihinsa.

Entisestä rauhallisesta paikkakunnasta oli tullut oikea tappelujen ja

huonon elämän tyyssija. Alaikäiset poikasetkin, jotka ennen
oudoksuen katselivat aikamiesten juhlajuominkeja, toimittivat nyt
salavihkaa itselleen "tehtaan kaljaa", maistellen sitä ensin syleksien
ja irvistellen, mutta sittemmin hyvällä halulla.

Olut oli tullut kaikille välttämättömäksi. —

Mutta sitä myöten aleni varsinkin työkansan varallisuus nopeasti.

Monessa kodissa, jossa leipää oli ennen ollut ainakin riittävästi,
vallitsi nyt surkuteltava köyhyys. Entisistä rivakoista, huolehtivista
perheenisistä oli tullut velttoja, unelijaita nahjuksia, joille perheensä
toimeentulo ja hyvinvointi oli enään vaan toisarvoinen asia. Äidit
olivat käyneet tuskaisiksi ja kiukkuisiksi, sillä niitten hartioille oli sekä
töitten, että surujen kuorma lisääntynyt. Heidän sydäntensä valtavin
ajatus oli musta, uhkaava tunne tehtailijaa ja hänen tehdastansa
kohtaan…

Jo sitä oli alkanut miehetkin sadatella. — "Tulikin tänne tekemään

tuon turmion pesänsä", sanoivat.
 "Jos ei olisi — ei kaivattaisi."

Mutta siitä huolimatta kantoivat he korin toisensa perästä tehtaan

kellarista…

Aholanrantakaan, vaikka siellä oli toimelijain emäntä ja vähemmän

ryyppivä isäntä, ei ollut säästynyt sen yleisleiman väriltä, jonka
tehdas oli ympäristöönsä painanut.

Hiljainen kotionnikin oli paennut kuin säikkyvä impi kauvas ja

kadoksiin sieltä, missä musta, inhoittava olutpullo teki itsensä
kaikkivaltiaaksi.

Oli muutama tyyni kesäinen sunnuntai ja Aholanrannan tupaan oli

kertynyt joukko lähiseudun miehiä.

Ne olivat niitä parempia, itsenäisempiä, jotka olivat jaksaneet

säilyttää ainakin yhtäsuuren vallan itsensä yli, kuin minkä olivat
luovuttaneet siitä tehtailijalle hänen tehtaansa tuotteen kautta.

Ja katkeria sanoja he singauttelivat siinä tuosta yhä "pöyhistyvästä

pohatasta."

"Hyvähän niitten herrojen on elää kellotella, — minkä hänenkin, —

köyhän hiellä elää, köyhän pennit kokoaa…"

"Niin on laittanut asuntonsakin, kun keisarin palatsin…"

"Eikö lie paikoin komeampikin."

"Mikäs on laittaissa kun työmies rahat antaa!"

Mari, joka peräikkunan alla kampasi nuorimman lapsensa hiuksia,

kuunteli rypistetyin kulmin miesten puhetta. "Kyllä olette raukkoja"
ajatteli hän, mutta istui äänetönnä kuitenkin. Hänen puheistaanko se
asia olisi parantunut — olihan hän koettanut joskus niille puhuakin…

"Kuuluu sellaisia pitojakin pitävän, että viinit ja samppanjat virtaa."

"Niin kuuluu. — Vaan tullappa kerran sellainen aika ettei olisi sitä
turmion lientä herroilla eikä talonpojilla… Mitähän ne sitten
kesteissään kulauttelisivat?"

"Vai sellainen aika! Kukahan se estäisi herran rakentamasta viina-

ja oluttehtaitaan ja levittämästä myrkkyä maahan?"

"Talonpoika! Työmies!"

Miehet katsoivat ihmeissään, suut auki Maria, joka odottamatta,

tyynellä, varmalla äänellä vastasi kysymykseen.

"Soo—o! Tulenko pistäisit jokaisen tehtaan nurkkaan lopettaaksesi

ne?
Uusia tilalle tehtäisiin."

"Niin, omin käsinne niitä rakentaisitte. Tuskin lie herrat koskaan

nurkkahirttä nostaneet… Ei, tulta en yhdenkään nurkan alle pistäisi,
mutta sen sanon, että jos talonpoika ei ikinä väkijuomakaupan ovea
avaisi, eikä pennilläkään herrain myrkkylientä ostaisi, niin ei
ainakaan tässä maassa sitä tavaraa löytyisi. Ei sitä soppaa
kannattaisi herroille yksistään keittää."

"Eipä taitaisi kannattaa…"

"Jaa, tuskinpa vaan."

 "No olisi se toki yhtä soma kun mahdoton temppu asian
auttamiseksi.
Saatappa nyt sadattuhannet ihmiset mielisuosiossa yksimielisiksi."

"Kun vaan jokainen mies, niihin satoihin tuhansiin kuuluvista,

saattaisi itsensä yksimieliseksi tämän ajatuksen kanssa, niin
silloinhan se olisi tehty."

"Kun olisi niin helppo tehdä, kun on sanoa."

"Hänen himonsa on sinun — mutta hallitse sinä häntä!" —

"Hallitseppa nyt, veikkonen, — onnistutko?"

"Minä vaan arvelin", sanoi Mari, "että kun Luoja kerran sanoi:
hallitse! niin voisi se silloin myöskin olla hallittavissa, — sekin."

Ulkoa alkoi kuulua raakoja kiroussanoja ja samassa hoiperteli

nuori juopunut mies ovesta sisään.

"Hei vaan! Täällä miehet istuu kädet ristissä, niinkuin akat

kirkossa… Mutta tällä pojalla on ainetta vaikka koko kylälle — hih!"

"Siltä se näyttää jo päältäpäinkin. Mutta vieras on hyvä ja menee

sitä samaa tietä pellolle kun on tullutkin", käski Mari vakavasti.
Humalainen katsoa tuijotti ensin äänetönnä emäntää, vaan hoippui
sitten lähemmäksi ja alkoi raivota:

"Vai akat täällä isäntinä… kyllä siitä lystistä pian loppu tulee…" ja
kohotti nyrkkinsä lyöntiin.

Lapset parahtivat hädissään piiloittuen äidin taakse, joka hiljaa ja

levollisena istui paikallaan.
 "Anna sen olla", sanoi Tuomas, tullen väliin. "Mitä sitä humalaisen
kanssa kiistelemään…"

"Ei sen kanssa ole tarvis kiistelläkään! Ottakaa miehet niskasta

kiinni ja viekää ulos, — tuollaista en viitsi nähdä huoneessani!"

Vanhemmat miehet istuivat, niinkuin eivät olisi kehoitusta

kuulleetkaan, mutta pari nuorempaa nousi viemään rimpuilevan
miehen pihalle.

"Parasta kun Mikko menee vähäksi aikaa levolle…" sanoivat.

"Mene tuonne heinälatoon, näethän ettei tuvassa suvaita…"

"Kyllä minä… kyllä minä näytän!" rähisi Mikko, sieppasi kiven

maasta ja paiskasi sen kohti ikkunaa.

Silloin ikkunalasien kilistessä, kuului tuvasta kipeä parahdus ja

pieni, valkotukkainen tyttö, jota äitinsä äsken kampasi, vaipui verissä
päin penkiltä lattialle.

"Voi hyvä Jumala, kun sen piti vielä lapseen sattua!" vaikeroi Mari
polvistuen pienokaisen viereen lattialle. — "Tuo Eljas kulta joutuin
kylmää vettä kaivosta! — Ja te nahjukset menkää katsomaan, ettei
enemmän pahaa tapahdu… Viekää sinne tehtailijan hoviin mokoma
räysääjä — viskelköön sitten kiviään — jos kuin…"

Tällaiset tapaukset olivat aivan tavallisia paikkakunnalla, niin

tavallisia, että ne eivät mitään huomiotakaan herättäneet.
Aholanrannassa tämä kuitenkin tapahtui ensi kerran ja siksi sai se,
varsinkin lasten mielet kauhusta väräjämään.

Teki se kuitenkin jonkunlaisen syvemmän vaikutuksen isäänkin,

siitä päättäen, että hän paljoa harvemmin kuin ennen, otti osaa
tavanmukaisiin juominkeihin. — Uutterammin liikkui hän kotitöissään
ja korjasi monta aikaisemman ajan laiminlyöntiä. — Pieni, hintelo
Eljaskin, joka isän juopotellessa oli raatanut mökin töissä, niinkuin
velvollisuutensa tunteva aikamies, sai runsaasti päivänpaistetta
vakaviin silmiinsä — ja näkymättömiä hengen teitä yhtyi hänen
sydämensä ilo, äidin rinnan salaiseen valaistukseen, kumpaisenkin
arkaillen ajatellessa: jokohan me nyt saimme isän takaisin…?

Mutta ilo oli liian aikaista, se sai jälleen väistyä harmaan, raskaan
todellisuuden tieltä. Kun arpi pikku Hilman ohimossa oli parantunut ja
tapaus unhottunut mielistä, solui isänkin elämä takaisin entiselle
ladullensa — ja se oli samaa kuin jokapäiväinen juopottelu.

"Kun joutuisi noista lapsista apu torpan töihin, ettei kokonaan

kodista haihduttaisi…" huokaili Marin murtuva sielu ja vähenevillä
voimillaan koetti hän öin ja päivin, töillä ja sanoilla tukea sitä
häipyvää jäännöstä, joka entisestä hyvin voivasta kodista ja sen
onnesta vielä jälellä oli.

Mutta oluttehdasta laajennettiin vuosi vuodelta. — Se oli jo

tunnettu yli koko maan oivallisesta, maukkaasta tuotteestansa. Ja
herra tehtailija, vaikka jo hiukan vanhuuden vaivaamana, saattoi
iloita vilpittömästi varallisuutensa varmasta kasvamisesta — Salli
neiti oli tehnyt jo toisenkin matkan Pariisiin, — oli käynyt Itaaliassakin
ja syksyllä aikoi koko perhe matkustaa etelään, asettuakseen koko
talveksi sinne, voimistumaan ja lepäämään… Heistä oli niin hauskaa
päästä joksikin aikaa näkemästä tuota kotiseudun raakaa,
juopottelevaa kansaa…
 Sysäys.

Elämä oli aina ollut hänestä niin tyhjää, sisällyksetöntä — ja mitä

selemmäksi ajan merelle, vuosien humisevat siivet kantoivat, sitä
tyhjemmäksi tuntui se tulevan…

Lähtökohta, lapsuusaika, jäi yhä kauemmaksi, häipyen töineen,

leikkeineen ja muistoineen, niinkuin häipyy kotiranta soutajan
silmistä sitä myöten kun airojen vedot sen ja soutajan välimatkaa
pidentävät. Ja sen mukana kadottivat viehätyksensä kaikki ne touhut
ja toiveet, jotka lapsuusajan arvot muodostivat, pieneten ja
pirstoutuen niinkuin pilvenhattarat taivaan laella…

Vuosi sitten oli hän lopettanut koulunsa, palannut kotiin immen

täydessä kukoistuksessa, levätäksensä pois kouluväsymyksen ja
nauttiakseen kodin lämmintä suloa.

Ja sitten? — Sen perästä? —

Mihinkä ryhtyisi hän sitten, minkä elämänsä uraksi valitseisi? —

Monta kertaa oli hän jo ennättänyt sen kysymyksen itsellensä

tehdä — ja yhtä monta kertaa jäädä vastausta vaille. Eikä siihen
kysymykseen osanneet muutkaan tyydyttävää vastausta antaa, ei
vanhemmat, ystävät, eikä sukulaiset.

"Onhan sinulla elämänuraa rikkaan kodin onnellisena lapsena",

sanottiin.

"Ja tulevaisuus tuo kyllä sisällystä elämällesi, kunhan odotat."

Odotat! —
 Sellaiset puheet soivat Helvin korvissa tyhjääkin tyhjemmältä.
Eivät ne antaneet etsivälle hengelle minkäänlaista kiinnekohtaa,
korkeintaan ne vaan myllersivät painostavan epämääräisyyden
entistäkin epämääräisemmäksi…

Kaikilla muilla oli talossa määrätyt tehtävänsä, kaikkia muita

odottivat välttämättä suoritettavat työt. Kaikki ne olivat tuiki
tarpeellisia, isä, äiti, työnjohtaja, sisäkkö, keittäjätär, karjatytöt, rengit,
torpparit ja muonamiehet. — Hänellä Helvillä, yksin ei ollut mitään
tärkeätä tehtävää, hän oli mielestään joutava ylijäämä kaikesta siitä
työvoimasta, jota talon hyvinvointi tarvitsi…

Ja se tunne ei suonut hänelle rauhaa.

Jos hän puhui siitä äidille, hymähti tämä vaan ja sanoi Helvillä
olevan yllin kyllin työtä, jos sitä halusi. — Salin pieni nurkkasohva
kaipasi tyynyä, — samoin isän lepotuoli uutta mattoa, — punaiseen
lampunvarjostimeen olisi ollut poimuteltava uusi petsi — ja
ennenkaikkea isän kirjoituspöydälle ommeltava kynttiläjalan matot.

Niin että kyllä sitä työtä riitti, riitti loppumattomiin.

"Joutavaa, tarpeetonta työtä…", murahti Helvi haluttomasti. Hän

melkein vihasi tuollaista näpräämistä, aamusta iltaan istumista, joka
söi sielua ja kulutti hermostoa…

Eikö elämä voinut antaa hänelle mitään muuta suurempaa,

itsenäisempää tehtävää? Jos ei, — niin olisi hän aina oleva niinkuin
laho kaatunut puu, joka ei tunne elämän voimakasta virtailua, eikä
sen ryntäileviä vaatimuksia suonissaan. — —

*****
 Syksyinen tuuli, jonka sydämessä on intoa ja siivissä voimaa,
puhalsi kiihkeästi ylitse routaisen, alastoman maan. Se puski päänsä
rajusti seiniä vasten, puisteli puutarhan puita, ikäänkuin
koetellakseen niiden niskojen norjuutta ja koetettuaan turhaan
tunkeutua kaksinkertaisten akkunaruutujen lävitse, malttoi sen
viimein hetkiseksi mielensä ja jättäytyi niiden taakse salaperäisenä
suhajamaan…

Uskollisesti istui Helvi pienen veljensä sairasvuoteen ääressä,

pidellen sairaan polttavaa kättä omassaan. — Päivä päivältä katseli
hän siinä kuinka tauti piirteli kärsiviä ilmeitä pojan kasvoille ja kuinka
kuume maalasi niihin ruusujansa, kipusieluisia, hehkuvia ruusuja,
punaisempia kuin ne, jotka alhaalla puutarhassa muutama viikko
sitten antautuivat hallan hyytävälle vallalle.

Toisinaan, kun Helvi luuli Eeron nukkuvan aikoi hän hiljaa vetäistä
kätensä hänen kädestään, vaan silloin puristautuivat sairaan heikot
sormet yhä lujempaan ja polttavat huulet kuiskasivat hiljaa:

"Ole minun luonani."

Helvistä tuntui se suruisen suloiselta.

Suloiselta siksi, kun löytyi kerrankin kohta, joka tiukoin sitein

kiinnitti hänet itseensä, joka näytti, että oli hetkiä jolloin häntäkin
kipeästi kaivattiin.

"Olenhan toki luonasi! Lepää vaan rauhassa…" soperteli hän

hellivästi, kuivaten nopeasti esiintunkevia kyyneleitä.

"Pieni Eero rukka, kunhan voisin hiukkasenkaan vaivojasi

vähentää…"
 "Voithan sinä paljonkin — kun et vaan jätä minua yksin…"

"En jätä."

Niin kului muutamia aikoja. Tauti kiihtyi, jatkui, — kulki onnellisesti

käänekohtansa ylitse ja vaimeni. Kun lääkäri ilmoitti kaiken vaaran
olevan ohitse tarttui hän lämpimästi Helvin käteen, kiittäen häntä
väsymättömästä "yhteistyöstä."

Kuinka iloinen olikaan Helvi sinä hetkenä! —

Tuntui aivan kuin raskas sulku sydämen suulta olisi avattu ja

riemun vuolas virta päästetty sen kammioihin vyörymään. Se
tympäisevä tyhjyys joka siellä vuosikausia oli asuntoa pitänyt, täyttyi
vähitellen varmalla lämmittävällä valolla, vallaten moneksi päiväksi
Helvin tunteet ja mielialan.

"Kuinka sanomattoman vaikeata on kuitenkin nähdä jonkun

kärsivän ja tuskissaan vaikeroivan!" sanoi hän eräänä päivänä
lääkärille.

"Ja kuitenkin kuinka lohdullista jos kärsivillä on hyvä hoito ja

rakkautta ympärillään", virkkoi lääkäri vakavasti. "Toista on — ja se
on toisinaan aivan voittamattoman lohdutonta — köyhien
puutteellisissa majoissa."

Helvi tunsi yhtäkkiä jähmettyvänsä.

Kirveltävä tunne kirposi sieluun ja elävästi näki hän edessänsä

kurjan, likaisen tuvan nurkan, jossa sairastava lapsi vaikeroi…

Minkähänlaista mahtoi elämä siellä olla? —

 "Onko teillä nyt yhtään sellaista köyhää hoidokasta?" kysyi hän
hätäisesti.

"On. Vajaan kilometrin matkan päässä, täältä, eräässä isänne

torpassa."

"Lapsiko?" —

"Lapsi, hänellä on hirveä palohaava kyljessä."

Helvi katsoi hetken nuoren lääkärin tuntehikkaita kasvoja.

"Saanko seurata teitä hänen luokseen?" kysyi hän sitten arasti,

melkein säikähtäen oman kysymyksensä rohkeutta.

"Kernaasti. Olen siitä oikein iloinen."

Matkalla sai Helvi kuulla minkälaisissa olosuhteissa ja miten tuo

onnettomuus oli tapahtunut. Se oli vanha tarina köyhän perheen
vanhimmasta lapsesta, joka — vielä itsekin hoitoa kaivaten, —
jätetään hoitamaan pienempiä siskojaan vanhempien ollessa
työmaalla. — Kiehuvan vesipadan kanssa oli hän suistunut liedelle ja
tuntikausia äärettömiä tuskia kärsinyt, ennenkuin äiti oli ennättänyt
kotiin hovista, jossa oli ollut työssä.

"Hyvä Jumala! — Hänen äitinsä on ollut siis silloin meillä…"

Kun he saapuivat mökille, uskalsi Helvi tuskin astua sisään.

Selittämätön syyllisyyden tunne painoi häntä ja sitäpaitsi pelkäsi hän
köyhän kodin masentavaa tunnelmaa.

Niin paljon kun hänen kotitilallaan torppareita olikin, ei hän

koskaan ollut mitään heistä tietänyt, — ei heidän iloistaan eikä
puutteistaan. Ne ja hän olivat aina olleet niinkuin eri maailman
asukkaita, joitten väliltä mittaamaton äärettömyys kaikki yhdistävät
siteet katkaisi. — Minkä isä joskus perheensä keskuudessa mainitsi
alustalaisistaan, koski se vaan heidän taloon suoritettavia
päivätöitänsä, muuten ei heitä ollut olemassakaan enemmän
hänelle, vaimolleen kuin lapsilleenkaan. Ja Helvistä oli se suhde
tähän päivään asti ollut aivan paikallaan. —

Mutta nyt se järkkyi.

Pieni kalpea tyttönen, joka kärsivällisesti, ääntä päästämättä antoi

lääkärin sitoa haavansa, voitti hänet hiljaisella nöyryydellään niin
täydellisesti, että hän olisi kernaasti tahtonut polvistua tuon vaivaisen
sängyn viereen, jossa ei näkynyt jälkeäkään tyynyn päällisistä eikä
lakanoista ja pyytää anteeksi vuosien pituisia laiminlyöntejään, ellei
ujous lääkärin läsnäollessa olisi estänyt häntä siitä.

"Koskeeko sinuun kovasti?" kysyi hän tyttöseltä, pyyhkien hellästi

syrjään otsalle valuvia hiuksia.

"Ei minuun nyt enään… kun olen hiljaa."

"Mikä sinun nimesi on?"

"Viija."

"Tahdotko vähän makeisia?"

"Kiitoksia." —

Helvi jakoi loput, joista sairas ei huolinut, toisille lapsille, jotka

kaiken aikaa arkoina pysyttelivät nurkassa.