Farmakologie - Lékařské Repetitorium

TRITON
Praha / Kroměříž
farmakologie2.indd 1 02/11/2011 13:35:18

print-nf9nj-margin-0
Jiří Slíva
Martin Votava
Farmakologie

Vyloučení odpovědnosti vydavatele
Autoři i vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace zde
uváděné odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když tyto
informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s naprostou jistotou zaručit jejich úplnou
bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na úhradu ať již přímých, či
nepřímých škod.
Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez
písemného souhlasu vydavatele.
Autoři:
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
MUDr. Martin Votava, Ph.D.
Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha
Recenzent:
prof. MUDr. František Perlík, DrSc.
Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN
Podpořeno z VZ: MSM 0021620816
© Jiří Slíva, Martin Votava, 2011

© Stanislav Juhaňák – Triton, 2011
Cover © Renata Brtnická, 2011
Vydal Stanislav Juhaňák – Triton,

Vykáňská 5, 100 00 Praha 10,
www.tridistri.cz
ISBN 978-80-7387-500-8

Obsah
Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
I. OBECNÁ FARMAKOLOGIE
1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2 Farmakodynamika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3 Farmakogenetika a farmakogenomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4 Farmakoekonomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
5 Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
6 Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
7 Zvláštnosti farmakoterapie u těhotných . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
8 Zvláštnosti farmakoterapie při kojení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
9 Specifika farmakoterapie v dětském věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
10 Specifika farmakoterapie ve stáří . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
II. SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE
11 Vegetativní nervový systém – sympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

12 Vegetativní nervový systém – parasympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
13 Antihypertenziva – léčiva ovlivňující systém
renin-angiotenzin-aldosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

14 Blokátory vápníkových kanálů a ostatní antihypertenziva . . . . . . . . 86
15 Léčba akutní a chronické ischemické choroby srdeční
a ostatní vazodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
16 Digitalisové alkaloidy a ostatní inotropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
17 Antiarytmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
18 Protidestičková léčiva a venofarmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
19 Léčiva ovlivňující koagulaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
20 Antianemika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
21 Hypolipidemika a antiobezitika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
22 Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
23 Léčba alergických stavů, antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
24 Léčiva používaná u astma bronchiale a CHOPN . . . . . . . . . . . . . . . 135
25 Antitusika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
26 Expektorancia, mukolytika a plicní surfaktanty a léčiva
využívaná u cystické fibrózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
27 Léčiva ovlivňující GIT I: poruchy acidity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
28 Léčiva ovlivňující GIT II: obstipancia, laxativa, spasmolytika
a deflatulencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154
29 Léčiva ovlivňující GIT III: prokinetika, hepatoprotektiva,
látky ovlivňující žluč a žlučové cesty, látky užívané
u střevních zánětů, probiotika a prebiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
30 Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
31 Stomatologika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
32 Neopioidní analgetika a nesteroidní antiflogistika,
antimigrenika a léčiva využívaná u dny a jiných onemocnění
kloubů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
33 Opioidní analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
34 Periferní a centrální myorelaxancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

35 Celková anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
36 Lokální anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
37 Antiparkinsonika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
38 Kognitiva a nootropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
39 Antiepileptika a léčiva u ostatních neurologických onemocnění . . . 220
40 Antidepresiva a „stabilizátory nálady“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
41 Anxiolytika a hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
42 Antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
43 Lékové závislosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
44 Léčba intoxikací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
45 Cytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
46 Látky ovlivňující imunitní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
47 Pasivní a aktivní imunizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
48 Antibakteriální léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
49 Antimykotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
50 Antivirotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
51 Antituberkulotika a antileprotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
52 Antiparazitika a antimalarika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
53 Prolaktin, hormony zadního laloku hypofýzy a hypothalamu . . . . 314
54 Léčiva používaná v porodnictví a urologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
55 Pohlavní hormony, hormonální substituční léčba
a hormonální kontraceptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
56 Léčiva ovlivňující štítnou žlázu a příštitná tělíska . . . . . . . . . . . . . . . 343
57 Léčiva ovlivňující kostní metabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
58 Hormony kůry nadledvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
59 Hormony ovlivňující růst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

60 Hormony pankreatu a antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
61 Infuzní roztoky a parenterální výživa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
62 Homeopatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377
63 Léčiva využívaná v oftalmologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
64 Kontrastní látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
Rejstřík účinných látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

Předmluva
Farmakologie je dynamicky velmi rychle se rozvíjející obor, ve kterém se

úzce prolínají poznatky z fyziologie, biochemie či molekulární biologie,
a současně obor reflektující klinické aspekty daného onemocnění. Třebaže
množství registrovaných léčiv se každým rokem zvyšuje, je třeba si uvědo-
mit i složitou cestu, kterou musí potenciálně účinná nově objevená léčivá
látka urazit, než začne být hodnocena v klinických studiích, a dostane se tak
až k nemocnému. Ani poté však její životní cyklus nekončí. I po uvedení do
běžné klinické praxe je neustále sledována její bezpečnost a v případě obje-
vení jiné látky s lepším účinnostně bezpečnostním profilem je jí zcela na-
hrazena. Vskutku není mnoho léčivých látek, které jsou běžně užívány po
dobu několika desetiletí.
Počátek 21. století lze vnímat jako nebývalý rozmach praktického využití
poznatků molekulární biologie. Raketový nástup biologických léčiv zname-
nal velký přínos v léčbě celé škály onemocnění napříč nejrůznějšími medi-
cínskými obory. Armamentarium léčiv užívaných lékaři s odstupem několi-
ka málo let po jejich ukončení studia na vysoké škole se tak výrazně mění
a mnohdy je jen velmi složité se v dané oblasti rychle zorientovat. Snahou
tohoto textu je tomu alespoň částečně napomoci a poskytnout čtenáři zjed-
nodušený, avšak ucelený pohled na aktuální farmakologii.
Naše velké díky patří panu prof. MUDr. Františkovi Perlíkovi, DrSc., za
jeho vstřícné a podnětné komentáře a za cenné připomínky ze strany medi-
ků MUC. Ivy Formanové a MUC. Jiřího Bonaventury.
Pevně věříme, že každému zájemci o farmakologii bude tato publikace
vycházející v rámci edice Lékařské repetitorium k užitku, byť primárně je
určena pro studenty lékařských oborů. Za případné komentáře a náměty
předem děkujeme.
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., a MUDr. Martin Votava, Ph.D.
11

Úvod
Farmakologie je velmi dynamicky se rozvíjející obor, který se zabývá inter-

akcí chemické látky (léčiva) s živým organismem, přičemž jednotlivé látky
mohou být využity k preventivním, diagnostickým či terapeutickým úče-
lům.
V rámci této nauky o léčivu se rozlišuje několik podoborů, které na inter-
akci léčivé látky a našeho těla nahlížejí z různých pohledů. Tato učebnice se
zaměřuje především na popis farmakodynamiky a farmakokinetiky, které
jsou na obecné rovině rozebrány hned v úvodních kapitolách. Velmi zjedno-
dušeně lze říci, že farmakokinetika sleduje chování léčiva v organismu („co
dělá organismus s léčivem“), zatímco farmakodynamika se zabývá účinky,
které léčivo vyvolá („co dělá léčivo s organismem“) – Obrázek 1.
farmakodynamika
ORGANISMUS LÉČIVO
farmakokinetika
Obrázek 1 Vztah mezi léčivem a lidským organismem
Z dalších disciplín zmiňme farmakoekonomiku (hodnotí nákladovou

efektivitu léčebného postupu), farmakoepidemiologii (hodnotí spotřebu
a užívání léčiv), farmakogenetiku (hodnotí účinek léčiva ve vztahu ke gene-
tické výbavě organismu) a farmakovigilanci (sleduje bezpečnost užívaných
léčiv).
Obecné definice, proces registrace, dohled a zacházení s léčivy upravuje
zákon č. 378/2007 Sb. Pojem léčivo je souborné označení pro léčivou látku
(živočišného, rostlinného, mikrobiálního, nerostného či syntetického půvo-
du) a léčivý přípravek.
13

Farmakologie
Léčivé přípravky lze rozdělit na hromadně vyráběné (HVLP, též speciali-

ty – vyráběny v originálních či generických farmaceutických společnostech)
a individuálně připravované (IPLP, též magistraliter – připravovány v lékár-
nách). HVLP mohou být volně prodejné (tzv. OTC – over the counter) nebo
vázané na lékařský předpis (tzv. Rx přípravky) s platností 14 dní na běžné
přípravky, 5 dnů na antimikrobiální přípravky a 1 den, byl-li vystaven lékař-
skou službou první pomoci (LSPP) či rychlou zdravotnickou pomocí (RZP).
Každý léčivý přípravek je charakterizován svým obchodním názvem, při-
čemž více přípravků může obsahovat tutéž účinnou látku (tzv. generický
název). V naprosté většině léčivých přípravků jsou obsaženy i látky pomoc-
né (tzv. excipienty, které doplňují účinek a vlastnosti hlavní účinné látky,
upravují chuť, barvu, zápach, rozpad či jsou nezbytné pro danou lékovou
formu, např. jako pojiva, pufry apod.). Výrobní série HVLP je označována
jako šarže přípravku.
14

I.
OBECNÁ FARMAKOLOGIE

1
Farmakokinetika
Farmakokinetika se zabývá osudem léčiva a jeho metabolitů v organismu,

který je charakterizován absorpcí, distribucí, metabolismem a eliminací.
Farmakokinetických principů a výpočtů se využívá k určení vztahu mezi
farmakokinetickými procesy a vlastním farmakologickým či toxickým účin-
kem léčiva, k výpočtu dávky podaného léčiva a dávkovacích intervalů
u zdravých jedinců či u jedinců s renální nebo hepatální insuficiencí, nebo
k odhalení potenciálních farmakokinetických interakcí.
Absorpce
Absorpce je děj, který popisuje vstřebávání léčiva do organismu (nejčastěji
systémové cirkulace) z místa jeho aplikace. Jednou z nejdůležitějších veličin,
které ji charakterizují, je biologická dostupnost (F). Biologická dostupnost
definuje množství léčiva vyjádřené v procentech, v němž dosáhne systé-
mové cirkulace, a tudíž i často místa svého účinku. K nejdůležitějším para-
metrům charakterizujícím absorpci se řadí maximální plazmatická kon-
centrace, která se označuje jako cmax, a doba, za kterou je jí dosaženo, se
označuje jako tmax. Množství vstřebané látky v čase udává tzv. plocha pod
křivkou, AUC (area under the curve). Její vyšší hodnota značí dosažení
vyšších koncentrací, delší setrvání v plazmě anebo obojí. Může být stanove-
na v jednotlivých časových intervalech (AUCt) po podání anebo jako celko-
vá (AUC∞), kdy je všechno léčivo vyloučeno z organismu. Její jednotkou
jsou g.s/l, nejčastěji se udává v mg.h/l. Biologická dostupnost se vypočítá
jako poměr plochy pod křivkou např. po perorálním podání ve srovnání
s plochou pod křivkou po intravenózním podání léčiva, u kterého se teore-
ticky dosahuje 100% biologické dostupnosti.
Absorpce může být ovlivněna řadou faktorů. Rozhodující je zejména
aplikační cesta, která se dělí na enterální (perorální, sublinguální, rektální)
a parenterální (transepiteliální/transdermální, inhalační či injekční). Dále
17

Farmakologie
o absorpci rozhoduje léková forma (pevná, polotuhá, tekutá či plynná),

množství účinné látky, prokrvení, velikost resorpční plochy a samozřejmě
i základní fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva. Významná je ionizace mole-
kul – zatímco ionizované formy jsou výrazně polárnější a hůře pronikají
skrze biologické membrány, formy neionizované jsou lipofilnější a pronika-
jí mnohem snadněji. To vysvětluje, proč se např. slabé kyseliny (např. kyse-
lina acetylsalicylová či ibuprofen) vstřebávají již v žaludku – díky nízkému
pH jsou mnohem méně disociovány, než by byly v tenkém střevě.
Perorální podání je nejčastější, nejbezpečnější a nejpohodlnější cestou
podávání léčiva. Nehodí se však pro všechny účinné látky, některé se ne-
vstřebávají či se rozkládají v gastrointestinálním traktu. V případě perorál-
ního podání se léčivo dostává do portálního oběhu a následně do jater, kde
zpravidla bývá ihned metabolizováno. Hovoříme o tzv. efektu prvního
průchodu játry (first pass effect). Tento je vysoký např. u glycerol-trinitrá-
tu (nutnost sublinguálního podání), opioidů a řady dalších látek. Absorpce
je ovlivněna i věkem. U seniorů je třeba brát v úvahu mnohdy nižší kyselost
žaludeční šťávy (tj. vyšší pH), pokles resorpční plochy, zhoršené prokrvení
splanchniku (např. při ateroskleróze) nebo sníženou motilitu. Obdobně
i u nejmenších dětí je pH žaludku vyšší než u dospělých. Peristaltika je zpo-
čátku nepravidelná, posléze vyšší než v dospělosti. Perorálně se podávají
většinou pevné lékové formy (tablety, kapsle) a roztoky, při potřebě konti-
nuálního uvolňování jsou k dispozici retardované lékové formy, ze kterých
se účinná látka uvolňuje až 1 den, či enterosolventní lékové formy, kdy se
účinná látka uvolní až v duodenu a není negativně ovlivněna kyselým pH
žaludku.
Při sublinguálním podání se účinná látka vstřebává již v dutině ústní
a obchází se tak portální oběh. Velice rychle je tak dosaženo jejího účinku.
Nejčastěji je tohoto využíváno při podávání nitroglycerinu u symptomatic-
ké anginy.
Rektální podání se může používat např. u nespolupracujících pacientů či
u pacientů v bezvědomí. Často se volí u dětí. Při rektálním podání je menší
efekt prvního průchodu játry, avšak absorpce je více variabilní.
Parenterální podání léčiv zahrnuje podání intravenózní, intramuskulár-
ní, subkutánní, inhalační či transdermální. Výhodou intravenózního je
přesnost podané dávky a rychlost nástupu účinku. Při intramuskulárních
injekcích dále záleží na místě, kam je injekce podána, a na prokrvení dané
oblasti. Intramuskulárně se mohou podávat i depotní suspenze, z nichž se
18

Farmakokinetika
účinná látka uvolňuje až několik týdnů. Transdermálně se formou náplastí

podávají některá léčiva (např. analgetika, hormonální antikoncepce), která
postupně přecházejí do systémového oběhu a není nutno je opakovaně per-
orálně podávat.
Dalším způsobem podávání je podávání lokální, kdy se látka může apli-
kovat ve formě mastí či gelů (např. antimykotika, analgetika) či ve formě
inhalační (např. antiastmatika). Výhodou je cílený účinek s omezením
systémových účinků, nevýhodou je pak omezená účinnost např. u anal-
getik.
Distribuce
Jakmile se léčivo dostane do organismu, počíná jeho distribuce, kterou po-
pisuje veličina distribuční objem, Vd. Jedná se o poměr podané dávky
a v plazmě naměřené koncentrace léčiva. Jednotkou je l, případně l/kg. Jed-
ná se o fiktivní objem celkové tělesné tekutiny nutný k tomu, aby účinná
látka byla v celém těle ve stejné koncentraci, jaká byla naměřena v krevní
plazmě. Velké hodnoty distribučního objemu (mnohonásobně převyšující
objem těla) tak svědčí pro distribuci látky do intracelulárního prostoru
a malé (jednotky litrů) naopak pro setrvání v krevním řečišti a extracelulár-
ním prostoru. V distribuci léčiva sehrává důležitou roli hematoencefalická
bariéra (HEB) – schází pouze v oblasti area postrema a eminentia mediana,
u gravidních žen placenta.
Distribuce léčiva rovněž závisí na složení našeho těla. Organismus senio-
ra má ve srovnání s mladým jedincem nepochybně nižší celkové množství
vody (u novorozence 70–75 %, u nedonošence 80–85 % a u seniora 50–60 %)
a obvykle více tukové tkáně na úkor svaloviny. Snižuje se proto distribuční
objem u látek hydrofilních (digoxin, aminoglykosidy aj.) a naopak se zvyšu-
je u látek lipofilních (benzodiazepiny, lipofilní beta-blokátory aj.), s čímž
souvisí i delší setrvání léčiva v organismu se všemi konsekvencemi. Dalšími
faktory ovlivňujícími distribuci jsou permeabilita kapilár, lokální rozdíly
v pH, průtok krve tkáněmi, rozpustnost ve vodě či v tucích a propustnost
specifických tkáňových bariér.
Každé podané léčivo je z větší či menší části vázáno na bílkoviny plazmy,
nejčastěji albumin. Vazba na plazmatické bílkoviny je tak dalším důležitým
faktorem, který hraje roli při distribuci léčiva v organismu a lékových inter-
akcích. Hypoalbuminemie tak vede ke zvýšení volné frakce léčiva, a tedy
19

Farmakologie
i k více vyjádřeným účinkům (např. hypoglykemie u perorálních antidiabe-

tik). Vysoká vazba léčiva na plazmatické bílkoviny obvykle zpomaluje
a omezuje prostup léčiva extravazálně, oddaluje rychlost nástupu účinku
a zmenšuje celkový účinek léčiva nebo zmenšuje i rychlost eliminace v led-
vinách. Příkladem léčiva s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny je war-
farin či diazepam.
Biotransformace
Třebaže některá léčiva v našem organismu nejsou metabolizována vůbec,
a vylučují se tak v nezměněné podobě (např. pregabalin), většina z nich je
metabolizována. Biotransformací se obvykle zvyšuje polarita, čímž se sníží
míra distribuce a omezí se proces reabsorpce v ledvinách.
Některé látky jsou do organismu vpravovány ve farmakologicky neúčin-
né podobě a aktivují se až v místě svého účinku. Tento proces označujeme
jako bioaktivaci a látky jako tzv. proléčiva (prodrugs) – např. inhibitory
protonové pumpy, inhibitory ACE, prednison, ciklesonid aj. Opačným pro-
cesem je bioinaktivace neboli detoxikace.
Ačkoliv většina léčiv je metabolizována v játrech, biotransformace může
rovněž probíhat v krevní plazmě, plicích či střevní stěně. Z chemického hle-
diska rozlišujeme I. a II. fázi biotransformace. V I. fázi jde nejčastěji o oxidaci,
redukci či hydrolýzu na úrovni cytochromu P450 (lokalizován v endoplazma-
tickém retikulu), přičemž obvykle vzniká chemicky reaktivnější produkt; ve
II. fázi probíhá konjugace – nejčastěji s kyselinou glukuronovou, sírovou či
octovou, čímž se zvýší rozpustnost ve vodě a látka se snáze vyloučí močí.
Cytochrom P450 má řadu izoforem, které jsou odpovědné za metabolis-
mus velké části podaných látek (nejvýznamnější je izoforma 3A4, další izo-
formy jsou 1A2, 2A6, 2C9, 2D6 a 2E1). Důležité je vědět, že tyto enzymatic-
ké struktury mohou být na straně jedné stimulovány (indukovány) a na
straně druhé naopak inhibovány. K nejvýznamnějším induktorům je řazen
rifampicin, karbamazepin, fenytoin, barbituráty či etanol. Z inhibitorů
zmiňme grapefruitový džus, některá antidepresiva ze skupiny SSRI (fluoxe-
tin, paroxetin či fluvoxamin), verapamil, amiodaron, cimetidin nebo azolo-
vá antimykotika. Tyto souvislosti je třeba znát, chceme-li se vyvarovat nežá-
doucím lékovým interakcím.
Biotranformace může být dále ovlivněna genetickou výbavou jedince,
přičemž mohou existovat velmi významné interindividuální rozdíly při me-
20

Farmakokinetika
tabolismu jednotlivých účinných látek, mohou existovat tzv. rychlí či poma-

lí metabolizátoři určité látky. Dalším faktorem je věk – jsou značné rozdíly
v metabolismu novorozenců a kojenců a zhoršování funkcí jater ve stáří.
Metabolismus může pochopitelně ovlivnit probíhající nemoc jater, výživa,
pohlaví, těhotenství, tělesná konstituce či ovlivnění funkce jater látkami při-
jímanými z prostředí.
Exkrece
Léčiva jsou z těla vylučována ve formě mateřské molekuly (např. furo-
semid, digoxin aj.) nebo v podobě svých metabolitů. Nejdůležitějším eli-
minačním orgánem jsou ledviny následované zažívacím traktem a plíce-
mi. Látka však může být dále vylučována ostatními tělními tekutinami
(pot, mateřské mléko, slzy apod.). Snadněji jsou vylučovány polární slou-
čeniny (určitou výjimkou jsou látky vylučované plícemi). V ledvinách do-
chází k vylučování prakticky třemi způsoby: glomerulární filtrace, aktiv-
ní tubulární sekrece (např. penicilin, furosemid, morfin, indometacin aj.)
a pasivní difuze skrze tubulární výstelku (digoxin, aminoglykosidy aj.).
Intenzita glomerulární filtrace závisí na velikosti molekuly, na stavu glo-
merulů (vyšší může být např. u diabetické nefropatie) a přirozeně i na
míře, se kterou je podaná látka vázána na albumin plazmy (vyšší vazba =
nižší glomerulární filtrace).
U seniorů je fyziologicky průtok krve ledvinami nižší a snižuje se tak
i glomerulární filtrace, a to aniž by docházelo k jakkoliv významnému hro-
madění dusíkatých látek v organismu; klesá i tubulární sekrece. Je proto tře-
ba zvýšené obezřetnosti při aplikaci látek, které jsou ledvinami primárně
vylučovány (riziko nežádoucích účinků).
Vylučování látek z organismu se řídí kinetikou 0. nebo 1. řádu. Kinetika
0. řádu (nelineární či saturační kinetika) znamená, že léčivo je z organismu
vylučováno za stejnou časovou jednotku vždy ve stejném množství v dů-
sledku saturace eliminačních mechanismů (tj. pokles koncentrace v čase je
lineární) – týká se např. fenytoinu, salicylátu či etanolu (u dospělého muže
se etanol vylučuje rychlostí 1 g/10 kg/h).
Kinetika 1. řádu (lineární kinetika) znamená, že za stejnou časovou jed-
notku se z organismu vyloučí stejné procento látky aktuálně přítomné
v organismu (tj. pokles koncentrace v čase je exponenciální) – týká se větši-
ny léčiv podaných v terapeuticky účinných dávkách. Z hlediska predikce
21

Farmakologie
plazmatických hladin a dosažení terapeutické odpovědi je jednoznačně vý-

hodnější, je-li léčivo eliminováno kinetikou 1. řádu.
Rychlost eliminace léčiva z organismu charakterizuje eliminační kon-
stanta (Ke), jednotkou je h–1. Eliminační konstantu lze získat výpočtem
z rychlosti vylučování léčiva v eliminační fázi a je různá pro každé léčivo.
Biologický poločas (t1/2) je doba, za kterou se sníží koncentrace dané látky
v organismu o 50 %. To znamená, že kratší poločas má látka s rychlejší eli-
minací. Velmi krátký poločas v řádech několika sekund má např. adenosin;
naopak velmi dlouhý, několik týdnů až měsíců má např. amiodaron.
Biologický poločas lze vyjádřit rovnicí
t1/2 = ln2/Ke, neboli 0,693/Ke
Parametr clearance udává množství krve, které se za danou časovou jed-

notku zcela očistí od sledované látky, jednotkou jsou ml/min/kg a dá se vy-
jádřit rovnicí
CL = ke × VD, neboli Ke = CL/VD, nebo také rovnicí CL = dávka/AUC
Pokud spojíme oba předchozí vzorce, vyjde nám výpočet biologického

poločasu následovně:
t1/2 = (0,693 × VD)/CL
Clearance celková se skládá z clearance renální a clearance hepatální.

Z celkové clearance lze vypočítat hodnotu ustálené koncentrace léčiva (Css)
při kontinuálním intravenózním či opakovaném perorálním podávání.
Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je přímo úměrná rychlosti po-
dané infuze a clearance:
Css = rychlost infuze/CL
Jestliže léčivo podáváme v intervalech kratších než 1,4 biologického polo-

času (1,4 je přibližně převrácená hodnota ln2), dochází k jeho kumulaci,
avšak po 4–5 t1/2 se plazmatická hladina ustálí (pravidlo 4–5 biologických
poločasů). Toto platí pro kinetiku 1. řádu, kterou se řídí většina podávaných
léčiv.
22

Farmakokinetika
Terapeutické monitorování koncentrací léčiv se provádí jen u některých

léčiv, která mají úzký terapeutický index, či jejich účinnost je velmi silně
a klinicky významně závislá na podané dávce. Nejčastěji se monitorují ně-
která antibiotika, antiepileptika, cytostatika či imunosupresiva zejména
u nemocných v kritickém stavu, geriatrických pacientů, novorozenců, chro-
nických stavů a u polyfarmacie, kde hrozí nežádoucí farmakokinetické
a farmakodynamické interakce léčiv. Pro optimalizaci návrhu farmakote-
rapie je pak třeba určit vhodně nastavenou dávku včetně dávkovacího inter-
valu.
23

2
Farmakodynamika
Farmakodynamika je odvětvím farmakologie, které se zabývá sledováním

terapeutických i toxických účinků léčiva na organismus.
Dle mechanismu účinku je možné léčiva dělit na látky působící:
I. Nespecificky prostřednictvím
 osmózy
ovlivnění acidobazické rovnováhy
oxido-redukčních vlastností
adsorpce
povrchového napětí
chelatace
ovlivnění fluidity membrán
ionizujícího záření
II. Specificky prostřednictvím

receptorů
iontových kanálů
enzymů
transportních systémů
ostatních
I. Nespecifické účinky léčiv
1. Látky působící osmotickými vlastnostmi

Jedná se o osmoticky aktivní látky neschopné prostupovat napříč biologic-
kými membránami, které však zůstávají prostupné pro vodu. Ta se po osmo-
tickém gradientu pozvolna dostává do místa koncentrovanějšího roztoku,
a to dokud není dosaženo osmotické rovnováhy. Tímto mechanismem pů-
sobí např. osmotická laxativa (laktulóza, makrogol aj.), osmotická diuretika
24

Farmakodynamika
(manitol) či roztoky mořské vody určené k dekongesci nosní sliznice (regis-

trovány mohou být i jako zdravotnické prostředky).
2. Látky ovlivňující acidobazickou rovnováhu

Jednoduchým příkladem jsou antacida působící neutralizaci kyseliny chlo-
rovodíkové (např. hydroxid hořečnatý aj.), látky acidifikující moč (např.
chlorid amonný) či látky využívané u systémových poruch acidobazické
rovnováhy (např. hydrogenuhličitan sodný u metabolické acidózy aj.).
3. Látky působící oxido-redukčními vlastnostmi

Tímto způsobem působí některá antiseptika (např. peroxid vodíku), me-
thylenová modř u methemoglobinemie či některá expektorancia (např.
N-acetylcystein působící redukci disulfidických můstků glykoproteinů
hlenu).
4. Adsorbencia
Typickým příkladem jsou adsorbencia využívaná u střevních intoxikací.
Jedná se o látky s velkým povrchem schopné na sebe vázat (adsorbovat)
jiné látky, toxiny či některé patogeny (např. aktivní uhlí, diosmektit, ata-
pulgit).
5. Surfaktanty, detergencia
Jde o povrchově aktivní látky využívané jako antiseptika (např. karbetopen-
decinium bromid aj.), ale i některá antibiotika (např. polymyxiny – bazické
peptidy působící jako kationická detergens interagující s fosfolipidy bakte-
riálních membrán).
6. Chelátotvorné látky
Látky vytvářející komplexy (cheláty) s kovy, čímž brání jejich vazbě s endo-
genními ligandy. Předpokladem pro účinnost chelátů je hydrofilita výsled-
ného komplexu, která je nezbytná pro eliminaci ledvinami (např. dexra-
zoxan či deferasirox – chelací železa v myokardu omezuje kardiotoxické
účinky komplexů železa s antracykliny).
7. Celková anestetika
Ačkoliv přesný mechanismus účinku těchto látek není znám, obecně se
předpokládá, že je dán ovlivněním fluidity biologických membrán.
25

Farmakologie
8. Ionizující záření
Radionuklidy (např. 131I, 90Y) se mohou využívat k léčbě některých nádoro-
vých a zánětlivých onemocnění či k diagnostickým účelům (99mTc, 18F, 11C).
II. Specifické účinky léčiv

1. Receptory
Receptor je specifická buněčná struktura schopná interakce s ligandem lo-
kalizovaná na buněčné membráně, v cytoplazmě či v buněčném jádře. Cha-
rakter této interakce je dán jednak schopností ligandu se na daný typ recep-
toru vázat – hovoříme o tzv. afinitě. Afinita se vyjadřuje převrácenou
hodnotou disociační konstanty Kd (koncentrace, při které je obsazeno 50 %
receptorů). Vnitřní aktivita popisuje schopnost látky vyvolat na receptoru
změny vedoucí k účinku.
Množství receptorů není stálé a může se měnit v závislosti na jejich akti-
vaci specifickým ligandem. Při dlouhodobém nedostatku ligandu se může
jejich počet zvyšovat (up-regulace), v opačném případě naopak snižovat
(down-regulace).
Látky vázající se na receptor je možné dle výsledného účinku rozdělit na
další typy. Plný agonista je látka, která vyvolává maximální odpověď při ob-
sazení všech receptorů. Parciální agonista vyvolává menší než maximální
odpověď, i když jsou všechny receptory obsazeny. Afinita parciálního ago-
nisty se může lišit, může být vyšší i nižší, je tak nezávislá na vnitřní aktivitě.
Parciální agonista tak může za přítomnosti plného agonisty působit jako
antagonista.
Zvláštní případem je inverzní agonista, který stabilizuje receptor v jeho
inaktivní konformaci. Tyto látky v případě vysoké spontánní aktivity recep-
toru vyvolají protichůdný účinek, tj. po vazbě na receptor vyvolají opačnou
odpověď, než jakou by vyvolal plný agonista.
Smíšení agonisté/antagonisté působí stimulačně na jeden typ receptoru
a na druhý naopak inhibičně (např. buprenorfin působí jako agonista mí
a antagonista kappa opioidních receptorů). Duální agonisté jsou látky pů-
sobící agonisticky na dvou typech receptorů (např. pramipexol působí sti-
mulačně na receptorech D2 a D3) a duální antagonisté, látky schopné an-
tagonistického působení na dvou různých receptorech (např. bosentan
působí antagonisticky na receptorech ETA a ETB jsou naopak nebo almore-
xant, jenž inhibuje aktivitu orexinových receptorů OX1R a OX2R).
26

Farmakodynamika
100 %
účinek
čivo
nekompetitivního
antagonisty
tné lé
samo
účinek
účinek
kompetitivního
antagonisty
léčivo podané léčivo podané

s nekompetitivním s kompetitivním
antagonistou antagonistou
dávka (koncentrace) podaného léčiva [log]
Obrázek 2 Zjednodušené schéma závislosti účinku na dávce podaného léčiva. Pokud

je podaná samotná látka, je tento průběh vyjádřen sigmoideální křivkou (v semiloga-
ritmickém grafu). Pokud je současně podán nekompetitivní antagonista, ani zvýše-
nou koncentrací původní látky nedosáhneme 100% účinku. Pokud je současně po-
dán antagonista kompetitivní, celá křivka se posune doprava, tj. k maximálnímu
účinku se dospěje, pokud se dosáhne zvýšené koncentrace původní látky. Při běžné
farmakoterapii se snažíme, aby podané dávky léčiva byly na lineární části této křivky,
což umožňuje lépe odhadovat jeho účinek.
Jsou-li v okolí receptoru různé látky, mohou o tento receptor vzájemně

soutěžit (= kompetice) a ve svých účincích se antagonizovat. Rozlišujeme
tak kompetitivní antagonismus, kdy se obě látky vážou na tutéž strukturu,
a nekompetitivní antagonismus, kdy antagonista přerušuje interakci mezi
receptorem a efektorem (např. blokátory vápníkových kanálů působí tak, že
zamezují vstupu kalcia do buňky, čímž nespecificky zabraňují kontrakci sva-
lových buněk navozené jinými látkami) – Obrázek 2. Vazba látek na danou
strukturu enzymu může být reverzibilní či ireverzibilní. Pro úplnost uveď-
me antagonismus fyziologický, kdy je účinek léčiva rušen jiným léčivem
působícím na stejnou strukturu, ovšem odlišným mechanismem (např.
27

Farmakologie
účinky histaminu stimulujícího H2 receptory parietálních buněk žaludeční

sliznice jsou antagonizovány inhibitory protonové pumpy), farmakokine-
tický antagonismus, kdy jedno léčivo ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti
druhého (např. antacida zabraňují vstřebávání tetracyklinů), či antagonis-
mus chemický (např. neutralizace). Alosterický antagonismus či agonis-
mus spočívá ve vzájemném rušení či posílení účinku vazbou na jiné místo
téhož receptoru než agonista (např. benzodiazepiny a GABA na GABA-A
receptoru).
Dle mechanismu přenosu signálu lze receptory rozdělit do čtyř skupin:

 R
 eceptory spojené s iontovými kanály (tzv. ionotropní receptory) – od-
pověď v řádu milisekund. Jsou typické pro rychle působící neurotransmi-
tery – např. glutamátové, nikotinové či gabaergní.
 R
 eceptory spřažené s G-proteiny (metabotropní receptory) – odpověď
v řádu sekund. Rozlišujeme tři základní typy G-proteinů: Gs (systém ade-
nylylcykláza/cAMP) – např. beta-adrenergní či histaminové H2 receptory
aj., Gq/1l (systém fosfolipáza C/inositolfosfatidy) – např. alfa-1 adrenergní
či histaminové H1 receptory, a Gi/o (systém iontových kanálů) – např.
muskarinové M2 receptory, mí-opioidní receptory aj.
 R
 eceptory s enzymatickou aktivitou – odpověď v řádu minut – např.
receptor pro atriální natriuretický peptid spřažený s guanylylcyklázovou
aktivitou či inzulinový receptor spřažený s tyrozinkinázou.
 R
 eceptory regulující transkripci, nukleární receptory – odpověď v řádu
hodin až dnů – např. glukokortikoidní či estrogenové receptory.
2. Iontové kanály
Prostřednictvím iontových kanálů působí např. lokální anestetika. Ta jsou
po chemické stránce slabými bázemi, které volně difundují skrze buněčnou
membránu, aby se zevnitř navázaly na sodíkový kanál a inaktivovaly jej.
V případě zánětu, kdy klesá pH, jsou více disociovány. Nemohou tedy pro-
nikat buněčnou membránou a jejich účinek tak může selhávat. Dalším pří-
kladem mohou být blokátory vápníkových kanálů bohatě využívané zejmé-
na v kardiologii.
3. Enzymy
Nejčastěji se jedná o kompetitivní inhibitory enzymů. Ireverzibilně působí
např. kyselina acetylsalicylová na cyklooxygenázu, organofosfáty na acetyl-
28

Farmakodynamika
cholinesterázu či disulfiram na acetaldehyddehydrogenázu. Naopak reverzi-

bilně působí např. neostigmin na acetylcholinesterázu, finasterid na 5-alfa
reduktázu či metylxantiny na fosfodiesterázu.
4. Transportní systémy
Příkladem budiž cílová struktura pro digoxin, Na+/K+ ATP-áza přítomná
v buněčné membráně kardiomyocytů, jejíž blokáda vede k pozitivně ino-
tropním účinkům. H+/K+ ATP-áza přítomná na luminální straně parietál-
ních buněk je blokována inhibitory protonové pumpy, což vede k potlačení
tvorby HCl.
5. Ostatní
 T
 ubulin – cílová struktura pro mitotický jed, kolchicin, jenž inhibicí tvor-
by tubulinových řetězců tlumí vznik a rekonstrukci cytoskeletu a zabra-
ňuje tak dělení buněk.
 D
 NA – její transkripce může být ovlivněna cytostatiky působícími jako
alkylancia či interkalancia.
 A
 lfa-dornáza – štěpí mimobuněčnou DNA u osob s cystickou fibrózou.
 V EGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) – cílová struktura, na kte-
rou přímo či nepřímo působí látky inhibující angiogenezu (např. bevaci-
zumab – u karcinomu střeva, plic, ledvin či prsu, nebo pegaptanib a rani-
bizumab u makulární degenerace sítnice).
 a j.
Užití jakéhokoliv léčiva může být vedle příznivých a chtěných účinků pro-
vázeno rovněž nežádoucími účinky. Pro účely hodnocení bezpečnosti léčiva
byl proto zaveden tzv. terapeutický index (TI). Ten je definován jako poměr
TD50 a ED50 (respektive v experimentech jako poměr LD50 a ED50), kde TD50
znamená dosis toxica media (dávka, při které se nežádoucí účinek objeví
u 50 % osob), LD50 dosis letalis media (dávka, při které 50 % zvířat zemře)
a ED50 dosis effectiva media, tj. dávka, která vyvolá chtěný účinek u 50 % osob.
Terapeutický index se používá jako parametr bezpečnosti léčiva. Vysoká hod-
nota znamená, že je velké rozpětí mezi účinnou a letální/toxickou dávkou. Při
nízkém TI je možnost překrývání koncentrací terapeutických a toxických.
Prakticky tento poměr znamená, že látky s hodnotou TI nižší než 2,0 nelze
použít, látky s hodnotou TI nízkou, ale vyšší než 2,0 je třeba terapeuticky mo-
nitorovat a látky s hodnotami TI > 10 lze považovat za relativně bezpečné.
29

Farmakologie
Rozdíl mezi TD50, respektive LD50 a ED50 označujeme jako terapeutickou

šíři. Jako terapeutické okno označujeme rozpětí mezi minimální účinnou
terapeutickou koncentrací/dávkou a minimální toxickou koncentrací/dáv-
kou, a tudíž se jedná o klinicky nejvýznamnější index bezpečnosti.
30

3
Farmakogenetika a farmakogenomika
Farmakogenetika je odvětví farmakologie zabývající se vlivem genetických

rozdílů mezi jednotlivci na účinky léků jim podávaných. Tyto genetické roz-
díly způsobují, že ne každý jedinec reaguje na totožnou účinnou látku stej-
ným způsobem. Zmíněné rozdíly se označují jako genetické polymorfismy.
Obecně je polymorfismus definován jako odchylka v sekvenci DNA, která je
přítomna nejméně v 1 % populace, často však bývá rozšířena u mnohem
většího počtu jedinců. O genetický polymorfismus se nejedná v případě
vzniku genetické choroby (např. celá řada metabolických poruch). V řadě
případů polymorfismus vede ke snížené aktivitě například enzymu, recepto-
ru, transportních proteinů, vzácněji naopak muže být aktivita větší. Je odha-
dováno, že u člověka se vyskytuje 11–15 milionů genetických polymorfismů.
Přitom více než 90 % těchto rozdílů je tvořeno tzv. SNP (single nucleotide
polymorphisms), tedy jednonukleotidovými variaciemi v DNA. Farmako-
genetika studuje dopad těchto polymorfismů na enzymy aktivující či degra-
dující léky, na receptory určující odpovědi na lék nebo na enzymy určující
syntézu substrátu pro daný lék. Mnohem užší oblast, farmakogenomika, se
pak zabývá individuální schopností jedince zacházet s léčivem, tj. variacemi
v absorpci, aktivaci, distribuci, vylučování nebo interakci s cílovou struktu-
rou (např. s receptorem). Jedním z hlavních úkolů farmakogenetiky, která
má bezprostřední praktický význam, je genotypizace enzymu metabolizují-
cích léčiva. Na úrovni cytochromového systému je dnes odhaleno téměř
80 různých polymorfismů. Takřka polovina z tohoto počtu byla odhalena
v podskupině CYP 2D6. Tento izoenzym metabolizuje asi 25–30 % léků, na-
příklad lipofilní beta-blokátory, antiarytmika, antidepresiva či antipsychoti-
ka. Podle aktivity výsledného genotypu CYP 2D6 je možné odlišit pomalé
metabolizátory se dvěma nefunkčními alelami, střední (s jednou nefunkční
alelou), rychlé (s dvěma funkčními alelami) a ultrarychlé metabolizátory
(s více kopiemi genu). U pomalých metabolizátorů, tvořících 6–10 % naší
populace, dochází ke kumulaci, k prodlouženému účinku léku a častějším
31

Farmakologie
nežádoucím účinkům. Naopak u velmi rychlých metabolizátorů, kterých je

v naší populaci asi 5 %, běžnými dávkami nedosáhneme léčebného účinku.
Podobná situace je rovněž u CYP 2C9, metabolizujícího například warfarin,
losartan nebo nesteroidní antirevmatika. U nejdůležitějšího enzymu CYP
3A4, kterým je metabolizováno asi 55 % všech užívaných léků, nebyly odha-
leny funkčně významné polymorfismy. Enzym CYP 2C9 je zodpovědný za
biotransformaci asi 10 % léků. Zajišťuje například degradaci warfarinu, ne-
steroidních antirevmatik, antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylurey či
sartanů. Pomalí metabolizátoři, kteří jsou nositeli některých nefunkčních
alel tohoto enzymu, jsou v populaci zastoupeni zhruba 20 % a typicky se
u nich pozoruje snížená clearance daného léčiva s jeho prodlouženým účin-
kem a rizikem vzniku nežádoucích účinků.
Genetický polymorfismus můžeme pozorovat i u transportních membrá-
nových proteinů a cílových receptorů. Mezi nejznámější případy patří poly-
morfismus glykoproteinu P, který se podílí zejména na transportu xenobio-
tik a ovlivňuje tak metabolismus mnoha léčiv. Polymorfismus cílových
receptorů se typicky podílí na vzniku tzv. multifaktoriálních chorob, např.
hypertenze či aterogeneze.
32
4
Farmakoekonomika
Farmakoekonomika je vědecká disciplína, která hodnotí celkovou hodnotu

farmakoterapeutických intervencí, služeb a programů a zkoumá klinické,
ekonomické a celospolečenské aspekty intervencí zdravotní péče v prevenci,
diagnostice, terapii a zvládání nemoci. Farmakoekonomika tudíž poskytuje
kritické informace pro dosahování optimální alokace zdrojů zdravotní péče.
Farmakoekonomika zahrnuje i nefarmaceutické formy terapeutických nebo
preventivních strategií, jako jsou např. chirurgické zákroky nebo screenin-
gové postupy.
V současné době se zvyšuje ekonomická náročnost zdravotnictví vlivem
několika faktorů. S rozvojem výzkumu v medicínské oblasti vstupují do sys-
tému zdravotnictví nové, obvykle finančně nákladnější technologie, které
jsou dále podpořeny i zlepšením diagnostických metod. Dále zvyšování ná-
roků na bezpečnost a kvalitu přípravků vede k vyšším nákladům při výzku-
mu, výrobě a distribuci léčiva. Toto vše, spolu se stárnutím populace, vede
k dramaticky zvýšeným nárokům na zdravotní péči. Dostupné finanční
zdroje, které společnost může vydat na zdravotní péči, se tak využitím far-
makoekonomických metod dají účelněji využívat.
Farmakoekonomické analýzy se dnes uplatňují zejména při určování
úhrady léčivé látky z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Základ-
ním farmakoekonomickým výstupem je stanovení racionální farmakotera-
pie. Smyslem racionálního výběru léku je plně využít jeho terapeutickou
hodnotu a snížit finanční náklady na léčbu využitím cenově přijatelné far-
makoterapie tam, kde to je možné. Obecně léčiva a jejich režim podávání by
měly být voleny podle charakteru onemocnění a typu pacienta. Výběr léčiva
by měl být proveden z hlediska co nejmenšího finančního nákladu při do-
statečném účinku. Navíc racionální užití léku zahrnuje motivace pacienta
užívat lék a hodnotit jeho účinky. Neméně důležitými obecnými výstupy
farmakoekonomických analýz je stanovení kritérií pro popsání a kvantifika-
ci skutečné terapeutické účinnosti sledovaných léčiv, rozvoj medicíny zalo-
33

Farmakologie
žené na důkazech a rozvoj metod k určení velikosti a strukturování nákladů,

expertizní podklady pro stanovení racionálního výběru léčiv. Konkrétními
výstupy pak jsou stanovení ceny a úhrady léčiv, tvorba tzv. pozitivních listů
(seznam schválených léčivých přípravků zdravotní pojišťovnou, nemocnicí
apod.) či spoluúčast na tvorbě standardních léčebných postupů.
Ve farmakoekonomických analýzách se na jedné straně hodnotí náklady,
které jsou přímé (např. náklady na léky a zdravotnický materiál, náklady na
profesionální výkony, náklady na spotřebovaný čas zdravotnických pracov-
níků, odpisy použitého přístrojového a jiného vybavení a náklady na ne-
mocniční péči) a nepřímé (např. ztráty plynoucí z nepřítomnosti na praco-
višti, snížení produktivity práce). Nedílnou součástí by měly být i náklady
nehmotné, které se však velmi těžko objektivizují (např. bolest, strádání pa-
cienta).
Na druhé straně rovnice ve farmakoekonomických analýzách je hodno-
cení prospěchu (benefitu) určité farmakoterapeutické intervence. Tyto be-
nefity se dají hodnotit podle určitého terapeutického výsledku (např. snížení
mortality), ekonomicky (ztráta výdělku, vliv na DPH) a společensky (např.
zvýšení kvality života).
Obecně se při farmakoekonomických analýzách musí přesně definovat
následující proměnné: pacient – pro koho je daná intervence použitá, léč-
ba – přesně definovaná farmakoterapeutická intervence, srovnávací léčba –
alternativní farmakoterapeutická intervence, a výsledné ukazatele – nejlépe
objektivní a klinicky významné proměnné, které lze měřit.
Analýza minimalizace nákladů (cost-minimization analysis) hledá lé-
čebnou intervenci s nejnižšími náklady při prokazatelně stejném přínosu.
Může se využívat v případě, že obě léčebné intervence mají stejnou účinnost
či je jejich odlišnost zanedbatelná. Příkladem této analýzy může být stano-
vení definované denní dávky (či obvyklé denní terapeutické dávky) jednot-
livých léčivých přípravků ve stejné skupině, generická substituce léčivých
přípravků. U složitějších léčebných intervencí je zpravidla obtížné prokázat
stejnou klinickou efektivitu.
Analýza nákladové prospěšnosti (cost-utility analysis) hodnotící užiteč-
nost (prospěšnost) terapie z hlediska kvality života či preferencí terapie
z hlediska pacienta (utilita = zdravotní stav nebo jeho zlepšení hodnocené
jednotlivcem nebo společností). Tato analýza porovnává různé nemoci
s různými klinickými výsledky, doplňuje měření výsledků terapie o hodno-
cení zdraví pacientem. Výsledkem jsou QALY („quality adjusted life years =
34

Farmakoekonomika
roky života se standardní kvalitou života“). Použití je vhodné u intervencí

užitých u nemocí, kde kvalita života je významným výsledkem terapie (např.
léčba artritidy, použití cytostatik atd.). Nevýhodou této metody je zhodno-
cení a posouzení QALY pomocí dostupných tabulek.
Analýza nákladové efektivity (cost-effectiveness analysis) je nejčastěji po-
užívaný farmakoekonomický model. Srovnává vztah nákladů a efektu léčby
vyjádřený nejčastěji objektivními biologickými změnami. Aby bylo biolo-
gické hodnocení využitelné ve farmakoekonomických analýzách typu ná-
kladové efektivity, musí biologické hodnocení odrážet změny v průběhu lé-
čení relevantní použité technologii a umožnit kvantitativně vyjádřit míru
nebo změnu prospěšnosti (např. přidaná léta životu, počet vyléčených paci-
entů apod.). Nevýhodou je často nedostatek některých dat (nákladů i příno-
sů), která jsou nutná pro přesné zhodnocení benefitu určité intervence.
Primárně finanční hledisko používá analýza nákladů a přínosů (cost-be-
nefit analysis). Prospěšnost se hodnotí finančním přínosem pro jednotlivce
nebo společnost, který je vyjádřen možností pacienta pracovat.
35

5
Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv
V dnešní době je výzkum a vývoj nových léčiv procesem velmi složitým

a nákladným. Odhady dnes hovoří asi o částce 800 mil. USD na vývoj léči-
vého přípravku s novou účinnou látkou, přičemž doba vývoje často přesa-
huje 10 let. Uvádí se, že pouze jedna látka z 5 000–10 000 syntetizovaných je
úspěšně zavedena do léčebné praxe. Přesto bylo během posledních desetile-
tí uvedeno do terapeutické praxe velké množství nových léčiv a vzniklo
mnoho dříve neznámých farmakoterapeutických skupin, což má za násle-
dek možnost ovlivnit i dříve velmi těžko léčitelná onemocnění.
Vývoj nového léčiva prochází několika fázemi, z nichž každá je nezastu-
pitelná a zásadní pro další testování. Prvním krokem je pochopitelně nale-
zení vhodné molekuly s potenciálním terapeutickým účinkem. Mezi nej-
běžnější postupy patří modifikace chemické struktury již známého léčiva,
použití přírodních látek, hledání terapeutického uplatnění již známých che-
mických sloučenin či cílená syntéza nových látek. Poté se musí začít vyvíjet
vhodná léková forma, která bude použita v preklinickém testování a pozdě-
ji i v testování klinickém.
Než může být nová látka zkoumána v klinických zkouškách u lidí, musí se
získat rozsáhlá data o celém spektru jejích účinků a též o možných vedlej-
ších účincích z výzkumu na zvířatech. Kromě průkazu účinnosti v prekli-
nických modelech, které mají pochopitelně omezenou validitu, se preklinic-
ké testování snaží odhalit rizika, která by s používáním dané látky mohla být
spojena. Preklinické testování tak zahrnuje především testy farmakodyna-
miky, farmakokinetiky, akutní a chronické toxicity, reprodukční toxicity
včetně teratogenicity, testy kancerogenity a mutagenicity a speciální toxiko-
logické testy (např. lokální dráždivost).
Cílem klinického hodnocení je podání důkazů o účinnosti a bezpečnosti
léku u člověka. Klinické hodnocení probíhá ve třech fázích před registrací
léčiva, čtvrtá fáze je poregistrační. Každé pracoviště, na kterém studie probí-
há, musí postupovat v souladu se standardy správné klinické praxe (GCP –
36

Good Clinical Praxis), což je mezinárodně přijatý soubor pravidel pro navr-
hování, provádění, zpracování a vyhodnocování dokumentace klinického
hodnocení léčiv. Klinické studie provádějí přímo farmaceutické společnosti
nebo specializované agentury (CRO – Contract Research Organisation).
V klinických studiích, kdy podávání léku ještě není dostatečně prověřeno na
velkých souborech pacientů, existuje určité riziko pro pacienta. Toto riziko
vyplývá především z charakteru léku a typu studie. Nejčastějším rizikem pro
pacienty je, že lék způsobí neočekávané nežádoucí účinky, které mohou být
velmi závažné (např. vystupňovaná forma alergické reakce), nebo není pa-
cientem snášen (tolerován). Velkým nebezpečím je také to, že lék nebude
účinný nebo že z důvodu neúměrně vysokých rizik bude muset být zastaven
jeho další vývoj a používání. Při klinickém hodnocení léčiv nelze některá
rizika předem vyloučit. Testovaný lék obvykle není prozkoumán tak, aby
byly v dostatečné míře známy všechny jeho vlastnosti při použití u člověka.
Na základě výsledků testování léků na zvířatech lze mnohá rizika identifiko-
vat, avšak u některých skupin léků lze údaje získané u zvířat převádět na
člověka jen velmi obtížně.
Jak již bylo zmíněno výše, v žádné klinické studii ani později při běžném
používání léku nelze zaručit jeho absolutní bezpečnost. V klinických hod-
noceních musí být účastníci vždy o předpokládaných rizicích předem infor-
mováni.
Fáze I klinického hodnocení představuje první podání člověku. Používají
se dávky, u nichž se nepředpokládá toxické působení na lidský organismus,
neboť jsou řádově nižší než ty, které způsobovaly u zvířat závažné nežádoucí
účinky. Cílem fáze I je zpravidla vyhodnocení bezpečnosti a tolerance nové-
ho léčiva a stanovení základních farmakokinetických parametrů. V této fázi
je lék podáván zpravidla malému množství zdravých dobrovolníků (desít-
ky) nebo malé skupině nemocných. S ohledem na toxicitu nebo charakter
některých léčivých přípravků se tyto látky na dobrovolnících nezkouší –
např. cytostatika.
Ve fázi II se provádí zpravidla pilotní klinická studie. Cílem této fáze je
ověření účinnosti a bezpečnosti léčivého přípravku u menší skupiny pacien-
tů (desítky až stovky) s cílovým onemocněním, stanovení rozsahu dávková-
ní a terapeutického rozmezí a vyhodnocení závislosti účinku a četnosti ně-
kterých (nejčastějších) nežádoucích účinků na dávce.
Ve fázi III se provádí vlastní kontrolovaná klinická studie, jejímž cílem je
stanovení bezpečnosti a účinnosti látky na mnohem větším počtu pacientů
37

Farmakologie
(až tisíce) ve srovnání s placebem nebo aktuálně používanou léčbou. Studie

této fáze má tedy prokázat přinejmenším srovnatelnost nové účinné látky
z hlediska bezpečnosti a účinnosti se soudobým standardem. Základem je
provedení randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studie.
Randomizace je náhodné zařazování subjektů (probandů) do skupin – expe-
rimentální a kontrolní. Dvojitou zaslepeností se rozumí stav, kdy pacient ani
lékař neví, do jaké skupiny byla konkrétní osoba zařazena, a kontrolovaná
studie znamená, že nová léčba je s něčím srovnávána. Teprve tento či po-
dobný design studie může poskytnout přesvědčivý důkaz o účinnosti a bez-
pečnosti daného léčiva. Určité výjimky v provádění těchto studií můžeme
vidět např. u vzácných onemocnění, kdy je pro nedostatek pacientů ne-
možné provést dostatečně velkou klinickou studii. Pro vzácná onemocnění
jsou registrovány tzv. orphan drugs (sirotčí léky), u kterých platí mírnější
pravidla.
Klinické hodnocení fáze IV (poregistrační) probíhá až po registraci léči-
va. Cílem je ověření vlastností přípravku v reálném prostředí klinické praxe
a u širší populace pacientů. Počet pacientů bývá v této fázi většinou nejvyšší,
populace pacientů je oproti předchozím stadiím klinického zkoušení méně
selektována. V této fázi se mohou provádět i poregistrační studie bezpeč-
nosti či studie nákladové efektivity.
Výsledky preklinického a klinického testování, kvalita léčiva a další nutné
údaje (např. SPC, příbalový leták, systém sledování bezpečnosti) se po
ukončené fázi III klinického hodnocení předávají na příslušné úřady, které
mohou vydat rozhodnutí o registraci. V ČR provádí registraci léčivých pří-
pravků Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL). SÚKL rozhoduje i o cenách
léčivých přípravků a jejich úhradách zdravotními pojišťovnami. V současné
době jsou však téměř všechny nové účinné látky registrovány v celé Evrop-
ské unii najednou, tzv. Centralizovanou registrací, a žádost se tak předkládá
Evropské lékové agentuře (EMA). Ve Spojených státech amerických působí
Úřad pro potraviny a léčiva (FDA).
Při registraci generického léčivého přípravku, který může být registrován
až po vypršení ochranné lhůty (zpravidla 10 let od uvedení na trh přípravku
originálního), se sleduje především splnění podmínky vzájemné podobnos-
ti. Generický přípravek musí prokázat, že je v zásadě podobný přípravku již
registrovanému. K tomuto se používá zejména studie bioekvivalence, při
které se sledují základní farmakokinetické parametry (Cmax a AUC) příprav-
ku generického a originálního a tyto se porovnávají. Obecně platí, že 90%
38

intervaly spolehlivosti těchto parametrů by se měly pohybovat v rozmezí

80–125 %. Důkaz bezpečnosti a účinnosti se zpravidla nevyžaduje. Pro re-
gistraci generických přípravků se využívá zejména proces národní registrace
a procesy vzájemného uznávání národních registrací mezi členskými státy
EU.
V ČR jsou používání a registrace léčivých přípravků regulovány zákonem
378/2007 („zákon o léku“) a zákonem 48/1997 („zákon o veřejném zdravot-
ním pojištění). Mimo to je v platnosti celá řada národních vyhlášek a naří-
zení Evropské komise. Odborné požadavky na registraci jednotlivých sku-
pin léčivých přípravků jsou zveřejněny na stránkách EMA. Veškeré znalosti
o charakteru léčivého přípravku by měly být shrnuty v Souhrnu údajů o pří-
pravku (SPC) a v Příbalové informaci pro pacienty (PIL). Podání léčivého
přípravku musí být v souladu s SPC, odchylky musí být podávajícím léka-
řem zdůvodněny.
39

6
Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv
Léková interakce je definována jako ovlivnění farmakokinetiky či farma-

kodynamiky jednoho léku jiným lékem, potravou, nápojem či vlivem ji-
ných chemických látek z okolního prostředí. Stejně jako nežádoucí účinky
léčiv jsou lékové interakce podceňovaným zdrojem nemocnosti populace.
Opakovaně se v klinických studiích potvrdilo, že s rostoucím počtem uží-
vaných léčiv stoupá také incidence nežádoucích účinků vlivem lékových
interakcí.
Lékové interakce mohou být klasifikovány podle různých kritérií. Zá-
kladní rozdělení je podle mechanismu účinku na farmakodynamické a far-
makokinetické, které se potom dále dělí na různé úrovně interakce (absorp-
ce, distribuce, metabolismus, exkrece). Z praktického pohledu je přínosem
rozdělení na život ohrožující, klinicky významné a méně významné lékové
interakce.
Lékové interakce bývají často doloženy pouze údaji z článků, které mo-
hou popisovat např. pouze ojedinělý případ takové interakce. Proto se při
jejich klasifikaci musíme zabývat i příslušným doložením, na základě které-
ho je lze také dělit (od neprůkazných po velmi dobře doložené).
Farmakodynamické lékové interakce mohou být aditivní či synergické,
kdy je dvěma léčivy ovlivňován stejný systém. Příkladem je analgetický
účinek kombinace analgetik či naopak potenciace sedativního účinku při
podání antihistaminik a benzodiazepinů. Antagonistický účinek naopak
způsobuje blokádu účinku podané látky. Toho se může opět využívat tera-
peuticky (např. podávání specifického antidota naloxonu při otravě opioidy
či flumazenilu při předávkování benzodiazepiny), případně se tento účinek
může vyskytnout neúmyslně (např. podání stravy bohaté na vitamin K při
léčbě warfarinem). Farmakodynamické lékové interakce se tak mohou i te-
rapeuticky využívat, avšak neznalost mechanismu účinku léčiv může vést
k závažným chybám při terapii a často i k život ohrožujícím nežádoucím
účinkům z toho plynoucím.
40

Farmakokinetické lékové interakce se mohou vyskytnout na úrovni ab-

sorpce, kdy např. aktivní uhlí je na sebe schopno navázat většinu podaných
léčiv a tím znemožnit jejich absorpci a farmakologické působení. Mezi další
příklady tohoto druhu interakcí může patřit ovlivnění motility GIT např.
prokinetiky či laxativy (zrychlení GIT motility, zrychlení střevní pasáže
a tím snížení absorpce) či opioidy nebo parasympatolytiky (zpomalení GIT
motility). Kromě aktivního uhlí může dále zpomalovat absorpci léčiv cho-
lestyramin či adrenalin, který je přidáván k lokálním anestetikům. Velmi
často má na ni rovněž vliv podávaná strava, a proto by se při podávání léčiv
mělo důsledně dbát pokynů uvedených v příbalové informaci či souhrnu
údajů o přípravku.
Interakce na úrovni distribuce zahrnují především vytěsňování z vazby
na plazmatické bílkoviny, kdy podáním určité látky se může zásadně ovliv-
nit plazmatická hladina jiného léčiva. Tento typ farmakokinetické interakce
je charakteristický např. pro warfarin, který se významně váže na plazmatic-
ké bílkoviny, a jeho výsledný účinek tak může být snadno ovlivněn.
Nejčastější typ farmakokinetických interakcí je na úrovni metabolismu,
neboť většina léčiv je metabolizována systémem cytochromu P450 a inhi-
bice či indukce tohoto systému má za následek významné ovlivnění meta-
bolismu jiných látek. Cytochrom P450 tvoří součást mikrosomálního
monooxygenázového systému, který katalyzuje celou řadu oxidačních, oxy-
genačních, popř. redukčních reakcí, a zprostředkovává tak především 1. fázi
zpracování xenobiotik. Je známo přibližně 80 izoenzymů tohoto systému,
přičemž pro klinickou praxi jsou nejdůležitější izoenzymy CYP 1A2, CYP
3A4, CY 2D6 a CYP 2C9.
Podstatou inhibice je pokles rychlosti biotransformace jednoho léčiva
(substrát) v důsledku vazby jiného, současně podaného léčiva (inhibitor), na
stejný enzym. Léčiva přitom buď soutěží o stejné vazebné místo (kompeti-
tivní inhibice), nebo se inhibitor váže na jiné místo na enzymu a způsobí
konformační změnu, která znemožní vazbu substrátu do aktivního místa
(nekompetitivní inhibice). Indukce je založena na zvýšení exprese genu pro
daný enzym. Významnou roli v tomto procesu hraje vazba indukujícího lé-
čiva na tzv. nukleární receptor. Komplex receptoru a induktoru je poté
transportován do jádra, kde se váže na specifický úsek regulační sekvence
genu, což následně vede ke zvýšení jeho transkripce. Mezi nejsilnější nespe-
cifické induktory tohoto enzymového systému patří především fenobarbital,
fenytoin a rifampicin.
41

Farmakologie
CYP 1A2 je zodpovědný především za biotransformaci aromatických po-

lycyklických uhlovodíků a jeho prostřednictvím se biotransformuje poměr-
ně malé množství léků (1–3 %), např. kofein, fluvoxamin, některá tricyklic-
ká antidepresiva, klozapin či estradiol. Jeho klinicky významná inhibice je
způsobena především fluvoxaminem, erytromycinem, klaritromycinem
a ciprofloxacinem.
CYP 2D6 biotransformuje přibližně 20–30 % léků, např. antidepresiva,
antipsychotika či některé beta-blokátory a analgetika (tramadol). Exprese
tohoto cytochromu vykazuje navíc výrazný genetický polymorfismus.
U evropské populace činí zastoupení pomalých metabolizátorů na tomto
izoenzymu přibližně 10 % a velmi rychlých metabolizátorů až 7 %. Mezi vý-
znamné inbitory tohoto izoenzymu patří např. amiodaron, celecoxib, cime-
tidin, SSRI, ritonavir či terbinafin.
CYP 2C9 biotransformuje přibližně 10 % léků, přičemž mezi nejvýznam-
nější patří omeprazol, diazepam, warfarin, některá nesteroidní antirevmati-
ka. Mezi jeho inhibitory patří např. amiodaron, flukonazol či fluoxetin.
V klinické praxi často pozorovanou interakcí je inhibice metabolismu war-
farinu současně podaným amiodaronem. Pomalá kumulace amiodaronu
v organismu vede k prolongovanému rozvoji této interakce, jejíž nástup tak
může být opožděn v rozmezí jeden týden až dva měsíce od zahájení terapie
amiodaronem.
Nejdůležitějším izoenzymem je CYP 3A4, který metabolizuje zhruba
50 % léčiv. Kromě nespecifických induktorů může být tento izoenzym indu-
kován ještě např. karbamazepinem či dexametazonem. Inhibitorů je celá
řada a mezi nejvýznamnější patří azolová antimykotika, erytromycin, klari-
tromycin a metronidazol. Zvláštní pozornost zasluhuje inhibiční vliv sou-
částí potravy, zejména grapefruitové šťávy.
Méně časté jsou interakce na úrovni exkrece. Zvýšené vylučování může
nastat po vytěsnění léčiva z jeho vazby na plazmatické bílkoviny. Dalším
častým mechanismem je zvýšení diurézy (např. po diuretikách), změna pH
moči (alkalizace moči zvýší vylučování slabých kyselin) či ovlivnění tubu-
lární sekrece. Toto je většinou specifický proces a týká se konkrétních léčiv
(např. interakce metotrexátu s kyselinou acetylsalicylovou).
Prevence lékových interakcí by měla být součástí práce zejména praktické-
ho lékaře, který by měl pracovat s celkovou podrobnou lékovou anamnézou
pacienta. Důležité je vyhnout se zbytečné polypragmazii (neopodstatněné
a neracionální nadužívání farmakoterapie). Pravděpodobnost interakcí na-
42

růstá exponenciálně s počtem podaných farmak. Interakce jsou pravděpo-

dobnější, je-li eliminace prodloužená, u léků se strmým nárůstem účinku
v závislosti na dávce a tam, kde je úzká terapeutická šíře.
Nežádoucím účinkem (NÚ) léčivého přípravku se rozumí nepříznivá
a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně uží-
vané. Závažné nežádoucí účinky jsou takové, které mají za následek smrt,
ohrozí život, vyžadují hospitalizaci nebo ji prodlužují, vedou k invalidizaci
anebo jsou příčinou vrozené vývojové vady. Nezávažné jsou všechny ostatní.
NÚ se dále dělí na očekávané (jsou uvedeny v aktuální verzi SPC daného
přípravku) a neočekávané (nejsou uvedeny v SPC). Veškeré závažné nebo
neočekávané NÚ je ze zákona nutné hlásit regulační autoritě, SÚKLu. Je
možno využít elektronických formulářů, ale je možno NÚ hlásit i telefonic-
ky, faxem či poštou. Dále je doporučeno hlásit i zneužití či zneužívání léči-
vých přípravků, případy předávkování, podezření na lékové interakce, tera-
togenní efekt nebo neúčinnost přípravku.
Spolehlivé, snadno dostupné a přehledné informace o výskytu NÚ jsou
pro předepisujícího lékaře velice důležité. Úředně závazným zdrojem infor-
mací o NÚ jsou Souhrny údajů o přípravku (SPC) a Příbalová informace
(PI), které jsou schvalovány v průběhu registračního řízení. Tyto i mnohé
další zdroje informací o nežádoucích účincích léčiv (kompendia, příručky,
databáze) uvádějí jejich různě dlouhé výčty. Z nich však většinou nebývá
zřejmé, jaká je pravděpodobnost nebo frekvence výskytu jednotlivých nežá-
doucích účinků. Některé z nich jsou uváděny jen proto, že byly někdy někde
popsány a aby byl výrobce chráněn před možným obviněním. Ačkoli exten-
zivní výčty dosud popsaných nežádoucích účinků jsou nezbytné pro určitý
typ klinické a vědecké činnosti, stejně důležitá a v praxi častěji potřebná je
informace o tom, jaké jsou typické nebo nejpravděpodobnější nežádoucí
účinky u určitého léčiva a jaké jsou charakteristické závažné (byť vzácné)
nežádoucí účinky.
Před uvedením nového léčivého přípravku na trh pocházejí všechny do-
stupné informace o bezpečnosti a účinnosti pouze z klinických hodnocení.
Podmínky, za kterých jsou pacienti a léky studováni, nemusí nutně odpo-
vídat způsobu, kterým jsou léky používány v nemocnicích či ambulantní
praxi po uvedení na trh. V době udělení registrace je přípravku vystaven
relativně nízký počet pacientů po omezenou dobu. Mnohé (především ty
četnější) nežádoucí účinky léčivých přípravků jsou známy již z klinických
hodnocení prováděných před uvedením přípravku na trh. Jiné (ty méně
43

Farmakologie
časté) se však podaří zjistit až poté, kdy je léčivému přípravku vystaveno

větší množství pacientů, než jaké je možné zařadit i do nejrozsáhlejšího kli-
nického hodnocení, tedy po uvedení přípravku do klinické praxe. Proto je
velmi důležité sledovat bezpečnost léčivých přípravků i po jejich uvedení na
trh, čímž se zabývá farmakovigilance.
Farmakovigilance je proces, který zahrnuje sledování užívání léčivých
přípravků v každodenní klinické praxi a poskytování informací zdravotnic-
kým pracovníkům a pacientům pro zlepšení bezpečného a efektivního pou-
žívání daných látek. Oddělení farmakovigilance musí mít každá farmaceu-
tická firma i regulační autorita v zemích EU. Na základě výskytu nežádoucích
účinků byla stažena již celá řada léčivých přípravků, v posledních letech to
byl např. sibutramin, rofecoxib, efalizumab či cerivastatin.
Nežádoucí účinky typu A (augmented) vznikají jako následek přehnané-
ho normálního farmakologického účinku léku při běžně používané dávce,
a dají se tak odvodit z farmakodynamického účinku dané látky. Tyto nežá-
doucí účinky jsou rovněž závislé na dávce. Jako příklad může sloužit nad-
měrné snížení krevního tlaku po podání antihypertenziv. Nežádoucí účinky
typu B (bizzare) není možné odvodit ze známého farmakologického účinku
léku. Příkladem může být anafylaxe po podání antibiotik. Dalšími typy je je-
jich výskyt po dlouhodobém podávání určitého léčiva (typ C – continuous);
typ D (delayed) označuje opožděné, např. karcinogenní či teratogenní, ne-
žádoucí účinky a typ E (ending of use) nežádoucí účinky plynoucí z vysaze-
ní určitého léčiva. Důležitým faktorem pro vznik nežádoucích účinků je
kromě genetické výbavy jedince i věk, pohlaví, přítomnost komorbidit či
přidružená medikace.
Nežádoucí účinky se dále klasifikují podle jejich četnosti – velmi časté se
vyskytují u více než 1/10 pacientů, časté u více než 1/100 pacientů, méně
časté u 1/100 až 1/1000 pacientů, vzácné u 1/1000 až 1/10 000 pacientů
a velmi vzácné u méně než 1/10 000 pacientů.
44

7
Zvláštnosti farmakoterapie u těhotných
V indikaci prakticky jakéhokoliv léčiva během gravidity je třeba velké obe-

zřetnosti, zejména proto, že v minulosti jsme se mohli nejednou přesvědčit
o jejich možných neblahých dopadech na životaschopnost vyvíjejícího se
embrya, plodu či nakonec na zdraví narozeného dítěte. Pravděpodobně nej-
známější jsou účinky antiepileptika fenytoinu, jehož užívání během gravidi-
ty vede k rozvoji fetálního hydantoinového syndromu charakterizovaného
retardací růstu, psychomotorickou retardací, mikrocefalií, hypoplazií distál-
ních falang a nehtů, kardiovaskulárními vadami či abnormitami skeletu
a genitálií. Velmi známé jsou kvůli typickým malformacím též účinky thali-
domidu, jenž byl v 60. letech doporučován k léčbě ranní nevolnosti těhot-
ných žen. Zajímavostí zde je, že zjištěná teratogenní dávka u člověka byla až
o 3 řády nižší nežli u většiny testovaných zvířecích druhů a že pro rozvoj
fokomelií byla postačující dávka 50–100 mg užitá kdykoliv mezi 21.–36.
týdnem po početí.
Vzhledem k obtížnosti hodnocení bezpečnosti většiny moderních léčiv
u těhotných žen (zejména etické aspekty) jsme bohužel často odkázáni na
pouze stroze alibistické konstatování v SPC jednotlivých přípravků: „Přípra-
vek je možné podat pouze tehdy, jestliže očekávaný potenciální přínos pře-
váží nad možným rizikem.“ Rozhodnutí a konečná zodpovědnost jsou tedy
ponechány na lékaři, který je vystaven nejenom riziku podání kontraindiko-
vaného, resp. u těhotných neprověřeného léku, ale též nepodání indikované-
ho léku z důvodu obavy z možných následků.
Léčivé látky je možné dle různých klasifikací (FDA, ADEC aj.) z tohoto
pohledu dělit na základě jejich míry rizika. Pro příklad uvádíme kategoriza-
ci rizikových léčiv dle amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA):
 A
 – kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko pro plod (např.
levothyroxin, liothironin)
 B
 – studie na zvířatech neprokázaly riziko pro plod a kontrolované studie
u žen nebyly provedeny (např. paracetamol)
45

Farmakologie
 C
 – prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat; žádné studie
u žen nebo u zvířat nejsou dostupné (např. teofylin, amlodipin)
 D
 – existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnos-
ti v některých kritických situacích může být léčivo podáno (např. beta-
-blokátory, inhibitory ACE)
 X
 – riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem (např. perorální kon-
traceptiva, statiny)
Jako teratogen je přitom označována látka exogenního původu, jež je
schopna navodit vznik vrozené vývojové vady nebo funkčního defektu během
embryonálního či fetálního vývoje. Konečné účinky teratogenů se přitom od-
víjejí od okamžiku působení v závislosti na době od početí (blastogeneze, or-
ganogeneze, fetální období). Současně je důležitá i velikost dávky, délka expo-
zice a je třeba zdůraznit i mezidruhovou specificitu, z čehož plyne, že studie
u zvířat mají v tomto ohledu pouze omezenou výpovědní hodnotu.
Nejvýznamnější teratogeny v I. trimestru:

 c ytostatika (fluorouracil, metotrexát, cyclofosfamid, busulfan,…)
 f enytoin, karbamazepin, valproat – defekty neurální trubice (spina bifida)
 n efrakcionovaný heparin – demineralizace kostí u matky
 lithium – srdeční malformace
 r etinoidy – defekty CNS, srdce, končetin, jater
 w arfarin – kostní deformity, chondrodysplazie, CNS defekty
Nejvýznamnější teratogeny ve fetálním období:

 b arbituráty – vznik závislosti
 b enzodiazepiny – vznik závislosti
 c ytostatika
 inhibitory ACE – selhání ledvin, oligohydramnion
 k yselina acetylsalicylová – krvácení
 N SA – zúžení/uzávěr ductus arteriosus
 t etracykliny – porucha vývoje skloviny, kostní hmoty
 t yreostatika (propylthiouracil, thiamazol)
 w arfarin – intrakraniální hemoragie
Při indikaci jakékoliv léčby je zcela zásadní posouzení poměru možného

rizika a benefitu léčby. Za účelem snížení rizika výskytu rozštěpů neurální
trubice je dnes doporučováno během gravidity podávání kyseliny listové.
46

8
Zvláštnosti farmakoterapie při kojení
Během kojení by léčiva měla být užívána uvážlivě, podobně jako je tomu
v těhotenství. Důvodem pro takové počínání je skutečnost, že většinu léčiv
podaných ženě je možné následně detekovat v mateřském mléce, a je tedy
možné očekávat i farmakologické ovlivnění kojeného dítěte. S cílem omeze-
ní takové expozice je doporučováno užít dané léčivo 3–4 hodiny před koje-
ním (tj. těsně po kojení anebo před nejdelším spánkem dítěte) – jde však
pouze o velmi obecné doporučení, které není možné vztáhnout na veškerá
léčiva.
Ve srovnání s hodnocením teratogenity léčiv jsou rizika užívání léčiv bě-
hem kojení mnohem méně dokumentována. V prospektivní kohortové stu-
dii s 838 kojenými dětmi, jejichž matky užívaly nejrůznější medikaci, nebyl
zaznamenán žádný závažný nežádoucí účinek vyžadující lékařský zákrok.
Nicméně 11,2 % žen popisovalo nezávažné nežádoucí účinky, přičemž nej-
častěji se jednalo o ženy užívající antibiotika (19,3 %), analgetika (11,2 %),
antihistaminika (9,4 %) a sedativa/antidepresiva/antiepileptika (7,1 %).
Častokrát se jednalo o postantibiotický průjem, ospalost při užití silných
analgetik, antiepileptik, antidepresiv či sedativ a o podrážděnost u antihista-
minik.
Kojení a adherence k léčbě

Přibližně 90 % žen užije již v prvním týdnu po porodu nějaké léčivo. Ukazuje
se, že užívání léčiv (event. i pouhý fakt preskripce), která nejsou kontraindiko-
vána v průběhu kojení, může snížit jeho intenzitu. Ženy mají také tendenci
s kojením samy přestat, jestliže krátkodobě užívají např. antimikrobiální léč-
bu, anebo naopak jsou non-compliantní k předepsané léčbě – přibližně 7 %
žen přeruší kojení a až 15 % žen vůbec nezahájí užívání ATB.
47

Farmakologie
Faktory ovlivňující přestup léčiva do mléka
Léčiva se do mateřského mléka dostávají pasivní difuzí na základě koncent-

račního gradientu, méně pak aktivním transportem (např. H2 blokátory, pe-
niciliny, nitrofurantoin apod.) či transcelulárně. Vlastní přestup je ovlivněn
řadou faktorů, přičemž mezi nejdůležitější patří ionizace léčiva, jeho vazba
na plazmatické bílkoviny, molekulová hmotnost či polarita. Obecně lze říci,
že nejsnáze jsou do mléka vylučovány látky s nízkým stupněm vazby na bíl-
koviny plazmy, s malou molekulovou hmotností, s výraznou lipofilií či látky
v disociované podobě. Pro úplnost zmiňme, že množství léčiva v mléce
bude navíc záviset na tom, zdali jde o mléko přední či zadní a dále jedná-li
se např. o kolostrum, mléko přechodné nebo již definitivní.
Poměr koncentrací léčiva v mateřském mléce a plazmě či séru (tzv. MP či
MS ratio) je parametr velmi závislý na čase. Od tohoto poměru se dále od-
vozuje tzv. index expozice (EI), jenž navíc zahrnuje množství přijatého mlé-
ka kojeným dítětem a clearance léčiva eliminačními mechanismy dítěte –
Obrázek 3.
EI (%) = 100 × MP ratio × A /CL (ml/kg/min)
kde A… příjem mléka (např. 150 ml/kg/den ≈ 0,1 ml/kg/min)
Látky podporující kojení (galaktogoga)

Mnohé ze současných galaktogog působí prostřednictvím zvýšení tvorby
prolaktinu či podporou jeho uvolnění. Přesný mechanismus lze spatřit v pří-
mé stimulaci adenohypofýzy supresí hypothalamické sekrece prolaktin inhi-
bičního faktoru (PIF) anebo naopak stimulací tvorby prolaktin uvolňujícího
hormonu. Jelikož fyziologickým inhibitorem uvolňování prolaktinu je dopa-
min, některá z galaktogog působí buď blokádou hypothalamických dopami-
nergních receptorů, nebo inhibicí dopamin-produkujících neuronů. Před
užitím jakéhokoliv galaktogoga je přitom nezbytné zvážit též možná rizika
v podobě nežádoucích účinků nejen ve vztahu ke kojící matce, ale rovněž
s ohledem na jeho přestup do mateřského mléka a tak i na kojené dítě.
Galaktogoga z povahy svého mechanismu účinku a rizika nežádoucích
účinků jsou dostupná výhradně jako prostředky dostupné v léčivých pří-
pravcích a primárně jsou tyto látky využívány ve zcela odlišných indikacích.
48

Obrázek 3 Hodnota indexu expozice ve vztahu ke clearance léčiva
Jedná se především o prokinetika domperidon či metoklopramid (antagoni-

zace dopaminergních receptorů v CNS) a antipsychotika chlorpromazin
(antagonizace dopaminergních receptorů v hypothalamu) či sulpirid (zvý-
šení tvorby PRL uvolňujícího hormonu v hypothalamu). Jelikož tvorba mlé-
ka je zde de facto nežádoucím účinkem, jejich podání v této indikaci je „off
label“. Např. domperidon, v ČR využívaný především k léčbě gastroesofa-
geálního refluxu, působící jako periferní dopaminový antagonista současně
vyvolává zvýšení hladiny PRL, což zvýší novotvorbu mléka. Je však doporučo-
ván prakticky ve stejném dávkování, tj. 10 mg 3× denně po dobu 1–2 týdnů.
Obdobně lze hovořit též o využití oxytocinu podporujícího kontrakce myo-
epiteliálních buněk kolem alveolů a mlékovodů způsobujících vypuzení
49

Farmakologie
mléka. Prolaktační účinky jsou popisovány rovněž u somatotropinu či thy-

reotropin uvolňujícího hormonu, jenž podporuje tvorbu nejenom thyreo-
tropinu, ale též PRL. Z klinické praxe jsou známy též laktogenní účinky dnes
již u nás neužívaného antagonisty histaminových H2 receptorů, cimetidinu.
Třebaže terapeutické využití galaktogog je plné kontroverzí (CAVE: ile-
gální internetový prodej!), je možné si opatřit řadu volně prodejných pří-
pravků, jejichž výrobce deklaruje příznivý vliv na kojení. Účinnými látkami
jsou přitom výtažky z kmínu (Carum carvi), anýzu (Pimpinella anisum L.),
fenyklu (Foeniculum vulgare), pískavice (Trigonalla foenum graecum), ostro-
pestřce (Silybum marianum), jestřabiny (Galega officinalis) apod. V čajo-
vých směsích mohou být kombinovány společně s rostlinnými výtažky, kte-
rým je naopak připisován sedativní účinek, jako jsou meduňka (Melissa
officinalis), levandule (Lavandula officinalis) aj. V zemích jihovýchodní Asie
se velké oblibě těší výtažky rostliny Coleus amboinicus Lour.
Naopak negativní vliv na laktaci lze očekávat od bromokriptinu, estroge-
nů, androgenů, antihistaminik, barbiturátů, apomorfinu či např. levodopy.
Běžně užívané léčivé látky během kojení

 A ntibiotika/chemoterapeutika – amoxicilin, fenoxymetylpenicilin, ben-
zylpenicilin, ciprofloxacin, klindamycin, doxycyklin, gentamicin, nitro-
furantoin, metronidazol či vankomycin snadno pronikají do mateřského
mléka. Dle dostupných dat je možné jejich užití, byť s časovou limitací
a se zvýšenou opatrností zejména u tetracyklinů, chloramfenikolu či ami-
noglykosidů, případně i chinolonů a metronidazolu (pozn.: v ČR jsou tyto
látky povětšinou během laktace kontraindikovány).
 A ntihistaminika – mohou vést k podrážděnosti dítěte.
 A ntihypertenziva – inhibitory ACE, metyldopa, beta-blokátory s vyso-
kou vazbou na bílkoviny plazmy a některé z blokátorů kalciových kanálů
jsou plně kompatibilní s kojením, tzn. že nikterak neovlivňují krevní tlak
dítěte.
 I buprofen – kompatibilní s kojením.
 K ofein – v běžných dávkách (tj. přiměřená konzumace kávy/čaje) je plně
kompatibilní s kojením. Ve vyšších dávkách však může vést např. k ne-
spavosti či podrážděnosti (pozn.: biologický poločas kofeinu se pohybuje
v rozmezí od 3 do 7 hodin).
 K
 ortikosteroidy – pravděpodobně s kojením kompatibilní.
50

 K
 yselina acetylsalicylová – kompatibilní s kojením s výjimkou vyšších dá-
vek využívaných v revmatických indikacích (riziko metabolické acidózy).
 P
 aracetamol – kompatibilní s kojením. Aktuálně je diskutována možná
souvislost mezi jeho užíváním během gravidity a v časném postnatálním
období a pozdějším výskytem alergie, zejména alergické rhinokonjunkti-
vitidy.
Léčivé látky kontraindikované a látky podávané se zvýšenou

opatrností
Obecně platí, že bychom se měli snažit vyvarovat látek tlumících laktaci.
Z pohledu možného nepříznivého ovlivnění zdraví dítěte jsou kontraindi-
kována cytostatika, námelové alkaloidy, jodidy, radioaktivní izotopy, soli
zlata, lithium, estrogeny (nejméně do 6. týdne z důvodu potlačení laktace)
a přirozeně všechny návykové látky. Zvláštní opatrnost je dále třeba věnovat
volbě antiepileptik, antidiabetik (pozn.: inzulin neproniká do mateřského
mléka z důvodu velikosti své molekuly), antiarytmik, antimigrenik, sympato-
mimetik a např. i přípravkům s obsahem ženšenu.
51

9
Specifika farmakoterapie
v dětském věku
Dětský organismus není pouze zmenšeninou dospělého člověka. Je zde řada

odlišností především na fyziologické, biochemické či morfologické úrovni,
které je třeba v rámci racionální farmakoterapie respektovat. Špatně zvolená
indikace léčiva, nevhodně zvolené léčivo, poddávkování či předávkování
a výskyt nežádoucích účinků nebo lékových interakcí patří k nejčastějším
iatrogenním příčinám přijetí dítěte k hospitalizaci. Samozřejmě nelze opo-
minout ani nízkou compliance nebo lékovou intoxikaci.
Odlišnosti lze spatřovat i napříč jednotlivými věkovými kategoriemi dítě-
te. Zatímco např. neochota užívání daného léčiva u menších dětí může být
způsobena hořkou chutí, u adolescentů může být příčinou stud před jejich
vrstevníky anebo špatně prováděná aplikace (např. pravidelné subkutánní
injekce inzulinu, inhalace antiastmatika apod.).
U dětských pacientů je proto kladen mimořádný důraz na volbu optimál-
ní lékové formy – zejména perorální suspenze, sirupy s nejrůznějšími pří-
chutěmi přidávanými jakožto remedium corrigens. Vedle preference těchto
lékových forem se lze setkat i s odlišnými místy aplikace, jako např. do
m. quadriceps femoris namísto m. gluteus maximus z důvodu nižšího rizika
tzv. Nicolauova syndromu (raritně se vyskytující nealergická reakce s prud-
kou pálivou bolestí v místě vpichu a v celé dolní končetině s projevy akutní
ischemie po aplikaci penicilinů) nebo intraoseální aplikace při potřebě
rychlého vpravení léčiva do systémové cirkulace a nemožnosti kanylace
cévy (využívá se bohatého cévního zásobení distální části femuru, místa pod
tuberositas tibiae, nad vnitřním kotníkem či event. spina iliaca ant. sup.).
Třebaže Český lékopis definuje dávku pro dítě (dosis pro infantibus) jako
součin dávky pro dospělého (dosis pro adultis) a poměru povrchu těla v m2
(BSA) a 1,7, kdy povrch těla je určen rovnicí (7 × věk + 45)/100, ve světové
literatuře se setkáváme i s dalšími, podstatně složitějšími výpočty tělesného
52

Specifika farmakoterapie v dětském věku
povrchu (Mosteller, DuBois, Haycock, Gehan & George či Boyd – více např.
na www.halls.md/body-surface-area/bsa.htm).
DOSIS PRO INFANTIBUS = DOSIS PRO ADULTIS x (BSA/1,7)
Farmakokinetické odlišnosti
Absorpce
 p
 arenterální aplikace – velmi úzce souvisí s prokrvením dané svalové par-
tie (proto se např. v den aplikace po intramuskulární vakcinaci nedoporu-
čuje koupání v horké vodě či sportovní aktivita – vyšší prokrvení = vyšší
systémová expozice); při inhalačním podání je zde úzká korelace s nacviče-
nou aplikační technikou; v dermatologii je třeba kalkulovat s vyšší hydrata-
cí kůže a tenčí vrstvou stratum corneum epidermidis, a tedy i snadnější
penetrací léčiva do hlubších vrstev kůže, respektive do systémové cirkulace
 p
 erorální aplikace – absorpce se odvíjí od zralosti GIT. U plně kojených
dětí kolísá pH v žaludku kolem hodnoty ± 5. To je příčinou horší disoci-
ace slabě bazických léčiv, a tedy i jejich vyšší absorpce. Peristaltika bývá
zpočátku pomalejší, následně se zrychluje a je rychlejší než u dospělých
(korelace s dobou nutnou pro vstřebání dostatečného množství léčiva).
Opomenout nelze ani odlišnosti ve složení střevní flóry.
Distribuce
 v ysoký podíl celkové tělesné vody (70–75 %; u nedonošených kolem
80 %) – hydrofilní látky je třeba podávat v relativně vyšších dávkách
 n ižší koncentrace albuminu či celkové bílkoviny (hodnot dospělého je
dosaženo přibližně v 1. roce života) – vyšší volná frakce účinné látky;
v případě novorozeneckého ikteru je u látek s vysokou afinitou k albumi-
nu nutné kalkulovat s jejich možnou kompeticí s bilirubinem (CAVE: ri-
ziko jádrového ikteru)
 n ižší tvorba žlučových kyselin – nižší biologická dostupnost lipofilních
látek (např. benzodiazepiny aj.).
Biotransformace
 n
 ižší metabolická aktivita jater – např. úroveň glukuronidace dosahuje
úrovně dospělého až ve 4. roce života
 m
 ožné navození enzymatické indukce např. barbituráty apod.
53

Farmakologie
100
Procento tělesné hmotnosti
Celková tělesná voda

60
Intracelulární voda
Extracelulární voda
20
Tělesný tuk
0
10 30 2 4 6 1 5 9 13 17 dospělí
dny měsíce roky
Věk
Obrázek 4 Distribuce vody v jednotlivých tělesných kompartmentech
100
Procentuální zastoupení (%)
80 Voda
Bílkoviny
Tuky
60 Minerály
40
20
0
Předčasně Donošení 1 rok 10 let 15 let Dospělí Senioři
narození novorozenci
Obrázek 5 Složení lidského těla v závislosti na věku
54

Specifika farmakoterapie v dětském věku
Exkrece
 n
 ižší glomerulární filtrace, GFR (2–4 ml/min při narození; 8–20 ml/min
ve 2.–3. dni; 120 ml/min ve 3.–5. měsíci)
 n
 ižší tubulární sekrece.
Farmakodynamické odlišnosti
Z farmakodynamických odlišností zmiňme např. relativně vyšší zralost pa-
rasympatického nervového systému, pročež cca do 10. roku života je třeba
parasympatolytika užívat v relativně vyšších dávkách nežli u dospělého (ni-
koliv absolutní množství!). Upozorněme i na přítomnost tzv. paradoxních
reakcí, jakými je např. excitační působení barbiturátů či anestetické půso-
bení benzodiazepinů.
Závěrem je třeba upozornit na řadu nežádoucích účinků, které jsou svá-
zány právě s dětským věkem. Jde např. o negativní působení tetracyklinů na
kosti či zuby, riziko grey baby syndromu při užití chloramfenikolu, nepříz-
nivé působení chinolonů na kloubní chrupavku, zpomalení růstu při dlou-
hodobém užívání kortikosteroidů anebo např. Reyův syndrom při léčbě sa-
licyláty.
55

10
Specifika farmakoterapie ve stáří
Stárnutí organismu je zcela fyziologický a neodvratitelný proces, pro který

jsou charakteristické involuční změny řady orgánů provázené úbytkem
adaptačních schopností a funkčních rezerv. Senioři současně velmi často
trpí více nemocemi (včetně subklinicky probíhajících onemocnění), na kte-
ré užívají příslušná léčiva, což v konečném důsledku stojí v pozadí narůsta-
jící interindividuální variability a potřeby co možná nejvíce přizpůsobit te-
rapii konkrétnímu nemocnému.
Racionální farmakoterapie musí zohlednit často i omezenou soběstač-
nost nemocného (poruchy mobility, zhoršená jemná motorika, pokles ko-
gnitivních funkcí apod.), sociální faktory (osamělost, omezené finanční
prostředky) a obecně nižší compliance (tj. dodržování předepsaného léčeb-
ného režimu či jiné intervence). Jednoznačně je třeba se snažit vyvarovat se
polypragmazie (tj. podávání mnoha léků současně; angl. polypharmacy),
důsledným odběrem farmakologické anamnézy včetně dotazu na užívání
volně prodejných léčiv či parafarmaceutik.
Výše zmíněné involuční změny odrážejí změny ve farmakokinetice i far-
makodynamice řady podaných léčiv.
Farmakokinetické odlišnosti
Absorpce
 v zestup žaludečního pH (hypochlorhydrie až achlorhydrie) – změna
disociace podaných léčiv, a tedy i celkově vstřebaného množství (menší
vstřebání látek kyselé povahy a naopak)
 p okles resorpční plochy – možné involuční změny střevního epitelu
 z horšení prokrvení splanchniku – např. v důsledku mikro- či makrovas-
kulárních onemocnění
 s nížená motilita včetně zpomalené evakuace žaludku – např. z důvo-
du diabetické polyneuropatie apod. – je příčinou prodloužení doby
56

Specifika farmakoterapie ve stáří
pro možné vstřebání léčiva do systémové cirkulace, a tedy vyšší riziko

NÚ.
Distribuce
 p okles celkové tělesné vody – zmenšení VD a zvýšení plazmatických kon-
centrací hydrofilních léčiv (např. aminoglykosidy, digoxin, kyselina ace-
tylosalicylová, atenolol aj.)
 z výšení tělesného tuku – zvýšení VD lipofilních látek společně s prodlou-
žením jejich biologického poločasu – např. benzdodiazepiny, metopro-
lol aj.
 h
 ypoalbuminemie – nižší tvorba albuminu v játrech je provázena vyšší
volnou frakcí léčiva v krvi, a tedy i jeho výrazněji vyjádřenými biologic-
kými účinky – týká se především léčiv s vysokou vazností na bílkoviny
plazmy – např. perorální antidiabetika, nesteroidní antiflogistika, warfa-
rin aj.
Biotransformace
 s nížení metabolické aktivity jater – zpomalení reakcí I. fáze (nižší aktivita
mikrozomálního systému cytochromu P450 3A4) i II. fáze (např. snížená
glukuronidace).
Exkrece
 s nížení průtoku krve ledvinami
 p okles glomerulární filtrace (u osob nad 75 let může být snížena až
o 50 %, aniž by docházelo k retenci dusíkatých látek v organismu)
 s nížená tubulární sekrece
 je klíčová u léčiv, která jsou ledvinami primárně vylučována (např. ami-
noglykosidy, lithium, digoxin, allopurinol aj.) a jejichž plazmatické kon-
centrace se takto mohou výrazně zvýšit.
Farmakodynamické odlišnosti
Z hlediska farmakodynamických odlišností je třeba uvažovat možné snížení
receptorové senzitivity ve smyslu poklesu denzity receptorů či zpomalené
transdukce signálu na úrovni druhých poslů apod. (týká se např. beta-bloká-
torů). Naopak je popisována zvýšená vnímavost např. k benzodiazepinům,
morfinu, nedihydropyridinovým blokátorům kalciových kanálů, eventuálně
57

Farmakologie
i vyšší účinek perorálních antagonistů vitaminu K, inhibitorů ACE, levodo-

py apod.
Obecně je třeba pamatovat na vyšší vnímavost k dehydrataci, městnavé-
mu srdečnímu selhání, posturální hypotenzi či gastropatii vyvolané užívá-
ním nesteroidních antiflogistik.
Zásadní otázky a pravidla racionální farmakoterapie u seniorů

Zásady farmakoterapie u seniorů shrnují dnes již několikrát přepracovaná
tzv. Beersova kritéria (první verze z roku 1997), která zohledňují výše po-
psané principy současně s přihlédnutím ke konkrétním léčivým látkám
(dalšími kritérii jsou IPET /Improved Prescribing in the Elderly Tool/ a MAI
/Medication Appropriateness Index/). K nedostatkům Beersových kritérií
patří především zařazení starších nebo u nás nepoužívaných léčiv či naopak
zařazení léčiv, která mají u seniorů specifické indikace. V roce 2007 byla
proto vypracována zcela nová kritéria označovaná START (umožní zvážit
vhodnost daného léčiva u seniorů ve vybraných indikacích) a STOPP
(umožní identifikovat léčiva či jejich kombinace nevhodné u seniorů).
V rámci bezpečné a současně efektivní preskripce bychom však měli dodr-
žovat následující zásady, respektive hledat odpověď na případné otázky:
 J e konkrétní farmakoterapie opravdu nezbytná?
 J e dané léčivo pro nemocného nejvhodnější alternativou?
 Z abránění polypragmazii, respektive dotaz na opatřování si další medi-
kace bez předpisu, event. doplňků stravy
 V olba optimální lékové formy s ohledem na stav nemocného – např. pro-
blémy s polykáním větších tablet – preference tekutých forem apod.
 D ůsledná a názorná instruktáž nemocného
 P ři očekávané nízké compliance se pokud možno vyvarovat léčivům
s potenciálem závažných nežádoucích účinků
 O věření léčby, event. úprava dávkování na základě stanovení plazmatic-
kých hladin léčivé látky
 A ktivně se dotazovat na možné nežádoucí účinky
 J e nemocný vůbec schopen sám lék užívat? – např. možné problémy s pů-
lením tablet z důvodu zhoršené jemné motoriky či zraku nemocného
 U přednostňovat vhodnou velikost balení.
58

II.
SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE

11
Vegetativní nervový systém – sympatikus
Přímá neselektivní sympatomimetika

adrenalin, noradrenalin, isoprenalin, dopamin, dobutamin
Selektivní alfa-1 sympatomimetika
midodrin, fenylefrin, nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin, tramazolin,
tetryzolin
Selektivní alfa-2 sympatomimetika
klonidin, brimonidin, metyldopa, dexmedetomidin
Selektivní beta-2 sympatomimetika
salbutamol, fenoterol, terbutalin, formoterol, salmeterol, prokaterol,
klenbuterol, indakaterol, formoterol
Nepřímá sympatomimetika
efedrin, pseudoefedrin, metamfetamin, kokain, amfetamin, MDMA,
metylfenidat, modafinil, atomoxetin
Alfa-1 sympatolytika
tamsulozin, alfuzosin, terazosin, silodosin, doxazosin, urapidil
Beta-1 sympatolytika (beta-blokátory)
acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bopindolol, celiprolol, esmolol,
karteolol, karvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol,
nebivolol, propranolol, timolol
Nepřímá sympatolytika
reserpin, guanetidin
Sympatický i parasympatický vegetativní nervový systém působí na orga-

nismus jako jeden funkční celek a oba systémy se vzájemně doplňují. Na
většině orgánů působí tyto systémy protichůdně, na některých se však uplat-
ňuje pouze jeden systém (např. sympatikus na cévách) a na některých půso-
bí společně (např. slinné žlázy). Obecně lze říci, že inervace jednotlivých
61

Farmakologie
orgánů není rovnoměrná; sympatikus se především účastní dějů vyžadují-

cích okamžité reakce, je aktivován při zátěži (reakce „útok či útěk“), para-
sympatikus se uplatňuje u dějů probíhajících v celkovém tělesném klidu.
Hlavním neurotransmiterem na preganglionální úrovni je v sympatic-
kém i parasympatickém nervovém systému acetylcholin. Oba systémy se
však odlišují na úrovni postganglionální, kde u parasympatiku zůstává i na-
dále acetylcholin (ACh), ovšem u sympatiku je nahrazen noradrenalinem
(NA). Výjimkou jsou však potní žlázy a dřeň nadledvin, které jsou sice iner-
vovány sympatickými nervovými vlákny, ale neuromediátorem je zde ace-
tylcholin.
Ovlivnění aktivity sympatického nervového systému je zprostředkováno
adrenergními receptory spřaženými s G-proteiny. Tyto receptory se označu-
jí alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 a beta-3. Na úrovni druhých poslů se stimula-
cí alfa-1 receptorů zvyšuje intracelulární koncentrace inositoltrifosfátu (IP3)
a diacylglycerolu (DAG), stimulací alfa-2 receptorů klesá množství cyklic-
kého adenosinmonofosfátu (cAMP) a konečně stimulací beta receptorů na-
opak narůstá množství cAMP.
Pro pochopení účinku a možné odvození indikací, kontraindikací či ne-
žádoucích účinků jednotlivých látek je třeba si uvědomit děje, které probí-
hají v důsledku stimulace jednotlivých typů receptorů (zmíněny jsou ty nej-
významnější):
alfa-1
 v azokonstrikce zejména kožních, slizničních a splanchnických cév (jen
nepatrná v koronární a mozkové oblasti), zvýšení periferní cévní rezis-
tence, tlaku
 m ydriáza (kontrakce radiální svaloviny musculus dilatator pupilae) a sní-
žení nitroočního tlaku (zvýšení reabsorpce a snížení produkce nitrooční-
ho moku vazokonstrikcí cév řasnatého tělesa)
 k ontrakce těhotné dělohy
 g lykogenolýza a glukoneogeneze
 e jakulace
 k ontrakce svěrače močového měchýře
alfa-2
 p resynaptická lokalizace – snížené vyplavování NA (zejména v CNS)
 s timulace agregace trombocytů
62
 v azokonstrikce při lokálním podání

 v livem stimulace centrálních receptorů snižují tonus sympatiku a TK
beta-1
 s rdce:
–  frekvence (pozitivně chronotropní účinek)
–  dráždivost (pozitivně bathmotropní účinek)
–  stažlivost (pozitivně inotropní účinek)
–  rychlost vedení (pozitivně dromotropní účinek)
–  spotřeba kyslíku
 ledviny:
–  sekrece reninu (aktivace RAAS)
beta-2
 v azodilatace, zejména v kosterní svalovině, pokles diastolického krevní-
ho tlaku
 b ronchodilatace, relaxace bronchiálních svalů
 r elaxace uteru
 z pomalení střevní pasáže
 r elaxace stěny močového měchýře
 g lykogenolýza, glukoneogeneze
 z výšená sekrece inzulinu
 t řes kosterního svalstva
beta-3
 lipolýza
 t ermogeneze
Třebaže jednotlivé látky ovlivňující sympatický nervový systém jsou více

či méně selektivní pro ten či onen receptor, je nutné zdůraznit, že neexistuje
absolutní selektivita. Je proto vždy zapotřebí mít na paměti možné ovlivnění
příbuzného typu či subtypu receptoru, zejména pak při užití vyšších dávek
či podání léčiv, která ovlivňují metabolismus původně podané látky.
Látky ovlivňující sympatický nervový systém jej mohou buď stimulovat
(sympatomimetika), nebo blokovat (sympatolytika).
63

Farmakologie
SYMPATOMIMETIKA
Látky stimulující sympatický nervový systém tak mohou činit přímo pro-
střednictvím agonistické vazby na adrenergní receptory, nebo nepřímo zvý-
šením nabídky mediátoru v synaptické štěrbině (Obrázek 6).
3
re-uptake
1 degradační
NA produkty
MAO, COMT
2
Obrázek 6 Schematické znázornění nepřímo působících sympatomimetik: 1 – zvýše-

né uvolnění přenašeče; 2 – inhibice degradace přenašeče (MAO – monoaminooxidá-
za, COMT – katechol-O-metyltransferáza); 3 – inhibice zpětného vychytání (re-uptake)
přenašeče
PŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA
Jednotlivé látky mohou působit na více receptorech zároveň (tzv. neselektiv-
ní sympatomimetika), nebo jsou pro určitý receptor specifická (tzv. selektivní
sympatomimetika).
Neselektivní sympatomimetika
Nejdůležitějšími látkami jsou adrenalin, noradrenalin a isoprenalin. Každá
z těchto látek ovlivňuje alfa- i beta-receptory, ovšem zatímco isoprenalin má
nejvyšší afinitu k beta-1 a beta-2 receptorům, noradrenalin stimuluje zejména
64

receptory alfa-1 a beta-1 a adrenalin beta-1 a alfa-1 (později i beta-2) – účinky

všech tří zástupců vystihuje Obrázek 7 znázorňující ovlivnění krevního tlaku
a srdeční frekvence. Zatímco po podání noradrenalinu se zvýší nejvýrazněji
krevní tlak (alfa-1) a částečně i srdeční frekvence (beta-1), tak zvýšení krevní-
ho tlaku u adrenalinu po aktivaci alfa-1 receptorů nastupuje opožděně. Navíc
dochází u adrenalinu k aktivaci beta-2 receptorů, která je příčinou následného
poklesu krevního tlaku, jenž se u noradrenalinu nevyskytuje. Po podání iso-
prenalinu nastává zvýšení srdeční frekvence vlivem stimulace beta-1 recepto-
rů, která je doprovázena poklesem krevního tlaku vlivem stimulace beta-2
receptorů (vazodilatace v příčně pruhovaných svalech).
a b c
Obrázek 7 Vliv noradrenalinu (a), adrenalinu (b) a isoprenalinu (c) na srdeční frekven-
ci (černá křivka) a krevní tlak (šedá křivka)
Adrenalin je využíván k resuscitaci při zástavě krevního oběhu a k toni-

zaci myokardu (0,01 mg/kg i.v.). Uplatňuje se též u anafylaktického šoku
(0,3–0,5 mg). Rovněž působí bronchodilatačně, navozuje dekongesci sliznic
a je přidáván jako vazokonstrikčně působící látka k lokálním anestetikům.
Noradrenalin je využíván k profylaxi či terapii akutní hypotenze či k léč-
bě šokových stavů. Isoprenalin není u nás v současnosti užíván (vhodný
např. u bradyarytmií nereagujících na aplikaci atropinu).
Dopamin je prekurzorem noradrenalinu, jenž vedle dopaminergních re-
ceptorů v renálním a splanchnickém řečišti stimuluje též alfa- (zejm. ve vyš-
ších dávkách) a beta-adrenergní receptory. V nízkých dávkách působí beta-
-mimeticky. Přiměřené dávky dopaminu zvyšují srdeční kontraktilitu
a minutový srdeční objem a tonizují kapacitní cévy. Navíc zvyšuje průtok
krve ledvinami, mesenteriálním a koronárním řečištěm. Uplatňuje se jed-
nak při léčbě šoku a jednak při akutním srdečním selhání. Na tomto místě
zmiňme ještě látku dobutamin, která má přímý stimulační účinek na myo-
kard – zlepšuje jeho kontraktilitu a srdeční výdej (má silný inotropní a mi-
nimální chronotropní účinek). Využíván je tedy při akutním srdečním se-
lhání, při operaci na otevřeném srdci a kardiogenním či septickém šoku.
65

Farmakologie
Selektivní sympatomimetika
Alfa-1 agonisté
Midodrin, resp. jeho aktivní metabolit desglymidodrin působí jako perifer-
ní stimulátor alfa-1 receptorů, čímž zvyšuje periferní vaskulární rezistenci,
a je proto využíván k léčbě ortostatické hypotenze, ale též v některých přípa-
dech inkontinence. Jeho výhodou je možnost perorálního podávání.
Fenylefrin, nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin, tramazolin či tetry-
zolin jsou látky navozující stimulací alfa-1 receptorů spasmus slizničních
cév, čímž snižují překrvení (tj. navozují dekongesci) sliznic, např. u alergic-
ké rhinitidy či konjunktivitidy. Bývají obsaženy v lokálních přípravcích,
zejména nosních kapkách či sprejích, dále v kombinovaných perorálních
přípravcích, které symptomaticky potlačují projevy chřipkových onemoc-
nění. Obecně zde platí, že přípravky s obsahem těchto látek by u dospělých
osob neměly být podávány po dobu delší než 1 týden z důvodu vzniku ná-
vyku (sanorinismus) s intenzivním zduřováním sliznice za kratší dobu po
aplikaci. Jejich dlouhodobé používání může vést k poškození slizničního
epitelu s útlumem ciliární aktivity a k ireverzibilnímu poškození sliznice
s rhinitis sicca. Krátkodobé užívání je však bezpečné a prakticky bez nežá-
doucích účinků. Výjimečně může dojít k mírnému zvýšení krevního tlaku
v důsledku vstřebání účinné látky do systémové cirkulace. Pro občasný ne-
příjemný pocit suchosti či pálení v nose jsou dnes některé z těchto látek
kombinovány např. s kyselinou hyaluronovou, která zlepšuje hydrataci sliz-
nice.
Alfa-2 agonisté
Z těchto látek je terapeuticky využíván klonidin a selektivněji působící
brimonidin (nižší výskyt kardiovaskulárních účinků) u nemocných s glau-
komem snížením tvorby komorové tekutiny a zvýšením uveosklerálního
výtoku. Další látkou je metyldopa (levotočivá), která je v mozku dekarbo-
xylována na alfa-methyldopamin a konvertována na alfa-methylnoradre-
nalin, jenž prostřednictvím alfa-2 receptorů snižuje tonus sympatiku, což
vede k poklesu krevního tlaku. Metyldopa je antihypertenzivem volby u tě-
hotných. Dexmedetomidin je využíván v anesteziologii. Alfa-2 agonisté
jsou velmi často využíváni ve veterinární anesteziologii (např. medetomi-
din, xylazin), kde způsobují celkový útlum organismu a snižují spotřebu
anestetik.
66

Beta-2 agonisté
Využíváni jsou především jako úlevová medikace u bronchiálního astmatu
(kapitola 24) a jako tokolytika (tj. látky snižující frekvenci a intenzitu dělož-
ních kontrakcí (kapitola 54).
NEPŘÍMÁ SYMPATOMIMETIKA
Nepřímá sympatomimetika ovlivňují množství neurotransmiteru způso-
bem uvedeným na Obrázku 6. Působí takto některá antidepresiva (IMAO –
inhibitory monoaminooxidázy), některá antiobezitika (kapitola 21), efedrin
a některá psychostimulancia (deriváty amfetaminu). Nepřímá sympatomi-
metika ovlivňují většinou celou skupinu katecholaminů, tj. noradrenalin,
serotonin a dopamin, čímž se jejich působení stává odlišné od přímých sym-
patomimetik. Tyto neuromediátory jsou zodpovědné za rozdílné účinky
(motivace, vigilita, nálada) takto nespecifických látek, což má za následek
rozdílný klinický efekt po jejich podání, neboť míra ovlivnění jednotlivých
katecholaminů je vždy různá. Jejich účinek se dále může lišit i v závislosti na
osobnosti pacienta. Obecně by se dalo říci, že psychostimulancia (efedrin,
kokain, amfetamin) působící spíše zvýšeným uvolňováním zejména nor-
adrenalinu do synaptické štěrbiny mají návykový potenciál, zatímco látky,
které inhibují zpětné vychytávání neuromediátoru či inhibují jeho rozklad
(např. antidepresiva) mají tento potenciál daleko menší. Efedrin je využíván
především pro své dekongesční účinky vyvolané zvýšeným uvolňováním
přenašeče do synaptické štěrbiny, nicméně jeho terapeutické využití se sni-
žuje. V klinické praxi je využíván jeho optický izomer, pseudoefedrin, ze-
jména v kombinovaných perorálních přípravcích k symptomatické léčbě
chřipkových onemocnění. Současně je třeba zmínit, že slouží jako substrát
pro výrobu metamfetaminu (= pervitin), a proto jsou přípravky, ve kterých
se vyskytuje, pod zvýšeným dispenzačním dohledem. Jako nepřímá sympa-
tomimetika působí i další zneužívané psychostimulační látky, např. kokain,
amfetamin či MDMA (extáze).
Z derivátů metamfetaminu zmiňme metylfenidat, jenž zabraňuje vychy-
távání noradrenalinu a dopaminu do presynaptických neuronů a zvyšuje
uvolňování těchto monoaminů do synaptické štěrbiny (D-izomer je farma-
kologicky účinnější než L-izomer). Využíván je především u dětí s poruchou
pozornosti a hyperaktivitou (ADHD). Pravděpodobně analogicky působí
též modafinil určený k léčbě narkolepsie. U ADHD je rovněž indikován
67

Farmakologie
atomoxetin, jenž selektivně inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu

(účinný je rovněž u syndromu neklidných nohou).
SYMPATOLYTIKA
Sympatolytika, podobně jako sympatomimetika, dělíme na přímá a nepří-
má. Z nepřímých sympatolytik byl v minulosti využíván např. alkaloid izo-
lovaný z Rauwolfia serpentina reserpin (navozuje depleci mediátoru v zá-
sobních vezikulách zamezením přístupu jejich prekurzorů) či guanetidin
(zabraňuje splývání sekrečních vezikul s presynaptickou membránou). Re-
serpin byl využíván jako antipsychotikum a antihypertenzivum, guanetidin
jako miotikum.
V současné klinické praxi jsou využívána pouze sympatolytika přímá,
která působí jako antagonisté na příslušných adrenergních receptorech.
Alfa-lytika
Hovoříme-li o alfa-lyticích, máme obvykle na mysli antagonizaci alfa-1 re-
ceptorů, jež s ohledem na kardiovaskulární systém vede ke snížení periferní
vaskulární rezistence, a tedy i krevního tlaku. Objevuje se tak posturální hy-
potenze a reflexní tachykardie a v důsledku překrvení nosní sliznice pocit
ucpaného nosu. Samozřejmostí je snížení účinku sympatomimetik (tzv.
zvrat adrenalinové reakce). Podstatná je však znalost nežádoucích účinků
celé řady jiných léčiv, která rovněž blokují alfa-1 receptor. Mezi tyto látky
patří např. některá antipsychotika, antiepileptika či tricyklická antidepresiva
a jejich nasazení může být provázeno např. ortostatickou hypotenzí či závra-
těmi, což může způsobit závažný úraz zejména u starších pacientů. Nejčas-
tějšími indikacemi těchto látek je symptomatická léčba benigní hypertrofie
prostaty (BHP). Blokáda zejména alfa-1A-adrenergních receptorů způsobu-
je, že se hladké svalstvo v těchto tkáních uvolní, čímž dojde ke snížení odpo-
ru výstupu z močového měchýře, a to bez ovlivnění kontraktility hladké
svaloviny detrusoru močového měchýře. To má za následek zmírnění obou
iritačních i obstrukčních příznaků souvisejících s benigní hyperplazií pro-
staty. Snaha je, aby tyto látky minimálně ovlivňovaly alfa-1B-adrenergní re-
ceptory, které se vyskytují primárně v kardiovaskulárním systému. Mezi
používané látky v této indikaci patří tamsulozin, alfuzosin, terazosin a silo-
dosin. Další indikací těchto látek je hypertenze, kde se používá zejména do-
xazosin a urapidil. Vedle alfa-1-lytické aktivity působí též agonisticky na
68

serotoninové 5-HT1 receptory ve ventrální míše, čímž snižují tonus sympa-

tiku, a tedy i krevní tlak. Doxazosin je indikován i v léčbě BHP. Dále se tyto
látky používají v symptomatické léčbě feochromocytomu, periferních va-
zospastických onemocnění (Raynaudův syndrom aj.) či v minulosti k léčbě
impotence. Dnes se díky užívání inhibitorů fosfodiesterázy PDE-5 (sil-
denafil aj.) jedná spíše o marginální záležitost (dříve využíván fentolamin či
yohimbin).
Beta-lytika (beta-blokátory /BB/)

Jako beta-blokátory jsou označovány látky, které inhibují beta-1 adrenergní
receptor. Beta-blokátory se používají v léčbě hypertenze a anginy pectoris již
více než 50 let a kromě těchto indikací mají široké uplatnění v léčbě srdeční-
ho selhání či glaukomu.
BB lze klasifikovat na základě několika hledisek:
1) dle vnitřní aktivity k beta-receptoru na kompetitivní antagonisty a parciál-
ní agonisty (mají tzv. ISA – vnitřní sympatomimetickou aktivitu)
2) dle selektivity na kardioselektivní (beta-1) a neselektivní (beta-1 i beta-2)
3) dle polarity na lipofilní a hydrofilní
Beta-blokátory navozují snížení minutového srdečního výdeje (nižší

tvorba vzruchu v sinusovém uzlu, pomalejší vedení vzruchu a snížení kon-
traktility myokardu), snížení tvorby reninu či snížení periferní sympatické
aktivity a citlivosti baroreceptorů. U některých BB se navíc rozvíjí účinek
vazodilatační (nebivolol či celiprolol, zejména u ischemické choroby dol-
ních končetin; karvedilol – vhodný zejména u srdečního selhání), který je
vysvětlován zejména stimulací beta-2 receptorů, alfa-lytickým účinkem či
prostřednictvím oxidu dusnatého. Nepříznivě však ovlivňují metabolismus
tuků (zvýšení LDL-cholesterolu a triacylglycerolů či pokles HDL-choleste-
rolu) a zhoršují glukózovou toleranci či inzulinovou rezistenci.
Neselektivní BB bez ISA blokují beta-1 i beta-2 receptory. Mohou vést
k nežádoucím účinkům v důsledku blokády beta-2 receptorů (zúžení bron-
chů, snížené uvolňování inzulinu, chlad končetin). Nejsou tedy vhodné
u pacientů s plicním onemocněním, cukrovkou a ischemickou chorobou
dolních končetin.
Kardioselektivní BB bez ISA působí pouze prostřednictvím blokády beta-1
receptorů, a mají tak větší dopad na snížení mortality i morbidity u chronic-
kého srdečního selhání i v sekundární prevenci. Způsobují méně nežádou-
69

Farmakologie
cích účinků (zejm. bronchokonstrikce) a méně ovlivňují metabolismus. Je

nutno si však uvědomit, že ve vysokých dávkách dochází i k blokádě beta-2
receptorů a kardioselektivita mizí.
Neselektivní BB s ISA mají částečnou beta-agonistickou aktivitu, a vedou
proto k výrazně menšímu snížení srdeční frekvence i minutového objemu.
Kardioselektivní BB s ISA mají ISA méně vyjádřenou. ISA má ten význam,
že tyto BB nevyvolávají tak výraznou bradykardii (mohou tak mít poněkud
nižší účinek v rámci sekundární kardiovaskulární prevence).
Tabulka 1 Přehled beta-lytik a jejich základních vlastností
Beta-blokátor Selektivita ISA Lipofilita Biologický poločas (h)
Acebutolol β1 + nízká 3–4
Atenolol β1 - nízká 6–9
Betaxolol β1 - nízká 14–22
Bisoprolol β1 - nízká 9–12
Bopindolol β1, β2 + střední 3–4
Celiprolol β1 + ? 4–5
Esmolol β1 - nízká 10 min
Karteolol β1, β2 + nízká 6
Karvedilol βaα - ? 6–8
Labetalol βaα + střední 5
Levobunolol β1, β2 - ? 6–7
Metipranolol β1, β2 - střední 3–6
Metoprolol β1 - střední 3–4
Nebivolol β1, β2 - nízká 8–27
Propranolol β1, β2 - vysoká 3,5–6
Timolol β1, β2 - střední 4–5
70

Lipofilní BB dobře pronikají skrze hematoencefalickou bariéru (HEB),

a jejich užití je proto provázeno nežádoucími účinky v CNS. Jsou významně
metabolizovány v játrech a jejich výsledná plazmatická hladina může být
výrazně ovlivněna případnými polymorfismy cytochromu P450.
Hydrofilní BB jsou primárně vylučovány ledvinami (cave u selhávajících
ledvin) a nejsou intenzivněji metabolizovány. Účinnost hydrofilních a lipo-
filních BB je prakticky srovnatelná.
Tabulka 2 Nejčastější nežádoucí účinky BB
Srdce Bradykardie, arytmie
Bronchy Spazmus
Metabolismus Maskování hypoglykemie, zhoršení poměru HDL/LDL
CNS Dysforie, deprese, špatné sny
Ostatní Únava, pocit chladných končetin, alergické exantémy
BB významně snižují kardiovaskulární mortalitu, a proto nacházejí uplat-

nění především u kardiovaskulárních onemocnění (chronické srdeční se-
lhání, tachyarytmie, esenciální hypertenze, ischemická choroba srdeční).
Využívány jsou však rovněž v léčbě glaukomu (zde synergicky působí s ana-
logy prostaglandinů, které usnadňují odtok komorové tekutiny cestou ple-
xus venosus Schlemmi), hypertyreózy, bazálního tremoru či úzkosti a v pro-
fylaxi migrény.
BB jsou naopak jednoznačně kontraindikovány u nemocných s poru-
chou převodu vzruchu ze síní na komory, u bradykardie a feochromocyto-
mu. Rovněž nejsou vhodné u osob s akutním dekompenzovaným srdečním
selháním, s astma bronchiale, těžkou chronickou bronchitis či těžkou ische-
mií dolních končetin.
71

12
Vegetativní nervový systém –
parasympatikus
Parasympatomimetika
Přímá
Acetylcholin, karbachol, pilokarpin, muskarin, nikotin, vareniclin
Nepřímá (inhibitory AChE)
Pyridostigmin, neostigmin, fysostigmin, distigmin a ambenonium,

donepezil, rivastigmin a galantamin
Ireverzibilní – echothiofát, malathion
Oximy – obidoxim
Parasympatolytika
Atropin, hyoscyamin, skopolamin, biperiden, procyklidin, fenpiverin,

benzatropin, tropicamid, ipratropium, tiotropium, oxybutynin, tolterodin,
darifenacin, solifenacin, fesoterodin, trospium
Parasympatický nervový systém vyvažuje některé účinky sympatiku. Za-

tímco sympatikus se především účastní dějů vyžadujících okamžité reakce,
parasympatikus se uplatňuje u dějů probíhajících v celkovém tělesném kli-
du. Hlavním neurotransmiterem na nervové synapsi na preganglionální
i postganglionální úrovni je acetylcholin (ACh), jenž se váže na 2 základní
typy receptorů – muskarinové a nikotinové. Jejich lokalizace a zapojení dru-
hých poslů zachycuje Tabulka 3. Výsledek stimulace muskarinových recep-
torů je shrnut v Tabulce 4.
Acetylcholin se kromě postgangliových synapsí parasympatiku, kde sti-
muluje muskarinové receptory, uvolňuje v gangliích parasympatiku a sym-
patiku, na neuromuskulární ploténce, v sekrečních vláknech dřeně nadled-
72

Vegetativní nervový systém – parasympatikus
vin a v CNS, kde stimuluje nikotinové receptory; v CNS jsou přítomny

receptory nikotinové i muskarinové. Pokud je podána látka, která stimuluje
nikotinové receptory, které jsou umístněny v sympatických i parasympatic-
kých gangliích, výsledný účinek závisí na převládající inervaci daného orgá-
nu. Např. cévy jsou inervovány zejména sympatikem, proto stimulace niko-
tinových receptorů v gangliích má za následek zvýšení přenosu vzruchu
postgangliovým neuronem sympatiku a následnou aktivaci sympatických
receptorů (alfa-1) na příslušné efektorové buňce. Tímto mechanismem do-
chází ke zvýšení krevního tlaku. Naopak v srdci (síních) a gastrointestinál-
ním traktu převládá tonus parasympatiku, proto stimulace nikotinových
receptorů ganglií má za následek zvýšení přenosu vzruchu postgangliovým
neuronem parasympatiku a aktivaci muskarinových receptorů, jejímž vý-
sledkem je zvýšená motilita gastrointestinálního traktu. Aktivace nikotino-
Tabulka 3 Přehled cholinergních receptorů
Receptor Lokalizace Druhý posel
M1 CNS (hipokampus, kortex), IP3, kaskáda DAG

žlázy (slinné žlázy, žaludeční
sliznice aj.)
M2 srdce (síně), CNS, hladké svaly  tvorby cAMP

(GIT)
M3 exokrinní žlázy, hladké svaly, IP3, kaskáda DAG

endotel
M4 CNS (kortex, striatum), plíce  tvorby cAMP
M5 CNS (substantia nigra), slinné  IP3, kaskáda DAG

žlázy, iris, corpus ciliare
NM postsynapticky na Otevření Na+/K+ kanálu

nervosvalové ploténce a depolarizace
NN postsynapticky na Otevření Na+/K+ kanálu

autonomních gangliích a depolarizace
N v CNS alfa4beta2 Otevření Na+/K+ kanálu

a depolarizace
CNS
alfa7 Otevření Ca2+ kanálu
a depolarizace
73

Farmakologie
Tabulka 4 Vliv parasympatické inervace (stimulace muskarinových receptorů) na jed-

notlivé orgány
Orgán Účinek
m. sphincter pupillae kontrakce – mióza
Oko
m. ciliaris kontrakce – akomodace, vidění do blízka
SA uzel  frekvence (negativně chronotropní)
síně  kontraktility (negativně inotropní)
Srdce AV uzel snížená rychlost vedení (negativně
dromotropní); prodloužení refrakterní periody
komory  kontraktility (negativně inotropní)
Cévy vazodilatace
bronchy bronchokonstrikce
Dýchací cesty
žlázy stimulace
motilita motilita
GIT sfinktery uvolnění
sekrece žláz sekrece
Močový m. detrusor vesicae kontrakce

měchýř trigonum a sfinkter uvolnění
potní, slinné, slzné
Žlázy sekrece
nazofaryngeální
vých receptorů na neuromuskulární ploténce přímo působícími farmaky

vede k záškubům až ke spasmu příčně pruhovaného svalu. Obdobně jako
u sympatického nervového systému i zde označujeme látky, které stimulují
aktivitu parasympatického nervového systému, jako parasympatomimetika
a látky, které tuto aktivitu blokují, jako parasympatolytika.
Parasympatomimetika
Dle schopnosti působení prostřednictvím receptorů je dělíme na přímá

a nepřímá.
74

Přímá parasympatomimetika
Samotný acetylcholin se v klinické praxi nepoužívá, neboť je po nitrožilním

podání velmi rychle odbouráván acetylcholinesterázou (AChE). Pro prak-
tické účely jsou využitelné syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči
AChE, nebo alkaloidy. Liší se nejen kinetikou (např. odolností k AChE), ale
i farmakodynamickými vlastnostmi (afinitou k M a N receptorům). Z esterů
cholinu je dnes využíván pouze karbachol k navození miózy u očních ope-
rací. Vedle agonistického působení na N i M receptory rovněž slabě blokuje
AChE. Další látkou je alkaloid pilokarpin, jenž snižuje nitrooční tlak usnad-
něním odtoku komorové tekutiny. Využíván je u chronického glaukomu
s otevřeným či s uzavřeným komorovým úhlem a u akutního glaukomového
záchvatu. Někdy je možno se setkat s použitím metacholinu či betanecholu
ke zvýšení GIT motility nebo pro překonání močové retence po anestezii či
vagotomii. Z toxikologického hlediska má význam muskarin, který je obsa-
žen v muchomůrce červené (Amanita muscaria), a nikotin. Otrava mucho-
můrkou červenou je doprovázena především nevolností, zvracením, poru-
chami vědomí a halucinacemi a zřídka vede k úmrtí. Nikotin je alkaloid
obsažený v tabáku, který se velmi rychle vstřebává do CNS a působí na ni-
kotinové receptory v celém organismu.
Látka vareniklin je využívána v odvykací léčbě kouření. Vyznačuje se vy-
sokou afinitou alfa-4/beta-2 nikotinového receptoru, kde působí jako par-
ciální agonista. Tato vazba vyvolává účinek dostatečný k úlevě od symptomů
z vysazení nikotinu (agonistická aktivita) a zároveň zabraňuje navázání ni-
kotinu na tyto receptory (antagonistická aktivita), a snižuje tak příjemné
pocity spojené s kouřením. Hladina dopaminu, neurotransmiteru, který je
spojen s pocitem odměny, nedosahuje tak vysokých hodnot a navíc je ho
dosaženo v delším časovém rozmezí.
Symptomy intoxikace parasympatomimetiky jsou snadno predikovatelné
podle účinků acetylcholinu a jejich projevy závisí na selektivitě farmak:
z nadměrné stimulace až excitace muskarinových receptorů vyplývá stimu-
lace CNS, mióza, akomodace do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hyper-
sekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT),
sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie. Podobně ovlivnění N recep-
torů vede ke svalovým záškubům až křečím (vliv na CNS) a ke zvýšení TK
(stimulace N receptorů v gangliích a nadledvinách).
75

Farmakologie
Nepřímá parasympatomimetika
Nepřímá parasympatomimetika se vážou na enzym acetylcholinesterázu

a podléhají rychlé hydrolýze. Zatímco alkoholová část jejich molekuly se
z enzymu rychle uvolňuje, kyselá část zůstává navázána déle. Dokud se zby-
tek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako jeho inhibitor a enzym není
dostupný pro hydrolýzu endogenního acetylcholinu. Tímto se koncentrace
acetylcholinu v blízkosti svých cílových receptorů pomalu zvyšuje.
Látky působící inhibičně na AChE (AChEI) dělíme na reverzibilní a ire-
verzibilní inhibitory.
Z reverzibilních AChEI jsou dostupné a používané pyridostigmin, neo-
stigmin, fysostigmin, distigmin a ambenonium. Využívány jsou u my-
asthenia gravis, u pooperačního či neurogenního ileu, u centrálních i peri-
ferních paréz, u retence moče, atonie močového měchýře a ke zvratu
neuromuskulární blokády. Fysostigmin se výlučně používá pro léčbu otrav
léčiv s anticholinergními účinky (tricyklická antidepresiva, neuroleptika,
spasmolytika, antiparkinsonika, inhalační anestetika, muchomůrka červená
apod.).
Látky donepezil, rivastigmin a galantamin jsou využívány v léčbě de-
mence Alzheimerova typu (viz kapitola 38).
Ireverzibilní blokádu AChEI navozují organofosfáty, kterých se v minu-
losti užívalo např. v léčbě glaukomu (echothiofát) či svrabu (malathion).
Dnes jsou známé především jako součást zemědělských hnojiv, případně
jako bojové látky (sarin, soman, tabun aj.). V případě intoxikace lze jako
antidotum využít reaktivátory AChE – oximy, ze kterých je u nás dostupný
obidoxim, který se kombinuje i s atropinem. Tyto látky, jsou-li podány včas,
rozvolňují vazbu organofosfátu a cholinesterázy, a acetylcholin se tak přiro-
zeně odbourává. Na ochranu ještě nezasažené AChE mohou posloužit i re-
verzibilně působící AChEI.
Parasympatolytika
Podle chemické struktury je dělíme na terciární a kvartérní aminy. Často

zmiňované přírodní alkaloidy rulíku, blínu či durmanu náleží mezi terciární
aminy, přičemž nejdůležitějšími obsaženými látkami jsou atropin, hyoscya-
min a skopolamin. Atropin způsobuje reverzibilní kompetitivní inhibici
76

účinku acetylcholinu na muskarinových receptorech (není selektivní při pů-

sobení na jednotlivé podskupiny muskarinových receptorů). Efektivita
účinku antimuskarinových látek záleží na typu ovlivňované tkáně. Nejcitli-
vější na podání atropinu jsou slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně cit-
livá je sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká svalo-
vina efektorů a srdce jsou svou citlivostí uprostřed.
Parasympatolytika mají daleko širší terapeutické využití než parasympa-
tomimetika, byť v některých indikacích byla nahrazena novějšími přípravky
(např. gastrozepin v léčbě peptického vředu aj.). Účinku na CNS se využívá
např. při terapii kinetóz skopolaminem, který se využívá pro svou antieme-
tickou složku a dále k potlačení třesu při Parkinsonově chorobě (látky bipe-
riden, procyklidin a benzatropin). Třes je považován za následek nedosta-
tečné dopaminergní aktivity a relativní převahy cholinergní aktivity
v bazálních gangliích a ve striatu.
V očním lékařství je využíván atropin a tropikamid (derivát kyseliny tro-
pové) k navození mydriázy a cykloplegie před vyšetřením očního pozadí či
refraktometrií. Vlivem inhibice muskarinových receptorů dochází k převlá-
dající aktivitě m. dilatator pupillae s následnou mydriázou.
Účinků atropinu je rovněž využíváno v premedikaci před celkovou anes-
tezií k vegetativní stabilizaci. Jeho účinkem se snižuje sekrece slin a hlenu
v oblasti horních a dolních dýchacích cest (antisalivační účinek) a dochází
ke snížení srdeční frekvence. Mimo jiné je antidotem při intoxikaci inhibi-
tory acetylcholinesterázy (např. organofosfáty) a jinými parasympatomime-
tiky.
Atropin se používá dále u bradykardicko-hypotenzivního syndromu při
akutním srdečním infarktu a u bradykardií vzniklých buď primárně zvýše-
ným tonem vagu, nebo předávkováním beta-blokátory. Sinoatriální uzel je
citlivý na inhibici muskarinových receptorů, protože atria jsou silně inervo-
vána parasympatickými nervovými (vagovými) vlákny (rr. retardantes). Po
přechodné bradykardii (výraz stimulace n. vagus v prodloužené míše) do-
chází naopak k tachykardii ze zablokování zpomalujícího účinku vagu na
srdce (antimuskarinový účinek), bez výrazného vlivu na TK.
Parasympatolytika dále snižují bronchiální sekreci a způsobují broncho-
dilataci, čehož se využívá při terapii astma bronchiale a CHOPN (ipratro-
pium, tiotropium – viz kapitola 24).
Atropin významně potlačuje pocení. U dospělých osob může tímto me-
chanismem docházet ke zvýšení tělesné teploty, pouze však v případě podá-
77

Farmakologie
ní vysokých dávek. U dětí se však může projevit „atropinová horečka“ již po

dávkách nižších.
Parasympatolytika jsou rovněž bohatě využívána u syndromu hyperak-
tivního močového měchýře (OAB), kde se uplatňují jak terciární (oxybuty-
nin, tolterodin, darifenacin, solifenacin a fesoterodin), tak i kvartérní ami-
ny (trospium). V močovém měchýři se nacházejí zejména receptory M2
a M3 a receptorová selektivita má zásadní význam v terapii urgentní inkon-
tinence, a to jak v maximálním využití anticholinergního efektu, tak v mini-
malizaci nežádoucích účinků léčby. Jednotlivé látky jsou dostupné jak
v rychle se uvolňujících, tak i v retardovaných perorálních lékových formách
a rozdíly mezi těmito látkami jsou zejména v jejich toleranci. Kvartérní ami-
ny se hůře vstřebávají z GIT a na rozdíl od terciárních aminů omezeně pro-
stupují do CNS, pročež se mnohdy označují jako periferně působící látky.
Parasympatolytika jsou dále využívána jako spasmolytika (kapitola 28),
antiemetika (kapitola 30) či při intoxikaci houbami z čeledi Amanitaceae.
Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky užití parasympatolytik jsou su-
chost kůže a sliznic, zácpa a poruchy mikce. Dále se může vyskytnout tachy-
kardie, mydriáza a cykloplegie, poruchy akomodace oka na blízko (rozma-
zané vidění). Při vyšších dávkách může dojít ke stimulaci až excitaci CNS
(halucinace, obluzenost, křeče až kóma). Tělesná teplota je zvýšená. S otra-
vou atropinem je možno se setkat např. při požití plodů rulíku zlomocného
(Atropa belladona), který může být zaměněn s jinými lesními plody. Na ne-
žádoucí účinky parasympatolytik je třeba pomýšlet i u osob stěžujících si na
nižší libido či u mužů s erektilní dysfunkcí. Anticholinergní účinky lze po-
zorovat i po podávání celé řady jiných látek, což má velký význam zejména
u starších pacientů, kdy výše zmíněné nežádoucí účinky mohou zhoršovat
již přítomné symptomy (např. chronická zácpa, dehydratace, retence moči
při benigní hyperplazii prostaty). Mezi léčiva s těmito účinky patří kromě
výše uvedených látek zejména klasická antipsychotika, tricyklická antide-
presiva, některá antihistaminika aj.
78

13
Antihypertenziva – léčiva ovlivňující systém
renin-angiotenzin-aldosteron
Přehled antihypertenziv
Diuretika
Beta-blokátory
Blokátory kalciového kanálu
Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI)
Sartany
Inhibitory reninu
Centrálně působící látky (alfa-blokátory, agonisté imidazolinových receptorů)
Inhibitory reninu
aliskiren
Inhibitory ACE
kaptopril, enalapril, perindopril, ramipril, lisinopril, quinapril, cilazapril,

fosinopril, imidapril, moexipril, spirapril, trandolapril
Sartany
losartan, telmisartan, valsartan, candesartan, olmesartan, eprosartan,

irbesartan
Arteriální hypertenze je definována jako opakované zvýšení krevního tla-

ku (TK) nad 140/90 mm Hg alespoň u 2 ze 3 měření při minimálně 2 návště-
vách. V 90 % případů se jedná o primární (esenciální) hypertenzi, kdy je
neznámá vyvolávající příčina. Ve zbývajících případech se jedná o sekun-
79

Farmakologie
dární hypertenzi, která je důsledkem jiného, přesně definovaného patologic-

kého stavu (nejčastěji renální, endokrinní hypertenze a hypertenze vyvolaná
léky).
Tabulka 5 Klasifikace hypertenze
Systolický TK (mm Hg) Diastolický TK (mm Hg)
Normotenze < 130 a < 85
Vysoký normální tlak 130–139 a/nebo 85–89
Mírná hypertenze 140–159 a/nebo 90–99
Středně závažná 160–179 a/nebo 100–109

hypertenze
Těžká hypertenze ≥ 180 nebo ≥ 110
Podle vývojových stadií se hypertenze třídí do stadia I (prosté zvýšení TK

bez orgánových organických změn), stadia II, kde vedle vyššího TK jsou již
přítomny orgánové projevy (např. hypertrofie levé komory, mikroalbumin-
urie, proteinurie, kalcifikace aorty nebo jiných tepen), avšak bez výraznější
poruchy jejich funkce. III. stadium představuje hypertenzi s těžšími orgáno-
vými změnami provázenými selháváním jejich funkce (levostranné srdeční
selhání, ICHS, cévní mozkové příhody atd.). Jako IV. stadium se označuje
maligní hypertenze.
Léčba hypertenze je zásadní vzhledem k faktu, že přibližně 50 % lidí umí-
rá na onemocnění kardiovaskulárního systému. Ve velkých studiích bylo
opakovaně prokázáno, že snížení krevního tlaku má příznivý vliv na koro-
nární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu. Cílem léčby hypertenze by
mělo být nejenom dosažení cílových hodnot TK, ale i prevence a zpomalení
rozvoje orgánových komplikací a současné ovlivnění všech dalších riziko-
vých faktorů ischemické choroby srdeční (ICHS). Cílové hodnoty TK jsou
 140/90 mm Hg u mladších hypertoniků bez projevů cerebrovaskulárních
komplikací, u diabetiků se snažíme o dosažení TK < 130/85 mm Hg, u re-
nálních onemocnění a hypertenze < 130/80 mm Hg a u hypertenze s renál-
ním onemocněním a proteinurií > 1 g/24 hod. < 125/75 mm Hg.
V léčbě hypertenze využíváme jak léčby farmakologické, tak i léčby ne-
farmakologické. Nefarmakologická léčba je součástí léčby všech nemocných
80

Antihypertenziva – léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron
s hypertenzí, ale u většiny nemocných jsme současně nuceni podávat i anti-

hypertenzivní farmakoterapii.
Nefarmakologická léčba hypertenze zahrnuje především redukci tělesné
hmotnosti, redukci přívodu soli do 5–6 g/den, snížení přívodu alkoholu na
30 g/den a méně a zvýšení aerobní zátěže při nízké fyzické aktivitě. Mezi
další možnosti ovlivnění rizikových faktorů aterosklerózy patří především
léčba hyperlipoproteinemie, omezení kouření, omezení léků podporujících
retenci sodíku a vody (např. nesteroidní antiflogistika), sympatomimetik,
kortikoidů a u citlivých žen, ev. steroidní antikoncepce.
Při mírné až středně těžké hypertenzi se nejprve nasazuje monoterapie,
která je úspěšná u 40–60 % nemocných, u ostatních se dosahuje normaliza-
ce TK kombinací dvou i více antihypertenziv. U těžké hypertenze se dopo-
ručuje zahájit terapii dvojkombinací antihypertenziv, u rezistentní hyper-
tenze se můžeme setkat s kombinací i pěti či více antihypertenziv. Fixní
kombinace antihypertenziv (dvě či více účinných látek v jedné tabletě), které
jsou používány stále častěji, může mít v léčbě hypertenze určité výhody,
např. vyšší compliance a vyšší účinnost při redukci některých nežádoucích
účinků.
Cal- thiazidová
dihydropyridiny diuretika
ACE inhibitory
nebo beta-
AT1 blokátory blokátory
Obrázek 8 Doporučené kombinace jednotlivých antihypertenziv
81

Farmakologie
Při krevním tlaku ≥ 160/100 mm Hg se může léčba zahajovat ihned dvoj-

kombinací. Základem kombinační léčby u nekomplikované hypertenze by
měly být ACEI nebo sartany s nízkou dávkou thiazidového diuretika. Tam,
kde je hypertenze spojena s vyšším kardiovaskulárním rizikem, by se k ACEI
nebo sartanům měl přidat blokátor vápníkového kanálu. U nemocných, kte-
ří mají hypertenzi po infarktu myokardu nebo se srdečním selháním, je zá-
kladní léčbou kombinace ACEI či sartanů s beta-blokátory. K nim lze přidat
thiazidové diuretikum při retenci tekutin nebo blokátor vápníkového kaná-
lu dihydropyridinového typu.
Při podávání antihypertenziv je rovněž důležité se řídit komorbiditou pa-
cienta. Při hypertrofii levé komory je nejvhodnější podávat ACEI, blokátory
kalciového kanálu či beta-blokátory, u ICHS beta-blokátory, u srdečního
selhání ACEI, diuretika či beta-blokátory, u diabetes mellitus ACEI, bloká-
tory kalciového kanálu či selektivní beta-blokátory.
Léčiva ovlivňující systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Inhibitory reninu
aliskiren
Inhibitory ACE
kaptopril, enalapril, perindopril, ramipril, lisinopril, quinapril, chinapril,

cilazapril, fosinopril, imidapril, moexipril, spirapril, trandolapril
Sartany
losartan, telmisartan, valsartan, candesartan, olmesartan, eprosartan,

irbesartan
Hlavním úkolem systému renin-angiotenzin-aldosteron je zachování ob-

jemu tělesných tekutin a konstantní hodnoty krevního tlaku. Působením
angiotenzinkonvertázy (ACE), včetně non-ACE kaskády, vzniká oktapeptid
angiotenzin II, jenž je schopen vázat se na receptory AT1, AT2 či AT3. Z kli-
nického hlediska je nejvýznamnější vazba na AT1, která navozuje vazokon-
strikci, zvyšuje tvorbu aldosteronu, zvyšuje pocit žízně a přispívá i k buněč-
né proliferaci (např. buňky mesangia v glomerulech). Stimulace AT2 působí
vazodilataci a AT3 aktivaci trombocytů. V řadě patologických situací, jaký-
mi jsou např. hypertenze, srdeční nedostatečnost či diabetes, je tento systém
82

hyperaktivován, a proto je nutno jej tlumit. Na úrovni uvolnění reninu lze

zasáhnout podáváním inhibitorů reninu, konverzi angiotenzinu I na angio-
tenzin II lze tlumit inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu neboli
ACEI. V periferii lze zablokovat receptory pro angiotenzin II typu 1 pomocí
blokátorů receptorů AT1 neboli sartanů.
Non-ACE Kaskáda ACE Kaskáda
Angiotenzinogen
Renin aliskiren
Tkáňový Angiotenzin I ACEI Bradykinin

aktivátor
plazminogenu Chymáza
CAGE ACE
Catepsin G
Neaktivní
Angiotenzin II
substance
sartany AT1-receptor
Vazokonstrikce Retence Aktivace Buněčná

sodíku a tekutin sympatiku proliferace
Hypertenze
Obrázek 9 Schematické znázornění možného ovlivnění systému RAAS (CAGE – chy-

máza-angiotenzin generující enzym)
Inhibitory ACE (ACEI)

ACEI jsou látky zabraňující přeměně dekapeptidu angiotenzinu I na angio-
tenzin II blokádou ACE, čímž se výrazně omezí stimulace AT1 receptorů.
Jelikož tato reakce probíhá zkříženě s degradací přirozeně vazodilatačně pů-
sobícího bradykininu, zůstává jeho vyšší nabídka v plazmě a je tak povzbu-
83

Farmakologie
zen pokles periferní vaskulární rezistence za mírné venodilatace. Inhibová-

ny jsou i další účinky dané stimulací angiotenzinových receptorů.
Inhibitory ACE navozují regresi hypertrofie levé komory srdeční a cévní
stěny, snižují intraglomerulární tlak (dilatace vas efferens) a omezují pro-
teinurii při diabetické nefropatii. Výrazně snižují kardiovaskulární mortali-
tu (o 20–30 %).
ACEI jsou indikovány zejména u arteriální hypertenze, chronického srdeč-
ního selhání, profylaxe progrese nefropatie (zejména diabetické) či ke zlep-
šení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u osob po iktu.
Jako léky volby by měly být podávány zejména u arteriální hypertenze
s chronickým srdečním selháním, u hypertenze se systolickou dysfunkcí
levé komory, u hypertenze u diabetu provázeného diabetickou nefropatií
včetně mikroalbuminurie a u hypertenze provázené proteinurií nebo renál-
ní insuficiencí. Dále jsou ACEI vhodné u hypertenze spojené s hypertrofií
LK srdeční, renální insuficiencí, hyperlipoproteinemií, s diabetem bez
nefropatie, u hypertenze starších osob a u hypertenzí refrakterních na ostat-
ní léčbu.
Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky jsou suchý kašel (pravděpodob-
ně jako důsledek kumulace bradykininu), hypotenze po první dávce, zhor-
šení renálních funkcí, hyperkalemie a angioedém.
Zástupci: krátkodobě působící – kaptopril; střednědobě působící – enalap-
ril; dlouhodobě působící – perindopril, ramipril, lisinopril, quinapril, cila-
zapril, fosinopril, imidapril, moexipril, spirapril a trandolapril.
Sartany
Synonymem pro toto označení jsou antagonisté angiotenzinu II či blokátory
angiotenzinových receptorů AT1 (též zkratka ARB). Tyto receptory jsou
zodpovědné za téměř všechny významné účinky angiotenzinu II (za sekreci
aldosteronu, vazokonstrikci a retenci sodíku). Jejich výhodou je, že inhibují
efekt angiotenzinu II důkladněji. Konverze angiotenzinu I na angiotenzin II
je zprostředkována vedle ACE též nespecifickými tkáňovými proteázami
a za patologických stavů význam tkáňových proteáz roste, např. při srdeční
nedostatečnosti je touto cestou konvertováno až 30 % angiotenzinu I. Dru-
hou předností sartanů je, na rozdíl od inhibitorů ACE, že neinhibují degra-
daci dalších neuropeptidů (není ovlivněna přirozená degradace bradykini-
nu), které při vyšší koncentraci mohou vyvolat kašlací reflex. Účinky jsou
84

v konečném důsledku velice podobné s ACEI, ovšem není doložen účinek

na ovlivnění endoteliální dysfunkce. Nevýhodou je nižší vazodilatační úči-
nek. Hlavní indikací je léčba esenciální hypertenze, zabránění progresi dia-
betické i nediabetické nefropatie, chronické srdeční selhání či zlepšení pro-
gnózy a morbidity u nemocných s ICHS a osob po iktu. U chronického
srdečního selhání jsou výhodnější inhibitory ACE, sartany lze použít pouze
při nemožnosti podat inhibitor ACE. Nežádoucí účinky jsou srovnatelné
(s výjimkou suchého kašle) s inhibitory ACE.
Nejstarším zástupcem je losartan, jehož nevýhodou oproti dalším zá-
stupcům je kratší biologický poločas, a tedy nutnost podávání 2× denně.
Z dalších zástupců zmiňme telmisartan, valsartan, candesartan, olmesar-
tan, eprosartan či irbesartan.
Inhibitory reninu
Inhibitory reninu jsou nejnovější skupinou léčiv ovlivňujících RAAS. Proza-
tím jediným v klinické praxi využívaným zástupcem této nejnovější skupiny
látek ovlivňujících systém RAAS je aliskiren, jenž působí jako silný a selek-
tivní přímý inhibitor reninu, čímž se zamezí tvorbě angiotenzinu I z angio-
tenzinogenu. Zatímco ostatní látky, které inhibují RAAS, působí kompen-
zační zvýšení plazmatické reninové aktivity (PRA), léčba aliskirenem
snižuje PRA u pacientů s hypertenzí nejméně o polovinu. Aliskiren tak sni-
žuje systolický i diastolický krevní tlak a jeho účinek trvá 24 hodin. Je rov-
něž k dispozici v kombinovaných přípravcích s hydrochlorothiazidem.
85

14
Blokátory vápníkových kanálů a ostatní
antihypertenziva
Blokátory vápníkového kanálu

Non-dihydropyridiny
verapamil, diltiazem
Dihydropyridiny
nifedipin, nitrendipin, felodipin, isradipin, nimodipin, amlodipin, barnidipin,
lacidipin, lerkanidipin
Centrálně působící antihypertenziva
Alfa-metyldopa, klonidin, prazosin, doxazosin, urapidil
Beta-blokátory
Agonisté imidazolinových receptorů – rilmenidin, moxonidin
Léčba plicní hypertenze
Prostaglandiny – iloprost, treprostinil
Sentany – bosentan, ambrisentan, sitaxentan
Sildenafil
Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté kalcia, CaI) snižují krevní

tlak systémovou vazodilatací. Mechanismus účinku vyplývá z názvu celé
skupiny. Zablokováním napěťově řízených vápníkových kanálů typu L
(long-term activation) se sníží množství ionizovaného kalcia v buňkách
hladké svaloviny, což je následováno poklesem tvorby komplexu kalcium-
-kalmodulin a nižší tvorbou můstků mezi aktinem a myosinem. Výsledkem
je relaxace svalové buňky, a tedy vazodilatace.
Blokátory vápníkového kanálu dělíme dle převažujícího účinku na bloká-
tory s převážně vaskulárním účinkem a na blokátory s přímým převážně
kardiálním účinkem.
86

Blokátory vápníkových kanálů a ostatní antihypertenziva
Vaskulární selektivita je z velké míry dána polaritou jednotlivých látek.

Mezi hydrofilní zástupce řadíme benzothiazepin diltiazem a fenylalkylamin
verapamil, jež pronikají do buňky v době otevření kanálu. To znamená, že
preferenčně působí v depolarizovaných tkáních (sinoatriální a atrioventri-
kulární uzel či myokard). Vyvolávají vazodilataci koronárního řečiště a zpo-
malují vedení akčního potenciálu (prodloužení P-Q intervalu na EKG).
Mají negativně inotropní účinek. Využívají se v prevenci anginózních zá-
chvatů u stabilní ischemické choroby srdeční, jako antiarytmikum převážně
ke snížení komorové frekvence supraventrikulárních tachyarytmií či jako
antihypertenzivum. Diltiazem a především verapamil působí jako inhibitor
cytochromu P450 3A4, a je proto zapotřebí zvýšené obezřetnosti s ohledem
na potenciál lékových interakcí.
Lipofilní CaI (dihydropyridiny) naproti tomu dobře pronikají membrána-
mi a uzavírají tak kalciový kanál bez ohledu na délku jeho otevření (vasku-
lární selektivita). Dihydropyridiny oproti diltiazemu a verapamilu nemají
negativně chronotropní, negativně dromotropní ani negativně inotropní
účinek. Naproti tomu mají výrazně vyšší vaskulární selektivitu, delší trvání
účinku a pozvolný nástup účinku (týká se zejména nejvyšší generace). Navíc
neinhibují cytochrom P450 3A4.
Blokátory kalciového kanálu jsou indikovány zejména v léčbě hypertenze
starších osob včetně izolované systolické hypertenze, dále u hypertenze pro-
vázené diabetes mellitus, chronickou obstrukční plicní nemocí, hypertrofií
LK, paroxysmálními supraventrikulárními tachykardiemi (verapamil), re-
nálním postižením a ischemickou chorobou dolních končetin. Další indika-
cí je chronická stabilní a vazospastická angina pectoris.
Dihydropiridiny dělíme do tří generací:

I. generace (krátká doba účinku): nifedipin
II. generace (delší doba účinku): nitrendipin (vhodný v prevenci vaskulární
demence), felodipin, isradipin, nimodipin (vhodný u subarachnoidální-
ho krvácení)
III. generace (pomalý nástup a dlouhý účinek): amlodipin, barnidipin, laci-
dipin, lerkanidipin
Vzhledem k nepříznivému dlouhodobému účinku krátkodobě působí-

cích dihydropyridinů na výslednou kardiovaskulární mortalitu se v součas-
né době používají pouze retardované formy nifedipinu. Tyto nepříznivé
87

Farmakologie
účinky nebyly prokázány u dihydropyridinů II. generace. Zatímco hlavní

kontraindikací dihydropyridinů je hypotenze, u non-dihydropyridinů se
navíc jedná o srdeční selhání a převodní poruchy. Vzhledem k místu půso-
bení lze očekávat i mezi oběma skupinami navzájem odlišné nežádoucí
účinky. U non-dihydropyridinů se tedy jedná hlavně o bradykardii, pokles
kontraktility, poruchu vedení vzruchu, hypotenzi a zácpu (zejména u vera-
pamilu). Verapamil a diltiazem tak nejsou vhodné k léčbě hypertenze pro-
vázené srdeční slabostí nebo poruchami A-V vedení pro jejich negativně
inotropní účinek a zpomalení sino-atriálního a atrio-ventrikulárního vede-
ní. U dihydropyridinů jsou vzhledem k arteriolodilataci poměrně časté pe-
rimaleolární otoky, reflexní tachykardie či hypotenze. Zmíněné otoky je
možné odstranit současným podáním inhibitoru ACE, neboť tyto látky na-
opak navozují venodilataci, čímž se odstraní blok na venózním konci kapi-
lár a omezí se tak extravazace tekutin. Tato kombinace je dnes mj. velmi
doporučovaná v léčbě hypertenze. Otoky končetin jsou projevem lokální
změny propustnosti kapilár, a nikoliv celkového zmnožení extracelulárního
objemu. Blokátory vápníkových kanálů nevyvolávají obvykle ortostatickou
hypotenzi, nepodporují sklon k retenci sodíku a vody, neovlivňují negativně
metabolismus lipidů a glycidů, nevedou k bronchokonstrikci, příznivě
ovlivňují regresi hypertrofie levé komory srdeční a průtok krve ledvinou
a periferním řečištěm.
Centrálně působící antihypertenziva

Jako centrálně působící antihypertenziva se označují látky, které působí na
receptory ovlivňující sympatický nervový systém či na jiné centrálně ulože-
né receptory. Mezi centrálně působí látky se řadí beta-blokátory (viz kapito-
la 11), které jsou jedny z nejvýznamnějších léčiv v této indikaci. Mezi další
zástupce patří alfa-metyldopa, která působí především prostřednictvím
svých aktivních metabolitů alfa-methyl-adrenalinu a alfa-methyl-noradre-
nalinu. Tyto tzv. falešné neurotransmitery substituují endogenní dopamin
na zakončení dopaminergních neuronů, inhibují syntézu noradrenalinu na
úrovni dopa-dekarboxylázy a snižují periferní odpor stimulací presynaptic-
kých inhibičních alfa-2 receptorů. Alfa-metyldopa se podává zejména pro
léčbu vysokého krevního tlaku u těhotných žen. Mezi typické nežádoucí
účinky patří sympatická deprese spojená s únavou, ospalostí, suchostí
v ústech, nazální kongescí, ortostázou a impotencí. Klonidin, alfa-2 agonis-
88

Blokátory vápníkových kanálů a ostatní antihypertenziva
ta, který má rovněž výrazné hypotenzní účinky způsobené inhibicí sympa-

tického systému, se nicméně v současné době v léčbě hypertenze používá
minimálně a v ČR není k dispozici.
Z látek, které blokují přímo alfa-1 adrenergní receptory, se používá pra-
zosin. Jedná se o velmi účinné antihypertenzivum, které by mělo být podá-
váno u závažné hypertenze z důvodu vzniku posturální hypotenze až syn-
kop. V současné době není v ČR k dispozici. Z ostatních látek, které působí
tímto mechanismem účinku, se k léčbě arteriální hypertenze používají do-
xazosin a urapidil (viz kapitola 11). Kromě posturální hypotenze se mohou
vyskytovat závratě, bolesti hlavy, synkopy, palpitace či tachykardie.
Agonisté imidazolinových receptorů

I1-imidazolinové receptory byly objeveny relativně nedávno a jsou lokalizo-
vány především v mozkovém kmeni v oblasti laterálního retikulárního já-
dra, kde jsou zapojeny do regulace sympatické aktivity. Nacházejí se rov-
něž v tubulech ledvin, kde se podílejí na regulaci vylučování sodíku a vody.
I2-imidazolinové receptory byly lokalizovány v buňkách řady tkání (hepato-
cyty, trombocyty, adipocyty, buňky myometria a placenty) a další imidazo-
linové receptory (non-I1, non-I2) byly objeveny v beta-buňkách pankreatu.
Jejich funkce zatím není známa. Blokátory imidazolinových receptorů mo-
xonidin a rilmenidin působí zejména v prodloužené míše a v ledvinách,
čímž ovlivňují dva klíčové orgány regulace krevního tlaku. V oblasti pro-
dloužené míchy je hlavním účinkem pokles sympatické aktivity, což vede
nejenom k ovlivnění srdce a cév, ale i ke snížení stimulace ledvin sympati-
kem a k poklesu sekrece vazopresinu. Snížení tonu renálního sympatiku
vede ke zlepšení prokrvení ledvin, k poklesu uvolňování reninu a ke snížení
reabsorpce sodíku a vody.
Účinnost v monoterapii je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy prv-
ní volby. Jejich nejvhodnější kombinace je s diuretiky, blokátory kalciových
kanálů a s inhibitory ACE. Vzhledem k příznivému metabolickému účinku
jsou vhodné u hypertoniků s přidruženými chorobami. Vzhledem k jejich
selektivnímu působení je jejich bezpečnostní profil poměrně příznivý, nevy-
volávají ortostatickou hypotenzi či útlum, čímž se liší od centrálně působí-
cích antihypertenziv.
89

Farmakologie
Léčba idiopatické plicní hypertenze
Idiopatická plicní hypertenze je syndrom charakterizovaný zvýšením střed-

ního tlaku v plicnici nad 25 mm Hg v klidu nebo nad 30 mm Hg při zátěži,
jehož příčina zatím není objasněna. Jedná se o velmi závažné onemocnění,
jako průměrná doba přežití od stanovení diagnózy se uvádí 2,8 roku. V léč-
bě tohoto relativně vzácného onemocnění se používají blokátory vápníko-
vých kanálů, diuretika, antikoagulační terapie a specifická léčba analogy
prostaglandinů a tzv. sentany. Analoga prostaglandinů (iloprost, treprosti-
nil) působí přímo vazodilatačně na plicní a systémový arteriální oběh a po-
tlačují agregaci trombocytů. Sentany blokují receptory pro endotelin-1, kte-
rý působí vazokonstrikčně, podporuje fibrózu, buněčnou proliferaci,
hypertrofii srdce či jeho remodelaci a má prozánětlivé účinky. Blokádou
jeho receptorů (ETA či ETB) jsou tyto účinky minimalizovány. Terapeuticky
využívanými zástupci jsou neselektivně působící bosentan a selektivně
(ETA) působící ambrisentan a sitaxentan. V poslední době byl pro léčbu
plicní hypertenze zaregistrován i inhibitor fosfodiesterázy typu 5, sildenafil,
působící vazodilatačně.
90

15
Léčba akutní a chronické ischemické
choroby srdeční a ostatní vazodilatancia
Nitráty
glycerol-trinitrát, isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát, pentaerytrityl-

tetranitrát
molsidomin
nitroprusid sodný
Bradiny
ivabradin
Modulátory metabolismu kardiomyocytů
trimetazidin, ranolazin, fosfokreatin
Vasodilatancia
hydralazin, minoxidil, diazoxid, ikatibant, ibuprofen, pentoxyfilin, etofylin-

nikotinát, naftidrofuryl, tolazolin
Ischemická choroba srdeční (ICHS ) je jedno z nejčastěji se vyskytujících

onemocnění v rozvinutých zemích. ICHS je definována jako ischemie myo-
kardu, a to buď klidová, nebo při zvýšení nároků na dodávku kyslíku, např.
při námaze, vznikající na podkladě patologických změn koronárního řečiš-
tě. V naprosté většině případů je způsobena aterosklerózou věnčitých tepen.
Mezi rizikové faktory patří věk nad 45 let, mužské pohlaví, pozitivní rodinná
anamnéza, kouření, obezita, hypertenze, diabetes mellitus a dyslipidémie.
Akutní formy ICHS jsou nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myo-
kardu a náhlá srdeční smrt. Mezi chronické formy se řadí asymptomatická
ICHS, stabilní angina pectoris, stav po infarktu myokardu, dysrytmická for-
ma ICHS a chronické srdeční selhání.
91

Farmakologie
Léčba akutních forem ICHS je velmi podobná, je nutné co nejdříve zahá-

jit antiagregační léčbu kyselinou acetylsalicylovou, tlumit bolest opioidy
(morfin, pethidin, fentanyl), zvýšit fibrilační práh myokardu kombinací be-
ta-blokátoru a ataraktika (např. metipranolol a diazepam) a podat nitráty.
Léčba chronických forem ICHS se liší podle typu. Po prodělaném IM se
uplatňuje nejvíce antiagregační léčba, beta-blokátory či případně blokátory
vápníkového kanálu při jejich kontraindikaci a inhibitory ACE. U stabilní an-
giny pectoris se kromě antiagregační léčby a beta-blokátorů či inhibitorů váp-
níkového kanálu uplatňují i nitráty (při anginózních symptomech), případně
další léčiva, jako jsou bradiny či modulátory metabolismu kardiomyocytů.
Nitráty
Nitráty jsou indikovány v léčbě ischemické choroby srdeční – působí však
pouze symptomaticky a neovlivňují mortalitu. Působí jako donátory oxidu
dusnatého (NO), jenž v našem těle zastává celou řadu biologických úloh. NO
aktivací guanylcyklázy stimuluje přeměnu guanosin-monofosfátu (GMP) na
cyklický guanosin-monofosfát (cGMP). cGMP inhibuje vstup Ca2+ do buňky
uzavřením vápníkových kanálů na buněčném povrchu a stimuluje jeho vy-
chytávání v mitochondriích – tím klesá jeho cytoplazmatická koncentrace. Při
poklesu nitrobuněčné koncentrace Ca2+ dochází u hladkých svalů k jejich re-
laxaci. Takto účinkuje nitroglycerin ve všech buňkách hladkého svalstva, což
vysvětluje i jeho účinky na trávicí ústrojí a dýchací cesty.
Základním hemodynamickým efektem nitrátů je venodilatace v systé-
movém řečišti, čímž dochází ke snížení žilního návratu i snížení metabolic-
kých nároků myokardu. Ve vyšších dávkách působí nitráty i arteriální vazo-
dilataci s poklesem systémového tlaku. V epikardiálních věnčitých tepnách
vede vazodilatace k redistribuci krevního průtoku do ischemických ložisek
myokardu. Dilatací intramyokardiálního cévního řečiště se zvyšuje kolate-
rální průtok, a nitráty tím vedou k symptomatické úlevě. Vedle vazodilatač-
ního účinku jeho tvorba inhibuje migraci a proliferaci buněk hladké svalo-
viny, inhibuje expresi vazoadhezivních molekul, inhibuje adhezi a aktivaci
trombocytů či neutrofilů, ovlivňuje aktivitu řady intracelulárních enzymů
a přispívá ke zlepšení endoteliální dysfunkce.
U nás užívanými nitráty jsou glycerol-trinitrát (syn. nitroglycerin, NTG),
isosorbid dinitrát (ISDN) a isosorbid mononitrát (ISMN) či s prodlouže-
ným účinkem působící pentaerytrityl-tetranitrát.
92
Léčba akutní a chronické ischemické choroby srdeční a ostatní vazodilatancia
Nitroglycerin se snadno vstřebává sliznicemi, a je proto vhodný např. pro

sublinguální podání. Jeho nástup účinku je rychlý, ovšem současně i rychle
odezní. Je k dispozici ve formě sublinguálních tablet a orálního spreje, může
se podávat i intravenózně. ISMN je aktivní metabolit ISDN, oproti kterému
se vyznačuje pozvolným nástupem a delší dobou účinku. Je k dispozici pou-
ze v perorálních formách, které se dávkují jednou (retardované formy) či
dvakrát denně. ISDN se podává jak v perorálních formách, tak v akutních
sublinguálních a intravenózních formách.
Jelikož nitráty k dosažení svého účinku potřebují sulfhydrylové (SH) sku-
piny, hrozilo by při jejich nepřetržitém podávání (tj. 3× denně) vymizení
vazorelaxačního účinku z důvodu vyčerpání zásob SH skupin (tzv. tachyfy-
laxe). Jsou proto obvykle podávány 2× denně s vynecháním večerní dávky.
Většinou vypadá dávkovací schéma tak, že jsou pacientovi podávány nitráty
ráno a v poledne, maximálně v pozdním odpoledni. U retardovaných nitrá-
tů podávaných 1× denně dochází k poklesu jejich hladiny samovolně a tím
se vytváří volný interval pro regeneraci. V případě nutnosti je možná kom-
binace s užitím molsidominu, jehož použitím se překryje doba volného in-
tervalu. Ten totiž ke svému účinku -SH skupiny nepotřebuje, a tachyfylaxe
tak nehrozí.
Nitroprusid sodný je vazodilatačně působící látka relaxující periferní
cévy okamžitým uvolněním oxidu dusnatého. Je indikován pouze u hyper-
tenzní krize či k řízené hypotenzi u operací. Významným nežádoucím účin-
kem je methemoglobinemie, které lze zabránit podáním thiosíranu sodného.
Nitráty se mohou podávat např. i u hypertenzní krize, naopak jsou kon-
traindikovány u všech forem srdečního selhávání s hypotenzí, kardiogenní-
ho šoku či u srdeční tamponády. Mezi další kontraindikace podávání nitrátů
patří současné užívání sildenafilu či jiných inhibitorů fosfodiesterázy typu 5
určených k léčbě erektilní dysfunkce. Nežádoucí účinky nitrátů zahrnují bo-
lesti hlavy, palpitace, tachykardie.
Bradiny
Doposud jediným zástupcem této skupiny léčiv je ivabradin, jenž selektivně
snižuje tepovou frekvenci inhibicí primárního pacemakerového proudu
(If kanál) v sinoatriálním uzlu. Ve srovnání s beta-blokátory neovlivňuje
vedení, kontraktilitu ani ventrikulární repolarizaci. Jelikož k perfuzi myo-
kardu dochází v diastolické fázi srdečního cyklu, vede takto navozené pro-
93

Farmakologie
dloužení diastoly k efektivnější dodávce živin i kyslíku. Ivabradin je proto

indikován k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris u pa-
cientů s ICHS s normálním sinusovým rytmem, u nemocných, kteří nemo-
hou užívat beta-blokátory, nebo u osob, u kterých není podáváním beta-
-blokátorů dosaženo optimálního snížení srdeční frekvence.
Tabulka 6 Porovnání účinků ivabradinu s beta-blokátory
Kardiovaskulární účinek Beta-blokátory Ivabradin
Chronotropie negativně negativně
Inotropie negativně neovlivňuje
Bathmotropie negativně neovlivňuje
Dromotropie negativně neovlivňuje
Modulátory metabolismu kardiomyocytů

U nás užívanými zástupci jsou trimetazidin a ranolazin. Jsou vhodné při
nemožnosti užití CaI či beta-blokátorů nebo jako přídatná léčba u ische-
mické choroby srdeční. Jelikož během ischemie je produkce ATP limitována
sníženou dodávkou kyslíku, trimetazidin tuto produkci zesiluje zvýšením
podílu anaerobní glykolýzy na úkor beta-oxidace mastných kyselin inhibicí
3-ketoacyl-CoA thiolázy dlouhých řetězců (3-KAT). Výsledkem je lepší
spojení mezi glykolýzou a oxidací glukózy a současně ochrana proti kardiál-
ní ischemii.
Mechanismus účinku ranolazinu pravděpodobně spočívá v antianginóz-
ních účincích daných inhibicí pozdního sodíkového kanálu v srdečních
buňkách. Tímto se snižuje kumulace sodíku v buňkách a v důsledku toho se
snižuje intracelulární přetížení vápníkem. Tato redukce přetížení buněk
vápníkem zlepší myokardiální relaxaci, a tak sníží diastolickou tuhost levé
komory.
Fosfokreatin v buňkách slouží jako rezervoár makroergních fosfátů,
a jeho podání je proto významné při stavech provázených ischemií. Protek-
tivní účinky kreatinfosfátu jsou zprostředkovány komplexním mechanis-
mem, který spočívá především v zajišťování tvorby ATP nutné pro jednotli-
94

Léčba akutní a chronické ischemické choroby srdeční a ostatní vazodilatancia
vé nitrobuněčné systémy a v přísunu energie pro iontové kanály na

membráně nebo v sarkoplazmatickém retikulu. Jeho význam je však spíše
marginální.
Ostatní vazodilatancia
Z ostatních látek, které mají přímý vazodilatační účinek, je třeba zmínit hyd-
ralazin, minoxidil a diazoxid. Všechny tyto látky sice nejsou v ČR registro-
vány, nicméně se stále často ve světě používají. Působí přímo na cévní stěnu,
hydralazin (či dihydralazin) interferuje s metabolismem kalcia a je možno
ho použít i k dlouhodobé léčbě hypertenze. Minoxidil aktivuje draslíkové
kanály, což má za následek hyperpolarizaci hladkého svalu a relaxaci cév. Je
rovněž vhodný k dlouhodobé léčbě závažné hypertenze. Diazoxid se podo-
bá thiazidovým diuretikům, jeho účinnost je krátkodobá a je dosažitelná
zejména při intravenózním podání. Proto se podává pouze akutně při hy-
pertenzní krizi. Diazoxid dále inhibuje uvolňování inzulinu, proto se někdy
používá při hypoglykemii při inzulinomu.
Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista bradykininových recep-
torů typu 2. Je to syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bra-
dykininu, jenž se používá k léčbě dědičného angioedému. Ataky dědičného
angioedému jsou provázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, což je
klíčový mediátor rozvoje klinických příznaků. Dědičný angioedém se proje-
vuje jako periodické ataky podkožního anebo submukózního edému, který
postihuje horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt.
Jako vazoaktivní látka se používá i ibuprofen v intravenózní formě. Je
indikován k léčbě hemodynamicky významného otevřeného ductus arterio-
sus u předčasně narozených dětí. Ibuprofen je neselektivní inhibitor cyklo-
oxygenázy, což vede ke snížené syntéze prostaglandinů. Jelikož prostaglan-
diny se podílejí na perzistenci ductus arteriosus po narození, má se za to, že
tento účinek je hlavním mechanismem účinku ibuprofenu v této indikaci.
Další zde uvedené látky se vyznačují poměrně značně limitovanou účin-
ností a jsou využívány u řady stavů, jako jsou ateroskleróza, diabetická
angiopatie, periferní vazoneurózy, cerebrovaskulární onemocnění apod.
Pentoxyfilin je xantinový derivát (jako např. teofylin), jenž snižuje peri-
ferní cévní odpor a ovlivňuje mikrocirkulaci snížením viskozity krve. Pen-
toxyfilin zvyšuje porušenou deformabilitu erytrocytů, snižuje jejich agre-
gaci, snižuje agregaci destiček, hladinu fibrinogenu, přilnavost leukocytů
95

Farmakologie
k endotelu, aktivaci leukocytů a z toho vyplývající poškození endotelu. Pen-

toxyfilin se podává zejména u ischemické choroby dolních končetin a u cév-
ních mozkových poruch.
Etofylin-nikotinát inhibuje fosfodiesterázu s následným vzestupem
cAMP, který má za následek relaxaci hladké svaloviny cév, ale i bronchů
a mírný diuretický účinek. Oproti příbuznému theofylinu má nižší účin-
nost. Podává se zejména jako podpůrná léčba u chronických poruch prokr-
vení CNS, nejčastěji po mozkových cévních příhodách. Jeho účinnost je
však přinejmenším sporná.
Naftidrofuryl působí spasmolyticky na svalovinu cévní, čímž snižuje pe-
riferní vaskulární rezistenci, a zlepšuje tak prokrvení periferních tkání, včet-
ně CNS (zlepšuje i energetický metabolismus neuronu). Působí rovněž anti-
agregačně. Podává se rovněž u poruch prokrvení CNS i periferních tkání. Je
indikován např. i u diabetické angiopatie, Raynaudovy nemoci, mozkové
aterosklerózy, Meniérovy nemoci atd. I zde je účinnost omezená, nicméně
se jedná často o jedinou dostupnou terapii.
Tolazolin je derivátem imidazolu navozujícím vazodilataci jak blokádou
alfa-1 receptorů, tak přímým účinkem na hladké svalové buňky stěny cévní,
čímž zvyšuje prokrvení na periferii, a snižuje tak nepřímo pulmonální arte-
riální tlak a vaskulární rezistenci. Má rovněž přímé stimulační působení na
myokard. Indikován je u funkčních a organických stenóz periferních cév,
cirkulačních poruch v sítnici a cévnatce, při chorobách zrakového nervu,
u vazospastické afekce vnitřního ucha a plicní hypertenze.
96

16
Digitalisové alkaloidy a ostatní inotropika
Digitalisové alkaloidy
digoxin
Sympatomimetika
dopamin, dobutamin, noradrenalin
Ostatní inotropika
levosimendan, milrinon
Digitalisové alkaloidy patří do širší skupiny kardioglykosidů, jež se přiro-

zeně vyskytují v některých čeledích vyšších rostlin – zejména pryskyřníko-
vité (Ranunculaceae), klejichovité (Asclepiaceae), toješťovité (Apocyanace-
ae), liliovité (Liliaceae) a krtičníkovité (Scrophulariaceae). Vyskytují se však
také u živočichů – zejména u ropuch (Bufo bufo) a u některých druhů hmy-
zu. Účinky kardioglykosidů jsou známy již od starověkého Egypta. Velmi
dobře známou kardioglykosidickou drogou je list náprstníku červeného
(Digitalis purpurea) a vlnatého (Digitalis lanata), jenž je terapeuticky využí-
ván již od sklonku 18. století.
Kardioglykosidy působí pozitivně inotropně inhibicí Na+/K+-ATPázy
v membráně kardiomyocytu, čímž se zvýší intracelulární množství natria,
které je následně směněno za kalcium. Současně působí negativně chrono-
tropně stimulací parasympatických pletení. Při předávkování dochází k zá-
stavě srdce v systole. Terapeuticky využívanou látkou je digoxin. Ten se po
perorálním podání ze zažívacího traktu vstřebává asi ze 70 % podané dávky.
Vylučuje se převážně ledvinami (tomu je třeba uzpůsobit dávkování v přípa-
dě selhávajících ledvin či u seniorů); jeho biologický poločas se pohybuje
v rozmezí 1,5–2 dnů. Terapeutická koncentrace odpovídá 0,5–2 ng/ml (po-
třeba průběžného sledování plazmatických koncentrací). Zahájení podává-
97

Farmakologie
ní digoxinu označujeme jako digitalizaci – rychlou, nebo postupnou. Při

rychlé digitalizaci se podává nárazová dávka 0,5–1 mg, následně se podává
0,25 mg každých 6 hodin až do dosažení terapeutického účinku. Při postup-
né digitalizaci se dávka pohybuje v rozmezí 0,125–0,5 mg denně, u starších
pacientů se podává zpočátku dávka nižší. U nemocných s normální funkcí
ledvin je ustáleného stavu dosaženo za 6–7 dnů. Obvyklá udržovací denní
dávka je 0,125–0,25 mg perorálně jednou denně. Silnější účinky digoxinu je
třeba očekávat při hyperkalcemii či hypokalemii a naopak snížené při hypo-
kalcemii a hyperkalemii.
Indikací digoxinu je léčba srdečního selhání a fibrilace síní s rychlou od-
povědí komor.
Kardiálními nežádoucími účinky digoxinu jsou bradykardie, AV bloká-
da, komorové extrasystoly, supraventrikulání tachykardie s blokem apod.
Intoxikace se na EKG záznamu projevuje hrotnatou vlnou T či prodloužení
P-Q intervalu. Z extrakardiálních účinků se jedná o zažívací potíže (ano-
rexie, nauzea, zvracení), poruchy CNS (bolesti hlavy, malátnost, únavnost,
dezorientace) a poruchy vidění (zdánlivě ostře bílé obrysy tmavých předmě-
tů, barevné vidění, hlavně žluté a zelené). V léčbě intoxikace se po výplachu
žaludku s aktivním uhlím uplatňuje úprava elektrolytové dysbalance (ze-
jména hypokalemie či hyperkalcemie), monoklonální protilátky antidigoxin
(80 mg na 1 mg digoxinu), případně atropin při bradykardii.
Mezi další látky se silně inotropním účinkem, který se terapeuticky vyu-
žívá, patří sympatomimetika dopamin a dobutamin. Tyto látky se používají
především při akutním oběhovém selhání a při selhání perfuze v životně
důležitých orgánech a k profylaxi reaktivní vazokonstrikce ve splanchnické
oblasti při centralizaci a redistribuci krve. Další indikací je kongestivní
srdeční selhání, pooperační, traumatický, anafylaktický a endotoxinový šok,
časný popáleninový šok, kardiogenní a septický šok. Slouží především
k prevenci tvorby ischemických mediátorů a pozdějšího multisystémového
a multiorgánového postižení. Noradrenalin se využívá především k terapii
hypovolemických šokových stavů.
Milrinon je pozitivně inotropní a přímo vazodilatačně působící látka
s pouze minimální chronotropní aktivitou. Jeho mechanismem je inhibice
fosfodiesterázy typu III (PDE-3), v důsledku čehož vzrůstá koncentrace
cAMP v myocytech a množství ionizovaného kalcia během systoly. Dnes je
hlavně využíván u nemocných v období do transplantace srdce s kriticky
selhávající levou komorou.
98

Digitalisové alkaloidy a ostatní inotropika
Levosimendan je řazen mezi kalciové senzitizéry. Jeho mechanismem

účinku je zvýšení citlivosti kontraktilních proteinů myokardu (troponin-C)
ke kalciovým iontům bez zvýšení koncentrace intracelulárního vápníku.
Navíc otevírá ATP-senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév, čímž
navozuje vazodilataci odporových cév systémových a koronárních arterií
a kapacitních žil. Levosimendan je vhodný ke krátkodobé léčbě akutně de-
kompenzovaného těžkého chronického srdečního selhání v situacích, kdy je
konvenční terapie nedostatečná.
99

17
Antiarytmika
I. třída
prajmalin, chinidin, lidokain, flekainid, propafenon
II. třída – beta-blokátory
III. třída
amiodaron, sotalol, dronedaron, ibutilid
IV. třída – blokátory vápníkového kanálu
Ostatní
adenosin, digoxin, ivabradin
Antiarytmika jsou látky využívané k léčbě srdečních arytmií. Jsou tradič-

ně rozdělena do 4 tříd dle Vaughan-Williamsovy klasifikace. Cílem terapie
arytmií je ovlivnění jejich příznaků, hemodynamických důsledků a ovliv-
nění prognózy. Při podávání antiarytmik v indikaci výrazných, pacientem
subjektivně špatně snášených příznaků je třeba vždy vzít v úvahu riziko
zhoršení prognózy. Během jejich používání však mnoho antiarytmik bylo
opuštěno z důvodu zvyšování mortality, a proto se vývoj nových antiaryt-
mik soustředí především na antiarytmika III. třídy. Nicméně tato klasifikace
stále opuštěna nebyla, a tudíž ji uvádíme i zde. Mnoho arytmií se dnes řeší
především pomocí katetrizační ablace radiofrekvenčním proudem či im-
plantačních technik a farmakoterapie je důležitá především u komplexních
forem supraventrikularních tachyarytmií i komorových tachyarytmií. Dále
se antiarytmika kombinují ve spojení s katetrizační ablací nebo s implantací
kardiostimulátoru či kardioverteru-defibrilátoru. Přes značné pokroky
v diagnostice arytmií a poznání elektrofyziologické podstaty účinku jednot-
livých antiarytmik zůstává terapie arytmií často empirická. Nežádoucí účin-
100

Antiarytmika
ky antiarytmik omezují jejich indikaci v terapii a profylaxi arytmií pouze na

vážně nemocné a na případy, u kterých lze bez terapie očekávat nepříznivou
prognózu, nebo na pacienty, u nichž je s ohledem na základní onemocnění
riziko proarytmického účinku antiarytmik malé.
Antiarytmika mají obecně proarytmický účinek, především prodlouže-
ním QT intervalu (zejména třída Ia a III), což může vést ke zvýšení rizika
vzniku komorové tachykardie typu torsade de pointes. Druhým mechanis-
mem je zvýšení elektrické heterogenity myokardu, což vytváří podmínky
pro vznik reentry (opět s rizikem vzniku komorové tachykardie). Antiaryt-
mika mohou zhoršit srdeční nedostatečnost, neboť většinou mají negativně
inotropní účinek. Po podání antiarytmik se mohou vyskytovat rovněž poru-
chy vedení vzruchu, sinusová bradykardie u tříd II, III a IV, AV blokáda
u tříd II a IV a infranodální blokáda u třídy I.
I. třída – látky stabilizující plazmatické membrány inhibicí rychlého Na+
kanálu
Třída Ia: blokátory sodíkového kanálu, prodloužení repolarizace
Třída Ib: blokátory sodíkového kanálu, bez účinku na repolarizaci
Třída Ic: blokátory sodíkového kanálu, bez účinku na repolarizaci, vliv na
systém His-Purkyně
II. třída – beta-blokátory (viz kapitola 11)
III. třída – látky prodlužující akční potenciál inhibicí K+ kanálu
IV. třída – blokátory vápníkového kanálu (viz kapitola 14)
Kromě těchto základních skupin mají antiarytmický účinek i digoxin (viz
kapitola 16), adenosin a ivabradin (viz kapitola 15).
I. třída antiarytmik se dále dělí na 3 podskupiny: Ia (prajmalin, dříve též
mj. chinidin), Ib (lidokain, trimekain, dříve též mj. fenytoin), Ic (flekainid
a propafenon). Mechanismus účinku antiarytmik třídy Ia spočívá v blokádě
sodíkového kanálu, což vede ke zpomalení vzestupu akčního potenciálu ve
fázi 0 a k prodloužení trvání akčního potenciálu. V současnosti se téměř
nepoužívají, neboť jejich účinnost je ve srovnání s novějšími antiarytmiky
menší při současném vysokém riziku závažných nežádoucích účinků. Anti-
arytmika třídy Ib blokují sodíkový kanál podobně jako antiarytmika třídy
Ia, ale neovlivňují rychlost nárůstu akčního potenciálu ve fázi 0. Po jejich
aplikaci dochází ke zkrácení trvání akčního potenciálu a refrakterní fáze.
Nejužívanějšími látkami této skupiny jsou zástupci Ic třídy, které zpomalují
vedení síněmi, převodní systém i vedení komorami. Hlavní indikací jsou
tedy fibrilace síní včetně profylaxe recidiv (velmi účinný je především fle-
101

Farmakologie
kainid), supraventrikulární či ventrikulární tachykardie. Hlavními nežá-

doucími účinky jsou arytmie, tremor či závratě.
Z III. třídy antiarytmik je využíván především amiodaron, méně sotalol
a nověji též dronedaron. Amiodaron prodlužuje refrakteritu síní, převodní-
ho systému srdečního i šíření akčního potenciálu v komorách. Má i mírné
beta-lytické účinky a negativní inotropní účinek. Indikován je u většiny
arytmií včetně fibrilace síní. Amiodaron je nejúčinnější antiarytmikum
v prevenci fibrilace síní a dále se podává k prevenci komorových tachyaryt-
mií u nemocných, kde není možno použít kardiostimulátor nebo tam, kde
i přes použití kardiostimulátoru dochází často k recidivám komorových ta-
chyarytmií. Amiodaron se po perorálním podání významně distribuuje
v tukové tkáni (je zapotřebí nasycovací dávky) a je jen pozvolna metabolizo-
ván, o čemž svědčí i jeho velmi dlouhý biologický poločas (při dlouhodo-
bém podávání 13–103 dnů). Jelikož inhibuje izoformy 3A4, 2C9 a 2D6 cy-
tochromu P450, je třeba při jeho užívání dbát zvýšené opatrnosti s ohledem
i na potenciál lékových interakcí. K mnohým nežádoucím účinkům spoje-
ným s jeho aplikací patří vznik reverzibilních korneálních depozit, tyreopa-
tie (hypo- i hypertyreóza, neboť jeho molekula obsahuje jod), fotosenzitivita
či pneumotoxicita (fibróza, pleuritida, intersticiální pneumonie či bronchio-
litis obliterans) a arytmie. Nicméně jeho proarytmogenní efekt je relativně
malý.
Dronedaron je nejnověji registrované antiarytmikum. Dronedaron je in-
dikován k prevenci opakování fibrilace síní nebo ke zpomalení srdeční frek-
vence. Dronedaron blokuje draslíkové kanály, sodíkový kanál, má antiadre-
nergní vlastnosti, prodlužuje délku akčního potenciálu a má negativně
chronotropní efekt na buňky v sinoatriálnim a atrioventrikulárním uzlu.
Působí i jako blokátor vápníkových kanálů. Dronedaron stejně jako ostatní
antiarytmika prodlužuje QT interval, dále může způsobovat zvýšení kreati-
ninu v plazmě. Jeho výhodou oproti amiodaronu je absence plicní toxicity
a neovlivňuje funkci štítné žlázy.
Sotalol je sice neselektivní beta-blokátor bez ISA či membrány stabilizu-
jícího účinku, avšak vyskytuje se ve formě racemátu. Zatímco L-sotalol in-
hibuje beta-receptory (snížení tepové frekvence a kontraktility myokardu),
jeho pravotočivá forma, D-sotalol, prodlužuje refrakteritu síní i komor
i v akcesorních spojkách. Sotalol lehce prodlužuje PR a QT interval a zpo-
maluje srdeční frekvenci. Negativně inotropní efekt je jen mírný, nicméně,
čím horší je funkce levé komory, tím více se tento efekt uplatňuje. Toto pů-
102

Antiarytmika
sobení sotalolu na komorový myokard se v EKG záznamu projeví prodlou-

žením intervalu QTc. Vhodný je k léčbě supraventrikulárních tachyarytmií
či těžkých symptomatických komorových tachykardií. Vedlejší účinky jsou
shodné s beta-blokátory a navíc má určité riziko vzniku fibrilace komor.
Dalším antiarytmikem, které patří do III. třídy, je ibutilid, který však
v ČR není registrován. Jeho hlavním mechanismem prodloužení akčního
potenciálu je aktivace pomalých sodíkových kanálů. Dále byla prokázána
inhibice draslíkových kanálů. Je účinný v terapii flutteru síní.
Adenosin je v našem těle přirozeně se vyskytující látka, jež sehrává důle-
žitou roli v energetickém metabolismu a vzniká z adenosin-5-monofosfá-
tu nebo hydrolýzou S-adenosyl-homocysteinu. Adenosin podaný v rychlé
intravenózní injekci zpomaluje vedení v AV uzlu stimulací adenosin-senzi-
tivního K+ kanálu, čímž dojde k přerušení re-entry okruhu a obnovení nor-
málního sinusového rytmu u osob se supraventrikulární paroxysmální ta-
chykardií. Vyznačuje se velmi krátkým biologickým poločasem (méně než
10 s).
103

18
Protidestičková léčiva a venofarmaka
Antiagregancia
abciximab, epoprostenol, eptifibatid, idobufen, iloprost, klopidogrel, kyselina

acetylsalicylová, prasugrel, tiklopidin, treprostinil
Venofarmaka
diosmin, escin, kalcium-dobesilát, rutosid, tribenosid, troxerutin
Ostatní látky využívané u onemocnění žil
glukosaminoglykan, heparin, heparinoid, natriumpentosanpolysulfát,

polidokanol
Protidestičková léčiva (syn. antiagregancia) zabraňují aktivaci a agregaci

trombocytů, a tak zamezují tvorbě destičkových trombů, které jsou příčinou
akutního uzávěru tepny a infarktu. Indikovány jsou u ischemické choroby
srdeční, v primární či sekundární kardiovaskulární prevenci, u nemocných
po revaskularizačním zákroku či u vybraných srdečních arytmií.
Protidestičková léčiva mohou zasahovat do různých fází vývoje trombu
a jejich mechanismus účinku se tedy navzájem liší, což umožňuje jejich
kombinaci. Indikací těchto látek je zejména sekundární prevence infarktu
myokardu či akutní stavy způsobené trombotickými uzávěry tepen.
Nejstarší protidestičkovou látkou je kyselina acetylsalicylová. Ta má stej-
ně jako ostatní nesteroidní antirevmatika analgetické, antipyretické a anti-
flogistické účinky. Ireverzibilní inhibicí destičkové cyklooxygenázy se za-
braňuje mimo jiné syntéze tromboxanu A2, fyziologického aktivátoru, který
je vylučován trombocyty, což vede k inhibičnímu účinku na jejich agregaci.
Kromě prevence trombotických příhod se používá i k akutní léčbě ische-
mické choroby srdeční či dolních končetin. Indobufen blokuje cyklooxyge-
názu reverzibilně s následnou inhibicí biosyntézy tromboxanu TxA2. Stejně
104

Obrázek 10 Schematické znázornění trombocytu v kontextu primární hemostázy
jako jiná nesteroidní antirevmatika může jejich zejména dlouhodobé podá-

vání způsobovat krvácení do žaludku a žaludeční vředy či poruchy ledvin.
Thienopyridiny tiklopidin, klopidogrel a prasugrel ireverzibilně inhibu-
jí (reverzibilně působí ticagrelor – dosud neregistrovaný) vazbu adenosindi-
fosfátu na jeho destičkový receptor, čímž brání ADP-zprostředkované akti-
vaci glykoproteinových P2Y12 (označované též jako IIb/IIIa) receptorů,
a tím dochází k inhibici agregace trombocytů. Dále uvolňují destičkové fak-
tory, což vede i k prodloužení doby krvácivosti. Při léčbě tiklopidinem se
mohou vyskytnou případy těžké neutropenie nebo agranulocytózy, a proto
je nezbytné sledovat krevní obraz. Klopidogrel je podáván ve formě proléči-
va, které se aktivuje mikrozomální cestou prostřednictvím cytochromu
P450 2C19 (CAVE inhibice účinku např. omeprazolem apod.). Oproti tiklo-
pidinu se klopidogrel vyznačuje rychlejším nástupem účinku a lepším bez-
pečnostním profilem. Prasugrel je označován za thienopyridin III. generace,
pro který je typický nástup účinku do 30 minut. Jenom vzácně se v populaci
k němu vyskytuje rezistence, a lze tedy očekávat nejrychlejší a nejspolehli-
vější účinek z této skupiny antiagregancií.
105

Farmakologie
Abciximab je monoklonální protilátka zaměřena proti P2Y12 receptoru

na povrchu trombocytů. Inhibuje jejich agregaci zabráněním navázání fibri-
nogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezivních molekul na
P2Y12 receptory aktivovaných destiček. Eptifibatid vede k reverzibilní inhi-
bici agregace trombocytů tím, že brání vazbě fibrinogenu, von Willebrando-
va faktoru a ostatních adhezivních ligandů na P2Y12 receptory.
Iloprost a treprostinil jsou analoga prostacyklinu, který fyziologicky
způsobuje inhibici agregace a adheze trombocytů, dilataci arteriol a venul,
zvýšení kapilární denzity, redukci zvýšené vaskulární permeability a stimu-
laci endogenního fibrinolytického potenciálu. Používají se k léčbě vaskulár-
ních chorob spojených s rizikem trombotických komplikací a k léčbě plicní
hypertenze. Epoprostenol je přirozeně se vyskytující prostaglandin produ-
kovaný endotelem, který je vysoce účinný inhibitor agregace krevních des-
tiček a zároveň patří k silně účinným vazodilatanciím. Působí cestou stimu-
lace adenylátcyklázy, která navodí zvýšené nitrobuněčné hladiny cyklického
AMP. Dochází k přestupu vápníku z buňky do extracelulárního prostoru,
v důsledku dojde k inhibici agregace krevních destiček. Na koncentraci cy-
toplazmatického kalcia závisejí změny tvaru destiček, jejich shlukování
a uvolňování. Epoprostenol se používá k prevenci trombóz u hemolýzy
a u plicní hypertenze.
Venofarmaka
Jedná se o látky, u kterých je popisováno příznivé ovlivnění stěny cévní spo-

lečně se zlepšením reologických vlastností. K využívaným látkám se řadí
troxerutin, rutosid, diosmin, tribenosid a escin. Třebaže jednotlivé pří-
pravky s obsahem těchto látek jsou v klinické praxi poměrně často využívá-
ny zejména u chronické žilní insuficience, podloženost jejich účinku v roz-
sáhlejších metaanalýzách prozatím schází. Mimo jiné je u některých z nich
popisován i účinek antiflogistický a antiexsudativní. Do určité míry obdob-
ně působí i kalcium-dobesilát, jenž navíc zpomaluje biodegradaci kolagenu
a podobně jako ostatní zmíněné látky snižuje viskozitu krve, zvyšuje prokr-
vení tkání, usnadňuje odtok lymfy a snižuje tvorbu otoků. Využíván je pře-
devším v lokální léčbě hemoroidů. Ke sklerotizaci žilních městků je použí-
ván polidokanol (syn. lauromakrogol), jenž se aplikuje injekčně přímo do
místa určení.
106

V léčbě žilní insuficience se uplatňuje i nepřímé antikoagulancium hepa-

rin, jež v lokální aplikaci působí nejenom antikoagulačně, ale též antiflogis-
ticky. Obdobně působí i heparinoid, glukosaminoglykan či natriumpento-
sanpolysulfát.
107

19
Léčiva ovlivňující koagulaci
Antikoagulancia
heparin, antitrombin III
nízkomolekulární hepariny – dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin,
reviparin, bemiparin
přímé inhibitory trombinu – desirudin, lepirudin, bivalirudin, dagibatran
přímé inhibitory faktoru Xa – fondaparinux, rivaroxaban
nepřímá antikoagulancia – warfarin
Nespecifická fibrinolytika
streptokináza, urokináza
Fibrin-specifické aktivátory plazminogenu
altepláza, retepláza, tenektepláza
Antifibrinolytika
kyselina tranexamová, kyselina p-aminomethylbenzoová, aprotinin, fibrinogen,
trombin, etamsylát, terlipresin
Srážení krve, neboli hemokoagulace, je soubor enzymatických reakcí, je-

jichž výsledkem je tvorba nerozpustné sítě tvořené fibrinem, do které se za-
chytí erytrocyty a trombocyty. Vzniklý trombus následně zamezí dalšímu
krvácení z porušené cévy. Na tomto procesu se podílejí koagulační faktory,
které v plazmě kolují v neaktivní formě a jejich aktivace spočívá v jejich ště-
pení enzymem, který byl aktivován v předchozí reakci. Samotné koagulační
faktory se podávají při jejich nedostatku, který vzniká nejčastěji na genetic-
kém podkladě (hemofilie) či při závažných systémových onemocněních
(např. sepse). Nedostatek fibrinogenu vzniká buď vrozeně, při závažném
poškození jater, nebo v důsledku jeho zvýšené spotřeby způsobené dissemi-
novanou intravaskulární koagulací a hyperfibrinolýzou.
108

Hemostatika
1) Koagulační faktory
Kromě fibrinogenu se nejčastěji podávají koagulační faktory VIII u hemo-
filie typu A, faktor VIII s von Willebrandovým faktorem v kombinaci
u von Willebrandovy choroby, koagulační faktor IX (resp. rekombinantní
technologií připravený faktor IX označovaný nonakog alfa) u hemofilie
typu B a koagulační faktor VII (resp. rekombinantní technologií připravený
faktor IX označovaný eptakog alfa) u nemocných s vrozenou hemofilií s in-
hibitory proti koagulačním faktorům VIII nebo IX, u nemocných se získa-
nou hemofilií či u pacientů s vrozeným nedostatkem faktoru VII a u osob
s Glanzmannovou trombastenií s protilátkami proti GP IIb/IIIa a/nebo
HLA a s předchozí nebo přítomnou refrakteritou k transfuzi krevních des-
tiček.
Význam jednotlivých koagulačních faktorů v procesu koagulace zachy-
cuje Obrázek 11. Klinickou výhodou rekombinantních koagulačních fakto-
rů je možnost užití u hemofiliků, jejichž imunitní systém si již začal vytvářet
Ca2+, PL Ca2+, PL
f. IX f. IXa f. VIIa f. VII
f. VIII f. VIIIa f. III
Ca2+, PL Ca2+, PL
f. X f. Xa f. X
f. V f. Va
Ca2+, PL
protrombin trombin
Obrázek 11 Význam vybraných koagulačních faktorů v procesu koagulace
109

Farmakologie
protilátky proti exogenním koagulačním faktorům (takové protilátky jsou

v praxi označovány jako inhibiční).
Koagulační faktory jsou využívány i lokálně. Jde např. o kombinaci fibri-
nogenu a trombinu adjustovanou na povrchu kolagenové houbičky. Ta se
při kontaktu s tělní tekutinou (např. krev, lymfa, fyziologický roztok) roz-
pustí a přítomné faktory se rozptýlí na povrch rány; po aktivaci endogenní-
mi koagulačními faktory se vytváří fibrinová síť, přičemž kolagenová hou-
bička podléhá kompletnímu odbourání. Obsažené jsou též v tkáňových
lepidlech.
2) Antifibrinolytika
Zjednodušené schéma fibrinolýzy zachycuje Obrázek 12.
Plasminogen
Inhibitory Aktivátory
Plasmin
Trombin
Degradační Fibrinogen Fibrin D-dimery

produkty
Obrázek 12 Schematické znázornění fibrinolytického systému
Antifibrinolytika inhibují účinek proteolytických enzymů, které mohou

aktivovat fibrinolytický proces. Nejčastěji zabraňují vazbě plasminu na fib-
rin. Inhibice těchto enzymů (především plasminogenu) vede k zástavě fibri-
nolýzy, což se klinicky projevuje zástavou krvácení. Mezi zástupce patří
aminokyseliny kyselina tranexamová, kyselina p-aminomethylbenzoová
(PAMBA) a inhibitory proteáz v čele s aprotininem, který se však může po-
110

užívat pouze lokálně pro zástavu krvácení v průběhu chirurgického výkonu.

Antifibrinolytika se jinak používají pro léčbu hemoragických příhod a krvá-
cení z gastrointestinálního traktu, močových cest, po chirurgických výko-
nech, u pacientů trpících poruchami krevní srážlivosti, u leukemie, při po-
rodních komplikacích či při předávkování antikoagulancii.
Etamsylát bývá označován spíše jako hemostatikum. Jde o látku s antihe-
morhagickým a angioprotektivním účinkem, která ovlivňuje počáteční fázi
zástavy krvácení. Zvýšením adhezivity trombocytů a úpravou kapilární re-
zistence snižuje dobu krvácení a krevní ztráty. Nemá vazokonstrikční úči-
nek, neovlivňuje fibrinolýzu ani aktivitu plazmatických koagulačních fakto-
rů. Používá se zejména v chirurgii a ve vnitřním lékařství při krvácivých
stavech. V obdobných indikacích se podávají i analoga vazopresinu, např.
terlipresin.
Romiplostim je rekombinantní fúzní protein vyráběný rekombinantní
DNA technologií za využití bakterií E. coli. De facto jde o zástupce nové
skupiny léčiv označované jako mimetika trombopoetinových receptorů. Zvy-
šuje počet trombocytů prostřednictvím své vazby a aktivace trombopoeti-
nových receptorů. Jeho působení je tak analogické endogenně tvořenému
trombopoetinu na jeho receptorech na povrchu megakaryocytů, jejichž akti-
vace sekundárně stimuluje Janus kinázu 2 (JAK2) a signální transducéry
a aktivátory transkripce (STAT5) vedoucí k proliferaci a další diferenciaci
těchto buněk. Ty v kostní dřeni postupně protrudují do cévních kapilár a dá-
vají vznik trombocytům. Je tedy určen k léčbě chronické formy idiopatické
trombocytopenické purpury (ITP) u dospělých pacientů po prodělané
splenektomii, jestliže jsou refrakterní k jiným způsobům léčby, eventuálně
i u nemocných s kontraindikací splenektomie. Ve stejné indikaci lze využít
i eltrombopag, což je malá nepeptidová molekula působící jako agonista na
receptoru trombopoetinu (TPO-R). Selektivně se váže na transmembráno-
vou doménu lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou
endogennímu trombopoetinu.
3) Vitamin K
Klinicky je využíván především vitamin K1, fytomenadion, jenž sehrává ne-
zastupitelnou roli při tvorbě koagulačních faktorů v játrech. Zasahuje do
biosyntézy faktoru II (protrombin), faktoru VII (prokonvertin), faktoru IX
(Hagermanův faktor) a faktoru X (faktor Stuart-Prowerové). Indikován je
k prevenci či léčbě krvácení na podkladě snížené srážlivosti vyvolané hypo-
111

Farmakologie
vitaminózou nebo avitaminózou K, u krvácivých komplikací léčby nepří-

mými antikoagulancii, hypokoagulability po dlouhotrvající obstrukci žlučo-
vých cest, při střevních chorobách spojených s malabsorpcí a v počátečních
stadiích jaterní cirhózy. Preventivně je užíván před porodem k zabezpečení
rodičky i novorozence před krvácením, ale i jako léčba novorozeneckých
krvácení. Dále se podává novorozencům, u nichž ještě není vyvinuta střevní
flóra, a tudíž je snížena syntéza tohoto vitaminu.
Antikoagulancia
Hlavní použití antikoagulancií je prevence vzniku trombu či zabránění jeho

růstu. Z tohoto důvodu se tyto látky používají zejména k prevenci a léčbě
žilního tromboembolismu, tj. hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Je-
jich účinnost proti tvorbě arteriálních trombů je nižší z důvodu nižšího ob-
sahu fibrinu a vyšší přítomnosti trombocytů.
1) Přímá antikoagulancia
 H
 epariny
Nefrakcionovaný heparin (UFH) je směsí sulfonovaných mukopolysacha-
ridů a fyziologicky je produkován žírnými buňkami ve tkáních savců. Akti-
vita heparinu je podmíněna přítomností plazmatického antitrombinu III.
Ten inhibuje proteolytické působení aktivovaných faktorů srážení, přede-
vším trombinu a aktivovaného faktoru Xa, tím, že s nimi tvoří stabilní kom-
plexy. Heparin jejich tvorbu asi 1000krát urychluje. Působením heparinu
dochází k blokádě více stupňů koagulačního procesu a zabránění přeměny
fibrinogenu na fibrin. Heparin rovněž ovlivňuje funkci krevních destiček.
Použití je v terapii všech forem trombóz a tromboembolií jakékoliv lokaliza-
ce v žilním a tepenném systému, především hluboké žilní trombózy a embo-
lizace plic, některých forem infarktu myokardu či k prevenci srážení krve
během dialýzy a jiných zákroků s mimotělním oběhem. Podávání je dle in-
dikace subkutánní či intravenózní kontinuální infuzí za průběžného sledo-
vání hodnot aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas). Mezi nežá-
doucí účinky patří sklony k mikroskopickému i manifestnímu krvácení
zejména z místních lézí. Kromě dalších nespecifických nežádoucích účinků
se může vzácněji vyskytnout heparinem indukovaná trombocytopenie
(HIT), která se paradoxně projevuje trombotickými komplikacemi. Při pře-
112

dávkování heparinem je k dispozici specifické antidotum, protaminsulfát,

který váže heparin. K neutralizaci se podává 1 mg protaminsulfátu na
100 m.j. heparinu. Terapeuticky se používá i antitrombin III při jeho vroze-
ném či získaném nedostatku. Používá se v kombinaci s heparinem v přibliž-
ně stejných indikacích.
Nízkomolekulární hepariny (low molecular weight heparins, LMWH)
mají nižší molekulovou hmotnost (2000–9000 daltonů), lepší antikoagulač-
ní účinek, lepší farmakokinetické vlastnosti a méně nežádoucích účinků.
Patří sem dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin a bemiparin.
Navzájem se liší způsobem výroby a čištění a délkou řetězce. Tím jsou způ-
sobeny i rozdíly v jejich účinnosti a především v poměru jejich inhibičního
účinku proti faktoru Xa a proti faktoru II. Nezpůsobují trombocytopenii
a díky výrazně delšímu účinku je lze podávat 2× denně subkutánně. V tera-
peutických dávkách neprodlužují testy hemostázy (aPTT a trombinový čas).
Obdobně jako nefrakcionovaný heparin se používají v léčbě akutní trombó-
zy hlubokých žil, plicní embolie, k profylaxi trombembolie v souvislosti
s chirurgickým výkonem a k léčbě nestabilní anginy pectoris a non-Q in-
farktu myokardu i akutního infarktu myokardu s ST elevacemi. Příbuznou
látkou je sulodexid, což je glykosoaminoglykan tvořený nízkomolekulární
heparinovou frakcí a dermatanem. Vyznačuje se antitrombotickým účin-
kem jak na arteriální, tak i na venózní systém, přičemž tento účinek je dán
inhibicí některých koagulačních faktorů, zejména faktoru Xa.
 P
 římé inhibitory trombinu
Deriváty hirudinu, tj. látky přirozeně se vyskytující ve slinách pijavic (Hiru-
do medicinalis), desirudin, lepirudin a bivalirudin, účinně a selektivně in-
hibují cirkulující, volný i v krevní sraženině vázaný trombin. Mechanismus
účinku není, na rozdíl od heparinů, závislý na antitrombinu III. Trombin
hraje hlavní roli v trombotickém procesu a slouží k rozložení fibrinogenu na
monomery fibrinu a k aktivaci faktoru XIII na XIIIa. Umožňuje tak fibrinu
vytvořit kovalentně provázaný systém, který trombus stabilizuje. Trombin
také aktivuje faktory V a VIII a vyvolává tak další generování trombinu a ak-
tivuje krevní destičky tím, že stimuluje jejich agregaci a uvolňování jejich
součástí. Používají se vesměs k prevenci žilních tromboembolií u dospělých
pacientů, kteří podstoupili operativní totální náhradu kyčelního nebo ko-
lenního kloubu či jako antikoagulancium u pacientů s infarktem myokardu,
kteří podstupují perkutánní koronární zákrok.
113

Farmakologie
Dabigatran-etexilát je nový zástupce ze skupiny přímých reverzibilních

inhibitorů trombinu, tzv. gatranů. V porovnání se starším ximelagatranem,
který byl stažen z důvodu hepatotoxicity a závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků, disponuje výrazně lepším bezpečnostním profilem.
Podáván je jako proléčivo, které se teprve prostřednictvím esteráz aktivuje
na svoji aktivní formu. Ta se v krevním oběhu dostává do kontaktu s aktiv-
ním místem trombinu, který reverzibilně inhibuje, a zabrání tak pokračová-
ní nastartované koagulační kaskády. Není katalyzována přeměna fibrinoge-
nu na fibrin a současně nejsou aktivovány ani koagulační faktory V, VIII, IX
a XIII a je omezena i trombinem indukovaná agregace trombocytů. Takto
navozená inhibice však není kompletní, neboť je zachováno jisté malé
množství volného trombinu potřebného k hemostáze. Užíván je v primární
prevenci žilního tromboembolismu u dospělých pacientů před plánovanou
náhradou kyčelního či kolenního kloubu. Oproti warfarinu (viz níže) není
zapotřebí pravidelné sledování parametrů koagulace.
 P
 římé inhibitory faktoru Xa
Z nejnovějších antikoagulancií jsou k dispozici selektivní inhibitory akti-
vovaného faktoru X (Xa), pentasacharid fondaparinux, a dosud jediný zá-
stupce skupiny xabanů, rivaroxaban. Selektivní vazbou na antitrombin fon-
daparinux zesiluje přirozenou neutralizaci faktoru Xa antitrombinem,
rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa. Neutralizace
faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu,
tak vznik trombu. Tyto látky se používají v podobných indikacích jako
ostatní antitrombotika, tj. pro léčbu a prevenci akutní hluboké žilní trombó-
zy a akutní plicní embolie. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytuje
krvácení a nevolnost.
2) Nepřímá antikoagulancia
Mezi nepřímá antikoagulancia se řadí především warfarin. Působí potlače-
ním syntézy několika koagulačních faktorů (II, VII, IX a X) v játrech, jejichž
tvorba je závislá na vitaminu K. Vzhledem ke své strukturní analogii warfa-
rin působí jako jeho kompetitivní antagonista – Obrázek 13.
Warfarin nemá žádný přímý účinek na vytvořený trombus a také neovliv-
ňuje ischemické poškození tkáně. Tvorba těchto koagulačních faktorů v ját-
rech trvá až 3 dny, a proto se plný antikoagulančí účinek warfarinu dostaví
až za 3 dny podávání. Podávání warfarinu je chronické a zpravidla následuje
114

Obrázek 13 Schematické znázornění účinku warfarinu
po podávání heparinu či nízkomolekulárních heparinů. Warfarin má po-

měrně úzké terapeutické okno a jeho účinnost se sleduje protrombinovým
časem, který musí být v určitém rozmezí, nejčastěji mezi 2–4 (INR, Interna-
tional Normalised Ratio) v závislosti na indikaci. Warfarin má dlouhý biolo-
gický poločas a jeho metabolismus v játrech může být ovlivněn mnoha léči-
vy, která ovlivňují především cytochrom P450 2C9 (CAVE lékové interakce
s inhibitory – např. fluvastatin či amiodaron aj., anebo induktory – např.
třezalka), a z tohoto důvodu jsou nutné pravidelné kontroly protrombinové-
ho času a často se jeho dávkování upravuje. Biotransformace je bohužel po-
lymorfní, a proto se velikost dávek mezi nemocnými může výrazně lišit;
klinický účinek je ovlivněn též aktivitou epoxid-reduktázy vitaminu K a pří-
jmem vitaminu K ve stravě. Warfarin je nejrošířenější antikoagulační pří-
pravek díky možnosti perorálního podávání, cenové dostupnosti a relativní
bezpečnosti. Používá se opět zejména k profylaxi a léčbě tromboembolic-
kých chorob. Nejčastějším nežádoucím účinkem warfarinu je krvácení, dále
je znám jeho teratogenní účinek. Ostatní nespecifické nežádoucí účinky
115

Farmakologie
jsou poměrně vzácné. Jako antidotum při předávkování warfarinem (nebo

též např. kumarinovými rodenticidy) se podává vitamin K, čerstvě mražená
krevní plazma, kryoprecipitát (koncentrát mražené krevní plazmy) či přímo
směs koagulačních faktorů II, VII, IX, X.
Fibrinolytika
Jako fibrinolytika se označují léčiva, která jsou schopna ovlivnit a zmenšit již
vytvořený trombus. Fibrinolytika se vážou na plasminogen, který je příto-
men v krevní sraženině, který se přeměňuje na plasmin, což způsobuje roz-
puštění fibrinové sraženiny. Dochází tím rovněž ke zvýšení degradačních
produktů fibrinogenu, které působí antikoagulačně.
Fibrinolytika dělíme do dvou generací:
 I . generace – neselektivní účinek na trombus společně s aktivací plasmi-
nu, jenž vedle aktivace vazodilatačně působícího bradykininu štěpí fibri-
nogen a koagulační faktory s následným rizikem krvácení – např. strep-
tokináza
 I I. generace – selektivní působení v místě trombu – např. altepláza
Altepláza, retepláza či tenektepláza jsou fibrin-specifické aktivátory
plasminogenu (ke svojí aktivaci potřebují fibrin) a takto se také označují
(tPA – tkáňový aktivátor plasminogenu). Od přirozeného tkáňového aktivá-
toru plasminogenu se liší strukturou či náhradou aminokyseliny. Vážou se
na fibrinovou složku trombu a selektivně mění pouze v trombu vázaný plas-
minogen na plasmin, který odbourává fibrinový základ trombu bez systé-
mové aktivace plasminu. Tyto látky se používají především u akutních stavů,
kdy je třeba odbourat vytvořený trombus. Indikacemi jsou tak infarkt myo-
kardu, masivní plicní embolie, akutní ischemické cévní mozkové příhody
nebo arteriální a žilní uzávěry. Nejčastější nežádoucí účinek je krvácení,
vzácněji se mohou vyskytnout anafylaktické reakce. V případě předávková-
ní může nastat nedostatek fibrinogenu s následným rizikem krvácení. Tyto
stavy je třeba léčit podáním koagulačních faktorů, nejlépe ve formě plazmy.
116

20
Antianemika
Anémie z nedostatku železa
soli železa
Megaloblastické anémie
kyanokobalamin, kyselina listová, pyridoxin
Hemopoetické růstové faktory
epoetin (alfa, beta, theta, zeta), darbepoetin alfa, metoxy-polyetylenglykol

epoetin beta
Faktory stimulující kolonie
filgrastim, molgramostim, sargramostim
Před zahájením léčby anémie je velmi důležité správně diagnostikovat její

příčinu. Léčba anémie nesprávným způsobem může pacienta poškodit
a často je tato léčba i velmi nákladná.
Anémie z nedostatku železa

Anémie z nedostatku železa je jednou z nejčastějších anémií. Obsah železa
se snižuje přirozenou cestou zhruba o 1 mg denně u mužů, u žen to může
být i dvojnásobek (např. při menstruaci), výrazně zvýšená spotřeba železa je
při těhotenství. Denní příjem při vyvážené dietě západní civilizace je asi
10–20 mg železa, z něhož se však vstřebá zhruba 10 %, tj. 1–2 mg, při nedo-
statku železa v organismu je absorpce vyšší. Železo se absorbuje převážně ve
dvojmocné formě, trojmocné je redukováno v kyselém prostředí žaludku
na dvojmocné. Po absorpci se většina železa váže na transferin a je transpor-
tována do kostní dřeně, kde se inkorporuje do hemoglobinu. Zbývající
množství železa se nachází ve formě ferritinu nebo hemosiderinu v játrech.
117

Farmakologie
Během přesunů se železo opakovaně mění mezi dvoj- a trojmocným. Orga-

nismus nemá schopnost regulované eliminace železa, proto může dojít ke ku-
mulaci při léčbě vysokými dávkami železa nebo po opakovaných transfuzích
krve. Pouze malé množství železa se ztrácí při odlučování kůže, vlasů a nehtů,
dále stolicí, perspirací, mateřským mlékem, menstruální krví a močí.
Tato anémie se projevuje nejčastěji únavou, pocity slabosti, bledostí, ná-
mahovou dušností, záněty dutiny ústní a řadou dalších nespecifických pří-
znaků. Před zahájením léčby je nutno při vyšetřování pomýšlet např. na ero-
ze žaludeční sliznice či nádor zažívací trubice, což je častá příčina zvýšených
ztrát železa.
Léčba se zahajuje nejčastěji perorálními přípravky, které obsahují želez-
naté soli, např. síran železnatý. Z hlediska účinnosti jsou mezi jednotlivými
solemi jen velmi malé rozdíly. Proto je při volbě přípravku asi nejvíce zo-
hledňována jeho snášenlivost či cena. Přípravky obsahující i kyselinu listo-
vou se nejčastěji podávají u těhotných žen. Nejčastější nežádoucí účinky
jsou zácpa, bolesti břicha, ale i průjem či nauzea. Parenterální železo se po-
dává v trojmocné formě a mělo by být podáváno až při nedostatečnosti tera-
pie perorální. Profylaktické podávání železa může být vhodné u pacientů
s malabsorpcí, těhotných, po gastrektomii, u hemodialyzovaných pacientů
a u novorozenců předčasně narozených či s nízkou porodní hmotností.
Megaloblastické anémie
Tento druh anémie je charakterizován abnormalitami při vývoji erytrocytů
a jeho nejčastější příčinou je nedostatek kyseliny listové či vitaminu B12.
Vitamin B12 je pro organismus nezbytný vitamin, který se jako koenzym
zúčastňuje metabolismu tuků, glycidů a nukleových kyselin. Je nezbytný pro
normální erytropoézu a činnost nervových buněk a je i růstovým faktorem
mikroorganismů. Nedostatek vitaminu B12 poškozuje především všechny
rychle rostoucí, tj. DNA syntetizující tkáně.
Nejčastější příčinou nedostatku vitaminu B12 je tzv. perniciózní anémie,
která vzniká při atrofii parietálních buněk sliznice žaludku. Tyto buňky pro-
dukují tzv. vnitřní faktor, který umožňuje absorpci vitaminu B12 obsaženého
ve stravě. Další příčinou nedostatku vitaminu B12 jsou stavy po gastrektomii,
některá parazitární onemocnění či stavy malabsorpce. Klinicky se nedosta-
tek vitaminu B12 mimo megaloblastové anémie (erytrocyty jsou větší s niž-
ším obsahem hemoglobinu) projevuje neuropatiemi.
118

Antianemika
Jako suplementární terapie se podává kyanokobalamin ve formě intra-

muskulární injekce. Kyanokobalamin je proléčivo, které je v těle přeměňová-
no na účinnou formu methyl- a 5-adenosylkobalamin. Vitamin B12 je uklá-
dán především v játrech (až 1 mg z celkového množství 2–5 mg v organismu).
Biologický poločas vitaminu B12 uloženého v játrech je asi 1 rok, neboť pro-
chází významným enterohepatálním oběhem, v plazmě pak asi 5–14 dní.
Kyselina listová (vitamin B9) je důležitá pro syntézu purinových i pyrimi-
dinových bazí potřebných pro stavbu DNA. Její nedostatek je nejčastěji způ-
soben nedostatečnou výživou, poruchami vstřebávání, těhotenstvím či podá-
váním některých léčiv (cytostatika, antiepileptika). Kyselina listová se podává
v perorální formě po dobu několika měsíců. Vstřebává se v proximální části
duodena, kumuluje a metabolizuje se v játrech. Hlavní účinný metabolit je
5-metyltetrahydrofolát, který se rozsáhle váže na plazmatické bílkoviny.
Podávání kyseliny listové před těhotenstvím a během něj snižuje riziko
defektů neurální trubice plodu. Dávkování se řídí doporučením lékaře
s ohledem na riziko vzniku tohoto defektu a liší se několikanásobně. Roz-
hodně však není doporučeno rutinně podávat těhotným ženám multivita-
minové přípravky obsahující kyselinu listovou či vitamin B12 bez příslušné
indikace.
Sideroblastická anémie je způsobena nedostatkem vitaminu B6, pyridoxi-
nu. Deficience vitaminu B6 se dále klinicky projevuje kožními a neurologic-
kými příznaky. Pyridoxin reguluje inkorporaci železa do hemoglobinu
a jeho nedostatek se projevuje tvorbou tzv. siderotických granulí v erytrocy-
tech. Nedostatek pyridoxinu může být vrozený, nejčastější získanou příči-
nou je alkoholismus. Léčba je v obou případech pyridoxinem.
Hemopoetické růstové faktory
Erytropoetin je růstový faktor produkovaný juxtatubulárními buňkami led-

vin a stimuluje tvorbu erytrocytů. V současné době se tento hormon vyrábí
uměle rekombinantní technologií a výsledný faktor se nazývá epoetin. Epo-
etin (alfa, beta, theta, zeta) se používá především k léčbě anémií spojených
s nedostatkem erytrocytů. Jednotlivá označení za jejich názvem dle řeckých
písmen označují rozdíly v jejich výrobě, a tyto proteiny pak nejsou považo-
vány za zcela shodné a mohou se lišit např. terciální či kvartérní strukturou.
Ačkoliv tyto rozdíly zřejmě nemají vliv na jejich účinnost, mohou způsobo-
vat např. rozdílné nežádoucí účinky či reakce po jejich podávání. Různým
119

Farmakologie
stupněm glykosylace se liší darbepoetin alfa, pegapoetin beta se odlišuje

použitým nosičem. Tyto změny mají zejména farmakokinetický význam,
kdy prodlužují biologický poločas těchto proteinů.
Jejich podávání je indikováno u pacientů s chronickým renálním selháním,
u nedonošených novorozenců, u pacientů užívajících cytotoxickou chemo-
terapii, k urychlené obnově kostní dřeně po její transplantaci či u autolog-
ních dárců krve, u nichž je třeba stimulovat erytropoézu. Nežádoucí účinky
po podávání epoetinu zahrnují nejčastěji bolest hlavy a zvýšení krevního
tlaku v závislosti na dávce. Může se vyvinout hypertenzní krize s příznaky
podobnými encefalopatii. Vzácně se může objevit protilátkami zprostřed-
kovaná erytroblastopenie (PRCA) u pacientů, u nichž je chronicky podává-
na tato léčba. V plazmě jsou přítomny protilátky proti erytropoetinu.
Faktory stimulující kolonie (CSF)

Rekombinantní lidský faktor stimulující granulocytové kolonie (rhG-CSF),
filgrastim, stimuluje tvorbu neutrofilů a používá se zejména ke snížení neu-
tropenie způsobené chemoterapií a s tím spojeného rizika vzniku sepsí.
Dále se může používat pro léčbu neutropenií u pacientů s AIDS. Rekombi-
nantní lidské faktory stimulující tvorbu neutrofilů, monocytů, eozinofilů
(GM-CSF), molgramostim a sargramostim, mají indikace obdobné (t. č.
nejsou u nás dostupné). Tyto růstové faktory se podávájí subkutánně či in-
travenózně a jejich podávání je vyhrazeno specialistům. Nežádoucí účinky
jsou nejčastěji nespecifické poruchy zažívání, průjem, bolesti hlavy, horečka
či bolesti svalů. Pegfilgrastim je pegylovaná (tzn. ve vazbě s polyetylengly-
kolem) forma rekombinantního filgrastimu, vyráběného prostřednictvím
genového inženýrství s využitím E. coli. Podobně jako filgrastim, i pegfil-
grastim působí stimulaci tvorby a maturace neutrofilních prekurzorů v kost-
ní dřeni, a to prostřednictvím vazby na povrch hematopoetických buněk.
U následně uvolněných neutrofilů je pak uváděna zesílená schopnost fago-
cytózy a zvýšená úroveň cytotoxicity. Je schopen navodit i mobilizaci proge-
nitorových buněk z periferie do systémové cirkulace. Oproti filgrastimu se
však podstatně liší delším klinicky patrným účinkem.
120

21
Hypolipidemika a antiobezitika
Hypolipidemika
Statiny
atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin
Fibráty
ciprofibrát, fenofibrát
Adsorbenty žlučových kyselin
cholestyramin, kolesevelam
Inhibitory vstřebávání cholesterolu
ezetimib
Ostatní
kyselina nikotinová, omega-3 mastné kyseliny
Antiobezitika
fentermin, orlistat
Hypolipidemika jsou látky využívané k léčbě dyslipidémií. Nejčastěji po-

dávané jsou statiny. Další důležité skupiny jsou fibráty, adsorbenty žlučo-
vých kyselin, inhibitory vstřebávání cholesterolu, kyselina nikotinová či
omega-3 mastné kyseliny.
121

Farmakologie
Hypolipidemika
Statiny
Mezi statiny (též známé jako inhibitory HMG-CoA reduktázy) patří atorva-
statin, simvastatin, rosuvastatin (řazen mezi superstatiny), lovastatin, pra-
vastatin a fluvastatin. Jejich mechanismus účinku spočívá v kompetitivní
reverzibilní inhibici mikrozomálního enzymu HMG-CoA reduktázy, který
je klíčový pro syntézu mevalonové kyseliny, významného prekurzoru chole-
sterolu. V důsledku snížené tvorby cholesterolu de novo se jednak částečně
zvýší množství tohoto enzymu v buňkách, jednak současně začnou být zvý-
šenou měrou exprimovány na povrchu hepatocytů receptory pro LDL-čás-
tice, což v konečném důsledku vede k odstranění LDL-cholesterolu ze systé-
mové cirkulace – Obrázek 14. Statiny rovněž působí inhibičně na aktivitu
cholesterylestertransferproteinu (CEPT), plazmatického glykoproteinu od-
povědného za přenos cholesterylesterů z HDL do aterogenních VLDL a LDL
částic. Známý je i vliv na snížení markerů zánětu (např. C-reaktivní pro-
tein).
Z hlediska potenciálu lékových interakcí je významné, že rosuvastatin
a pravastatin nejsou metabolizovány systémem cytochromu P450 3A4. Na-
proti tomu u ostatních statinů je třeba dávat pozor zejména při současném
užívání inhibitorů tohoto systému (makrolidy, SSRI, azolová antimykotika,
verapamil aj.) z důvodu vyššího rizika nežádoucích účinků.
Statiny působí stabilizaci aterosklerotických plátů a snižují kardiovasku-
lární mortalitu (účinné v primární i sekundární kardiovaskulární prevenci).
Jejich hlavní indikací je hypercholesterolemie.
K nejdůležitějším nežádoucím účinkům patří myalgie, myopatie (zvýše-
né plazmatické hladiny kreatinkinázy, CK) až rhabdomyolýza (nejvíce pří-
padů popsáno s již neužívaným cerivastatinem). Častější jsou však zažívací
potíže či elevace jaterních enzymů (ALT, AST).
Fibráty
K užívaným fibrátům se řadí fenofibrát a ciprofibrát. Mechanismem účinku
je aktivace receptorů PPAR-alfa vedoucí ke zvýšení genové exprese pro apo-
lipoproteiny A-I, A-II, C-III, lipoproteinovou lipázu. Jejich užívání vede
k nárůstu HDL-cholesterolu (cholesterolový transport z tkání do jater)
122
Obrázek 14 Schematické znázornění působení statinů
a k poklesu triacylglycerolů; na LDL-cholesterol mají pouze malý účinek.

Jejich hlavní indikací je hypertriacylglycerolemie.
Nežádoucími účinky jsou především zažívací potíže, cholelitiáza, myopa-
tie (zejména u již neužívaného gemfibrozilu).
Adsorbenty žlučových kyselin (ŽK)

Tato skupina léčiv (syn. pryskyřice či iontoměniče) není příliš využívána.
Dostupné jsou látky cholestyramin a kolesevelam.
Působí jako inhibitory opětovného vstřebání žlučových kyselin ve střevě
(kolesevelam působí selektivně na ŽK; starší zástupci působí neselektivně,
tzn. že blokují např. absorpci digoxinu, tetracyklinů, hormonálních kontra-
ceptiv či kumarinových antikoagulancií). Hepatocyty jsou následně nuceny
vytvářet tyto kyseliny de novo, a to prostřednictvím zesíleného vychytávání
LDL částic z krevního oběhu.
Indikací je zejména hypercholesterolemie; synergní účinek se statiny.
Nežádoucími účinky jsou především zácpa, flatulence, nauzea a zvracení.
123

Farmakologie
Inhibitory vstřebávání cholesterolu
Dosud jediným zástupcem této skupiny je ezetimib. Jedná se o silný inhibi-

tor střevní absorpce cholesterolu (inhibice specifického transportního systé-
mu, NPC1L1 /Niemann-Pick C1-like 1 protein/, na povrchu enterocytů),
přičemž nikterak neovlivňuje vstřebávání triacylglycerolů, ŽK ani vitaminů
rozpustných v tucích. Tímto mechanismem potencuje účinky statinů.
Hlavní indikací je hypercholesterolemie nedostatečně reagující na užívá-
ní statinů.
Kyselina nikotinová
Mechanismy, kterými kyselina nikotinová (niacin) modifikuje profil plaz-
matických lipidů, nejsou zcela objasněny. Niacin se váže na specifické recep-
tory spřažené s G-proteiny (GPR 109A) přítomné na buňkách tukové tkáně
a epidermis, čímž zabraňuje uvolnění volných mastných kyselin z tukové
tkáně. Snižuje se tak syntéza triacylglycerolu a de facto i tvorba VDL částic
v játrech. Změny LDL, vzhledem ke skutečnosti, že pocházejí z VLDL, jsou
tak sekundární. V opačném smyslu dochází ke zpomalení katabolismu HDL
částic obsahujících apolipoprotein A-I (mj. dochází ke zvýšení poměru
HDL2/HDL3). Niacin též přímo a nekompetitivně inhibuje jaterní diacyl-
glycerol acyltransferázu 2 sehrávající významnou roli v syntéze triacylglyce-
rolů, čímž se urychlí intracelulární degradace apolipoproteinu B v játrech
a omezí se již výše uvedená tvorba VLDL a LDL částic. Popisovány jsou
i účinky antioxidační na úrovni cévní výstelky – vedle snížení oxidační zátě-
že klesá i exprese genů řady mediátorů klíčových v patogenezi aterosklerózy.
Indikována je u osob se smíšenou dyslipidémií či primární hyperchole-
sterolemií.
Hlavním nežádoucím účinkem je záchvatovité zarudnutí a nával horka
na horní polovině těla dané zvýšenou hladinou prostaglandinů PDG a PGD2.
Je proto užívána ve fixní kombinaci s laropiprantem (selektivní antagonista
receptoru PGD2).
Omega-3 mastné kyseliny (MK)

Užívání nenasycených MK, zejména kyseliny eikosapentaenové (EPA)
a dokosahexaenové (DHA), snižuje triacylglycerolemii jakožto následek
124

poklesu VLDL částic. Omega-3 kyseliny rovněž snižují tvorbu triacylglyce-

rolů v játrech a omezují esterifikaci jiných mastných kyselin. Primární indi-
kace je hypertriacylglycerolemie. Nežádoucí účinky jsou především zažíva-
cího charakteru.
V doplňcích stravy se lze setkat např. s fytosteroly, fytostanoly či polyko-
sanolem, jež vykazují do jisté míry analogický mechanismus účinků jako
ezetimib.
S velkým zájmem byl přednedávnem sledován torcetrapib, tedy látka
z nové skupiny tzv. trapibů, která je schopna inhibovat tzv. CETP (cho-
lesterylester transfer protein), jenž je nezbytný pro přesun cholesterolu
z HDL částic do VLDL a LDL. Jeho užívání bylo zamýšleno především do
kombinace s atorvastatinem, avšak během klinického testování se objevily
závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky, pro které byl další výzkum po-
zastaven. Analogickým mechanismem působí i další látka této skupiny, ana-
cetrapib.
V různě pokročilém vývoji jsou i další nadějné molekuly s inovativním
mechanismem působení. Jde např. o mipomersen (omezuje tvorbu apolipo-
proteinu apoB-100 /součást LDL částic/, jenž hraje významnou úlohu
v transportu cholesterolu i triacylglycerolů uvnitř krevního řečiště), lapa-
quisat (inhibitor skvalensyntázy, tj. enzymu důležitého v syntéze endogen-
ního cholesterolu – přeměna farnesylpyrofosfátu na skvalen), implitapid
(inhibitor MTP /Microsomal TG Transfer Protein/ tvorby VLDL z apoB
a triacylglycerolů) anebo třeba nový inhibitor lipoproteinové lipázy – ibro-
lipim, či speciální vakcínu namířenou proti CETP (CETi-1) a inhibitory
ACAT (acyl-koenzym A cholesterol acyltransferáza – enzym nezbytný pro
tvorbu cholesterolesterů, jež se posléze hromadí především v pěnových
buňkách), ke kterým patří např. eflucimib.
Antiobezitika
Léčivé přípravky určené k terapii obezity můžeme prakticky rozdělit do

dvou základních skupin. Jednak jsou to centrálně působící léčiva (fenter-
min), jednak jsou to léčiva působící na periferii (orlistat).
Fentermin, analog noradrenalinu, v centrálním nervovém systému půso-
bí jako nepřímé sympatomimetikum, stimulující adrenergní receptory pře-
devším v oblasti hypothalamu a limbického systému. Potlačuje tak chuť
125

Farmakologie
k jídlu a dále vede k mobilizaci tuku, který je přednostně organismem uží-

ván jako zdroj energie. Nežádoucí účinky pocházejí z oblasti kardiovaskuár-
ní (palpitace, tachykardie, hypertenze) a poruch CNS (poruchy spánku, ner-
vozita apod.).
Periferně působící orlistat vede k inhibici pankreatické lipázy, která pak
nedokáže účinně hydrolyzovat tuk obsažený ve stravě na triacylglyceroly,
mastné kyseliny a glycerol. Jeho podávání má vzhledem k popsanému me-
chanismu účinku význam pouze u osob, jejichž jídelníček je bohatý na obsah
tuků. Nežádoucími účinky jsou hlavně průjmy, flatulence a bolesti břicha.
Jako magistraliter jsou připravovány tzv. Elsinorské prášky s obsahem
efedrinu a kofeinu.
Pro nepříznivý poměr mezi rizikem NÚ a účinností přestaly být recentně
užívány sibutramin (inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradre-
nalinu, v menším množství též dopaminu na nervové synapsi) a rimona-
bant (antagonista kanabinoidních CB2 receptorů).
Velké naděje jsou nyní upírány k molekule lorkaserinu, což je selektivní
agonista serotoninových 5-HT2C receptorů. Předpokládá se, že jejich stimu-
lace v hypothalamu vede ke zvýšené produkci proopiomelanokortinu
(POMC) spojené s navozením pocitu sytosti, čehož konečným důsledkem
bude pokles tělesné hmotnosti.
126

22
Diuretika
Kličková diuretika
furosemid, torasemid
Thiazidová a příbuzná diuretika
hydrochlorothiazid, chlorthalidon, indapamid, metipamid
Kalium šetřící diuretika
amilorid, eplerenon, kanreonát, spironolakton
Osmotická diuretika
manitol
Inhibitory karboanhydrázy
acetazolamid, brinzolamid, dorzolamid
Diuretika, látky zvyšující tvorbu (objem) moči, jsou heterogenní skupi-

nou využívanou v léčbě řady patologických stavů. Dle mechanismu účinku
je dělíme na kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika (anta-
gonisty aldosteronu a ostatní kalium šetřící diuretika), osmotická diuretika,
inhibitory karboanhydrázy a nejnověji antagonisty vazopresinu.
Kličková diuretika
Jedná se o silně diureticky působící látky využívané zejména u otoku plic při
levostranném srdečním selhání. Nejvýznamnějším zástupcem je furosemid,
v zahraničí je též často využíván torasemid. Používají se dále u edematózních
stavů rezistentních na thiazidová diuretika u chronického srdečního selhání,
akutního plicního edému, chronické renální insuficience, u nefrotického syn-
dromu a jaterní cirhózy s ascitem. Dále mohou být užita při hypertenzi u do-
127

Farmakologie
spělých pacientů v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Inhibují aktivní trans-

port natria, chloridů a kalia ve vzestupném raménku Henleovy kličky; zvyšují
rovněž vylučování kalcia a hořčíku. Vylučování sodíku je současně provázeno
vylučováním osmoticky vázané vody, čímž stoupá i tvorba moče. Tyto účinky
na objem plazmy se projevují zejména vazodilatací venózního řečiště, sníže-
ním preloadu a plnícího tlaku v pravé, později i v levé komoře, zejména
u selhávajícího srdce, a snížením kongesce plic. Furosemid se podává ve for-
mě tablet i nitrožilního roztoku, což je velmi výhodné pro akutní podání.
Kličková diuretika nesmí být podávána u anurických osob, osob s jater-
ním kómatem, hyponatremií či hypokalemií. Je třeba rovněž sledovat mož-
nost zkřížené alergické reakce se sulfonamidy. Při dlouhodobé terapii furo-
semidem může dojít k poruchám elektrolytového a vodního hospodářství
v důsledku zvýšeného vylučování elektrolytů. Následkem zvýšené diurézy
zejména u starších osob dochází k poruchám oběhu, může dojít i k hypovo-
lemii, dehydrataci, oběhovému kolapsu a trombocytémii v důsledku hemo-
koncentrace.V důsledku velkých ztrát draslíku dochází k rozvoji hypokale-
mie. Hypokalemie může být spojena se srdečními arytmiemi, zejména je-li
současně užíván digoxin. Furosemid rovněž zvyšuje vylučování hořčíku
a magneziová deplece může rovněž vyvolávat arytmie.
Thiazidová a příbuzná diuretika

Tato skupina látek jsou středně silně diureticky působící léčiva, jež inhibují
Na+/Cl- kotransportér v proximální části distálního tubulu v dilučním seg-
mentu kůry ledviny. Zvyšují tak vylučování sodíku a chloridu močí; v menší
míře i draslíku a hořčíku. Současně zesilují proces zpětného vstřebávání kal-
cia z primární moči. Indapamid je cca 5–80× liposolubilnější než ostatní
thiazidy a má vyšší afinitu k hladkým svalovým buňkám cév, ve kterých na
jedné straně blokuje vstup sodíku a kalcia a na druhé straně blokuje uvolňo-
vání kalcia ze sarkoplazmatického retikula – tímto mechanismem je vysvět-
lován jeho přímý vazodilatační účinek. Výsledkem snížení objemu plazmy
je snížený preload a následně i afterload (pokles periferní cévní rezistence).
Thiazidová diuretika nacházejí uplatnění především v léčbě hypertenze,
hyperkalciurie či otoků u chronického srdečního selhání. Kontraindikovány
jsou u osob s hypokalemií, hyponatremií, hyperkalcemií či hyperurikemií.
Všechna se podávají v perorální formě, což je vhodné zejména pro terapii
hypertenze, kde jsou často základem fixních kombinací. Při jejich podávání
128

Diuretika
se mohou vyskytnout příznaky metabolické poruchy plynoucí ze ztráty ion-

tů, zejména hypokalemie, hyponatremie, hypochloremická alkalóza, hype-
rurikemie či glykosurie. Dále byly popsány dyslipidémie a alergické reakce
zkřížené se sulfonamidy.
Nejdůležitějšími zástupci jsou hydrochlorothiazid (HCHTZ), chlortha-
lidon, indapamid a metipamid.
Kalium šetřící diuretika

Kalium šetřící diuretika inhibují reabsorpci sodíku v distálním tubulu, což
ve svém důsledku vede k retenci draslíku. Tato skupina léčiv působí jako
velmi slabá diuretika. Společnou vlastností léčiv této skupiny je, vedle slab-
šího saluretického účinku a pozitivní bilance draslíku, též prakticky nulové
ovlivnění metabolismu sacharidů a kyseliny močové. Tato diuretika se pou-
žívají především u osob se sklonem k hypokalemii jako výhodnější alterna-
tiva suplementace kalia.
Antagonisté aldosteronu se vážou na mineralokortikoidní receptory,
a blokují tak antinatriuretické a kaliurické účinky aldosteronu, jenž hraje
významnou úlohu v patogenezi chronického srdečního selhání, včetně roz-
voje srdeční hypertrofie a fibrózy. Mezi tyto látky patří spironolakton či no-
vější eplerenon, který vykazuje výrazně vyšší selektivitu pro mineralokorti-
koidní receptory ve srovnání s ostatními steroidními receptory (receptory
pro progesteron a androgeny či receptory glukokortikoidní). Současně má
i méně vyjádřené endokrinní (progestační a antiandrogenní) účinky – u spi-
ronolaktonu je jako nežádoucí účinek mj. popisována gynekomastie a ga-
laktorea. Terapeuticky je využíván i aktivní metabolit spironolaktonu kan-
reonát. Tato diuretika jsou vhodná vedle primárního hyperaldosteronismu
především u městnavého srdečního selhání. Jako nežádoucí účinek se může
objevit hyperkalemie, zejména při současném podání léků s antialdostero-
novým mechanismem působení, jako jsou ACE inhibitory a beta-blokátory.
Dále může vzniknout hyperchloremická metabolická acidóza.
Z ostatních kalium šetřících diuretik je využíván zejména amilorid, jehož
účinek je dán přímým působením na sodíkové kanály distální části distální-
ho tubulu a v proximální části sběrného kanálku. Antikaliumuretický úči-
nek je dán modulací elektrochemických pochodů při membránovém trans-
portu draslíku v distálním nefronu (hyperpolarizací membrány). Vhodný je
především do kombinace s thiazidy, zejména HCHTZ či chlorthalidonem.
129

Farmakologie
Osmotická diuretika
Jedná se o osmoticky aktivní látky zvyšující osmotický tlak glomerulární-

ho ultrafiltrátu, čímž se omezuje tubulární reabsorpce – vyvolána je tak
osmotická diuréza. Současně zvyšují osmotický tlak extracelulární tekutiny
(zejména intravaskulární), což vede k přesunu intracelulární tekutiny do
extracelulárního a intravaskulárního prostoru. Využívána jsou tedy např.
u nitrolební hypertenze, glaukomu, u oligurické fáze akutního ledvinného
selhání apod., kde je primární snaha snížit objem cirkulující vody. Nemají
přímý vliv na hladiny sodíku či ostatních iontů. Nejužívanější látkou je ma-
nitol, který se podává v infuzi. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří bo-
lesti hlavy, nauzea, zvracení, při srdečním selhání i manifestace plicního
edému, dále dehydratace a hypernatremie.
Inhibitory karboanhydrázy
Jsou slabě působící diuretika. Setkáváme se s nimi především v rámci pre-
vence akutní horské nemoci nebo v léčbě glaukomu, kde inhibicí karboan-
hydrázy (= enzym katalyzující reverzibilní reakci zahrnující hydrataci oxidu
uhličitého a dehydrataci kyseliny uhličité) v řasnatém tělese snižují tvorbu
komorové tekutiny, a tedy i nitrooční tlak. Starším zástupcem je acetazo-
lamid, novější a v oku selektivně působící jsou brinzolamid a dorzolamid
(selektivně inhibují karboanhydrázu II /CA-II/).
Antagonisté vazopresinu (vaptany)

Tyto látky jsou primárně indikovány u nemocných s hyponatremií, která je
vedlejším příznakem syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hor-
monu (= ADH, vazopresin). Užívaným zástupcem je tolvaptan, který půso-
bí jako selektivní antagonista V2 receptoru pro vazopresin s vyšší afinitou,
než má přirozený arginin-vazopresin. Tolvaptan zvyšuje diurézu (aquaré-
zu), snižuje osmolalitu moči a zvyšuje sérovou koncentraci natria; vylučová-
ní natria a kalia močí významně neovlivňuje.
130

23
Léčba alergických stavů, antihistaminika
H1 antihistaminika
I. generace
ketotifen, prometazin, bisulepin, klemastin, dimetinden, antazolin,

cyproheptadin, thietylperazin, dimenhydrinát, embramin, moxastin
II. generace
cetirizin, loratadin, azelastin, levokabastin, emedastin, epinastin, olopatadin,

rupatadin, desloratadin, fexofenadin, levocetirizin
Stabilizátory žírných buněk
kyselina chromoglykanová, kyselina spaglumová, lodoxamid, nedokromil
Antihistaminika
Antihistaminika jsou látky v klinické praxi využívané již po 40 let a použí-

vají se zejména k tlumení projevů alergických a zánětlivých stavů. Nejčastě-
ji se podávají perorálně ve formě tablet či kapek, avšak antihistaminika lze
aplikovat i lokálně (např. nosní či oční aplikace) a důležitá je i forma injekč-
ní, používaná zejména u anafylaktických stavů. Nicméně absorpce a distri-
buce perorálních antihistaminik je velmi rychlá a účinek se dostavuje již za
několik desítek minut. Základním principem jejich účinku je potlačení pů-
sobení histaminu blokádou histaminových H1 receptorů. Histamin se přiro-
zeně váže na histaminové receptory a kromě vazodilatace dochází v jeho
přítomnosti i ke zvýšené extravazaci tekutin, čímž vznikají otoky a dochází
k podráždění nociceptorů, což je provázeno svěděním nebo bolestí. Samot-
ný výraz antihistaminika se dnes stal synonymem pro kompetitivní antago-
nisty H1 receptorů, zatímco antagonisté H2 receptorů se používají zejména
k léčbě chorob gastroduodenálního traktu. Účinek těchto látek na H2 recep-
131

Farmakologie
tory je zanedbatelný. Antagonizace H1 receptorů, kromě již výše zmíněných

účinků, vede k bronchodilataci a do určité míry ovlivňuje i aktivitu CNS.
Hlavní indikací antihistaminik je alergická rýma, alergická konjunktivitida,
urtikarie, angioedém, alergický exantém či anafylaxe. Současně se však
s nimi setkáváme i jako s doplňkovou léčbou u atopického ekzému, astma
bronchiale či migrény, zvracení apod. Využívána jsou i preventivně u poten-
ciálně rizikových léčebných výkonů (specifická alergenová imunoterapie či
injekční aplikace některých radiofarmak apod.) a u opakovaných respirač-
ních infekcí.
Klasifikace antihistaminik
I. generace se označuje také jako sedativní antihistaminika. Vyznačují se po-
měrně malou selektivitou a relativně krátkou vazbou na cílový receptor,
z čehož vychází i nutnost podávání několikrát za den. Jejich biologický po-
ločas je 4–6 hodin. Částečně pronikají do CNS, což má za následek vznik
některých nežádoucích účinků. Jejich podávání je dále provázeno i řadou
dalších nežádoucích účinků, pro které ostatně již někteří dříve velmi oblíbe-
ní zástupci přestali být užíváni (např. terfenadin či astemizol z důvodu kar-
diotoxicity). Významný je rovněž účinek antimuskarinový a vzhledem ke
schopnosti prostupovat skrze hematoencefalickou bariéru i účinek sedativ-
ní. Lze tudíž očekávat potenciaci účinku centrálně depresivně působících
látek. U některých zástupců je třeba počítat i s účinky adrenolytickými či
antiserotoninovými.
Zástupci jsou ketotifen, prometazin, bisulepin, klemastin, dimetinden,
antazolin a cyproheptadin (pro oretický účinek může být užíván v léčbě
anorexie). Látky thietylperazin (má rovněž antidopaminové účinky), di-
menhydrinát, embramin a moxastin jsou primárně využívány jako anti-
emetika. Antazolin je v lokálních přípravcích určených k léčbě alergické
konjunktivitidy či rinitidy často kombinován s alfa-1 adrenergně působící-
mi látkami, zejména s tetryzolinem či nafazolinem.
II. generace se označuje jako nesedativní antihistaminika. Jedná se o látky
se selektivnějším účinkem a lepším účinnostně-bezpečnostním profilem.
Jejich výhodou je zejména delší biologický poločas, a proto mohou být tyto
látky podávány jednou denně, a menší výskyt zejména sedativních a anti-
cholinergních nežádoucích účinků. U mnohých zástupců je popisován i ne-
gativní vliv na expresi specifických molekul (ICAM, VCAM, E-selektin),
132

Léčba alergických stavů, antihistaminika
které potencují adhezi eozinofilů k buňkám endotelu, čímž se utlumí zánět-

livá reakce. Zástupci jsou pro systémové užití cetirizin, loratadin; v lokál-
ních formách se používá azelastin, levokabastin, emedastin, epinastin
a olopatadin. Jako III. generaci je někdy snaha označovat látky se selektiv-
nějším účinkem, a tedy předpokladem pro vyšší účinnost a bezpečnost. Jde
buď o aktivní enantiomery (levocetirizin), nebo o farmakologicky aktivní
metabolity (desloratadin – metabolit loratadinu či fexofenadin – metabolit
terfenadinu). Jsou využívány pouze pro systémovou aplikaci. Antihistami-
nika obecně se nedoporučuje kombinovat s alkoholem a dalšími látkami
tlumícími CNS. Látka rupatadin je sice řazena mezi antihistaminika II. ge-
nerace vyznačující se dlouhotrvajícím účinkem (jedním z jeho metabolitů je
již zmíněný desloratadin), ovšem současně navíc inhibuje i degranulaci žír-
ných buněk (označována bývá též jako inhibitor destičky aktivujícího fakto-
ru, PAF).
Ostatní látky k léčbě alergických stavů
Ve velmi podobných indikacích jako antihistaminika se uplatňují i stabilizá-

tory žírných buněk, mastocytů. Zabraňují vtoku kalcia do jejich cytoplazmy,
čímž se zamezí splývání sekrečních vezikul s plazmatickou membránou,
a tedy i uvolnění mediátorů zánětu (histamin, heparin, leukotrieny aj.). Dále
mohou inhibovat uvolňování mediátorů zánětu a chemotaktickou odpověď
eosinofilů a neutrofilů. Nejvýznamnějšími zástupci jsou kyselina chromo-
glykanová (chromoglykan sodný), nedokromil (tzv. kromony), kyselina
spaglumová či lodoxamid. Všechny tyto látky se podávají zejména v lokální
aplikaci. Nedokromil je k dispozici ve formě inhalačního aerosolu, který pů-
sobí především lokálně v plicích. Mimo profylaxi alergických reakcí je ne-
dokromil indikován k léčbě bronchiálního astmatu, včetně astmatu induko-
vaného tělesnou zátěží a bronchospasmu vyvolaného řadou podnětů, např.
studeným vzduchem, vdechnutím alergenů, škodlivými látkami v atmosféře
a jinými dráždivými působky. Chromoglykan sodný je jako jediný zástupce
této skupiny možno podávat i systémově. Je používán především k léčbě po-
travinové alergie. Lokální přípravky (nosní sprej či oční kapky) se používají
k léčbě alergických konjunktivitid a k léčbě alergické pereniální (celoroční)
i sezonní rinitidy. Lodoxamid se používá ve formě očních kapek k léčbě ne-
infekčních alergických konjunktivitid různé etiologie. Všechny tyto látky
133

Farmakologie
jsou velmi dobře tolerovány a nežádoucí účinky jsou způsobeny zejména

vlivem lokální aplikace těchto léčiv (svědění, pálení apod.).
K léčbě akutních alergických stavů je nutno použít rychle působící a vy-
soce účinné látky, neboť se jedná o stavy ohrožující život pacienta. Aler-
gická reakce nastává obyčejně bezprostředně (v intervalu několika minut)
po expozici alergenu a je charakterizována mimo svědění, zarudnutí kůže,
exantémy a otoky sliznic také laryngospasmem, dušností a rozvojem anafy-
laktického šoku s následným poklesem krevního tlaku a ztrátou vědomí.
Lékem volby je adrenalin, který je možno podat intravenózně, subkutánně,
event. endotracheálně a intrakardiálně. Dávkování je individuální, dospě-
lým se podává průměrně 300 mikrogramů, dětem 150 mikrogramů. Po
10–15 minutách je možno dávku zopakovat. Při anafylaktickém šoku je do-
poručená dávka 0,3–0,5 mg i.v. Adrenalin je k dispozici i v dávkovacím peru
pro akutní intramuskulární injekce. Mezi další léčiva, která se uplatňují
v léčbě akutních alergických stavů, patří antihistaminika a kortikosteroidy.
U alergických onemocnění se rovněž velmi často setkáváme s tzv. desen-
zibilizační terapií, v rámci které je prokázaný alergen pacientovi podáván ve
velmi nízkých koncentracích, které se postupně zvyšují, až následně náhod-
ný styk s alergenem u pacienta nevyvolá alergickou reakci. Tato imunotera-
pie s alergenovými přípravky spočívá v opakovaném podávání alergenů pa-
cientům s alergií, aby došlo k aktivaci imonumodulačních mechanismů,
trvalé úlevě od příznaků, nižší potřebě antialergických léků a zlepšení kvali-
ty života během následné přirozené expozice alergenu. Tato léčba se používá
zejména u rinitidy a konjunktivitidy vyvolané travním pylem u dospělých
i dětí. Nejužívanějšími postupy jsou nyní SCIT a SLIT neboli subkutánní
a sublinguální imunoterapie (nejčastěji podávanými alergeny jsou pyly trav
a stromů či alergeny z roztočů). V současné době jsou k dispozici i perorál-
ní přípravky. Úplnému a přesnému mechanismu děje vyvolávajícího klinic-
ký účinek specifické imunoterapie ještě zcela nerozumíme a není dostatečně
doložen. Léčba reguluje tvorbu imunoglobulinů, cytokinů, IgE protilátek
a dalších mediátorů, které se podílejí na imunitní odpovědi.
134

24
Léčiva používaná u astma bronchiale
a CHOPN
Kortikosteroidy
beklometazon, budesonid, ciklesonid, flutikason, mometason
Beta-2 mimetika
salbutamol, fenoterol, terbutalin, formoterol, salmeterol, prokaterol,
klenbuterol, indakaterol, formoterol
Anticholinergika
ipratropium, tiotropium
Metylxantiny
aminofylin, theofylin
Antileukotrieny
montelukast, zafirlukast
Kromony
nedokromil
Monoklonální protilátky
omalizumab
Antihistaminika – viz kapitola 23
Léčiva využívaná u CHOPN
cilomilast, erdostein, roflumilast
Astma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění, a tudíž základem

jeho léčby je tlumení zánětu a hyperreaktivity bronchů. Probíhající chronic-
ký zánět při exacerbaci způsobí bronchiální obstrukci, která se klinicky pro-
jeví astmatickým záchvatem, charakterizovaným zejména exspirační duš-
135

Farmakologie
ností. Akutní astmatický záchvat neodpovídající na léčbu se nazývá status

astmaticus, může trvat hodiny i déle a ohrožuje pacienta na životě. Léčbu
astma bronchiale můžeme rozdělit na úlevovou, která se používá při akutní
exacerbaci onemocnění, a léčbu preventivní, která se podává chronicky za
účelem zabránit výskytu astmatických záchvatů. Při úlevové terapii se pou-
žívají především inhalační formy krátkodobě působících beta-2 mimetik
a anticholinergik, dále perorální beta-2 mimetika, metylxantiny a systémo-
vé kortikosteroidy. Při preventivní léčbě se podávají zejména inhalační kor-
tikosteroidy a inhalační dlouhodobě působící beta-2 mimetika. Dále se mo-
hou podávat metylxantiny, antileukotrieny, kromony a v poslední době
i monoklonální protilátky.
Základním cílem léčby je plná kontrola astmatu. Astma plně kontrolova-
né je charakterizováno minimálními nebo žádnými chronickými příznaky
včetně příznaků nočních, minimálními akutními obtížemi, neobjevují se
žádné náhlé stavy vyžadující urgentní lékařskou péči, je minimální potřeba
záchranné bronchodilatační léčby, pacient je schopen neomezené fyzické
aktivity včetně sportu, má normální funkci plic, včetně snížení variability
vrcholové výdechové rychlosti (PEF) pod 20 %, objevují se jen minimální
nebo nejsou přítomny žádné nežádoucí účinky léčby.
Inhalační kortikosteroidy
Inhalační kortikosteroidy představují dnes základ antiastmatické léčby. Nej-
častější formou podání je inhalace DPI (Dry Powder Inhaler, práškové inha-
látory) či MDI (Metered Dose Inhaler, tlakové aerosolové dávkovače), kdy
se účinná látka dostává přímo do zúžených bronchů. Dále je možno je podá-
vat formou nebulizační. Zejména při takovém podávání kortikosteroidů
tato aplikace zajišťuje velmi efektivní dodávku léčiva na cílové místo, a to za
výrazně nižšího rizika systémových nežádoucích účinků. Při inhalačním
podávání se do systémové cirkulace dostane zhruba 10–30 % podaného lé-
čiva, z čehož je většina způsobena spolknutím účinné látky při inhalaci. Po-
dávání inhalačních přípravků je zpočátku poměrně složité, a proto je velmi
důležité poučit pacienta o správném způsobu podávání. Jednotlivé příprav-
ky se mezi sebou liší aplikátory, což ztěžuje jejich záměnu za generické pří-
pravky. Kortikosteroidy, jako látky působící silně protizánětlivě, blokují
uvolňování zánětlivých mediátorů v T-lymfocytech a dalších buňkách. Sni-
žují počty eozinofilů, mastocytů a dalších buněk, které se účastní zánětlivé-
136

Léčiva používaná u astma bronchiale a CHOPN
ho procesu. Epiteliální buňky dýchacích cest produkují jejich působením

menší množství cytokinů a jiných prozánětlivých mediátorů, snížena je
i propustnost endoteliálních buněk a tím tvorba edému a sekrece hlenu. In-
halační kortikosteroidy se používají zejména při léčbě astma bronchiale, ně-
které z nich jsou indikovány i k léčbě chronické obstrukční plicní nemoci
(CHOPN), např. flutikason či budesonid.
Dlouhodobá terapie inhalačními kortikosteroidy může způsobovat ze-
jména mírnou redukci růstu u dětí, u dospělých vznik osteoporózy a také
vznik mykotických orofaryngeálních infekcí (moučnivka, soor), dysfonii,
kašel, atrofii pokožky a tvorbu ekchymóz. Vzácně se při podávání těchto lé-
kových forem můžeme setkat se steroidní myopatií, glaukomem, katarak-
tou, snížením nadledvinové tvorby glukokortikoidů nebo CNS projevy –
změny nálady a poruchy paměti, jak je často pozorováno při jejich
systémovém dlouhodobém podávání. Pro prevenci těchto nežádoucích
účinků se doporučuje bezprostředně po aplikaci vypláchnout ústa čistou
vodou. Sofistikovanější přístup spočívá v aplikaci proléčiv, jež se aktivují až
v bronchiálním stromu (ciklesonid či beklometazon).
Kortikosteroidy je vhodné kombinovat s dlouhodobě působícími beta-2
agonisty, neboť obnovují bronchiální odpověď na jejich podání. Princip vzá-
jemně synergického účinku lze vysvětlit zvýšením vaznosti agonistů pro
beta-2 receptory, snížením odbourávání beta-2 receptorů, nižší aktivitou
COMT či sníženým zpětným vychytáváním mediátoru do presynaptické
části synapse. V současné době je k dispozici kombinace flutikasonu se sal-
meterolem či budesonidu s formoterolem.
Podávání systémových kortikosteroidů (prednison p.o.) by se mělo pou-
žívat pouze k léčbě těžkého perzistujícího astmatu.
Beta-2 agonisté (beta-2 mimetika)

Druhou významnou skupinou léčiv užívaných k terapii astma bronchiale jsou
inhalační selektivní agonisté beta-2 adrenoceptorů. Beta-2 mimetika nena-
vozují pouze bronchodilataci stimulací svých receptorů na hladkých svalo-
vých buňkách, ale stimulují i tytéž receptory na epitelu či mastocytech apod.
Farmakologické účinky beta-2-adrenergních agonistů se alespoň zčásti při-
pisují stimulaci nitrobuněčné adenylcyklázy, enzymu, který katalyzuje kon-
verzi ATP na cAMP. Zvýšené hladiny cAMP působí relaxaci bronchiální
hladké svaloviny. Popsána byla tak stabilizace mastocytů, inhibice uvolňo-
137

Farmakologie
vání mediátorů z eozinofilů, makrofágů, T-lymfocytů či neutrofilů, inhibice

exsudace plazmy do lumen dýchacích cest či inhibice uvolňování neuropep-
tidů (tachykinin) na zakončeních senzorických nervů. Beta-2 mimetika se
používají k preventivní i úlevové léčbě astma bronchiale i k léčbě CHOPN.
Jednotlivé zástupce lze rozdělit podle délky trvání, respektive rychlosti
nástupu účinku, do následujících čtyř skupin, jejichž názvy pocházejí z po-
čátečních písmen anglických slov:
SABA (short acting beta-2 agonists) jsou krátkodobě působící beta-2 ago-
nisté. Patří mezi ně např. salbutamol, fenoterol či terbutalin a používají se
zejména k léčbě akutních exacerbací astma bronchiale, chronické bronchitidy
či CHOPN jako úlevová terapie. Tato beta-2 mimetika se rovněž někdy ozna-
čují jako RABA (rapid acting beta-2 agonists) a mezi tyto látky se díky svým
vlastnostem může řadit i formoterol, látka dlouhodobě působící (viz níže).
LABA (long acting beta-2 agonists) jsou dlouhodobě působící beta-2 ago-
nisté a patří sem zejména formoterol a salmeterol v inhalačních lékových
formách. Někde jsou dostupné i krátkodobě působící beta-2 mimetika v re-
tardovaných perorálních lékových formách, např. prokaterol, klenbuterol,
salbutamol či terbutalin. Tyto látky se používají zejména u lehkých, středně
těžkých a těžkých forem perzistujícího astmatu jako doplněk základní dlou-
hodobé protizánětlivé terapie inhalačními kortikosteroidy. Z tohoto důvodu
se často kombinují do jedné lékové formy, jak bylo zmíněno výše.
Indakaterol bývá označován jako uLABA (ulta-long acting beta-2 ago-
nists), tedy jako velmi dlouze působící beta-2 mimetikum s délkou trvání
účinku 24 hodin. S jeho používáním jsou zatím minimální zkušenosti a je
indikován pouze k léčbě CHOPN.
Mezi jejich nejčastější nežádoucí účinky patří projevy stimulace beta-2
adrenoceptorů vyplývající z jejich systémového účinku. Stejně jako u inha-
lačních kortikosteroidů se i v případě těchto látek značná část vstřebá přes
zažívací trakt spolknutím účinné látky během inhalace. Při jejich podávání
se tak může vyskytovat tachykardie, palpitace, zvýšení krevního tlaku či třes.
Po inhalační aplikaci se dále vyskytují poruchy chuti, kašel nebo podráždění
dýchacích cest.
Anticholinergika (parasympatolytika)
Parasympatolytika jsou kompetitivními antagonisty acetylcholinu na mus-
karinových receptorech. Vazbou na muskarinové receptory hladké svalovi-
138

ny průdušek se významně omezí bronchokonstrikční účinky acetylcholinu.

Tyto látky lze z hlediska terapeutického využití u nemocí dýchacích cest
spojených s obstrukcí rozdělit na krátkodobě působící (SAMA – short-
-acting muscarinic agents) a dlouhodobě působící (LAMA – long-acting
muscarinic agents). Zástupcem SAMA je ipratropium, zástupcem LAMA je
tiotropium. Dlouhodobé trvání účinku tiotropia, a tedy možnost podání 1×
za den, je dáno především jeho velmi pomalou disociací z receptoru M3,
s významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Ve srovnání
s beta-2 mimetiky je bronchodilatační účinek ipratropia nižší, nastupuje za
30–60 minut po aplikaci a trvá 4–6 hodin. Účinek tiotropia nastupuje za
30 minut po aplikaci a přetrvává 24–48 hodin. Zatímco ipratropium lze užít
jak u astma bronchiale, tak i u chronické obstrukční nemoci plic (CHOPN),
tiotropium je indikované pouze u CHOPN. Podávají se výhradně v inhalač-
ních lékových formách buď samostatně, nebo v kombinaci s beta-2 mimeti-
ky (ipratropium a fenoterol). Jejich nežádoucí účinky jsou zejména lokální
a zahrnují sucho v ústech, poruchy chuti či kašel, vzácně se vyskytují účinky
systémové, jako jsou zácpa, retence moči či poruchy vidění.
Metylxantiny
U metylxantinů se obecně jako mechanismus účinku popisuje inhibice fos-
fodiesteráz, čímž se zvyšuje intracelulární koncentrace cAMP. K tomu však
dochází obvykle až ve vyšších koncentracích, než v jakých jsou terapeuticky
využívány. Předpokládá se proto, že jejich hlavním účinkem je inhibice ade-
nosinových receptorů či ovlivnění hladiny intracelulárního kalcia. Výsled-
kem je uvolnění hladkého svalstva bronchů a plicních cév, zlepšení mukoci-
liární clearance, inhibice uvolnění mediátorů z žírných buněk a dalších
zánětlivých buněk, snížení intenzity bronchospasmu či zvýšení kontraktility
bránice. Metylxantiny, podobně jako beta-2 mimetika, působí synergicky
s glukokortikoidy na úrovni epiteliálních buněk i makrofágů, a to facilitací
účinku kortikoidů na své cílové geny, jejichž exprese vede k potlačení záně-
tu. Metylxantiny jsou v současné době léčiva až třetí řady a pro dlouhodo-
bou terapii jsou podávány výhradně retardované přípravky či v intrave-
nózní formě pro léčbu astmatického záchvatu, pokud není možno podat
jinou léčbu.
Nejdůležitějšími zástupci jsou theofylin a aminofylin (komplex theofyli-
nu s etylendiaminem). Obdobné, byť méně vyjádřené účinky mají i kofein či
139

Farmakologie
theobromin (obsažen např. v kakau), z čehož je možné odvodit i mimores-

pirační účinky, jako jsou např. zvýšení srdeční kontraktility (pozitivně
inotropní a chronotropní účinek), zvýšení tvorby kyseliny chlorovodíkové,
stimulace respiračního centra, stimulace CNS a vazodilatace v plicích, ledvi-
nách (diuretický účinek) či koronárních cévách. Kofein je užíván i k léčbě
novorozenecké apnoe, zejména u nedonošených novorozenců. Theofylin
má velmi úzké terapeutické rozmezí (8–20 μg/ml), což může způsobovat
výskyt závažných nežádoucích účinků. Mezi časté nežádoucí účinky patří
zejména bolesti hlavy, třes, neklid, palpitace, hypotenze, nauzea, zvracení či
poruchy spánku. Mohou se vyskytnout i epileptické paroxysmy či ventriku-
lární arytmie.
Antileukotrieny
Antileukotrieny jsou kompetitivní antagonisté leukotrienových receptorů.
Leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy uvolňo-
vané především mastocyty a eozinofily. Kompetitivní a selektivní inhibice
jejich receptorů tak výrazně zabraňuje rozvoji astmatu. Zabraňují bron-
chokonstrikci, snižují vaskulární permeabilitu, omezují sekreci hlenu
a zamezují pomnožení eozinofilů. V porovnání s kortikosteroidy z hledis-
ka dlouhodobého potlačení zánětlivé reakce, byť latentně probíhající, je
však jejich účinek poněkud nižší. Nejdůležitějšími zástupci jsou montelu-
kast a zafirlukast. Jsou používány jako alternativa k inhalačním kortiko-
steroidům především u lehkého perzistujího astmatu u dětských pacien-
tů. Montelukast lze s výhodou použít u dětských pacientů, kde se astma
kombinuje s dalšími alergickými projevy, především alergickou rýmou
a atopickou dermatitidou. Nežádoucí účinky jsou relativně vzácné a ne-
specifické.
Kromony
Jedná se o látky stabilizující membránu mastocytů, bazofilů a jiných buněk
aktivních v zánětu, čímž zabrání uvolnění histaminu (histaminoliberace),
heparinu, leukotrienů, prostaglandinů aj. V léčbě astmatu je t. č. u nás vy-
užíván pouze nedokromil (kapitola 23). Účinek těchto látek je profylaktický,
nejedná se tedy o léčiva vhodná ke zvládání akutní fáze onemocnění a jejich
protizánětlivý účinek je poměrně slabý.
140

Prozatím jedinou monoklonální komerčně využívanou protilátkou je oma-
lizumab, humanizovaná myší monoklonální protilátka proti molekule IgE,
jež zabraňuje vazbě IgE na specifický receptor, a znemožňuje tak další vazbu
IgE na receptory efektorových buněk a spuštění kaskády alergické reakce.
Omalizumab je indikován u těžkého perzistujícího alergického astmatu
u pacientů se stávající intenzivní léčbou. Vzhledem k povaze přípravku, jeho
indikaci a ceně se omalizumab používá pouze na specializovaných pracovi-
štích.
Ostatní látky
Velmi nadějnou terapeutickou skupinou pro nemocné s CHOPN jsou rov-
něž inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE-4), roflumilast a cilomilast. Mecha-
nismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní enzym metabolizující cyk-
lický adenosinmonofosfát (cAMP), který se nachází ve strukturálních
a zánětlivých buňkách významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast je
určen k udržovací léčbě těžké chronické obstrukční plicní nemoci spojené
s chronickou bronchitidou. Dále se v těchto indikacích využívají expekto-
rancia, antihistaminika a další nespecifická symptomatická léčiva.
141

25
Antitusika
Antitusika kodeinového typu
dextrometorfan, kodein
Nekodeinová antitusika
butamirát, dropropizin, levodropropizin
Antitusika jsou léčiva používaná k tlumení kašle. Vhodná jsou především

u suchého a dráždivého kašle, kdy nedochází k expektoraci. Podáním u vlh-
kého kašle by hrozilo hromadění sputa a zhoršení jeho intenzity. Antitusika
proto není vhodné podávat současně s expektorancii, avšak některé kombi-
nované léčivé přípravky na našem trhu tuto kombinaci obsahují.
Antitusika dělíme na látky kodeinového typu – kodein a dextrometorfan,
a látky nekodeinového typu – butamirát, dropropizin a levodropropizin.
Antitusika kodeinového typu působí centrálně na úrovni prodloužené
míchy, kde tlumí centrum kašle. Kodein je derivát morfinu a kromě antitu-
sického účinku působí i analgeticky a protiprůjmově. Zejména v těchto in-
dikacích se kodein tudíž využívá. Mezi jeho nejčastější nežádoucí účinky
patří zácpa, nauzea, zvracení, útlum dechového centra, retence moči či pal-
pitace. Kodein je obsažen i v kombinovaných přípravcích s expektoranty
rostlinného původu, jako je extrakt z thymu, saponiny či akonitin, což jsou
látky, které mají slabé antitusické, antiseptické a expektorační účinky.
Dextrometorfan se rovněž řadí mezi antitusika kodeinového typu, nic-
méně jeho analgetický i protiprůjmový účinek je minimální, stejně tak vý-
skyt nežádoucích účinků. V některých zemích je u osob v terminálním sta-
diu trpících silným kašlem možné podat i silné opioidy, jako např. metadon
či morfin.
Butamirát je antitusikum, u kterého rovněž převládá centrální účinek.
Nicméně přesný mechanismus účinku není znám. Butamirát má rovněž ne-
142

Antitusika
specifický anticholinergní a bronchospasmolytický účinek, který zlepšuje

respirační funkce. Jeho nežádoucí účinky jsou minimální a jako jedno
z mála antitusik je ho možno podávat i u kojenců od 2 měsíců ve formě si-
rupu či kapek. Butamirát se v některých přípravcích kombinuje s guaife-
nezinem, který má slabý sekretolytický a sekretomotorický účinek.
Dropropizin, respektive jeho L-izomer levodropropizin, působí spíše na
periferii, kde blokuje senzitivní percepční místa v laryngotracheální oblasti,
čímž snižuje jejich dráždivost a tlumí kašel. Přídatný antihistaminový úči-
nek navíc tlumí kašel alergického původu. Tyto látky netlumí dechové cent-
rum a ve srovnání s kodeinovými deriváty nehrozí ani riziko rozvoje závis-
losti. Jejich výhodou je dobrá tolerance a možnost podávání u kojenců od
6 měsíců.
143

26
Expektorancia, mukolytika a plicní
surfaktanty a léčiva využívaná u cystické
fibrózy
Expektorancia
guaifenesin
Mukolytika, sekretolytika
acetylcystein, alfa-dornáza, ambroxol, bromhexin, erdostein, karbocystein,

mesna, jodid draselný
Plicní surfaktanty
Expektorancia jsou látky usnadňující odkašlávání, mukolytika látky sni-

žující viskozitu sputa jeho depolymerizací a sekretomotorika látky, kterým
je připisován stimulační účinek na aktivitu řasinek v epitelu dýchacích cest.
Většina látek uvedených v této kapitole má však působení nespecifické
a kombinuje výše zmíněné účinky.
Guaifenesin je látka známá nejenom svými expektoračními, ale rovněž
anxiolytickými či centrálně myorelaxačními účinky. V dýchacích cestách
snižuje viskozitu a adhezivitu sekretu a zvyšuje činnost řasinek a slizniční
transport (mukociliární clearance). Guaifenesin má jednak sekretolytický
účinek, kdy přímo zvyšuje sekreci bronchiálních žláz a stimuluje eliminaci
kyselých glykoproteinů z acinárních buněk těchto žláz, a jednak sekretomo-
torický účinek, kdy usnadňuje transport hlenu a jeho odkašlávání tím, že
snižuje jeho viskozitu. Vzhledem k mírnému sedativnímu a anxiolytickému
účinku může negativně ovlivňovat pozornost. Guaifenesin je základem
mnoha expektoračních a analgetických směsí, můžeme se s ním setkat
v kombinaci s butamirátem, fenylefrinem, rostlinnými extrakty či paraceta-
144

Expektorancia, mukolytika a plicní surfaktanty a léčiva využívaná u cystické fibrózy
molem. Mezi jeho další popisované účinky patří velmi pravděpodobně

usnadnění procesu absorpce některých látek z trávicího ústrojí.
Jako mukolytika a/nebo sekretolytika se používají především acetylcys-
tein, ambroxol, bromhexin, mesna, karbocystein, erdostein a alfa-dorná-
za. Většina těchto látek se používá k terapii akutních i chronických onemoc-
nění dýchacích cest, spojených s tvorbou viskózního hlenu a s obtížnou
expektorací, jako jsou např. bronchitidy, rhinitidy, sinusitidy, laryngofaryn-
gitidy, CHOPN, hypersekreční astma bronchiale či bronchiektazie. Většina
těchto přípravků je dostupná v perorálních lékových formách, mesna a alfa-
-dornáza se podávají ve formě roztoku k inhalaci.
Acetylcystein a karbocystein, jakožto deriváty aminokyseliny cysteinu,
působí sekretomotoricky a sekretolyticky rozvolněním disulfidických vazeb
mezi řetězci mukopolysacharidů hlenu a současně depolymerují řetězce
DNA v hlenohnisu. Vedle vlhkého kašle se proto uplatňují i v prevenci exa-
cerbací chronické bronchitidy nebo u osob s cystickou fibrózou. V injekční
formě je možné acetylcystein užít jako antidotum při intoxikaci paraceta-
molem, houbami obsahujícími amatoxiny nebo halogenovanými uhlovodí-
ky. Jejich nežádoucí účinky jsou poměrně vzácné.
Ambroxol je metabolit bromhexinu se sekretomotorickými i sekretoly-
tickými účinky. Ambroxol zvyšuje tvorbu lysozomů a zvyšuje též aktivitu
hydrolytických enzymů v buňkách produkujících hlen, čímž usnadňuje roz-
ložení vláken z kyselých mukopolysacharidů v bronchiálním hlenu. Součas-
ně dochází k tvorbě méně vazkého hlenu v důsledku stimulace slizničních
adenocytů. U zánětlivých respiračních onemocnění zvyšuje ambroxol pro-
dukci surfaktantu. Ambroxol stimuluje činnost řasinek, což vede ke zlepšení
slizničního transportu. Bromhexin se po podání metabolizuje na vlastní
účinnou látku ambroxol, a tudíž je jeho účinek velmi podobný. Nežádoucí
účinky po podání těchto přípravků jsou rovněž vzácné a nespecifické.
Mesna má podobný účinek jako ostatní mukolytika. Způsobuje fragmen-
taci glykoproteinů hlenu – zejména rozrušením disulfidových vazeb mucinů
thiolovými skupinami, rozrušením iontových vazeb postranních řetězů gly-
koproteinů sulfonovými skupinami a rozrušením dvojných vazeb mucinů
náhradou vápníku za sodík. Kromě standardních indikací mukolytik je vhod-
ná rovněž u cystické fibrózy či jiných onemocnění spojených s obstrukcí
bronchiálního stromu. Kromě svého mukolytického účinku je používána ke
snížení toxicity akroleinu, metabolitu cyklofosfamidu a ifosfamidu, na mo-
čový měchýř (prevence hemoragických cystitid).
145

Farmakologie
Erdostein je mukomodulační látka, která působí prostřednictvím svých

aktivních metabolitů. Metabolity obsahují volné thiolové skupiny, které ruší
disulfidické můstky vázající vlákna glykoproteinů, a způsobují tak snížení
elasticity a viskozity hlenu. Výsledkem toho je usnadnění čištění sekrece respi-
račního traktu a zefektivnění mukociliárního mechanismu při odstraňování
hlenových a hlenohnisavých sekretů z horních a dolních cest dýchacích. Er-
dostein dále snižuje schopnost adheze G+ a G– bakterií na epitel dýchacích
cest, čímž může omezovat bakteriální kolonizaci a snižovat riziko bakteriální
superinfekce. Erdostein kromě mukolytického účinku působí jako vychytávač
(scavenger) volných kyslíkových radikálů a působí proti inhibici alfa-1-anti-
trypsinu tabákovým kouřem, čímž předchází poškození dýchacích cest smo-
gem a kouřením. U kuřáků zvyšuje přítomnost slizničních IgA protilátek a za-
braňuje inhibici granulocytů vyvolanou kouřením. Jeho podání vede ke
zvýšení koncentrace amoxicilinu v bronchiálním sekretu. Je proto doporučo-
ván zejména nemocným s chronickou obstrukční nemocí plic.
Jako expektorans se také používá jodid draselný (kalium iodatum), který
zvyšuje sekreci bronchiální sliznice, dále je popisováno jeho antiseptické
působení. Při jeho podávání je však důležité pamatovat na pacienty s poru-
chou funkce štítné žlázy či s přecitlivělostí na jod.
Surfaktanty jsou látky, které snižují povrchové napětí v alveolech a tím
umožňují jejich plnou fyziologickou funkci. Schopnost snížit povrchové na-
pětí je zásadní pro stabilizaci alveolů a k zabránění jejich kolapsu na konci
výdechu, což umožní zachovat adekvátní výměnu plynů v průběhu dýchání.
Jako přirozené surfaktanty se uplatňují fosfolipidy a lipoproteiny, jejichž
produkce je však utlumena zejména u nezralých novorozenců. Nedostatek
plicního surfaktantu z jakékoliv příčiny vede k závažnému ventilačnímu se-
lhání, které je u nezralých dětí známo jako syndrom respirační tísně nebo
syndrom hyalinních membrán. Používají se surfaktanty izolované z prase-
čích či hovězích plic, aplikují se endotracheálně.
Léčiva využívaná u cystické fibrózy

Cystická fibróza (též mukoviscidóza, CF) je dědičné onemocnění postihují-
cí drobné exokrinní žlázky v plicích, játrech, slinivce a střevě. Výsledně
vzniklý abnormálně viskózní sekret je příčinou špatného prospívání, opako-
vaných plicních infekcí apod. Typickým nálezem u novorozenců postiže-
ných CF je mekoniový ileus.
146

Expektorancia, mukolytika a plicní surfaktanty a léčiva využívaná u cystické fibrózy
Cystická fibróza je jednoznačně jedním z nejčastějších život omezujících

autosomálně recesivních onemocnění. Postihuje rovnoměrně obě pohlaví
a je vyvolána mutací genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductan-
ce regulator), který je nezbytný pro chloridový kanál, zajišťující právě tvorbu
trávicích šťáv, potu a především hlenu. Nejčastější mutace, označovaná jako
ΔF508, je charakterizována jako delece tří nukleotidů vedoucí ke ztrátě fenyl-
alaninu v pozici 508 daného proteinu. Abnormálně tvořený hlen v plicích
představuje dobré médium pro usídlení bakterií; v důsledku opakovaných
infekcí (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus
aureus aj.) pak dochází k remodelaci plicní tkáně, což způsobuje, že přítom-
nou infekci lze ještě hůře eradikovat.
Z dosud neznámých důvodů mají chlapci poněkud lepší vyhlídky na
předpokládanou délku života, přičemž nezpochybnitelnou roli v pacientově
prognóze hraje dostupnost zdravotní péče. Zatímco např. na sklonku 50. let
minulého století byl medián přežití dítěte s CF přibližně šest měsíců, dnes se
pohybuje v rozmezí 30 až 50 let, přičemž sami nemocní mohou žít víceméně
plnohodnotný život.
Antibiotika – je zcela zřejmá skutečnost, že čím dříve se patogen v dý-

chacích cestách usídlí natrvalo, tj. infekce perzistuje, tím méně příznivě se
vyvíjí i další prognóza nemocného. Existují proto eradikační schémata pro
Pseudomonas aeruginosa, jakým je např. kombinace ciprofloxacinu per os
s inhalačně podávaným kolistinem a/nebo tobramycinem. Stejně tak se však
můžeme setkat s řadou jiných antibiotik v nejrůznější formě aplikace. Z epi-
demiologických studií plyne závěr, že časté intravenózní podávání antibiotik
je následováno lepší prognózou. Stále častěji v odborné literatuře narážíme
na práce pojednávající o možném imunomodulačním účinku některých an-
tibiotik, jakými jsou např. makrolidy či linkosaminy. U velmi těžkých stavů
mohou být s ohledem na výsledky kultivačního vyšetření nepochybně vyu-
žita i jiná antibiotika, jako např. karbapenemy, linezolid, teikoplanin či van-
komycin aj.
Vakcinace proti Pseudomonas aeruginosa – nápad starý již několik dese-
tiletí, avšak teprve nedávno se první vakcíny dostaly do klinického testová-
ní. V rámci dosavadních studií byly získány velmi povzbudivé výsledky
s ohledem na imunogenicitu vakcín, a tedy i nižší výskyt následných pseu-
domonádových infekcí, a to za příznivého bezpečnostního profilu. Pro ově-
ření účinnosti však bude třeba vyčkat na výsledky větších klinických studií.
147

Farmakologie
Mukolytika – po mnoho let byly terapeuticky využívány N-acetylcystein

(dnes je hodnocen i jeho uvažovaný antioxidační účinek) či mesna, avšak
v současné době je nejrozšířenější humánní rekombinantní deoxyribonuk-
leáza (dornáza-alfa). Jedná se o inhalačně podávanou látku, která hydroly-
zuje deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) pocházející z odumřelých buněk
(zejména leukocytů), které jsou přítomny ve sputu. Současně snižuje visko-
zitu a podporuje mukociliární clearance. Předpokládá se totiž, že právě tato
DNA podporuje abnormální viskoelastické vlastnosti hlenu. Pravidelná
denní aplikace výrazně omezuje pokles plicních funkcí a snižuje výskyt exa-
cerbací infekcí, a tedy i spotřebu antibiotické léčby. Zmiňován je rovněž vliv
dornázy-alfa na nižší migraci neutrofilů, čímž tak nepřímo přispívá k mír-
nění projevů zánětu.
NSA a kortikosteroidy – jsou často předepisovány, důkazy evidence based
medicine (EBM) jsou však nejednoznačné.
Antiproteázy – např. alfa1-antitrypsin snižuje aktivitu elastáz a snižuje
tvorbu prozánětlivých cytokinů.
Hypertonické osmolární roztoky – přispívají ke zvýšení osmotického gra-
dientu a modulací genu MUC5B obnovují ASL (airway surface liquid), tedy
tenkou vrstvičku tekutiny bezprostředně přiléhající na řasinkový epitel.
V souvislosti s jejich aplikací je popisován nižší výskyt plicních exacerbací či
mírné zlepšení plicních funkcí. Podobně je možné užít též např. manitol.
Ovlivnění iontových kanálů – diskutováno je využití látek blokujících
apikální sodíkové kanály (např. amilorid, PS552), nebo naopak aktivujících
non-CFTR chloridové kanály (MOLI 1901).
Denufosol – syntetický nukleotid stimulující ATP-aktivované purinergní
receptory – vede k současné aktivaci chloridových a inhibici natriových ka-
nálů.
Genová terapie – spočívá v dopravení defektního CFTR genu do plicní
tkáně, avšak účinnost je bohužel stále příliš nízká (s příslibem se výzkum
nyní obrací k lentivirům jakožto možným vektorům tohoto genu). Testová-
ny jsou však současně různé stimulátory (např. sildenafil, genistein aj.) či
korektory (např. PBA, kurkumin aj.) mutovaného genu.
148

27
Léčiva ovlivňující GIT I: poruchy acidity
Antacida
hydrogenuhličitan sodný, hydrotalcit, hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý,

uhličitan vápenatý
Algináty
kyselina alginová
Antisekretorika
Antagonisté H2 receptorů
cimetidin, famotidin, ranitidin
Inhibitory protonové pumpy
esomeprazol, lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol
Gastroprotektiva
misoprostol, soli bismutu, sukralfát
Antacida
Antacida jsou látky, které neutralizují žaludeční kyselinu chlorovodíkovou

a následně i snižují aktivitu pepsinu (zvýšením žaludečního pH). Po che-
mické stránce jsou antacida slabé zásady, které zvýšením pH ovlivňují řadu
reakcí, mezi nimiž zmiňme především nižší aktivaci proteolyticky působící-
ho pepsinu z pepsinogenu a potenciál lékových interakcí (ovlivnění absorp-
ce současně podaných léčiv – digoxin, antibiotika aj.). Jejich nevýhodou je
potřeba časté aplikace (1 až 3 hodiny po jídle + před spaním). V léčbě žalu-
dečního vředu se nejedná o léčbu kauzální, ale pouze o symptomatickou,
neboť nikterak neurychlují proces hojení.
149

Farmakologie
Dle jejich schopnosti vstřebávat se do systémové cirkulace je dělíme na

systémová (dobře se vstřebávají) a nesystémová. U systémových je třeba po-
čítat s rizikem systémových nežádoucích účinků (např. hydrogenuhličitan
sodný či uhličitan vápenatý).
Nesystémová antacida se velmi málo resorbují a působí poměrně dlouho
(v závislosti na rychlosti evakuace žaludku). Mezi tato antacida patří slouče-
niny hořčíku, které působí spíše laxativně, a sloučeniny hliníku, které mají
účinek spíše obstipační. Z tohoto důvodu se často obě složky kombinují. 1 g
této kombinace váže přibližně 30 mmol vodíkových iontů. Nejčastěji využí-
vaný je hydroxid hlinitý (= algedrát, pomalý nástup, ale prolongovaný úči-
nek), fosforečnan hlinitý a hydroxid hořečnatý (rychlý nástup účinku, ale
krátké trvání neutralizace) či obě tyto látky v kombinaci. Dále se používají
komplexní sloučeniny jako uhličitan hořečnato-hlinitý. Mezi jejich indika-
ce patří většina nezávažných stavů spojených se zvýšenou sekrecí žaludeční
kyseliny (např. pálení žáhy, bolest v nadbřišku, regurgitace, některé typy
funkční dyspepsie). Mezi jejich další nežádoucí účinky patří po dlouhodo-
bém podávání riziko hypofosfatemie, kalciurie a hypermagnezemie.
Systémová antacida reagují s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku kyse-
liny uhličité. Při dlouhodobém podávání mohou vést k metabolické alkaló-
ze, navíc může uvolňovaný oxid uhličitý vést k žaludeční hypersekreci
a k distenzi žaludku. Tato skupina antacid je vhodná pouze ke krátkodobé-
mu zvládání akutních příznaků hyperacidity. Používá se zejména rychle pů-
sobící uhličitan vápenatý (riziko nefrolitiázy či hyperkalcemie), hydrogen-
uhličitan sodný (= jedlá soda, soda bikarbona; riziko alkalózy či retence
tekutin u disponovaných jedinců) či stupňovitě působící hydrotalcit (hydrát
uhličitanu hlinitohořečnatého) s prodlouženým trváním účinku. Tato léčiva
vedou po kontaktu s kyselou žaludeční šťávou ke vzniku viskózní tekutiny,
která ulpívá na povrchu žaludku, a tím jej chrání před působením kyseliny
chlorovodíkové.
Algináty
Algináty jsou některými autory řazeny mezi antacida. Přesto však lze u této
lékové skupiny nalézt určitá specifika, která je odlišují. Kyselina alginová
nepůsobí primárně neutralizačně s HCl, ale při nízkém pH dává vzniknout
gelu, jenž plave na hladině žaludečního jezírka. Její užití je vhodné zejména
u gastroezofageálního refluxu či refluxní choroby jícnu, kdy se do distálních
150

partií jícnu ze žaludku dostává pH neutrální gel, nikoliv však pH kyselý ža-
ludeční obsah. Jelikož žaludeční pH jinak zůstává prakticky neovlivněno, je
zde oproti antacidům nižší potenciál pro lékové interakce.
Antisekretorika
Účinek těchto látek je založen na zamezení tvorby kyseliny chlorovodíkové
parietálními buňkami žaludeční sliznice. Své uplatnění nacházejí u vředové
choroby gastroduodena, při gastroezofageálním refluxu či Zollinger-Elliso-
nově syndromu. De facto se nabízí blokáda histaminových, cholinergních či
gastrinových receptorů nebo inhibice protonové pumpy – Obrázek 15. In-
hibitory cholinergních receptorů (např. pirenzepin) jsou dnes již obsolentní
a neužívají se. Inhibitory gastrinových receptorů jsou prozatím ve fázi vý-
zkumu.
Obrázek 15 Schematické znázornění parietální buňky ve vztahu k tvorbě HCl
151

Farmakologie
1) Antagonisté H2 receptorů
(Synonymum: H2 blokátory) jsou běžně využívanou lékovou skupinou, jejíž
mechanismus účinku je založen na blokádě histaminových H2 receptorů na
parietálních buňkách žaludeční sliznice. Jejich užitím klesá bazální i stimu-
lovaná sekrece HCl; méně účinné jsou v potlačení noční sekrece. První vy-
užívanou látkou byl cimetidin, jehož aplikace je provázena významným ri-
zikem nežádoucích účinků (gynekomastie, galaktorea) či lékových interakcí
v důsledku inhibice cytochromu P450. Dnes využívanými látkami jsou ze-
jména ranitidin a famotidin, jejichž antisekreční účinnost je několikanásob-
ně vyšší než u cimetidinu. Minimálně ovlivňují mikrozomální enzymatický
systém jaterní buňky, a mají proto pouze omezený potenciál lékových inter-
akcí. H2 blokátory se mohou používat k léčbě akutního dvanáctníkového
nebo žaludečního peptického vředu, refluxní ezofagitidy či onemocnění
provázených žaludeční hypersekrecí (Zollinger-Ellisonův syndrom, systé-
mová mastocytóza, mnohočetná endokrinní adenomatóza). Základ terapie
spočívá v podávání inhibitoru protonové pumpy, léčbu H2 blokátory pova-
žujeme v dnešní době již za obsolentní. V praxi jsou tak zejména využívány
ke krátkodobé a symptomatické léčbě příznaků typu pálení žáhy, žaludeční-
ho překyselení a nevolnosti. Velmi často se také podávají pacientům při po-
lypragmazii (ke zlepšení tolerance podávaných léčivých přípravků) či před
chirurgickými výkony (snížení acidity žaludku při riziku aspirace).
2) Inhibitory protonové pumpy (IPP či PPI)

Tyto látky působí jako ireverzibilní inhibitory H+/K+-ATPázy (syn. protono-
vá pumpa) parietálních buněk. K obnovení sekrece HCl tak dochází až po
nové syntéze enzymu. Touto inhibicí se zabrání transportu protonů vodíku
do žaludečního lumen, a tedy tvorbě HCl (tlumí bazální i stimulovanou se-
kreci bez ohledu na druh sekrečního podnětu). Inhibitory protonové pum-
py se vstřebávají po perorálním podání v horní části tenkého střeva. Jsou
podávány ve formě proléčiv a aktivují se až v kyselém prostředí po pasáži
skrze parietální buňku. Aby se zabránilo předčasné přeměně neaktivní látky
na látku aktivní v kyselém prostředí žaludku, má perorální léková forma
acidorezistentní úpravu. Vstřebávání pak začíná až při vyšších hodnotách
pH v duodenu a téměř kompletně dojde ke vstřebání v tenkém střevě. Hlav-
ními indikacemi PPI jsou refluxní choroba jícnu, vředová Helicobacter py-
lori pozitivní choroba, gastropatie z nesteroidních antiflogistik, sekundární
peptické vředy (stresem způsobené a jiné endokrinně podmíněné vředy),
152
prevence a léčba krvácení do horní části trávicího traktu, poporodní a po-

operační aspirace žaludečního sekretu. PPI se jako součást eradikační léčby
Helicobacter pylori kombinují s antibiotiky. Obvyklým postupem v první li-
nii je perorálně podávaná trojkombinace amoxicilinu (2× denně 1000 mg)
a klarithromycinu (2× denně 500 mg) společně s PPI (podaným též 2× den-
ně), kterou je pacient léčen po dobu minimálně 7 dní. Náhradou za klari-
thromycin z důvodu rezistence je možné použít metronidazol (2× denně
500 mg).
K nejužívanějším látkám patří omeprazol a pantoprazol. Z dalších jsou
u nás dostupné lanzoprazol, rabeprazol či esomeprazol. Z hlediska účin-
nosti nebyl mezi jednotlivými zástupci pozorován významný rozdíl. I na-
vzdory velmi krátkému biologickému poločasu (1–2 hodiny) je při jednorá-
zovém podání díky ireverzibilnímu účinku dosaženo efektivní inhibice
tvorby HCl po celých 24 hodin. Určité rozdíly mezi jednotlivými PPI spočí-
vají ve výskytu lékových interakcí. Nejlépe zdokumentovaným inhibitorem
protonové pumpy v této oblasti je omeprazol, jehož vyšší afinita k podjed-
notce CYP2C19 determinuje jeho lékové interakce s léky metabolizovanými
stejným enzymem. Po jejich podávání jsou popisovány pouze mírné nežá-
doucí účinky, jako bolest hlavy, nevolnost a průjem.
Gastroprotektiva
Sukralfát je sulfatovaný disacharid, jenž při styku s HCl polymeruje a adhe-
ruje ke spodině vředu, čímž nad ním vytváří ochrannou vrstvu (tj. působí
mukoprotektivně). Současně stimuluje sekreci endogenních prostaglandi-
nů, podporuje produkci mucinu, stimuluje slizniční makrofágy, podporuje
buněčnou regeneraci, příznivě ovlivňuje mikrocirkulaci ve sliznici a urych-
luje tak regeneraci epitelu. Lze jej využít k léčbě či profylaxi gastroduodenál-
ní vředové choroby či u lehčích forem refluxní ezofagitidy. Nejčastějším ne-
žádoucím účinkem je zácpa.
Protektivně působící soli bismutu, u kterých byl mj. popsán synergický
účinek s antibiotiky při eradikaci H. pylori, ani analog prostaglandinu PGE1
misoprostol nejsou v současnosti u nás využívány.
153

28
Léčiva ovlivňující GIT II: obstipancia,
laxativa, spasmolytika a deflatulencia
Obstipancia
Střevní antiinfektiva
kloroxin, nifuroxazid, rifaximin
Střevní adsorbencia
aktivní uhlí, diosmektit
Antipropulziva
difenoxylát, loperamid
Laxativa
Objemová laxativa
agar, metylcelulóza, psyllium
Osmotická laxativa
laktulóza, makrogol
Kontaktní laxativa
bisakodyl, pikosíran sodný, senna
Periferní antagonisté opioidních receptorů
metylnaltrexon
Spasmolytika
Anticholinergika
atropin, butylskopolamin, mebeverin, otilonium
Muskulotropika
alverin, drotaverin, papaverin, pitofenon
Deflatulencia – simetikon
154

Léčiva ovlivňující GIT II: obstipancia, laxativa, spasmolytika a deflatulencia
Obstipancia
Základem léčby průjmů je rehydratace a realimentace a léčba by se měla

řídit jeho pravděpodobnou příčinou. Pro dospělé je možné užít perorální
rehydratační roztok (90 mmol Na+/l, 20 mmol K+/l, 80 mmol Cl–/l, 20 g
glukózy/l v 1 litru vody), který je podáván v dávce 250 ml každých 15 mi-
nut do doby, než se pacient klinicky zlepší, a dále pak 1,5 l na 1 l stolice.
Valíkův rehydratační roztok (NaCl: 2,4 g, NaHCO3 : 1,7 g, KCl: 1,1 g, glu-
kóza: 27 g na 1 litr vody) je možné užít u kojenců a malých dětí. Úprava
hydratace je nezbytná vzhledem k nebezpečí ledvinného selhání při de-
hydrataci, nemusí ale vést k redukci objemu stolic či ke zkrácení doby trvá-
ní nemoci. Antibiotika do léčby běžně probíhajícího infekčního průjmu
nepatří.
Mezi střevní antiinfektiva patří především nifuroxazid, rifaximin a klo-
roxin. Tyto látky by se měly používat pouze při prokázané bakteriální etiologii
průjmu bez známek invaze. Nifuroxazid interferuje se syntézou nukleových
kyselin a energetickým metabolismem citlivých mikrobů a prostřednictvím
intraluminálního kontaktu působí proti většině mikroorganismů způsobují-
cích střevní infekce. Rifaximin je antibiotikum s antibakteriálním účinkem
na řadu grampozitivních i gramnegativních bakterií, aerobů i anaerobů, je-
hož mechanismus účinku spočívá v inhibici DNA dependentní RNA-poly-
merázy vedoucí k potlačení syntézy RNA. Je indikován k léčbě akutních
i chronických střevních infekcí způsobených narušením rovnováhy střev-
ní flóry (letní průjmy, cestovní průjmy, enterocolitis). Rifaximin může být
použit i k léčbě hepatální encefalopatie a k profylaxi při chirurgických výko-
nech na tlustém střevě. Kloroxin má bakteriostatické, fungistatické a anti-
protozoární vlastnosti. Spektrum jeho účinnosti zahrnuje streptokoky, sta-
fylokoky, shigelly, giardie, trichomonády, Proteus vulgaris, kvasinky a různé
druhy plísní či vegetativní formy střevních améb. Všechny tyto látky působí
výhradně ve střevní lumen, jejich systémová resorpce je minimální. Dle pů-
vodce mohou být využívány i látky jiné (např. azolová antimykotika u amé-
bových průjmů apod.).
Mezi střevní adsorbencia patří aktivní uhlí a diosmektit. Aktivní uhlí se
používá zejména u akutních průjmů způsobených dietní chybou, méně zá-
važných střevních infekcí a u jiných nespecifických poruch trávení. Působí
adsorpcí toxických a metabolických produktů, pravděpodobně i některých
patogenních agens. Zvláštní postavení má aktivní uhlí při terapii akutních
155

Farmakologie
otrav toxickými látkami. V tomto případě musí být aktivní uhlí podáno
v dostatečné dávce, cca 25–50 g v husté suspenzi. Aktivní uhlí účinkuje fyzi-
kálně-chemickým mechanismem, kdy s látkami tvoří inaktivní komplexy
a inhibuje i jejich enterohepatální cyklus. Udává se, že 1 g aktivního uhlí má
sorpční plochu až 3000 m2. Váže především látky s vyšší molekulovou hmot-
ností, neváže kyseliny, zásady, alkoholy, glykoly, kovy či kyanidy. Aktivní
uhlí pochopitelně inaktivuje většinu perorálních léčiv, pokud jsou podána
současně. U diosmektitu je popisován i účinek mukoprotektivní. Interakcí
s glykoproteiny slizničního hlenu zvyšuje rezistenci proti účinku agresiv-
ních látek. Používá se k léčbě akutního a chronického průjmu zejména
u dětí, včetně kojenců.
Jako antipropulziva se označují látky, které snižující propulzní peristalti-
ku stimulací opioidních μ-receptorů ve střevní stěně. Využívá se tak známé-
ho účinku opioidů, který je zároveň jejich nežádoucím účinkem. Mezi pou-
žívaná antipropulziva se řadí loperamid a difenoxylát, můžeme se setkat
i s podáváním jiných opioidů (např. kodeinu). Tyto látky se musí používat
s opatrností pouze k symptomatické léčbě akutního a chronického průjmu.
Kontraindikací jejich podání jsou infekční dyzenterické průjmy, ulcerózní
kolitida, průjmy způsobené invazivními organismy (např. salmonela, shige-
lla, campylobakter) a pseudomembranózní kolitida v souvislosti s léčbou
širokospektrými antibiotiky. U těchto pacientů by z důvodu útlumu peri-
staltiky hrozil vznik ileu, megakolon a toxického megakolon. U loperamidu
byl popsán i inhibiční vliv na uvolňování acetylcholinu a prostaglandinů
a pozitivní vliv na zvýšení tonu análního sfinkteru, čímž snižuje inkontinen-
ci a nutkání na stolici.
Použití specifických antibiotik je vyhrazeno pouze pro stavy, kdy je pato-
gen potvrzen mikrobiologickým vyšetřením, které trvá 2–5 dnů. V součas-
né době jsou k dispozici testy, které dokážou odhalit infekci rotaviry (nejčas-
tější příčina průjmu u malých dětí) na počkání. Závažné bakteriální infekce
(salmonelózy, shigelózy, kampylobakteriózy či yersiniózy) se léčí především
kotrimoxazolem, ampicilinem, fluorochinolony či makrolidy.
Laxativa
Laxativa jsou látky usnadňující vyprazdňování střevního obsahu. Podávání
laxativ je obecně indikováno u akutní zácpy, k symptomatické úlevě u ne-
mocných s bolestivými afekcemi v oblasti rektoanální, k vyprázdnění či
156

Léčiva ovlivňující GIT II: obstipancia, laxativa, spasmolytika a deflatulencia
očištění střeva před chirurgickým výkonem na tlustém střevě, před endo-

skopickým nebo RTG vyšetřením tlustého střeva. Vždy se podávají po co
nejkratší dobu, do úpravy defekačního rytmu.
Dle mechanismu účinku je dělíme na několik podskupin. Mezi objemová
laxativa patří metylcelulóza, agar, psyllium, sušené švestky či fíky aj. (obec-
ně nerozpustná vláknina). Tyto látky se nevstřebávají, vážou na sebe vodu,
a tím zvětšují objem řidší stolice. Jejich užívání by proto mělo být provázeno
současným příjmem dostatečného množství tekutin. Jedná se o přípravky
volby u habituální zácpy.
Osmotická (salinická) laxativa, např. laktulóza či makrogol, se po per-
orálním podání nevstřebávají a ve střevním lumen působí osmoticky aktiv-
ně. Vhodné jsou rovněž u habituální zácpy; laktulóza je vzhledem ke schop-
nosti snížit intraluminální pH a následnému omezení tvorby amoniaku
střevní flórou indikována i u portosystémové encefalopatie. Makrogol je
užíván k vyprázdnění střeva před kolonoskopickým vyšetřením. Obdobně
působí i fixní kombinace sorbitolu a dokusátu, jež se však podává per rec-
tum (účinek osmotický, detergentní a změkčující).
Mezi kontaktní (stimulační) laxativa patří bisakodyl, pikosíran sodný,
senna. Kontaktní laxativa jsou léčivy první volby u akutně vzniklé zácpy
spojené s gastrointestinálními obtížemi a subjektivně nepříjemně vnímanou
či bolestivou defekací. Tyto látky přímo stimulují submukózní a myenteric-
ké nervové pleteně, čímž působí na tlusté střevo stimulací peristaltiky a na
tenké střevo a tlusté střevo zvýšením intraluminálního množství vody
a elektrolytů. Kontaktní laxativa nejsou vhodná k dlouhodobé terapii chro-
nické zácpy, protože se při velmi dlouhém používání může projevit jejich
nepříznivý vliv na hladkou svalovinu tlustého střeva s výraznou poruchou
motility. Po dlouhodobém používání hrozí destrukce myenterických nervo-
vých pletení, poškození propulzivní peristaltiky tračníku a hypotonie svalo-
viny. Sennosidy (senna) inhibují aktivní transport sodíku ve stěně střeva,
a indukují tak aktivní sekreci vody a elektrolytů do jeho lumen, čímž je sti-
mulována propulzivní peristaltika.
Mezi nejnovější skupinu laxativ patří metylnaltrexon, což je periferní an-
tagonista opioidních receptorů. Jeho indikace i účinnost jsou poměrně
omezené, v současné době je používán výhradně k léčbě zácpy vyvolané
chronickým užíváním opioidů.
Mezi látky s laxativním účinkem lze řadit i prokinetika (viz kapitola 29)
a glycerol ve formě glycerinových čípků používaných ke změkčení stolice.
157

Farmakologie
Spasmolytika
Spasmolytika dělíme dle mechanismu účinku na muskulotropní a neuro-

tropní (anticholinergika). Indikována jsou u bolesti břicha vycházející z hy-
pertonie či narušené motility zažívacího traktu. Anticholinergika dělíme na
terciární (atropin, mebeverin, fenpiverin) a kvartérní (butylskopolamin,
otilonium) aminy. Mezi muskulotropika řadíme papaverin či jeho deriváty
(alverin, drotaverin, pitofenon). Spasmolytika bývají kombinována s anal-
getiky (např. metamizolem v přípravku Algifen). Zatímco anticholinergika
inhibují aktivitu parasympatického nervového systému (viz kapitola 12),
spasmolytický účinek muskulotropik je dán inhibicí fosfodiesterázy (PDE),
enzymu hydrolyzujícího cAMP na AMP. Vyšší koncentrace cAMP aktivuje
kinázu lehkého řetězce myosinu působící snížení její afinity pro komplex
Ca2+-kalmodulin. cAMP navíc stimuluje transport kalciových iontů do ex-
tracelulárního prostoru a do sarkoplazmatického retikula, což v konečném
důsledku vyvolá relaxaci hladkého svalstva. Látky jako mebeverin a otilo-
nium však nejsou klasickými anticholinergiky. Mebeverin je muskulotropní
spasmolytikum s přímým účinkem na hladké svalstvo gastrointestinálního
traktu s minimálním vlivem na cholinergní systém. Obdobně nespecificky
působí i otilonium, které blokuje vápníkové kanály a má i mírné antimuska-
rinové účinky.
Deflatulencia
Plyn (metan, sirovodík aj.), vznikající při trávení, je v zažívacím traktu pří-
tomen ve formě pěny. Látka simetikon snižuje povrchové napětí drobných
bublin, které tak mohou splývat do větších, jež následně snadněji odcházejí
přirozenými cestami, nebo je plyn resorbován.
158

29
Léčiva ovlivňující GIT III: prokinetika,
hepatoprotektiva, látky ovlivňující žluč
a žlučové cesty, látky užívané u střevních
zánětů, probiotika a prebiotika
Prokinetika
Prokinetika jsou látky stimulující a normalizující motilitu zažívacího ústro-

jí. V současnosti používaná prokinetika se mohou rozdělit na látky ovlivňu-
jící dopaminergní systém a na látky ovlivňující serotonergní systém, avšak
některé látky působí na oba systémy zároveň. Inhibice dopaminergního sys-
tému (D2 receptorů) vede k stimulaci motility zejména horních částí GIT
(jícen, žaludek), neboť dopaminergní systém má inhibiční vliv na jeho mo-
tilitu. Domperidon působí pouze na D2 receptorech, zatímco metoklo-
pramid kromě inhibice D2 receptorů působí i agonisticky na 5-HT4 recepto-
rech, což vede k uvolnění acetylcholinu v autonomních nervových pleteních
GIT, a tím ke stimulaci motility. Itoprid je rovněž antagonista D2 receptorů
a druhým způsobem, kterým je zprostředkován stimulační účinek itopridu
na motilitu zažívacího traktu, je inhibice acetylcholinesterázy. Díky tomu-
to dochází ke zvyšování koncentrací acetylcholinu na neuromuskulárních
synapsích, což se ve finále projeví zvýšením peristaltiky jícnu, stimulací ža-
ludeční motility, urychlením vyprazdňování žaludku a zlepšením gastro-
duodenální koordinace. Mimo to tyto látky působí antagonisticky na dopa-
minové D2 receptory ve spouštěcí chemoreceptorové zóně zvracení v area
postrema mimo hematoencefalickou bariéru.
Prokinetika se používají především pro symptomatickou léčbu gastro-
intestinálních příznaků způsobených sníženou gastrointestinální motilitou,
jako např. pocitu plného žaludku, anorexie, pálení žáhy, nauzey a zvracení
při poruchách trávení či při onemocnění např. jater či ledvin, při diabetické
159

Farmakologie
gastroparéze apod. Tyto příznaky nesmí být však způsobeny vředovým nebo
organickým onemocněním. Prukaloprid je využíván jako laxativum půso-
bící pouze jako selektivní agonista serotoninových 5-HT4 receptorů, čímž
stimuluje gastroduodenální motilitu a akceleruje opožděné vyprazdňování
žaludku.
Z hlediska bezpečnosti je významné, že metoklopramid, na rozdíl od
domperidonu, snadno prostupuje přes hematoencefalickou bariéru, a tudíž
se při jeho užívání mohou vyskytovat extrapyramidové nežádoucí účinky.
Mezi další projevy blokády dopaminových receptorů patří vzestup hladin
prolaktinu, což může při používání těchto přípravků vzácně vést ke galak-
torhee, gynekomastii či amenorhee.
Dříve se často užívala látka cisaprid a ve vývoji byla podobná látka tega-
serod. Obě působily jako agonisté 5-HT4 serotoninového receptoru, jejichž
účinek na zažívací trakt může být vysvětlen zesílením fyziologického uvol-
ňování acetylcholinu v myenterickém plexu. Během jejich používání však
bylo zjištěno, že mohou způsobovat prodloužení QT intervalu a ve vzácných
případech i život ohrožující ventrikulární arytmie. Z tohoto důvodu byly již
ve většině zemí staženy z trhu.
Hepatoprotektiva
Jedná se o látky s potenciálem zlepšit životaschopnost a funkčnost hepato-
cytů. Doporučovány jsou při nejrůznějších onemocněních jater, která jsou
však obecně těžko ovlivnitelná. Obecně průkaznost účinku na klinické
úrovni není příliš vysoká.
K nejvýznamnějším zástupcům patří silymarin pocházející ze Silybum
marianum (ostropestřec mariánský). Soudí se, že stimuluje RNA polyme-
rázu jader hepatocytů, působí jako stimulátor metabolických dějů v hepato-
cytech, má na ně regenerační účinek. Rovněž stabilizuje extra- a endoplaz-
matické membrány hepatocytů, což je předpokladem pro normální
metabolismus, detoxikační a syntetickou činnost jater. Dále se pro tuto indi-
kaci využívají vitaminy či esenciální fosfolipidy. V případě infekčních zá-
nětů jater (hepatitida B či C) je indikováno podávání interferonů alfa-2A
a 2B. Interferony vykazují řadu protivirových účinků, které vedou k vyvolá-
ní rezistence buněk k virovým infekcím a modulaci imunitního systému
k neutralizaci virů nebo k eliminaci virem infikovaných buněk. Interferony
jsou proteiny o spíše menší molekulové hmotnosti, které působí na buňky
160

Léčiva ovlivňující GIT III
prostřednictvím své vazby na specifické membránové receptory na buněč-

ném povrchu. Tato vazba způsobuje indukci specifických enzymů, které
způsobují celou řadu dějů včetně inhibice replikace viru ve virem infikova-
ných buňkách, suprese buněčné proliferace, zvýšení fagocytární aktivity
makrofágů a zvýšení specifických cytotoxických účinků lymfocytů vůči cílo-
vým buňkám. Interferony alfa-2A a 2B jsou kromě léčby chronické hepatiti-
dy B a C indikovány k léčbě dalších onemocnění, především malignit krve-
tvorného systému. Peginterferon 2A a peginterferon 2B jsou kovalentní
konjugáty interferonů a methoxypolyethylenglykolu. Konjugace vede k vý-
raznému prodloužení biologického poločasu, a proto se mohou aplikovat
pouze 1× týdně, na rozdíl od denní aplikace standardních interferonů. Ne-
žádoucí účinky interferonů jsou poměrně časté, avšak nespecifické, a jsou
často podobné symptomům doprovázeného onemocnění. Typickým častým
nežádoucím účinkem jsou symptomy chřipkového onemocnění (horečky,
bolesti svalů apod.).
Interferony jsou při léčbě hepatitidy C kombinovány s antivirotikem ri-
bavirinem, který vykazuje aktivitu proti DNA i RNA virům (velmi nadějný
je boceprevir). Jeho přesný mechanismus účinku není znám. Nežádoucí
účinky ribavirinu jsou mimo hemolytické anémie nespecifické. Při léčbě
hepatitidy B jsou interferony kombinovány s antivirotikem lamivudinem.
Lamivudin je inhibitor reverzní transkriptázy a v kombinaci s dalšími anti-
virotiky je rovněž používán k léčbě infekce HIV.
Látky ovlivňující žlučník a žlučové cesty

Mezi látky ovlivňující žlučník a žlučové cesty můžeme řadit spasmolytika
(viz kapitola 28), která se používají při spastických stavech žlučových cest
způsobených např. cholecystolitiázou. Specifické spasmolytikum používané
výhradně při spastických stavech žlučových cest je hymekromon. Hyme-
kromon je muskulotropní spasmolytikum selektivně působící na žlučník,
žlučové cesty a Oddiho svěrač. Navíc působí jako choleretikum (tj. zvyšuje
vylučování žluče a žlučových solí), příznivě ovlivňuje litogenní index žluče
a regeneraci hepatocytů poškozených cholestázou. Obdobně používanou
látkou je fenipentol, který se používá při funkčních chronických potížích
hepatobiliárního systému.
Choleretické látky mají povzbudit činnost žlučníku a žlučových cest
a řadí se mezi ně např. extrakt z artyčoků (cynarae extractum siccum), ex-
161

Farmakologie
trakt kořene kurkumy (curcumae radicis pigmenta) či silice s choleretic-

kým a mírným spasmolytickým účinkem (etheroleorum substantiae acti-
vae).
K vlastnímu rozpouštění žlučových kamenů se dnes používá výhradně
kyselina ursodeoxycholová. Kyselina ursodeoxycholová je přirozená žlučo-
vá kyselina, která po perorálním podání inhibuje resorpci cholesterolu, jeho
syntézu v játrech a vylučování do žluče. Její zvýšená koncentrace ve žluči
vede ke snížení saturace žluči cholesterolem a k rozpuštění cholesterolu na
povrchu cholesterolových žlučových kamenů. Snižuje toxický vliv žluče na
žaludeční sliznici při duodenogastrickém refluxu.
Střevní protizánětlivá léčiva

U idiopatických střevních zánětů (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
se v rámci komplexní terapie uplatňují aminosalicyláty sulfasalazin a me-
salazin, lokálně i celkově podávané kortikosteroidy (např. budesonid),
imunosupresiva (viz kapitola 46) či monoklonální protilátky. U potravino-
vé alergie je možné užití kyseliny chromoglykanové, která stabilizuje
membránu žírných buněk, čímž brání uvolnění mediátorů alergických re-
akcí.
Molekula sulfasalazinu je tvořena kyselinou salicylovou a sulfapyridi-
nem, které jsou spojeny diazovazbou, jejímž rozštěpením a následnou re-
dukcí střevními bakteriemi vzniká z nevstřebaného sulfasalazinu mesalazin
(kyselina 5-aminosalicylová) a sulfapyridin. Mesalazin působí především
lokálně při léčbě zánětlivých střevních chorob v tlustém střevě inhibicí lipo-
oxygenázy, a tedy tvorby prozánětlivých leukotrienů (LTB4 a 5-HETE)
v makrofázích intestinální stěny, sulfapyridin se vstřebává a má antirevma-
tický účinek. Samotný mesalazin, který je dnes v léčbě idiopatických střev-
ních zánětů preferován, se po perorálním podání prakticky úplně vstřebává
již v tenkém střevě. K uplatnění jeho lokálního účinku na stěnu tlustého
střeva je nezbytné použít speciální lékové formy, ze kterých se mesalazin
uvolňuje až v tlustém střevě nebo které jej uvolňují postupně po celou dobu
průchodu trávicí trubicí. Nežádoucí účinky sulfasalazinu jsou způsobeny
především sulfonamidem sulfapyridinem a zahrnují mimo jiné reakce pře-
citlivělosti, útlumy krvetvorby či epidermální nekrolýzy. Nežádoucí účinky
mesalazinu jsou především gastrointestinální a mohou zahrnovat i pankrea-
titidy či hepatitidy.
162

Léčiva ovlivňující GIT III
Při léčbě nespecifických zánětlivých onemocnění zažívacího traktu se dnes

stále častěji uplatňují i monoklonální protilátky. Obecně se používají u střed-
ně těžkých až těžkých onemocnění, která nereagují na standardní léčbu nej-
častěji kortikoidy či jinými imunosupresivy (např. azathioprin, 6-merkapto-
purin). V indikaci léčby ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby se používají
monoklonální protilátky, které působí na tumor nekrotizující faktor alfa
(TNF-alfa). Infliximab je rekombinantní chimérická IgG1 monoklonální
protilátka, která se váže na TNF-alfa a tím ho inhibuje. Adalimumab je plně
humánní monoklonální protilátka, která působí obdobným mechanismem
účinku.
Prebiotika a probiotika
Prebiotiky obvykle rozumíme nestravitelné součásti potravy, které mají
příznivý účinek na flóru gastrointestinálního traktu svým selektivním sti-
mulujícím účinkem na růst a metabolickou aktivitu jednoho či omezeného
počtu bakteriálních kmenů, čímž se zlepšuje trávení a v dlouhodobém po-
hledu i zdraví hostitele, v tomto případě tedy pacienta. Patří mezi ně přede-
vším látky ze skupiny oligosacharidů, které stimulují převážně bifidobakte-
rie a flóru produkující kyselinu mléčnou (např. fruktooligosacharidy, inulin,
trans-galaktooligosacharidy, xylooligosacharidy, mannooligosacharidy, lak-
tulóza aj.).
Probiotika jsou chápána jako živoucí mikroorganismy, které příznivě
ovlivňují střevní bakteriální rovnováhu, a mohou tak mít pozitivní účinky
na lidské zdraví. Samotné slovo „probiotika“ přitom pochází z řečtiny a vol-
ně přeloženo znamená „pro život“. Nejčastěji využívané jsou rody Bifidobac-
terium, Lactobacilus a Streptococcus, dále pak např. kvasinka Saccharomyces
boulardií či nepatogenní Escherichia coli (kmen Nissle) a další. Vhodná jsou
zejména v profylaxi a léčbě průjmů vzniklých v důsledku užívání široko-
spektrých antibiotik nebo v prevenci nekrotizující enterokolitidy u předčas-
ně narozených novorozenců.
Synbiotika je zastřešující termín pro přípravky obsahující současně pre-
biotikum a probiotikum.
163

30
Antiemetika
Antagonisté histaminových H1 receptorů
dimenhydrinát, embramin, moxastin, promethazin
Antagonisté dopaminových D2 receptorů
thietylperazin, droperidol, haloperidol, perfenazin, prochlorperazin,

metoklopramid, domperidon
Parasympatolytika
skopolamin, atropin
Setrony
ondansetron, granisetron, palonosetron
Antagonisté neurokininových NK1 receptorů
aprepitant
Ostatní
dexametazon, metylprednisolon, benzodiazepiny, pyridoxin
Antiemetika jsou léčivé látky určené k potlačení nauzey nebo zvracení.

Emetické centrum se nachází v prodloužené míše v oblasti area postrema.
Area postrema postrádá specifickou hematoencefalickou bariéru, a proto
detekuje emetogenní humorální podněty nejen z mozkomíšního moku, ale
i z krve (chemorecepční spouštěcí zóna). Lze si ji představit jako velmi kom-
plexní síť neuronů, která může být aktivována nejrůznějšími podněty (bo-
lest, zvýšení intrakraniálního tlaku, chemoterapie, rotační pohyb, distenze/
zánět žaludku, zápach, zrakový podnět, dotek, těhotenství, léky či toxiny).
Proto i skupina antiemetik je velmi heterogenní a nalézáme v ní látky z řady
jiných skupin. Velmi často je antiemetický účinek dán snížením aktivity ně-
164

Antiemetika
kterého z receptorových systémů – nejčastěji je ovlivňován histaminergní,

dopaminergní, cholinergní a serotonergní systém. Nejnovější antiemetika
ovlivňují neurokininové receptory a ve vývoji jsou i látky ovlivňující kanabi-
noidní systém.
Antiemetika lze dělit dle receptorového systému, který ovlivňují. Antago-
nisté histaminových H1 receptorů mají mimo antialergických účinků
i účinky antiemetické, pokud dobře pronikají přes hematoencefalickou
bariéru. Účinek je zprostředkován snížením dráždivosti centra pro zvracení
v prodloužené míše na podněty ze spouštěcí zóny a též snížením vnímavos-
ti organismu vůči podnětům, které u citlivých lidí vyvolávají akutní poruchy
vegetativních funkcí projevující se nauzeou a zvracením. Z účinných látek se
jedná o moxastin či dimenhydrinát (vhodné zejména u kinetóz), embra-
min a prometazin. Moxastin je obsažen v populárním přípravku Kinedryl
spolu s kofeinem, který zde působí jako látka mírnící sedativní až hypnotic-
ké účinky moxastinu. Moxastin se používá zejména při profylaxi a léčbě ki-
netóz, dále při terapii vertiga, nauzey a vomitu při vestibulárních poruchách
a Meniérovy choroby. Embramin v sobě kombinuje jak antiemetické, tak
antivertiginózní a antialergické účinky, avšak v současné době není na trhu
v ČR k dispozici. Prometazin je fenothiazinový derivát, který má k dopami-
novým receptorům pouze minimální afinitu, a proto se jako neuroleptikum
nepoužívá. Má však antihistaminové, anticholinergní i alfa adrenolytické
účinky a kromě antiemetického účinku se používá např. i k léčbě alergic-
kých reakcí či úzkostných stavů. Nejčastějším nežádoucím účinkem těchto
látek je útlum, spavost, slabost a poruchy koncentrace. Dimenhydrinát má
kromě antihistaminových účinků i účinky anticholinergní, které rovněž
přispívají k jeho antiemetickému působení, nicméně mimo sedace se může
objevit i suchost sliznic. Používá se k terapii kinetóz a v kombinaci s vasodi-
latans cinnarizinem i k terapii vestibulárních poruch spojených s porucha-
mi rovnováhy.
Jako antiemetika se uplatňují i některá klasická neuroleptika, jejichž spo-
lečným účinkem je antagonismus dopaminových D2 receptorů. Nejpoužíva-
nějšími a nejúčinnějšími zástupci z této skupiny látek jsou thietylperazin
a droperidol. Vedle blokády dopaminových receptorů se na jeho účinku
pravděpodobně uplatňuje i inhibice vagové autonomní aferentní aktivity,
tzn. anticholinergní účinek. V běžné klinické praxi se používají k léčbě
a prevenci nauzey a zvracení po chirurgických zákrocích, při cytotoxické
chemoterapii látkami s mírným až středně silným emetogenním účinkem
165

Farmakologie
(fluorouracil či doxorubicin), při radioterapii nebo při terapii léky s emeto-

genním účinkem (např. opioidy), při kraniocerebrálních poraněních, intra-
kraniální hypertenzi, migréně, kinetózách, uremii, gastrointestinálních one-
mocněních či hepatobiliárních poruchách. Mezi jejich nežádoucí účinky
patří především anticholinergní působení, útlum, ospalost a extrapyrami-
dové příznaky. K antiemetickým účinkům jsou používána i další klasická
neuroleptika, např. haloperidol, perfenazin či prochlorperazin, avšak je-
jich použití je často mimo rámech schváleného SPC. Mezi látky s antidopa-
minergním účinkem, které jsou využívány jako antiemetika, patří dále pro-
kinetika, např. metoklopramid či domperidon. Používají se zejména při
nauzee a zvracení vyvolaném podáváním jiných léčiv či různých onemocně-
ní. Jejich specifickou indikací je nauzea a zvracení navozené agonisty dopa-
minu, které jsou užívány při Parkinsonově chorobě.
Antiemetický účinek mají rovněž látky s anticholinergním účinkem, pa-
rasympatolytika, např. skopolamin či atropin. Skopolamin bývá podáván
ve formě transdermálních náplastí, v ČR však tyto léčivé přípravky nejsou
dostupné. Atropin bývá podáván při premedikaci před celkovou anestezií
z důvodů vegetativní stabilizace.
Antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů, tzv. setrony, se používají
výhradně k prevenci a léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádoro-
vou chemoterapií i radioterapií a po operacích. Mezi zástupce patří ondan-
setron, granisetron a palonosetron. Je možno je podávat jak v perorální, tak
v parenterální formě. Mechanismus účinku antagonistů 5-HT3 receptorů se
vysvětluje inhibicí těchto receptorů jak na periferii (zejména v GIT s násled-
nou blokádou aferentních podnětu vedených n. vagus), tak v CNS (inhibice
vzruchu z chemorecepční spouštěcí oblasti). Nežádoucí účinky jsou poměr-
ně vzácné, mezi nejčastější patří bolesti hlavy a poruchy motility GIT, tj.
průjem či zácpa.
Mezi nejnovější antiemetika patří antagonisté neurokininových NK1 re-
ceptorů. Jediným zástupcem této skupiny je aprepitant. NK1 receptory jsou
exprimovány v mozkovém kmeni v oblastech, které regulují reflex pro zvra-
cení, zejména v area postrema na spodině IV. komory mozkové a v nucleus
tractus solitarii v prodloužené míše. NK1 receptory jsou přítomny také peri-
ferně na vagových zakončeních v oblasti dolního jícnového svěrače. Endo-
genním agonistou NK1 receptorů je substance P. Indikací je zatím zejména
prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti
s vysoce (např. cisplatina) a středně emetogenní protinádorovou chemote-
166

Antiemetika
rapií. Účinnost aprepitantu je dobrá i při jiných typech zvracení, např. při
kinetózách či terapii opioidy, zatím však v této indikaci není registrován.
Nežádoucí účinky jsou nespecifické a poměrně vzácné.
Mezi další látky, které se používají pro svůj antiemetický účinek, patří
kortikosteroidy, např. dexametazon či metylprednisolon. Mechanismus
antiemetického účinku je nejasný, pravděpodobně se uplatňuje jejich anti-
edematózní vliv či inhibice tvorby prostaglandinů. Benzodiazepiny nemají
přímý antiemetogenní účinek, ale mohou být vhodným doplňkem léčby,
neboť omezují nepříznivou psychickou reakci nemocného na zvracení.
Účinnost vitaminu B6, pyridoxinu, byla popsána v dávkách 20–75 mg/den
(max. 150 mg/den) u nadměrného těhotenského zvracení hyperemesis
gravidarum. Je třeba mít na paměti, že nauzea i mírné zvracení, zejména
v 1. trimestru, je naprosto běžné a svědčí pro fyziologický průběh gravidity.
Připisuje se zvýšené hladině choriogonadotropinu (hCG) či estradiolu. Hy-
peremesis gravidarum je provázeno dehydratací a ztrátou tělesné hmotnos-
ti. Pyridoxin je látka, jejíž podávání je v těhotenství bezpečné, nicméně se
i v tomto případě jedná o podávání off-label. Při jeho dlouhodobém podávání
ve vyšších dávkách se mohou objevit parestezie a senzorické neuropatie.
167

31
Stomatologika
Antiseptika
benzalkonium, benzoxonium, eugenol, extrakt z heřmánku, kyselina
hyaluronová, tridekanamin, cetylpyridin, hexetidin, jodpovidon, chlorhexidin,
hexylresorcinol, dichlorbenzenmetanol/amylmetakrezol
Lokální anestetika
lidokain, benzokain, tetrakain
Antibiotika, antimykotika
fusafungin, klotrimazol, nystatin, natamycin
Antiflogistika
benzydamin, flurbiprofen, cholin salicylát, dexametazon, triamcinolon
Látky k prevenci zubního kazu
fluorid sodný, fluorid cínatý, monofluorofosforečnany, aminofluoridy
Látky k bělení zubů
hydroxid peroxidu, hydroxid hlinitý, karbamid peroxidu, křemenka
Ostatní stomatologika
esenciální oleje, koenzym Q10
U afekcí postihujících dutinu ústní či při bolesti v krku se uplatňuje celá

řada látek. Ačkoliv sliny obsahují dezinfekčně či antimikrobiálně působící
látky (peroxid vodíku, thiokyanát, laktoperoxidáza, lysozym, laktoferin či
imunoglobulin IgA), velmi často se v klinické praxi setkáváme s místními
antiseptiky. Nejčastěji jde o kvartérní aminy (benzalkonium, benzoxoni-
um, tridekanamin, cetylpyridin), ale bohatě využívány jsou i další – hexe-
tidin, jodpovidon, chlorhexidin, hexylresorcinol, fusafungin či kombinace
dichlorbenzenmetanolu s amylmetakrezolem.
168

Stomatologika
Kvartérní aminy a chlorhexidin působí narušení buněčné stěny s násled-

nou cytolýzou, ostatní zástupci působí nespecificky. Používají se především
ve formě pastilek, které se nechají rozpustit v ústech, či ve formě ústních vod
a sprejů. Mohou se podávat samotné či jsou kombinovány s rostlinnými si-
licemi nebo lokálně anestetickými látkami, jako jsou např. lidokain, benzo-
kain či tetrakain. Jejich hlavní použití je v léčbě mírných infekcí ústní duti-
ny, hltanu a hrtanu (faryngitida, laryngitida), při zánětech dásní a sliznice
dutiny ústní (stomatitida, gingivitida) a pro úlevu od bolestí v krku při
chřipce a nachlazení či k odstraňování zubního povlaku. Chlorhexidin se
užívá k prevenci a pomocné léčbě gingivitidy, k lokálnímu léčení infekcí úst-
ní dutiny a horních dýchacích cest, aftů, mykóz, stomatitidy vyvolané zub-
ními protézami, glositid a tonsilitid, k udržování ústní hygieny po tonsilek-
tomii, po extrakcích zubů a k adjuvantní léčbě různých onemocnění ústní
sliznice spojených s erozemi (lichen, pemfigoid aj.). Látky s nespecifickým
účinkem, jako je hexetidin, hexylresorcinol či kombinace dichlorbenzenme-
tanolu s amylmetakrezolem, mají podobné použití. Jodpovidon se kromě
lokálně antiseptického účinku při ošetření drobných zranění používá ve for-
mě orálního spreje k léčbě faryngitid či tonsilitid a využívá při tom velmi
silného antiseptického účinku jodu.
Fusafungin je peptidové antibiotikum, které účinkuje bakteriostaticky na
řadu patogenních mikroorganismů a má i protizánětlivé účinky. Fusafungin
se proto používá k léčbě faryngitidy, tonsilitidy nebo bolesti v krku. Je do-
stupný v topické formě jako nosní nebo orální sprej. Genciánová violeť je
intenzivně fialové barvivo s mírným antiseptickým, antibakteriálním i anti-
fungálním účinkem. Používá se zejména k léčbě kandidóz a aftózních sto-
matitid ve formě vodného roztoku. Pro léčbu mykotických infekcí, zejména
kandidóz, se používá klotrimazol ve formě dostupných lokálních lékových
forem. V lokálních přípravcích je možno se setkat i s dalšími antibiotiky,
jako jsou např. nystatin či natamycin.
Použití výše uvedených látek je většinou velmi dobře snášeno, byť např.
u chlorhexidinu je třeba počítat s dočasnou hnědavou diskolorací zubů
a vzácně s výskytem alergických reakcí. Během gravidity je lege artis možné
použít pouze tridekanamin. Často se tyto přípravky používají jako doplněk
antibiotické terapie, avšak antibiotickou terapii nenahrazují a v případě ne-
lepšícího se stavu je třeba pomýšlet na celkovou antibiotickou terapii. Odlo-
žení této terapie může způsobit významné zdravotní problémy, např. u strep-
tokokové angíny.
169

Farmakologie
Vedle těchto látek se u zánětlivých a bolestivých afekcí především v duti-

ně ústní lokálně používají benzydamin, diklofenak či flurbiprofen, řadící se
mezi nesteroidní antiflogistika. Jejich primární účinek je protizánětlivý,
avšak byl u nich popsán i přímý účinek baktericidní. V některých případech
mohou být kombinovány s lokálním anestetikem (benzokain či lidokain) za
účelem usnadnění polykání při bolestech v krku. Cholin salicylát je neste-
roidní antiflogistikum s antiflogistickým, antipyretickým a lokálně aneste-
tickým účinkem, které se používá zejména u dětí při prořezávání zubů. Kor-
tikosteroidy dexametazon a triamcinolon je možno rovněž použít jako silná
antiflogistika zejména u neinfekčních zánětlivých, erozivních nebo ulceróz-
ních lézí ústní sliznice.
K ošetření zubního lůžka po jeho čištění či extrakci zubu je využíváno
antiseptikum eugenol v kombinaci s lidokainem. Kombinace cetylpyridinu
a lidokainu mírní bolest spojenou s prořezáváním dentice; analogicky půso-
bí též lidokain s výtažkem z heřmánku.
U zánětů závěsného zubního aparátu se vedle antiseptik s výhodou vy-
užívá i kyselina hyaluronová, jež mj. urychluje hojení slizničních erozí či
poškození/otlaku dásní při nošení rovnátek nebo zubní protézy.
K prevenci zubního kazu jsou využívány fluoridy – fluorid sodný, fluorid
cínatý (vyvolává hnědavé zabarvení zubů především kolem výplní), mono-
fluorofosforečnany či aminofluoridy, ve kterých je fluor vázán na zbytek
aminomastné kyseliny (struktura podobná tensidům). Tato struktura
usnadňuje vazbu v povrchových vrstvách skloviny, a podporuje tak její re-
mineralizaci. Současně potlačují nebo inhibují metabolismus mikroorgani-
smů v zubním plaku, a zabraňují tak vzniku zubního kazu, případně jeho
vývoj zpomalují.
K bělení zubů slouží hydroxid peroxidu nebo karbamid peroxidu. Méně
šetrná jsou abraziva na bázi křemenky či hydroxidu hlinitého.
Nyní se u zubního plaku a v terapii mírné až střední formy gingivitis
vedle výše uvedených antiseptik těší velké oblibě přípravky na bázi esenciál-
ních olejů (např. Listerine). Při kontaktu s tkáněmi dutiny ústní částečně
pronikají i k subgingiválním bakteriím a k zaníceným tkáním. Díky bakteri-
cidním vlastnostem mají tyto oleje rovněž příznivý vliv na stav biofilmu.
Zlepšením metabolismu, proregeneračními vlastnostmi a antioxidačním
účinkem může u parodontitid pomoci i koenzym Q10 (ubichinon).
170

32
Neopioidní analgetika a nesteroidní
antiflogistika, antimigrenika a léčiva
využívaná u dny a jiných onemocnění
kloubů
Analgetika/antipyretika
metamizol, paracetamol, propyfenazon
Nesteroidní antiflogistika (NSA)
Kyselina acetylsalicylová
Neselektivní NSA
fenylbutazon, indometacin, acemetacin, diklofenak, dexibuprofen,

dexketoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, kyselina tiaprofenová,
kyselina tolfenamová, lornoxikam, nabumeton, naproxen, piroxikam
Preferenční NSA
meloxikam, nimesulid
Koxiby
celekoxib, etorikoxib, parekoxib
Antiuratika – akutní léčba
kolchicin, diklofenak, indometacin, ibuprofen
Antiuratika – chronická léčba
alopurinol, febuxostat, rasburikáza
Chondroprotektiva
glukosamin a jeho soli, chondroitin sulfát, kyselina hyaluronová, diacerein, ASU
171

Farmakologie
Chorobu modifikující léčiva
leflunomid, metotrexát, sulfasalazin, soli zlata, azathioprin, cyklofosfamid
Biologická léčba
abatacept, adalimumab, anakinra, certolizumab, etanercept, golimumab,

infliximab, rituximab, tocilizumab
Triptany
eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan
Neopioidní analgetika
Neopioidní analgetika jsou relativně samostatnou skupinou léčiv, která ne-
mají silný analgetický účinek jako analgetika opioidní a zároveň nemají úči-
nek protizánětlivý jako nesteroidní antirevmatika. Jejich výhodou je odlišný
mechanismus účinku s odlišným bezpečnostním profilem bez specifických
nežádoucích účinků typických pro nesteroidní antirevmatika či opioidní
analgetika.
Paracetamol (synonymum: acetaminofen) se v posledních letech stal
nejpoužívanějším analgetikem s antipyretickými účinky. Jedná se o anilino-
vý derivát, který se svou strukturou velmi podobá dnes již obsolentnímu
fenacetinu, od jehož klinického užívání bylo upuštěno z důvodu nefrotoxi-
city (nekróza renálních papil či tubulointersticiální nefritida známá jako tzv.
fenacetinová ledvina). Oproti látkám řazeným mezi nesteroidní antiflogisti-
ka (NSA) nepůsobí paracetamol protizánětlivě ani antiagregačně. Rovněž
urikosurický účinek není vyjádřen. Paracetamol je základem mnoha analge-
tických směsí, zejména s ostatními analgetiky, sympatomimetiky či expek-
torancii. Může se podávat i u kojenců, nejčastěji ve formě čípků. Přesný me-
chanismus jeho účinku není zcela objasněn. Diskutována je podobně jako
u NSA inhibice cyklooxygenázy, a tedy tvorba prostanoidů, avšak v posled-
ních letech je stále silněji akcentováno ovlivnění sestupných serotonergních
drah či modulace endogenního kanabinoidního systému. Paracetamol je
v doporučených terapeutických dávkách velmi bezpečným léčivem. Maxi-
mální denní dávka (DMD) je 4 g; jednotlivá analgetická dávka pro adultis
odpovídá 0,75–1 g. Ve vyšších dávkách se může projevit jeho hepatotoxicita
zapříčiněná zejména jeho toxickým metabolitem N-acetyl-p-benzochinoni-
172

Neopioidní analgetika a nesteroidní antiflogistika, antimigrenika
minem vznikajícím prostřednictvím jaterního cytochromu 2E1. Toxicita se

dále zvyšuje úměrně konzumaci alkoholu, který je schopen tento metabolic-
ký proces facilitovat. Antidotem při předávkování (8–15 g) paracetamolem
zůstává acetylcystein, obsažený v řadě léčivých přípravků určených k expek-
toraci, který je zdrojem sulfhydrylových skupin nezbytných pro dostatečnou
syntézu antioxidačně působícího glutathionu. Některé studie se zdravými
dobrovolníky dokumentují možný vliv na koagulaci, avšak v porovnání
s NSA je tento účinek podstatně méně vyjádřen.
Z derivátů pyrazolonu je u nás dostupný metamizol a propyfenazon. Dří-
ve se zejména v analgetických směsích používal aminofenazon, jenž byl však
z důvodu tvorby nefrotoxických a karcinogenních metabolitů stažen z trhu.
Obě látky disponují především antipyretickým a analgetickým účinkem. Je-
jich přesný mechanimus účinku není rovněž znám. Ve srovnání s látkami ze
skupiny NSA mají výrazně nižší gastrotoxicitu a prakticky neovlivňují agre-
gabilitu trombocytů. Působí však rovněž spasmolyticky a se spasmolytiky
jsou také kombinovány v analgetických směsích. Od sedmdesátých let, kdy se
metamizol začal používat, je známo, že velmi vzácně způsobuje poruchy
krvetvorby, jako jsou leukopenie až agranulocytóza, trombocytopenie, dře-
ňový útlum nebo hemolytická anémie. Jedná se pravděpodobně o lékově vy-
volanou agranulocytózu na imunologickém základu. Z evropských zemí je
stále registrován v Německu, Francii, Španělsku a východoevropských stá-
tech, nikdy nebyl registrován např. v USA či Velké Británii. Propyfenazon je
k dispozici pouze ve fixní kombinaci s paracetamolem a kofeinem.
Nesteroidní antiflogistika (NSA)

První látka patřící mezi nesteroidní antirevmatika byla objevena a používá-
na již před dvěma tisíci lety, kdy byly používány extrakty z kůry vrby, obsa-
hující kyselinu salicylovou. Dnes zahrnuje tato farmakoterapeutická skupi-
na řadu léčivých látek, které spojuje nejen stejný mechanismus působení, ale
rovněž analgetický, antipyretický a protizánětlivý účinek, který je s úspě-
chem terapeuticky využívám u řady akutních i chronických onemocnění.
Široké uplatnění našla NSA při léčbě různých forem bolestí, při dysmenorei
nebo v řadě revmatologických indikací (osteoartróza, revmatoidní artritida
apod.).
Nesteroidní antiflogistika jsou dnes nejrozšířenější lékovou skupinou
v léčbě bolesti, zejména pak bolesti zánětlivé etiologie. O jejich oblíbenosti
173

Farmakologie
svědčí i jejich současná nabídka ve formě řady různých lékových forem – tab-
lety (včetně efervescentních), kapsle, sirupy, čípky, náplasti, gely, krémy aj.
Poněkud výsadní postavení má kyselina acetylsalicylová (KAS), která je
sice řazena mezi jiná analgetika/antipyretika (v dávkách < 3 g/den), přesto
je jí vlastní i účinek protizánětlivý, protirevmatický (v dávkách > 3 g/den)
a v nízkých dávkách je podávána i jako antiagregans (~ 100 mg/den).
Nesteroidní antiflogistika je možné klasifikovat na základě znalosti jejich
chemické struktury, nebo z klinického hlediska pragmatičtěji, podle jejich
schopnosti inhibovat enzym cyklooxygenázu 1 či 2. Nesteroidních antirev-
matik je celosvětově na trhu několik desítek, v tomto rozdělení je kladen
důraz především na účinné látky registrované v ČR.
I. Dělení podle chemické struktury:

1. Butylpyrazolidiny – fenylbutazon
2. Deriváty kyseliny octové a příbuzná léčiva – indometacin, diklofenak,
acemetacin
3. Oxikamy – piroxikam, lornoxikam, meloxikam
4. Deriváty kyseliny propionové – ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbi-
profen, kyselina tiaprofenová, dexibuprofen, dexketoprofen
5. Fenamáty – kyselina tolfenamová
6. Koxiby – celekoxib, etorikoxib, parekoxib
7. Ostatní – nabumeton, nimesulid
II. Dělení podle afinity k jednotlivým typům cyklooxygenáz:

1. Neselektivní (klasická) NSA – ibuprofen, diklofenak aj.
2. Preferenční NSA – meloxikam a nimesulid
3. Selektivní (specifická) NSA (koxiby) – celekoxib, etorikoxib a parekoxib
Základním mechanismem účinku všech nesteroidních antiflogistik je

blokáda enzymu cyklooxygenázy. Tento enzym hraje klíčovou úlohu při
syntéze prostanoidů, které participují v řadě fyziologických, ale i patofyzio-
logických dějů. Počátkem 90. let bylo zjištěno, že cyklooxygenáza se vysky-
tuje nejméně ve dvou variantách (izoformách) – cyklooxygenáza 1 (COX-1)
a cyklooxygenáza 2 (COX-2). Oba tyto enzymy mají dvojí katalytickou akti-
vitu. Jednak je to vlastní cyklooxygenázová aktivita formující syntézu pro-
staglandinu PGG2 z arachidonové kyseliny a jednak aktivita peroxidázová,
jež vede k redukci PGG2 na PGH2. PGH2 je dále konvertován na finální pro-
174

Obrázek 16 Syntéza prostaglandinů
staglandiny pomocí tzv. prostaglandinsyntetáz, které jsou schopny modulo-

vat přenášený bolestivý signál, a to jak na periferní, tak i na centrální úrovni.
Zatímco COX-1 (konstitutivní) je přisuzována tvorba prostaglandinů
nutných pro fyziologické procesy (optimální glomerulární filtrace, agrega-
bilita trombocytů, protekce žaludeční sliznice vůči kyselému pH atd.), COX-2
(fakultativní) zodpovídá především za tvorbu prostaglandinů účastných
v patogenezi bolesti a zánětu.
175

Farmakologie
Kontraindikací užívání NSA je známá přecitlivělost na podávanou látku

či kyselinu acetylsalicylovou (KAS), těhotenství, kojení, poruchy koagulace,
aktivní peptický vřed a idiopatické střevní záněty. NSA jsou obecně dobře
tolerovány. Nežádoucí účinky se objevují u malého, nicméně významného
počtu pacientů. Relativně běžně se setkáváme s nauzeou, bolestmi hlavy,
kopřivkou apod., avšak z hlediska zdraví nemocného jsou podstatné možné
gastrointestinální, kardiovaskulární, renální či jaterní komplikace. Patří
mezi ně zejména vznik NSA podmíněných žaludečních, méně často duode-
nálních, vředů a jejich komplikací. Nejznámějším patofyziologickým pod-
kladem nežádoucích účinků NSA na zažívací trakt je inhibice prostaglandi-
nů, které mají jako protektivní faktor klíčovou roli v udržování integrity
žaludeční sliznice. Při podávání NSA i po dobu několika dnů se mohou ob-
jevit epigastrické potíže charakterizované jako bolest v epigastriu, pálení
žáhy či horní dyspepsie (týká se zejména klasických NSA; naopak nejméně
koxibů). Ve významně vyšším riziku poškození žaludeční sliznice s výsky-
tem život ohrožujícího krvácení jsou osoby ve věku nad 65 let (až 4× vyšší)
či pacienti užívající KAS, a to i v nízkých, kardioprotektivních dávkách
(2× vyšší). Riziko rovněž zvyšuje současné užívání kortikosteroidů, naopak
jako mírně protektivní se zdá být ženské pohlaví a zcela nepochybně protek-
tivně působí současné podávání inhibitorů protonové pumpy.
Nefrotoxicita je zmiňována především v souvislosti s fenacetinem (viz
výše), ale týká se i chronického podávání de facto všech látek řazených mezi
NSA. Nesteroidní antirevmatika mohou navodit akutní selhání ledvin dvě-
ma způsoby. První formou je akutní selhání ledvin v důsledku hemodyna-
micky způsobených změn. Prostaglandiny udržují průtok krve ledvinami
a glomerulární filtraci zejména u jedinců s preexistujícím onemocněním
ledvin. Blokáda tvorby vazodilatačních prostaglandinů prostřednictvím
NSA může navodit převahu endogenních vazokonstrikčních látek, přede-
vším angiotenzinu II, arginin-vazopresinu, noradrenalinu a endotelinu. Vý-
sledkem je renální ischemie, pokles glomerulárního hydrostatického tlaku
a ledvinné selhání, které se může u predisponovaných jedinců projevit již po
několikadenním podávání NSA. Druhou formou akutní renální insuficien-
ce a selhání ledvin je akutní intersticiální nefritida. Akutní intersticiální ne-
fritida je charakterizována přítomností intersticiálního infiltrátu, jehož do-
minující součástí jsou T-lymfocyty. Předpokládá se, že aktivace T-lymfocytů
je navozena zvýšenou tvorbou leukotrienů v důsledku inhibice cyklooxyge-
názy. Tato porucha ledvin se vyvine po několikaletém užívání NSA a proje-
176

vuje se postupným zhoršováním ledvinných funkcí, a v pozdních stadiích si

tento stav může vynutit i hemodialyzační léčbu. Co se týče renální bezpeč-
nosti ve vztahu k selektivitě vůči COX-2, nebyly v tomto ohledu zjištěny vý-
znamnější rozdíly.
Na zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod jsme byli výrazněji upozor-
něni teprve v souvislosti s podáváním rofekoxibu. Během jeho podávání byl
zjištěn vyšší výskyt infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Z toho
důvodu byl záhy celosvětově stažen z trhu. Dnes se uvádí, že prakticky
všechna nesteroidní antiflogistika při dlouhodobém podávání poněkud
zvyšují kardiovaskulární riziko (snad s výjimkou naproxenu). Dlouhodobé
užívání NSA (s výjimkou denního užívání nízkých dávek aspirinu jako pro-
středku prevence kardiovaskulárních chorob) způsobuje zvýšení krevního
tlaku u normotenzních osob i u neléčených hypertoniků.
Otázka hepatotoxicity, především ve smyslu elevace jaterních enzymů či
hepatitidy, se týká všech NSA. Je však třeba říci, že u některých látek je riziko
poškození jater více akcentováno. Nejnověji je v této souvislosti zmiňován
nimesulid, jehož hepatotoxický účinek je vysvětlován spíše jako idiosynkra-
tická reakce.
Při lokálním podání (sprej, gel, emulgel, náplast či krém) je třeba počítat
s možnou fotosenzitivitou při vystavení se slunečnímu záření, zejména u ke-
toprofenu a ibuprofenu.
V případě užívání látek ze skupiny NSA je třeba zohlednit nejen poten-
ciál NÚ, ale i možných lékových interakcí s kumarinovými antagonisty vita-
minu K včetně warfarinu nebo s antidepresivy III. generace (SSRI – fluoxe-
tin, paroxetin, fluvoxamin aj.) z důvodu možného rizika krvácení. Zvýšenou
pozornost je třeba věnovat i v případě současného podávání lithia či meto-
trexátu, jejichž eliminace se může zpomalit, čímž vzrůstá riziko zvýšení je-
jich plazmatických hladin.
Analgetické kombinace
V klinické praxi je možné se setkat jednak s kombinací analgetik s různým
mechanismem účinku a jednak s látkami, které zvyšují jejich biologickou
dostupnost, urychlují absorpci či jinak zesilují jejich analgetickou účinnost
za minimalizace rizika nežádoucích účinků.
Klinicky je užívána celá řada analgetických kombinací, přičemž v ČR je
využíván paracetamol se slabými opioidy kodeinem a tramadolem. Pozitiv-
177

Farmakologie
ní zkušenosti jsou však i se silným opioidem oxykodonem v kombinaci prá-

vě s paracetamolem či ibuprofenem.
Využívané jsou však též kombinace běžného analgetika (paracetamol či
NSA) s kofeinem, glycinem, cyklodextrinem, guaifenesinem aj. Setkat se
můžeme dokonce i s trojkombinacemi – u nás je k dispozici fixní kombinace
paracetamolu, propyfenazonu a kofeinu.
Další významnou složkou v analgetických kombinacích bývá sympato-
mimetikum přidávané zejména pro dekongesční účinky. V těchto směsích
se tak nejčastěji podává fenylefrin či pseudoefedrin, který bývá zneužíván
pro výrobu metamfetaminu (pervitinu).
Chondroprotektiva
Chondroprotektiva jsou nazývána též SYSADOA (Symptomatic Slow-
-Acting Drug in OA – pomalu působící látky u osteoartrózy). Patří sem glu-
kosamin a jeho soli, chondroitin sulfát, kyselina hyaluronová, diacerein
a tzv. ASU (nezmýdelnitelné složky avokáda a sóji, Avocado-Soybean Unsa-
ponifiable). Účinek chondroprotektiv se dostavuje v optimálním případě
s odstupem v řádu několika týdnů či měsíců, přičemž je možné je podávat
i intraartikulárně. Ačkoliv jejich účinnost byla předmětem mnoha vášni-
vých diskusí, jejich užívání se stalo součástí řady doporučených terapeutic-
kých postupů u osteoartrózy. Glukosamin je využíván k biosyntéze kyseliny
hyaluronové v synoviální tekutině a proteoglykanů matrix kloubní chrupav-
ky. Velmi pravděpodobně podporuje tvorbu proteoglykanů, růst a výživu
kloubní chrupavky, což vede ke zlepšení funkce a zmírnění bolesti kloubů.
Chondroitin sulfát je jednou z hlavních složek mezibuněčné hmoty chru-
pavky. Nejspíše inhibuje aktivitu enzymů poškozujících chrupavku, stimulu-
je v ní biosyntézu a zlepšuje její mechanicko-elastické vlastnosti. Diacerein
inhibuje produkci a aktivitu prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 1
beta, který hraje důležitou roli při vzniku zánětu a rozpadu kloubní chru-
pavky a podporuje produkci chrupavku stimulujících faktorů, jako je např.
transformující faktor beta. Dále stimuluje syntézu komponent chrupavčité
matrix jako proteoglykanů, glykosaminoglykanů a kyseliny hyaluronové.
ASU zvyšují produkci kolagenu a snižují produkci interleukinu-1 v chondro-
cytech a dalších faktorů, které jsou zodpovědné za metabolismus chrupavky.
Chondroprotektiva jsou poměrně bezpečná léčiva, zvláště pak ve srovnání
s ostatní léčbou, která je pro degenerativní kloubní onemocnění k dispozici.
178

Avšak jejich účinnost je velmi omezená, uplatňují se zejména jako doplň-

ková léčba, která musí být užívána dlouhodobě, aby se mohl projevit jejich
teoretický účinek.
Chorobu modifikující antirevmatika (DMARDs)

Ve farmakoterapii revmatoidní artritidy se používá tří kategorií léků: neste-
roidních antirevmatik, tzv. léků modifikujících nemoc a kortikosteroidů.
V poslední době se rozvíjí nový typ terapie – tzv. biologická léčba. Chorobu
modifikující antirevmatická léčiva (disease-modifying antirheumatic drugs,
DMARDs) se používají především v terapii revmatoidní artritidy, ale i u ji-
ných zánětlivých revmatických chorob, psoriatické artritidy či Crohnovy
choroby. Indikací jejich aplikace je klinicky aktivní onemocnění, které se
nepodařilo ovlivnit podáváním NSA. Aplikace chorobu modifikujících anti-
revmatických léčiv se doporučuje i u chorob trvale pomalu progredujících,
při zhoršování funkčního stavu pohybového ústrojí nemocného a při rent-
genologicky patrné progresi změn.
Patří sem látky zcela rozdílné chemické povahy a mechanismu účinku,
ale všem společné je, že v konečném působení tlumí zánětlivou aktivitu ne-
moci včetně potlačení reaktantů akutní fáze, zpomalují progresi onemocně-
ní, v příznivých případech ji mohou i zastavit a dosáhnout remise. Nejsou to
léky akutního účinku; nástup jejich působení se dostavuje s latencí několika
týdnů až měsíců.
Vedle metotrexátu (viz kapitoly 45 a 46) jsou využívány leflunomid, sulfa-
salazin (viz kapitola 29) nebo injekční zlato (aurothiomalát sodný). Dle nej-
novějších doporučení jsou zcela z léčby revmatických chorob vyloučeny dříve
používané látky D-penicilamin, minocyklin, tacrolimus a chlorambucil.
Metotrexát se dnes v léčbě revmatoidní artritidy používá jako lék první
volby mezi DMARDs. Je základním lékem v terapii revmatické artritidy
(RA), a to jak v monoterapii, tak i v kombinaci s biologickými DMARDs,
u nichž zvyšuje jejich účinnost. Měl by být nasazen v co nejčasnější fázi one-
mocnění. Optimální terapeutická dávka je obvykle mezi 7,5 a 15 mg týdně.
Leflunomid, sulfasalazin a soli zlata se nasazují buď v léčbě kombinační,
nebo při kontraindikaci podávání metotrexátu. Metotrexát kompetitivně
inhibuje enzym dihydrofolát reduktázu, enzym redukující kyselinu listovou
na kyselinu tetrahydrolistovou. Tento antagonismus vede k inhibici syntézy
thyminu a purinů. Ve vysokých koncentracích brání influxu folátů do bu-
179

Farmakologie
něk. Výskyt některých nežádoucích účinků (hepatotoxicita, nauzea, stoma-

titis, průjem) je možné snížit současnou aplikací kyseliny listové. Vzácně se
vyskytující plicní toxicita se může objevit kdykoliv a po jakékoliv dávce. Me-
totrexát je rovněž teratogenní a je nutné u žen ve fertilním věku požadovat
zavedení účinné antikoncepce.
Leflunomid, respektive jeho aktivní metabolit, má antiproliferační vlast-
nosti, které jsou připisovány jeho schopnosti blokovat enzym dihydroorotát
dehydrogenázu. Tento enzym je klíčový pro de novo syntézu uridinmono-
fosfátu, který je prekurzorem pyrimidinových nukleotidů v aktivně se dělí-
cích lymfocytech. Leflunomid se stal alternativou k metotrexátu v monote-
rapii RA, a to u pacientů, kteří metotrexát buď netolerují, nebo u nich nemá
dostatečný účinek. Nejčastějším důvodem pro ukončení léčby je průjem,
alopecie a změny v krevním obrazu.
Aurothiomalát sodný se podává v intramuskulární injekci jednou týdně.
Během 5–10 týdnů dochází k vytvoření ustálených plazmatických hladin.
Mechanismus účinku zlatých solí při revmatoidní artritidě není doposud
objasněn. Soli zlata vykazují určité antimikrobiální a imunosupresivní účin-
ky. Zlato se kumuluje v lysozomech makrofágů a inhibuje proteolytické ště-
pení antigenových peptidů a navázání antigenů na odpovídající T-buňky.
Ačkoliv je většina nežádoucích účinků mírných, některé jsou závažné a vy-
žadují okamžité vysazení (těžké kožní reakce, myelotoxicita, nefrotoxicita).
Sulfasalazin má protizánětlivé, antibakteriální a imunomodulační účinky.
Přesný mechanismus jeho účinku není přesně znám. Vyvolává především
gastrointestinální intoleranci, vzestup jaterních enzymů, projevy hematoto-
xicity, dermatotoxicity a reverzibilní poškození spermiogeneze. Mezi další
látky, se kterými se lze setkat při léčbě revmatoidní artritidy, patří např.
azathioprin či cyklofosfamid.
V léčbě revmatoidní artritidy se dále používají kortikoidy, nesteroidní an-
tirevmatika či celá řada nefarmakologických postupů. Kortikoidy při léčbě
revmatických onemocnění uplatňují svůj účinek protizánětlivý a imuno-
supresivní. Kromě klasického perorálního podávání, např. prednisonu, se
v revmatologii užívá i intravenózního podávání velkých dávek kortikoidů
(500 až 1000 mg metylprednisolonu) – tzv. pulzní léčba. Lokální parente-
rální aplikace kortikoidů do kloubu nebo do měkkých tkání se užívá ke
zklidnění lokálního procesu. Nežádoucí účinky zejména dlouhodobého po-
dávání kortikoidů jsou důvodem, proč by měla být snaha používat je co nej-
méně a co nejkratší dobu.
180

Rehabilitace, fyzikální terapie a ergoterapie jsou integrální součástí léčby

RA, v některých fázích nemoci mohou mít i větší význam než farmakotera-
pie. Je nutné, aby pomocí těchto metod byl paralyzován vliv nemoci na po-
hybovou schopnost pacienta (zabránění svalovým atrofiím, kontrakturám,
ankylózám), případně aby bylo dosaženo reparace nebo kompenzace po-
škozených funkcí.
Monoklonální protilátky a další léčiva u RA

V poslední době se při léčbě revmatoidní artritidy a dalších revmatických
onemocnění stále častěji uplatňuje tzv. biologická léčba. Tyto látky význam-
ně ovlivňují průběh onemocnění, vedou ke snížení aktivity nemoci a ke zpo-
malení či zástavě RTG progrese. V léčbě revmatoidní artritidy se uplatňují
především monoklonální protilátky namířené proti tumor nekrotizujícímu
faktoru (TNF-alfa) – infliximab a adalimumab, respektive solubilní recep-
tor pro TNF-alfa, etanercept. Nově do klinického užívání vstoupili i další
zástupci této skupiny (tzv. anti-TNF látky) golimumab a certolizumab.
V léčbě tohoto onemocnění však nacházejí uplatnění i další látky, například
anakinra, která inhibuje účinek interleukinu IL-1 alfa a beta, tocilizumab −
monoklonální protilátka proti interleukinu IL-6, rituximab, působící proti
CD20+ buňkám, či abatacept, jenž zabraňuje aktivaci T-lymfocytů mecha-
nismem kostimulační modulace. Pro aktivaci T-lymfocytů jsou třeba dva
podněty – specifický antigen a navázání molekul CD80 a CD86, což právě
abatacept blokuje. Tato léčiva se většinou nasazují po selhání léčby meto-
trexátem či předchozí biologické léčbě. Jejich většímu nasazení zatím brání
vysoká cena. Nežádoucí účinky biologické léčby jsou poměrně závažné, nic-
méně tato rizika jsou vyvážena jejich dobrou účinností u těchto hůře ovliv-
nitelných onemocnění. Hlavními riziky biologické léčby jsou tuberkulóza
a oportunní infekce, závažné infekce, alergické a lokální infekce, demyelini-
zační či autoimunitní onemocnění. Dosud neregistrovaný je belatacept, což
je fúzní protein inhibující aktivaci T-lymfocytů vazbou právě na CD80
a CD86.
Derivancia
V léčbě neuropatické či osteoartrotické bolesti je využíváno lokálně působí-
cích látek, tzv. derivancií, ke kterým patří např. metylsalicylát a kapsaicin.
181

Farmakologie
Metylsalicylát je na molekulární úrovni schopen pozitivně interagovat s va-

nilloidními receptory TRPV-1. Ty se nacházejí v aferentních nervových
vláknech přenášejících bolestivé podněty a jsou nezbytné pro fyziologickou
termální nocicepci či hyperalgezii (tj. vyšší vnímání bolesti) navozenou zá-
nětem. Současně je sdružen s nespecifickým membránovým kationtovým
kanálem – nejčastěji pro ionty vápníku a sodíku. Kapsaicin je alkaloid izolo-
vaný z chilli papriček (rod Capsicum), agonisticky působící na vanilloidní
receptory TRPV-1. Kapsaicin navíc snižuje množství substance P v perifer-
ních nervových zakončeních a působí tak jejich desenzitizaci. Místo půso-
bení na TRPV-1 však v případě metylsalicylátu bude odlišné od vazebného
místa kapsaicinu či allicinu (látka přítomná v česneku, Allium sativum), ne-
boť tento účinek byl pozorován i v buňkách, které byly k účinku obou těchto
látek rezistentní. Vyloučit však nelze rovněž působení podobné nesteroid-
ním antiflogistikům, tedy inhibici cyklooxygenázy.
Antimigrenika
Farmakologickou léčbu migrény dělíme na akutní (syn. abortivní) a preven-
tivní (syn. profylaktická). Zatímco léčba akutní je určená pokud možno k co
největší a nejrychlejší úlevě od bolesti, léčba preventivní je zaměřena na sní-
žení frekvence a tíže jednotlivých záchvatů.
Léčba akutní
Akutní léčbu migrény můžeme rozdělit na léčbu specifickou (triptany, náme-
lové alkaloidy) a nespecifickou (neopioidní a opioidní analgetika). Zatímco
nespecifická léčba velmi pravděpodobně přinese úlevu i od bolestí nemigre-
nózního charakteru, léčba specifická je účinná především u migrény a ne-
účinkuje u jiných bolestí, než jsou bolesti hlavy, s výjimkou např. cluster
headache. Využity případně mohou být i opioidy, antiemetika, kortikoste-
roidy, antipsychotika apod.
Jako specifická antimigrenika označujeme tzv. triptany. Jde o látky s ago-
nistickým působením především na serotoninové receptory 5-HT1B/1D. Na-
vozují tak konstrikci dilatovaných mozkových cév a snižují extravazaci
tekutin, a tím i dráždění jemných perivaskulárních vláken n. trigeminus.
Námelové alkaloidy mají mnohem vyšší afinitu k 5-HT1A, 5-HT2, adrenerg-
ním a dopaminergním receptorům, což vede k vyšší pravděpodobnosti
182
výskytu nežádoucích účinků, a proto přestávají být pozvolna užívány. Hlavní-

mi kontraindikacemi triptanů jsou ischemická choroba srdeční, Prinzmetalo-
va angina pectoris, nekompenzovaná hypertenze, vazomotorické neurózy
(Raynaudův syndrom), bazilární nebo hemiplegická migréna, CMP, těho-
tenství a závažné postižení ledvin či jater. Významnými zástupci jsou suma-
triptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, eletriptan či frovatriptan.
Léčba preventivní
Preventivní léčba si klade za cíl snížit frekvenci, trvání a závažnost migre-
nózních záchvatů a je obvykle podávána po dobu několika měsíců až roků.
Využívány jsou následující látky:
 B
 eta-blokátory – metoprolol, nadolol, timolol, atenolol
 A
 ntikonvulziva – divalproát sodný, valproát sodný, gabapentin, topiramát
 A
 ntidepresiva (AD) – TCA – amitriptylin
 B
 lokátory kalciových kanálů – verapamil, flunarizin, cinarizin aj.
 N
 SA – naproxen, ibuprofen aj.
 P
 izotifen – má polyvalentní tlumivý účinek na biogenní aminy, jako jsou
serotonin, histamin a tryptamin
 O
 statní – Ginkgo biloba, riboflavin, koenzym Q10 aj.
 B
 otulotoxin A – experimentální užití – aplikace je injekční do oblastí gla-
belly, frontálního a temporálních svalů.
Léčiva využívaná u dny (antiuratika)

Dna (arthritis urica) je onemocnění, které je provázeno vysokým množ-
stvím kyseliny močové v organismu. Akutně se dna manifestuje akutním
zánětem kloubu, do kterého se ukládá velké množství krystalů kyseliny mo-
čové. Nejvíce je postižen palec na noze, koleno nebo hlezno. Dna ovšem
může napadnout i jiné klouby a dokonce i ušní lalůčky. Postižený kloub silně
bolí, je oteklý, zarudlý, horký a extrémně citlivý. Nemocný může trpět i zvý-
šenou teplotou, která je vyvolána akutním zánětem. Chronickou komplikací
dny je postižení ledvin, v poslední fázi dochází k ledvinnému selhání.
Ke zvládání akutního dnavého záchvatu je využíván kolchicin, což je při-
rozený alkaloid ocúnu podzimního. Nemá analgetické ani antiflogistické
vlastnosti a neovlivňuje koncentraci urey v krvi a v tkáních. Kolchicin je mi-
totický jed, inhibitor metafáze. Tak tlumí dělení buněk a migraci mobilních
183

Farmakologie
buněk, tlumí fagocytózu krystalů solí kyseliny močové leukocyty a tím sni-
žuje destrukci buněčné membrány leukocytů zevnitř a uvolňování lysozo-
málních enzymů, chemotaktických substancí a kyseliny mléčné. Popsaným
mechanismem kolchicin sekundárně inhibuje precipitaci nových krystalů
solí kyseliny močové. Podává se zpravidla v několikahodinových intervalech
do dosažení úlevy či výskytu průjmu, jako nežádoucího účinku. Mezi jeho
časté a typické nežádoucí účinky patří především poruchy funkce gastro-
intestinálního traktu projevující se průjmem, nauzeou, zvracením, bolestmi
a křečemi žaludku. Dalšími častými nežádoucími účinky jsou neuropatie se
svalovou slabostí a morfologickými změnami, které se projevují zvláště při
dlouhodobé léčbě. Ojediněle se může objevit porucha krvetvorby, hemoly-
tická nebo aplastická anémie, trombocytopenie a agranulocytóza. Další mož-
ností léčby akutního záchvatu dny jsou NSA, zejména indometacin, diklo-
fenak či ibuprofen. Při špatné toleranci perorální léčby můžeme podat čípky
či léčiva aplikovat intramuskulárně.
Při léčbě chronické dny jsou používány kromě diety především látky po-
tlačující tvorbu kyseliny močové. Dieta spočívá v omezení konzumace po-
travin s vysokým obsahem purinů, mezi které patří např. maso, vnitřnosti,
obilniny a celozrnné výrobky, luštěniny, pivo, víno atd. Důležitý je dostateč-
ný příjem tekutin. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxipurinol a febu-
xostat snižují produkci kyseliny močové tím, že inhibují enzym xanthinoxi-
dázu, která má významnou úlohu při oxidaci hypoxantinu na xantin
a xantinu na kyselinu močovou. Výsledek je, že hladiny kyseliny močové se
v plazmě a moči snižují. Nežádoucí účinky jsou méně časté a nespecifické.
Donedávna běžně užívaná léčiva primárně zvyšující vylučování kyseliny
močové (urikosurika) do moči (probenecid či sulfinpyrazon) již nejsou
k dispozici. Obdobně však působí rasburikáza, která je primárně využívána
k léčbě a profylaxi akutní hyperurikemie jako prevence akutního renálního
selhání u pacientů se závažnou hematologickou malignitou s vysokou nádo-
rovou zátěží a současným rizikem rychlého rozpadu nebo zmenšení tumoru
po zahájení chemoterapie. Mechanismus jejího účinku spočívá v enzyma-
tické oxidaci kyseliny močové na ve vodě lépe rozpustný alantoin, který se
tak snadno vyloučí močí z organismu. Obdobně působící látkou je pegloti-
káza. Nedávné zjištění, že interleukin IL-1beta hraje významnou roli v pato-
genezi akutních atak onemocnění, vedla k rozdmýchání zájmu o jeho anta-
gonisty – např. kanakinumab, rilonacept či anakinra (v této indikaci v ČR
nejsou dosud podávány).
184

33
Opioidní analgetika
Silné opioidy
morfin, pethidin, piritramid, fentanyl, oxykodon, hydromorfon, alfentanyl,
sufentanyl, remifentanyl, metadon
Slabé opioidy
kodein, dihydrokodein
Parciální agonisté a smíšení agonisté-antagonisté
buprenorfin, pentazocin, nalbufin
Atypické opioidy
tramadol, tapentadol
Antagonisté opioidních receptorů
naloxon, naltrexon
Opioidní analgetika jsou používána především k zvládání středně těžké

až těžké bolesti především viscerálního původu. Jsou to jedny z nejstarších
používaných léčivých látek, neboť morfin je jedním z alkaloidů opia, surové-
ho extraktu z makovic (Papaver somniferum). Každý ze zástupců této lékové
skupiny působí agonisticky na opioidní receptory lokalizované jak na peri-
ferii, tak v centrálním nervovém systému, přičemž rozlišujeme jejich 3 zá-
kladní typy označované řeckými písmeny mí (též MOR či OP3), kappa (též
KOR či OP2) a delta (též DOR či OP1). Mezi jednotlivými látkami je však
rozdíl v afinitě, se kterou se k těmto receptorům vážou. S tím koresponduje
i výsledný klinický účinek, potažmo i tzv. stropový efekt (tzn. výsledný tera-
peutický účinek, který nelze zvýšit již dalším podáním dávky). Určitého
stropu je tak dosaženo podáním smíšeného agonisty/antagonisty, pentazo-
cinu; naproti tomu při aplikaci parciálního agonisty, buprenorfinu, se tento
efekt nemusí objevit vůbec.
185

Farmakologie
Kromě analgetického účinku opioidy inhibují aktivitu centra pro kašel

v prodloužené míše (s některými látkami se proto setkáme i ve skupině anti-
tusik), avšak naopak stimulují centrum zvracení. U morfinu bývá popisován
vazodilatační účinek, a je proto třeba pamatovat na možný pokles krevního
tlaku. Vzhledem k přítomnosti opioidních receptorů v oblasti respiračního
centra je dobře známý jejich aktivací vyvolaný útlum dýchání. Klinicky vý-
znamná je přítomnost opioidních receptorů ve střevě, přičemž jejich aktiva-
ce je provázena zpomalením peristaltiky. Pro své euforizující účinky jsou
anodyna rovněž předmětem zneužívání.
Tabulka 7 Význam jednotlivých opioidních receptorů v účincích opioidů
mí delta kappa
Analgezie
– supraspinální +++ – –
– spinální ++ ++ +
– periferní ++ – ++
Dechová deprese +++ ++ –
Zúžení zorniček ++ – +
Snížená motilita GIT ++ ++ +
Euforie +++ – –
Dysforie – – +++
Sedace ++ – ++
Tělesná závislost +++ – +
V případě tramadolu je mechanismus účinku dvojí. Jde o racemát jednak

působící agonisticky na opioidních receptorech podobně jako ostatní ano-
dyna prostřednictvím svých metabolitů (zejména O-demetyltramadol vzni-
kající cestou cytochromu P450 2D6) a jednak inhibující zpětné vychytávání
noradrenalinu ((–)-tramadol) a serotoninu ((+)-tramadol) na neuronální
synapsi – tj. účinek do jisté míry analogický antidepresivům. Tapentadol je
silné analgetikum současně působící agonisticky na opioidních receptorech
a inhibující zpětné vychytávání noradrenalinu.
186

Účinek opioidů je možné zrušit podáním kompetitivních antagonistů na-

loxonu, jehož biologický poločas se pohybuje v rozmezí mezi 1–2 hodinami,
nebo naltrexonu, který má sice vyšší hodnotu biologického poločasu, avšak
jeho doménou je využití v adiktologii. Pro úplnost doplňme ještě látku na-
lorfin, která však není v České republice registrována.
Opioidní analgetika jsou indikována především k tlumení bolestí v pří-
padech, kdy se neopioidní analgetika jeví jako neúčinná. Jedná se zejména
o těžké akutní bolesti (pooperační, poúrazové, na základě ischemie či in-
farktu myokardu). Podání u chronických bolestí má být až na výjimky ome-
zeno na tlumení bolestí u malignit. Terapeuticky je možné opioidy užívat
v pravidelných intervalech („around-the-clock“) nebo co nejdříve po dosta-
vení bolestivého vjemu („on-demand“); u chronicky bolestivých stavů je
často využíváno systému PCA (patient controlled analgesia), kdy si pacient
na základě intenzity bolesti reguluje dávku analgetika. Součástí chronické
terapie bolesti je také dostupnost záchranné medikace (rescue) pro případ
výkyvu intenzity bolesti, který není schopno kompenzovat bazální dlouho-
dobé analgetikum. U akutní bolesti velké intenzity je zahajována léčba sil-
ným analgetikem s postupným přechodem na slabší s ohledem na stav ne-
mocného (postup označovaný „step-down“). Naproti tomu u chronické
bolesti je postup opačný („step-up“) – u silné bolesti je však možné samo-
zřejmě sáhnout i k silnému analgetiku (hovoříme o použití výtahu –„eleva-
tor“). Používají se též k analgezii během celkové anestezie. Většina opioidů
patří mezi omamné látky zařazené do seznamu I podle Jednotné úmluvy
o omamných látkách (příloha č. 1 k zákonu č. 167/1998 Sb. o návykových
látkách), a proto musí být léčivé přípravky předepisovány na speciální recept
„s modrým pruhem“. Opioidy se převážné podávají perorálně a injekčně,
nicméně v poslední době se rozšiřuje podávání transdermální či intranazál-
ní (fentanyl, buprenorfin), bukální (fentanyl) či sublinguální (fentanyl). In-
tranazální, bukální a sublinguální formy fentanylu jsou využívány v léčbě
tzv. průlomové bolesti, neboť farmakokinetické vlastnosti té či oné formy
velmi dobře kopírují průběh průlomové bolesti. Ta je v typickém případě
charakterizována rychlým a nečekaným začátkem s dosažením maximální
intenzity do 3 minut. Vedle rychlého rozvoje je jí vlastní velká intenzita a tr-
vání obvykle nepřesahující 30 minut s výskytem 1–4x/den. Její léčba tudíž
spočívá v aplikaci krátkodobě působícího analgetika s velmi rychlým nástu-
pem účinku. Klinicky jsou využívány též slabé opioidy ve fixních kombina-
cích s neopioidními analgetiky, zejména paracetamolem.
187

Farmakologie
Kontraindikací podání anodyn patří přecitlivělost na některou ze složek

přípravku, útlum dechového centra, křečové stavy, delirium tremens, zvýše-
ný nitrolební tlak, závažné poranění hlavy, patologické mozkové stavy
a současná léčba inhibitory monoaminooxidázy.
Klasifikace opioidních analgetik

I. Dělení podle chemické struktury:
1. Přírodní opiové alkaloidy – morfin, hydromorfon, oxykodon, dihydroko-
dein
2. Deriváty fenylpiperidinu – pethidin, fentanyl
3. Deriváty difenylpropylaminu – piritramid
4. Deriváty benzomorfanu – pentazocin
5. Deriváty oripavinu – buprenorfin
6. Deriváty morfinanu – nalbufin
7. Ostatní – tramadol, tapentadol
II. Dělení dle vnitřní aktivity

1. Čistí agonisté
 morfin, fentanyl aj.
2. Smíšení agonisté-antagonisté
 buprenorfin – parciální agonista na MOR, antagonista na KOR
 pentazocin – agonista KOR, slabý antagonista na DOR a MOR
 nalbufin – podobně jako pentazocin, ale silný antagonista na MOR
3. Antagonisté
 naloxon aj.
III. Dělení podle intenzity analgetického účinku:

1. Slabé opioidy – butorfanol, dihydrokodein, kodein, nalbufin, pentazocin,
propoxyfen, tramadol
2. Silné opioidy – buprenorfin, fentanyl, hydromorfon, metadon, morfin,
oxykodon, pethidin, piritramid, remifentanyl, sufentanyl
Při dlouhodobém užívání opioidů hrozí rozvoj fyzické závislosti. Absti-

nenční syndrom vznikající při razantním omezení přívodu opioidů je možné
navodit i nechtěně při náhlém převedení pacienta léčeného plným agonistou
(např. fentanylem) na smíšeného agonistu/antagonistu (např. pentazocin).
188

Je mýtem, že u osob závislých na opioidech (např. heroin) není zapotřebí

analgetického pokrytí při bolestivé proceduře (např. repozice zlomeniny)!
Psychická závislost je pak charakterizována především bažením po užívané
látce (angl. „craving“) a s tím spojeným vzorcem chování, avšak není-li tato
látka podána, nemusí se (ale mohou) abstinenční projevy objevit. Pojem to-
lerance pak popisuje stav, kdy je třeba zvyšovat dávku opioidu, aby bylo do-
saženo setrvalého terapeutického účinku – za účelem jejího předejití se pro-
vádí tzv. rotace opioidů, nebo-li záměna jednotlivých látek u nemocného
v průběhu jeho choroby při zachování stabilní míry analgezie.
Z nežádoucích účinků, se kterými se nepochybně setkáme u velké části
opioidy léčených pacientů, se jedná především o zácpu, únavu, ospalost,
dále pak nauzeu, zvracení či retenci moči. Méně často jsou popisovány ha-
lucinace či zmatenost; ostatní nežádoucí účinky, včetně útlumu dechového
centra či rozvoje psychické závislosti, jsou spíše vzácné.
Za účelem omezení obstipace navozené chronickým užíváním opioidů
byl recentně do klinické praxe zaveden methylnaltrexon, jenž antagonizuje
působení opioidů na své receptory ve střevě, či fixní kombinace oxykodonu
s naloxonem, kdy naloxon kompetuje s účinky oxykodonu ve střevě, ovšem
díky intenzivnímu efektu prvního průchodu játry neovlivňuje míru dosaže-
né analgezie.
Z lékových interakcí je třeba varovat především před současným podává-
ním opioidů a centrálně tlumivě působících látek (hypnotika, sedativa, alko-
hol aj.). Mimořádnou pozornost je třeba věnovat současnému podávání an-
tidepresiv, především pak skupiny SSRI (selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu) – riziko serotoninového syndromu, a IMAO (inhi-
bitory monoaminooxidázy) – riziko hyperpyrexie, deliria, křečí, kómatu.
189

34
Periferní a centrální myorelaxancia
Periferní myorelaxancia depolarizující

suxamethonium
Periferní myorelaxancia nedepolarizující
pankuronium, vekuronium, atrakurium, pipekuronium, rokuronium,
mivakurium, cisatrakurium
Ostatní periferní myorelaxancia
botulotoxin
Centrální myorelaxancia
dantrolen, baklofen, tizanidin, tolperison, guaifenesin, diazepam, klonazepam,
thiokolchikosid
Myorelaxační látky se používají pro uvolnění příčně pruhovaných svalů

buď v průběhu chirurgických výkonů (periferní myorelaxancia), nebo pro
povolení spasmů nejspíše zádového svalstva nebo u spastických onemocně-
ní (centrální myorelaxancia).
Periferní myorelaxancia
Periferní myorelaxancia působí na postsynaptické membráně nervosvalo-
vých plotének příčně pruhovaného svalstva, kde se vážou na acetylcholinové
receptory nikotinového typu. Používají se zejména v průběhu celkové anes-
tezie, kde umožňují použít menší množství anestetika k navození celkové
svalové relaxace. Vzhledem k tomu, že tlumí činnost bránice, usnadňují rov-
něž dlouhodobou řízenou ventilaci či se používají u laryngospasmu.
Z klinického hlediska je dělíme dle doby trvání účinku na:
ultrakrátké – suxametonium
krátké – mivakurium
190

intermediární – atrakurium, cisatrakurium, rokuronium,vekuronium

dlouhodobé – tubokurarin, pankuronium, pipekuronium
Z hlediska mechanismu účinku rozlišujeme periferní myorelaxancia de-

polarizující a nedepolarizující.
Depolarizující myorelaxancia jsou agonisté cholinergních receptorů a je-
jich zástupce je zejména suxametonium. Vyvolává depolarizaci, avšak na
receptoru zůstane navázáno. Po úvodních svalových stazích následuje rela-
xace, trvající až do odbourání suxametonia plazmatickou cholinesterázou
(přeneseně je možno účinek přirovnat k působení jako „depotní acetylcho-
lin“). Na rozdíl od depolarizujících myorealxancií nemá vlastní antidotum.
Vzhledem k velmi rychlému nástupu účinku (30–60 s) se suxametonium
používá k tracheální intubaci a k dalším výkonům vyžadujícím krátkodo-
bou relaxaci (např. repozice zlomenin). Při nitrožilním podání se objevují
svalové fascikulace, které jsou příčinou pooperačních bolestí. Zvyšuje nitro-
oční a intragastrický tlak, má vagomimetické účinky s možnou výraznou
bradykardií a může vést k maligní hypertermii.
Nedepolarizující myorelaxancia jsou kompetitivní antagonisté acetylcho-
linových receptorů, což ve svém důsledku brání depolarizaci a způsobuje
svalovou relaxaci (jako poslední je zrelaxováno interkostální svalstvo za
vzniku respirační paralýzy – před jejich užitím je proto třeba uvést nemoc-
ného do celkové anestezie s řízenou ventilací). Na rozdíl od depolarizujících
myorelaxancií nevyvolávají fascikulace a hlavní výhodou je možnost rychlé-
ho zvrácení účinku pomocí antidot, kterými jsou nepřímá parasympatomi-
metika v čele s neostigminem. Myorelaxans však může v krevním řečišti
setrvat déle než neostigmin, a blokáda se tak může obnovit – hovoříme
o tzv. rekurarizaci (CAVE: riziko zadušení). Klasickým představitelem je ší-
pový jed kuraré, který amazonští domorodci používají k lovu zvířat. Usmr-
cené zvíře je přitom možné bez obav konzumovat, neboť účinná látka d-tu-
bokurarin se nevstřebává ze zažívacího traktu; neproniká ani do CNS.
Z nežádoucích účinků zmiňme riziko histaminoliberace z mastocytů s ná-
sledným bronchospasmem, urtikou a hypotenzí. Dnes klinicky často užíva-
ným zástupcem je pankuronium, po jehož podání nedochází ke zmiňované
histaminoliberaci. Dalšími zástupci jsou deriváty pankuronia vekuronium
a rokuronium (velmi rychlý nástup účinku do 90 s). Atrakurium se vyzna-
čuje rychlým nástupem účinku a středně dlouhou dobou působení – spon-
tánně se rozpadá a jeho eliminace není podmíněna aktivitou žádných enzy-
191

Farmakologie
[mV]
0
-50
-100 nervový nervový nervový

impuls impuls impuls
nedepolarizující depolarizující
myorelaxans myorelaxans
Obrázek 17 Rozdílný účinek periferních myorelaxancií
mů (tzv. Hoffmanova eliminace – spontánní esterická neenzymatická

hydrolýza farmaka za definované teploty a pH).
Mezi periferní myorelaxancia lze zařadit i botulotoxin. Jde o přirozený
bakteriální toxin produkovaný sporulující anaerobní tyčinkou Clostridium
botulinum. Botulotoxin se váže na presynaptickou část nervosvalové plotén-
ky. V další fázi se internalizuje a proniká přes membránu dovnitř nervového
zakončení. Tam brání uvolňování acetylcholinu, čímž dojde k vyřazení ner-
vosvalové ploténky z funkce a zároveň není umožněn přenos vzruchu na
cílový orgán – sval. Výsledkem je snížení nadměrného svalového napětí.
Tento děj je ireverzibilní. Účinek botulotoxinu se projeví po 2–3 dnech od
aplikace a maximálního uvolnění svalového tonu se dosáhne za 2–3 týdny.
Botulotoxin působí po dobu 3–4 měsíců, dokud nervová zakončení nevy-
tvoří nová signální spojení se svaly. Mimo použití v estetické chirurgii je
využíván u spasticit po cévní mozkové příhodě, u mozkových obrn, spasmu
obličejových svalů; zkouší se jeho použití v urologii.
Centrální myorelaxancia
Podávání myorelaxancií je v současné době plně indikováno při léčbě akut-
ních bolestí zad vyvolaných spasmy příčně pruhovaného kosterního sval-
192

stva. Jejich účinku je možné využít i při stavech chronických, ovšem pouze
krátkodobě v případě zhoršení klinického stavu.
Centrální myorelaxancia dělíme dle jejich chemické struktury na benzo-
diazepinová a nebenzodiazepinová (též ostatní). K benzodiazepinovým je
řazen tetrazepam a diazepam (v této indikaci není v ČR primárně využí-
ván). Do nebenzodiazepinových patří baklofen, karisoprodol, orfenadrin,
thiokolchikosid, tizanidin a tolperison. Využívány jsou rovněž mefenoxa-
lon a guaifenesin, které mají navíc anxiolytické účinky. Specifické postavení
má dantrolen indikovaný k léčbě maligní hypertermie.
Mechanismus účinku centrálních myorelaxancií je do jisté míry společný
(relaxace příčně pruhovaného kosterního svalstva), avšak do jisté míry roz-
ličný (způsob, jakým je relaxace dosaženo). Na receptorové úrovni se jedná
především o zesílení GABAergní transmise (benzodiazepiny, baclofen /pů-
sobí jako GABA-B agonista/ aj.). Ovlivněny však mohou být např. i alfa-2
adrenergní receptory, díky jejichž stimulaci ustává uvolňování mediátoru
do synaptické štěrbiny (tizanidin aj.), nebo receptory glycinové, jež na ner-
vové synapsi působí výrazně inhibičně (thiokolchikosid). V případě tolperi-
sonu je navíc kladen důraz na jeho tlumivý účinek na napěťově řízené sodí-
kové kanály, a to za současného zvýšení draslíkových potenciálů. Jistě je
zajímavé, že tolperison a jemu další příbuzné látky (eperison, lanperison,
inaperison a silperison) potlačují v závislosti na dávce potenciály ventrál-
ních kořenů míšních, a tlumí tak aktivitu motorických neuronů. Zmiňován
je rovněž tlumivý účinek na napěťově řízené vápníkové kanály na aferentní
dráze pro bolest, což v konečném důsledku přispívá k navození analgezie.
Jako hlavní mechanismus účinku mefenoxalonu se udává pokles svalového
tonu v důsledku inhibice polysynaptického supraspinálního reflexního ob-
louku. Dantrolen inhibuje uvolnění vápníku ze sarkoplazmatického retiku-
la, což vede k disociaci excitace a kontrakce kosterních svalů.
Hlavním důvodem podávání myorelaxancií je tedy zmírnění či úplné od-
stranění spasmu příčně pruhované kosterní svaloviny (především paraver-
tebrálních svalů), čímž dojde k přerušení pozitivní zpětné vazby mezi boles-
tí a reflexním spasmem – Obrázek 18. Dále je zmiňován potenciační účinek
při současném využití látek ze skupiny nesteroidních antiflogistik či para-
cetamolu (karisoprodol + paracetamol; orfenadrin + diklofenak).
Jelikož benzodiazepinová myorelaxancia tlumí svalový spasmus, respek-
tive bolest prostřednictvím agonistického účinku na GABA receptorech,
které, obecně vzato, představují jeden z nejdůležitějších inhibičních systémů
193

Farmakologie
bolest
centrální
myorelaxancia
reflexní svalový
spasmus
Obrázek 18 Místo zásahu centrálních myorelaxancií
centrálního nervového systému, měly by být indikovány především u těch

pacientů, kde je třeba dosáhnout současné sedace či anxiolýzy. V případě
aplikace pouze za účelem tlumení neuropatické bolesti či svalového spasmu
je pak třeba počítat s vedlejšími centrálně nervovými účinky. Jedná se pře-
devším o útlum, únavu a spavost, což může do jisté míry významně omezit
pacienta v jeho každodenních aktivitách. Při kombinaci s hypnotiky, sedati-
vy či alkoholem lze předpokládat centrálně tlumivý účinek. V případě kom-
binace s analgetiky bývá výsledný účinek zesílen. Centrální myorelaxancia
nesmí být podána u osob s myasthenia gravis, svalovou hypotonií či spánko-
vou apnoe.
194

35
Celková anestetika
Inhalační anestetika
oxid dusný, xenon, halotan, isofluoran, sevofluoran, desfluran
Nitrožilní anestetika
thiopental, propofol, etomidat, ketamin
Premedikace anestezie
benzodiazepiny, neuroleptika, antihistaminika, parasympatolytika, alfa-2

agonisté, opioidy
Antagonisté anestezie
naloxon, flumazenil, neostigmin, fyzostigmin, sugammadex, doxapram,

dantrolen
Celková anestezie je reverzibilní, iatrogenně navozený útlum CNS s re-

dukcí vnímání a reakcí na nociceptivní podněty. Mezi základní komponenty
celkové anestezie patří navození bezvědomí, amnézie a analgezie. S pokle-
sem vnímání bolestivých vjemů dochází k vyřazení reflexní aktivity a obran-
ných pohybů a k vegetativnímu útlumu (centrální sympatikolýza). V hlub-
ších stadiích celkové anestezie dochází k relaxaci příčně pruhovaného
svalstva, což je důsledek inhibice motorické aktivity míchy.
Požadovaná hloubka anestezie závisí na rozsahu chirurgické stimulace
nociceptivního systému, proto je anesteziologem dynamicky řízena. V 19. sto-
letí byla prováděna anestezie jen jedním farmakem, většinou „klasickým“
dietyléterem. Kromě nevýhody, že je dietyléter explozivní, byly k vyřazení
obranných reflexů a úplné svalové relaxaci nutné v závislosti na chirurgic-
kém výkonu velmi vysoké dávky. To vedlo k četným nežádoucím účinkům,
zejména v oblasti vitálních funkcí (regulace dýchání a krevního oběhu).
V současné době se používá kombinovaná anestezie. Často se kombinuje
195

Farmakologie
inhalační a nitrožilní anestezie. Některá farmaka lze podávat i perorálně

(ketamin) nebo transbukálně (fentanyl). Celková anestezie může být vyvo-
lána farmaky s rozdílnou chemickou strukturou a tím i fyzikálně-chemický-
mi vlastnostmi. Jsou to např. oxid dusný, inhalační (volatilní) anestetika
(halotan, isofluran, sevofluran, desfluran), barbiturát thiopental, steroidní
anestetika, disociativní anestetika (ketamin). Jedná se tedy o velmi hetero-
genní skupinu léčiv.
Mechanismus účinku celkových anestetik není plně objasněn a v součas-
nosti převažují dvě teorie. Podstatou biofyzikální teorie je nespecifické ovliv-
nění buněčných membrán anestetiky. Je známo, že se organické molekuly
v závislosti na své lipofilitě usazují v hydrofobní fosfolipidové dvojvrstvě
v buněčné membráně. Tím dochází ke změnám v uspořádání této membrá-
ny. Gelová frakce lipoproteinů přechází v neuspořádaný tekutý stav. Přírůs-
tek tekutosti, a tedy i objemu, ovlivňuje buněčnou permeabilitu a tím i ote-
vření neuronálních iontových kanálů. To vede opět ke změnám elektrické
vodivosti buněk a následně také k dráždivosti membrány. U plynných a in-
halačních anestetik stoupá anestetická potence se stoupající lipofilitou. Také
účinek chemicky inertních substancí, jako jsou vzácné plyny, se dá vysvětlit
čistě fyzikálně interakcemi v oblasti buněčných membrán. Biochemická
(proteinová nebo receptorová) teorie je založena na tom, že nitrožilní anes-
tetika většinou reagují se specifickými vazebnými místy – receptory na bio-
logických membránách nebo buněčných organelách. Tím dochází k ovliv-
nění transcelulárního iontového transportu, intracelulárního metabolismu
enzymů nebo k ovlivnění funkce.
Stadia celkové anestezie

Stadia anestezie jsou zřetelná pouze při použití inhalačních anestetik, a to
při nástupu i odeznívání jejich účinků. Přechody mezi jednotlivými stadii
probíhají plynule. Ve stadiu I je vědomí pacienta zachováno, ale tlumeno
(somnolence). Dochází k amnézii. Vyřazena je pouze psychovegetativní
komponenta bolesti, bolest ztrácí svůj emoční doprovod (anxiolýza). Vní-
mání somatické bolesti je zachováno. Pacient odpovídá na bolestivý podnět
v podkorové úrovni. S nástupem stadia II vzniká bezvědomí a pacient pře-
stává reagovat na oslovení, víčkový reflex je vyřazen, nastává útlum kůry
mozkové, ale odbrzdění podkoří, stoupá reflexní aktivita. Dochází k excita-
cím, objevuje se nepravidelné dýchání, tachykardie, arytmie, stoupá krevní
196

Celková anestetika
tlak, objevuje se pocení, hypersekrece, rozšíření zornic, nystagmus, diver-

gence bulbů, dochází ke zvýšení svalového tonu a hypermotilitě, eventuálně
k odchodu moči a stolice. Stadium III je charakterizováno somatickou anal-
gezií. Dochází k potlačení reflexní aktivity a k somatické analgezii, která
umožňuje provedení chirurgických výkonů. Podle hloubky je toto stadium
rozděleno do úrovní 1–4, kdy dochází k útlumu kůry a podkoří. Začíná sva-
lová relaxace, která svědčí o začínající inhibici míšních reflexů. Tato úroveň
umožňuje povrchní chirurgické výkony. S postupující hloubkou dochází
k úplné inhibici míchy a k úplné svalové relaxaci. Jsou možné výkony v břiš-
ní oblasti. Vyřazený kašlací reflex umožňuje endotracheální intubaci. Na
konci tohoto stadia dochází již k postupnému ovlivnění mozkového kmene.
Ve stadiu IV (intoxikace) dochází k útlumu mozkového kmene. Zástava de-
chu je na základě výpadku činnosti bránice, zároveň dochází k centrálně
indukované ztrátě cévního tónu (vazoplegie) a k zástavě srdeční činnosti.
Premedikace a další léčiva používaná v průběhu celkové anestezie

Premedikace je specifická farmakologická příprava pacienta na anestezii
a operační výkon. Nejdůležitějším úkolem premedikace je anxiolýza, ostatní
látky se podávají převážně podle individuálního stavu pacienta. Dalšími cíli
premedikace požadovanými v jednotlivých případech jsou dosažení antero-
grádní amnézie, antikonvulzivní účinek, antipsychotický účinek, profylaxe
anafylaktoidních reakcí, antiemetický účinek (profylaxe pooperační nevol-
nosti a zvracení), profylaxe aspirace, antisalivační účinek – redukce slinné
a bronchiální sekrece, snížení vegetativní reflexní aktivity a analgezie. Větši-
na těchto účinků snižuje spotřebu celkových anestetik, čímž snižuje jejich
nežádoucí účinky a zlepšuje „profil“ dosažené anestezie. K dosažení těchto
cílů podáváme benzodiazepiny, barbituráty, neuroleptika, antihistaminika,
antacida, parasympatolytika, alfa-2-adrenergní agonisty, opioidy a periferní
myorelaxancia.
Benzodiazepiny se při premedikaci celkové anestezie používají pro navo-
zení anxiolýzy pacienta, jeho sedace a amnézie na provedený výkon. Anxio-
lýza dále snižuje výskyt regurgitace a aspirace. Zvláště u starších pacientů
však mohou vzniknout paradoxní reakce, jako je neklid, agitovanost, dezo-
rientace a logorea. Benzodiazepiny jsou kontraindikovány při myastenii
gravis pro svůj centrálně svalový účinek. V současné době je jako premedi-
kace nejčastěji používán midazolam, dále diazepam, flunitrazepam, loraze-
197

Farmakologie
pam. Při některých výkonech se kombinuje pouze sedativní účinek benzo-

diazepinů spolu s analgetickým účinkem opioidů (tzv. ataranalgezie).
Kombinace benzodiazepinu s ketaminem se označuje jako trankvanalgezie.
Barbituráty jsou v současné době používány k premedikaci vzácně, jejich
indikací je především profylaxe konvulzí u epileptiků.
Neuroleptika jsou rovněž podávána vzácně jako sedativa k premedikaci.
Jejich působením dochází často k psychomotorickému rozpojení, to zname-
ná, že pacienti působí zevně klidně a neúčastně, ale ve skutečnosti pociťují
velký vnitřní neklid. V nízkých dávkách jsou používána k profylaxi zvrace-
ní. Neuroleptika (droperidol) se někdy kombinovala s opioidy k navození
tzv. neuroleptanalgezie, která se používala u pacientů, u nichž nebylo mož-
no podat inhalační anestetika.
Antihistaminika se používají k prevenci vzniku nevolnosti a zvracení
(H1) a k inhibici sekrece žaludečních šťáv (H2).
Parasympatolytika zabraňují vzniku reflexní bradykardie zejména u dětí
a dále redukují zmnoženou sekreci slin po anesteticích. Tím snižují výskyt
laryngospasmu.
Alfa-2 agonisté, například klonidin nebo dexmedetomidin, jsou podává-
ni k navození anxiolýzy, sedace a analgezie. Dále navozují vegetativní stabi-
lizaci a snižují spotřebu anestetik i analgetik. Výrazně snižují tonus sympa-
tiku, a tím snižují tepovou frekvenci a krevní tlak. Rovněž snižují výskyt
perioperační srdeční ischemie.
Opioidy používáme k premedikaci např. při polytraumatech nebo jiných
bolestivých stavech a k zabránění vzniku abstinenčních příznaků u drogově
závislých. Používáme opioidy s delším biologickým poločasem, například
piritramid nebo petidin.
Morfin je mezi opioidy dosud základním zlatým standardem. Má všech-
ny charakteristické účinky opioidů. Uvolňuje histamin, a může proto způso-
bit pokles krevního tlaku a bronchospasmus. Používá se jako analgetikum
po operaci, v premedikaci a k epidurální analgezii. Fentanyl má přibližně
stokrát silnější analgetický účinek než morfin a navíc neuvolňuje histamin.
Je nejčastěji používaným analgetikem v průběhu operačního výkonu. Je
dobře rozpustný v tucích, a proto má relativně rychlý nástup účinku oproti
morfinu. Sufentanil je 7–10× analgeticky silnější než fentanyl. Je vysoce roz-
pustný v tucích. Je používán k navození analgezie při velkých chirurgických
výkonech (ortopedie, kardiovaskulární chirurgie). Vzhledem ke svému hyp-
nosedativnímu účinku je používán k analgosedaci na jednotkách intenzivní
198

Celková anestetika
péče. Alfentanil má zřetelně nižší lipofilii než předchozí deriváty. Při fyzio-
logickém pH je však jeho velký podíl v nedisociované formě. Proto postupu-
je rychle hematoencefalickou bariérou. Vrchol analgetického účinku se do-
staví za 1 minutu. Alfentanil se používá zejména při ambulatních výkonech.
Remifentanil je ultrakrátce působícím derivátem fentanylu s esterickou vaz-
bou v molekule. Je štěpen nespecifickými esterázami v tkáních a v krvi a jeho
biologický poločas je jen 8–20 minut.
Kromě klasických opioidů se používají i parciální agonisté. Tyto látky
mají menší vliv na dýchání než opioidy, kromě analgetického účinku mají
i výrazné sedativní účinky. Patří sem např. buprenorfin, butorfanol nebo
nalbufin. Nalbufin vykazuje na μ opioidním receptoru asi 25–30 % aktivity
agonisty fentanylu. Účinek na μ opioidním receptoru nastupuje za 1–2 mi-
nuty, na κ opioidním receptoru za 10–15 minut. Nalbufin lze užít k antago-
nizování dechově depresivních účinků fentanylového derivátu při zachová-
ní analgezie.
Inhalační anestetika
Inhalační celková anestezie je vyvolána zavedením anestetických plynů
nebo par prchavých anestetik do dýchacích cest a plic. Zde anestetika pře-
stupují přes alveolokapilární membránu do krevního oběhu a jsou distribuo-
vána do celého těla včetně jejich cílového orgánu – mozku. Jejich difuze přes
alveolokapilární membránu a následná distribuce v organismu tak závisí:
1) na fyzikálních a chemických vlastnostech anestetika; 2) na ventilačně-
-perfuzních poměrech plic; 3) na stavu alveolokapilární membrány a 4) na
prokrvení plic. Po ukončení přívodu anestetik jsou částečně v nezměněné
formě vylučována plícemi (vydýchána), částečně procházejí biotransforma-
cí v játrech a jejich metabolity jsou vylučovány ledvinami a žlučí. Mírou kli-
nické účinnosti inhalačních anestetik je tzv. minimální alveolární koncen-
trace (MAC), což je taková koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi,
která u 50 % nemocných brání motorické reakci na chirurgickou incizi.
Anestetické plyny
Oxid dusný je bezbarvý plyn bez chuti a zápachu, používaný k anestetickým
účelům od poloviny 19. století. Vzhledem k jeho malé rozpustnosti v plaz-
mě a dalších tkáních je velmi rychle dosaženo koncentrační rovnováhy v or-
199

Farmakologie
ganismu, a proto anestezie velmi rychle nastupuje i odeznívá. Pro rychlejší

ukončení anestezie a eliminaci oxidu dusného z alveolů se doporučuje zvýšit
koncentraci kyslíku ve vdechované směsi. Většina je eliminována plícemi
v nezměněné formě. Oxid dusný je využíván jako nosný plyn pro aplikaci
jiných anestetik, což snižuje jejich spotřebu (snižuje se potřebná MAC)
a zrychluje se jejich nástup účinku. Při jeho 70% koncentraci se MAC ostat-
ních inhalačních anestetik sníží přibližně o 60 %.
Oxid dusný se dále používá zejména k navození analgezie (zhruba 20%
koncentrace) a sedace (30−60% koncentrace) při ambulantních, např. sto-
matologických či gynekologických, výkonech.
Xenon je vzácný inertní plyn, jehož anestetická účinnost byla popsána
v roce 1951. Jeho omezená dostupnost, a tím i vysoká cena (získává se desti-
lací vzduchu), je asi zatím největší překážkou jeho většího využívání. Xenon
je velmi špatně rozpustný v plazmě i tkáních, což má za následek velmi
rychlý nástup i odeznění jeho anestetického účinku. Je schopný navodit chi-
rurgickou anestezii při aplikaci s 30% kyslíkem a má minimální vliv na
ostatní systémy (např. kardiovaskulární), v organismu není metabolizován,
a tudíž nezatěžuje játra ani ledviny. Xenon nachází uplatnění především
u vysoce rizikových kardiovaskulárních pacientů. Má rychlý nástup a ode-
znění účinku a minimální ovlivnění oběhu. Dále je to anestezie při ileózních
stavech u pacientů s těžkými poruchami jater a ledvin a při mikrorekon-
strukčních cévních operacích, protože zabezpečuje dobrou perfuzi orgánů.
Prchavá (kapalná, volatilní) anestetika

Prchavá anestetika jsou těkavé kapaliny, jejichž páry jsou zaváděny do dý-
chací směsi. Do této skupiny patří většina používaných celkových inhalač-
ních anestetik, historický význam mají éter, etylchlorid, etylen, divinyléter,
chloroform, trichloroetylen a metoxyfluran.
Halotan je první halogenované anestetikum používané v klinické praxi
(od roku 1955). Je to účinná látka používaná především pro udržení aneste-
zie. Je nedráždivý, proto je dobře snášen i při uvádění do anestezie, a jeho
široká dostupnost a nízká cena ho stále udržují mezi často používanými
anestetiky zejména v rozvojových zemích, ačkoliv jsou k dispozici bezpeč-
nější a účinnější látky. Halotan má vazodilatační a tím hypotenzní účinky,
snižuje srdeční výdej (kontraktilitu i frekvenci) a zároveň senzibilizuje myo-
kard k endogenním i exogenním katecholaminům. Halotan, stejně jako
200

Celková anestetika
ostatní halogenovaná celková anestetika, zesiluje účinky periferních myore-

laxancií. Dále má účinky tokolytické, způsobuje bronchodilataci a snižuje
bronchiální sekreci. Mezi rizika jeho používání patří především vznik ma-
ligní hypertermie a dále hepatotoxické účinky, ve vzácných případech může
způsobovat až hepatální nekrózy, které se mohou vyskytovat i u anesteziolo-
gů. V současné době se používá již výjimečně.
Isofluran je jedno z nejčastěji používaných inhalačních anestetik, v kli-
nickém použití od roku 1971. Jeho účinek na oběh a srdeční činnost i mož-
nost zvýšení nitrolebního tlaku je menší než u předešlých látek, rovněž ale
způsobuje bronchodilataci a respirační depresi. Vzhledem ke svým dráždi-
vým účinkům na dýchací cesty není vhodný pro úvod do celkové anestezie,
nicméně svým profilem nežádoucích účinků je jedním z nejvýhodnějších
anestetik, nefrotoxicita ani hepatotoxicita nebyla pozorována.
Sevofluran, obdobně jako desfluran, má poměrně rychlý nástup účinku,
nedráždí dýchací cesty, má příjemnou vůni a je popisováno příjemné probu-
zení z anestezie. Minimálně ovlivňuje tepovou frekvenci, působí bronchodi-
latačně, a tyto vlastnosti z něj činí anestetikum s výhodou použitelné v am-
bulantní praxi. Podobně jako desfluran a isofluran minimálně ovlivňuje
další orgány.
Desfluran má vzhledem ke své horší rozpustnosti v plazmě i tkáních vel-
mi rychlý nástup i odeznění účinku. Je proto vhodný zejména pro ambu-
lantní výkony, ale vzhledem k jeho dráždivým účinkům na dýchací cesty je
nutno provést úvod do anestezie zpravidla nitrožilními anestetiky. Mezi
jeho odlišnosti patří bod varu při pokojové teplotě (23,5 C), proto musí být
pro jeho aplikaci použit speciální odpařovač. Způsobuje sympatoadrenální
stimulaci, a proto je vhodná jeho kombinace s opioidy. Svými účinky na dal-
ší orgány se podobá isofluranu.
Nitrožilní anestetika
Nitrožilní anestetika jsou užívána k vedení anestezie pro krátké operační či
léčebné výkony a k rychlému úvodu do celkové inhalační anestezie. Úvod
do celkové anestezie nitrožilním anestetikem je také vnímán daleko příjem-
něji než při užití pouze inhalačního anestetika. TIVA (totální intravenózní
anestezie) je metoda, při níž je pacient udržován v anestezii pouze kombina-
cí nitrožilních anestetik (jednotlivé dávky či kontinuální infuze). Tato meto-
da je volena při kontraindikaci podávání inhalačních anestetik, např. pro
201

Farmakologie
jejich toxicitu. Míru účinnosti těchto anestetik můžeme měřit pomocí MIR
(minimal infusion rate), což je rychlost přívodu anestetika, která zamezí
u 50 % jedinců reakci na chirurgickou incizi. Doba nástupu jejich účinku je
vzhledem k jejich velmi dobrému průniku do CNS jeden oběhový čas (asi
1 minuta).
Barbituráty, deriváty kyseliny barbiturové, zesilují účinky GABA méně
specificky než benzodiazepiny, čímž velmi účinně tlumí činnost CNS. K ni-
trožilní anestezii se používá thiopental. Barbituráty mají silné hypnotické
a antikonvulzivní účinky. Dávky mohou být redukovány až o 50 % při pre-
medikaci benzodiazepiny, opioidy nebo alfa-2 agonisty pro jejich aditivní
hypnotický a analgetický účinek. Barbituráty snižují nitrolební tlak i moz-
kový metabolismus, což je využíváno u nemocných, kde by vzestup nitro-
lebního tlaku nebyl žádoucí. Barbituráty mají negativně inotropní účinek
a mírně snižují krevní tlak. V závislosti na dávce působí dechovou depresi.
Dále mohou způsobovat až nekrózy tkáně v místě vpichu. Jejich absolutní
kontraindikací je porfyrie.
Propofol se svým účinkem podobá barbiturátům, je využíván k úvodu
i k udržování celkové anestezie. Vzhledem k tomu, že se při kontinuální in-
fuzi nekumuluje v organismu, je často využíván pro TIVA. Účinky na kar-
diorespirační systém jsou podobné barbiturátům. U pacientů s rizikem
vzniku hypotenze (např. hypovolemie či kardiovaskulární onemocnění) se
může podat další nebarbiturátové anestetikum etomidat, které má rychlý
nástup a krátké trvání účinku. Jeho nevýhodou je vznik myoklonických
záškubů, které mohou být zmírněny podáním benzodiazepinů či opioidů.
Etomidát významně inhibuje syntézu hormonů kůry nadledvin, což ho činí
nevhodným pro infuzní podávání, dále může způsobovat nauzeu a zvracení.
Ketamin má mezi nitrožilními anestetiky zvláštní postavení vzhledem ke
svým vlastnostem a mechanismu účinku. Je to nekompetitivní antagonista
NMDA receptorů (N-methyl-D aspartátový receptor). Ovlivňuje i adre-
nergní, serotonergní a cholinergní mechanismy. Po podání ketaminu do-
chází k rychlé ztrátě kontaktu s okolím, analgezii a amnézii. Pacienti mohou
mít otevřené oči a vyskytují se nechtěné pohyby končetin. Tento stav se na-
zývá tzv. disociativní anestezie. V období probouzení se mohou vyskytnout
psychomimetické účinky. Ketamin jako jediné nitrožilní anestetikum zvy-
šuje krevní tlak, a proto je vhodný jako úvod do anestezie u šokových hypo-
volemických stavů. Ovlivnění dýchání je v obvyklé dávce klinicky nevý-
znamné, jsou zachovány reflexy horních cest dýchacích, ale občas může
202

Celková anestetika
dojít k aspiraci. Dále je využíván v dětské anestezii, při opakovaných aneste-

ziích rozsáhle popálených a v přednemocniční péči k analgezii na místě ne-
hody.
Specifičtí a nespecifičtí antagonisté v anesteziologii

Tyto látky specificky či nespecificky tlumí některé nežádoucí účinky či nad-
měrné účinky použitých anestetických kombinací.
Naloxon je kompetitivní antagonista opioidů na všech typech opioidních
receptorů. Je užíván k odstranění opioidy indukované respirační a kardio-
vaskulární deprese a sedace v pooperačním období.
Flumazenil antagonizuje všechny farmakologické účinky benzodiazepi-
nů bez ovlivnění jejich biologické dostupnosti nebo kinetiky a má minimál-
ní účinek na CNS.
Neostigmin, jako inhibitor acetylcholinesterázy, se používá k antagoni-
zaci účinků periferních nedepolarizujících myorelaxancií. Mezi jeho nežá-
doucí účinky patří vagotonie, salivace, břišní křeče a bronchokonstrikce.
Z tohoto důvodu bývá podáván spolu s atropinem, který účinky acetylcho-
linu antagonizuje. Fysostigmin je používán k blokování anticholinergního
syndromu navozeného některými léčivy, dále snižuje účinek nedepolarizu-
jících myorelaxancií, ale stejně jako neostigmin prodlužuje a prohlubuje
účinek depolarizujících myorelaxancií. Indikován je jako nespecifické anti-
dotum u přetrvávající sedace nebo neklidu po celkové anestezii. Sugam-
madex je derivát gama-cyklodextrinu a používá se pro zrušení neuromus-
kulární blokády způsobené rokuroniem či vekuroniem. S těmito látkami
vytváří komplex a tím redukuje množství neuromuskulárně blokující látky
ve vazbě na nikotinové receptory v neuromuskulárním spojení.
Doxapram je nespecifické dechové analeptikum, které zvyšuje citlivost
karotických chemoreceptorů na pokles parciálního tlaku kyslíku. Indikací
podání je dechová deprese po opioidech při zajištění dostatečné ventilace.
Dantrolen působí přímo na kosterní svaly, inhibuje uvolnění vápníku ze
sarkoplazmatického retikula. Používá se při terapii maligní hypertermie po
inhalačních anesteticích a u maligního neuroleptického syndromu.
203

36
Lokální anestetika s esterovou vazbou
prokain, tetrakain
Lokální anestetika s amidovou vazbou
artikain, trimekain, lidokain, mepivakain, bupivakain, levobupivakain,

ropivakain
Lokální anestetika ve formě gelů či náplastí
lidokain, tetrakain, prilokain, trimekain
Lokální anestetika se používají především při chirurgických výkonech,

kdy je zablokováno vedení vzruchu jednotlivými nervovými vlákny, což
způsobí anestezii určité oblasti se zachováním vědomí. Podle způsobu apli-
kace se lokální anestezie dále rozděluje. Při povrchové (topické, slizniční) se
anestetikum aplikuje přímo na kůži či sliznici, kde je plánován lékařský zá-
krok. Používá se např. ve stomatologii, oftalmologii, ORL, urologii či derma-
tologii. Infiltrační anestezie je charakterizována aplikací anestetika do ob-
lasti zranění či plánovaného výkonu do podkoží či svalstva, přičemž účinek
anestetika je dán jeho infiltrací k drobným senzitivním nervům v oblasti
aplikace. Využívá se zejména při malých chirurgických zákrocích. Při svod-
né anestezii je anestetikum aplikováno do blízkosti nervového svazku, který
senzitivně zásobuje určitou oblast. Zvláštním případem svodné anestezie je
anestezie regionální, kdy se přímo blokují nervové kmeny, tzv. neuroaxiální
blokády. Tento postup je používán především pří zákrocích na končetinách
a v oblasti krku a hlavy. Při anestezii epidurální se anestetikum podává k vý-
stupům nervových kořenů z páteře. Podle výšky punkce epidurálního pro-
storu se rozděluje na lumbální (bederní), hrudní a výjimečně krční. Zvlášt-
ním případem epidurální anestezie je tzv. anestezie kaudální, využívaná
především u malých dětí, kdy je anestetikum miniinvazivně zavedeno do
204

epidurálního prostoru cestou punkce hiatus sacralis v křížové kosti. Při

subarachnoidální anestezii se anestetikum aplikuje do subarachnoidálního
prostoru do mozkomíšního moku v oblasti cauda equina (L3-L4). Tento typ
anestezie (včetně anestezie epidurální) se používá zejména k výkonům
v dolní polovině těla při zákrocích urologických, gynekologických, porod-
nických a ortopedických. Je vhodná zejména u pacientů, u kterých by prove-
dení celkové anestezie bylo rizikové (pacienti s vážnými nemocemi oběho-
vého či respiračního systému). U většiny typů lokální anestezie (kromě
subarachnoidální anestezie) se k anestetiku přidává vazokonstrikční přísada
(adrenalin), která snižuje spotřebu anestetika tím, že sníží jeho vyplavování
z aplikované oblasti.
Lokální anestetika způsobují reverzibilní blokádu vedení nervových vlá-
ken blokádou Na+ influxu do nervového vlákna. Působí především v místě
podání a přidáním vazokonstrikční přísady se snižuje jejich systémová ab-
sorpce, přesto při jejich užití mohou vznikat systémové účinky. Projevují se
zpravidla do 30 minut po podání, a proto je třeba pacienta pečlivě monito-
rovat. Lokální anestetika nesmí být podána intravaskulárně. Mezi nejčastěj-
ší nežádoucí účinky patří hypersenzitivní reakce, sedace, parestezie, konvul-
ze či kardiovaskulární kolaps (při intravaskulární aplikaci).
Jednotlivá lokální anestetika se dělí dle chemické struktury na látky
s esterovou vazbou a látky s amidovou vazbou. Mezi látky s esterovou vaz-
bou patří prokain, který je používán více než 100 let a byl uveden do praxe
jako náhrada kokainu. Kokain byl k lokální anestezii použit jako vůbec
první látka již v 19. století, nicméně pro své především euforizační účinky
se řadí mezi látky omamné a psychotropní a terapeutické využití nemá.
Tyto látky mají vesměs krátký účinek (cca 30–60 minut) a častěji na ně
vzniká alergická reakce. Prokain-hydrochlorid je poměrně rychle štěpen
cholinesterázami na kyselinu p-aminobenzoovou. Mezi látky z této skupi-
ny, které se již běžně nepoužívají, patří chlorprokain, tetrakain či benzo-
kain. Nežádoucí účinky jsou vzácné, zřídka se objeví vzrušení, neklid,
nauzea, tachypnoe či mírný pokles krevního tlaku. Při vzniku celkové to-
xické reakce může dojít k oběhovému selhání s hypotenzí a bezvědomím.
Vzácně mohou vznikat alergické reakce, jako je anafylaktický šok nebo
kožní a slizniční projevy.
Mezi látky s amidovou vazbou, kam patří většina dnes užívaných lokál-
ních anestetik, se řadí artikain, trimekain, lidokain, mepivakain, bupi-
vakain, levobupivakain, prilokain či ropivakain. Tyto látky jsou stálejší než
205

Farmakologie
látky s esterovou vazbou, mají vyšší relativní účinnost a mohou se používat

pro všechny typy lokální anestezie.
Lokální anestetika můžeme dělit podle rychlosti nástupu účinku a délky
trvání účinku. Mezi krátce účinná (do 60 minut) patří prokain, středně
dlouho účinná (max. 2–3 hodiny) jsou lidokain, mepivakain, trimekain, pri-
lokain či artikain a dlouhodobě účinná jsou bupivakain či etidokain s dél-
kou trvání účinku 8–12 hodin. Pomalým nástupem účinku (15–30 minut) je
charakteristický zejména prokain a bupivakain.
Nežádoucí účinky lokálních anestetik se rozdělují na způsobené jejich
nesprávnou aplikací a na vlastní nežádoucí účinky způsobené jejich farma-
kodynamickým působením. Při jejich nesprávné aplikaci (např. intravazální
či vysoká epidurální či spinální anestezie) může vzniknout masivní pokles
krevního tlaku. Dále je při jejich aplikaci popisována toxická reakce. Její in-
tenzita úzce závisí na velikosti podané dávky. Dominují příznaky ze strany
CNS, myokardu, hemodynamiky: vzrušení, neklid, logorhea, lehká zmate-
nost, poruchy vidění, hučení v uších, kovová pachuť v ústech, nystagmus,
chvění a třes končetin. Rychlá ztráta vědomí a náhlá zástava oběhu nejsou
výjimkou. Alergické reakce na lokální anestetika s amidovou vazbou jsou
vzácné.
Trimekain je možno dále používat jako antiarytmikum k profylaxi a k te-
rapii komorových arytmií. Lidokain, prilokain, tetrakain a trimekain jsou
rovněž používány ve formě gelů v kombinaci s dezinfekčním přípravkem
jako lokální anestetikum, např. ke katetrizacím, sondážím, endoskopiím,
menším chirurgickým výkonům či k intubacím, ve formě transdermálních
náplastí k symptomatické léčbě neuropatické bolesti po prodělané infekci
virem herpes zoster a ve formě náplastí k povrchové anestezii kůže v přípa-
dech povrchových chirurgických procedur.
206

37
Antiparkinsonika
Substituční antiparkinsonika
levodopa + karbidopa, benserazid
Agonisté dopaminergních receptorů
ergotaminové deriváty – bromokriptin, kabergolin, pergolid
neergotaminové deriváty – pramipexol, ropinirol, rotigotin, apomorfin
Inhibitory monoaminooxidázy typu B
selegilin, rasagilin
Inhibitory katechol-O-metyltransferázy
entakapon, tolkapon
Anticholinergní látky
biperiden, procyklidin, benzatropin
Ostatní látky
amantadin, nootropika, antipsychotika, symptomatická terapie
Parkinsonova choroba je způsobena progresivní degenerací dopami-

nergních neuronů v substancia nigra, což vede k dopaminergní depleci
v bazálních gangliích, zejména ve striatu. Tato deplece má za následek cha-
rakteristické symptomy, zejména svalovou rigiditu, klidový třes, posturální
dysfunkce a bradykinézu. Ovlivněny jsou i kognitivní a emoční funkce s vý-
sledně sníženou kvalitou života. Současná léčba neovlivňuje progresi této
nemoci a soustředí se především na substituci chybějícího dopaminu.
Výše zmíněnou idiopatickou Parkinsonovu chorobu je třeba odlišit od
Parkinsonova syndromu, který bývá způsoben užíváním léčiv s antidopami-
nergní aktivitou (např. antipsychotika) či toxickými vlivy. Často se rovněž
207

Farmakologie
užívá termín extrapyramidové symptomy, zejména ve spojení s antipsycho-

tickou terapií.
Léčbu Parkinsonovy nemoci zahajuje vždy specialista neurolog, který ji
rovněž v pravidelných intervalech přehodnocuje vzhledem k účinnosti a vý-
skytu nežádoucích účinků. Zhruba 5–10 % pacientů je na léčbu antiparkin-
soniky rezistentních či jejich léčebná odpověď je nízká. Léčba antiparkinso-
niky se zahajuje až v případě, kdy symptomy narušují běžnou denní aktivitu
pacienta. Pro vyšetření pacienta v pokročilém stadiu je nejdůležitější ana-
mnéza. Následuje klinické vyšetření a pacientský deník. Ve farmakoterapii
se následně uplatňuje především levodopa (L-DOPA); dopaminergní ago-
nisté (ergolinové vs. non-ergolinové) – pramipexol, ropinirol, apomorfin;
inhibitory katechol-O-metyltransferázy (COMT) – entakapon a tolkapon.
Méně často využíváme terapeutického potenciálu inhibitorů monoamino-
oxidázy B (IMAO-B), amantadin či anticholinergika. V případě vyčerpání
možností perorální farmakoterapie se uplatňuje především DBS (deep brain
stimulation), kombinace levodopa + karbidopa či apomorfin.
Ukončení léčby antiparkinsoniky musí být postupné vzhledem k mož-
nosti vzniku maligního neuroleptického syndromu. Tento syndrom je cha-
rakterizován především těžkou svalovou rigiditou doprovázenou hyperpy-
rexií, hypertenzí a tachykardií s následnou poruchou vědomí. U starých
pacientů mohou antiparkinsonika způsobovat zmatenost a poruchy kogni-
ce. Proto se léčba zahajuje vždy nízkými dávkami léčiv, které se postupně
zvyšují k dosažení optimálního účinku.
Levodopa
Levodopa je základním léčivem pro léčbu Parkinsonovy nemoci. Je to pre-
kurzor dopaminu, který se v CNS metabolizuje na dopamin a zvyšuje tak
nabídku dopaminu v bazálních gangliích. Dopamin samotný hematoence-
falickou bariérou neprochází a jeho podání by bylo navíc zatíženo výskytem
nežádoucích účinků. Levodopa se vždy podává s inhibitorem periferních
dekarboxyláz, karbidopou či benserazidem, který inhibuje metabolismus
levodopy na periferii a zvyšuje tak jeho nabídku v CNS – Obrázek 19. Tím-
to se snižuje periferní konverze levodopy na dopamin a snižuje se výskyt
především kardiovaskulárních nežádoucích účinků, nauzey či zvracení. Le-
vodopa se používá zejména u starších pacientů či u pacientů s přidruženými
chorobami a u pacientů s těžším průběhem nemoci. Je velmi dobře účinná
208

Antiparkinsonika
periferie hematoencefalitická mozek

bariéra
3-OMD 3-OMD
COMT
COMT
ostatní levodopa levodopa
metabolity
DDC
DDC
dopamin dopamin
MAO COMT
DOPAC 3-MT
COMT HVA MAO
Obrázek 19 Metabolismus levodopy. 3-MT = 3-methoxytyramin; 3-OMD = 3-O-me-

thyldopa; COMT = catechol-O-methyltransferáza; DDC = dopadekarboxyláza; DOPAC
= 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina; HVA = 3-methoxy-4-hydroxyfenyloctová nebo
homovanilová kyselina; MAO = monoaminooxidáza
i tolerovaná u většiny pacientů. Podávání levodopy se zahajuje po malých

dávkách, které se postupně zvyšují až na požadovanou úroveň.
Pokročilé stadium Parkinsonovy choroby je provázeno četným výskytem
motorických symptomů – motorické fluktuace (wearing-off, střídání on–off,
nepředvídatelné off stavy), dyskinézy (peak of dose dyskinézy, bifazické dys-
kinézy) či off dystonie.
Wearing-off je výraz pro zhoršení motorických i non-motorických sym-
ptomů Parkinsonovy choroby, které se vyskytuje pravidelně před podáním
další dávky levodopy a ustupuje po jejím podání. Terapeuticky je možné
těmto stavům předejít zkrácením dávkovacího intervalu levodopy, podáním
inhibitorů COMT či agonistů dopaminu.
Peak of dose dyskinézy jsou mimovolní pohyby pravidelně se objevující
v okamžiku dosažení maxima plazmatických koncentrací levodopy (tj. za
30–60 minut). Za účelem zvládnutí tohoto projevu se doporučuje snížení
209

Farmakologie
jednotlivých dávek levodopy se zkrácením intervalu, přidání dopaminového

agonisty a snížení dávky levodopy, omezení dávky anticholinergika, aplikace
amantadinu i.v., eventuálně DBS či využití kombinace levodopa + karbidopa.
Bifazickými dyskinézami rozumíme mimovolní pohyby objevující se na
počátku či naopak ke konci účinku levodopy. V terapii dobře poslouží zvý-
šení dávky levodopy či využití solubilní levodopy, dopaminergních agonistů,
amantadinu i.v., apomorfinu s.c., DBS či kombinace levodopa + karbidopa.
Off dystonie se vyskytují nejčastěji nad ránem. V léčbě je vhodná retardo-
vaná levodopa podaná na noc či dávka levodopy brzy ráno. Možné je zvážit
též aplikaci botulotoxinu.
Kromě těchto typických pozdních nežádoucích účinků podávání levodo-
py zpravidla doprovází nauzea, zvracení, hypotenze, únava, halucinace, ano-
rexie, nespavost či náhlé záchvaty spánku a řada dalších.
Zatímco antacida absorpci levodopy prakticky neovlivňují, v případě
konkomitantního užití některých anticholinergik, spiramycinu či přípravků
s obsahem železa může dojít k jejímu poklesu (intenzita absorpce se zároveň
odvíjí od současného příjmu potravy). Z farmakodynamických interakcí je
třeba upozornit na baklofen (rozvoj halucinací, zmatenosti, bolestí hlavy či
nauzey, event. i zhoršení parkinsonismu), pravděpodobně v důsledku
schopnosti ovlivňovat její metabolismus. Benzodiazepiny, antipsychotika,
tricyklická antidepresiva, papaverin, pyridoxin či klonidin mohou účinek
levodopy snižovat; methyldopa pro změnu naopak (výsledek interakce
s prokinetiky, např. metoklopramidem, může být obousměrný; metoklo-
pramid by však vzhledem k jeho přestupu přes hematoencefalickou bariéru
měl být podáván až po pečlivém zvážení jeho možného přínosu z důvodu
rizika rozvoje extrapyramidových komplikací).
Agonisté dopaminergních receptorů

Tyto látky přímo působí na dopaminergní receptor, zejména typ D2. V sou-
časnosti jsou používány v monoterapii k zahájení terapie Parkinsonovy ne-
moci či jsou v pokročilejších fázích Parkinsonovy nemoci kombinovány
především s levodopou. Agonisté dopaminergních receptorů se rozdělují na
ergotaminové (syn. ergolinové) deriváty, kam patří bromokriptin, kabergo-
lin a pergolid, a neergotaminové (syn. non-ergolinové) deriváty, kam se řadí
pramipexol, ropinirol a rotigotin. Jejich podávání je spojeno s nižším vý-
skytem motorických komplikací při dlouhodobé léčbě než u levodopy, avšak
210

Antiparkinsonika
jejich účinnost je trochu nižší a způsobují více psychiatrických nežádoucích

účinků.
Tabulka 8 Základní charakteristiky vybraných ergolinových dopaminových agonistů
Ovlivněné Biologický Cesta podání Způsob

receptory poločas (h) eliminace
Pramipexol D3/D2/D4 8–12 per os exkrece

ledvinami
Ropinirol D3/D2/D4 6 per os metabolismus

5-HT v játrech;
GABA, BZ exkrece
adrenergní ledvinami
receptory
Rotigotin D3/D2/D1 24 trasdermálně metabolismus

v játrech;
exkrece
ledvinami
Ergotaminové deriváty způsobují při dlouhodobém podávání fibrotické

reakce především v plicích, retroperitoneu, perikardu či na srdečních chlop-
ních. Ve většině případů se proto dnes podávání těchto látek opouští a léčba
se téměř výhradně provádí neergotaminovými deriváty. Dalším význam-
ným nežádoucím účinkem při podávání dopaminergních agonistů je vznik
náhlé nadměrné denní somnolence a hypotenzní reakce. Jejich dávkování
proto musí být zvyšováno postupně a rovněž vysazení nesmí být provedeno
náhle. Rovněž se při jejich podávání stále častěji uplatňují retardované či
transdermální lékové formy umožňující dávkování jednou denně. Apo-
morfin je dopaminergní agonista, který se dnes používá marginálně přede-
vším v parenterální formě pro léčbu náhlých „off “ period u pacientů léče-
ných levodopou. Apomorfin je vysoce emetogenní, a proto se jeho podání
musí kombinovat s antiemetikem. Využíván byl rovněž v léčbě erektilní dys-
funkce.
Inhibitory monoaminooxidázy typu B

Inhibitory monoaminooxidázy typu B (MAO-B) selektivně a ireverzibilně
inhibují metabolismus dopaminu na synaptické štěrbině a tím zvyšují jeho
211

Farmakologie
nabídku pro vazbu na postsynaptické receptory. MAO-B je enzym, který

metabolizuje katecholaminy, především dopamin. Mezi tyto látky patří ze-
jména selegilin a rasagilin. Selegilin je na rozdíl od rasagilinu metabolizo-
ván na deriváty amfetaminu, které jsou toxické a mohou snížit účinnost se-
legilinu.Ve vysokých dávkách dochází k ovlivnění MAO-A i MAO-B. Včasné
podávání těchto látek oddálí nutnost podávání levodopy a tím i vznik pozd-
ních komplikací její léčby.
Inhibitory katechol-O-metyltransferázy
Na biodegradaci levodopy se vedle dekarboxylázy uplatňuje i COMT, a to za
vzniku za 3-O-methyldopy, která navíc kompetuje s levodopou o přestup
přes hematoencefalickou bariéru. Inhibitory katechol-O-metyltransferázy
(COMT), entakapon a tolkapon, inhibují periferní i centrální (tolkapon)
metabolismus levodopy a tím zvyšují dostupnost levodopy v CNS. Tyto lát-
ky se kombinují výhradně s léčbou levodopou s karbidopou či benserazi-
dem. V současnosti jsou registrovány i léčivé přípravky, které kombinují
všechny tři uvedené látky.
Anticholinergní látky
Anticholinergní látky jsou jedny z nejstarších látek, které byly k léčbě Par-
kinsonovy nemoci používány. Tyto látky svým působením vyrovnávají dys-
balanci v bazálních gangliích, kdy je vlivem nedostatku dopaminu relativní
převaha cholinergního systému. Podáním anticholinergik dojde k vyrovná-
ní tonu těchto dvou systémů a tím zmírnění symptomů Parkinsonovy ne-
moci. Tyto látky se však v současnosti příliš nepoužívají pro svoji omezenou
účinnost a negativní vliv na kognitivní funkce. Mimo to byly některé látky
z této skupiny zneužívány zejména pro svůj halucinogenní potenciál.
Mezi v současnosti používaná anticholinergika patří biperiden, procykli-
din či benzatropin. Tyto látky především zmírňují třes, ztuhlost a častou
hypersalivaci, mají minimální účinnost na bradykinézu. Anticholergní látky
musí být podávány s opatrností především u pacientů s kardiovaskulárními
nemocemi, psychickými chorobami, hypertrofií prostaty, u pacientů s glau-
komem a u starších pacientů. Mezi jejich nejčastější nežádoucí účinky patří
zácpa, sucho v ústech, nauzea, zvracení, tachykardie, zmatenost, halucinace,
retence moči či rozmazané vidění.
212
Antiparkinsonika
Amantadin
Amantadin je slabý dopaminergní agonista s mírným antiparkinsonickým

účinkem. Používá se zejména jako adjuvantní léčba u pokročilých stadií ne-
moci či při snižování dávky levopody při vzniku motorických komplikací
(viz kapitola 50).
Huntingtonova nemoc
Huntingtonova nemoc je závažné neurodegenerativní onemocnění, které
postihuje zejména cholinergní a GABAergní neurony. Nemoc se projevuje
nejčastěji ve středním věku poruchami hybnosti (choreatické pohyby), po-
ruchami kognitivních funkcí až demencí a končí ve všech případech smrtí.
Léčba je nespecifická a soustředí se na nejzávažnější symptomatologii.
Uplatňují se klasická antipsychotika (haloperidol, chlorpromazin), beta-
-blokátory (např. propranolol), které blokují zejména esenciální třes, noo-
tropika (např. piracetam) či GABAergní myorelaxancia (např. baklofen).
213

38
Kognitiva a nootropika
Kognitiva
Inhibitory acetylcholinesterázy
donepezil, rivastigmin, galantamin
Inhibitory NMDA receptoru – memantin
Ginkgo biloba
Nootropika
piracetam, pyritinol, vinpocetin
Kognitiva
Demence je dnes chápána spíše jako syndrom než jako konkrétní nemoc. Je
definována jako progresivní deteriorace intelektu, chování a osobnosti,
vznikající jako důsledek rozsáhlého difuzního poškození mozkových hemi-
sfér s maximálním postižením cerebrálního kortexu a hipokampu, přičemž
se rozvíjí následkem chronického nebo progresivního onemocnění.
Za nejčastější formu demence je považována Alzheimerova demence, která
dle odhadů celosvětově postihuje nejméně 25 milionů obyvatel, přičemž kaž-
dým rokem touto chorobou nově onemocní přibližně 4,5 milionů osob.
Pro histologický nález jsou typické neurální plaky s depozity amyloidu
přítomného jak v buňkách samotných (tau-protein), tak extracelulárně (be-
ta-amyloid). Zajímavé a z klinického hlediska jistě i velmi významné je po-
zorování častějšího výskytu těchto změn v místech nedostatečně perfundo-
vaných (hippokampální komplex, ncl. basalis Meynert, locus coeruleus,
asociační kortex). Je možné tak vyslovit hypotézu, že Alzheimerova demen-
ce a vaskulární demence mohou být pouze různými variantami téhož one-
mocnění.
214

Vaskulární demence je v současnosti druhou nejčastější příčinou demen-

ce (15–20 % všech demencí u pacientů nad 65 let), přičemž nejméně u 20 %
nemocných s klinicky diagnostikovanou vaskulární demencí jsou prokazo-
vány též známky Alzheimerovy demence (smíšená demence). Klinický obraz
této choroby může být značně rozmanitý a odvíjí se od místa postižení –
kortikální (strategicky umístěný infarkt či multiinfarktová demence) a sub-
kortikální (Binswangerova nemoc).
Zatímco ve farmakoterapii Alzheimerovy choroby se uplatňují především
inhibitory acetylcholinesterázy (donepezil, rivastigmin či galantamin) nebo
memantin (antagonista NMDA receptorů), u demence vaskulární etiologie
je nejefektivnější účinná prevence (včetně např. dihydropyridinového kalci-
ového blokátoru, nitrendipinu), avšak účinné mohou být rovněž inhibitory
acetylcholinesterázy. U stavů zmatenosti a neklidu může pomoci např. clo-
methiazol, atypická antipsychotika u osob s poruchami chování, agresivitou,
neklidem či psychotickými příznaky anebo antidepresiva u dominující de-
presivní symptomatologie.
Inhibitory acetylcholinesteráz (AChEI)

Vzhledem k nemožnosti podávat přímo acetylcholin (má velmi krátký bio-
logický poločas) či jeho prekurzor se léčba soustředí na inhibici jeho meta-
bolismu. Inhibitory mozkových cholinesteráz zpomalují progresi Alzhei-
merovy choroby a její přestup z lehkých až středních stadií do těžkých stadií
spojených s nesoběstačností a s nutností ústavní péče o pacienta. V součas-
nosti se uplatňují zejména centrálně působící, reverzibilní inhibitory acetyl-
cholinesterázy (iAChE) donepezil, rivastigmin a galantamin (pozn.: po-
chází ze sněženky Galanthus nivalis) – Obrázek 20. Mezi jednotlivými
látkami jsou farmakokinetické i farmakodynamické rozdíly; např. donepezil
má dlouhý biologický poločas (72 hodin versus 7–8 hodin u zbylých zástup-
ců), rivastigmin není metabolizován systémem CYP450 a navíc inhibuje
i butyrylcholinestrázy, galantamin mimo inhibice AChE je zároveň aloste-
rickým modulátorem nikotinových acetylcholinergních receptorů. Nicmé-
ně tyto rozdíly nemají významný vliv na rozdíly v jejich klinické účinnosti.
Uvedené látky by měly být nasazovány u pacientů s hodnotami testu Mini-
-Mental State Examination (MMSE) v rozmezí 20–13 bodů. Mezi jejich nej-
častější nežádoucí účinky patří nauzea (lze mírnit např. itopridem), průjem,
závratě či třes. Rivastigmin je dostupný i ve formě transdermální náplasti.
215

Farmakologie
Obrázek 20 Schematické znázornění účinku AChEI na nervové synapsi
Memantin
Memantin patří mezi parciální inhibitory NMDA (N-methyl-D-aspartáto-
vých) ionotropních receptorů systému excitačních aminokyselin. U Alzhei-
merovy choroby a dalších demencí dochází k nadměrnému uvolňování glu-
tamátu i dalších excitačních aminokyselin, což způsobuje tzv. „přenosový
šum“, který brání přenosu potenciálů. Parciální inhibicí NMDA receptorů
dochází k inhibici tohoto šumu. Dále se u memantinu předpokládá jeho
neuroprotektivní působení způsobené inhibicí influxu kalcia do neuronů.
Memantin je určen k léčbě středních až těžkých stadií Alzheimerovy choro-
by s rozmezím hodnot MMSE 17–6 bodů. Stejně jako u inhibitorů acetyl-
216

cholinesterázy se však jedná pouze o léčbu symptomatickou, která zpomalí

progresi demence, oddaluje nástup těžkých stadií a tím zlepšuje kvalitu ži-
vota. Jeho nežádoucí účinky jsou nespecifické a zahrnují závratě, bolest hla-
vy či somnolenci.
K léčbě demence je využíváno i výtažků jinanu dvojlaločného (Ginkgo
biloba), přičemž za klinicky nejúčinnější je dnes považován extrakt s ozna-
čením EGb761. Glykosidy přítomné v jinanu (kaemferol, quercetin, isor-
hamnetin a proanthocyanidiny) mají především antioxidační účinek a inhi-
biční vliv na PAF (platelet activating factor), jenž vyvolává agregaci krevních
destiček. Quercetin navíc zvyšuje uvolňování serotoninu na nervové synap-
si a zabraňuje snižování počtu cholinergních či alfa-adrenergních receptorů.
Dále obsaženým terpenoidům je připisováno zlepšení reologických poměrů
v cévách mozku, ale současně též vliv na PAF či inhibice cGMP-fosfodieste-
rázy vedoucí k nárůstu cGMP, a tedy k relaxaci stěny cévní.
Nootropika
Nootropika představují poměrně rozsáhlou a poněkud nehomogenní skupi-
nu léčiv, na kterou existují dva zcela protichůdné názory. Zatímco první se
k nim staví víceméně zády s odkazem na „evidence based medicine“, druhý
je podstatně shovívavější a odkazuje se především na empirii.
Nootropika, v anglosaské literatuře známá též jako „smart drugs“, jsou
látky, které zlepšují kognitivní funkce, k jejichž poruše došlo v důsledku meta-
bolických či organických změn mozku. Ve své podstatě tedy v jistém smyslu
zasahují do metabolismu neuronálních buněk centrálního nervového systé-
mu. Výraz „nootropika“ pochází z řeckých slov „noos“ – mysl a „trope“ –
obrat. Velká část těchto látek je přírodního původu a je možné je zakoupit
jako doplňky stravy. Jako léčivý přípravek jsou v ČR registrované přípravky
s obsahem piracetamu, pyritinolu a vinpocetinu.
Alespoň orientačně bychom nootropicky působící látky mohli rozdělit na
1) látky ovlivňující množství neurotransmiterů na nervové synapsi, eventuál-
ně modifikující i funkci jejich receptorů a 2) na látky zasahující do metaboli-
smu neuronů.
Do jisté míry bychom k látkám zlepšujícím kognitivní funkce mohli zařa-
dit rovněž vazodilatačně působící látky – deriváty purinu (xantinol-nikoti-
nat, pentoxifylin, etolyn-nikotinat), námelové alkaloidy (dihydroergotoxin,
nicergolin) či blokátory vápníkových kanálů (nimodipin či nitrendipin).
217

Farmakologie
1. Látky zvyšující množství transmiterů

Stárnutí centrálního nervového systému je spojeno s přirozeným poklesem
tvorby neurotransmiterů. Lze tedy předpokládat, že zvýšení nabídky jejich
prekurzorů povede k restauraci synaptické fyziologie.
 C
 holinergika
Acetylcholin je důležitým mediátorem uplatňujícím se v procesech paměti,
při udržování pozornosti, myšlení, počítání apod. Látky zmiňované v této
skupině mohou představovat prekurzory acetylcholinu či kofaktory jeho
vzniku. S cílem navýšení synaptické koncentrace acetylcholinu byly vyvinu-
ty i látky ze skupiny nepřímých parasympatomimetik (viz výše). Nepřímo
parasympatomimeticky působící takrin byl vyřazen z užívání pro výrazné
riziko hepatotoxicity.
Z těch nejvýznamnějších látek z této skupiny zmiňme např. acetyl-L-car-
nitin (zdroj acetylu), cholin, lecitin (prekurzory acetylcholinu) a deriváty
pyrrolidinu (piracetam a jeho deriváty).
Piracetam je cyklický derivát kyseliny gama-aminomáselné a acetamidu.
Vzhledem k jeho snadnému přestupu přes hematoencefalickou bariéru je
popisován jeho pozitivní vliv na paměťové funkce. Dále zmírňuje intenzitu
poškození nervových buněk vyvolaného hypoxií (pravděpodobně inhibicí
lysozomálních enzymů), zlepšuje interhemisferální přenos, zvyšuje metabo-
lismus glukózy v mozku (zvýšení koncentrace ATP), zabraňuje ukládání li-
pofuscinu a navíc má pozitivní reologické vlastnosti (inhibice agregace
trombocytů, pokles viskozity krve, obnovení abnormálně snížené deforma-
bility erytrocytů a inhibice cévních spasmů).
 Dopaminergika
Do této skupiny bychom mohli zařadit řadu látek, které jsou však primár-
ně řazeny do jiných ATC skupin. Působí např. jako prekurzory dopaminu
(L-dopa) nebo zabraňují jeho odbourávání – inhibice monoaminooxidázy B
(selegilin, rasagilin aj.) či inhibice catechol-O-methyltransferázy – entaca-
pon.
 Serotonergika
Z této skupiny zmiňme alespoň 5-hydroxytryptofan sloužící jako prekurzor
serotoninu, který je ve větší míře přítomen např. v africké rostlině Griffonia
simplicifolia. Samotný tryptofan, jehož deficience bývá dávána do souvislos-
218

ti se zhoršenou pozorností či pamětí, je hojně zastoupen především v baná-

nech a v drůbežím mase (zejm. krůta). Vzhledem k mechanismu účinku
řady antidepresiv se nabízí možnost očekávat podobný vliv na kognitivitu
i u antidepresiv ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání se-
rotoninu. Pozitivní účinek je skutečně zmiňován u pacientů s obsesivně-
-kompulzivní poruchou při aplikaci sertralinu, avšak na straně druhé tu
jsou poznatky o postsynaptických 5-HT1A receptorech v hipokampu s nega-
tivním ovlivněním paměti, a nabízí se tak otázka jejich možné antagonizace
s cílem paměť vylepšit.
V klinickém užívání je naftidrofuryl působící vazodilatačně, antiagre-
gačně a nootropně díky antagonistickému vlivu na 5-HT2 receptory. Vedle
toho aktivuje tkáňovou sukcinyldehydrogenázu, zvyšuje nabídku kyslíku
tkáním, zlepšuje utilizaci glukózy a zvyšuje tvorbu ATP.
2. Ovlivnění metabolismu neuronů

Z nejdůležitějších látek jde o:
 pyritinol – derivát pyridoxinu. Je mu vlastní vysoká afinita k šedé hmotě
mozkové, ve které se akumuluje, a to především v oblasti hipokampu,
kůry, jader kmene mozkového a v mozečku. Po perorální aplikaci výraz-
ně zvyšuje plazmatickou koncentraci ATP, což svědčí o vyšší flexibilitě
erytrocytů, zvyšuje utilizaci glukózy v cílových strukturách, zlepšuje neu-
ronální vychytávání cholinu a zvyšuje aktivitu postsynaptických choli-
nergních receptorů.
 vinpocetin – po aplikaci je preferenčně distribuován do thalamu, horní
části mozkového kmene, striata a mozkového kortexu. Podobně jako
ostatní nootropika i vinpocetin snižuje viskozitu krve a agregabilitu desti-
ček. Ve studiích in vitro zabraňuje excitotoxickému působení glutamátu.
 lipoová kyselina – disulfidická sloučenina fyziologicky působící jako ko-
enzym pyruvatedehydrogenázy a alfa-ketoglutaratdehydrogenázy v mi-
tochondriích. Je popisována v souvislosti s antioxidačním a zároveň i an-
tineuropatickým účinkem, přičemž bývá poukazováno i na synergii
s acetyl-L-carnitinem.
 a cetyl-L-carnitin – usnadnění transportu mastných kyselin do nitra mi-
tochondrií, kde probíhá beta-oxidace za vzniku ATP.
 koenzym Q10 – ubikviterní molekula nezbytná pro buněčnou respiraci,
a tedy pro energetický obrat buněk.
 ostatní (inositol, kreatin, aminokyseliny…).
219

39
Antiepileptika a léčiva u ostatních
neurologických onemocnění
„Klasická“ antiepileptika
fenytoin, karbamazepin, valproát sodný, lamotrigin, fenobarbital, ethosuximid,

benzodiazepiny
„Nová“ antiepileptika
gabapentin, pregabalin, vigabatrin, tiagabin, topiramát, zonisamid, lacosamid,

levetiracetam, stiripentol, sultiam, oxkarbazepin, eslikarbazepin
Léčiva u ostatních neurologických onemocnění
amifampridin, betahistin, cinarizin, fingolimod, flunarizin, glatiramer acetát,

natalizumab, natrium-oxybutyrát, riluzol, tetrabenazin
Epilepsie je onemocnění charakterizované opakujícími se záchvaty pato-

logické mozkové aktivity, což je doprovázeno klinicky závažnými sympto-
my, jako jsou např. poruchy vědomí, abnormální motorická aktivita (křeče
apod.), vegetativní, somatosenzorické či psychické poruchy. Záchvaty mo-
hou být ložiskové, tzv. parciální, postihující izolované mozkové oblasti, či
generalizované, které jsou doprovázeny ztrátou vědomí a ovlivněn je v prů-
běhu záchvatu celý mozek. Dle původu lze záchvaty rozdělit na primární,
bez zjištěné příčiny, a sekundární, nejčastěji vzniklé v důsledku úrazu, záně-
tu, nádoru či toxického postižení CNS.
Cílem léčby epilepsie je prevence epileptických záchvatů pomocí co nej-
menší dávky a co nejmenšího počtu antiepileptik. Z tohoto důvodu je ze-
jména zde nutná pečlivá titrace dávky, která se postupně zvyšuje až na mini-
mální účinnou při sledování nežádoucích účinků této léčby. O nasazení
konkrétního antiepileptika rozhoduje zejména typ záchvatů, komorbidita
pacienta, jeho další medikace, věk, pohlaví a možnost otěhotnění. Dávková-
220

Antiepileptika a léčiva u ostatních neurologických onemocnění
ní je určeno zejména biologickým poločasem antiepileptika a mělo by být

pokud možno co nejméně časté vzhledem ke spolupráci pacienta.
Základem léčby epilepsie je monoterapie jedním ze základních antiepi-
leptik. Tento přístup je úspěšný u 50–60 % nemocných. Pokud dochází k se-
lhání léčby, antiepileptikum se nahradí jiným, rovněž v monoterapii. Nutná
je také revize diagnózy a typů záchvatů, neboť nesprávná diagnóza může být
pochopitelně příčinou selhávání léčby. Změna antiepileptik probíhá pozvol-
ně, původní antiepileptikum se podává v menších dávkách za současného
podávání terapie nové. V případě selhání dalších monoterapií se přistupuje
ke kombinační léčbě dvěma, výjimečně více antiepileptiky. Tato kombinační
léčba však významně zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků a vzniku
závažných lékových interakcí. Pokud kombinační léčba nepřináší významné
zlepšení průběhu nemoci, je lepší pokračovat v monoterapii, která byla do-
posud nejúčinnější, a zvažován je epileptochirurgický zákrok. Lékové inter-
akce antiepileptik jsou velmi časté a závažné, neboť mnoho těchto látek
ovlivňuje jaterní metabolismus (indukce cytochromu P450 – zejména kar-
bamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon a oxkarbazepin).
Započetí, změna a pochopitelně i vysazení antiepileptické léčby musí být
provedeno pod dohledem specialisty. Rychlé vysazení antiepileptik může
vyvolat záchvaty z vysazení, a proto snižování dávky musí být pozvolné
a v některých případech může trvat i měsíce. V případě užívání více antiepi-
leptik se tato vysazují po jednom za sebou.
Antiepileptika působí nepříznivě na fertilitu žen i mužů. Zatímco u žen je
popisován výskyt syndromu polycystických ovarií, u mužů jde především
o nepříznivý vliv na spermatogenezi (fenytoin, primidon či karbamazepin)
nebo atrofizaci varlat po valproátu. Užívání antiepileptik během gravidity je
spojeno s vyšším výskytem vrozených malformací plodu (nejznámější je tzv.
fetální hydantoinový syndrom charakterizovaný retardací růstu, psychomoto-
rickou retardací, mikrocefalií, hypoplazií nehtů a distálních falang, defekty
kardiovaskulárního systému, abnormitami skeletu a genitálií). Mezi nejriziko-
vější antiepileptika patří lamotrigin, fenytoin a valproát. Proto ženy, které uží-
vají antiepileptickou terapii a chtějí otěhotnět, musí být převedeny pokud
možno na bezpečnější antiepileptika, musí být informovány o rizicích a pečli-
vě sledovány v průběhu těhotenství (např. sledování hladin alfa-fetoproteinu
či ultrazvukové vyšetření v druhém trimestru). Jako prevence defektu neurál-
ní trubice se doporučuje podávání kyseliny listové před těhotenstvím a v jeho
průběhu. Kojení je možné během užívání většiny běžných antiepileptik.
221

Farmakologie
Antiepileptika snižují patologicky zvýšenou mozkovou aktivitu prostřed-

nictvím 3 základních mechanismů: 1) modifikace iontových kanálů či systé-
mů (Na+, K+, Ca++ či Mg++), které jsou zodpovědné za převod nervového
vzruchu; 2) zesílení účinku inhibičního přenosu (GABA, glycin); 3) pokles
excitatorní aktivity (glutamát, aspartát).
Klasifikace antiepileptik
1) Hydantoináty: fenytoin
2) Barbituráty: fenobarbital, primidon
3) Sukcinimidy: ethosuximid
4) Deriváty karboxamidu: karbamazepin, oxkarbazepin, rufinamid, esli-
karbazepin
5) Deriváty MK: k. valproová, vigabatrin, tiagabin
6) Ostatní: sultiam, lamotrigin, topiramat, gabapentin, levetiracetam, zoni-
samid, pregabalin, stiripentol aj.
Jedním z nejdůležitějších mechanismů účinku je inhibice napěťově řízené-

ho sodíkového kanálu. Tímto způsobem působí např. fenytoin, karbamazepin,
lamotrigin či valproát. Napěťově řízený T-typ vápníkových kanálů inhibuje
např. ethosuximid, gabaergní inhibiční systém „posilují“ např. benzodiazepi-
ny, valproát, vigabatrin, barbituráty či tiagabin. Felbamát, valproát či lamotri-
gin pak inhibují systém excitačních aminokyselin, jako je např. glutamát.
Fenytoin je jedno z nejstarších antiepileptik, působí na tonicko-klonické
a parciální záchvaty. Má nízký terapeutický index a vysoce individuální
a variabilní biologickou dostupnost, což může způsobovat zvýšený výskyt
nežádoucích účinků u některých pacientů i při běžném dávkování. Těch je
celá řada, mezi nejtypičtější patří hyperplazie dásní, hirsutismus, megalo-
blastová anémie, ataxie, nystagmus či osteomalacie. Působí jako silný induk-
tor cytochromu P450.
Karbamazepin je lékem volby u parciálních záchvatů a některých typů
tonicko-klonických záchvatů. Dále se používá jako stabilizátor nálady a pro
léčbu neuropatické bolesti (je lékem 1. volby u neuralgie trigeminu). Jeho
účinek spočívá především v blokádě sodíkových kanálů s následnou stabili-
zací hyperexcitované membrány a ve sníženém uvolňování excitačně půso-
bícího glutamátu. Popisován je i postsynapticky potenciační účinek na
GABA receptory. Jeho užívání však může být provázeno mnohými nežá-
doucími účinky (zejména ospalost, únava, ataxie, rozmazané vidění, diplo-
222

pie či leukopenie a poruchy srdeční vodivosti) a v případě současného po-

dání jiných léčiv je třeba dbát rizika lékových interakcí v důsledku jeho
stimulačního působení na cytochrom P450 (CAVE! kombinace s kumarino-
vými antikoagulancii apod.). O něco lepší bezpečnostní profil mají jeho de-
riváty oxkarbazepin a eslikarbazepin.
Vaproát sodný je látka s mechanismem účinku obdobným fenytoinu či
karbamazepinu; hovoří se však i o možné stimulaci glutamátdekarboxylázy.
Jde o jedno z nejčastěji používaných antiepileptik vzhledem k širokému spek-
tru účinku. Je účinný u tonicko-klonických, myoklonických či atonických zá-
chvatů i u absencí, které postihují děti. Valproát má lepší bezpečnostní profil
než předešlá antiepileptika a rovněž jeho sedativní účinky jsou mírnější. Val-
proát se dále používá v léčbě manických stavů u bipolární poruchy. K nejčas-
tějším nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních testů, zažívací potíže, pří-
růstek na váze či hepatotoxicita. Jde o teratogen – riziko zejména spina bifida!
Lamotrigin blokuje napěťově řízené sodíkové kanály a inhibicí influxu
natria tak zabraňuje uvolňování excitačních aminokyselin z presynaptic-
kých neuronů. Používá se zejména u parciálních záchvatů a u tonicko-kli-
nických záchvatů, primárních či sekundárně generalizovaných. Je možno jej
použít v monoterapii i v kombinované terapii. Dále se používá jako thymo-
profylaktikum u bipolární poruchy; jeho účinnost byla prokázána i u neuro-
patické bolesti, byť spíše v menším rozměru, a to u neuralgie trigeminu či
centrální poiktové bolesti. Z nežádoucích účinků je zmiňována zejména
únava, somnolence a exantém.
Fenobarbital se k léčbě epilepsie používá 100 let, přičemž navozuje delší
otevření chloridového kanálu GABA receptorů. Je účinný zejména u tonic-
ko-klonických záchvatů, nicméně pro svůj nepříznivý bezpečnostní profil se
v této indikaci používá dnes již minimálně. Má výrazné sedativní účinky a je
induktorem jaterních enzymů. Mezi jeho hlavní indikace patří léčba epilep-
sie u dětí a u pacientů, u kterých selhala či nemohou být použita antiepilep-
tika volby. Primidon je prekurzor fenobarbitalu a stále se v některých indi-
kacích, víceméně shodných s použitím fenobarbitalu, používá.
Ethosuximid v oblasti thalamu inhibuje kalciový kanál (T-typ) a při vy-
sokých koncentracích inhibuje i GABA-aminotransferázu, tj. enzym odpo-
vědný za degradaci GABA. Používá se zejména u epileptických záchvatů
typu absence, včetně netypických. U ostatních typů záchvatů je jeho účin-
nost minimální. Nežádoucími účinky jsou letargie, únava, bolest hlavy, šky-
tavka, euforie či vyrážka.
223

Farmakologie
Benzodiazepiny se používají zejména intravenózně či rektálně v podobě

mikroklyzmatu ke zvládnutí status epilepticus, nicméně se dají použít i u ge-
neralizovaných a parciálních záchvatů. Jsou to léčiva relativně bezpečná,
nicméně rychle na jejich působení vzniká tolerance, a proto jsou pro dlou-
hodobou léčbu nevhodná. Používá se zejména klonazepam, diazepam.
Z dalších novějších antiepileptik jsou k dispozici gabapentin, pregabalin,
vigabatrin, tiagabin, topiramát, zonisamid, lacosamid, levetiracetam a fel-
bamát. Tato léčiva se používají zejména jako přídatná terapie k lékům 1. vol-
by, což bývá nejčastěji valproát, karbamazepin či lamotrigin. Jejich indikací
jsou nejčastěji parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní.
Gabapentin a pregabalin vyvolávají blokádu napěťově řízených vápníkových
kanálů na úrovni alfa-2-delta podjednotky (pregabalin zde má přibližně
3–10× vyšší afinitu než gabapentin) a mohou být použity i k léčbě neuropa-
tické bolesti. Vigabatrin i tiagabin potencují účinky GABA: vigabatrin půso-
bí jako ireverzibilní blokátor GABA-aminotransferázy; tiagabin inhibuje její
zpětné vychytávání. Topiramát se mj. používá jako profylaxe migrény. Leve-
tiracetam moduluje činnost presynaptického vesikulárního proteinu SV2A,
Tabulka 9 Volba antiepileptik u vybraných typů záchvatů
Indikace Léky 1. volby Léky 2. volby, přídatná

terapie
Parciální záchvaty karbamazepin, gabapentin,

se sekundární lamotrigin, oxkarbazepin, levetiracetam, pregabalin,
generalizací nebo bez ní valproát tiagabin, topiramát,
zonisamid
Tonicko-klonické karbamazepin, levetiracetam,

záchvaty lamotrigin, valproát oxkarbazepin, topiramát
Myoklonické záchvaty valproát, klonazepam, lamotrigin, topiramát

levetiracetam
Atypické absence, valproát, lamotrigin, ethosuximid,

atonické a tonické klonazepam levetiracetam, topiramát
záchvaty
Status epilepticus benzodiazepiny i.v.,

fenytoin i.v.
Febrilní záchvaty diazepam i.v. či rektálně
224

Tabulka 10 Antiepileptická léčba vybraných věkově vázaných epileptických syndro-

mů
Patologický stav Léčivo volby
Benigní parciální epilepsie sultiam, valproát

s rolandickými hroty
Dětské absence ethosuximid, valproát
Epilepsie s velkými záchvaty po lamotrigin, valproát

probuzení
Juvenilní absence lamotrigin, valproát
Juvenilní myoklonická epilepsie levetiracetam, lamotrigin, valproát
Landau-Kleffnerův syndrom a syndrom ACTH či steroidy, diazepam, valproát

s kontinuálními hroty a vlnami ve
spánku
Lennox-Gastautův syndrom lamotrigin, topiramát, valproát
Myoklonicko-astatická epilepsie valproát
Westův syndrom ACTH, vigabatrin
čímž ovlivňuje aktivitu patologicky aktivovaných neuronů. Zikonotid působí

jako blokátor kalciových kanálů N-typu izolovaný z jedu mlžů Conus magus
a na rozdíl od ostatních antikonvulziv dokonce postrádá jakoukoliv indika-
ci jakožto antiepileptikum a je schválen k intratekální aplikaci u nemoc-
ných se silnou chronickou bolestí. Nově byl registrován retigabin, jehož úči-
nek spočívá v otevření neuronálních napětím aktivovaných draslíkových
kanálů.
Roztroušená skleróza
Roztroušená skleróza (sclerosis multiplex) je chronické zánětlivé onemocně-
ní centrálního nervového systému, které vede jak k demyelinizaci nervo-
vých vláken, tak k jejich přímé ztrátě. Je řazena mezi autoimunitní onemoc-
nění, přičemž hlavními cílovými antigeny pro autoimunitní útok jsou
antigeny myelinové pochvy, obalující nervová vlákna v centrálním nervo-
vém systému.
225

Farmakologie
Léčba ataky
Základ léčby atak onemocnění spočívá v aplikaci vysokých dávek kortikoste-

roidů v ekvivalentu prednisolonu 30–40 mg/den s postupným snižováním
o 5 mg/3–5 dnů. K nejvyužívanějším patří metylprednisolon (3–5 g/den),
který je oproti prednisonu lépe snášen a jeho užívání je provázeno nižším
výskytem nežádoucích účinků; při těžké atace je možné podat i cytostatika
(cyklofosfamid, mitoxantron). Při selhání léčby kortikosteroidy je volbou
plazmaferéza, kterou jsou odstraněny nejenom cirkulující toxiny, ale i proti-
látky antigenu současně s odstraněním inhibitoru interferonu. Přibližně až
u 40 % závažných demyelinizačních atak nelepšících se při kortikosteroidní
léčbě je patrné zlepšení při užití plazmaferézy.
Snížení aktivity onemocnění
Hlavním cílem dlouhodobé léčby je zpomalení/zastavení progrese neurolo-

gického postižení. De facto je možné užívat chorobu modifikující, respekti-
ve imunomodulačně působící léčiva, jejichž cílem je podpořit protizánětli-
vou odpověď. Jde zejména o interferony beta a glatiramer acetát.
Z interferonů jsou využívány interferony beta-1a a beta-1b, které se na-
vzájem liší dvěma aminokyselinami proteinového řetězce a absencí post-
translačních modifikací. Kromě antivirového a antiproliferačního účinku
mají interferony významný účinek imunomodulační: snižují expresi recep-
torů MHC II, indukují apoptózu aktivovaných lymfocytů, inhibují produkci
interleukinu 2 (IL-2), který se podílí na aktivaci T-lymfocytů, a produkci
IL-12, jež vede k diferenciaci prozánětlivých Th1-buněk. Naopak stimulují
produkci IL-4 a IL-10, které indukují diferenciaci protektivních Th2-buněk
a podporují funkce supresorových a regulačních T-lymfocytů. U nemoc-
ných s roztroušenou sklerózou významně oddalují progresi do invalidizace.
Zaznamenán byl významně nižší výskyt relapsů, v průměru o 33 %, nižší
počet nových T2 patrných a aktivních (gadolinium enhancujících) lézí
zobrazovaných na MRI či zabránění rozvoje mozkové atrofie.
Typickým nežádoucím účinkem při jejich podání je „flu-like“ syndrom
charakterizovaný horečkou, třesavkou, myalgií, bolestí hlavy a únavou, jenž
se při zahajování léčby objevuje až u ¾ nemocných. U některých pacientů se
objeví i přechodné zhoršení neurologických příznaků (zvýraznění spastici-
226

ty, parestezií, zhoršení vizu apod.) – pravděpodobně jako důsledek působení

cytokinů i přímého účinku interferonu beta v hypothalamu – objevují se
3–6 hodin po aplikaci a většinou odezní během 24 hodin. Po několika měsí-
cích léčby se jejich intenzita zmírňuje, nezřídka vymizí úplně. Je proto vý-
hodné aplikovat interferon na noc, aby pacient „prospal“ nežádoucí účinky,
a před injekcí podat NSA (400 mg ibuprofenu) či paracetamol jakožto pro-
fylaxi.
Glatiramer acetát (GA) je kopolymer čtyř aminokyselin, svým složením
odpovídající bazickému myelinovému proteinu (MBP), jenž se mj. uplatňu-
je jakožto významný autoantigen v patogenezi roztroušené sklerózy. Podaný
glatiramer tak slouží jako falešný cíl pro aktivované T-lymfocyty namísto
MBP. GA-specifické lymfocyty vstupují do místa přirozeného výskytu MBP,
kde produkují protizánětlivé cytokiny či např. neuroprotektivní brain de-
rived neurotrophic factor (BDNF).
U nemocných s vysoce aktivní relabující-remitující (RR) formou one-
mocnění je podávána monoklonální protilátka, natalizumab, která je namí-
řena proti adhezivní molekule α4β1 integrinu na povrchu lymfocytů. Tato
vazba brání vstupu aktivovaného lymfocytu do CNS, čímž výrazně snižuje
zánětlivou aktivitu onemocnění. Při podávání natalizumabu je vyšší riziko
vzniku těžkých infekcí či progresivní multifokální leukoencefalopatie.
Další volbou u RR formy onemocnění jsou intravenózní imunoglobuli-
ny (IVIG), jež modulují aktivitu přirozené buněčné i komplementové imu-
nity, interferují s proliferací T- i B-lymfocytů a podporují remyelinizaci.
V chronické léčbě mohou být využívány i nízké dávky imunosupresiv,
jako jsou např. azathioprin či methotrexat.
Nejnovější látkou určenou k léčbě vysoce aktivní relabující-remitentní
formy roztroušené sklerózy je imunosupresivně působící fingolimod odvo-
zený od myriocinu z houby Isaria sinclairii. Jde o strukturní analog sfingosi-
nu, který po své fosforylaci a interakci se sfingosinovými receptory S1PR1
v lymfatických uzlinách sekvestruje zde přítomné lymfocyty, a zabraňuje tak
jejich přestupu do centrálního nervového systému, kde tak nemohou být
zapojeny do imunitních reakcí. Popisován je i jeho stimulační účinek na
buňky glie.
227

Farmakologie
Léčiva k léčbě závratí (antivertiginóza)
Betahistin
Jde o syntetický derivát histaminu navozující relaxaci sfinkterů prekapilár

vnitřního ucha, čímž zvyšuje jeho prokrvení. Upravuje se tak i tlak endo-
lymfy v labyrintu a v hlemýždi. Farmakologické studie ukázaly, že betahistin
inhibuje aktivitu vestibulárních neuronů interakcí s H3 receptory histaminu
v mozku. V závislosti na dávce vykazuje i inhibiční účinek na vzruchovou
aktivitu neuronů v laterálním a mediálním vestibulárním jádru.
Cinarizin
Cinarizin je selektivním blokátorem kalciových kanálů typu T s výrazným
antivazokonstrikčním účinkem bez výraznějšího ovlivnění krevního tlaku
či tepové frekvence. V případě ischemie chrání tkáň inhibicí zvýšeného influ-
xu vápenatých iontů do buněk, čímž snižuje svalový tonus arteriol, zlepšuje
tkáňové prokrvení a dodávku kyslíku a glukózy do buněk. Díky současnému
anhistaminovému působení též tlumí iritaci labyrintu a působí antiverti-
ginózně. Vedle vertiga či tinnitu je využíván i v léčbě periferních vazospas-
tických onemocnění.
Flunarizin
Mechanismus účinku je de facto identický cinarizinu. Nemá však indikaci
periferních vazoneuróz.
Jiná léčiva využívaná u neurologických onemocnění
Natrium-oxybutyrát
Jde o látku indikovanou k léčbě narkolepsie (= spánková porucha, při které
se mohou vyskytovat záchvaty spánku během normálních hodin bdění)
s kataplexií (= stav náhlé svalové slabosti nebo obrny bez ztráty vědomí, jako
odpověď na náhlou emoční reakci).
Natrium-oxybutyrát je látka s tlumivým účinkem na centrální nervový
systém; u pacientů s narkolepsií má však antikataplektický účinek. Předpo-
228

kládá se, že podporuje spánek s pomalými (delta) vlnami a konsolidaci noč-

ního spánku.
Amifampridin
Je indikován k symptomatické léčbě Lambert-Eatonova myastenického syn-
dromu (LEMS) u dospělých. Zlepšuje neuromuskulární přenos facilitací
uvolňování acetylcholinu na nervosvalové ploténce, k čemuž dochází bloká-
dou napěťově řízených kaliových kanálů s následným prodloužením presy-
naptické depolarizace a zvýšeným influxem iontů kalcia.
Riluzol
Jde o látku indikovanou v léčbě amyotrofické laterální sklerózy (ALS). Tře-
baže její přesný mechanismus účinku není znám, předpokládá se její inhi-
biční vliv na glutamatergní transmisi blokádou uvolnění glutamátu do sy-
naptické štěrbiny.
Tetrabenazin
Jde o chinolizinový derivát potlačující zpětné vychytávání monoaminů
v nervovém zakončení presynaptických neuronů v CNS inhibicí vezikulár-
ního monoaminového přenašeče (VMAT2). Deplece dopaminů tak navodí
hypokinezi, která vede k omezení závažnosti chorey, v léčbě které je indi-
kován.
229

40
Antidepresiva a „stabilizátory nálady“
Tricyklická antidepresiva
amitriptylin, imipramin, klomipramin, dosulepin, maprotilin, nortriptylin
Heterocyklická antidepresiva
maprotilin, viloxazin
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu a dopaminu,
antagonisté adrenergního receptoru
venlafaxin, duloxetin, milnacipran, reboxetin, bupropion, mianserin,
mirtazapin, trazodon, tianeptin
Inhibitory monoaminooxidázy
moklobemid
Ostatní antidepresiva
agomelatin, extrakt z třezalky tečkované
Stabilizátory nálady
lithium, olanzapin, risperidon, karbamazepin, lamotrigin, valproát sodný,
asenapine
Léčba ADHD
metylfenidat, atomoxetin
Tyto látky se používají především k léčbě afektivních poruch, mezi které

patří zejména deprese, mánie, bipolární afektivní porucha a některé další
poruchy nálady (např. dystymie). U těchto nemocí je základní vlastností po-
rucha afektivity nebo nálady směrem k depresi (současně s úzkostí nebo bez
ní) nebo k euforii společně s dalšími doprovodnými příznaky (např. poru-
230

chy spánku, chuť k jídlu, sexuální apetence a různé somatické projevy – bo-
lesti hlavy, břicha apod.). Etiologie a mechanismus vzniku těchto onemoc-
nění nejsou zcela objasněny. V současné době se stále uznává monoaminová
hypotéza vzniku deprese. U depresivních stavů dochází k poruše v přenosu
serotoninu, noradrenalinu a dopaminu v mozku. Zda jsou tyto biologické
změny příčinou deprese nebo pouze její součástí není stále objasněno. Nic-
méně léky, které tyto biochemické změny korigují, příznivě ovlivňují i pro-
jevy deprese. Je známa celá řada jiných receptorových systémů, které se nej-
spíše na vzniku a průběhu depresivního onemocnění také podílejí, a výzkum
nových léčiv se soustředí právě na ně. Jde o antagonisty receptoru pro korti-
kotropin-uvolňující faktor, antagonisty neurokininového receptoru 1, ovliv-
nění podtypů serotoninových receptorů (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7),
NMDA receptorů či receptorů pro nejrůznější cytokiny.
Antidepresiva
Nejdůležitějším mediátorem v patogenezi afektivních poruch je serotonin
(5-hydroxytryptamin, 5-HT). Zatímco při jeho nedostatku v organismu se
může objevit deprese, obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) či panická
ataka, při jeho nadbytku hrozí nespavost, zažívací potíže či dokonce seroto-
ninový syndrom charakterizovaný horečkou, třesem, křečemi, kómatem až
smrtí – Obrázek 21.
obsedantně-kompulzivní serotoninový
deprese porucha nespavost syndrom
nedostatek nadbytek
serotoninu serotoninu
panická úzkost úzkost zažívací potíže
bulimie sexuální poruchy
Obrázek 21 Vztah serotoninu k různým patologickým stavům
Jako první antidepresiva se začaly používat inhibitory monoaminooxidá-

zy (IMAO). Isoniazid a jemu příbuzné látky se začaly používat po druhé
světové válce k léčbě tuberkulózy. U takto léčených pacientů bylo pozorová-
no výrazné zlepšení psychického stavu bez vlivu na původní chorobu. Brzy
nato byl objeven jejich mechanismus účinku a byly syntetizovány selektivní
ireverzibilní inhibitory monoaminooxidázy typu A (MAO-A), např. pargy-
231

Farmakologie
lin, ale jejich klinická účinnost byla omezená. Vývoj selektivních ireverzibil-
ních inhibitorů monoaminooxidázy typu B (MAO-B) byl úspěšnější a dnes
se tyto látky používají především v terapii Parkinsonovy choroby. Posledním
krokem v této skupině antidepresiv byl objev reverzibilních inhibitorů MAO
(RIMA), např. moklobemidu či befloxatonu. Tricyklická antidepresiva (TCA)
byla objevena rovněž náhodou při vývoji nových antipsychotik. Svůj název
mají odvozený od tricyklické struktury a inhibují zpětné vychytávání pře-
devším noradrenalinu a serotoninu. Imipramin, derivát chlorpromazinu,
byl studován u pacientů se schizofrenií a i zde bylo patrné zlepšení nálady
bez velkého vlivu na psychotické symptomy. Jeho velmi blízký derivát ami-
triptylin je hojně užíván a ve své účinnosti nebyl dodnes překonán. Hlavní
pozornost byla věnována noradrenalinu a i dnes celá řada nových antidepre-
siv ovlivňuje zejména tento neurotransmiter (např. tzv. NARI – maprotilin,
reboxetin). Další skupina látek vznikla na základě poznatku, že i serotonin
hraje zřejmě důležitou roli v patogenezi deprese. Přispěly k tomu výsledky
testování TCA klomipraminu, který do značné míry ovlivňuje zpětné vy-
chytávání serotoninu. V 80. letech pak byly syntetizovány první selektivní
inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI), nejprve zimelidin, který byl brzy
stažen z trhu pro své nežádoucí účinky, postupně pak jejich celá škála, jak je
známe i dnes. Poslední významnou skupinou antidepresiv jsou látky půso-
bící přímo na serotoninový a alfa2-adrenergní receptor. Mirtazapin (alfa2-
-antagonista) a mianserin jsou inhibitory receptorů 5-HT2 a 5-HT3, trazo-
don je kromě toho i slabým agonistou serotoninových (5-HT1) receptorů.
Zdá se, že ovlivnění více transmiterů (nejčastěji NA a 5-HT) má o něco lep-
ší klinickou účinnost než čisté ovlivnění jednoho receptoru.
Vlastní výběr antidepresiva nezávisí na jeho účinnosti, neboť ta je mezi
jednotlivými skupinami látek přibližně srovnatelná, ale především na indi-
viduálním přístupu k pacientům, kdy jsou zvažována přidružená onemoc-
nění, současně podávána farmakoterapie, riziko sebevraždy, předchozí léč-
ba antidepresivy, užívaná antidepresiva u příbuzných v pokrevní linii atd.
Léčba antidepresivy se obecně klinicky projeví nejdříve až za 1–2 týdny,
a proto je důležité dobře pacienta informovat a motivovat ho ke spolupráci.
Léčba by měla pokračovat minimálně 4–6 týdnů před její změnou z důvodu
nízké účinnosti. Po nastolení remise by léčba měla pokračovat po dalších
6 měsíců, u pacientů s rekurentní depresí pak zhruba 2 roky – Obrázek 22.
Nicméně toto onemocnění je charakterizováno častými relapsy, a proto pro
mnoho pacientů se bude jednat o celoživotní terapii. Délka pokračovací
232

Remise Uzdravení
Relaps Recidiva
Nepřítomnost deprese
Relaps
Hloubka deprese
Symptomy Odpověď
Pro moci
do
gre
ne
se
Syndrom
Akutní Pokračování Udržovací

Stadium léčby 6–12 týdnů 4–9 měsíců 1 a více let
Čas
Obrázek 22 Etapy léčby depresivní epizody
+ udržovací léčby po první epizodě činí v optimálním případě 9 měsíců,

měl-li však nemocný suicidální sklony, jde o 2 roky. Dva roky trvání se týka-
jí i přítomné pozitivní rodinné zátěže, seniorů či v pořadí druhé epizody. Po
třetí epizodě trvá následující léčba nejméně 5 let a po čtvrté je již doživotní.
Současné dělení antidepresiv:

1) Inhibitory vychytávání monoaminů
– I. generace: tricyklika a tetracyklika
– II. generace: heterocyklika
– III. generace: SSRI, SARI, DARI, NARI
– IV. generace: SNRI, DNRI
– V. generace: SNDRI
2) Přímé ovlivnění receptorů
– alfa-2 blokátory (NaSSA)
– agonisté 5-HT1A
3) Inhibitory biodegradace
– IMAO
• 1. generace – ireverzibilní
• 2. generace (selektivní) – IMAO A – reverzibilní (moklobemid)
4) Ostatní – agomelatin
233

Farmakologie
Tricyklická antidepresiva (TCA)

Tricyklická a jim příbuzná antidepresiva blokují zpětné vychytávání seroto-
ninu a noradrenalinu, přičemž se jednotlivé látky liší poměrem, jakým na
jednotlivé neuromediátory působí. Mezi hlavní zástupce patří amitriptylin,
imipramin, klomipramin, dosulepin, maprotilin či nortriptylin. Z che-
mického hlediska je možné rozlišovat mezi sekundárními (nortriptylin, de-
sipramin aj.) a terciárními (imipramin, amitriptylin aj.) aminy, přičemž pro
první skupinu je charakteristický nižší výskyt anticholinergních nežádou-
cích účinků. Jejich účinek nastupuje pozvolna a postupně se rozvine až za
2–3 týdny. Vzhledem k častým nežádoucím účinkům, které léčbu provázejí,
je důležitá dobrá spolupráce pacienta, neboť na mnoho nežádoucích účinků
vznikne po určité době tolerance a dostaví se i žádoucí terapeutický efekt.
Tyto látky, kromě své relativně dobré účinnosti v léčbě depresí, se dále uplat-
ňují v terapii neuropatické bolesti. Jejich vysazení musí být pozvolné vzhle-
dem k možnosti vzniku syndromu z odnětí. Tricyklická antidepresiva mají
celou řadu nežádoucích účinků plynoucích zejména z jejich anticholinerg-
ních účinků a potenciální kardiotoxicity (prodlužování QT intervalu). Z to-
hoto důvodu se musí podávat s opatrností u pacientů s hypertorfií prostaty,
chronických průjmem, zvýšeným nitroočním tlakem či retencí moči – Ta-
bulka 11.
Tabulka 11 Nejvýznamnější nežádoucí účinky tricyklických antidepresiv
Anticholinergní účinky Suchost sliznic (oko, ústa, pochva),

zácpa, retence moči, kognitivní poruchy,
erektilní dysfunkce, sinusová
tachykardie, porucha akomodace čočky
či zvýšení nitroočního tlaku
Antihistaminové účinky sedace, váhový přírůstek
Adrenolytické účinky posturální hypotenze, synkopa, erektilní

dysfunkce
Kardiotoxické účinky prodloužení PR, QT, QRS
Kožní reakce exantém, urtika, fotosenzitivita
Zvýšení záchvatové pohotovosti u predisponovaných jedinců při

zahájení či ukončování léčby
234

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)

Tato skupina léčiv, nesourodá svou chemickou strukturou, byla zavedena do
léčby afektivních poruch v 80. letech minulého století. Velmi účinně inhibu-
jí zpětné vychytávání serotoninu ze synaptických štěrbin do serotoninerg-
ních nervových zakončení. Mezi SSRI se řadí citalopram, fluoxetin, fluvo-
xamin, paroxetin a sertralin. Nejnovějším zástupcem SSRI je escitalopram
(pozn.: někdy je označován jako zástupce ASRI – allosteric serotonin
reuptake inhibitor), což je levotočivá forma citalopramu, který je jinak po-
dáván jakožto racemát. Optická izomerie v tomto případě je determinující
pro konečný účinek. Na serotoninovém přenašeči na presynaptické mem-
bráně (5-HTT) totiž existují 2 zásadní místa z hlediska možné interakce se
SSRI. Vedle primárního vazebného místa, jehož obsazení vede k inhibici
re-uptaku serotoninu, je zde ještě druhé místo s nižší vazebnou afinitou
(alosterické místo), které je však schopné modulovat afinitu ligandu na primár-
ním vazebném místě, a to pravděpodobně v důsledku konformační změny
proteinu transportéru. Při podání citalopramu (tj. racemátu s S- i R-for-
mou) je na primární místo vázán především S-enantiomer, neboť ve srovná-
ní s R-formou má k tomuto místu výrazně vyšší (30–40x) afinitu. Na aloste-
rickém místě je však stereoselektivita pro oba izomery velmi nízká, a mohou
se sem tedy velmi podobnou měrou vázat oba izomery. R-izomer je sice
schopen stabilizovat vazbu S-izomeru v primárním vazebném místě, ovšem
výrazně méně, než zde činí escitalopram. Navíc R-citalopram velmi pravdě-
podobně snižuje asociaci primárního místa transportéru s S-formou, čímž
by do jisté míry mohl dokonce snižovat její účinek – Obrázek 23.
SSRI jsou obecně lépe snášena než antidepresiva jiných skupin a dnes
jsou považována za léky první volby v léčbě deprese a jiných afektivních
poruch. K tomuto přispívá i fakt, že některá antidepresiva z této skupiny
může nasadit i obvodní lékař bez specializovaného psychiatrického vyšetře-
ní, zejména z důvodu jejich nízké toxicity. Fluoxetin je rovněž jako jedno
z mála antidepresiv indikován k léčbě depresí u dětí a mladistvých. Tyto lát-
ky se dále používají k léčbě úzkostí, posttraumatické stresové poruchy, soci-
ální fobie, obsedantně-kompulzivní poruchy či bulimie. Na rozdíl od TCA
nejsou účinná v léčbě neuropatické bolesti. SSRI jsou lépe tolerována než
ostatní skupiny antidepresiv a rovněž je menší riziko jejich předávkování.
Jejich nejčastější nežádoucí účinky souvisí se stimulací serotoninergního
systému a zahrnují nauzeu, zvracení, průjem a anorexii, dále projevy hyper-
235

Farmakologie
presynaptický presynaptický
neuron neuron
primární místo alosterické místo primární místo alosterické místo
Serotonin Serotonin
synaptická synaptická
štěrbina štěrbina
Obrázek 23 Porovnání účinku levotočivého a pravotočivého izomeru citalopramu
senzitivity, sexuální dysfunkce a dále nespecifické nežádoucí účinky, jako

jsou bolesti hlavy a břicha. Rovněž léčba těmito látkami musí být ukončo-
vána postupně během několika týdnů, a to z důvodu možnosti vzniku syn-
dromu z odnětí. Mezi nejdůležitější interakce patří interakce s inhibitory
monoaminooxidázy (např. moklobemid), kdy se potencuje jejich farmako-
dynamický účinek a hrozí serotoninový syndrom – léčba těmito skupinami
látek proto musí být oddělena minimálně dvoutýdenní pauzou. Většina
SSRI (především fluvoxamin a fluoxetin) dále inhibuje izoenzymy cytochro-
mu P450, a proto je třeba pamatovat na riziko vzniku lékových interakcí
pramenící ze společného metabolismu na příslušném izoenzymu.
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu

a dopaminu, antagonisté adrenergního receptoru
Jde o farmakodynamicky i chemicky nesourodou skupinu léčiv, která byla
objevována a používána ve snaze nahradit tricyklická antidepresiva zejména
pro výskyt nežádoucích účinků. Jako první byla do praxe uvedena tzv. hete-
rocyklická antidepresiva, která jsou někdy označována jako antidepresiva
II. generace (jako I. generace pak bývají označována tricyklická antidepresi-
va a jako III. generace antidepresiva SSRI, nicméně číselné označování dal-
ších generací, např. SNRI, se nevžilo). Mezi tyto látky patří např. maprotilin
236

a viloxazin, které inhibují zejména zpětné vychytávání noradrenalinu. Tyto

látky nemají tak silně vyjádřeny sedativní i anticholinergní účinky, jako
tomu je u TCA. Mianserin je především selektivním antagonistou α2-adre-
nergních receptorů a slabým inhibitorem vychytávání katecholaminů. Další
skupiny léčiv byly objeveny na základě úspěšného zavedení SSRI do léčebné
praxe a snahou bylo při jejich vývoji ovlivnit více receptorových systémů,
jako tomu je v případě TCA. Jako SNRI se označují látky, které inhibují
zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, a patří mezi ně např. venla-
faxin, duloxetin či milnacipran. Reboxetin je označován jak NARI, neboť
inhibuje zpětné vychytávání především noradrenalinu. Bupropion inhibuje
zpětné vychytávání noradrenalinu a dopaminu (DNRI) a je vhodný zejména
pro léčbu depresivních pacientů s návykovou poruchou (např. gambling).
Bupropion se rovněž používá jako odvykací terapie kouření; vhodný je též
jako antidepresivum volby u pacientů léčených SSRI, u kterých se objevily
sexuální potíže (poruchy erekce, snížené libido, zhoršená lubrikace apod.).
Mirtazapin je někdy označován zkratkou NaSSA (noradrenergic and speci-
fic serotonergic antidepressant), což vyjadřuje jeho antagonistické působení
na presynaptických alfa-2-adrenergních receptorech, které vede díky jeho far-
makodynamickému profilu ke zvýšené stimulaci zejména 5-HT1A receptorů.
Mirtazapin se dále vyznačuje silnou blokádou histaminových H1 receptorů.
Z ostatních antidepresiv je třeba ještě zmínit trazodon, který inhibuje vy-
chytávání serotoninu a antagonisticky působí na 5-HT2, adrenergních a his-
taminových H1 receptorech (s výhodou jej lze využít u depresivních pacien-
tů, u kterých v klinickém obraze dominuje nespavost), a tianeptin, který
působí ne zcela objasněným mechanismem na katecholaminergní systém.
Tyto látky jsou používány především jako druhá linie léčby deprese a bývají
vyhrazeny pro použití psychiatry, kteří mají zkušenosti v léčbě depresivních
poruch.
Inhibitory monoaminooxidázy
Inhibitory monoaminooxidázy byly současně s TCA jako jedny z prvních
uvedeny do praxe v léčbě depresivních poruch. Nicméně vzhledem k mož-
nostem vzniku závažných lékových interakcí bývají vyhrazeny především
pro pacienty rezistentní na běžnou antidepresivní terapii. Monoaminooxi-
dáza A se podílí na biotransformaci všech katecholaminů, a proto její irever-
zibilní inhibice způsobuje zvýšení jejich koncentrace a vznik hypertenzní
237

Farmakologie
krize či srdeční arytmie. Vzhledem k výskytu tyraminu v běžné stravě, který

má rovněž sympatomimetické účinky, je možnost vzniku těchto nežádou-
cích účinků velmi reálná. Původní neselektivní a ireverzibilní IMAO se dnes
nepoužívají a z možných zástupců je v ČR registrován pouze moklobemid,
coby reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy A, tzv. RIMA. Mezi jejich
další nežádoucí účinky patří posturální hypotenze, porucha sexuálních
funkcí či parasympatolytické nežádoucí účinky.
Ostatní antidepresiva
Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a antagonis-
ta serotoninových 5-HT2B,C receptorů – je prvním zástupcem nové skupiny
látek označované jako MASSA (melatonin agonist and selective serotonin an-
tagonist). V EU byl pro léčbu deprese zaregistrován v roce 2009, a předsta-
vuje tedy nový mechanismus účinku v léčbě tohoto onemocnění. Oproti
dosud užívaným antidepresivům tedy nikterak neovlivňuje proces zpětného
vychytávání neurotransmiterů ze synaptické štěrbiny. Z omezených klinic-
kých zkušeností se zdá, že tato látka má příznivý bezpečnostní profil s dob-
rou účinností především na depresivní úzkostné poruchy.
Extrakt z třezalky tečkované (Hypericum perforatum) je velmi populární
v léčbě „lehkých depresí“ zejména vzhledem k dostupnosti v mnoha doplň-
cích stravy. Je však dostupný i jako léčivo vázané na předpis. Nicméně jeho
účinnost je omezená a vzhledem k indukci cytochromu P450 či P-glykopro-
teinu a inhibici MAO může jeho, zejména neodborné, užívání způsobit zá-
važné lékové interakce – viz Tabulka 12.
Stabilizátory nálady
Jako stabilizátory nálady se označují léčiva, která se používají zejména v léč-
bě mánií či v manických fázích bipolárních poruch. Jako jedno z nejstarších
a nejúčinnějších léčiv se používá lithium (Lithii carbonas). Jelikož má velmi
nízký terapeutický index, léčba lithiem musí být zahájena specialistou a za
sledování jeho plazmatických hladin. Předpokládá se, že lithiové ionty vstu-
pují do konkurence s jinými ionty alkalických kovů, především s ionty sodí-
ku. Lithium ovlivňuje koncentraci různých iontů (Na+, K+, Ca2+, Mg2+);
může vstupovat do buněk místo draslíku a přebírat jeho funkci v Na+/K+-
-pumpě. Ovlivňován je membránový transport, syntéza a metabolismus
238

Tabulka 12 Přehled nejvýznamnějších interakcí extraktu třezalky
Léčivé přípravky Důsledek interakce
Antihistaminika (fexofenadin, loratadin) nižší účinnost (fexofenadin),

delirium (loratadin)
Antivirotika (efavirenz, indinavir, lamivudin, snížení virostatického účinku

nevirapin, stavudin)
Digoxin nižší účinek digoxinu
Imatinib nižší účinnost imatinibu
Imunosupresiva (ciclosporin, takrolimus) snížení imunosupresivního

účinku
Midazolam nižší účinek midazolamu
Perorální kontraceptiva těhotenství, děložní krvácení
Simvastatin nižší hypolipidemický účinek
SSRI, triptany, dextrometorfan serotoninový syndrom
Verapamil nižší účinek verapamilu
Warfarin snížení antikoagulačního

účinku
různých neurohormonů a neurotransmiterů, kromě jiného by se mohlo stát

významným zvýšení koncentrace tryptofanu, který je prekurzorem seroto-
ninu. V postsynaptické oblasti lithium ovlivňuje systémy tzv. druhých poslů:
inhibice enzymu adenylátcyklázy, odpovědného za syntézu druhého posla
cAMP. Pro klinickou účinnost lithia by mohl být významný i zásah do meta-
bolismu fosfatidylinozitolu; zmiňován je i vliv na proteinkinázu C. Dlouho-
dobá léčba lithiem způsobuje poruchy funkce štítné žlázy a kognitivní poru-
chy, a proto se má zahajovat pouze u přísně indikovaných pacientů. Zatímco
terapeutické koncentrace se pohybují optimálně v rozmezí 0,4–1 mmol/l,
koncentrace již přes 1,5 mmol/l mohou být fatální a projevují se třesem, ata-
xií, dysartrií, nystagmem a poruchou funkce ledvin, kde se výrazně snižuje
účinek vazopresinu a aldosteronu – Obrázek 24. Li+ nahrazuje na apikální
straně buněk tubulu sodík, čímž snižuje jeho reabsorpci. Na rozdíl od něho
však není na bazální straně buněk exportován cestou Na+/K+-ATPázy a jeho
239

Farmakologie
apikální bakteriální
membrána membrána
Vasopresin
H2O H2O
AQP2 AQP3
AQP4
GSK-3ß K+
Na+/K+ ATPáza
Li+ Li+
3Na+
ENaC
2K+
K+
Aldosteron
Obrázek 24 Mechanismus nefrotoxicity lithia (upraveno dle Grünfeld et al., 2009)
zvýšená intracelulární koncentrace vede k inhibici kinázy glykogensyntázy

3beta (GSK-3beta). Tento enzym je přitom odpovědný za hospodaření s vo-
dou prostřednictvím akvaporinu 2 (AQP2) a epiteliálního sodíkového kaná-
lu (ENaC). Důsledkem je tedy již výše popsaná nižší senzitivita k účinkům
aldosteronu a vazopresinu.
Jako další léčiva se mohou používat některé benzodiazepiny, zejména
v počátečních fázích léčby lithiem, kdy se čeká na plný nástup jeho účinku.
240

Antipsychotika jsou indikována zejména v akutních manických fázích

a mohou doprovázet léčbu lithiem. Nejčastěji se užívá olanzapin či risperi-
don. Z ostatních látek se nejčastěji v této indikaci používají antikonvulziva
karbamazepin, lamotrigin a valproát sodný, a to jako profylaktika bipolár-
ní poruchy nebo u pacientů, kteří neodpovídají na léčbu lithiem.
Léčba poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)

Pro léčbu tohoto onemocnění je indikováno použití centrálních psychosti-
mulancií. Základními projevy jsou hyperaktivita, poruchy pozornosti a im-
pulzivita. Tyto příznaky však musí trvat minimálně 6 měsíců a mít časný
začátek (před 7. rokem). Mezi v současnosti používané látky patří metylfe-
nidat a atomoxetin. Metylfenidat stimuluje CNS inhibicí zpětného vychytá-
vání noradrenalinu a dopaminu do presynaptických neuronů a zvyšuje
uvolňování těchto monoaminů do extraneuronálního prostoru. Atomoxetin
je vysoce selektivní a silný inhibitor presynaptického transportéru pro nor-
adrenalin bez přímého ovlivnění transportérů pro serotonin nebo dopamin.
Obě tyto látky příznivě ovlivňují základní příznaky ADHD. Jako „off-label“
léčba se používají některá tricyklická antidepresiva či bupropion, alfa-2-adre-
nergní agonisté (klonidin) a některá antipsychotika. Risperidon je navíc indi-
kován pro určité specifické poruchy chování v dětství.
241

41
Anxiolytika a hypnotika
Anxiolytika
benzodiazepiny, SSRI, buspiron, meprobamát, guaifenesin
Hypnotika benzodiazepinová
nitrazepam, flunitrazepam, diazepam, midazolam, medazepam, oxazepam,

cinolazepam
Hypnotika nebenzodiazepinová
zolpidem, zopiklon, zaleplon, melatonin, ramelteon
Anxiolytika
Anxiolytika jsou látky určené pro léčbu úzkostných poruch, mezi které se
řadí generalizovaná úzkostná porucha, reakce na stres a poruchy přizpůso-
bení, obsedantně-kompulzivní porucha či fobické úzkostné poruchy.
Benzodiazepiny jsou nejčastěji používaná anxiolytika. Tyto látky působí
na GABA-A receptor jako tzv. alosteričtí modulátoři, tj. látky, které se vážou
mimo vlastní vazebné místo pro kyselinu gama-aminomáselnou (GABA),
avšak zvyšují afinitu tohoto vazebného místa pro GABA. GABA zvyšuje
transmembránový vstup chloridových iontů chloridovým iontovým kaná-
lem receptorového proteinu do buňky, a tím zvyšuje membránový potenciál
příslušné buňky (hyperpolarizace). Zvýšený vstup chloridových iontů je
způsoben zvýšenou pravděpodobností otevření chloridového kanálu, tedy
častějším otevíráním (na rozdíl od barbiturátů, které navozují delší setrvání
kanálu v otevřeném stavu). GABA-A receptor se skládá z pěti podjednotek,
přičemž nejčastěji jsou u obratlovců zastoupeny podjednotky α (typ 1–6),
β (typ 1–3) a γ (typ 1–3). Dále se u savců vyskytují podjednotky δ, ρ, ε, π a θ.
Vazebné místo pro benzodiazepiny je mezi podjednotkami α a γ, a zejména
242
typ podjednotky α je rozhodující pro určení výsledného efektu stimulace

tohoto receptorového komplexu. Benzodiazepiny se vážou na receptory,
které obsahují podjednotky α1, α2, α3 a α5. Zatímco podjednotka α1 je spojo-
vána především se sedativními a hypnotickými účinky, pro anxiolytické pů-
sobení jsou nejdůležitější podjednotky α2 a do určité míry i α3. Anxiolytika
ze skupiny benzodiazepinů mají nejen účinek anxiolytický, ale i účinek
hypnotický, sedativní, antikonvulzivní a myorelaxační, které jsou u růz-
ných látek vyjádřeny různým poměrem.
Užívání benzodiazepinů je provázeno rizikem rozvoje závislosti (fyzická
i psychická), tolerance a při jejich náhlém vysazení se objeví příznaky z od-
nětí, charakterizované nespavostí, podrážděností, agresivitou, úzkostí, tře-
sem, pocením či neklidem. Zajímavostí benzodiazepinů je navození antero-
grádní amnézie, tj. výpadku paměti poté, co daná látka začala účinkovat.
Toho se využívá např. u endoskopických vyšetřovacích zákroků za účelem
minimalizace traumatizujícího zážitku (midazolam u kolonoskopie). Ben-
zodiazepiny jsou bohužel často předepisovány chronicky, ačkoliv by měly
být podávány maximálně několik týdnů. Závislost na benzodiazepinech je
ve společnosti velmi rozšířený fenomén, který je pozorován zejména u žen
a četností se vyrovná kouření či alkoholismu u mužů. Jejich vysazování musí
však být postupné, aby se zabránilo výskytu těchto příznaků. Benzodiazepi-
ny snižují pozornost, a proto nesmí být užívány pacienty obsluhujícími stro-
je či věnujícími se řízení. Vzácně se při jejich podávání může vyskytnout
paradoxně zvýšení agresivity, antisociálního jednání či zvýšení úzkosti.
Benzodiazepiny mají velmi dobrou biologickou dostupnost a dobře prostu-
pují hematoencefalickou bariérou. Podle délky účinku je dělíme na krátko-
době účinné s průměrným biologickým poločasem < 5 hodin (např. midazo-
lam, oxazepam), střednědobě účinné s biologickým poločasem 6–12 hodin
(flunitrazepam, alprazolam, bromazepam) a dlouhodobě účinné s biolo-
gickým poločasem > 12 hodin (chlordiazepoxid, diazepam, medazepam,
klobazam, nitrazepam, klonazepam). Benzodiazepiny mají jako jedny
z mála skupin léčiv i specifického antagonistu, který je klinicky použitelný.
Je jím flumazenil, který se podává parenterálně v případě intoxikace benzo-
diazepiny. Jeho nevýhodou je však velmi krátký biologický poločas odpoví-
dající přibližně 1 hodině.
Benzodiazepiny by měly být používány pouze pro léčbu chronických
úzkostných stavů, jejich použití pro léčbu depresivních či psychotických sta-
vů je většinou chybou. U dětí by jejich použití mělo být vymezeno k akutní
243

Farmakologie
léčbě úzkosti způsobené strachem (např. před chirurgickým výkonem). Při

úzkostných poruchách mají být benzodiazepiny používány pouze v indiko-
vaných případech, za neadekvátní postup se považuje jejich nasazení jen při
mírných a počátečních příznacích úzkostné poruchy. Benzodiazepiny by
měly být podávány co možno nejkratší dobu v nejnižší možné dávce. Riziko
závislosti se významně zvyšuje u lidí s anamnézou jiných závislostí či po-
ruch osobnosti.
Velmi důležitou roli v léčbě úzkostných poruch zaujímají v současné
době selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, viz kapi-
tola 40). Tyto látky jsou účinné zejména v léčbě fobií, obsedantně-nutkavé
poruchy či reakce na stres a poruch přizpůsobení. Nástup jejich účinku je
pozvolný, řádově v týdnech, a vzhledem k jejich rozdílnému mechanismu
účinku je nelze jednoduše zaměnit za benzodiazepiny. Při zahajování jejich
užívání je možné je krátkodobě kombinovat s benzodiazepiny.
Buspiron je první a zatím poslední anxiolytikum, které specificky působí
na 5HT1A receptory jako agonista. Stejně jako benzodiazepiny by měl být
používán ke krátkodobé terapii úzkostných stavů, jeho nevýhoda je pomalý
nástup účinku (týdny). Podávání buspironu není zatíženo vznikem závislos-
ti či příznaků z vysazení, jeho nejčastější nežádoucí účinky plynou z ovliv-
nění serotoninového systému, tj. nauzea a zvracení.
K léčbě úzkostných poruch mohou být výjimečně použita i některá anti-
histaminika, např. hydroxyzin či dříve diphenhydramin. Beta-blokátory se
používají ke zmírnění periferních a vegetativních projevů úzkosti, jako je
palpitace, třes či pocení (pozn.: lze je užít např. k odstranění trémy před
zkouškou z farmakologie). Vlastní úzkost neovlivňují, avšak zmírnění těch-
to periferních projevů může vést ke klinickému zlepšení. Jako slabé anxioly-
tikum lze použít i guaifenesin, který má rovněž i expektorační a slabé myo-
relaxační účinky.
Barbituráty jsou na tomto místě zmiňovány pouze z historických důvo-
dů. Tyto látky byly používány od počátku 20. století jako první anxiolytika
a hypnotika (I. generace) a jejich používání bylo omezeno až v 50. letech
meprobamátem a později benzodiazepiny. Barbituráty jsou v současnosti
používány výhradně k léčbě některých typů epilepsie (fenobarbital), v léčbě
novorozeneckých křečí či v anesteziologii (thiopental) a bolesti v rámci
kombinovaných analgetik. V léčbě úzkostných poruch je jejich používání
zcela nepřípustné zejména pro snadný vznik tolerance a závislosti a pro je-
jich nepříznivý farmakologický profil (indukce cytochromu P450) a vzhle-
244

dem k možnosti jejich použití k sebevražedným účelům. Barbituráty působí

na GABA-A receptor přímo, tzn. že pro jeho aktivaci není třeba navázání
GABA. Tímto se velmi snadno dosáhne rychlého útlumu CNS, který není
antagonizovatelný jako v případě benzodiazepinů.
Meprobamát je chemicky odlišný od barbiturátů, nicméně je farmako-
logicky velmi příbuzný. Stejně jako barbituráty má silné sedativní účinky
a při jeho podávání vzniká tolerance a závislost. V ČR není již dostupný,
nicméně v některých státech EU se stále používá. Jeho použití v léčbě úz-
kostných poruch je nevhodné, jeho účinnost je navíc nižší než u benzo-
diazepinů.
Hypnotika
Nespavost patří mezi nejčastější poruchy v populaci. Je definována poru-
chou usínání, přerušovaným spánkem a/nebo časným probouzením. Má-li
se některý z uvedených typů nespavosti považovat za poruchu, měla by ta-
ková nespavost trvat po dobu alespoň jednoho měsíce a vyskytovat se nej-
méně třikrát týdně. Hypnotika jsou látky používané k léčbě nespavosti. Pla-
tí přísná zásada, že před použitím hypnotik musí být důkladně vyšetřena
příčina nespavosti, která může být symptomem jiného onemocnění (např.
počínající psychóza, deprese, úzkost atd.). Insomnii tak můžeme rozdělit na
primární, která je způsobena vnějšími či psychologickými faktory, a sekun-
dární, která bývá způsobena nejčastěji onemocněním CNS. U sekundární
insomnie je proto prioritou řešit vyvolávající příčinu, a ne pouze tento sym-
ptom.
Sekundární insomnie může být i iatrogenního původu, tj. vyvolaná nej-
různějšími léčivy:
 A ntidepresiva – SSRI, inhibitory MAO, bupropion, venlafaxin aj.
 A ntihypertenziva – beta-blokátory, klonidin, methyldopa
 M ethylxantiny
 S ympatomimetika – beta-2 mimetika, pseudoefedrin
 H ormonální přípravky – tyroxin, kortikosteroidy, progesteron, perorální
kontraceptiva
 A ntiepileptika – fenytoin, levodopa, topiramát, lamotrigin
 A
 nticholinergika – ipratropium
 O
 statní – metylfenidat, medroxyprogesteron, goserelin, leuprolid, dau-
norubicin aj.
245

Farmakologie
Mezi další poruchy spánku patří např. syndrom spánkové apnoe a syn-
drom neklidných nohou (terapeuticky je užíván např. inhibitor presynaptic-
kého vychytávání noradrenalinu, atomoxetin) či nadměrná denní spavost
s narkolepsií/s katalepsií (terapeuticky je využíván např. centrální stimulans
modafinil).
Pro léčbu krátkodobé nespavosti jsou indikována hypnotika, pokud mož-
no co nejkratší dobu (využity mohou být i rostlinné přípravky s obsahem
meduňky /Mellissa officinalis/, kozlíku /Valeriana officinalis/, třezalky /Hy-
pericum perforatum/, řebříčku /Achillea millefolium/, levandule /Lavandula
officinalis/ či chmele /Humulus lupulus/). Maximální doporučovaná doba
jsou 3 týdny, nejlépe s přerušovaným dávkováním. Preferovány jsou látky
s krátkým biologickým poločasem.
Chronická nespavost je velmi často hypnotiky těžko ovlivnitelná, neboť
ve většině případů se jedná o pacienty, kteří tyto látky chronicky užívají
a mají přidružená, nejčastěji psychická, onemocnění, jako např. úzkost, de-
presi, závislost atd. Zde je důležité k onemocnění přistupovat jako k sekun-
dární insomnii a léčit základní onemocnění, např. závislost na benzodiaze-
pinech.
Mezi základní hypnotika patřily donedávna zejména benzodiazepiny
(hypnotika II. generace; I. generací jsou dnes již v této indikaci nevyužívané
barbituráty), jako např. nitrazepam, flunitrazepam či diazepam. V součas-
né době je z benzodiazepinů, které jsou indikovány k léčbě poruch spánku,
k dispozici pouze midazolam (nejkratší biologický poločas z uvedených lá-
tek – cca 2 hodiny), medazepam a cinolazepam. Použití benzodiazepinů je
však zatíženo mnoha nežádoucími účinky uvedenými výše.
V současné době jsou v léčbě insomnie využívány zejména nebenzodia-
zepinová hypnotika III. generace (zolpidem, zopiklon, zaleplon). Mechani-
smus účinku těchto látek je spojován se specifickou selektivní vazbou na α1
podjednotku receptorového komplexu GABA-A, což vede k účinkům seda-
tivním a hypnotickým. Tato hypnotika patří k nejbezpečnějším léčivům
v indikaci poruch spánku s minimálními nežádoucími účinky. Nevykazují
následující den reziduální účinek („kocovinu“), nevedou k re-bound in-
somnii po přerušení podávání a nenarušují fyziologickou strukturu spánku.
Hypnotika III. generace lze považovat z hlediska závislosti za podstatně
méně riziková než benzodiazepiny, nicméně i na ně se může závislost vytvo-
řit. Jejich další výhodou je poměrně krátký biologický poločas, od 1 hodiny
u zaleplonu po 5 hodin u zopiklonu.
246

Mezi nejnovější hypnotika patří látky ovlivňující melatoninové receptory.

Melatonin má vztah ke spánku a regulaci cirkadiánních rytmů. Pokles en-
dogenního melatoninu je závislý na věku, proto může melatonin účinně
zlepšit kvalitu spánku u pacientů starších 55 let s primární insomnií. Ramel-
teon je látka, která se agonisticky váže na melatoninové MT1 a MT2 recepto-
ry v nucleus suprachiasmaticus. Jeho primárním účinkem je zkrácení spán-
kové latence a zlepšení usínání (v zemích EU neregistrován). Syntetický
metatonin je určen k monoterapii pro krátkodobou léčbu primární nespa-
vosti charakterizované zhoršenou kvalitou spánku u pacientů ve věku 55 let
a vyšším. Účinnost těchto látek je však poměrně nízká, a proto nejsou v sou-
časnosti široce používána.
Mezi ostatní látky, které mohou způsobit sedativní až hypnotický účinek,
patří např. některá antihistaminika, antipsychotika či agonisté α2-adrenerg-
ních receptorů (např. dexmedetomidin), jejich použití je však indikováno
specialistou především v nemocničních zařízeních.
K léčbě neklidu, agitovanosti a stavů zmatenosti u seniorů, u poruch
spánku ve stáří, u deliria tremens či ke zvládání akutních abstinenčních sta-
vů při odvykací kúře alkoholiků je využíván klomethiazol, který se vyzna-
čuje poměrně výraznými hypnosedativními a antikonvulzními účinky. Me-
chanismus účinku spočívá ve zvýšení transmise GABA v CNS (což vede
k útlumu přenosů vzruchu) a v inhibici vzniku elektrických stimulů v CNS
působením na glycinové receptory.
247

42
Antipsychotika
Antipsychotika 1. generace, „typická“ antipsychotika

fenothiaziny – chlorpromazin, levopromazin, thioridazin, flufenazin
butyrofenony – haloperidol, melperon
thioxanteny – chlorprotixen, flupentixol, zuklopentixol
Antipsychotika 2. generace, „atypická“ antipsychotika
multireceptoroví antagonisté – klozapin, olanzapin, quetiapin
antagonisté serotoninových a dopaminegních receptorů – risperidon,
ziprasidon, paliperidon, sertindol
parciální agonista na D2/D3 receptorech – aripiprazol
ostatní – amisulpirid, zotepin
Antipsychotika (syn. neuroleptika) jsou látky, které se používají pro akut-

ní i chronickou léčbu psychóz. Mezi psychózy se řadí především schizofre-
nie, která je charakterizována poruchami myšlení, halucinacemi, iluzemi či
bludy. V akutní terapii mohou být rovněž používána pro zklidnění pacientů
bez ohledu na etiologii psychopatologie (např. při intoxikaci, organickém
postižení mozku, mánii či depresi). V chronické terapii se používají zejména
pro prevenci relapsu schizofrenie i po její první epizodě, přitom léčba po
první atace schizofrenie trvá až dva roky. Vysazení léčby musí být pozvolné
z důvodu nebezpečí vzniku relapsu, který se může manifestovat i týdny po
ukončení terapie. Zásadně se nedoporučuje podávání více než jednoho an-
tipsychotika současně z důvodu neprokázané výhodnosti těchto kombinací
a zvýšeného rizika vzniku nežádoucích účinků.
Antipsychotické léky působí zejména na dopaminergní transmisi inhibicí
D2 receptoru (také D3 a D4) v mezolimbickém a mezokortikálním systému.
Mezi jejich další účinky patří inhibice cholinergního, alfa-1-adrenergního,
248

Antipsychotika
histaminového H1 či serotonergních receptorů (zejména 5-HT2). Blokáda

dopaminergních receptorů v nigrostriatální oblasti se projevuje vznikem
extrapyramidových symptomů (viz kapitola 37) a blokáda dopaminergních
receptorů v tuberoinfundibulárním systému hyperprolaktinémií a metabo-
lickými poruchami. Extrapyramidové symptomy se kromě Parkinsonova
syndromu projevují dystoniemi, dyskinéziemi, neklidem a tardivní dyskine-
zí. Tardivní dyskineze je charakteristickým projevem dlouhodobé léčby an-
tipsychotiky a projevuje se zejména rytmickými, na vůli nezávislými pohyby
jazyka, mimických svalů a čelisti. Projevuje se zejména u starších pacientů
a často se jedná o ireverzibilní stav. Proto se doporučuje antipsychotikum
vysadit okamžitě při jejích prvních projevech. Mezi další nežádoucí účinky
patří hypotenze, neuroleptický maligní syndrom, zvyšování hmotnosti a celá
řada nespecifických příznaků. Neuroleptický maligní syndrom je charakteri-
zován hypertermií, ztrátou vědomí, svalovou ztuhlostí a vegetativními pří-
znaky (bledost, tachykardie, pocení, inkontinence, pokles krevního tlaku).
Základem je vysazení probíhající antipsychotické léčby a nespecifická terapie
zahrnující ochlazování pacienta a podání dantrolenu či bromokriptinu.
Antipsychotika 1. generace
Antipsychotika se historicky rozdělují do dvou základních skupin. Klasická
(syn. typická, 1. generace) antipsychotika byla zavedena do léčby již v 50. le-
tech 20. století a znamenala převrat v léčbě schizofrenie a dalších psychóz.
Tato antipsychotika blokují převážně dopaminergní systém, ovšem tlumí
působení i dalších neuromediátorů, jako jsou noradrenalin, acetylcholin,
serotonin či histamin. Podle své chemické struktury se klasická antipsycho-
tika dělí na další skupiny. Fenothiaziny, kam patří např. chlorpromazin,
první objevené antipsychotikum (šlo o náhodný objev, neboť původně byl
syntetizován k léčení šokových stavů v chirurgii jako antihistaminikum),
levopromazin, thioridazin či flufenazin, jsou charakterizované zejména
silným sedativním účinkem. Chlorpromazin je stále poměrně často užíván
i přes celou řadu nežádoucích účinků, které jeho použití doprovází. Je vhod-
ný zejména pro sedaci agresivních či agitovaných pacientů. Vzhledem ke
kumulaci některých fenothiazinů v kůži (vč. chlorpromazinu) vzniká při
jejich užívání a pobytu na slunci riziko fotosenzitivní reakce; mohou se ob-
jevit i šedopurpurové skvrny připomínající pohmožděniny. Objevit se může
i agranulocytóza. Butyrofenony, haloperidol či melperon, mají poměrně
249

Farmakologie
specifický účinek na dopaminergní receptory s menším výskytem nežádou-

cích účinků, naopak výskyt extrapyramidového syndromu je častější. Hodí
se proto zejména ke zvládnutí pozitivních příznaků schizofrenie, jako jsou
halucinace či bludy. Thioxanteny, chlorprotixen, flupentixol a zuklopenti-
xol, mající rovněž významné sedativní a anxiolytické účinky, se hodí k léčbě
stavů spojených s nespavostí, úzkostí a vegetativními příznaky. Antipsycho-
tika 1. generace jsou minimálně účinná na depresivní příznaky schizofrenie
a na negativní symptomatologii. Flupentixol, zuklopentixol, flufenazin a ha-
loperidol jsou dostupné v depotní lékové formě umožňující dávkování jed-
nou za několik týdnů, což je vhodné zejména u špatně spolupracujících pa-
cientů. Tato léčiva se stále používají zejména pro svou dobrou účinnost na
pozitivní příznaky schizofrenie, silné sedativní účinky u neklidných či agre-
sivních pacientů, nízkou cenu a dostupnost v depotních lékových formách.
Základní charakteristiky klasických antipsychotik:

1) Sedativní (fenothiaziny, thioxantheny)
 slabší neuroleptické účinky
 sedativní a hypnotické účinky
 anticholinergní, antiadrenergní, antihistaminové účinky
 méně častá extrapyramidová symptomatologie
2) Incizivní (butyrofenony, fenothiaziny s piperazinovým jádrem)

 silné neuroleptické účinky
 více specifické antidopaminergní působení
 výrazný extrapyramidový syndrom
Mezi další použití antipsychotik 1. generace patří léčba nauzey a zvracení

(zejména levopromazin), poruchy chování, abstinenční příznaky při alko-
holismu, symptomatická léčba některých neurologických onemocnění
(např. Huntingtonova nemoc), agresivních stavů, manických stavů, někte-
rých motorických poruch či tiků.
Antipsychotika 2. generace
Antipsychotika 2. generace, rovněž nazývaná atypická antipsychotika, jsou
charakterizována působením na poněkud odlišné receptory než antipsycho-
tika klasická. Dále účinkují i na negativní příznaky schizofrenie, které jsou
250

Antipsychotika
klasickými neuroleptiky velmi špatně ovlivnitelné, a jejich podávání nevede

v takové míře ke vzniku extrapyramidových symptomů a ostatních nežádou-
cích účinků (např. tardivní dyskineze či sedativní účinky). Většina těchto
látek rovněž nezvyšuje hladiny prolaktinu do takové míry jako antipsycho-
tika klasická. Proto jsou vhodná zejména pro udržovací terapii schizofrenie.
Jako první antipsychotikum druhé generace byl objeven klozapin, který
však byl málem zcela opuštěn pro výskyt život ohrožující agranulocytózy.
Jeho receptorový profil však byl využit jako vzor pro vývoj nových antipsy-
chotik s podobným účinkem a nižším výskytem nežádoucích účinků.
Klasifikace atypických antipsychotik:

1) D2, D3 selektivní antagonisté
 sulpirid, amisulprid, tiaprid (pozn.: tiaprid se používá pro své slabší
antipsychotické působení zejména u poruch chování)
2) SDA (serotonin-dopamine antagonists) – antagonisté serotoninových
a dopaminegních receptorů inhibují zejména dopaminové a serotonino-
vé receptory
 risperidon, ziprasidon, sertindol, paliperidon (pozn.: je metabolitem
risperidonu)
3) MARTA (multi acting receptor targeted antipsychotics) – multireceptoroví
antagonisté inhibují zejména dopaminové, serotoninové a adrenergní re-
ceptory, dále pak receptory muskarinové a histaminové
 klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin
4) Parciální agonisté D2 receptorů/ antagonisté na serotoninových recep-
torech
 aripiprazol
Tabulka 13 Porovnání ovlivnění receptorů nejčastěji užívanými atypickými antipsy-

chotiky
Blokáda receptorů
Léčivá látka
D2 5-HT2 alfa-1 H1 M
quetiapin + + + +
olanzapin ++ + + + +
risperidon ++ + + ±
251

Farmakologie
V současnosti se pro léčbu schizofrenie používá nejčastěji risperidon,

olanzapin a quetiapin. Klozapin se používá výhradně pro léčbu schizofrenie
u pacientů, kteří jsou na léčbu jinými antipsychotiky rezistentní či ji netole-
rují. Klozapin však významně ovlivňuje vegetativní systém, a jak již bylo
zmíněno výše, může způsobit agranulocytózu; proto jsou při jeho užívání
nutné pravidelné kontroly krevního obrazu.
Atypická antipsychotika by měla být podávána jako léky první volby při
nově diagnostikované schizofrenii či při její akutní epizodě, pokud není
možno správně odebrat anamnézu. Rovněž by tato léčba měla být nasazena
při netoleranci klasických antipsychotik či při jejich nedostatečné účinnosti.
Na druhou stranu se nedoporučuje měnit účinnou a zavedenou léčbu kla-
sickými antipsychotiky. Jejich vysazení musí probíhat postupně s ohledem
na možnost vzniku relapsu či syndromu z odnětí.
Mezi jejich nejčastější nežádoucí účinky patří přibývání na váze a další
metabolické změny včetně diabetes, závratě, posturální hypotenze, extrapy-
ramidové symptomy, prodlužování QT intervalu a zvýšené riziko kardiovas-
kulárních onemocnění, tarditivní dyskineze, vzácně neuroleptický maligní
syndrom – Tabulka 14.
Tabulka 14 Porovnání bezpečnosti nejvýznamnějších antipsychotik (Legenda: 0…

žádné, +… mírné, ++… střední, +++… časté)
Léčivá látka quetiapin olanzapin risperidon
EPS TD výjimečně akatizie výjimečně akatizie +

Prolaktinémie 0 0 +++
Hmotnost ++ +++ ++
Glukóza ++ +++ ++
Lipidy ++ +++ ++
QTc 0 0 0
Sedace ++ + +
Hypotenze ++ + +
Anticholinergní 0 ++ 0
účinky
252

Antipsychotika
Pro udržovací terapii, zvláště u špatně spolupracujících pacientů, jsou

k dispozici depotní přípravky zatím obsahující pouze risperidon.
Dalšími indikacemi antipsychotik 2. generace je léčba poruch chování
u demencí, léčba manických epizod u bipolární poruchy, léčba poruchy cho-
vání a disruptivních poruch chování u dětí i dospělých.
253

43
Lékové závislosti
Závislost je psychický fenomén charakteristický neodolatelným nutkáním

k užívání návykové látky, přáním změnit prožívání reality, tendencí ke zvy-
šování dávek, neschopností omezit dané chování (užívání „drogy“), nepří-
jemnými pocity při vynechání (abstinenci). Mezi závislosti lze vzhledem
k určitým podobným biologickým mechanismům zahrnout vedle závislostí
na omamných a psychotropních látkách i patologické hráčství („gambling“),
workoholismus aj. Je třeba si ale uvědomit, že na každou farmakologicky
účinnou látku může za určitých okolností u některých lidí vzniknout závis-
lost, dokonce i na placebo. Míra rizika navození závislosti je u různých látek
různá a plynule přechází od velmi vysokého rizika (např. u heroinu) přes
analgetika-antipyretika až po třeba antibiotika s minimálním rizikem.
Seznam omamných a psychotropních látek a jejich prekurzorů je uveden
v přílohách zákona č. 167/1998 Sb.
Omamné látky jsou rozděleny do čtyř skupin:
I. skupina obsahuje látky s vysokým potenciálem závislosti (např. morfin,
kokain, fentanyl, pethidin aj.),
II. skupina obsahuje především deriváty morfinu s nižším rizikem vzni-
ku závislosti (např. kodein, ethylmorfin),
III. skupina obsahuje látky druhé skupiny s definovaným maximálním
množstvím účinné látky v přípravku,
IV. skupina obsahuje látky, které nemají terapeutické využití (např. hero-
in, konopí).
Psychotropní látky se dělí rovněž do čtyř skupin:
I. skupina zahrnuje převážně halucinogenní látky (např. lysergid, psilo-
cybin, MDMA),
II. skupina zahrnuje psychostimulancia (amfetamin a jeho deriváty, fen-
cyklidin),
III. skupina barbituráty,
IV. skupina převážně benzodiazepiny.
254

Vznik závislosti a zneužití látek při terapeutickém použití hrozí u I. sku-

piny omamných látek a II. skupiny psychotropních látek, a proto pro látky
obsažené v těchto skupinách platí zvláštní předpisy pro preskripci. Recepty
musí být označeny modrým pruhem směřujícím z levého dolního do pravé-
ho horního rohu, jsou vydávány ve třech kopiích (jedna kopie zůstává u lé-
kaře, druhá v lékárně a třetí se zpracovává pro účely zdravotní pojišťovny)
a jedná se o přísně evidované tiskopisy.
Dle mezinárodní klasifikace nemocí se rozlišují typy závislosti (poruchy)
vyvolané používáním: alkoholu, opioidů, kanabinoidů, sedativ nebo hyp-
notik, kokainu, jiných stimulancií, halucinogenů, tabáku, organických
rozpouštědel a kombinací několika látek.
Pro vznik závislosti jsou nezbytné tři základní faktory: návyková látka,
osobnost uživatele a prostředí, které uživatele ovlivňuje. Návyková látka
(„droga“) je nesporně základní, ne však jediný důležitý činitel při vzniku
toxikomanie. Mezi základní charakteristiky uživatele patří např. genetická
výbava, předchozí zkušenosti s „drogou“, charakter osobnosti či přidružené
psychiatrické symptomy. Prostředí pak uživatele ovlivňuje především pro-
střednictvím jeho sociálních vazeb, rodinou, vrstevníky, možností uplatnění
ve společnosti atd.
Neurobiologické mechanismy vzniku závislostí

Návyková látka vyvolává závislost ovlivněním řady neurobiologických pro-
cesů v CNS za účasti rozvoje adaptačních změn při opakovaném podávání.
Látky s vysokým potenciálem závislosti rychle a dobře pronikají hematoen-
cefalickou bariérou a vážou se většinou na specifické receptory či skupinu
více různých receptorů (eventuálně působí látka i změnu fluidity mem-
brán − např. alkohol, rozpouštědla). Většina známých látek působí dále běž-
nými mechanismy − ovlivněním iontových kanálů nebo přes druhé posly
(např. Ca2+, cAMP přes G-regulační protein), ovlivněním proteinkináz, fos-
forylačních procesů a proteosyntézy. Při opakovaném podávání návykové
látky se organismus (především CNS) přizpůsobuje opakovanému přísunu
cizorodé látky rozvojem adaptačních mechanismů až na úrovni genové ex-
prese. Dochází tak ke změnám stavu i počtu receptorů i ke změnám neuro-
mediátorových poměrů, což je podstatou vzniku tolerance. Při opakovaném
užívání drogy se tedy v mozku postupně nastoluje nová, patologická „ho-
meostáza“, pro jejíž udržení je nutno látku stále podávat.
255

Farmakologie
Tabulka 15 Negativní účinky návykových látek
Návyková Akutní toxicita Chronická toxicita Ostatní patologie

látka a patologické změny
CNS
Kokain Srdeční arytmie, Paranoidní psychóza, Vazokonstrikce a atrofie

Amfetamin hypertenze, CMP, nespavost, delirium se tkání v místě vpichu,
křeče, delirium, sluchovými šňupání nebo inhalace,
psychóza, halucinacemi někdy pneumotorax;
hypertermie poškození CNS plodu in
utero
MDMA Hypertermie, Neurodegenerace

vyčerpání, serotonergního
dehydratace nervstva
Nikotin Nauzea, zvracení Cévní mozkové příhody, Ateroskleróza, hypertenze,

méně často koronární srdeční
neurodegenerativní onemocnění.
onemocnění Nádorová onemocnění,
např. plíce, močový
měchýř.
Bronchitidy, obstrukční
choroba
bronchopulmonální,
astma bronchiale.
Zpomalení růstu plodu
vazokonstrikční účinky na
placentu
Kofein Úzkost, nespavost, „Kofeinismus“ (viz Hypertenze, srdeční

podráždění akutní toxicita) arytmie
žaludku, palpitace
Alkohol Ataxie, nystagmus, Neurodegenerace Neuromuskulární

(etanol) kóma, deprese (potenciace při myopatie a periferní
dechu, hypotermie, hypovitaminóze vit. B), neuropatie.
špatná koordinace demence, cerebrální Hypertenze,
pohybů, smrt ataxie, psychiatrická kardiomyopatie,
onemocnění, deprese dysrytmie, koronární
trombózy, arterioskleróza,
cévní mozkové příhody.
Hepatitidy a cirhózy jater,
pankreatitida.
Nádory jater, žaludku.
Fetální alkoholový
syndrom – poškození in
utero, retardovaný
postnatální vývoj
256

Návyková látka Akutní toxicita Chronická toxicita Ostatní patologie

a patologické změny
CNS
Benzodiazepiny Hypotenze, Viz akutní toxicita Poškození CNS plodu

zmatenost (méně výrazné),
(zejména zhoršení kognitivních
u starších), funkcí (u starších)
amnézie,
hypotermie
Barbituráty Zmatenost, útlum, Únavnost, apatie, Poškození plodu

kóma, deprese podrážděnost, poruchy a deprese dechu
dechu, hypotenze, paměti u novorozenců
(těžší otrava –
hypotermie, smrt)
Disociativní Zmatenost, Paranoidní psychózy Poškození plodu

anestetika agresivní a deprese dechu
nebezpečné u novorozenců
chování,
hypertermie,
paranoia,
halucinace, svalová
rigidita,
hyperaktivita, smrt
Heroin, morfin, Zmatenost, deprese Únavnost, apatie, Deprese dechu

methadon dechu, kóma, podrážděnost, u novorozenců, zvýšená
zvracení (cyanóza, nespavost vagotonie (hypotonie,
smrt) bradykardie), mizí
potence
Kanabis, Zmatenost, Psychózy, poruchy Vzácně nádory plic,

tetrahydrokana- halucinace, paměti a koncentrace, imunosuprese, snížená
binoid tachykardie, „flashbacky“ sekrece testosteronu
ortostatická (abnormality vývoje
hypotenze, ztráta plodu)
krátkodobé paměti,
akutní paranoidní
psychóza
Halucinogeny Zmatenost, panická „Flashbacky“, psychózy Poškození plodu?

úzkost, možnost
sebepoškození
257

Farmakologie
Tabulka 16 Typ závislosti a symptomy při odnětí drogy
Typ drogy Droga Psychická Fyzická Abstinenční příznaky

závislost závislost
Stimulancia Kokain Silná, vzniká Slabá Především psychické

velmi rychle znaky, těžké deprese,
zejména u i.v. dysforie, poruchy spánku,
aplikace nebo zvýšená chuť k jídlu
po užívání
„cracku“
Amfetamin Silná, trochu Slabá Dtto jako kokain

pomalejší vznik,
kromě i.v.
aplikace
Nikotin Slabá, relativně Slabá Především psychické

rychlý vznik znaky, podrážděnost,
u kouření strach, úzkost, deprese,
zvýšená chuť k jídlu,
zácpa, palpitace, porucha
koncentrace
Kofein Slabá, pomalu Slabá Především psychické

vzniká znaky, deprese, únavnost,
bolest hlavy
Tlumivé Alkohol Středně silná, Střední Těžké, strach, úzkost,

látky (etanol) pomalu vzniká – silná deprese, dysforie, poruchy
spánku, chvění, třes,
otřásání, křeče, zmatenost,
halucinace, delirium
tremens
Benzodiazepiny Slabá, pomalu Slabá Strach, dysforie,

vzniká – střední podrážděnost, agresivita,
poruchy spánku, cítění
mimo realitu, třes, křeče,
halucinace
Barbituráty Slabá – střední, Výrazná Těžké, strach, úzkost,

pomalu vzniká dysforie, poruchy spánku,
třes, křeče
Disociativní Phencyklidin Střední Slabá? Strach, úzkost, dysforie

anestetika (PCP)
ketamin
258

Typ drogy Droga Psychická Fyzická Abstinenční

závislost závislost příznaky
Opiáty Morfin, heroin Silná, rychle Velmi Střední – těžké,

vzniká, pokud silná strach, úzkost,
i.v. aplikace dysforie, poruchy
nebo při kouření spánku, svalové
křeče, průjem,
chvění a třes, bolesti
kostí, svalů
Methadon Slabší Silná Slabší (pomaleji se

vylučuje
z organismu)
Kanabinoidy Kanabis, marihuana, Střední, Slabá Slabé, strach, úzkost,

tetrahydrokanabinol relativně rychle dysforie, poruchy
vzniká při spánku
kouření
Halucinogeny Kyselina lysergová Slabá Slabá Řídké, nezvyklé

(LSD) vzhledem
diethylamid, k frekvenci užívání,
meskalin která nebývá tak
častá, aby se
vyvinula „fyzická
závislost“
Pokud je látka podávána pouze občas (intermitentně), může vzniknout

stav, který se nazývá senzitizace. Senzitizace je na rozdíl od tolerance cha-
rakterizována zvýšenou reakcí organismu po opakovaném podání návykové
látky. Tuto zvýšenou odpověď organismu lze vyvolat týdny až měsíce po
skončení podávání návykových látek. Vznik senzitizace a dlouhodobých
neuroadaptačních změn byl pozorován i po jednorázovém podání návykové
látky. Dosavadní poznatky svědčí pro to, že senzitizace je jednou z hlavních
příčin vzniku závislosti, častého vzniku relapsu u osob dříve závislých a je
také dávána do souvislosti s „cravingem“, tzv. toužením po droze.
Vysazení dávky drogy bývá provázeno nepříjemnými abstinenčními pří-
znaky (syndrom z odnětí drogy, projev porušení nové rovnováhy). Neuro-
adaptační změny vyvolané chronickým užíváním drog probíhají v místech
primárního účinku látky nebo v následně ovlivněných mediátorových systé-
mech. Dále dochází k reakcím na tyto prvotní adaptace včetně změn na již
259

Farmakologie
zmíněné úrovni genových expresí. Nejprve se rozvíjí psychická závislost –

nutkavost, náruživost po další dávce. Následně často dochází (nemusí to být
pravidlem) k rozvoji fyzické závislosti, která se vytváří především součas-
ným rozvojem celé řady změn vyvolaných drogou mimo CNS (poškození
srdce, parenchymatických orgánů atd.). Znakem navozené fyzické závislosti
jsou výrazné fyzické abstinenční příznaky, často velmi drastické a nebezpeč-
né (např. u opiátové či alkoholové závislosti). Zatím není zcela jasné, zda,
případně do kdy a do jaké míry jsou probíhající adaptační změny v CNS
reverzibilní. Přehled akutních i chronických toxických účinků návykových
látek a charakteristické abstinenční příznaky pozorované u závislých pacien-
tů po vysazení návykových látek jsou uvedeny v Tabulkách 15 a 16.
Léčení závislostí
V léčbě drogových závislostí – tedy bio-psycho-sociálního onemocnění – je
vždy důležitý komplexní postup zahrnující psychologický přístup, dále úpra-
vu sociálního zázemí pacienta a eventuální farmakologický přístup, který je
ve stručnosti popsán níže.
Obecné farmakologické postupy u drogových závislostí zahrnují detoxi-
fikaci, což je velmi pomalé odstranění látky z těla postupným snižováním
dávek drogy tak, aby se pokud možno zabránilo abstinenčním příznakům.
To může být doplněno substituční terapií, náhradou drogy bezpečnější lát-
kou tak, aby se zabránilo příznakům z odnětí drogy, a tuto látku lze pak po-
stupně také odebrat. V poslední fázi je kladen důraz na prevenci relapsů
aplikací látek, které snižují žádostivost po droze.
Akutní stav intoxikace se ztrátou vědomí se léčí symptomaticky i s ohle-
dem na častou nejistotu při stanovení její příčiny. Prvním krokem je uložení
do správné polohy. Zvolená poloha se řídí podle stavu vědomí a stavu zá-
kladních životních funkcí. Bezvědomý, spontánně dýchající pacient se uloží
do stabilizované polohy na boku. Pacient při plném vědomí, s poruchami
srdce a oběhu, se uloží na záda s lehce zvýšenou horní částí těla. Pacient
s poklesem tlaku (intoxikace MDMA, dlouhé zvracení) se uloží na záda se
zvýšenou polohou dolních končetin. Při zástavě životních funkcí se uloží na
záda na pevnou podložku pro zahájení kardiopulmonální resuscitace.
Léčba alkoholismu je komplikovaná. Jednou z velkých překážek je silná
chuť alkoholika na alkohol. Při jejím zvládání mohou přinést úlevu léky.
K nejstarším lékům užívaným při léčbě alkoholismu patří disulfiram, jenž
260

proslul jako antabus. Tato látka blokuje rozklad acetaldehydu, metabolitu

vznikajícího při odbourávání etanolu. Je-li tento lék přítomen v těle v dosta-
tečném množství, dojde po požití alkoholu k typické reakci − člověk zčerve-
ná, zarudnou mu spojivky, objevuje se bušení srdce, bolest hlavy, nevolnost,
někdy zvracení, změny krevního tlaku, případně i mdloba. Antabus není
podáván proto, aby někomu bránil v pití nebo aby někoho za pití trestal.
Pomáhá těm, kdo chtějí s pitím přestat, a chrání je před bezmyšlenkovitým
bezděčným požitím alkoholu. Léčba antabusem předpokládá souhlas pa-
cienta a předchozí lékařské vyšetření. Další látkou, kterou jsou léčeni alko-
holici, je naltrexon. Naltrexon je kompetitivní antagonista opiátů, bez rizika
vzniku závislosti. Snižuje procento recidivy po odebrání alkoholu. Pomáhá
udržovat abstinenci snižováním touhy po droze. Zmírňuje euforické pocity
způsobené uvolněním endorfinů po požití alkoholu a je také silně reduko-
ván euforický efekt opiátů. Alkoholik užívající naltrexon nemá z alkoholu
„ten správný zážitek“. Příjemný pocit z pití je oslaben nebo se vůbec nedo-
staví. Nepříjemným důsledkem léčby naltrexonem je u mnohých pacientů
celkové utlumení příjemných pocitů. Třetím často používaným lékem je
akamprosát (acetylhomotaurinát), který je chemicky blízký gama-amino-
máselné kyselině (GABA) a dalším aminokyselinovým transmiterům
v CNS. Přesný mechanismus účinku není znám; předpokládá se, že hlavní
mechanismus působení je GABA-ergní snížení hyperexcitability neuronů
(v experimentu byla prokázána vazba akamprosátu na GABA-receptory)
a antagonické působení proti efektům excitačních aminokyselin. Akampro-
sát působí až po ukončení odvykací fáze léčení a je třeba jej jako součást
komplexní léčby kombinovat s dalšími léčebnými metodami.
V případě intoxikace opioidy představuje nejvážnější nebezpečí po akut-
ní aplikaci předávkování. K tomu může dojít již při prvním užití, ohroženi
jsou ale i zkušení uživatelé kvůli kolísající kvalitě drogy. Hlavním přízna-
kem je ztráta vědomí, cyanóza a zástava dechu. Fyzická závislost na opiáty
vzniká již po několika týdnech pravidelného denního užívání. První pomoc
při akutní intoxikaci je udržet postiženého při vědomí. Pokud to není mož-
né, je třeba zajistit dýchání. Specifickým antidotem je naloxon, aplikace však
může vyvolat prudký odvykací stav s rizikem úmrtí. Při dlouhodobém uží-
vání se jako léčebná metoda uplatňuje substituční léčba methadonem nebo
buprenorfinem, která vede ke stabilizaci dlouhodobých uživatelů. Metha-
don se užívá orálně, eliminuje euforizující efekt heroinu a jeho dlouhý bio-
logický poločas eliminace umožňuje dávkování jednou denně. Je bezpečný
261

Farmakologie
i při mnohaletém podávání, stabilizovaným pacientům umožňuje vykoná-

vat veškeré běžné životní aktivity bez zvláštních limitací. Jeho nevýhodou je
riziko předávkování, zejména při zneužití na černém trhu. Jeho použití by
mělo být limitováno na specifické léčebné programy s výdeji léku. Bupre-
norfin se podává ve formě sublinguálních tablet a jeho vlastnosti umožňují
podávání jednou denně. Zejména díky nižšímu opioidnímu agonistickému
efektu má výrazně nižší potenciál k předávkování. Ve snaze snížit možnost
injekčního zneužití buprenorfinu byl vyvinut kombinovaný přípravek s obsa-
hem buprenorfinu a naloxonu, který významně snižuje, ačkoliv zcela neeli-
minuje, frekvenci injekčního zneužití samotného buprenorfinu.
Intoxikace kanabinoidy je poměrně vzácná a může se spíše projevit změ-
nami nálady než výraznými somatickými příznaky. Mezi nejčastější přízna-
ky patří halucinace, agresivita, poruchy koordinace pohybů, nauzea či úz-
kost. Případná akutní intoxikace se řeší výhradně symptomaticky, případně
se podávají sedativa (např. diazepam).
Účinek větších dávek hypnotik a sedativ (barbituráty, benzodiazepiny)
se projevuje únavou a ospalostí, tupě euforickou náladou, poruchami koor-
dinace pohybů a setřenou řečí (pro představu − podobný stav bývá vidět
u opilců). Dochází k útlumu dechového centra a poklesu krevního tlaku.
Kombinace s jinými léčivy, která tlumí CNS, nebo s alkoholem může být
smrtelná. Odvykací stav nastupuje v závislosti na biologickém poločasu uží-
vané látky od jednoho dne do jednoho týdne od vysazení. Symptomy na
tělesné úrovni většinou zahrnují svalové záškuby, třes, nechutenství, pocení
či nespavost; vážnější průběh pak zahrnuje epileptické křeče, může dojít
i k úmrtí. Psychické příznaky odvykacího stavu se nejčastěji projevují jako
podrážděnost, úzkost, někdy agresivita, pocity derealizace. Specifickým an-
tidotem při intoxikaci benzodiazepiny je flumazenil. Barbituráty specifické
antidotum nemají. Flumazenil se podává při diferenciální diagnostice k vy-
loučení či potvrzení diagnózy intoxikace benzodiazepiny a k odstranění
centrálních účinků benzodiazepinů při jejich předávkování. Většinou se
však předávkování benzodiazepiny léčí symptomaticky. Flumazenil má rela-
tivně krátký biologický poločas (okolo 1 hodiny) ve srovnání s benzodiaze-
piny. Flumazenil je poměrně dobře tolerován, avšak v případě rychlého po-
dání se objevují zejména pocity úzkosti, bušení srdce, strach, dyspnoe,
nervozita, třes či bolest hlavy.
Mezi akutní rizika kokainu a dalších psychostimulancií patří především
zvýšení krevního tlaku, které může vést k cévním mozkovým příhodám či
262

infarktu myokardu. Nekrózy myokardu se vyskytují i po dlouhodobém uží-

vání, např. kokainu. Dále se vyskytuje tachykardie, arytmie, změny tepelné
regulace (hypertermie) a následná absence pocitu žízně. Při nadměrné zátě-
ži (např. taneční party) mohou výše zmíněné účinky způsobit až fatální de-
hydrataci či vyčerpání organismu končící vazomotorickým kolapsem. Mezi
chronické nežádoucí účinky těchto látek patří neurotoxicita. Ta je způsobe-
na deplecí mediátorů v synaptickém zakončení a jejím následným oxidativ-
ním poškozením. Dlouhodobé časté užívání může vyústit v toxickou psy-
chózu. Hlavními rysy toxických psychóz jsou paranoidní stavy, změny
nálady, zrakové, sluchové a taktilní (hmatové) halucinace a celkový klinický
obraz je velmi podobný schizofrenii. Při akutní intoxikaci se mohou uplatnit
benzodiazepiny (např. diazepam, klonazepam), beta-blokátory či neuro-
leptika (tiaprid, haloperidol, melperon).
U halucinogenů je velmi obtížná diferenciální diagnostika, neboť existuje
celá řada látek, které mohou vyvolávat halucinace. Mezi nejznámější patří
LSD, psilocin, psilocybin, atropin, skopolamin, ketamin, meskalin a celá
řada tzv. „designer drugs“. Akutní účinky zahrnují především mydriázu, hy-
pertenzi, zrudnutí obličeje, tachykardii, hyperhidrózu, tremor, vertigo, su-
cho v ústech, nauzeu, poruchy vnímání (iluze, halucinace), euforii, úzkost,
deprese, poruchy myšlení, úsudku, bludy, roztříštěnost osobnosti, výrazné
změny percepce (velikost předmětů, synestezie, poruchy rozlišování vjemů,
vnímání času, panika, narušení orientace v prostoru). Léčba bývá obdobně
nespecifická jako u intoxikace psychostimulancii, tj. benzodiazepiny či
neuroleptiky.
Intoxikace inhalačním podáním organických rozpouštědel (např. toluen,
aceton či jiná ředidla a těkavé látky) se projeví zejména euforií, excitací, ha-
lucinacemi, útlumem psychomotoriky či úzkostí. Často následuje vertigo,
nauzea, vomitus, nystagmus, diplopie, hyporeflexie, tremor, poruchy taxe,
což přechází v deliriózní stav, kóma s možností náhlého úmrtí. Akutní tera-
pie je nespecifická, spočívá především v rychlém přívodu čerstvého vzduchu
či v oxygenoterapii. Nekomplikované stavy odezní samy, u těžších stavů se
používá řízená ventilace.
Nikotin je rostlinný alkaloid obsažený v tabáku. Tabák byl dlouho pova-
žován za celkem neškodný. Rizika, která kouření způsobuje, byla popsána až
v 50. letech minulého století. Nikotin se váže na nikotinové receptory, které
svou lokalizací v gangliích vegetativního nervového systému ovlivňují sym-
patický i parasympatický systém. Jeho účinky nastupují krátce po užití díky
263

Farmakologie
rychlému vstřebávání v alveolech a rychlost nástupu účinku se rovná intra-

venózní aplikaci. Vazba na nikotinové receptory v centrálním nervovém
systému vyvolá excitaci a může vyvolat i křeče. Z důvodu interakce acetyl-
cholinových a dopaminových neurotransmisí se asi do 6–10 minut po začát-
ku kouření aktivují dopaminové neurony, což je provázeno zvýšením ini-
ciativy a spontaneity. Při mírném užití může excitace vyvolaná nikotinem
přechodně lehce zvýšit duševní výkonnost. Trvá-li kouření dlouho, postup-
ně se zvyšuje syntéza a uvolňování endorfinu. To je pravděpodobně oka-
mžik, kdy se z konzumenta nikotinu stává člověk na kouření závislý. Nikotin
vyvolává velmi silnou psychosociální závislost, která souvisí se stylem užívá-
ní a zvyklostmi uživatelů. Při dlouhodobém užívání vzniká i fyzická závis-
lost na nikotinu. Při odvykání se příznaky z odnětí tlumí podáváním ná-
hradních nikotinových přípravků v podobě žvýkaček, náplastí, mikrotablet
nebo inhalátorů. Mezi příznaky předávkování nikotinem patří slabost, po-
cení, nadměrné slinění, pálení žáhy, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti bři-
cha, poruchy sluchu a zraku, bolesti hlavy, tachykardie a srdeční arytmie,
dýchavičnost, zemdlenost, srdeční kolaps, kóma a křeče. Dalším podpůr-
ným přípravkem řešícím fyzickou závislost je látka bupropion. Tento lék je
řazen mezi antidepresiva a při odvykání snižuje výskyt abstinenčních pří-
znaků a touhu po cigaretách. Bupropion je selektivní inhibitor neuronální-
ho zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu s minimálním účinkem
na zpětné vychytávání serotoninu. Zvýšená nabídka dopaminu pak prav-
děpodobně nahrazuje účinky nikotinu. Přesný mechanismus, jímž bupro-
pion zvyšuje schopnost pacientů abstinovat od kouření, však není znám.
Vareniclin je prvním lékem, který neobsahuje nikotin a byl cíleně vyvinut
k léčbě závislosti na tabáku. Vareniklin se váže s vysokou afinitou a selekti-
vitou k α4β2 neuronálním nikotinovým acetylcholinovým receptorům, kde
působí jako parciální agonista. Předpokládá se, že jeho účinnost při odvyká-
ní kouření je dána částečným agonistickým účinkem na alfa-4/beta-2 niko-
tinové receptory, kde jeho navázání vyvolává účinek dostatečný k úlevě od
symptomů z vysazení (agonistická aktivita) a zároveň snižuje odměňující
a posilující účinky kouření tím, že zabraňuje navázání nikotinu na alfa-4/
beta-2 receptory (antagonistická aktivita). Mezi nejčastější nežádoucí účin-
ky vareniklinu patří nauzea, bolesti hlavy, nespavost a neobvyklé sny. Dále
byly po jeho podávání pozorovány změny v chování nebo myšlení, úzkosti,
psychózy či deprese.
264

44
Léčba intoxikací
Každým dnem přicházíme do kontaktu v průměru s 50–63 tisíci různých

chemikálií (kontakt inhalací, ingescí či kůží). Hovoříme o tzv. xenobioticích,
tj. látkách cizích našemu tělu, s nímž více či méně interagují především na
základě svých fyzikálně-chemických vlastností, ovšem nelze vyloučit i ovliv-
nění enzymů, receptorů apod. S xenobiotiky je vázána řada problémů. Jde
především o nedostatečně popsanou farmakokinetiku/toxokinetiku, ne-
možnost realizace klinických studií cílenou intoxikací probandů (etické
problémy), omezenou extrapolovatelnost výsledků animálních studií na
člověka či sekvestraci do mnohdy obtížně měřených kompartmentů (mo-
zek, mícha apod.). K tomu přistupuje interindividuální genetická variabilita
a přirozeně i konflikt zájmů, neboť investigátor je nezřídka navázán na prů-
mysl, který dané xenobiotikum produkuje. Proces odstranění xenobiotik
z našeho organismu označujeme jako detoxikaci, která nejčastěji spočívá
v biotransformaci látek lipofilních na látky hydrofilní, a tedy snadněji vylu-
čitelné močí. Vedle osvědčených a uznávaných metod, jako je plazmaferéza,
hemodialýza, užití chelatačních činidel či iontoměničů apod., se lze setkat
i s metodami, u kterých je pozadí účinku přinejmenším sporné a výsledný
efekt diskutabilní – např. venepunkce, hladovění, hirudoterapie, pravidelně
prováděná klyzmata, specifické masáže, akupunktura či nejrůznější výtažky
rostlin.
Léčba intoxikací spočívá jednak v ovlivnění symptomů, jednak v podání
antidot, jsou-li k dispozici. Výraz antidotum pochází z řečtiny a doslovně
znamená „protijed“. U dospělých osob dochází k intoxikacím nejčastěji se
sebevražedným úmyslem, u dětí jde v naprosté většině o nešťastnou náhodu.
Léčba intoxikací spadá do akutní medicíny, kdy je velmi důležité odlišit
intoxikaci od jiného patologického stavu (např. epileptický záchvat, hypo-
glykemie, trauma) a zahájit včas terapii. Odhalit vlastní látku, která intoxi-
kaci způsobila, se často nepodaří, nicméně specifická antidota jsou k dispo-
zici jen pro velmi omezený počet látek. Důležité je znát podmínky, za
265

Farmakologie
Tabulka 17 Přehled nejvýznamnějších antidot
Látka Antidotum
Paracetamol, halogenované uhlovodíky, Acetylcystein

Amanita phalloides
Opioidy Naloxon, nalorfin
Heparin Protaminsulfát
Benzodiazepiny Flumazenil
Soli železa Deferoxamin, deferipron, deferasirox
Dioxin Digoxin reaktivní Fab protein
Organofosfáty Atropin, oximy (obidoxim)
Atropin Fysostigmin
Etylenglykol, metanol Etanol
Oxid uhelnatý Kyslík
Těžké kovy EDTA, penicilamin, dimercaprol
Warfarin Vitamin K
Kyanidy Amylnitrit, thiosíran sodný,

hydroxokobalamin
Isoniazid Pyridoxin
Methemoglobinemizující látky Tolonium chlorid
Rokuronium a vekuronium Sugammadex
Tricyklická antidepresiva Bikarbonát sodný + symptomatické

ovlivnění antimuskarinových účinků
Blokátory kalciových kanálů Kalcium, levosimendan
Amanita phalloides Silibinin
Botulismus Antitoxin proti Clostridium botulinum
266

Léčba intoxikací
kterých k intoxikaci došlo, a rovněž odhadnout její dobu. Léčba intoxikací je

zpočátku nespecifická, neboť obvykle trvá nějakou dobu, než se podaří ob-
jasnit původ, zejména v případě pacienta v bezvědomí. Důležité je zachovat
průchodnost dýchacích cest se spontánním dýcháním, v určitých případech
je nutná intubace pacienta a oxygenoterapie. Dále je třeba zabránit vzniku
hypotenze a obnovit narušenou srdeční činnost. Rovněž je třeba dbát o ter-
moregulaci pacienta – často může docházet k hypo- či hypertermii. Při dé-
letrvajících křečích je možno podat diazepam i.v. či rektálně. Při požití men-
šího množství toxické látky před krátkou dobou (do 1 hodiny) se podává
aktivní uhlí. To je vhodné v případě předávkování např. karbamazepinem,
fenobarbitalem či teofylinem za účelem podpory jejich eliminace z organis-
mu. Mezi další specifické eliminační techniky patří např. hemodialýza, která
se může použít v případě otravy salicyláty, fenobarbitalem, metanolem, ety-
lenglykolem či lithiem. Alkalizace moči se používá rovněž v případě otravy
salicyláty. Velmi důležité místo v léčbě intoxikací stále zaujímá žaludeční
laváž.
V případě otravy lze využít nepřetržité služby Toxikologického informač-
ního střediska, které zajišťuje nepřetržitou telefonickou lékařskou informač-
ní službu pro případy akutních otrav lidí a zvířat. Dotazy na akutní intoxikace
je možno konzultovat na telefonních linkách 224 91 92 93 a 224 91 54 02
(TOXIKOLOGICKÉ INFORMAČNÍ STŘEDISKO, Klinika nemocí z povo-
lání VFN a 1. LF UK, Na Bojišti 1, Praha 2 – www.tis-cz.cz). Užitečné infor-
mace týkající se možné otravy houbami lze rovněž dohledat na webových
stránkách České mykologické společnosti (www.myko.cz).
267

45
Cytostatika
Alkylační látky
deriváty yperitu – cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucil, melfalan, busulfan
deriváty nitrosomočoviny karmustin, lomustin, fotemustin
platinová cytostatika cisplatina, karboplatina, oxaliplatina
ostatní – temozolomid, dakarbazin
Antimetabolity
látky ovlivňující metabolismus kyseliny listové – metotrexát, raltitrexed,

pemetrexed
purinové analogy – merkaptopurin, tioguanin, kladribin, fludarabin, klofarabin,

nelarabin
pyrimidinové analogy – kam patří cytarabin, 5-fluorouracil, tegafur, gemcitabin,

kapecitabin, azacitidin
Inhibitory mitózy
vinka alkaloidy – vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vinflunin
taxany – paklitaxel, docetaxel
Inhibitory topoizomerázy
etoposid, topotekan, irinotekan
Interkalační cytostatika
doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxantron, daktinomycin, neomycin,

mitomycin, trabektedin
rituximab, alemtuzumab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab,

panitumumab
268

Cytostatika
Inhibitory tyrozinkináz
imatinib, dasanitib, nilotinib, pazopanib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, sorafenib,

sunitinib
Hormonální léčiva používaná v onkologii
antiestrogeny – tamoxifen, toremifen, fulvestrant
inhibitory periferní aromatázy – anastrozol, letrozol, exemestan
progestiny – megestrol, medroxyprogesteron
analoga gonadorelinu – leuprolerin, goserelin, buserelin, triptorelin
antiandrogeny – bikalutamid, flutamid
Ostatní cytostatika
asparagináza, celekoxib, anagrelid, oxid arsenitý, hydroxyurea, estramustin,

retinoidy, mitotan, bortezomib
Jako cytostatika se označují látky, které jsou používány k léčbě nádorových

onemocnění. Nádor je charakterizován růstem a nekontrolovaným množe-
ním buněk, což bývá doprovázeno inaktivací genů odpovědných za supresi
nádoru a aktivací onkogenů. Nádorové buňky jsou charakterizovány nekon-
trolovanou proliferací, ztrátou schopnosti diferenciace, prorůstáním do zdra-
vé tkáně a schopností vytvářet metastázy. Cílem onkologické léčby (nazývané
též chemoterapie) je zajistit optimální farmakoterapeutický účinek při mini-
mální toxicitě a za současné prevence vývoje rezistence. Chemoterapie je vždy
komplexní a musí být koordinována onkologem. Jednotlivé vlastnosti a pou-
žití těchto látek přesahují rámec učebnic pro lékařské fakulty a jednotlivé látky
jsou zde zmíněny pro pochopení principů této léčby. Chemoterapie se velmi
často doplňuje radioterapií a terapií chirurgickou a z tohoto důvodu je léčba
přísně individuální. Chemoterapii lze rozdělovat na léčebnou (syn. kurativní),
která prodlužuje dobu přežití, či paliativní, která pouze zmírňuje symptomy.
Používají se kombinace cytostatik, které mají vyšší účinnost vzhledem k zasa-
žení různých fází buněčného cyklu, terapie musí být vždy nasazena bez zby-
tečného prodlení a podává se cyklicky (např. v měsíčních cyklech). Adjuvant-
ním podáním cytostatika rozumíme jeho užití v návaznosti na předchozí
chirurgický zákrok či radioterapii. Opakem je neoadjuvantní podání, tj. apli-
kace ještě před zahájením hlavní léčby.
269

Farmakologie
Nežádoucí účinky cytostatik jsou velmi časté, nezřídka závažné a mnoh-

dy vyplývají z jejich antiproliferačního působení. Tím, že cytostatika usmr-
cují všechny rychle se množící buňky, působí negativně zejména na vlasové
folikuly, sliznici GIT, kostní dřeň, vyvíjející se plod, často jsou hepato-
a nefrotoxická. Způsobují tedy alopecii, nauzeu a zvracení, mukositidy duti-
ny ústní, hyperurikemii (zvýšený rozpad DNA rychle se množících buněk,
zejména nádorových), útlum produkce leukocytů, erytrocytů i trombocytů,
tromboembolické komplikace. Mají mutagenní a teratogenní účinky a celou
řadu dalších nespecifických i pro určité cytostatikum specifických nežádou-
cích účinků. Nežádoucím účinkem typickým např. pro deriváty platiny je
těžké zvracení, pro vinka alkaloidy neurotoxicita, pro doxorubicin kardioto-
xicita, pro alkylující látky infertilita apod. Z tohoto důvodu jsou současně
s cytostatickou léčbou podávány látky, které některé z těchto nežádoucích
účinků zmírňují. Velmi často jsou indikována antiemetika (zejména setro-
ny), inhibitory osteolýzy (bisfosfonáty aj.), látky stimulující hematopoézu
(hematopoetické růstové faktory) či jiná specifická léčiva. Sem patří mezi
jinými amifostin (syn. ethyol), jenž je podáván jako proléčivo. Po defosfory-
laci vzniklý thiol proniká skrze buněčné membrány (ve zdravých buňkách
dosahuje vyšší koncentrace) a reaguje s elektrofilními skupinami alkylač-
ních cytostatik (cyklofosfamid, melfalan aj.), čímž chrání buňky před jejich
účinkem. Působí též jako donor vodíku ze své nukleofilní struktury, což vy-
světluje současný protektivní efekt před účinkem kyslíkových radikálů
a podporuje tak reparační procesy DNA. Dexrazoxan je chelatotvorné čini-
dlo, strukturou podobné EDTA, jehož kardioprotektivní účinky při chemo-
terapii antracykliny jsou vysvětlovány vazbou iontů kovů v myokardu, čímž
zabraňuje tvorbě komplexů trojmocného železa s antracykliny a formování
reaktivních radikálů, které jej poškozují. Navíc disponuje vlastním protiná-
dorovým účinkem spočívajícím v inhibici topoizomerázy II. Leukovorin
(syn. kyselina foliniová či kalcium-folinát) je redukovaný folát, který ruší
inhibici dihydrofolátreduktázy vyvolanou antifolikem (methotrexátem).
Mesna díky obsahu SH skupin schopných vázat a inaktivovat metabolity
oxazafosforinů, metabolitů odpovědných za poškození urotelu, je využívána
při léčbě ifosfamidem a cyklofosfamidem. Palifermin, jakožto rekombi-
nantní modifikovaný lidský keratinocytový růstový faktor (KGF), vazbou
na specifické povrchové buněčné receptory epitelových buněk stimuluje je-
jich proliferaci a diferenciaci, a vede tak ke snížení incidence a intenzity zá-
nětů sliznice v dutině ústní u pacientů léčených myeloablativní radiochemo-
270

Cytostatika
terapií. Rasburikáza je enzym katalyzující přeměnu kyseliny močové na

hydrofilnější alantoin. Využívá se proto v prevenci a léčbě nemocných s he-
matologickými malignitami či s výraznou nádorovou zátěží, kdy se očekává
výrazný rozpad buněčných jader, a tedy zvýšení urikemie.
Zvracení v onkologii lze rozlišit na anticipační (před aplikací), časné (do
24 hodin) a pozdní (za 24 hodin a déle). Přirozeně platí, že různá cytostatika
jsou různě emetogenní. K nejsilnějším emetogenům se však řadí deriváty
cisplatiny či bleomycin – Obrázek 25.
> 90 % 1. Cisplatina
2. Dacarbazin
3. Dactinomycin
4. Cyclophosphamid
5. Carmustin
60–90 % 6. Prokarbazin
7. Doxorubicin
8. Cytarabin
30–60 % 9. Epirubicin
10. Ifosfamid
11. Methotrexat
10–30 % 12. 5-fluorouracil
13. Taxany
< 10 % 14. Bleomycin
15. Vinblastin
16. Vincristin
17. Chlorambucil
Obrázek 25 Emetogenita nejdůležitějších cytostatik
Cytostatika lze klasifikovat podle více aspektů. Podle toho, zda ovlivňují
nádorovou buňku v konkrétní fázi buněčného cyklu či nikoliv, je dělíme na
fázově specifická a fázově nespecifická – Obrázek 26.
Častější je však dělení vycházející z jejich mechanismu účinku:

1) Alkylancia
Alkylační látky zahrnují širokou skupinu léčiv, která se kovalentně vážou na
DNA a inhibují tak její funkci i dělení buněk. Jedná se o jednu z nejčastěji
používaných skupin léčiv. Mezi zástupce patří deriváty yperitu cyklofos-
271

Farmakologie
Tenopozid
Vinkristin
Bleomycin Vinblastin
Alkylační látky Kolchicin
Ara-C diferenciace
G2 M
G0
Hydroxyurea
Mitomycin C
Cytosinarabinosid (Ara-C) G1
Alkylační látky S Vinkristin (vysoké dávky)
Prednizon
Aktinomycin D
BCNU
6-merkaptopurin Alkylační látky
Metotrexat Protinádorová antibiotika
5-fluorouracil
Obrázek 26 Fázová specificita vybraných cytostatik
famid, ifosfamid, chlorambucil, melfalan a busulfan či deriváty nitroso-

močoviny karmustin, lomustin a fotemustin. Do této skupiny lze zařadit
i další látky, které působí podobným mechanismem účinku, jako jsou např.
platinová cytostatika cisplatina, karboplatina a oxaliplatina (CAVE: nefro-
toxicita) a dále temozolomid a dakarbazin.
2) Antimetabolity
Antimetabolity buď inhibují tvorbu bází DNA, či jsou za tyto báze zaměňo-
vány, a působí tak jako falešný substrát s výslednou nefunkční DNA. Analog
kyseliny listové, methotrexát, inhibuje dihydrofolátreduktázu a tím tvorbu
tetrahydrofolátu, čímž zastavuje tvorbu purinových nukleotidů, DNA, RNA
a proteinů. Raltitrexed je folátový analog, který má silný inhibiční účinek na
enzym thymidylátsyntetázu. Thymidylátsyntetáza je klíčový enzym pro syn-
tézu thymidintrifosfátu, nukleotidu, který je výhradně zapotřebí pro synté-
zu DNA. Pemetrexed se chová jako antifolát cílený na různé orgány tím, že
272
Cytostatika
inhibuje klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a puri-

nových nukleotidů.
Purinové analogy jsou obměněné molekuly purinových bází (adeninu,
guaninu, hypoxanthinu). Ve formě nukleotidu obvykle různými mecha-
nismy inhibují enzymy důležité pro syntézu purinů DNA. Zástupci jsou
merkaptopurin, tioguanin, kladribin, fludarabin, klofarabin a nelarabin.
Obdobně působí i analoga pyrimidinů, mezi které patří cytarabin, 5-fluo-
rouracil, tegafur, gemcitabin, kapecitabin či azacitidin.
3) Inhibitory mitózy
Do této skupiny řadíme vinka alkaloidy (látky původem z barvínku růžové-
ho, Vinca rosea) a taxany (látky původem z tisů, r. Taxus). Působí inhibici
mitózy vazbou na tubulin a rozrušením buněčných mikrotubulů, jež mají
rozhodující význam pro správný průběh mitózy. Zatímco vinka alkaloidy
vinblastin, vinkristin, vinorelbin a vinflunin blokují polymeraci mikrotu-
bulárního proteinu, taxany paklitaxel a docetaxel způsobují jeho stabilizaci,
a tím rovněž blokují rozdělení mikrotubulů.
4) Inhibitory topoizomerázy
Inhibitory topoizomerázy blokují rozdělení DNA při mitóze. Etoposid je de-
rivátem podofylotoxinu působící jako inhibitor topoizomerázy II, což způso-
buje poruchy rozdělení dvou vláken DNA. Inhibitory topoizomerázy I brání
naopak rozdělení dvou vláken DNA a zástupci jsou topotekan a irinotekan.
5) Interkalancia
Jde o látky, které se vmezeřují, interkalují, do dvojšroubovice DNA, čímž
zabraňují její replikaci a transkripci. Mezi interkalační cytostatika patří antra-
cyklinové glykosidy (syn. cytostatická antibiotika) doxorubicin, epirubicin,
idarubicin, derivát anthrachinonu mitoxantron, aktinomyciny daktinomy-
cin, bleomycin či mitomycin. Mezi další mechanismy účinku těchto látek
patří inhibice topoizomerázy II. Z nežádoucích účinků připomeňme již výše
zmíněnou kardiotoxicitu.
Látka trabektedin se váže na malý zářez (minor groove) DNA, čímž ohý-
bá helix DNA k velkému zářezu (major groove). Tato vazba na DNA spouš-
tí kaskádu dějů, které mají vliv/účinek na několik transkripčních faktorů,
vazební proteiny DNA a cesty opravy DNA, což vede k rozrušení buněčného
cyklu. Využíván je k léčbě sarkomů či karcinomu ovaria.
273

Farmakologie
6) Monoklonální protilátky
Monoklonální protilátky jsou v porovnání s inhibitory tyrozinkináz (viz
níže) podstatně větší a působí extracelulárně – vazba na specifický antigen
integrovaný do plazmatické membrány buňky. Jejich rozmach v posledních
letech je dán potřebou nejenom účinně léčit danou chorobu, ale zároveň co
možná nejefektivněji zabránit rozvoji možných doprovodných nežádoucích
účinků, které běžnou chemoterapii obvykle doprovázejí. Problémem, který
do jisté míry může limitovat účinnost přípravků s obsahem monoklonál-
ních protilátek, především z hlediska trvání, je tvorba protilátek proti těmto
protilátkám, tzv. HAMA (Human AntiMouse Antibodies).
Dělení monoklonálních protilátek

Názvy jednotlivých zástupců jsou hůře zapamatovatelné, nicméně z jejich
koncovky lze odvodit jejich původ. Dělíme je do 3 skupin:
1. Protilátky připravené na myších, tzv. myší protilátky – vysoká tvorba
HAMA; zakončení generického názvu: „-mab“.
2. Chimerické protilátky – 60–70 % lidské bílkoviny (tzv. konstantní oblast)
+ 30–40 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-ximab“.
3. Humanizované protilátky – 5–10 % myší protilátky; zakončení generické-
ho názvu: „-zumab“ či „-mumab“
Obvyklým cílem monoklonálních protilátek, respektive cílovou struktu-

rou je specifický antigen. Velice často jsou to antigeny prezentované na po-
vrchu krvinek či hematopoetických kmenových buněk – především různé
typy tzv. CD antigenů (cluster of definition či cluster of differenciation), kte-
ré jsou typické pro jednotlivé typy buněk, a to i s ohledem na jejich stupeň
diferenciace – např. CD20 (rituximab, ofatumumab) či CD52 (alemtuzu-
mab). Takovýchto protilátek se tedy logicky využívá při léčbě hematologických
malignit. Nicméně protilátky v onkologii mohou být namířeny prakticky
proti jakémukoliv antigenu – epidermální růstový faktor, EGFR (cetuximab,
panitumumab, trastuzumab), vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF
(bevacizumab) či adhezní molekula epitelových buněk (EpCAM) a antigenu
CD3 (katumaxomab).
Pravděpodobně největší část zájmu odborné veřejnosti je v současné
době upřena na VEGF, který hraje nepostradatelnou úlohu při novotvorbě
krevních i mízních cév. Toho času je rozlišováno jeho šest základních fo-
274

Cytostatika
Tabulka 18 Přehled monoklonálních protilátek využívaných v onkologii
Účinná látka Indikace

Alemtuzumab chronická lymfocytární leukemie
Bevacizumab karcinom kolorekta
Cetuximab karcinom kolorekta, spinocelulární karcinom
hlavy a krku
Ibritumomab-tiuxetan non-Hodgkinské lymfomy
Ipilimumab maligní melanom
Katumaxomab maligní ascites
Ofatumumab chronická lymfocytární leukemie
Panitumumab karcinom prsu
Rituximab non-Hodgkinské lymfomy
Trastuzumab karcinom prsu
rem – VEGF-A (běžně označovaný pouze jako VEGF – objeveny byly i jeho
izoformy 121, 145, 165, 183, 189 a 206), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VE-
GF-E a placentární růstový faktor. Účinek veškerých těchto molekul je rea-
lizován prostřednictvím receptoru VEGFR-1 (označovaný též jako fms-like
tyrozinkináza 1), VEGFR-2 a VEGFR-3 (role tohoto receptoru je největší při
embryonálním vývoji, u dospělých jedinců je důležitý pouze pro lymfangio-
genezi). Zmiňovány jsou ještě dva další receptory s krátkými intracelulární-
mi doménami, které působí jako koreceptory – jedná se o neuropilin-1
a neuropilin-2. VEGF a jeho receptory jsou významnou měrou exprimová-
ny u řady nádorových onemocnění (karcinomy zažívacího traktu, mléčné
žlázy, močového měchýře, ledvin, endometria, Kaposiho sarkom, ale třeba
i von Hippel-Lindauův syndrom), a je proto logické, že látky se schopností
ovlivnění přenosu signálu na této úrovni začínají pozvolna pronikat do běž-
né klinické praxe. Nově byl FDA schválen belimumab zabraňující stimulaci
B lymfocytů u systémového lupus erytematosus.
Přestože působení monoklonálních protilátek je topicky velmi specifické,
za účelem posílení jejich účinku mohou být kombinovány s radionuklidy či
jinou cytotoxickou látkou; hovoříme potom o tzv. konjugovaných monoklo-
nálních protilátkách. Jejich hlavním posláním je co možná nejpřesnější zací-
275

Farmakologie
lení účinku za současné minimalizace rizika nežádoucích reakcí. V případě

navázaného radioligandu je tak maximálně ozářena pouze cílová nádoro-
vá buňka, která na svém povrchu exprimuje antigen komplementární poda-
né protilátce. Jde např. o ibritumomab-tiuxetan označený radioaktivním
yttriem [90Y], který se specificky váže na B-buňky, včetně maligních buněk
s expresí CD20. Yttrium 90 je čistý beta zářič s průměrnou délkou dráhy
přibližně 5 mm.
7) Inhibitory tyrozinkináz
Jde o skupinu nových látek v léčbě nádorových onemocnění, jejichž terapeu-
tická účinnost je limitována tvorbou neutralizačních protilátek, tj. imunoglo-
bulinů namířených přímo proti těmto léčivům. Tyrozinkinázy jsou enzymy,
které mj. sehrávají klíčovou úlohu v růstu tumoru, patologické angiogenezi
a metastatické progresi karcinomu. Do této skupiny patří imatinib, dasatinib
a nilotinib, které jsou využívány především v léčbě chronické myeloidní leu-
kemie, ale i dalších hematologických malignit; sorafenib využívaný u hepa-
tocelulárního karcinomu či karcinomu ledviny, sunitinib u karcinomu ledvi-
ny či gastrointestinálního stromálního tumoru, pazopanib u karcinomu
ledviny, erlotinib u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a karcino-
mu pankreatu, gefitinib u NSCLC či lapatinib u karcinomu prsu.
Imatinib působí jako inhibitor BCR-ABL-kinázy a u nemocných v chro-
nické fázi CML, kde je i lékem volby. Nilotinib a dasatinib jsou označovány
za zástupce II. generace látek ovlivňujících tuto kinázu a jsou užívány přede-
vším při nedostatečné terapeutické odpovědi nebo výskytu nežádoucích
účinků vedoucích k ukončení léčby při léčbě imatinibem.
Sorafenib je multikinázový inhibitor, jenž vedle inhibice receptorů vas-
kulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) inhibuje rovněž recep-
tor PDGFR-beta (receptor pro růstový faktor krevních destiček) a kinázy
RAF. Podobně i sunitinib je multikinázový inhibitor, který se váže na vnitřní
domény receptorů VEGFR i PDGFR, a působí tak antiangiogenně, antipro-
liferačně a proapoptoticky.
Pazopanib je inhibitorem tyrozinkinázových domén pro VEGFR 1-3, pro
PDGFR alfa a beta a pro receptor pro SCF (růstový faktor pro kmenové
buňky). Erlotinib i gefitinib inhibují receptor typu 1 pro epidermální růsto-
vý faktor (EGFR, známý také jako HER1) mechanismem selektivní intrace-
lulární inhibice EGFR-tyrozinkinázy. Poslední uvedený lapatinib inhibuje
HER1 i HER2 EGFR.
276

Cytostatika
Výhledově bude pravděpodobně schválen vemurafenib působící proti

BRAF kináze u maligního myelomu.
8) Hormonální léčiva používaná v onkologii

Při léčbě onkologických onemocnění se do velké míry uplatňují i látky, které
inhibují působení či tvorbu některých hormonů. Antiestrogeny jako tamo-
xifen, toremifen či fulvestrant se uplatňují v léčbě hormon-dependentního
karcinomu prsu. V této indikaci se používají rovněž inhibitory periferní aro-
matázy anastrozol, letrozol či exemestan. Progestiny jako megestrol či me-
droxyprogesteron inhibují sekreci liberinů a rovněž se používají pro hor-
mon-dependentní léčbu nádorů prsu či endometria. Analoga gonadorelinu,
leuprolerin, goserelin, buserelin a triptorelin, vyvolávají zástavu sekrece
gonadotropinů, čehož se využívá především při terapii karcinomu prostaty.
V této indikaci lze podávat i antiandrogeny bikalutamid a flutamid. Více
informací viz též kapitoly 53, 54 a 55.
9) Ostatní cytostatika
Asparagináza – jde o enzym působící hydrolýzu L-asparaginu na kyselinu
asparagovou a amoniak. Leukemické buňky, na rozdíl od buněk normál-
ních, postrádají asparaginsyntetázu, a jsou tedy odkázány na přísun této
aminokyseliny zvenčí. Jeho navozená deplece proto vede k inhibici proteo-
syntézy a omezení buněčné proliferace.
Hydroxyurea – blokuje ribonukleotidreduktázu, čímž znemožní tvorbu
deoxynukleotidů nutných k syntéze DNA. Pravděpodobně inhibuje i časné
fáze pyrimidinové syntézy. Využívána je u chronické myeloidní leukemie či
karcinomu cervixu.
Estramustin – základem molekuly je metchlorethamin (dusíkatý yperit)
navázaný na 17-beta-estradiol. Estrogenní složka patrně vede k útlumu osy
hypothalamus-hypofýza-gonády a ke snížení plazmatické hladiny testoste-
ronu; cytotoxické metabolity estramustin-fosfátu, estramustin a estromus-
tin, které se vazbou na specifický protein kumulují v prostatické tkáni, mají
antimitotický účinek. Užíván je u karcinomu prostaty.
Retinoidy tretinoin a alitretinoin se vážou a aktivují retinoidové re-
ceptory (RAR-alfa, RAR-beta, RAR-gama, RXR-alfa, RXR-beta, RXR-ga-
ma). Tretinoin je užíván u promyelocytární leukemie, alitretinoin u Kapo-
siho sarkomu. Bexaroten nachází uplatnění u T-buněčných lymfomů
kůže.
277

Farmakologie
Mitotan – látka příbuzná DDT působící selektivně toxicky na zona reti-

cularis a zona fasciculata v kůře nadledvin, čímž inhibuje steroidogenezi.
Využíván je v léčbě karcinomu nadledvin.
Oxid arzenitý – nespecifické navození apoptózy a diferenciace je využí-
váno u promyelocytární leukemie.
Anagrelid – snižuje počet trombocytů zabráněním maturace megaka-
ryocytů v postmitotické fázi – zmenšuje jejich velikost a ploidii. Využíván je
proto u nemocných s esenciální trombocytemií.
Celekoxib – inhibitor cyklooxygenázy 2 a nejčastěji užívaný zástupce ko-
xibů je schválen k léčbě familiární adenomatózní polypózy.
Bortezomib – inhibitor proteazomu (tj. intracelulární proteinový kom-
plex odbourávající ubikvitinem označené proteiny) je využíván v léčbě
mnohočetného myelomu. Tato inhibice tak zabraňuje cílené proteolýze
a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž koneč-
ným výsledkem je odumření nádorových buněk. Inhibice proteazomu je
přitom vysoce selektivní a vzhledem k poměrně rychlé disociaci bortezomi-
bu z proteazomu je zřejmý i reverzibilní účinek. Z výsledných účinků je po-
ukazováno na zastavení buněčného cyklu a facilitovanou apoptózu.
278

46
Látky ovlivňující imunitní systém
Imunomodulancia
interferon alfa, interferon beta, interferon gama, aldesleukin, Anti-D

imunoglobulin, lenalidomid, thalidomid
Imunosupresiva
metotrexát, azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, takrolimus, pimekrolimus,

sirolimus, kyselina mykofenolová, everolimus, gusperimus, antithymocytární
imunoglobuliny
cetuximab, trastuzumab, infliximab, adalimumab, bevacizumab, daklizumab,

natalizumab, ekulizumab, omalizumab
Látky ovlivňující imunitní systém se rozdělují na léčiva imunomodulač-

ní, která posilují či modifikují funkce imunitního systému, a léčiva imuno-
supresivní, která jeho činnost naopak tlumí.
Vakcíny využívané k imunomodulaci

Jde o přípravky interferující se slizniční lymfatickou tkání (GALT), jejichž
historie sahá do 70. let 20. století. De facto jde o výtažky a lyzáty z nejrůz-
nějších patogenních agens, které sice nejsou schopny vyvolat onemocnění,
ovšem jsou schopny stimulovat imunitu zprostředkovanou buňkami
a tvorbu sekrečních protilátek (především IgA). Ačkoliv vlastní proces
imunomodulace probíhá na úrovni Peyerových plátů ve střevě, díky migra-
ci imunokompetentních buněk lymfou a krví dochází ke kolonizaci i ostat-
ních sliznic. Mezi nejvýznamnější přípravky patří Broncho-Vaxom určený
pro prevenci opakovaných infekcí dýchacích cest a akutních exacerbací
chronické bronchitidy či jako podpůrná léčba při akutních infekcích dý-
279

Farmakologie
chacích cest; Luivac u opakujících se infekcí dýchacích cest a chronických

otitid; či Uro-Vaxom připravený extrakcí E. coli. a určený k prevenci opa-
kujících se infekcí močových cest či jako podpůrná léčba při jejich akutním
průběhu.
Interferony
Interferony jsou komplexní skupinou proteinů izolovaných z leukocytů,
které jsou součástí systému působícího proti infekci a tvorbě nádorových
buněčných klonů. Interferony chrání buňky před cytopatickým účinkem
virů, kontrolují buněčnou proliferaci, stimulují makrofágy k fagocytóze
a zneškodňování mikroorganismů, facilitují buněčnou a humorální imuni-
tu. V lidském organismu byly identifikovány 3 skupiny interferonů: interfe-
ron alfa produkovaný hlavně leukocyty, interferon beta fibroblastického
původu a interferon gama produkovaný T-lymfocyty.
Interferon alfa je přirozený interferon alfa z normálních lidských leuko-
cytů. V současné době je známo 18 subtypů interferonu alfa, z nichž každý
se uplatňuje odlišným klinickým účinkem za rozdílných okolností. Interfe-
ron alfa a jeho podtypy alfa-2a a alfa-2b mají především účinek antivirový
a antineoplastický. V současnosti se používají také interferony pegylované
(tj. ve vazbě s polyetylenglykolem), které mají několikanásobně delší biolo-
gický poločas a tím i komfortnější aplikaci (která musí být v případě těchto
látek parenterální). Interferon alfa moduluje expresi produktů a množství
onkogenů, a tak normalizuje buňky aktivované k neoplastické transformaci.
Imunomodulující účinek interferonu alfa je komplex zahrnující mnoho sek-
torů imunitního systému. Interferon alfa se používá k léčbě zhoubných one-
mocnění lymfatického a hemopoetického systému, solidních tumorů (Ka-
posiho sarkom u pacientů s AIDS, adenokarcinom ledviny) a virových
infekcí (chronická hepatitida B a C). Pegylované interferony jsou indiková-
ny pouze k léčbě chronických hepatitid B a C. Nežádoucí účinky jsou časté
a kromě nespecifických zahrnují útlum kostní dřeně, účinky na kardiovas-
kulární systém a hepatotoxicitu.
Interferon beta je produkován různými typy buněk, včetně fibroblastů
a makrofágů. Interferony beta-1a a beta-1b uplatňují své působení prostřed-
nictvím své vazby na specifické receptory na povrchu buněk lidského orga-
nismu. Tato vazba iniciuje složitou kaskádu intracelulárních dějů, které pak
vedou k expresi celé řady interferonem indukovaných genových produktů
280

a markerů. Jejich imunomodulačního účinku se využívá zejména k léčbě au-

toimunitní demyelinizační choroby – roztroušené sklerózy. Nejčastěji se po-
užívají u relaps-remitentní a sekundárně progresivní formy roztroušené
sklerózy. Nežádoucí účinky jsou podobné jako u interferonu alfa, kromě
reakcí v místě vpichu jsou to nespecifické chřipkové příznaky a mohou se
objevit laboratorní abnormality (krevní obraz, jaterní testy) a dále depresiv-
ní nálady.
Třetí typ interferenu, interferon gama, se používá vzácněji ke snížení
frekvence závažných infekčních komplikací u pacientů s chronickou granu-
lomatózní chorobou.
Interleukiny, látky produkované leukocyty a dalšími buňkami, se podílejí
na regulaci imunitních dějů. Terapeuticky se používá analog interleukinu 2,
aldesleukin, a to u metastazujícího adenokarcinomu ledviny a metastazují-
cího maligního melanomu.
V případě imunitních deficitů se podávají přímo imunoglobuliny, které
jsou získávány ze směsi lidské plazmy. Používají se zejména pro substituční
léčbu při jejich deficitu. Mohou být rovněž použity pro léčbu specifických
onemocnění, jako jsou leukemie, AIDS či roztroušená skleróza. Specifické
imunoglobuliny se pak podávají především jako prevence jiných onemoc-
nění. Anti-D imunoglobulin se podává jako prevence imunizace u Rh-ne-
gativních žen při těhotenství, dále se používá imunoglobulin proti tetanu,
hepatitidě B či cytomegalové infekci. Při defektech buněčné imunity se
mohou perorálně či intravenózně podávat lyzáty leukocytů. Jako imunosti-
mulační přípravky se používají perorální bakteriální lyzáty pro prevenci
opakovaných infekcí dýchacích cest a akutních exacerbací chronické bron-
chitidy.
Mezi další látky, které jsou schopné modifikovat imunitní systém, patří
lenalidomid a thalidomid. Lenalidomid má poměrně široké antineoplastic-
ké, antiangiogenní, erytropoetické a imunomodulační vlastnosti. Lenali-
domid inhibuje proliferaci některých hematopoetických nádorových buněk,
zvyšuje imunitu zprostředkovanou T-lymfocyty a NK-buňkami a zvyšuje
počet těchto buněk, inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze en-
dotelových buněk a vytváření vlásečnic a inhibuje produkci prozánětlivých
cytokinů (např. TNF-alfa a IL-6) monocyty. Thalidomid má imunomodu-
lační, protizánětlivé a protinádorové účinky. Thalidomid snižuje produkci
tumor nekrotizujícího faktoru alfa, snižuje migraci leukocytů a má antian-
giogenní aktivitu. Terapeuticky se obě léčiva používají k léčbě mnohočetné-
281

Farmakologie
ho myelomu. Thalidomid je znám jako látka, která se v 60. letech používala

k léčbě těhotenské nevolnosti a byla příčinou vzniku závažných malformací
plodu.
Imunosupresiva
Látky tlumící činnost imunitního systému se nazývají imunosupresiva a do
této skupiny léčiv patří celá řada látek, které jsou odlišné mechanismem
účinku i chemickou strukturou. Imunosupresiva se používají k potlačení
nepřiměřené imunitní reakce při autoimunitních chorobách a k potlačení
normální imunitní reakce při transplantacích orgánů či transplantací kostní
dřeně. Nejstaršími a nejpoužívanějšími léčivy jsou glukokortikoidy, např.
prednison či methylprednisolon. Dále se velmi často využívá látek, které
jsou primárně určeny k léčbě nádorových onemocnění. Z těchto látek se
nejčastěji používá metotrexát (např. k léčbě revmatoidní artritidy), azathio-
prin (k léčbě roztroušené sklerózy), cyklofosfamid a řada dalších. Jako látky
s primárně imunosupresivním účinkem se používají cyklosporin, takroli-
mus, sirolimus, kyselina mykofenolová, everolimus, gusperimus či anti-
thymocytární imunoglobuliny.
Cyklosporin a takrolimus patří mezi inhibitory kalcineurinu, což je en-
zym, který je zodpovědný za expresi zánětlivých cytokinů T-lymfocyty. Tlu-
mí reakce zprostředkované buňkami, na buněčné úrovni tlumí tvorbu
a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2. Cyklosporin působí na lym-
focyty specificky a reverzibilně. Na rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklospo-
rin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů. Takrolimus zejména inhibuje
tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou zodpovědné za odhojení štěpů.
Potlačuje aktivaci T-lymfocytů, proliferaci B-lymfocytů a také tvorbu lymfo-
kinů a expresi receptorů interleukinu-2. Použití cyklosporinu je široké,
takrolimus se používá zejména v transplantační medicíně. Kyselina mykofe-
nolová je antiproliferativní léčivo, které inhibuje syntézu guanosinových
nukleotidů. Nemá vliv na časné fáze aktivace lymfocytů (neinhibuje syntézu
interleukinu 2), ale zřejmě zasahuje až do pozdějších proliferativních a dife-
renciačních pochodů; dochází k potlačení produkce protilátek i ke snížení
buněčné imunitní reakce. Sirolimus je makrolidové antibiotikum s výraz-
ným imunosupresivním účinkem, jehož podrobný mechanismus není zcela
znám. Brání aktivaci lymfocytů T a přitom blokuje na vápníku závislé i ne-
závislé intracelulární signální transdukce.
282

V současné době patří mezi nejnovější způsoby ovlivnění autoimunitních či
nádorových onemocnění prostřednictvím monoklonálních protilátek. Mo-
noklonální protilátky jsou protilátky produkované jedním klonem B-lymfo-
cytů a jsou zpravidla vyráběny metodami genetického inženýrství. Mono-
klonální protilátky mají schopnost reagovat s konkrétním antigenem, proti
němuž jsou namířeny. Mohou tak inaktivovat receptor, zablokovat signální
buněčnou cestu či způsobovat apoptózu určitých skupin buněk. Monoklo-
nální protilátky používané k léčbě autoimunitních chorob působí proti lym-
focytům (anti CD20 – rituxibam; anti CD52 – alemtuzumab), cytokinům
(anti IL-6 – tocilizumab, IL-2 – basiliximab, anti IL-1-alfa a IL-1-beta –
anakinra), TNF-alfa (monoklonální protilátky infliximab a adalimumab či
nově též certolizumab a golimumab nebo solubilní receptor pro TNF-alfa,
etanercept), buněčným adhezním molekulám či receptorům pro cytokiny.
Transfer-faktory (TF)
Jde o dialyzát homogenátu směsi lidských leukocytů, které jsou získávány od
zdravých dárců krve. Tato směs nízkomolekulárních látek je schopna pře-
nést imunologickou reaktivitu dárce na příjemce. Za nejdůležitější funkční
změnu způsobenou TF v imunitním systému se považuje především stimu-
lace lymfocytů Th1.
283

47
Pasivní a aktivní imunizace
Imunizaci dělíme na aktivní a pasivní, přičemž v obou případech se může

jednat o imunizaci přirozenou nebo umělou. Příkladem aktivní imunizace
přirozenou cestou je získání imunity proděláním onemocnění, umělou ces-
tou jde pak o očkování (vakcinaci). Naopak příkladem pasivní imunizace
přirozenou cestou je např. transplacentární přenos protilátek (též při kojení)
z matky na plod (resp. na dítě), umělou cestou jde o podání imunního séra
nebo globulinů.
Umělou pasivní imunizaci tedy chápeme jako dodání faktorů specifické
imunity nemocnému u závažných infekcí či intoxikací v případě, že jejich
tvorbu vlastní pomocí není schopen realizovat v dostatečně účinném množ-
ství. Používané přípravky dle jejich původu dělíme na heterologní (zvířecí
původ) a homologní (lidské); nově též vzniklé hybridizací. Jde o globuliny
nejenom proti nejrůznějším závažným infekčním nemocem (rabies, varice-
la, tetanus aj.), ale i intoxikacím (hadí uštknutí, botulismus, léky aj.). K dis-
pozici jsou též různé směsi imunoglobulinů určené pro intravaskulární
nebo extravaskulární (nejčastěji subkutánně) aplikaci při patologických sta-
vech charakterizovaných imunodeficiencí (např. agamaglobulinémie, zá-
važný kombinovaný imunodeficit aj.). K možným závažným nežádoucím
účinkům patří anafylaktoidní reakce či sérová nemoc.
V pasivní imunizaci je využívána i humanizovaná monoklonální protilát-
ka palivizumab skládající se z 95 % z lidských a z 5 % z myších sekvencí pro-
tilátek. Má silný neutralizační a fúzi inhibující účinek proti A i B subtypu
respiračního syncytiálního viru (RSV). Je proto využívána k prevenci závaž-
ného onemocnění dolních cest dýchacích, které vyžaduje hospitalizaci a je
tímto virem vyvoláno u dětí ve vysokém riziku, tj. jestliže se narodily v 35.
týdnu těhotenství nebo dříve a jsou v době očekávané hlavní sezony výskytu
onemocnění ve věku méně než 6 měsíců.
Umělá aktivní imunizace, vakcinace, je široce rozšířený preventivní přístup
sloužící k zabránění výskytu nemoci. Třebaže donedávna se jednalo ryze o in-
284

Pasivní a aktivní imunizace
fekční choroby, nově začínají být vakcíny využívány též v prevenci či léčbě
nádorových onemocnění (např. karcinom děložního čípku či melanom) či
dokonce civilizačních chorob (např. hypertenze). Nejčastěji využívané však
stále jsou vakcíny proti infekčním nemocem, které se liší svým složením.
Toxoidy (syn. anatoxiny)

Jde o bakteriální toxiny zbavené své toxicity, nejčastěji formalinem, ovšem an-
tigenicita zůstává totožná s původním toxinem. Za účelem zvýšení imunoge-
nicity se toxoidy vážou s nejrůznějšími adjuvancii, jako např. hydroxidem hli-
nitým. Nejvýznamnějšími toxoidy jsou difterický, tetanický a stafylokokový.
Inaktivované vakcíny
Tyto vakcíny obsahují usmrcené patogeny, které tak nejsou schopné se
v hostitelském organismu pomnožit a vyvolat tak příslušné onemocnění.
Inaktivace přitom probíhá chemicky nebo tepelně, a to tak, aby zůstaly za-
chovány povrchové antigenní determinanty. Příkladem může být např. celu-
lární vakcína proti pertusi, vakcíny proti hepatitidě A či B, japonské encefa-
litidě, Salkova vakcína proti poliomyelitidě aj. Díky genetickému inženýrství
je možné připravit i živoucí inaktivované vakcíny, ve kterých je obsažen pa-
togen s vyřazenou schopností replikace.
Atenuované vakcíny
V tomto případě je do organismu vpraven živoucí patogen, u kterého jsou
však virulentní vlastnosti výrazně oslabeny. Obecně se získávají opakova-
ným množením za specifických podmínek (např. BCG – bacille Calmette-
-Guérin vakcína, jež pochází z bovinního mykobakteria dlouhodobě pasa-
žovaného na bramboru se žlučí nebo Sabinova vakcína proti poliomyelitidě,
vakcína proti žluté zimnici aj.).
Subjednotkové vakcíny
Subjednotkové vakcíny obsahují pouze tu část patogenu, která je schopna
vyvolat imunitní odpověď a má imunizační vlastnosti (příkladem jsou ně-
které z vakcín proti chřipce).
285

Farmakologie
Syntetické peptidové vakcíny a epitopové vakcíny
Získávají se chemickou syntézou specifických struktur, jež jsou pro daný pa-
togen specifické a v našem organismu vyvolají imunitní odpověď (příkla-
dem jsou některé z vakcín proti chřipce).
Vakcíny s rekombinantně připravenými antigeny

De facto se jedná o subjednotkové vakcíny vzniklé pomocí DNA rekombi-
nantních technologií založených na začlenění genu kódujícího pro nás anti-
genní protein do nepatogenního viru, bakterie či plísně. Příkladem může
být vakcína s kvasinkami, do nichž byl vložen gen HBsAg.
DNA vakcíny
Jedná se o purifikovanou DNA kódující příslušnou antigenní strukturu da-
ného patogenu. Tyto vakcíny jsou prozatím ve fázi klinického výzkumu.
V klinické praxi prozatím nejsou využívány.
Autovakcíny
Jde o vakcíny pocházející z patogenu pocházejícího přímo od nemocného,
přičemž byla provedena jeho atenuace. Nejčastěji se setkáváme s vakcínami
obsahujícími kvasinky u žen trpících recidivujícími vulvovaginitidami či
Staph. aureus u opakovaných furunkulóz; testovány jsou též vakcíny s HSV
u opakujících se herpetických infekcí.
V době vydání této publikace je v České republice povinné (pravidelné)
očkování proti difterii, tetanu, pertusi, hemofilovým infekcím, poliomyelitidě,
hepatitidě typu B, tuberkulóze, parotitidě, rubeole a spalničkám. Vedle pravi-
delné vakcinace dále rozlišujeme zvláštní očkování prováděné u osob se spe-
cifickým rizikem infekce dané např. pracovním zařazením, očkování mimo-
řádné (např. před epidemií/pandemií chřipky), při úrazech či poraněních
(např. proti vzteklině či tetanu) anebo vysloveně na žádost klienta (např. oč-
kování před pobytem v exotických destinacích, proti planým neštovicím, pa-
pilomavirovým infekcím apod.). Podle množství a charakteru použitých anti-
genů rozlišujeme vakcíny monovalentní, polyvalentní a kombinované. Dle
imunitní odpovědi, kterou jejich aplikace navozuje, dělíme vakcinální antige-
ny na na thymu závislé (exogenní či endogenní) a na thymu nezávislé.
286

48
Antibakteriální léčiva
Beta-laktamová ATB
Peniciliny
ampicilin, amoxicilin, benzathin-fenoxymethylpenicilin, benzylpenicilin,

fenoxymethylpenicilin, oxacilin, penamecilin, piperacilin, prokain-
benzylpenicilin, tikarcilin
Cefalosporiny
I. generace – cefadroxil, cefalexin, cefalotin, cefazolin
II. generace – cefaklor, cefprozil, cefuroxim
III. generace – cefixim, cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon
IV. generace – cefepim
Monobaktamy – aztreonam
Karbapenemy
doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem
Látky blokující tvorbu kyseliny listové
sulfamethoxazol, trimetoprim
Látky blokující proteosyntézu
Makrolidy
azithromycin, erythromycin, everolimus, klarithromycin, pimecrolimus,

roxithromycin, sirolimus, spiramycin, tacrolimus, telithromycin
Aminoglykosidy
amikacin, gentamicin, neomycin, netilmicin, streptomycin, tobramycin
Amfenikoly – chloramfenikol
287

Farmakologie
Tetracykliny
doxycyklin, tigecyklin
Linkosamidy
klindamycin, linkomycin
Streptograminy – quinpristin/dalfopristin
Ostatní inhibitory proteosyntézy
kyselina fusidová, linezolid
Látky blokující topoizomerázu II
Fluorochinolony
ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin,
prulifloxacin
Ostatní ATB
bacitracin, daptomycin, glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin), nitrofurantoin,
polymyxiny (kolistin), mupirocin
Antibiotika (ATB) jsou látky produkované nejčastěji plísněmi (ale též ně-
kterými bakteriemi – např. streptomycetami), které inhibují růst či destruu-
jí další mikroorganismy. Látky s analogickým účinkem, ovšem vyrobené
chemickou syntézou, označujeme jako chemoterapeutika. V obou případech
je kladen zásadní požadavek na selektivní toxicitu vůči patogenu a současně
minimální toxicitu na organismus hostitele. Tento vztah vyjadřuje tzv. che-
moterapeutický index, což je poměr mezi dávkou toxickou pro hostitele
a účinnou dávkou pro patogen, tzn. že vyšší hodnota svědčí pro větší bez-
pečnost/účinnost daného ATB (jeho hodnota pro penicilin je např. 107).
Účinnost ATB je in vitro charakterizována minimální inhibiční koncentra-
cí (MIC), případně minimální baktericidní koncentrací (MBC), přičemž
obojí je stanovováno ředěním daného ATB v geometrické posloupnosti.
MIC je definována jako nejnižší koncentrace ATB, při které se daný mikro-
organismus přestává množit. MBC je nejnižší koncentrace ATB, která vede
k usmrcení mikroorganismu. Z hlediska účinku ATB mohou nastat tři si-
tuace: 1) baktericidní působení; 2) bakteriostatické působení; 3) žádný úči-
nek. Rozdíl mezi baktericidním a bakteriostatickým účinkem není zcela
ostrý – úzce koreluje nejenom s konkrétním patogenem a koncentrací kon-
288

krétně podaného ATB. Při léčbě ATB je možné klinický účinek očekávat
v rozmezí 1–2 dnů, jestliže jde o látku působící baktericidně, a do 3–4 dnů
u přípravků bakteriostatických.
Z farmakodynamického hlediska rozlišujeme účinek ATB jako závislý:
1) na čase (time-dependent – např. beta-laktamy, makrolidy); 2) na koncen-
traci (dose-dependent – např. aminoglykosidy). Zatímco v prvním případě
je požadavek na nejméně 40–50% časový přesah přes MIC v rámci dávkova-
cího intervalu (pozn.: u makrolidů se uplatňuje navíc významná distribuce
do tkání), ve druhém případě je po podání účinného ATB překročena hod-
nota MIC 8–10× s následným, tzv. postantibiotickým, působením i po po-
klesnutí koncentrace ATB pod hodnotu MIC (je proto postačující pouze
velmi krátkodobá, v některých případech i pouze jednorázová aplikace,
popř. aplikace 1× za den).
Nulový nebo velmi nízký účinek ATB vůči konkrétnímu mikroorganis-
mu označujeme jako rezistence, kterou dále rozlišujeme na primární (syn.
přirozenou – např. streptokoky vůči aminoglykosidům, G– tyčky vůči peni-
cilinům apod.) nebo sekundární (syn. získanou – např. Staphylococcus aure-
us vůči penicilinu apod.). Podkladem pro sekundární rezistenci je přenos
genu za ni odpovědnou mezi bakteriemi navzájem (i mezidruhově) pomocí
plasmidu nebo transpozonu anebo je příčinou prostá mutace. Samotným
mechanismem sekundární rezistence může být: 1) změna cílové struktury
pro ATB (např. beta-laktamy a makrolidy); 2) zhoršená penetrace ATB do
buňky (např. tetracykliny a aminoglykosidy); 3) inaktivace ATB pomocí en-
zymů (např. beta-laktamázy štěpící beta-laktamový kruh); 4) aktivní eflux
ATB z mikrobiální buňky (např. aminoglykosidy).
Z hlediska mechanismu účinku ATB působí na 5 základních úrovních:

1. Inhibice tvorby buněčné stěny (baktericidní účinek) – beta-laktamy, gly-
kopeptidy
2. Narušení buněčné stěny (baktericidní účinek) – polypeptidy
3. Inhibice proteosyntézy (bakteriostatický až baktericidní účinek)
a) Inhibice 30S podjednotky ribosomu – aminoglykosidy (baktericidní
účinek), tetracykliny (bakteriostatický účinek)
b) Inhibice 50S podjednotky ribosomu (bakteriostatický účinek) – mak-
rolidy, chloramfenikol, linkosaminy
4. Inhibice syntézy nukleových kyselin (baktericidní účinek) – chinolony,
rifampicin
289

Farmakologie
5. Inhibice syntézy kyseliny listové (baktericidní účinek) – kotrimoxazol

(sulfametoxazol a trimetoprim podané samostatně však mají pouze bak-
teriostatické účinky)
Podle spektra účinku ATB dělíme na:

1. Působící převážně na G– – cefalosporiny III. generace, aminoglykosidy,
fluorochinolony, polypeptidy aj.
2. Působící převážně na G+ – penicilin, oxacilin, glykopeptidy, makrolidy aj.
3. Širokospektrá – tetracykliny, chloramfenikol, cefalosporiny II. generace,
karbapenemy aj.
ATB je možné navzájem kombinovat za účelem dosažení širšího spektra

účinku, snížení rizika rozvoje bakteriální rezistence, dosažení synergismu
(1x1 ≥ 2; např. při kombinaci dvou baktericidně působících látek – beta-lak-
tamy + aminoglykosidy; CAVE: kombinace baktericidního s bakteriostatic-
kým ATB může vést naopak k antagonizaci účinku – např. beta-laktamové
ATB a tetracyklin apod.), vyšší stability ATB (imipenem + cilostatin) anebo
možnosti užití nižších dávek, a v konečném důsledku tedy i nižšího rizika
nežádoucích účinků či lékových interakcí. Na straně druhé se užíváním
kombinační léčby vystavujeme např. vyššímu riziku endotoxinové reakce či
zvýšenému riziku kolonizace multirezistentními patogeny a většímu meta-
bolickému zatížení nemocného.
Možné kombinace zachycuje následující přehled, přičemž obvyklý syner-
gismus lze očekávat při kombinaci přípravků ze skupin 1 a 2 a rozšířené
spektrum účinku při kombinaci 1 a 3B:
 S kupina 1 (baktericidní) – aminoglykosidy, polypeptidy, fluorochinolony
 S kupina 2 (baktericidní) – peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, kar-
bapenemy, glykopeptidy, rifampicin
 S kupina 3 (bakteriostatická)
– skupina 3A – chloramfenikol, tetracykliny, glycylcykliny, makrolidy
– skupina 3B – linkosamidy, oxazolidinony, streptograminy
 S kupina 4 (bakteriostatická) – sulfonamidy, antituberkulotika
Vedle možnosti kombinace různých ATB zmiňme i výrazy sekvenční a de-

eskalační léčba. Sekvenčním užíváním ATB rozumíme záměnu dosud paren-
terálně podávaného přípravku za perorální přípravek s obdobným profilem
při kladné klinické odpovědi. Deeskalační léčba je nahrazení širokospektrého
290

antibiotika, původně nasazeného při neznalosti patogenního agens v návaz-

nosti na jeho identifikaci, jiným antibiotikem s úzkým spektrem a specificky
působícím na konkrétní patogen (např. u pacientů v septickém šoku).
Indikace jakýchkoliv ATB by měla být vždy velmi obezřetná, a to neje-
nom z důvodu rizika nežádoucích účinků, ale též z důvodu rizika možného
rozvoje bakteriální rezistence. Racionální užívání ATB je předmětem anti-
biotické politiky, v rámci které jsou dělena na volná ATB (tj. mohou být pře-
depsána lékařem jakékoliv specializace) a ATB preskripčně omezená (tj. je-
jich vydání je vázáno na souhlas spádového tzv. antibiotického střediska).
Beta-laktamová antibiotika
Veškerá beta-laktamová antibiotika interferují se syntézou bakteriální bu-
něčné stěny.
Peniciliny
Peniciliny jsou antibiotika pocházející především z plísně Penicillium chry-
sogenum. Po vazbě svým beta-laktamovým kruhem na specifické struktury na
buněčné stěně (PBP – penicillin binding protein) působí baktericidně inakti-
vací inhibitoru autolytických enzymů a zástavou další tvorby peptidoglykanu,
výsledkem čehož je rozpad bakteriální buňky. Všechny peniciliny jsou struk-
turálně odvozené od kyseliny penicilanové. Jsou vhodné k léčbě infekcí vy-
volaných G+ (streptokoky, listerie, aktinomycety, klostridie aj.) i G– (borrelie,
neisserie, treponemy či leptospiry) bakteriemi; u infekcí stafylokoky se uplat-
ňují peniciliny rezistentní vůči beta-laktamáze (syn. penicilináze).
Peniciliny jsou vylučovány ledvinami a jejich postantibiotický účinek je
velmi nízký – je proto zapotřebí je obvykle podávat každých 6–8 hodin (pro-
kain-benzylpenicilin je obvykle podáván jednorázově na závěr standardní
léčby spály nebo streptokokové angíny).
Aminopeniciliny společně s peniciliny potencovanými inhibitory beta-
-laktamázy jsou často nesprávně indikovány u faryngitid či tonzilitid, kdy je
léčivem volby fenoxymethylpenicilin. Známé je též riziko morbiliformního
exantému při jejich užití při infekční mononukleóze či lymfatické leukemii,
který je důsledkem toxické reakce drobných cév na cirkulující imunokom-
plexy imunoglobulinu a ampicilinu (pozn.: EB virus indukuje tvorbu proti-
látek proti ampicilinu).
291

Farmakologie
Obecně platí, že peniciliny jsou velmi bezpečné (včetně těhotných) a jsou

dobře snášeny, přičemž nežádoucí účinky se vyskytují u 2–3 % nemocných
(alergické reakce, hemolytická anémie či vzácně nefropatie a neurotoxické
reakce při podání velmi vysokých dávek). Vysloveně anafylaktická reakce po
aplikaci penicilinů postihuje 0,004–0,04 % nemocných. Alergická reakce
může být zkřížená nejenom s ostatními peniciliny, ale týká se též přibliž-
ně 10 % osob léčených cefalosporiny (v opačném případě je riziko až 90 %;
alternativou je užití makrolidů z důvodu možné zkřížené reakce s ostatními
beta-laktamy). Při špatně provedené aplikaci prokain-benzylpenicilinu se
může objevit tzv. Hoigneho syndrom z mikroembolizace plic a mozku,
eventuálně velmi vzácně syndrom Nicolauův.
Peniciliny dělíme do několika skupin:

 z ákladní peniciliny – benzylpenicilin (možno podat i.m. i i.v.), fenoxy-
methylpenicilin (p.o.), penamecilin (p.o.), prokain-benzylpenicilin
(i.m.) a benzathin-benzylpenicilin (i.m.)
 p eniciliny s rozšířeným spektrem účinku – ampicilin a amoxicilin
 p eniciliny rezistentní vůči působení beta-laktamáz – oxacilin a methici-
lin (v ČR nikdy nebyl užíván)
 a ntipseudomonádové peniciliny – co-tikarcilin a co-piperacilin
Na základě chemické struktury dělíme peniciliny na:

 a cidolabilní – benzylpenicilin (penicilin G)
 a cidostabilní – fenoxymethylpenicilin (penicilin V)
 a minopeniciliny – ampicilin, amoxicilin
 p eniciliny odolné vůči stafylokokové laktamáze – oxacilin, methicilin
 a cylureidopeniciliny – piperacilin, azlocilin
 k arboxypeniciliny – tikarcilin
Beta-laktamázy jsou enzymy některých mikroorganismů poškozující be-

ta-laktamový kruh. Je proto možné zvýšit účinek penicilinů jejich cílenou
kombinací s některým z inhibitorů beta-laktamázy – např. ampicilin + sul-
baktam (= co-ampicilin), amoxicilin + kyselina klavulanová (= co-amoxi-
cilin), tikarcilin + kyselina klavulanová (= co-ticarcilin) či piperacilin + ta-
zobaktam (= co-piperacilin). Samotné inhibitory beta-laktamáz přitom
vykazují pouze velmi omezenou antimikrobiální aktivitu s výjimkou sul-
baktamu a tazobaktamu na bakterie rodu Acinetobacter.
292

Cefalosporiny
Základní strukturou cefalosporinů je kyselina 7-aminocefalosporanová, pů-
vodně izolovaná z plísně rodu Cephalosporium. Podobně jako peniciliny,
i cefalosporiny narušují stavbu buněčné stěny a působí baktericidně. Obvyk-
le představují léčiva druhé volby u mnoha infekcí (septikemie, pneumonie,
meningitida, sinusitida aj.). Antibakteriální spektrum je podobné jako u pe-
nicilinů, přičemž úměrně se zvyšující se generací narůstá jejich účinnost vůči
gramnegativním bakteriím (zejména Ps. aeruginosa) a současně klesá vůči
grampozitivním patogenům (především na stafylokoky). I cefalosporiny jsou
dobře snášeny, ojediněle se může vyskytnout alergická reakce, vzácně trom-
bocytopenie, postižení jater či bolest po intramuskulární aplikaci.
Cefalosporiny dělíme do 4 generací:

 I . generace – cefalexin, cefalotin, cefazolin, cefaclor a cefadroxil
 I I. generace – cefuroxim a cefprozil
 I II. generace – cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefixim a cefoperazon
(vč. kombinace cefoperazonu a sulbactamu označované jako co-cefope-
razon)
 I V. generace – cefepim
Monobaktamy a karbapenemy
Z monobaktamů využívanou látkou u nás je aztreonam, povětšinou rezis-
tentní vůči většině beta-laktamáz. Působí na gramnegativní aeroby včetně
pseudomonád, neiserií a hemofilů (svým spektrem může nahradit účinky
aminoglykosidů). Je indikován k potlačení chronické plicní infekce způso-
bené Ps. aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou.
Karbapenemy jsou vysoce účinná antibiotika se širokým spektrem účin-
ku. Ve srovnání s peniciliny či cefalosporiny se vyznačují postantibiotickým
účinkem. V současné době spolehlivě působí na enterobakterie (včetně
kmenů produkujících širokospektré beta-laktamázy či inducibilní beta-lak-
tamázu AmpC). Dále jsou účinné na streptokoky (včetně pneumokoků rezi-
stentních k PNC), Staphylococcus aureus (MSSA) a na anaeroby. Hraniční
účinnost pozorujeme u Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii,
Enterococcus faecalis. Prakticky nulová účinnost se týká Sterotrophomonas
maltophilia, Enterococcus faecium či Clostridium difficile.
293

Farmakologie
Karbapenemy jsou v současnosti klasifikovány do 3 skupin:

– Skupina I – širokospektrý účinek, omezená aktivita na gramnegativní ne-
fermentující tyčinky. Vhodné jsou k léčbě těžkých komunitních infekcí
a jako cílená léčba nemocničních infekcí (ertapenem).
– Skupina II – širokospektrý účinek, relativně dobrá aktivita na gramnega-
tivní nefermentující tyčinky. Vhodné jsou k léčbě těžkých nemocničních
infekcí (meropenem, imipenem a doripenem).
– Skupina III – širokospektrý účinek včetně gramnegativních nefermentu-
jících tyčinek a účinek vůči MRSA.
Látky inhibující tvorbu kyseliny listové

Jedná se o bakteriostatická širokospektrá chemoterapeutika vhodná zejmé-
na u infekcí dýchacích a močových cest, toxoplazmózy či aktinomykózy
apod. (využívána jsou rovněž při infekcích Pneumocystis carinii). Jelikož
jsou sulfonamidy strukturně podobné kyselině p-aminobenzoové (PABA),
zabraňují tak v prokaryotických buňkách syntéze nukleových kyselin de
novo (zatímco bakterie ji potřebují přijímat zvenčí, savci jsou schopni ji syn-
tetizovat). De facto působí tak, že soutěží s PABA o enzym dihydropteroát
syntetázu (účinek sulfonamidů tak může být snížen podáním PABA nebo
jejích příbuzných molekul, jako např. prokainu). Nejčastěji využívaným,
a v ČR t. č. jediným, sulfonamidem je sulfamethoxazol, jenž je užíván ve
PABA
dihydropteroát
sulfonamidy
syntetáza
folát
dihydrofolát
trimetoprim
reduktáza
tetrahydrofolát
DNA
Obrázek 27 Schematické znázornění účinku sulfonamidů a trimetoprimu
294

fixní kombinaci s trimetoprimem (řazen mezi pyrimidiny) v poměru 5:1.

Tato kombinace se nazývá kotrimoxazol. Jelikož trimetoprim zabraňuje
přeměně folátu na tetrahydrofolát prostřednictvím inhibice dihydrofolát re-
duktázy, je možné účinek kotrimoxazolu označit jako sekvenční blokádu
syntézy kyseliny listové – Obrázek 27. Výsledný účinek uvedené kombinace
je baktericidní. Sulfonamidová složka je příčinou nejenom nežádoucích
účinků (zejména zažívací potíže, exantém, fototoxicita, leuko-, granulocyto-
či trombocytopenie), ale též lékových interakcí včetně diuretik, digoxinu,
antidiabetik či antikonvulziv. V průběhu terapie není vhodné požívat kyselé
potraviny ani nápoje z důvodu možné precipitace acetylovaných metabolitů
v moči a následného poškození tubulárního systému ledvin.
Látky ovlivňující bakteriální proteosyntézu
Makrolidy
Makrolidy inhibují peptidyltransferázu svou vazbou na 50S podjednotku
bakteriálního chromozomu, čímž zamezují translaci, a tedy i proteosyntéze.
Prvním popsaným makrolidem byl erythromycin izolovaný z aktinomycety
Streptomyces erythreus. Dnes dělíme makrolidy podle velikosti jejich mole-
kuly na 14členné cykly (erythromycin, klarithromycin a roxithromycin),
15členné cykly nebo-li azalidy (azithromycin), 16členné cykly (spiramycin),
ketolidy (telithromycin) a imunosupresivně působící makrolidy (tacrolimus,
sirolimus /rapamycin/, pimecrolimus a everolimus).
Účinky makrolidů jsou bakteriostatické až baktericidní. Spektrum účin-
ku je velmi podobné penicilinům a jsou tak jejich terapeutickou alternati-
vou. Dobře působí na intracelulární patogeny a vhodné jsou tak např. u to-
xoplazmózy, atypických mykobakteriálních infekcí, chlamydií, ale např.
i u borelií. Makrolidy (klarithromycin) jsou rovněž součástí trojkombinace
při eradikaci H. pylori. Erythromycin je v současné době využíván již pouze
v lokálních přípravcích určených k léčbě papulopustulózní formy akné. Azi-
thromycin velmi dobře proniká do tkání a sekretů (ve tkáních je až 50krát
vyšší koncentrace než v plazmě); terapeutické koncentrace se zde udržují po
dobu 5 až 7 dnů po absorpci perorálně podané dávky, a proto je u některých
infekcí postačující i jednorázové podání.
Nežádoucí účinky makrolidů jsou charakterizovány především jako zaží-
vací potíže; u erythromycinu bylo zaznamenáno přechodné zhoršení slu-
295

Farmakologie
chu. Makrolidová antibiotika mohou interagovat s léčivy metabolizovanými

systémem cytochromu P450 3A4, kde klarithromycin i erythromycin půso-
bí významně inhibičně. K nejvýznamnějším se řadí interakce s karbamaze-
pinem, cyklosporinem, statiny (zejména lovastatinem a simvastatinem),
theofylinem či warfarinem. Zvýšenou pozornost je rovněž třeba věnovat
nemocným současně léčeným digoxinem z důvodu jeho zesílené střevní ab-
sorpce.
Aminoglykosidy
Aminoglykosidy, původně izolované z aktinomycet, inhibují proteosyntézu
vazbou na 30S podjednotku s minimálním účinkem na anaeroby, neboť je-
jich vstup do buňky částečně závisí na přítomnosti přenašeče závislého na
dodávce kyslíku. Působí na G+ (minimálně na streptokoky) i G– mikroorga-
nismy; streptomycin je využíván jako antituberkulotikum. Obecně lze říci,
že se uplatňují u těžkých uroinfekcí, nozokomiálních infekcí či např. chirur-
gických infekcí. Vzhledem ke své vysoké polaritě nejsou vstřebávány ze za-
žívacího traktu, a jsou proto obvykle podávány intramuskulárně nebo intra-
venózně. Vzhledem k významnému postantibiotickému účinku obvykle
postačí aplikace 1× denně. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky jsou
ototoxicita (ireverzibilní stav, který se může ojevit i po ukončení léčby – pro-
jevuje se jako kochleární nebo vestibulární porucha; nejvyšší riziko je
u streptomycinu) a nefrotoxicita, zpočátku se projevující postupným vzestu-
pem sérového kreatininu a močoviny a sníženou koncentrační schopností
ledvin; poměrně vzácné jsou případy neuromuskulární blokády objevující
se u nemocných s myasthenia gravis, hypokalcemií nebo při současné apli-
kaci periferně působícího myorelaxancia. Nejvýznamnějšími zástupci jsou
streptomycin, gentamicin, neomycin (podáván lokálně v kombinaci s baci-
tracinem), amikacin, netilmicin a tobramycin.
Amfenikoly
Jedinou terapeuticky využívanou látkou je chloramfenikol. Původně byl
izolován ze Streptomyces venezuelae, dnes je však vyráběn synteticky. Jedná
se o širokospektré bakteriostatické antibiotikum (baktericidně působí na
H. influenzae), jehož mechanismus účinku spočívá v inhibici transpeptidace
vazbou na 50S podjednotku bakteriálního ribosomu (tj. stejné místo, kam se
296

vážou též linkosamidy a makrolidy). V současné době je ponechán k léčbě

závažných infekcí, zejména pak infekcí CNS (dobře proniká skrze HEB).
Využíván je rovněž v lokální formě v očním lékařství. Jeho velkou nevýho-
dou je idiosynkratický útlum kostní dřeně vedoucí k pancytopenii (není zá-
vislá na dávce a může se objevit i za 6 měsíců po ukončení léčby), byť pravdě-
podobnost tohoto nežádoucího účinku je relativně nízká (1:30 000–40 000);
při dlouhodobějším užívání chloramfenikolu se však může objevit plně re-
verzibilní útlum krvetvorby (zpočátku se projevuje vakuolizací erytrocytů).
U novorozenců (zejména předčasně narozených dětí) je popisován grey
baby syndrom s cca 40% mortalitou charakterizovaný zvracením, průjmem,
nízkou tělesnou teplotou, ochablostí a popelavým zabarvením kůže v dů-
sledku kompetice kyslíku chloramfenikolem v molekule hemoglobinu při
nedostatečné schopnosti jater konjugovat chloramfenikol s kyselinou gluku-
ronovou.
Tetracykliny
Tetracykliny zabraňují proteosyntéze zamezením interakce mezi tRNA
a mRNA vazbou na 30S podjednotku bakteriálního ribosomu, čímž zabra-
ňují elongaci vznikajících peptidů. Působí bakteriostaticky a jejich spektrum
zahrnuje mj. i ricketsie, chlamydie či mykoplazmata, spirochéty (zejm. boré-
lie) a některé prvoky (plasmodia, toxoplazmata, babesie). V humánní medi-
cíně je u nás dnes využíván doxycyklin a tigecyklin. Vzhledem k jejich che-
latačnímu potenciálu by měly být podávány nalačno, neboť např. s kalciem
obsaženém v mléce vytvoří nevstřebatelné komplexy, a terapeutický účinek
tak může selhat (analogická situace se týká i některých antacid či přípravků
s obsahem železa). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou zažívací potíže.
S ohledem na již zmíněnou chelatační schopnost se vážou na rostoucí kost
a zuby, což vede k diskoloraci, ale i hypoplazii či deformitám (kontraindika-
ce u dětí, během gravidity i laktace!). Dalším důležitým nežádoucím účin-
kem je fototoxicita.
Tigecyklin je polosyntetické glycylcyklinové bakteriostatické antibiotikum
velmi podobné tetracyklinům, jež působí proti řadě G+ i G– a anaerobním
bakteriím (nepůsobí však proti Pseudomonas aeruginosa). Je proto využíván
v léčbě komplikovaných infekcí kůže a kožních adnex a intraabdominálních
infekcí.
297

Farmakologie
Linkosamidy
Tato skupina antibiotik je odvozena od plísně zvané Streptomyces lincolnensis.
Klindamycin a linkomycin inhibují proteosyntézu vazbou na 50S podjed-
notku bakteriálního ribosomu a jsou bakteriostaticky účinné proti gram-
pozitivním kokům a anaerobům. K nežádoucím účinkům spojeným s uží-
váním těchto látek lze zařadit pseudomembranózní kolitidu (postiženo
0,01–10 % nemocných léčených klindamycinem) v důsledku pomnožení
Clostridium difficile, které je vůči linkosamidům rezistentní (tento nežádou-
cí účinek se může vyskytnout i při léčbě jinými širokospektrými antibiotiky,
jako např. cefalosporiny či ampicilinem). V léčbě se uplatňuje zejména van-
komycin či metronidazol.
Streptograminy
Z této skupiny antibiotik je využívána fixní kombinace quinpristin/dalfo-
pristin; v případě podání obou látek zvlášť je bakteriostatický účinek velmi
malý. Působí obdobným mechanismem jako linkosaminy. Účinné jsou ze-
jména u grampozitivních infekcí, včetně MRSA (methicilin rezistentní Sta-
phylococcus aureus).
Ostatní inhibitory proteosyntézy

Obdobný mechanismus mají též oxazolidinony, jejichž zástupcem je linezo-
lid s bakteriostatickým účinkem. Dobře se vstřebává z GIT, snadno penetru-
je do postižených tkání i likvoru a není nutná úprava dávkování u seniorů
ani u osob ve vyšším věku. T. č. je vyhrazen pro velmi závažné infekce jako
rezervní antibiotikum (např. u infekcí MRSA). Kyselina fusidová působící
proti grampozitivním infekcím se uplatňuje v léčbě kožních infekcí či in-
fekčních konjunktivitid.
Látky blokující topoizomerázu II

Z této skupiny látek jsou dnes využívány pouze tzv. fluorochinolony. Původ-
ní nefluorované chinolony (kyselina oxolinová či kyselina nalidixová), vy-
užívané výhradně u močových infekcí, nejsou u nás již registrovány. Fluoro-
chinolony jsou využívány zejména u infekcí močových a dýchacích cest,
298

u onemocnění vyvolaných Pseudomonas aeruginosa, osteomyelitid vyvo-

laných gramnegativními patogeny, prostatitid apod. Inhibicí topoizomerá-
zy II (DNA-gyráza) tyto látky zabraňují syntéze bakteriální deoxyribonuk-
leové kyseliny. Nejvýznamnější zástupci fluorochinolonů jsou: ciprofloxacin,
ofloxacin a norfloxacin. Z dalších zmiňme pefloxacin (metabolizován na
aktivní norfloxacin), moxifloxacin, levofloxacin a prulifloxacin (metaboli-
zován na aktivní ulifloxacin). Pefloxacin a ofloxacin pronikají skrze HEB.
Jejich biologická dostupnost může být zhoršena při současném užití antacid
s obsahem hliníku či hořčíku. Ciprofloxacin a některé další chinolony mo-
hou svým inhibičním působením na cytochrom P450 1A2 vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací současně podaných léčiv (např. theofylin, kloza-
pin aj.). Všechny přípravky jsou kontraindikovány během gravidity nebo
u dětí především z důvodu možného postižení kloubní chrupavky, byť kau-
zalita těchto účinků je stále předmětem diskusí.
Ostatní antibakteriální látky
Daptomycin
Daptomycin se řadí mezi cyklické lipopeptidy. Za přítomnosti iontů kalcia
se váže na bakteriální membránu vedoucí k depolarizaci a následné inhibici
syntézy DNA, RNA i proteinů. Působí baktericidně a využívá se u infekcí
způsobených G+ bakteriemi – např. endokarditida, komplikované infekce
kůže a měkkých tkání či bakteriémie.
Nitrofurany
Jde o baktericidní přípravky využívané v léčbě infekcí urogenitálního traktu.
Mechanismus účinku není sice znám, ovšem hovoří se o účinku antiseptic-
kém na urotel, případně o nespecifické inhibici některých bakteriálních en-
zymů. Vyznačují se relativně širokým antibakteriálním spektrem zahrnují-
cím např. E. coli, neisserie, citrobakter, streptokoky či stafylokoky (případně
i kvasinky, lamblie a trichomonády). Zatímco zástupce nitrofurantoin je
indikován u močových infekcí v perorální lékové formě, nifuratel je určen
navíc k lokální léčbě kolpitid či k systémové léčbě protozoárních střevních
infekcí. Nifuroxazid interferuje se syntézou nukleových kyselin a energetic-
kým metabolismem citlivých mikrobů a prostřednictvím intraluminálního
299

Farmakologie
kontaktu působí proti většině mikroorganismů způsobujících střevní infek-

ce. Nifuroxazid není absorbován a nevykazuje žádnou systémovou aktivitu.
Nitroimidazoly
Jde o baktericidní chemoterapeutika, která jsou po svém vstupu do buněk
redukována za vzniku produktů negativně působících na bakteriální DNA.
Působí baktericidně na anaerobní bakterie (klostridia či bakteroides), gard-
nerely, Helicobacter pylori a účinné jsou i proti prvokům (giardie, trichomo-
nády či entaméby). V ČR využívanými zástupci jsou metronidazol a orni-
dazol, jenž má oproti metronidazolu delší biologický poločas. Rezistence
k těmto přípravkům vzniká vzácně; z vedlejších nežádoucích účinků bývá
pozorována periferní neuropatie, kovová pachuť, sucho v ústech či tmavší
zabarvení moči.
Glykopeptidová antibiotika
Vankomycin a dlouhodoběji působící teikoplanin jsou rezervní antibiotika
vyhrazená pro závažné infekce vyvolané např. MRSA; citlivé jsou však i en-
terokoky, streptokoky, klostridia, listerie aj. Působí většinou baktericidně
ovlivněním syntézy bakteriální stěny tím, že se vážou na terminální D-ala-
nyl-D-alanin na konci peptidových řetězců, čímž se zamezí prostorovému
zesíťování tvořeného peptidoglykanu. Prakticky tak působí o úroveň výše
než beta-laktamy, a jejich vzájemná kombinace není proto racionální. S vý-
jimkou léčby pseudomembranózní kolitidy jsou podávány parenterálně, ne-
boť se nevstřebávají z GIT. Při infuzi vankomycinu byl pozorován výskyt
anafylaktoidní reakce známé jako red neck (též red man) syndrom charakte-
rizovaný zarudnutím v obličeji, na krku a horní části trupu, eventuálně s hy-
potenzí (doporučeno je podávat jej v pomalé infuzi, čímž se zabrání nárazo-
vému vyplavení histaminu). Dávku vankomycinu je třeba snížit u seniorů
a osob se selhávajícími ledvinami (vedle nefrotoxických účinků působí
i ototoxicky či neurotoxicky). Teikoplanin má bezpečnější profil a je možné
jej podávat pouze 1× denně.
Telavancin je baktericidně působící lipoglykopeptidový derivát vanko-
mycinu s multifunkčním mechanismem účinku zahrnujícím narušení syn-
tézy buněčné stěny a poškození buněčné integrity. Vykazuje velmi dobrou
aktivitu proti klinicky významným G+ patogenům zahrnujícím MRSA, při-
300

čemž do biofilmu (tj. tenká vrstva mikroorganismů na povrchu různých

předmětů) proniká ve vyšší míře nežli vankomycin.
Polypeptidová ATB
Jde o rozvětvené cyklické polypeptidy, jejichž nejvýznamnější podskupinou
jsou polymyxiny odvozené od Bacillus polymyxa (kolistin), jež díky své ka-
tionické struktuře působí jako povrchově aktivní látky, čímž narušují fosfo-
lipidovou buněčnou membránu a vedou k její perforaci. Působí baktericid-
ně na gramnegativní tyčinky, především na Ps. aeruginosa. Vzhledem ke
svým závažným nežádoucím účinkům (zejm. nefrotoxicita a neurotoxicita)
je jejich užití vyhrazeno na léčbu závažných G– infekcí, které nelze léčit
méně toxickými přípravky. Bacitracin je lokální antibiotikum řazené mezi
polypeptidová ATB ovlivňující biosyntézu buněčné stěny. Využíván je ze-
jména v kombinaci s neomycinem u kožních či očních infekcí.
Mupirocin
Jde o antibiotikum produkované Pseudomonas fluorescens, jehož mechanis-
mus účinku spočívá v blokádě proteosyntézy cestou kompetitivní inhibice
bakteriální izoleucyl-tRNA-syntetázy. Využíván je především v lokální léčbě
stafylokokových a streptokokových infekcí kůže.
301

49
Antimykotika
Polyeny
amfotericin B, natamycin, nystatin
Imidazoly
bifonazol, ekonazol, fentikonazol, flutrimazol, ketokonazol, klotrimazol,

oxikonazol
Triazoly
flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol
Echinokandiny
anidulafungin, kaspofungin, micafungin
Ostatní antimykotika
amorfolin, ciklopirox olamin, flucytoxin, griseofulvin, terbinafin
Antimykotika jsou látky určené k léčbě infekcí vyvolaných kvasinkami či

plísněmi, jež mohou být aplikovány systémově, ale i lokálně.
Dle chemické struktury jsou děleny do několika skupin: 1) polyenová
antimykotika; 2) imidazolová antimykotika; 3) triazolová antimykotika;
4) echinokandiny; 5) ostatní antimykotika.
Polyenová antimykotika
Polyenová antimykotika zahrnují především amfotericin B, nystatin a nata-
mycin. Tyto látky působí tak, že se vážou na ergosterol v buněčné stěně mik-
romycety, čímž způsobí její narušení a v konečném důsledku buněčnou
smrt. Výsledný účinek je fungistatický až fungicidní (v závislosti na koncen-
traci antimykotika). Mezi jednotlivými látkami může být přítomná zkřížená
302
Antimykotika
rezistence. Účinné jsou proti kvasinkám, dermatofytům, plísním či bifázic-

kým houbám a Trichomonas vaginalis. Natamycin i nystatin jsou podávány
lokálně, amfotericin pak systémově ve formě infuze. U amfotericinu je třeba
upozornit na časné nežádoucí účinky charakterizované horečkou, třesav-
kou, nevolností či zvracením a bolestmi hlavy či pohybového aparátu (vy-
loučit nelze též flebitidu) a na pozdní projevující se jako nefrotoxicita, jejímž
podkladem je vazba amfotericinu B na cholesterol buněčných membrán
v tubulárním systému ledviny; objevit se může též hematotoxicita charakte-
rizovaná pancytopenií. Nefrotoxicita se však výrazně snižuje při jeho adjus-
taci do lipozomální podoby. Uplatňuje se u invazivní kandidózy, kokcidiomy-
kózy, aspergilózy, fusariózy, blastomykózy, zygomykózy či kryptokokózy.
Imidazolová antimykotika
Imidazolová antimykotika se uplatňují u infekcí kůže, vlasů a sliznic vyvola-
ných dermatofyty a/nebo kvasinkami, a to v perorální i lokální lékové formě;
účinné jsou rovněž u systémových mykóz vyvolaných blastomycetami či his-
toplazmaty, případně u protozoárních infekcí. Mechanismus účinku těchto
mykotik spočívá v inhibici lanosin 14-alfa-demetylázy, což je enzym odpo-
vědný za přeměnu lanosinu na ergosterol. Nedostatek ergosterolu snižuje
fluiditu buněčné membrány a zhoršuje funkčnost na ní vázaných enzymů.
Ze zástupců zmiňme ketokonazol (jako jediný je dostupný rovněž k systé-
movému užití při slizniční kandidóze; lokálně je využíván k léčbě lupů),
klotrimazol, bifonazol, oxikonazol, flutrimazol, fentikonazol či ekonazol.
Triazolová antimykotika
Mechanismus účinku těchto látek je stejný jako u zástupců předchozí skupi-
ny, ovšem s mírně širším spektrem účinku včetně kryptokoků. Nejvýznam-
nějšími zástupci jsou flukonazol, vorikonazol, itrakonazol a posakonazol.
Všechny tyto látky působí inhibičně na cytochrom P450 3A4, a je zde tedy
předpoklad pro řadu farmakokinetických interakcí.
Echinokandiny a pneumokandiny
Echinokandiny jsou lipopeptidy s velkou molekulovou hmotností původně
izolované z Aspergillus nidulans, jež inhibují syntézu beta (1,3)-D-glukanu,
303

Farmakologie
základní složky buněčné stěny mnoha vláknitých hub a kvasinek, což nako-
nec vede k jejich lýze – působí fungicidně na aspergily a kandidy. K nejvý-
znamnějším zástupcům se řadí anidulafungin či micafungin. Pneumokan-
din kaspofungin je fermentačním produktem houby Glarea lozoyensis a je
vhodný k léčbě invazivní aspergilózy.
Ostatní antimykotika
Allylamin terbinafin je syntetickým přípravkem inhibujícím v buněčné
membráně hub enzym skvalenepoxidázu, což vede k nedostatku ergosterolu
a k hromadění skvalenu v buňkách, které postupně hynou. Významně se
koncentruje v kůži, vlasech a nehtech, a je proto s výhodou využíván u my-
kotických infekcí kůže (tinea corporis, tinea cruris či tinea pedis) a onycho-
mykózy či tinea capitis vyvolané dermatofyty. Je dostupný v lokální i systé-
mové formě.
Morfolinový derivát amorfolin je podobně jako ciklopirox olamin podá-
ván lokálně. Zatímco první z nich interferuje se syntézou buněčné stěny
kvasinek, hub a dermatofyt, ciklopirox olamin inhibuje aktivitu některých
mitochondriálních enzymů hub, plísní a dokonce i některých bakterií. Fun-
gistaticky a ve vyšších koncentracích fungicidně působí kyselina undecyle-
nová, lokálně podávaná u povrchových kožních mykóz.
Griseofulvin odvozený od plísně Penicillium griseofulvens zabraňující
tvorbě mitotického vřeténka a fluorovaný analog cytosinu, flucytosin, jehož
metabolit 5-fluorouracil blokuje proteosyntézu a inhibuje syntézu DNA blo-
kádou thymidylátsyntetázy, nejsou t. č. u nás již dostupné.
304

50
Antivirotika
Antivirotika k léčbě chřipky
amantadin, oseltamivir, peramivir, zanamivir
Antivirotika k léčbě herpetických infekcí
aciklovir, brivudin, cidofovir, famciklovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
ribavirin
Antiretrovirotika
Inhibitory reverzní transkriptázy
Nukleosidy
abakavir, adefovir disoproxil, didanosin, emtricitabin, entekavir, lamivudin,

stavudin, telbivudin, tenofovir disoproxil, zidovudin
Nenukleosidy
efavirenz, etravirin, nevirapin
Inhibitory proteáz
amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,

nelfinavir, ritonavir, sachinavir, tipranavir
Ostatní antiretrovirotika
enfuvirtid, maravirok, raltegravir
Širšímu využití antivirotik v běžné klinické praxi zabraňuje skutečnost, že

růst a množení virových částic jsou úzce provázány s viabilitou buněk hosti-
tele. Je tedy velmi obtížné zacílit léčbu pouze na virus. Současně platí, že
virus, který se nereplikuje, není postižitelný antivirotiky. V posledních le-
305

Farmakologie
tech, podobně jako u antibiotik, nabývá na stále větším významu taktéž re-
zistence vůči již užívaným přípravkům. V léčbě infekcí virového původu
jsou rovněž využívány interferony (viz kapitola 46).
Antivirotika k léčbě chřipky

S těmito látkami se můžeme setkat jednak v prevenci a jednak v léčbě těžce
probíhajících infekcí.
Inhibitory neuraminidázy
Neuraminidáza je enzym chřipkových virů nezbytný k jejich průniku do bu-
něk a následně k uvolnění zralých virových partikulí z hostitelských buněk.
Na rozdíl od inhibitorů virové replikace působí proti viru chřipky A i B.
Antivirotika u chřipky jsou účinná pouze tehdy, jsou-li podána v časném
stadiu onemocnění; čím dříve, tím lépe. Podání po 48 hodinách a déle u ne-
mocného s chřipkou již nemá větší význam (optimum je v prvních 12 hodi-
nách). Dostupný je oseltamivir a zanamivir. Jako záložní látka byl na sklon-
ku roku 2009 americkým Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) registrován
peramivir pro komplikované H1N1 infekce.
Inhibitory virové replikace

K těmto látkám patří amantadin, jenž zabraňuje replikaci influenza viru A
mechanismem inhibice proteinu M2 důležitého pro odpláštění viru po vstu-
pu do buňky. Vzhledem ke svým současným antimuskarinovým účinkům je
u nás momentálně využíván i jako antiparkinsonikum.
Antivirotika k léčbě herpetických infekcí

Nejvýznamnější látkou z této skupiny léčiv je aciklovir. Jedná se o analog
purinového nukleosidu deoxyguanosinu. Aktivuje se teprve fosforylací vi-
rovou thymidinkinázou v buňkách infikovaných herpetickými viry (HSV-1
či 2, varicella). Vzniklý aciklovir-trifosfát blokuje virovou DNA-polymerázu
a inhibuje tak replikaci viru – není tedy toxický pro ostatní tkáně. Dalšími
zástupci jsou valaciklovir (L-valylester acikloviru), jenž se v organismu
mění na aciklovir; obdobně působí i famciklovir či ganciklovir (má nejširší
306

Antivirotika
spektrum, včetně cytomegalovirů, a je proto indikován zejména u cytome-

galovirových infekcí; jeho proléčivem a současně dalším zástupcem je val-
ganciklovir). U cytomegalovirových infekcí (působí též proti adenovirům či
papovavirům) se uplatňuje též analog cytidinu, cidofovir – inhibuje syntézu
virové DNA bez potřeby fosforylace thymidinkinázou. Brivudin působí ob-
dobně jako aciklovir, oproti kterému má však 200–1 000× vyšší účinek na
virus varicelly.
Antivirotika k léčbě hepatitid B a C

V kombinaci s interferonem alfa je možné využít guanosinový analog riba-
virin, se kterým působí synergicky, byť přesný mechanismus tohoto účinku
není znám. Navozuje inhibici syntézy RNA a vzhledem ke své chemické
struktuře interferuje s metabolismem GTP. Působí též proti RS viru či někte-
rým virům hemorhagických horeček. Využíván je též analog deoxycytidinu,
lamivudin, inhibující DNA polymerázu, nukleotidový analog AMP, adefo-
vir dipivoxil, nukleosidový analog entecavir (vhodný při rezistenci k lami-
vudinu) nebo látky emtricitabin a tenofovir. Všechny tito zástupci rovněž
působí jako účinná antiretrovirotika.
Antivirotika k léčbě infekce HIV

V léčbě HIV infekce/AIDS je využívána kombinace více látek známá jako
HAART, neboli vysoce aktivní antiretrovirová léčba, jež obvykle zahrnuje
dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy a nenukleosidový inhi-
bitor či jeden/dva inhibitory proteáz. Takováto léčba vede k poklesu plazma-
tické hladiny virové RNA pod detekční limit, a onemocnění se tak daří na
více či méně dlouhou dobu stabilizovat.
Rozlišujeme dvě základní skupiny látek působících proti HIV – inhibito-
ry reverzní transkriptázy a inhibitory proteáz. V posledních letech byly vy-
vinuty i látky se zcela inovativním mechanismem účinku.
Inhibitory reverzní transkriptázy

Reverzní transkriptáza je enzym nezbytný pro přepis virové RNA do DNA.
Na základě své struktury se dělí na nukleosidové (zidovudin, stavudin, la-
mivudin, didanosin, abakavir, adefovir disoproxil, emtricitabin, entekavir
307

Farmakologie
a telbivudin), nukleotidové (tenofovir disoproxil) a nenukleosidové (nevi-

rapin, efavirenz a etravirin) inhibitory.
Inhibitory proteinázy
Proteináza je enzym sloužící k uvolnění namnožených virových partikulí
z hostitelských buněk. Mezi inhibitory proteáz patří sachinavir, indinavir,
ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, fosamprenavir, atazanavir, ti-
pranavir a darunavir.
Poměrně častými nežádoucími účinky nukleosidových inhibitorů jsou
anémie a neutropenie či neuropatie. Příznaky zhoršené krvetvorby mohou
být léčeny současným podáním epoetinu, darbepoetinu alfa či pegapoeti-
nu beta. U inhibitorů proteáz se může rozvinout inzulinová rezistence spo-
jená s hyperglykemií a patologickým lipidogramem.
Novými léčivými látkami v léčbě HIV/AIDS jsou enfuvirtid, maravirok
a raltegravir, které jsou zároveň prvními zástupci nových lékových skupin.
S ostatními antiretrovirotiky mají aditivní až synergický účinek.
Inhibitory fúze
Též gp41 inhibitory. Jediným zástupcem této skupiny je enfuvirtid inhibují-
cí strukturální přestavbu virového glykoproteinu gp-41. Jeho účinek je zalo-
žen na specifické vazbě na virový protein, čímž extracelulárně blokuje fúzi
mezi membránou viru a membránou cílových CD4 pozitivních buněk a za-
brání tak vstupu virové RNA do těchto buněk.
Inhibitory integrázy
Integráza je enzym nezbytný k zabudování genomu HIV do genomu hosti-
telské buňky, a tedy k replikaci viru HIV. Raltegravir je jejím inhibitorem.
Inhibitory vstupu
Dosud jediným zástupcem je látka maravirok, která se selektivně váže na
lidský chemokinový koreceptor CCR5 a zabraňuje tak CCR5-tropnímu viru
HIV ve vstupu do buněk.
308

51
Antituberkulotika a antileprotika
Antituberkulotika
etambutol, isoniazid, pyrazinamid, rifabutin, rifampicin, streptomycin
Antileprotika
dapson, klofazimin
Antituberkulotika (syn. tuberkulostatika)

Léčba tuberkulózy musí být dostatečně dlouhá a nepřerušovaná. Každý lé-
čebný režim zahrnuje fázi iniciální (za hospitalizace) a fázi pokračovací
(ambulantně). Mezi základní antituberkulotika patří isoniazid, ethambutol,
rifampicin, pyrazinamid a streptomycin (viz kapitola 48). V iniciální fázi je
nemocný léčen troj- až čtyřkombinací (odvíjí se od konkrétního klinického
nálezu; nejčastěji INH + RMP + PZA + STM, respektive INH + RMP +
PZA) obvykle po 2–3 měsíce, s následnou pokračovací léčbou dvojkombi-
nací (tj. INH + RMP) po dobu 4 měsíců; v případě recidivy je léčba delší
a navíc obvykle obsahuje ethambutol. Při jejich užívání je třeba kalkulovat
s rizikem nefrotoxicity (STM), hepatotoxicity (RMP, INH a PZA), neuroto-
xicity (INH, STM a EMB) či hyperurikemie (PZA). Mezi náhradní antitu-
berkulotika jsou řazeny: amikacin, kanamycin, kyselina paraaminosalicylo-
vá (PAS), kapreomycin, cykloserin či ethionamid (pozn.: s výjimkou zde
uvedených aminoglykosidů nejsou zbylí zástupci t. č. v ČR registrováni
v žádném léčivém přípravku). V léčbě mykobakterióz se vedle antituberku-
lotik uplatňují též makrolidy, tetracykliny či např. chinolony.
Isoniazid (INH) je hydrazid kyseliny isonikotinové, jež působí bakteri-
cidně na extra- a intracelulární aktivně rostoucí Mycobacterium tuberculo-
sis. Mechanismus jeho účinku spočívá v zabránění syntézy mykolových
kyselin důležitých pro formaci buněčné stěny mykobakterií. Jelikož při
309

Farmakologie
jeho užívání hrozí neuropatie, preventivně je doporučeno užívání pyrido-

xinu.
Rifampicin (RMP) a rifabutin jsou širokospektrá antibiotika řazená mezi
ansamyciny a působící inhibici syntézy RNA v bakteriích blokádou RNA
polymerázy. Původní molekula rifamycin pochází ze Streptomyces medi-
terranei. Tělesné sekrety včetně stolice zbarvuje červeno-oranžově. Při jeho
užívání je třeba pamatovat na jeho stimulační účinek na cytochrom P450.
Mezi ansamyciny patří též rifaximin, jenž se vůbec nevstřebává ze zažívací-
ho traktu, a je proto využíván v léčbě střevních infekcí.
Streptomycin (STM) je aminoglykosid působí baktericidně na extracelu-
lárně uložená mykobakteria. Nežádoucí účinky jsou podobné jako u ostat-
ních zástupců této skupiny, tj. nefrotoxicita a ototoxicita. Jelikož je vylučo-
ván ledvinami v prakticky nezměněné podobě, je třeba opatrnosti při jejich
selhávání.
Pyrazinamid (PZA) je derivátem nikotinamidu, jenž působí baktericid-
ně na intracelulárně fagocytovaná mykobakteria. Hlavním nežádoucím
účinkem je hepatotoxicita a hyperurikemie.
Etambutol (EMB) působí bakteriostaticky pravděpodobně interferencí se
syntézou RNA. Nežádoucím účinkem je neuritida zrakového nervu a poru-
cha barvocitu.
Antileprotika
V léčbě lepry je nejčastěji užíván sulfonamidový přípravek dapson a v ČR je
k dispozici látka klofazimin. Obě látky se obvykle užívají v kombinaci s ri-
fampicinem; event. pouze dapson s rifampicinem u paucibacilární lepry.
Dapson pravděpodobně působí prostřednictvím inhibice tvorby folátu; úči-
nek klofaziminu není zcela objasněn (interference s mykobakteriální DNA?).
Kombinace zmíněných přípravků má význam především v prevenci rozvoje
rezistence. Nežádoucími účinky dapsonu jsou hemolýza, methemoglobiné-
mie, alergická dermatitis či neuropatie, u klofaziminu pak diskolorace lézí
a kůže (rudohnědá až černá) či zažívací potíže. Účinek proti Mycobacterium
leprae vykazuje rovněž ofloxacin, minocyklin a klarithromycin a jsou tak
k dispozici jako léčba druhé volby.
310

52
Antiparazitika a antimalarika
Imidazoly
metronidazol, ornidazol
Antinematodika
mebendazol
Pedikulocida a skabicida
fenothrin, karbaril, permethrin
Antimalarika
artemether, atovachon, hydroxychlorochin, chlorochin, lumefantrin, meflochin,

proguanil
Níže jsou diskutovány pouze u nás užívané přípravky u nejčastějších typů

parazitárních onemocnění, respektive malárie.
Nitroimidazolové deriváty
Metronidazol je vysoce účinnou baktericidní látkou proti anaerobním bak-
teriím a prvokům. V jeho indikaci se tak setkáváme s trichomoniázou, bak-
teriální vaginózou (zejm. Gardnerella vaginalis), ale též s giardiázou (Giar-
dia lamblia) či měňavkovými infekcemi (Entamoeba histolytica). Je účinný
rovněž proti klostridiovým infekcím a uplatňuje se tak i u pseudomembra-
nózní kolitidy vyvolané Clostridium dificille při užívání antibiotik se široko-
spektrým účinkem (např. linkosaminy). Metronidazol je i součástí eradikač-
ní léčby Helicobacter pylori. Ornidazol má obdobné spektrum účinků jako
metronidazol, ovšem má delší dobu účinku. Aktivní metabolity obou látek
inhibují syntézu nukleových kyselin patogenu.
311

Farmakologie
Antinematodika
Jako antinematodika se označují látky používané k léčbě onemocnění hlísty.
Látka mebendazol je benzimidazolovým derivátem zasahujícím do tvorby
buněčného tubulinu nematodů, čehož výsledkem je narušení jejich schop-
nosti využívat glukózu a následná autolýza. Své uplatnění nachází při infes-
taci roupem dětským (Enterobius vermicularis), tenkohlavcem bičíkovým
(Trichuris trichiura), škrkavkou dětskou (Ascaris lumbricoides), tasemnicí
(Taenia spp.) apod.
Pedikulocida a skabicida
Využívanými látkami proti vším (Pediculus capitis) jsou karbaril a feno-
thrin (historicky bylo využíváno mj. též DDT – dichlordifenyltrichloretan);
v některých zemích je nově využívána látka spinosad působící excitačně na
nervový systém parazita. Hojně se setkáváme i s využitím nejrůznějších
rostlinných olejů (ytong-ytong, tea-tree, eukalyptus, anýz, kokos či levandu-
le), které působí ucpání vzdušnic, a zahubí tak dospělé jedince. Proti zákožce
svrabové je používán permethrin (v magistraliter přípravcích se stále uplat-
ňuje síra).
Antimalarika
Látka chlorochin, jež interferuje s detoxikací volného hemu při degradaci
hemoglobinu, je účinná u všech forem Plasmodium vivax, Pl. malariae
a Pl. ovale, avšak u Pl. falciparum je přítomná rezistence. Působí rychle schi-
zontocidně a gametocidně. Na rozdíl od chlorochinu působí jeho derivát
hydroxychlorochin i na erytrocytární formy plazmodií.
Dalšími antimalaricky působícími látkami jsou hydroxynaftochinon ato-
vachon blokující transport elektronů v respiračním řetězci v kombinaci
s guanidinovým derivátem proguanilem inhibujícím dihydrofolátreduktá-
zu, chininový derivát meflochin či fixní kombinace artemetheru a lume-
fantrinu řazená mezi deriváty sesquiterpenu artemisininu, látky odvozené
od pelyňku ročního (Artemisia anua). Místem účinku posledně zmíněné
kombinace je potravní vakuola malarického parazita, kde pravděpodobně
obě látky interferují s konverzí hemu, toxického meziproduktu vznikajícího
během rozpadu hemoglobinu, na netoxický malarický pigment hemozoin.
312

Antiparazitika a antimalarika
Artemether i lumefantrin navíc inhibují syntézu nukleových kyselin a pro-

teinů uvnitř plazmodií. Své uplatnění nachází mj. u rezistentních forem Pl.
falciparum.
Léčba antimalariky je obecně provázena řadou nežádoucích účinků.
V případě meflochinu jde např. o zažívací potíže, bolesti hlavy, poruchy ko-
ordinace a rovnováhy, závratě, halucinace, pruritus, exantém či bradykardii.
Z lékových interakcí je popisován zvýšený účinek antikoagulancií či srdeč-
ních glykosidů (= potenciace negativně chronotropního působení).
Antimalarickými účinky se vyznačují též některá antibiotika – tetracykli-
ny, makrolidy, klindamicin či rifampicin a antifoláty (tj. kotrimoxazol).
Prevence malárie vedle profylaktického užívání antimalarik (volba anti-
malarika, případně jejich kombinací se odvíjí od cílové destinace) spočívá
především v používání moskytiér a účinných repelentů s obsahem derivátů
kyseliny benzoové, jako jsou diethylbenzamid nebo diethyltoluamid.
313

53
Prolaktin, hormony zadního laloku
hypofýzy a hypothalamu
Hormony zadního laloku hypofýzy
oxytocin, karbetocin, vazopresin, desmopresin, terlipresin, lypresin, ornipresin
Inhibitory sekrece prolaktinu
bromokryptin, kabergolin, chinagolid
Hypotalamické hormony
Analoga GnRH
leuprolerin, goserelin, triptorelin
Antagonisté GnRH
ganirelix, cetrorelix, degarelix
Prolaktin
Prolaktin (PRL) je tvořen adenohypofýzou a hraje klíčovou roli v tvorbě ma-
teřského mléka – viz kapitola 8. V průběhu porodu se spolu s poklesem hla-
din estrogenů koncentrace prolaktinu zvyšují a spouští se sekrece mléka.
Prolaktin rovněž inhibuje tvorbu gonadorelinů, což inhibuje ovulaci, a koje-
ní lze tak do jisté míry považovat za přirozenou antikoncepci. Uvolňování
prolaktinu je inhibováno dopaminem, a proto léčiva, která mají antidopami-
nergní aktivitu (např. antipsychotika), zvyšují hladiny prolaktinu a způsobují
tak typické nežádoucí účinky, jako jsou galaktorhea či poruchy menstruač-
ního cyklu. Terapeuticky se prolaktin nepoužívá a v praxi se používají ze-
jména inhibitory jeho sekrece, jako jsou bromokryptin, kabergolin či chi-
nagolid. Jde o agonisty dopaminergních receptorů, kteří inhibují sekreci
prolaktinu z laktotropních buněk zdravé hypofýzy, případně z prolaktin se-
314

Prolaktin, hormony zadního laloku hypofýzy a hypothalamu
cernujících hypofyzárních adenomů. Používají se tedy k inhibici laktace,

k léčbě hyperprolaktinémie u mužů a žen s hypogonadismem či k sympto-
matické léčbě pacientů s nádorem produkujícím prolaktin. Bromokryptin
a kabergolin jsou svou strukturou odvozeny od námelových alkaloidů
a působí jako agonisté na postsynaptických dopaminergních receptorech.
Bromokryptin v některých případech u nemocných s akromegalií snižuje
zvýšené hladiny růstového hormonu a vzhledem ke své dopaminergní akti-
vitě může nalézt uplatnění i u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou cho-
robou. Významným nežádoucím účinkem kabergolinu je vznik fibrotic-
kých změn v retroperitoneu, pleuře, srdečních chlopních či plicích. Z tohoto
důvodu jsou tyto látky zejména v terapii Parkinsonovy choroby opouštěny.
Chinagolid je selektivním neergotaminovým agonistou dopaminových re-
ceptorů.
Hormony neurohypofýzy
Zadní lalok hypofýzy (neurohypofýza) uvolňuje peptidické hormony oxy-
tocin a vazopresin (syn. antidiuretický hormon), které jsou syntetizovány
v jádrech hypothalamu (ncl. paraventricularis a eminentia mediana) a do
hypofýzy dopraveny axony neuronů. Oxytocin indukuje a stimuluje děložní
činnosti v těhotenství a během porodu. Citlivost dělohy na oxytocin se bě-
hem gravidity výrazně mění, velmi nízká je na začátku těhotenství, maxima
dosahuje v době termínu porodu. V době laktace zvyšuje oxytocin vypuzení
mléka (tzv. ejekce) stimulací myoepiteliálních buněk mlékovodů, nikoli
však jeho tvorbu. Rovněž taktilní stimulace bradavek cestou interkostálních
nervů, dorzálních ganglií a ascendentních drah vede ke stimulaci hypotha-
lamu – pozitivní zpětná vazba. Oxytocin se terapeuticky využívá zejména
v porodnictví pro indukci porodu, k zesilování slabých stahů děložních bez
anatomické překážky v porodních cestách a při dalších porodních kompli-
kacích. Dalšími indikacemi jsou hypotonie a atonie dělohy po porodu nebo
potratu a použití jako galaktokinetikum při retenci mléka v prvních dnech
šestinedělí. Karbetocin je agonista oxytocinových receptorů s výrazně del-
ším účinkem. Podobně jako oxytocin působí selektivně na cílových recepto-
rech v hladké svalovině dělohy a stimuluje rytmické kontrakce dělohy, zvy-
šuje frekvenci již existujících kontrakcí a zvyšuje tonus děložní svaloviny.
Jeho výhodou je možnost podání v jednorázové dávce, která je srovnatelná
s několikahodinovou infuzí oxytocinu.
315

Farmakologie
Vazopresin (antidiuretický hormon, ADH) hraje důležitou roli v udržo-

vání vody v organismu, má antidiuretické a vazopresické působení. Jeho ne-
dostatek se projeví jako diabetus insipidus, v případě necitlivosti buněk
distálního tubulu ledvin na jeho působení se hovoří o tzv. nefrogenním dia-
betes insipidus. Terapeuticky se využívají jeho analoga, desmopresin se liší
náhradou jedné aminokyseliny. To má za následek podstatně delší působení
(hodiny na rozdíl od minut u vazopresinu) a také minimální vliv na krevní
tlak při klinicky používaných dávkách. Díky jeho potenci ho lze podávat
i perorálně, kdy se absorbuje zhruba 0,1 % podané dávky. Dále se podává ve
formě nosního spreje. Terapeuticky se používá k léčbě centrálního diabetu
insipidu, k léčbě nočního pomočování u dětí s normální koncentrační
schopností ledvin a k symptomatické léčbě nokturie dospělých. Terlipresin,
rovněž syntetický analog vazopresinu, má především výrazný vazokon-
strikční a protikrvácivý účinek. Nejvýraznějším účinkem je pokles průtoku
krve ve splanchnické oblasti, čímž dochází ke snížení průtoku krve játry
a poklesu portálního tlaku. Antidiuretický účinek terlipresinu se projevuje
minimálně. Terlipresin se používá k zástavě krvácení z trávicího a urogeni-
tálního ústrojí, např. z jícnových varixů, gastrických a duodenálních vředů,
při funkčních a jiných metroragiích, při porodu a potratu či u krvácení při
chirurgických výkonech. Další analoga s podobným účinkem jsou lypresin,
ornipresin či argipresin.
Hypothalamické hormony
Z gonadotropin-releasing hormonů (GnRH) jsou využívány především je-
jich analoga nafarelin a histrelin. Nafarelin při jednorázovém podání sti-
muluje výdej hypofyzárních gonadotropinů, LH a FSH s následným zvýše-
ním tvorby steroidních hormonů v ovariích a testes. Při opakovaném
podávání však dochází k výraznému snížení inkrece hypofyzárních gonado-
tropinů nebo k inkreci gonadotropinů se sníženou biologickou účinností.
Konečným důsledkem je potlačení tvorby steroidních pohlavních hormonů
a inhibice funkcí a tkání na nich závislých. Indikován je proto v léčbě endo-
metriózy, včetně potlačení bolesti a zmenšení endometriózních ložisek,
u děložních myomů před plánovanou myomektomií nebo hysterektomií,
u centrální formy pubertas praecox (gonadotropin-dependentní pubertas
praecox) u dětí obou pohlaví a za účelem kontrolované ovariální stimulace
před fertilizací in vitro.
316

Prolaktin, hormony zadního laloku hypofýzy a hypothalamu
Histrelin je syntetický analog gonadoliberinu LHRH působící na obdob-

ném principu down-regulace účinku jako nafarelin. Po subkutánním zave-
dení implantátu dojde po krátkodobé iniciální stimulaci k útlumu produkce
testikulárních steroidů. Během prvního měsíce po aplikaci klesá sérová hla-
dina testosteronu u mužů na kastrační úroveň, která je udržována po dobu
zavedení implantátu. Přípravek působí zmenšení nádoru prostaty, pročež je
indikován v paliativní léčbě pokročilých stadií tohoto onemocnění. Obdob-
ně působí i další zástupci, leuprorelin, goserelin a triptorelin. Goserelin je
kromě karcinomu prostaty indikován i k léčbě endometriózy či děložních
myomů. Triptorelin je navíc využíván k navození suprese hypofyzární hor-
monogeneze před kontrolovanou ovariální hyperstimulací (COS) a v jejím
průběhu při asistované reprodukci.
Naopak jako antagonisté GnRH působí ganirelix a cetrorelix. Oba zá-
stupci kompetitivní vazbou na GnRH receptory v hypofýze vyvolávají rych-
lou a reverzibilní supresi endogenních gonadotropinů bez iniciální stimula-
ce, jakou působí výše zmínění GnRH agonisté. Je proto využíván v prevenci
předčasného vzestupu LH u žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci
ovarií pro techniky asistované reprodukce. Degarelix je selektivním antago-
nistou GnRH, jenž je využíván v léčbě pokročilého hormon-dependentního
karcinomu prostaty.
Protirůstové hormony jsou pojednány v kapitole 59.
317

54
Léčiva používaná v porodnictví a urologii
Uterotonika
methylergometrin, ergometrin, dinoprost, dinoproston, karboprost
Tokolytika
hexoprenalin, fenoterol, salbutamol, terbutalin, atisoban
Inhibitory enzymu 5-alfa-reduktázy
dutasterid, finasterid
Blokátory alfa-1 adrenergních receptorů
alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin
Ostatní léčiva ovlivňující BHP
mepartricin, extrakty Serenoa repens, Pygeum africanum, Urtica dioica
Močová inkontinence
alfa-1 sympatomimetika – midodrin
parasympatolytika – oxybutynin, tolterodin, solifenacin, trospium, darifenacin,

fesoterodin
blokátory kalciových kanálů – propiverin
Erektilní dysfunkce
yohimbin, alprostadil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
Léčiva používaná v porodnictví

Uterotonika jsou látky, které zesilují kontrakce dělohy v průběhu porodu
a zvyšují relaxaci děložního hrdla. Základním uterotonikem je oxytocin (viz
kapitola 53), dále se v této indikaci používají námelové alkaloidy a syntetic-
318

ké prostaglandiny. Methylergometrin je polosyntetický derivát přirozené-

ho námelového alkaloidu ergometrinu s velmi rychle nastupujícím uteroto-
nickým účinkem. Pro svůj rychle nastupující účinek je vhodnější než
ergometrin, který se používá jen minimálně. Methylergometrin je indiko-
ván k akutní léčbě i prevenci akutního děložního krvácení z hypotonie
a atonie myometria po porodu, po evakuaci či revizi dutiny děložní po po-
tratu, k vedení III. doby porodní a k involuci dělohy v šestinedělí. Z derivátů
prostaglandinů se využívají zejména dinoprost, dinoproston a karboprost.
Všechny imitují účinky fyziologicky tvořeného prostaglandinu PGF-2alfa.
Stimulací jeho receptorů v děložním svalu vyvolává rytmické děložní kon-
trakce, na děložní činnost má vliv v kterékoli fázi těhotenství. Po porodu,
v případě karboprostu, dochází ke kontrakci myometria a hemostáze v mís-
tě úponu placenty. Současně stimuluje i hladké svalstvo zažívacího traktu
a při užití vysokých dávek může dojít ke zvýšení krevního tlaku. Dinoprost
a karboprost se používají v intravenózní formě k indukci porodu či potratu
a k léčbě poporodního krvácení způsobeného děložní atonií. Dinoproston
se používá ve formě vaginálních tablet a gelů k vyvolání zrání děložního
hrdla u žen, u nichž bylo rozhodnuto o indukci porodu.
Jako tokolytika se označují přípravky, které tlumí děložní kontrakce. Mezi
v současnosti používaná tokolytika patří beta2-sympatomimetika a antago-
nisté oxytocinu. Hexoprenalin je beta2-sypatomimetikum, které tlumí kon-
trakční aktivitu dělohy a snižuje nebo zcela zastavuje frekvenci a intenzitu
děložních stahů. Používá se v intravenózní i perorální formě dlouhodobě od
20. týdne těhotenství při hrozícím potratu či předčasném porodu. Dále se
používá k oddálení porodu při nepřipravenosti porodních cest. V této indi-
kaci lze využít i další látky z této skupiny, jako jsou např. fenoterol, salbuta-
mol či terbutalin. Atosiban je syntetický peptid, který reverzibilně inhi-
buje děložní kontrakce kompetitivní antagonizací účinku oxytocinu na jeho
receptorech. Rovněž působí částečně antagonisticky na receptorech pro va-
zopresin. Obdobně jako výše uvedená tokolytika se používá k oddálení
hrozícího předčasného porodu. Beta2-sympatomimetika se musí používat
s opatrností u pacientů s kardiovaskulárními chorobami či diabetes mellitus.
319

Farmakologie
Léčiva používaná v urologii
Močová retence
Močová retence je onemocnění, které je ve většině případů způsobeno be-

nigní hyperplazií prostaty (BHP). Kromě chirurgické léčby jsou ke zmírnění
obtíží používány specifické inhibitory enzymu 5-alfa reduktázy dutasterid
a finasterid a dále blokátory alfa-1-adrenergních receptorů, tzv. alfa-blo-
kátory.
Inhibitory 5-alfa reduktázy selektivně a kompetitivně inhibují aktivitu
5-alfa reduktázy (zejména typ 2, který převažuje ve tkáni prostaty), NAD-
PH-dependentního enzymu, nezbytného pro přeměnu testosteronu na di-
hydrotestosteron (DHT) – výrazně snižují nejen jeho množství v plazmě
(o 60–80 %), ale i jeho koncentraci v prostatě (až o 90 %) – Obrázek 28.
Tento proces je provázen vzestupem hladiny testosteronu, což však nemá
větší vliv na růst prostatické tkáně ani na změny v její morfologii. Zástupci
mají prakticky nulovou afinitu k androgenovým receptorům. Významný je
testosteron
Inhibitory
5-alfa reduktázy
dihydrotestosteron
 dihydrotestosteronu
zmenšení prostaty
 symptomů  výtokové rychlosti

moči
Obrázek 28 Mechanismus působení inhibitorů 5-alfa reduktázy
320

i vliv na pokles sérové hladiny prostatického specifického antigenu (PSA),

a sice nejméně o 50 % u pacientů se symptomatickou BHP. Výsledkem cíle-
ného zásahu na molekulární úrovni je zmenšení objemu prostaty vyvolané
jednak atrofizací jejích buněk, jednak apoptózou.
První látky ze skupiny alfa-blokátorů (fenoxybenzamin), které se klinicky
využívaly k léčbě BHP, byly vzhledem k nespecifickému ovlivnění alfa adre-
nergních receptorů spojeny s vysokým rizikem nežádoucích kardiovasku-
lárních účinků. Receptorové studie ukázaly, že za klinickou manifestací
BHP stojí především alfa-1 receptory, které navozují významnou kontrakci
hladké svaloviny prostaty. Připomeňme, že alfa-1 receptory se dále dělí na
tři subtypy, a sice A, B a D, přičemž právě subtypy A a D jsou dominantní
v hyperplastické prostatické tkáni. Z účinných látek jsou u nás dostupné do-
xazosin, který má však navíc indikaci jako antihypertenzivum, či terazosin;
z hlediska selektivity k subtypům 1A a 1D jsou dostupné tamsulosin a alfu-
zosin. Základní mechanismus účinku látek z této skupiny tedy spočívá
v uvolnění zvýšeného tonu hladké svaloviny prostaty a jejího pouzdra, jenž
je zprostředkovaný právě alfa-adrenergní stimulací. Tím se zvětší průsvit
prostatické části močové trubice a sníží se výtokový odpor. Sekundárně se
zvětší funkční kapacita močového měchýře a prodlouží se interval mezi jed-
notlivými mikcemi. Zvláště při zahájení terapie mohou tyto látky způsobo-
vat posturální hypotenzi, a proto se musí podávat s opatrností zvláště u sta-
rých osob, kam většina pacientů s těmito obtížemi spadá. Další nežádoucí
účinky zahrnují závratě, bolesti hlavy, erektilní dysfunkce či palpitace.
K léčbě hyperplazie prostaty se používají i fytofarmaka (v ČR dostupné
jako léčivé přípravky i jako doplňky stravy). Jde o lipofilní produkty rostlin-
ného metabolismu, jejichž mechanismus účinku je založen na snížení akti-
vity 5-alfa-reduktázy či spočívá v ovlivnění vazby androgenu na androgenní
buněčné receptory. Příznivý vliv může být podpořen i oslabením intenzity
zánětlivých procesů, antiedematózním účinkem či potlačením mikčních
obtíží. Z účinných látek jde o výtažky z rostlin Serenoa repens (palma plazi-
vá, známá též jako trpasličí palma), Pygeum africanum (slivoň africká), Ur-
tica dioica (kopřiva dvoudomá), Populus nigra (topol černý) a dalších. Ob-
sažené látky působí inhibičně též na proliferaci prostatických fibroblastů
indukovanou účinkem růstových faktorů. Účinek hlavních složek může být
podpořen i obsahem oleje ze semen dýně, lykopenem, vitaminem E či zin-
kem. Účinek těchto přípravků je spíše menší a projeví se při dlouhodobém
a pravidelném podávání.
321

Farmakologie
Močová inkontinence
Stresová inkontinence je obvykle důsledkem pozměněných anatomických
poměrů v malé pánvi, a proto jsou možnosti jejího medikamentózního
ovlivnění velmi omezené. Zásadní význam mají alfa-1 sympatomimetika
(v močovém ústrojí člověka převažují receptory typu alfa-1A) zvyšující in-
trauretrální tlak – jedná se především o efedrin, norfenefrin, midodrin,
phenylpropanolamin či methoxamin. Ačkoliv tyto látky přinášejí pacien-
tům poměrně spolehlivý klinický účinek, jejich užívání bývá spojeno s řa-
dou nežádoucích účinků vycházejících z jejich mechanismu působení (ze-
jména cefalea, palpitace, nevolnost, sucho v ústech, třes, arytmie, poruchy
spánku apod.). Selektivněji působící zástupce midodrin navíc působí po-
měrně výrazné zvýšení systolického tlaku. Tricyklická antidepresiva působí
pozitivně na výtokový odpor v uretře a navíc snižují kontraktilitu močového
měchýře (pravděpodobně inhibicí re-uptaku noradrenalinu na synapsích
uretry). Podobně jako sympatomimetika, i tyto látky jsou provázeny řadou
Terciální aminy Kvarterní aminy

R4
N N
R3 R1 R1
R3
R2 R2
trospium
oxybutynin
tolterodin
fesoterodin
darifenacin
solifenacin
Obrázek 29 Chemická struktura dostupných antimuskarinik
322

nežádoucích účinků – především sucho v ústech, zácpa, hypotenze, rozost-

řené vidění, arytmie aj.
Při urgentním typu inkontinence je hlavním cílem obnovit volní kontrolu
mikce cestou ovlivnění inervace. Vzhledem k bohatému zásobení parasym-
patickými vlákny je nasnadě využívání zejména antimuskarinik, a to se se-
lektivitou k muskarinovým receptorům M3 a M2. Zatímco první typ je důle-
žitý pro fyziologickou kontrakci močového měchýře, typ M2 se uplatňuje
zejména při patologických stavech. Z antimuskarinik se klinicky osvědčily
především látky obsahující ve své molekule čtyřmocný dusík a dále anti-
muskarinika se smíšeným (navíc spasmolytickým) účinkem. Čtyřmocný
dusík do určité míry zvyšuje afinitu těchto látek k nikotinovým receptorům
vegetativních ganglií, čímž se mj. zvýší i spasmolytický účinek v místě mo-
čového měchýře.
Současná antimuskarinika je možné rozdělit do dvou hlavních skupin –
terciární aminy (oxybutynin, tolterodin, darifenacin, fesoterodin a solife-
nacin) a kvarterní aminy (trospium) – Obrázek 29. Strukturní rozdílnost
jednotlivých zástupců je tak logickou příčinou rozdílného farmakologické-
ho účinku a zároveň i rozdílného bezpečnostního profilu.
Možný farmakologický synergismus lze očekávat nejenom při podání
běžných anticholinergik, ale např. i látek ze skupiny virostatik (např. aman-
tadin). Tachykardizující účinek může být zesílen beta-mimetiky. Analogicky
ke snížení účinku dojde na základě farmakologického antagonismu např.
s látkami ze skupiny prokinetik (metoklopramid aj.). Všechny látky, s vý-
jimkou trospia, jsou intenzivně metabolizovány jaterním cytochromem
P450, z čehož vyplývá i výrazné riziko lékových interakcí.
Tabulka 19 Afinita vybraných antimuskarinik k jednotlivým podtypům muskarino-

vých receptorů
Účinná látka/receptor M1 M2 M3 M4 M5
Oxybutynin 1,0 6,7 0,67 2,0 11,0
Tolterodin 3,0 3,8 3,4 5,0 3,4
Darifenacin 7,3 46,0 0,79 46 9,6
Solifenacin 25 125 10 ? ?
Trospium 0,75 0,65 0,5 1,0 2,3
323

Farmakologie
Podobně jako u stresového typu inkontinence mohou i zde být podávána

tricyklická antidepresiva, přičemž největší zkušenosti jsou s imipraminem,
jenž kromě synaptických hladin noradrenalinu a serotoninu navíc působí
parasympatolyticky a sympatomimeticky.
U obou typů (zejména však u stresového) inkontinence je vhodné do léč-
by začlenit podávání estrogenů, jejichž receptory se nacházejí nejenom
v močové trubici, ale navíc i v trigonu močového měchýře. Na obou místech
pozitivně ovlivňují trofiku i senzitivitu adrenergních receptorů a mohou tak
významně snižovat frekvenci močení, případně i dysurické potíže.
Dále se používají blokátory kalciových kanálů, např. propiverin. Tyto lát-
ky inhibují vstup vápníku a modulace nitrobuněčného vápníku v buňkách
hladkého svalu močového měchýře, což způsobuje muskulotropní spasmo-
lýzu. Antimuskarinové látky vzhledem ke svému mechanismu účinku způ-
sobují většinou typické mírné až střední antimuskarinové účinky jako sucho
v ústech, dyspepsii, zácpu a syndrom suchého oka. Je třeba je podávat s opa-
trností zvláště u starších pacientů, kde tyto nežádoucí účinky mohou být
velmi zásadní. Tyto látky se nesmí podávat u pacientů s močovou retencí,
závažnými gastrointestinálními poruchami, myasthenia gravis a glauko-
mem s úzkým úhlem a u pacientů, u kterých existuje riziko vzniku těchto
stavů. Dále mohou zhoršovat průběh kardiovaskulárních nemocí, jako jsou
hypertenze, arytmie či tachykardie.
Noční pomočování u dětí postihuje asi 5 % dětí do věku 10 let. Obyčejně
se léčba zahajuje až u dětí starších 5 let. Kromě nefarmakologických způso-
bů léčby, kde zásadní roli hraje rodinné prostředí, se uplatňují látky desmo-
presin či některá tricyklická antidepresiva (amitriptylin, klomipramin,
imipramin, dosulepin).
Erektilní dysfunkce (ED)

Erektilní dysfunkce patří k nejčastějším sexuálním dysfunkcím u mužů a je
charakterizována neschopností dosáhnout nebo udržet během pohlavního sty-
ku ztopoření pohlavního údu. Vzhledem k řadě faktorů, které se na jejím vzni-
ku mohou podílet (obezita, dyslipidemie, hypertenze, diabetes mellitus, atero-
skleróza, věk, léky, nervové faktory, hormonální dysbalance či psychika), může
být v mnohých případech dokonce symptomem jiného, mnohdy klinicky zá-
važnějšího, onemocnění. V případě psychogenně podmíněné erektilní dys-
funkce je důležitá psychoterapie, která se může doplnit některými anxiolytiky.
324

Za fyziologických podmínek je proces topoření dán relaxací hladkých

svalových buněk v kavernózních tělesech a penilních arteriolách, v důsled-
ku čehož se zvýší tok krve do přítomné trámčiny, kterážto zvětší svůj objem
a napne se, tj. dojde k erekci. Je proto zřejmé, že vlastní erekce je velmi závis-
lá na křehké rovnováze mezi endogenními vazokonstriktory a vazodilatá-
tory.
K látkám s výrazným konstrikčním, respektive tonizujícím účinkem pat-
ří endothelin-1, jehož účinek je realizován prostřednictvím endothelino-
vých receptorů A a B, které jsou umístěny na plazmatické membráně hlad-
kých svalových buněk. Jedna z hypotéz možných příčin ED proto hovoří
o zvýšené tvorbě endothelinu-1, respektive o zvýšené aktivaci endothelino-
vých receptorů. Relaxace kavernózních těles je naproti tomu zprostředkována
především oxidem dusnatým (NO) vznikajícím z L-argininu prostřednic-
tvím NO-syntázy (NOS), přesněji pak jejími izoformami nNOS (neuronál-
ní) a eNOS (endoteliální). V případě deficience těchto enzymů je skutečně
popisován výskyt erektilní dysfunkce. Obsah L-argininu je snad právě proto
podstatou řady doplňků stravy určených k podpoření erekce.
Z farmakologické terapie jsou dnes k dispozici vysoce účinné přípravky,
které často bývají vzhledem k povaze onemocnění nabízeny i na černém
trhu. Použití yohimbinu bylo již opuštěno pro výskyt četných nežádoucích
účinků. K intrakavernózní či intrauretrální aplikaci se používá prostaglan-
din alprostadil, který má výrazné vazodilatační působení a stimuluje hlad-
kou svalovinu trávicího a urogenitálního ústrojí. Po uretrální aplikaci se
účinek dostaví během 5–10 minut a přetrvává 30–60 minut, po intraka-
vernózní aplikaci se účinek dostaví do 20 minut a přetrvává 1–3 hodiny. Ne-
žádoucí účinky plynou především ze způsobu lokálního podání, v případě
systémových účinků je to zejména hypotenze s tachykardií. Tato aplikační
forma však není příliš komfortní, a proto dnes hrají zásadní roli přípravky
perorální, které byly zavedeny do praxe na konci 90. let. Jde o inhibitory
fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5), původně vyvíjené k léčbě plicní hypertenze.
Patří sem sildenafil, tadalafil a vardenafil. Specifickou inhibicí PDE-5
v corpus cavernosum se zvyšují hladiny cyklického guanosinmonofosfátu,
které vedou k uvolnění hladkého svalstva, což umožní přítok krve – Obrá-
zek 30. Při erekci penisu či při sexuální stimulaci je uvolňován oxid dusnatý
v corpus cavernosum, který aktivuje enzym guanylátcyklázu a tím zvyšuje
hladiny cyklického guanosinmonofosfátu. Tyto látky tak nemají žádný pří-
mý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak význam-
325

Farmakologie
ně zesilují relaxační účinek oxidu dusnatého na tuto tkáň. Proto je k zajiště-

ní zamýšleného příznivého farmakologického účinku těchto látek nutná
sexuální stimulace. Hlavním rozdílem mezi jednotlivými zástupci je délka
biologického poločasu při relativně rychlém efektu v řádu desítek minut:
4–5 hodin (sildenafil a vardenafil) a 24–36 hodin (tadalafil). Nejčastěji hlá-
šenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, dyspepsie, oční poruchy,
zduření nosní sliznice, závratě a zkreslení barevného vidění. Při jejich užití
nevzniká reflexní tachykardie a nezvyšuje se tak ani spotřeba kyslíku buňka-
mi myokardu. V důsledku podání dochází k mírné dilataci i v koronárním
řečišti a nezvyšuje se riziko komorových arytmií. Neovlivňují sílu srdečního
stahu a při zátěži nebo během odpočinku nevyvolávají klinicky významné
změny hemodynamických parametrů u mužů s ischemickou chorobou srdeč-
ní. Užití je kontraindikováno u osob užívajících nitráty; opatrnosti je třeba
rovněž u mužů současně užívajících alfa-blokátory nebo beta-blokátory
s alfa-lytickým účinkem.
Doporučení pro léčbu ED inhibitory PDE-5 u osob se současným kardio-
vaskulárním onemocněním shrnuje tzv. Princentonský konsenzus. Jako pa-
cient s nízkým rizikem je zde označen muž asymptomatický s méně než
3 rizikovými faktory, s kompenzovanou hypertenzí, mírnou stabilní angi-
corpora
cavernosa
NO buněčná membrána
GTP guanylát-
cykláza relaxace
hladké
cGMP
svaloviny erekce
GMP PDE-5
inhibitory PDE-5
Obrázek 30 Schéma mechanismu působení inhibitorů PDE-5
326

nou pectoris, po revaskularizaci a bez významné reziduální ischemie, po IM

(> 6–8 týdnů), s lehčí chlopenní vadou či dysfunkcí levé komory NYHA I.
Naopak pacient ve vysokém riziku má nestabilní či refrakterní anginu
pectoris, nekompenzovanou hypertenzi, chronické srdeční selhání NYHA
III-IV, recentní IM (< 2 týdny), vysoce rizikové arytmie, obstruktivní hyper-
trofickou kardiomyopatii či středně těžkou až těžkou chlopenní vadu.
327

55
Pohlavní hormony, hormonální substituční
léčba a hormonální kontraceptiva
Hormony adenohypofýzy
folitropin alfa, folitropin beta, urofolitropin, lutropin alfa, choriový
gonadotropin, menotropin, korifolitropin alfa
Estrogeny
estradiol, estron, estriol, estradiol dipropionát, estradiol valerát, estradiol
benzoát, ethinylestradiol, mestranol
Antiestrogeny
klomifen, tamoxifen, raloxifen, bazedoxifen, toremifen, fulvestrant
Inhibitory syntézy estrogenů
anastrozol, letrozol, exemestan
Gestageny
progesteron, medroxyprogesteron, hydroxyprogesteron, chlormadinon,
dydrogesteron, megestrol, tibolon, levonorgestrel, norgestimát, norelgestromin,
gestoden, lynestrenol, norethisteronem, desogestrel, drospirenon, dienogest
Analoga testosteronu
propionát testoteronu, decanoát testoteronu, isocaproát testosteronu,
mesterolon, nandrolon
Antiandrogeny
dutasterid, finasterid, cyproteron acetát, flutamid, bicalutamid
Pohlavní hormony jsou produkovány pohlavními žlázami muže a ženy

a kůrou nadlevin a dělí se na estrogeny, gestageny a androgeny. Jejich pro-
dukce je regulována hormony hypothalamickými (GnRH, LHRH) a adeno-
hypofyzární (FSH, LH).
328

Pohlavní hormony, hormonální substituční léčba a hormonální kontraceptiva
Hypofyzární hormony
Hormony adenohypofýzy přímo regulují produkci hormonů ovariálních

a testikulárních. Jedná se o hormon stimulující folikuly (FSH, folitropin),
luteinizační hormon (LH) a lidský choriový gonadotropin (hCG), který je
produkován placentou. Tyto hormony jsou si velice podobné, skládají se
z glykoproteinu alfa, který je stejný u všech tří hormonů, a beta, kterým se
od sebe liší.
Folitropin alfa či folitropin beta je lidský rekombinantní folikuly stimu-
lující hormon, urofolitropin je vysoce čištěný extrakt moči postmeno-
pauzálních žen obsahující FSH. Tyto hormony se používají zejména pro je-
jich schopnost stimulovat dozrávání zárodečných buněk. U žen se používají
pro stimulaci folikulárního růstu v případě hypothalamo-hypofyzární dys-
funkce (oligomenorea až amenorea, anovulační cyklus, syndrom polycystic-
kých ovarií, porušená funkce žlutého tělíska) a pro stimulace mnohočetné-
ho růstu folikulů před in vitro fertilizací. U mužů je hlavní použití v případě
poruch spermatogeneze v důsledku primárního či sekundárního hypogo-
nadotropního hypogonadismu.
Lutropin alfa je lidský rekombinantní luteinizační hormon nezbytný pro
tvorbu mužských a ženských pohlavních hormonů. Používá se zejména
v kombinaci s folitropinem alfa ke stimulaci folikulárního růstu u žen s hy-
pothalamo-hypofyzární dysfunkcí a nízkou plazmatickou hladinou endo-
genního LH.
Choriový gonadotropin se svým působením podobá účinkům luteini-
začního hormonu a je podáván v obdobných indikacích. U žen je to zejmé-
na indukce ovulace u infertility způsobené anovulačními cykly, stimulace
folikulárního růstu před in vitro fertilizací a substituce hypofyzárního LH
u neplodných žen s dysfunkcí žlutého tělíska. U mužů je indikací kryptor-
chismus, pubertas tarda s nedostatečnou gonadotropní funkcí hypofýzy
a v dospělém věku substituce hypofyzárního LH.
Menotropin je vysoce čištěný extrakt moči postmenopauzálních žen, který
obsahuje FSH a LH v poměru účinnosti 1 : 1. Používá se u žen ke stimulaci
folikulárního růstu v případě hypothalamo-hypofyzární dysfunkce (oligome-
norea až amenorea, anovulační cyklus, syndrom polycystických ovarií, poru-
šená funkce žlutého tělíska) a ke stimulaci mnohočetného růstu folikulů před
in vitro fertilizací. U mužů se používá v případě poruch spermatogeneze v dů-
sledku primárního či sekundárního hypogonadotropního hypogonadismu.
329

Farmakologie
Korifolitropin alfa je analog FSH s výrazně prodlouženým účinkem.

Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální
karboxyskupinou z beta-podjednotky lidského choriogonadotropinu (hCG)
k beta-řetězci lidského FSH. Působí stejně jako FSH, ale vzhledem k jeho
schopnosti spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden může
jednorázové podání tohoto přípravku nahradit opakované podávání folitro-
pinu při asistované reprodukci.
Mezi látky, které se vesměs používají při nedostatečné tvorbě pohlavních
hormonů a pro stimulaci reprodukce, se řadí i klomifen, což je antagonista
estrogenových receptorů. Selektivně inhibuje vazbu estradiolu na receptory
v hypothalamu, což vede ke zvýšené tvorbě gonadotropinů prostřednictvím
pozitivní zpětné vazby, takže dochází ke stimulaci tvorby FSH a LH. U žen
klomifen indukuje ovulaci a stimuluje dozrávání a endokrinní aktivitu foli-
kulů (a následně žlutého tělíska), u mužů vede ke zvýšení hladiny FSH, LH
a testosteronu a tím ke stimulaci spermiogeneze. Látka danazol působí jako
inhibitor ovariální steroidogeneze vedoucí ke snížené tvorbě estradiolu.
V léčbě endometriózy je používán od 70. let minulého století, nyní je nahra-
zen GnRH agonisty (kapitola 42).
Estrogeny
Estrogeny jsou steroidní molekuly ovlivňující estrální cyklus (lat. oestrus =
říje) u zvířat a menstruační cyklus u žen. Vedle toho jim je vlastní ovlivnění
celé palety fyziologických procesů. Po boku přirozených estrogenů se v na-
šem okolí vyskytuje řada látek s proestrogenními účinky, ze kterých zmiňme
především fytoestrogeny, xenoestrogeny a mykoestrogeny. Jejich původ je
prakticky obsažen v samotném názvu, a tak je zřejmé, že fytoestrogeny, dnes
zmiňované především v souvislosti s možným mírněním perimenopauzální
symptomatologie, jsou látky pocházející z rostlin (sóji luštinaté – Glycine
max či jetele lučního – Trifolium pratense aj.). Myekoestrogeny mají svůj
původ v houbách (např. zearalenon produkovaný fusarii) a xenoestrogeny
jsou látky vznikající při různých chemických syntézách (např. konzervancia,
insekticidy, herbicidy a řada dalších).
V ženském těle se přirozeně tvoří estron (E1), estradiol (E2) a estriol (E3),
přičemž nejsilnější účinek z těchto tří estrogenů vykazuje estradiol (E2). Za-
tímco estradiol (E2) je nejčastěji se vyskytujícím estrogenem v těle negra-
vidní ženy, vyšší koncentrace estronu jsou zjišťovány během menopauzy
330

a estriolu naopak během těhotenství. Všem je společný jejich prapůvod

z mužských pohlavních hormonů, a sice z testosteronu (17-beta-estradiol),
androstendionu (estron; může vzniknout též ze 17-beta-estradiolu). Estriol
vzniká z estronu přeměnou přes 16-alfa-hydroxyestron. Estetrol je polární
estrogenní metabolit tvořený výlučně plodem v průběhu vývoje intra utero
a do mateřského oběhu se dostává přes placentu. Jde o přirozený selektivní
modulátor estrogenních receptorů a výhledově je uvažován pro možné využi-
tí v rámci hormonální substituční terapie u žen v postmenopauze, kontra-
cepce nebo postmenopauzální osteoporózy či adjuvantní léčby karcinomu
prsu.
Estrogeny jsou primárně tvořeny zrajícími folikuly uvnitř ovarií, žlutým
tělískem či placentou jako odpověď na impulsy z hypothalamo-hypofyzární
osy. Určité malé procento estrogenů je však tvořeno i v jiných tkáních, jako
jsou játra, nadledviny, mléčná žláza či tuková tkáň. Větší úlohu tato místa
sekundární tvorby zaujímají především u žen po vyhasnutí přirozené čin-
nosti ovarií.
V krvi se estrogeny vyskytují převážně ve vazbě na SHBG (sex hormone-
-binding globuline). Při kontaktu s cílovou buňkou, podobně jako všechny
ostatní steroidní hormony, díky své lipofilitě pronikají skrze plazmatickou
membránu až do buněčného jádra, kde se vážou na své receptory. Estroge-
nové receptory jsou za nepřítomnosti odpovídajícího ligandu zcela inaktiv-
ní ve vazbě s tzv. heat-shock proteiny (HSP). Teprve vazba ligandu vyvolá
konformační změnu vyvolávající dimerizaci a vazbu na cílové struktury
DNA, tzv. estrogen-responzivní elementy (EREs). Estrogeny se používají
hlavně ve formě svých esterů (např. estradiol dipropionát, valerát či benzo-
át). Syntetické estrogeny představují především ethinylestradiol a mestra-
nol (proléčivo metabolizované na ethinylestradiol). Terapie estrogeny se
provádí cyklicky nejčastěji z důvodu estrogen deficitního syndromu u žen
po menopauze a jako preventivní léčba osteoporózy u postmenopauzálních
žen s vysokým rizikem zlomenin. Kromě tablet se často používají transder-
málně účinkující gely či náplasti. Estrogeny způsobují retenci sodíku a vody,
napětí prsů, při dlouhodobém podávání způsobují krvácení z endometria.
V případě dlouhodobé terapie se estrogeny kombinují s gestageny z důvodu
rizika vzniku hyperplazie endometria a následného vzniku prekanceróz.
331

Farmakologie
Antiestrogeny, selektivní modulátory estrogenových receptorů,

inhibitory syntézy estrogenů
Tyto látky blokují či selektivně ovlivňují účinek estrogenů vazbou na jejich

receptory. V klinické praxi se nejvíce používají látky nesteroidní struktury,
kam patří klomifen, tamoxifen, raloxifen, bazedoxifen a toremifen; fulvestrant
je pak čistý antiestrogen se steroidní strukturou. Látky s převažující antiestro-
genní aktivitou, jako jsou tamoxifen, toremifen či fulvestrant, se používají
zejména k terapii karcinomu prsu, klomifen se používá především pro induk-
ci ovulace. Tamoxifen i toremifen kompetují s cirkulujícími estrogeny při vaz-
bě na cytoplazmatický estrogenní receptor, přičemž vytvořený komplex inhi-
buje po translokaci do buněčného jádra proliferujících buněk, které jsou
závislé na estrogenní regulaci. V závislosti na cílovém orgánu působí jako
estrogenní antagonista, agonista nebo částečný agonista. Fulvestrant působí
jako čistý inhibitor estrogenového receptoru vazbou na estrogenové receptory
s afinitou srovnatelnou s afinitou estradiolu; nemá žádný agonistický účinek.
Bazedoxifen a raloxifen patří do skupiny látek známých jako selektivní
modulátory estrogenových receptorů (SERM). Působí současně jako ago-
nisté a/nebo antagonisté estrogenového receptoru v závislosti na typu buňky
a tkáně a cílových genů. Raloxifen a bazedoxifen mají ve tkáni dělohy a prsu
účinky především antagonistické a jejich podávání vede k inhibici buněčné
proliferace, zatímco na lipidový metabolismus a kostní tkáň mají účinek
především agonistický, což vede ke snížení LDL-cholesterolu a ke zvýšení
kostní denzity. Tohoto účinku se využívá zejména ke snížení resorpce kosti
provázeného zvýšením hustoty kostního minerálu a následně poklesem ri-
zika zlomenin. Jejich hlavní použití je tedy pro léčbu a prevenci osteoporózy
u postmenopauzálních žen – viz též kapitola 46.
Inhibitory syntézy estrogenů, nazývané též inhibitory aromatázy (speci-
fické izoformy cytochromu P450), inhibující konverzi androgenů na estro-
geny, se používají zejména v onkologii. Jejich klinické využití vychází ze
známé skutečnosti, že u žen po menopauze či po ovariektomii je estradiol
tvořen především přeměnou androstendionu na estron přes aromatázový
enzymatický komplex v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn
na estradiol. Obecně vzato, látky snižující aktivitu aromatázy je možné roz-
dělit do dvou skupin. Jednak jsou to ireverzibilně působící látky steroidní
povahy (typ I), kam patří právě exemestan, dále např. formestan (strukturní
podobnost androstendionu, tedy přirozenému endogennímu substrátu pro
332
steroidní
inhibitory
androgen
estrogen
nesteroidní
inhibitory
molekula aromatázy
Obrázek 31 Mechanismus účinku inhibitorů aromatázy
aromatázu), a jednak jsou to reverzibilně působící látky nesteroidní povahy

(typ II), mezi které patří např. aminoglutethimid, anastrozol, letrozol či
vorozol. Při vazbě steroidního inhibitoru aromatázy na její vazebné místo
pro androstendion je farmakologický účinek delší nežli samotný biologický
poločas účinné látky, neboť je třeba znovu nasyntetizovat enzym de novo.
Kromě toho jsou tyto látky vysoce specifické a ovlivňují tak pouze aromatá-
zu. Naproti tomu nesteroidní inhibitory se kompetitivně vážou na hemovou
složku aromatázy a je jim vlastní poměrně nízká vazebná specificita (týká se
především staršího aminoglutethimidu) – Obrázek 31. Používají se zejména
pro adjuvantní léčbu estrogen receptor-pozitivního karcinomu prsu u žen
po menopauze.
Gestageny a androgeny
Gestageny, označované též progestiny, je termín používaný pro přirozené
hormony progesteron, testosteron a jejich deriváty. Progesteron je produko-
ván žlutým tělískem ovaria v luteální fázi menstruačního cyklu, testosteron
vzniká v Leydigových buňkách varlat. Progesteron samotný má nízkou bio-
logickou dostupnost po perorálním podání, a proto se podává zejména va-
ginálně či intramuskulárně. Hlavní použití je při poruchách menstruačního
333

Farmakologie
cyklu nebo při děložním krvácení. V těhotenství se používá při nedostateč-

né produkci progesteronu za účelem udržení těhotenství.
Analoga progesteronu se používají především při nedostatečné endogen-
ní sekreci progesteronu. Jejich hlavními indikacemi jsou poruchy menstru-
ačního cyklu včetně dysfunkčního děložního krvácení, jako substituční te-
rapie v těhotenství a jako součást hormonální substituční terapie.
Progestiny podle chemické struktury dělíme do následujících skupin:

1) Deriváty 17-OH progesteronu (pregnany) – chlormadinon acetát, cypro-
teron acetát, medroxyprogesteron, megestrol
2) Deriváty 19-norprogesteronu (norpregnany) – ulipristal acetát
3) Deriváty 19-nortestosteronu (estrany) – dienogest, lynesterol, norethiste-
ron, norethisteron acetát
4) Deriváty 19-nortestosteronu (gonany) – desogestrel, etonogestrel, gesto-
den, levonorgestrel, norelgestromin, norgestimát, norgestrel
5) Deriváty spirolaktonu: drospirenon
Megestrol a některé další deriváty se používají v onkologii, především při

terapii inoperabilního či metastazujícího karcinomu prsu nebo endometria.
Deriváty testosteronu, resp. 19-nortestosteronu mají výrazný gestagenní
účinek, ale také různou měrou vyjádřené účinky androgenní a estrogenní.
Jejich hlavní klinické využití spočívá v terapii poruch menstruačního cyklu
včetně dysfunkčního děložního krvácení a v terapii endometriózy; uplatňu-
jí se též jako progestinová složka hormonální substituční terapie. Levonor-
gestrel, norgestimát, norelgestromin, gestoden a lynestrenol se používají
jako progestinová kontraceptiva a spolu s norethisteronem tvoří progesti-
novou složku kombinovaných perorálních kontraceptiv. Desogestrel se po-
užívá jako gestagenní kontraceptivum v monoterapii u kojících žen. Cypro-
teron acetát má antiandrogenní účinek a mimo indikace HST a kontracepce
se používá v onkologii. Drospirenon a dienogest se používají především
v kombinovaných přípravcích jako kontraceptiva. Drospirenon má antian-
drogenní a mírné antimineralokortikoidní vlastnosti, nikoliv však účinky
estrogenní či glukokortikoidní.
Tibolon se výše uvedené klasifikaci vymyká. Jde o synteticky připravený
steroid významně ovlivňující aktivitu estrogenových, progesteronových či
androgenových receptorů, a to přímo i nepřímo – prostřednictvím svých
vlastních metabolitů. Po perorálním podání je tibolon velice rychle metabo-
334

lizován, přičemž vzniklé metabolity rovněž disponují farmakologickým účin-

kem. Jedná se zejména o dva hydroxymetabolity (3-OH-tibolon a 3-OH-
-tibolon), které mají účinky především estrogenní, a o 4-izomer tibolonu,
jenž pozitivně ovlivňuje zejména receptory pro progesteron a androgeny.
Díky tomuto působení tibolon výrazně omezuje úbytek kostní hmoty v ob-
dobí postmenopauzy. Navíc tlumí nepříjemné projevy klimakteria, přičemž
významněji neovlivňuje kvalitu endometria a nevyvolává napětí prsou. Vy-
užívá se tedy především k substituci snížené tvorby estrogenů u žen v obdo-
bí menopauzy.
Gestageny s výraznou androgenní složkou se používají u žen při změně
pohlaví, u metastazujícího karcinomu prsu, u některých hematologických
onemocnění a poruch imunity. Pro substituční terapii jsou nejčastěji pou-
žívány nitrosvalově aplikované estery testosteronu v depotní formě (propio-
nát, isobutyrát, dekanoát) nebo směsi esterů, mohou se použít i implantáty
či transdermální formy. Testosteron je zodpovědný za vývoj mužských po-
hlavních orgánů a sekundárních pohlavních znaků, má výrazné anabolické
účinky, vede k retenci dusíku a minerálů. Používá se zejména jako substituč-
ní terapie u primárního hypogonadismu k tvorbě sekundárních pohlavních
znaků, po kastraci a u některých typů neplodnosti způsobené poruchami
spermatogeneze. Samotný testosteron může být aplikován pouze transder-
málně, injekčně se podává nejčastěji ve formě esterů (propionát, decanoát,
isocaproát) v depotní intramuskulární injekci. Obdobné indikace má i jeho
derivát mesterolon. Nandrolon se používá jako anabolický steroid v někte-
rých onkologických indikacích a při negativní dusíkové bilanci u pacientů
např. s kachexií či pro urychlení rekonvalescence po těžších operacích.
Gestageny musí být užívány s opatrností vzhledem k jejich schopnosti
zadržovat tekutiny, což může zhoršovat průběh dalších onemocnění, jako
jsou např. epilepsie, hypertenze, migréna, astma, srdeční či renální selhání či
riziko tromboembolické nemoci. Další nežádoucí účinky jsou především
změny hmotnosti, nauzea, bolesti hlavy, hirsutismus a alopecie.
Jediným používaným antagonistou progesteronových receptorů je mi-
fepriston (RU-486). Používá se v kombinaci s prostaglandiny jako aborti-
vum v jedné dávce (v ČR není dostupný). Progesteron je v počátečních
stadiích těhotenství nezbytný pro udržení těhotenství. Kromě jiného inhi-
buje děložní kontraktilitu, která je nutná pro vypuzení plodu. Zabráněním
účinku je kontraktilita zachována a navíc potencována podáním pro-
staglandinů.
335

Farmakologie
Antiandrogeny
Jako antiandrogeny se označují látky, které blokují účinek androgenů buď
inhibicí jejich syntézy, nebo blokádou periferních androgenních receptorů.
Dutasterid a finasterid jsou specifické inhibitory enzymu 5-alfa-reduktá-
zy, který metabolizuje testosteron na více potentní dihydrotestosteron – viz
kapitola 43. Vedle léčby BHP se např. s finasteridem můžeme setkat i v léčbě
androgenetické alopecie.
Mezi antiandrogeny, které antagonisticky blokují účinek androgenů v cí-
lových tkáních, patří např. cyproteron acetát (patří mezi pregnany), flu-
tamid a bicalutamid. Tyto látky dále inhibují biosyntézu androgenů, ovliv-
ňují jejich metabolismus a sekreci gonadotropinů. Pokud snižují i libido
a sexuální agresivitu, jsou indikovány u sexuálních deviací, jako v případě
cyproteronu, anebo se používají při terapii androgen-dependentních nádorů,
zejména karcinomu prostaty (flutamid, bicalutamid). Blokují spermatogenezi
a snižují virilizační projevy vyvolané androgeny, např. akné a hirsutismus
u žen, a zpomalují předčasnou pubertu. Novinkou je abirateron působící
jako inhibitor 17-alfa-hydroxylázy, čímž je inhibována tvorba dehydroepi-
androsteronu a androstendionu, které jsou prekurzory testosteronu.
Hormonální substituční terapie

Hormonální substituční terapie (HST též HRT z angl. „hormone replace-
ment therapy“) se provádí malými dávkami estrogenů, u žen s dělohou se
kombinují s gestageny. Důvodem podávání je omezení vzniku menopauzál-
ních symptomů, jako jsou např. vazomotorická nestabilita, vaginální atrofie,
a k prevenci dalších orgánových a metabolických změn, které klimakterium
provázejí. Tato léčiva mohou být indikována i k prevenci léčby osteoporózy,
ovšem ne déle nežli za 5 let po poslední menses z důvodu výrazně vyššího
rizika karcinomu prsu. V této indikaci se používá i syntetická látka s estro-
genovou a progesteronovou aktivitou tibolon (viz výše). HST se podává pře-
devším u žen s dřívější či chirurgicky navozenou menopauzou z důvodu
zvýšeného rizika vzniku osteoporózy. Nejvyšší přínos HST je u žen pod
60 let věku, pokud se podává krátkodobě pro překlenutí menopauzálních
symptomů. HST zvyšuje riziko vzniku tromboembolické nemoci a mírně
zvyšuje riziko cévních mozkových příhod, karcinomu prsu či ovarií. Na
druhou stranu snižuje riziko vzniku karcinomu endometria, pokud jsou po-
336

dávány kombinované přípravky s gestageny. HST nemá preventivní účinek

proti ischemické chorobě srdce a cév či proti poklesu kognitivních funkcí.
Riziko vzniku tromboembolie je zvýšené u žen s predispozičními faktory,
jako jsou výskyt této nemoci v osobní či rodinné anamnéze, obezita, trauma,
imobilita či kouření.
Hormonální kontraceptiva
Hormonální kontracepce je nejúčinnější metoda kontroly těhotenství, avšak
je zatížena celou řadou nežádoucích účinků, zejména u určitých skupin žen.
Mezi další metody kontracepce patří použití spermicidních kontraceptiv
(např. benzalkonium), která působí lokálně a jsou volena jako doplněk např.
k bariérovým metodám (pesar, kondom). Nitroděložní tělíska (IUD, z angl.
„intrauterine device“) jsou vhodná pro většinu žen (nejsou kontracepcí vol-
by u nullipar a u žen, které ještě zvažují otěhotnění) a fungují na principu
uvolňování iontů mědi, či se kombinují s uvolňováním gestagenu. Účinnost
zvolené metody kontracepce udává tzv. Pearlův index (PI). Jeho hodnota po-
pisuje počet nežádoucích otěhotnění u jednoho sta žen používajících daný
typ antikoncepce po dobu jednoho roku; čím je jeho hodnota nižší, tím je
metoda spolehlivější (např.: nechráněný koitus – 85, coitus interruptus –
4–18, IUD – 0,8–3, čtyřfázová kontracepce – 0,4 apod.). Účinnost hormo-
nální kontracepce je velmi vysoká (99,9 %) a důvodem jejího případného
selhání je často nesprávné užívání (vynechání pilulky apod.).
Hormonální kontraceptiva zabraňují dozrávání oocytů a následné ovula-
ci jako přímý důsledek poklesu LH a FSH. Důležitou roli hraje i snížená
schopnost nidace případně vzniklé blastocysty, zvýšení viskozity hlenu
v cervixu, a tedy znesnadnění penetrace spermií, či omezená pohyblivost
vejcovodů.
Kombinovaná kontraceptiva
Perorální kontraceptiva (COC) obsahují kombinace estrogenu (ethinyl-
estradiol či estradiol-valerát) a gestagenu (deriváty 19-nortestosteronu či
spirolaktonu) a jsou nejčastěji používaná v běžné praxi. Jejich výhody jsou
zejména spolehlivost, snížení krvácení a bolesti během menstruace, snížení
premenstruální tenze, snížení výskytu ovariálních cyst, snížení rizika vzni-
ku ovariálního, endometriálního či kolorektálního karcinomu, zlepšení
337

Farmakologie
akné a snížení rizika vzniku zánětů v oblasti pánve. Kombinovaná kontra-

ceptiva obsahující fixní množství estrogenu a gestagenu se nazývají monofá-
zická. Kontraceptiva, u kterých se mění množství obou složek, se nazývají
bifázická či trifázická – Obrázek 32. Nově se setkáváme i se čtyřfázickou
kontracepcí (s hormon-free intervalem trvajícím 2 dny), kde se mění množ-
ství obou složek – jde o dynamický dávkovací režim spočívající v postup-
ném snižování dávek estradiol valerátu (od 3 mg až 1 mg) a v postupném
zvyšování dávek dienogestu (od 2 mg po 3 mg), přičemž užívání je konti-
nuální (každé 1 balení obsahuje poslední 2 tablety placeba). V poslední
době jsou možnosti kontracepce doplněny o možnosti využití transdermál-
ních náplastí, podkožní tyčinky či vaginálního kroužku. Kroužek si zavádí
žena do pochvy na dobu 3 týdnů; po jeho vyjmutí nastává pseudomen-
a) Jednofázová – stabilní dávka hormonů
21 dní 7 dní
estrogen gestagen menstruace
b) Dvoufázová – neměnná dávka estrogenu + dvě vzestupné dávky progestinu
11 dní
10 dní 7 dní
c) Třífázová – 2–3 dávky estrogenu + 3 stoupající dávky progestinu
10 dní 6 dní 5 dní 7 dní
Obrázek 32 Rozdělení kombinovaných kontraceptiv
338

struační krvácení. Metabolické vedlejší účinky jsou minimalizovány omeze-

nou expozicí jater. Obnovení fertility nastává prakticky okamžitě po ukon-
čení aplikace. Do budoucna je možné očekávat zavedení transdermálních
sprejů využívajících technologii polymerového filmu uvolňujícího přesně
definované množství aktivní látky.
Nejvíce kombinovaných přípravků obsahuje ethinylestradiol, který prak-
ticky zcela nahradil mestranol, a nově estradiol valerát. Obsah ethinylestra-
diolu se pohybuje od 15 do 50 μg. Obecně by se měl předepisovat přípravek
s nejmenším množstvím estrogenu a gestagenu, který má u konkrétní pa-
cientky zachovanou účinnost a příznivý bezpečnostní profil.
Přípravky s nízkým obsahem estrogenů jsou vhodné zejména u žen s vyš-
ším rizikem vzniku nemocí oběhové soustavy. U těchto žen by se kombino-
vaná kontraceptiva neměla předepisovat po 50. roce věku. Standardní příprav-
ky obsahující 30–40 μg estrogenu se používají nejčastěji u běžné populace,
nicméně je třeba zvažovat riziko vzniku tromboembolické nemoci. Příprav-
ky s fázickým obsahem jsou doporučovány spíše ženám, u kterých nedochá-
zí při použití jednofázových přípravků ke krvácení ze spádu či u kterých
dochází ke krvácení i v průběhu cyklu. Gestageny desogestrel, drospirenon
a gestoden se v kombinaci s ethinylestradiolem používají zejména u žen,
u kterých se po standardních gestagenech objevují nežádoucí účinky, jako je
akné, bolesti hlavy, zvyšování hmotnosti, deprese či krvácení.
Při používání kombinované hormonální antikoncepce je zvýšené riziko
vzniku tromboembolické nemoci, která může mít i fatální následky. Riziko
je oproti běžné populaci zvýšeno asi 3–4×, nicméně je nižší než riziko vzni-
ku této nemoci u těhotných žen. Riziko dále zvyšuje kouření, věk nad 35 let,
obezita atd.
Hlavní kontraindikace užití hormonálních kontraceptiv jsou:

 < 6 týdnů post partum při kojení
 k ouření ve věku nad 35 let (viz Tabulka 20)
 h ypertenze
 a namnéza žilního tromboembolismu (CAVE: Leidenská mutace způso-
bená záměnou aminokyseliny argininu za glutamin na pozici 506 koagu-
lačního faktoru V, kde se nachází vazebné místo pro aktivovaný pro-
tein C)
 ischemická choroba srdeční
 c évní mozková příhoda
339

Farmakologie
 k omplikované onemocnění srdečních chlopní

 m igréna s fokální neurologickou symptomatologií
 k arcinom prsu
 d iabetes s retinopatií/nefropatií/neuropatií
 t ěžká cirhóza
 n ádor jater (adenom či hepatom)
Tabulka 20 Výskyt IM u žen v reprodukčním věku (upraveno dle WHO)
Incidence / 100 000 žen / 1 rok
Všeobecná populace 5
Ženy < 35 let
Nekuřačky 4
Nekuřačky + COC 4
Kuřačky 8
Kuřačky + COC 43
Ženy > 35 let
Nekuřačky 10
Nekuřačky + COC 40
Kuřačky 88
Kuřačky + COC 485
Při vynechání tablety, pokud odklad podání není delší než 12 hodin, není
nutné užít další doplňující metodu kontracepce. Další tablety je možno uží-
vat ve stanovenou obvyklou dobu. Jestliže však zdržení přesáhlo 12 hodin,
kontracepční ochrana může být snížena. Pokud nastane vynechání v prv-
ním či druhém týdnu cyklu, poslední vynechaná tableta se musí užít oka-
mžitě, jakmile si to žena uvědomí, i kdyby to znamenalo užít dvě tablety
najednou. Následně pokračuje v užívání tablet tak, jak byla zvyklá v obvyk-
lou denní dobu. Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví
krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet s ob-
sahem hormonu, je třeba zvážit možnost těhotenství.
340

Účinnost perorálních kontraceptiv může být dále snížena léky, které in-
dukují jaterní metabolismus, a tak urychlují metabolismus těchto léčiv
(např. třezalka), či některými antibiotiky, která eradikují střevní flóru a tím
snižují reabsorpci estrogenů. Kombinované přípravky by měly být vysazeny
před chirurgickými výkony z důvodu následné imobilizace a zvýšení rizika
tromboembolismu. V případě, že se u pacientky objeví náhle bolest na hru-
di, dušnost, bolest končetin, žaludku, zvýšení krevního tlaku, ikterus, zvět-
šení jater či některé neurologické příznaky, mělo by být používání kontra-
ceptiv i hormonální substituční terapie okamžitě přerušeno.
Kontraceptiva obsahující pouze gestagen

Tyto přípravky mohou být vhodné jako alternativa ke kombinované kontra-
cepci u žen s rizikem vzniku tromboembolické nemoci, u starších žen, kuřa-
ček, hypertoniček, diabetiček či u kojících žen. Nežádoucí účinky jsou častější,
a proto nejsou lékem volby. Užívají se kontinuálně, bez 7denní přestávky,
jako v případě kombinovaných přípravků. Desogestrel je vhodný pro kojící
matky a pro ženy, které nemohou nebo nechtějí užívat estrogeny. Mechanis-
mus účinku vedle zvýšení viskozity cervikálního hlenu spočívá v inhibici
ovulace ovlivněním uvolňování GnRH a v modulaci uvolňování LH ve foli-
kulární a luteální fázi.
Tato kontraceptiva jsou k dispozici i v parenterální formě depotních pří-
pravků. Medroxyprogesteron acetát je podáván intramuskulárně a doba
protekce je zhruba 2–3 měsíce. Levonorgestrel je obsažen v některých ty-
pech nitroděložních tělísek a etonogestrel v subkutánních implantabilních
tyčinkách s dobou účinnosti 3 roky.
Postkoitální kontracepce (PCC, též „morning after pill“)

V této metodě antikoncepce se nezabraňuje ovulaci, jak tomu je v případě
„klasických“ kontraceptiv, ale vysokým obsahem gestagenu levonorgestrelu
v dávce 0,75 mg se brání průniku spermií do vejcovodů nebo nidaci již vy-
tvořené blastocysty. Poměrně vysoké účinnosti je dosaženo i za 72 hodin po
styku. Užívá se ve 2 tabletách: první do 72 hodin po koitu (čím dříve, tím
lépe) a druhá nejpozději za 16 hodin po užití první dávky. Levonorgestrel
v jedné dávce 1,5 mg je stejně efektivní jako dvě dávky po 0,75 mg. V této
indikaci lze podat i přípravky obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel
341

Farmakologie
v příslušné dávce. Tzv. Yuzpeho metoda spočívá v aplikaci 0,1 mg ethynil-

estradiolu a 1 mg levonorgestrelu či jeho ekvivalentu s opakováním dávky za
12 hodin – zabránění početí lze očekávat v 65–70 % případů. Metoda je
účinná při použití do 120 hodin po nechráněném styku. Nežádoucími účin-
ky jsou bolesti hlavy, nevolnost, bolesti v podbřišku, nepravidelné krvácení,
špinění, napětí a citlivost prsů, únava, průjem a zvracení.
Ulipristal-acetát je perorálně účinný syntetický derivát 19-norprogeste-
ronu s antagonistickou aktivitou na progesteronových receptorech (podob-
ně jako starší antiprogestiny mifepriston či lilopriston). V důsledku této in-
terakce dojde k inhibici či opoždění ovulace; na účinku ulipristalu se rovněž
podílejí změny endometria. Ulipristal se současně váže i ke glukokortikoid-
ním receptorům, avšak antagonizace na této úrovni nebyla v klinických stu-
diích pozorována. Minimální afinitu má k androgenním a žádnou k lidským
estrogenovým či mineralokortikoidním receptorům. Jako nouzová antikon-
cepce může být použita do 120 hodin po nechráněném pohlavním styku
nebo selhání použité metody antikoncepce.
Výše zmíněný mifepriston není u nás v této indikaci schválen.
342

56
Léčiva ovlivňující štítnou žlázu
a příštitná tělíska
Tyreotropní látky
protirelin, thyrotropin alfa, levothyroxin
Antityroidální látky
karbimazol, thiamazol, propylthiouracil, jodid draselný, radioaktivní jod 131I
Hormony příštitných tělísek a analogy
parathormon, teriparatid
Antiparatyreoidální látky
kalcitonin, cinacalcet, parikalcitol
Štítná žláza
Tyreotropní hormony jsou regulovány z hypothalamu, kde je uvolňován ty-
reotropin uvolňující hormon (TRH). Tento hormon stimuluje uvolňování
tyreotropinu (TSH) z adenohypofýzy. Protirelin je označení pro syntetický
TRH a může se používat k diagnostikým účelům poruch štítné žlázy. Tyreo-
tropin (tyrotropin alfa) je stimulátorem tvorby tyreoidálních hormonů tri-
jodtyroninu a tyroxinu. Tyreotropin alfa se používá společně s testováním
tyreoglobulinu za účelem zjištění pooperační přítomnosti případné zbytko-
vé tkáně štítné žlázy, a to se zobrazením pomocí radioaktivního jodu nebo
bez něj. Dříve se používal k diferenciální diagnostice primární a sekundární
hypotyreózy. Tyreotropin alfa lze rovněž použít v kombinaci s vyššími dáv-
kami radioaktivního jodu ke zničení veškeré tkáně štítné žlázy, která v těle
ještě zůstává.
343

Farmakologie
Hormony štítné žlázy

Hormony štítné žlázy produkované ve štítné žláze jsou tyroxin, který se
v periferních tkáních mění dekorací na trijodtyronin. Hormony štítné žlázy
působí na většinu tkání organismu, urychlují zejména látkovou přeměnu
a zvyšují bazální metabolismus. V klinické praxi se tyreoidální hormony
(nejčastěji levotyroxin – levotočivá forma tyroxinu či kombinace levotyro-
xinu a trijodtyroninu) používají při substituční terapii u primární hypoty-
reózy i hypotyreózy centrální, vzniklé na základě snížené činnosti hypofýzy
nebo hypotalamické poruchy. Dále se používají k supresi endogenní sekrece
TSH u karcinomu štítné žlázy, u eufunkční strumy a u některých forem zá-
nětu štítné žlázy. Tyreoidální hormony jsou velmi důležité pro vývoj plodu,
a proto jejich substituce je naprosto zásadní v graviditě. Při jejich nedostat-
ku v dětství či dospívání vzniká ireverzibilní mentální a růstový defekt nazý-
vaný kretenismus. Nežádoucí účinky po jejich podávání jsou zhruba shodné
s příznaky tyreotoxikózy a zahrnují především tachykardii s arytmiemi, ne-
klid, nespavost, průjmy či pokles tělesné hmotnosti. Dávkování těchto hor-
monů, zvláště při substituční terapii, je individuální a řídí se především kli-
nickými ukazateli a hladinami tyreotropinu (TSH) – např. u dospělých
s hypotyreózou je počáteční dávka 50–75 g/den, kterou je možné v 1–2tý-
denních intervalech zvýšit na 100 g, eventuálně i více (u starších osob se
však doporučuje začínat nejnižšími možnými dávkami, tj. 12,5 g, naopak
se snažíme dosáhnout rychlé kompenzace u gravidních žen). Levotyroxin
by měl být podáván nalačno, nejlépe 30 minut před snídaní (káva, vláknina
či citrusové šťávy výrazně snižují jeho absorpci). Ke snížené absorpci mo-
hou též přispívat některá současně užívaná léčiva (inhibitory protonové
pumpy, antacida, sukralfát, železo, iontoměniče či orlistat) anebo některé
patologické stavy (atrofická gastritis, infekce H. pylori, syndrom krátké klič-
ky, giardiáza, celiakie, intolerance laktózy aj.). V oblastech s nedostatkem
jodu je indikováno jeho substituční podávání nejčastěji ve formě jodidů (jo-
didovaná kuchyňská sůl obsahuje 20–34 mg I/kg).
Antityreoidální (tyreostatika)
Antityreoidální látky se používají pro léčbu hypertyroidismu či k přípravě
pacienta před chirurgickým odnětím štítné žlázy. Hypertyreóza vzniká nej-
častěji na podkladě Basedowovy nemoci, kdy vznikají protilátky proti TSH
344

Léčiva ovlivňující štítnou žlázu a příštitná tělíska
receptorům s následnou nadprodukcí hormonů štítné žlázy. Další příčinou

je toxická struma vzniklá na podkladě benigního nádoru. Jako tyreotoxická
krize se označuje stav, kdy dojde k exacerbaci příznaků hypertyreózy, které
mohou vyústit až v delirium a kóma. K akutnímu zklidnění jsou obvykle vy-
užívána tyreostatika, event. symptomaticky působící beta-blokátory (např.
metipranolol); za účelem definitivního řešení pak lze indikovat podání ra-
diojodu nebo chirurgický zákrok. Antityreoidální látky thiamazol a propyl-
thiouracil blokují peroxidázový systém ve štítné žláze, který je nezbytný pro
zabudování jodu do molekul hormonů štítné žlázy. Nežádoucí účinky jsou
časté a kromě nespecifických příznaků, jako jsou např. nauzea, zvracení,
kožní vyrážky a hepatopatie, k nim patří i agranulocytóza. Z tohoto důvodu
se provádějí při podávání těchto tyreostatik pravidelné kontroly krevního
obrazu a leukocytů. Tyreotoxická krize se léčí intravenózním podáním teku-
tin, beta-blokátorů, kortikosteroidů a perorálním podáním blokátorů štítné
žlázy (např. nasogastrickou sondou). Tyreostaticky působící karbimazol či
chloristan draselný dnes již nejsou užívány.
Rychlým, nicméně krátkodobým způsobem, jak utlumit činnost štítné
žlázy, je podání jodidů. Tyto ve velkých dávkách po dobu cca 14 dnů bloku-
jí tvorbu hormonů, účinek po této době odezní a štítná žláza se vrací ke své
obvyklé funkci. Jodidy se podávají ve formě jodidu draselného (KI), obsaže-
ného např. v Lugolově roztoku. Vysoké dávky jodidu draselného jsou indiko-
vány k blokádě štítné žlázy při únicích radioaktivity a měly by být vydávány
např. při haváriích v jaderných elektrárnách. Nejčastěji jsou doporučovány
tablety s obsahem 65 či 130 mg KI (případně i více) – je tedy zřejmé, že kon-
zumace běžně jodidované kuchyňské soli v radioprotekci nikterak nepomů-
že. Po perorálním podání je KI vstřebáván do 30–60 minut. Následně kom-
petuje s jodem obsaženým ve štítné žláze a zabraňuje jeho organifikaci. Je-li
podán 12 hodin před expozicí záření, je tato kompetice prakticky komplet-
ní. Je-li podán postexpozičně, stupeň ochrany se snižuje přibližně na 80 %
(po 2 hodinách), 40 % (po 8 hodinách) či na pouze 7 % (po 24 hodinách).
Třebaže je jeho podání obvykle velmi dobře snášeno, nelze vyloučit alergic-
ké reakce, parotitidu anebo riziko jodem indukované hyper- či hypotyreózy
(případy hypotyreózy u polských novorozenců profylakticky užívajících KI
po havárii v Černobylu).
Aplikace radioaktivního jodu (131I) (beta zářič) u nemocí štítné žlázy se
klinicky používá od 50. let minulého století. Používá se při vyšetření funkce
štítné žlázy, podezření na karcinom nebo ektopii štítné žlázy, před strumek-
345

Farmakologie
tomií a po operaci štítné žlázy. Terapeuticky se používá při hypertyreóze či

po totální tyreoidektomii pro karcinom štítné žlázy. 123I (gama zářič) se po-
užívá zejména v diagnostice při zobrazovací metodě SPECT.
Kalcitonin je hormon, který se tvoří v parafolikulárních buňkách štítné
žlázy. Kalcitonin blokuje zvýšenou aktivitu osteoklastů, má hypokalcemizu-
jící účinek a působí analgeticky. V ledvinách snižuje reabsorpci vápníku
a fosfátů. Terapeuticky je využíván především v léčbě postmenopauzální os-
teoporózy. Při terapii kalcitoninem je nutné vždy současně podávat vápník,
který brání vzniku sekundární hyperparatyreózy v důsledku hypokalcemi-
zujícího účinku kalcitoninu. Využíván je především kalcitonin lososího pů-
vodu podávaný buď intranazálně, nebo parenterálně.
Příštitná tělíska
Hormony příštitných tělísek a jejich analoga

Lidský parathormon (PTH) obsahující 84 aminokyselin je hlavním regulá-
torem metabolismu kalcia a fosforu v kosti a v ledvinách. Klinicky je využí-
ván jednak rekombinantní lidský parathormon s plnou délkou řetězce
aminokyselin (rhPTH 1-84), produkovaný E. coli za použití rekombinantní
DNA technologie, a jednak teriparatid. Teriparatid je jeho rekombinantní
analog, respektive aktivní fragment čítající 34 aminokyselin, který je scho-
pen imitovat přirozené účinky PTH, tj. stimulace kostní novotvorby pří-
mým působením na osteoblasty, a tím nepřímé zvýšení střevní absorpce
vápníku, zvýšení tubulární reabsorpce kalcia a vylučování fosfátů ledvina-
mi. Terapeuticky je proto využíván v léčbě postmenopauzální osteoporózy,
osteoporózy u mužů ve vysokém riziku zlomenin a u osteoporózy vzniklé
z důvodu intenzivní steroidní léčby. Při užívání jedenkrát denně tak vý-
znamně zvyšuje apozici nové kosti na povrchu trámčité i kortikální kosti
preferenční stimulací aktivity osteoblastů, která převládá nad aktivitou osteo-
klastů.
Antiparatyreoidální látky
Primární hyperparatyreóza (pHPT), nejčastěji se vyskytující s asymptoma-
tickým průběhem, je poměrně časté endokrinní onemocnění provázené
zvýšením morbidity i mortality. Podle aktuálních doporučených terapeutic-
346

Léčiva ovlivňující štítnou žlázu a příštitná tělíska
kých postupů je v její léčbě možné nově přistoupit k využití prvního dostup-
ného kalcimimetika, cinakalcetu. Jde o látku zvyšující senzitivitu calcium-
-sensing receptorů (CaR) na povrchu hlavních buněk příštitných tělísek
k extracelulárně cirkulujícím iontům kalcia, čímž bezpečně přispívá ke sní-
žení sérové hladiny nejenom kalcia, ale i PTH u pHPT či např. paratyreoid-
ního karcinomu.
Parikalcitol je syntetický analog vitaminu D, u kterého bylo modifikací
molekuly dosaženo selektivity v účinku na cílové tkáně. Zachovává si schop-
nost tlumit činnost příštítných tělísek a zároveň má potlačenou schopnost
zvyšovat vstřebávání fosforu a vápníku ze zažívacího traktu. Indikován je
tak v prevenci a léčbě sekundárního hyperparatyreoidismu u osob s chro-
nickou renální insuficiencí (stadia 3 až 5), u osob na hemodialýze nebo pe-
ritoneální dialýze.
347

57
Léčiva ovlivňující kostní metabolismus
Bisfosfonáty
alendronát, risedronát, ibandronát, klodronát, pamidronát, zoledronát
Selektivní modulátory estrogenních receptorů
raloxifen, bazedoxifen
Ostatní léčiva pro léčbu osteoporózy
stroncium-ranelát, kalcitonin, teriparatid, vitamin D3, fluoridové soli
Osteoporóza se objevuje nečastěji u postmenopauzálních žen a u osob,

které dlouhodobě užívají kortikoidy. Další rizikové faktory jejího vzniku
jsou podváha, kouření, alkoholismus, snížená pohybová aktivita, pozitivní
rodinná anamnéza či časná menopauza. Další sekundární příčiny vzniku
osteoporózy, jako jsou např. hypertyreóza, hyperparatyroidismus, osteoma-
lacie či hypogonadismus, musí být vyloučeny před započetím její léčby.
Vitamin D a kalcium
Základním léčebným opatřením je u osob se zvýšeným rizikem vzniku os-
teoporózy dostatečný příjem kalcia (min. 1–1,5 g denně) a vitaminu D. Nej-
častěji se deficit objevuje u starších osob, které mají omezenou pohyblivost
či jsou v institucionární péči. Dalším důležitými opatřeními je správná živo-
tospráva a přiměřená fyzická aktivita.
Hormonální substituční léčba (HST, dříve HRT)

Postmenopauzální osteoporóza je fyziologický děj, který však často vede,
zvláště u žen s genetickou zátěží či nesprávnou životosprávou, k závažným
komplikacím, jako jsou fraktury obratlů či kyčle. Estrogeny za fyziologické-
348

ho stavu tlumí kostní resorpci a podporují kostní novotvorbu. Pro překle-

nutí doby nástupu menopauzy se často podává hormonální substituční tera-
pie. Tato terapie může být použita i k léčbě osteoporózy, pokud jsou ostatní
možnosti kontraindikovány či pokud je nedostatečná odpověď na jiné mož-
nosti léčby. HST nemá být považována za první linii v prevenci osteoporózy
u žen nad 50 let věku.
Bisfosfonáty
Bohatě využívanou lékovou skupinou jsou bisfosfonáty, které jsou účinnými
inhibitory osteoklasty zprostředkované resorpce kostní tkáně. Bisfosfonáty
se používají u patologických stavů charakterizovaných intenzivní či nevyvá-
ženou remodelací skeletu, se zvýšenou aktivitou osteoklastů i osteoblastů,
což v konečném důsledku vede k masivnímu, osteoklasty zprostředkované-
mu, odbourávání kostní tkáně. V běžné klinické praxi jde především o léčbu
osteoporózy, kostních metastáz anebo Pagetovy choroby.
Jejich základní vlastností je mimořádně vysoká afinita a následná depozi-
ce v kostech v porovnání s ostatními tkáněmi. Z chemického hlediska rozli-
šujeme do klinické praxe dříve uvedené zástupce, které ve své molekule ne-
obsahují dusík a bisfosfonáty II. a III. generace, kde je tomu naopak. Tato
chemická odlišnost je zdá se i klíčovou pro odlišný mechanismus účinku
a potažmo předurčuje i bezpečnostní profil dané léčivé látky.
Bisfosfonáty neobsahující dusík (v ČR je dnes dostupný pouze klodro-
nát), které jsou označovány též jako bisfosfonáty první generace, jsou prav-
děpodobně díky své strukturní analogii k anorganickému pyrofosfátu in-
korporovány do molekul nově tvořeného adenosintrifosfátu (ATP) pomocí
aminoacyl-transfer RNA syntetáz poté, co se dostanou do těl osteoklastů
v kostní tkáni. Nitrobuněčné hromadění těchto nehydrolyzovatelných ATP
analog je velmi pravděpodobně pro osteoklasty cytotoxické, neboť jsou tak
inhibovány četné buněčné procesy závislé na dodávce ATP, a v konečném
důsledku je tak vyvolána jejich apoptóza.
Mechanismus, kterým dusík obsahující bisfosfonáty (alendronát, ris-
edronát, ibandronát, pamidronát a zoledronová kyselina) vyvolávají apo-
ptózu osteoklastů, se od bisfosfonátů dusík neobsahujících významně liší.
Vážou se a inhibují aktivitu farnesylpyrofosfát (FPP) syntázy, klíčového en-
zymu v regulaci tvorby mevalonové kyseliny, významného meziproduktu
při tvorbě cholesterolu, jiných sterolů a isoprenoidních lipidů – Obrázek 33.
349

Farmakologie
HMG-CoA
kyselina mevalonová
geranylpyrofosfát
N-bisfosfonáty
famesylpyrofosfát
cholesterol
Obrázek 33 Mechanismus účinku bisfosfonátů obsahujících dusík
Posttranslační modifikace (isoprenylace) proteinů (včetně malých proteinů

vázající guanosin trifosfát Ra, Rac a Rho, které hrají ústřední úlohu v regu-
laci buněčné aktivity osteoklastů zahrnujících shlukování vláken, zvlnění
membrány či jejich přežití) je tak omezena, což je považováno za vlastní
příčinu apoptózy osteoklastů. Zajímavé je, že zatímco farnesyl pyrofosfát
syntáza je ubikviterně exprimována savčími buňkami, a nelze tedy vyloučit
i možné ovlivnění fyziologie ostatních buněk, apoptóza buněk navozená du-
sík obsahujícími bisfosfonáty se týká prakticky výhradně osteoklastů.
Bisfosfonáty se staly základní léčbou chorob skeletu charakterizovaných
zvýšenou kostní resorpcí zprostředkovanou právě osteoklasty. Jde o různé
formy osteoporózy (juvenilní, postmenopauzální či involuční [senilní], glu-
kokortikoidy indukovaná, transplantací indukovaná, navozená imobilitou
a osteoporóza spojená s nedostatkem androgenů), Pagetovu nemoc kostí,
osteogenesis imperfecta (OI) či hyperkalcemii. Uplatňují se však rovněž
u mnohočetného myelomu a u maligních nádorů metastazujících do kostí
(prs, prostata).
350

Nelze vyloučit, že retence bisfosfonátů ve skeletu je velmi pravděpodobně

celoživotní. V závislosti na kostním obratu je z intravenózně podaného
množství v kosti vázáno 50–70 %, přičemž zbytek je ve formě mateřských
molekul vyloučen ledvinami. Vzhledem k jejich velmi dlouhému biologic-
kému poločasu (tyto látky jsou deponovány v kostech a uvolňují se v průbě-
hu let) se mohou podávat jednou týdně až jednou za 3 měsíce (pozn.: přízni-
vé výsledky jsou však např. i s aplikací zoledronátu 1× ročně).
Bisfosfonáty jsou podávány buď perorálně, nebo intravenózně, což mj.
předurčuje i jejich bezpečnostní profil, neboť při užití intravenózních forem
je dosahováno i jejich vyšších plazmatických koncentrací. Obecně však platí,
že jsou dobře snášeny. Vedle hypokalcemie či příznaků podobných chřipce
(flu-like syndrom) po i.v. podání jsou v poslední době popisovány osteone-
króza čelisti, atypické kostní zlomeniny a nefrotoxicita – týkají se především
intravenózních přípravků. Prevencí jsou potřebné stomatologické výkony
provedené minimálně 10 dní před zahájením léčby bisfosfonáty, pravidelné
stomatologické kontroly, dobrá ústní hygiena. Při perorálním podávání se
vyskytuje iritace jícnu a žaludku.
Selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM)

K léčbě osteoporózy se podávají rovněž selektivní modulátory estrogenních
receptorů. Tyto látky (raloxifen, bazedoxifen, lasofoxifen) mají agonistické
nebo antagonistické účinky v tkáních citlivých na působení estrogenů. Pů-
sobí jako agonisté na kostní tkáň a částečně na metabolismus cholesterolu.
Pokles koncentrací estrogenů po menopauze vede k významnému zvýšení
osteoresorpce, úbytku kostní hmoty a ke zvýšenému riziku fraktur. U post-
menopauzálních žen s osteoporózou snižují SERM výskyt vertebrálních
fraktur, chrání kostní hmotu před dalším úbytkem a zvyšují denzitu kostní-
ho minerálu. V řadě nespecifických nežádoucích účinků se vzácně může
objevit děložní krvácení a tromboembolické komplikace včetně plicní em-
bolie.
Stroncium-ranelát
Stroncium-ranelát je nedílnou součástí terapie postmenopauzální osteopo-
rózy s cílem snížení rizika vertebrálních a kyčelních fraktur, což je dáno pře-
devším jeho duálně specifickým vlivem na remodelaci kosti, a sice snížením
351

Farmakologie
resorpce omezením diferenciace osteoaklastů a jejich resorpční aktivity na

straně jedné a stimulací aktivity osteoblastů a syntézy kolagenu na straně
druhé. V současnosti je použití této látky vyhrazeno specialistovi jako druhá
linie léčby osteoporózy.
Látky ovlivňující homeostázu kalcia (viz kapitola 56)

Rovněž použití kalcitoninu je zvažováno u pacientů s osteoporózou, u nichž
je použití bisfosfonátů kontraindikováno, či u pacientů s již patologickými
zlomeninami. Kalcitonin je kalciotropní hormon, který inhibuje resorpci
kostí přímým účinkem na osteoklasty. Jeho účinnost je poměrně vysoká, má
i analgetický účinek a je zatížen malým počtem nežádoucích účinků. V sou-
časnosti se používá zejména lososí kalcitonin v intranazální či parenterální
formě.
Dalšími možnostmi je použití parathormonu či jeho fragmentu teripa-
ratidu. Parathormon je hormon produkovaný příštítnými tělísky a je hlav-
ním regulátorem metabolismu kalcia a fosforu v kosti a v ledvinách. Fyzio-
logické účinky parathormonu zahrnují stimulaci kostní novotvorby přímým
působením na buňky tvořící kostní hmotu (osteoblasty), a tím nepřímé zvý-
šení střevní absorpce vápníku, zvýšení tubulární reabsorpce kalcia a vylučo-
vání fosfátů ledvinami. Teriparatid je aktivní fragment endogenního lidské-
ho parathormonu a je indikován u žen s postmenopauzální osteoporózou
nebo u mužů s osteoporózou po selhání předchozí léčby či u pacientů s osteo-
porózou vyvolanou podáváním glukokortikoidů.
Fluoridové soli
Fluoridové soli patří mezi léky zvyšující novotvorbu kostní hmoty. Fluorid
sodný je stimulátorem aktivity osteoblastů a snižuje osteoresorbci. Podávání
fluoridů by mělo být provázeno adekvátní dávkou kalcia a vitaminu D.
Látky ovlivňující systém OPG/RANKL/RANK

RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) je protein přítomný
na plazmatické membráně osteoblastů, jenž je schopen interakce s recepto-
rem RANK (receptor activator of nuclear factor-κB) přítomným naopak na
osteoklastech. Tato interakce je z dnešního pohledu klíčová pro aktivaci
352

prekurzor diferenciace
osteoklastu
aktivovaný
RANK
OPG osteoblast
RANKL
osteoblast/stromální buňka
resorpce
kosti
Obrázek 34 Schematické znázornění systému OPG/RANKL/RANK
a diferenciaci osteoklastů. Osteoprotegerin (OPG) je molekula řazená do

rodiny receptorů tumory nekrotizujícího faktoru (TNF), která je tvořena
osteoblasty, ale též buňkami kostní dřeně. Jeho vazba na RANKL tak zabrá-
ní diferenciaci osteoklastů a navíc zkracuje dobu jejich přežívání – Obrá-
zek 34.
Denosumab je humánní monoklonální protilátka namířená proti RANKL,
čímž de facto napodobuje účinky v našem těle se přirozeně vyskytujícího
osteoprotegerinu, tj. snižuje aktivitu osteoklastů a navozuje zvýšení kostní
denzity. Na rozdíl od bisfosfonátů není denosumab inkorporován do kosti,
a má tak i výrazně kratší biologický poločas. Je schválen k léčbě osteoporózy
u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin a k léčbě úbytku
kostní hmoty v důsledku hormonální ablace u mužů s rakovinou prostaty.
353

58
Hormony kůry nadledvin
Glukokortikoidy
hydrokortizon, kortizon, prednison, metylprednisolon, dexametazon,

betametazon, beklometazon
Mineralokortikoidy
fludrokortizon
Inhibitory syntézy glukokortikoidů
metyrapon, trilostan, mitotan, ketokonazol
Antagonisté mineralokortikoidů
spironolakton, kanrenon, eplerenon
Výdej hormonů kůry nadledvin, kortikosteroidů, je primárně regulován

z hypothalamu, kde se tvoří hormon uvolňující kortikotropin (CRH), korti-
korelin se nazývá jeho syntetický analog. Tento hormon stimuluje uvolňo-
vání adrenokortikotropního hormonu (ACTH) z adenohypofýzy. Využívá
se zejména v diferenciální diagnostice Cushingova syndromu a jiných one-
mocnění adreno-kortikální osy. Hlavní funkcí ACTH uvolňovaného z ade-
nohypofýzy je stimulace syntézy a výdeje hormonů kůry nadledvin. Synte-
tický analog ACTH se nazývá tetracosactid a stejně jako v případě CRH se
používá zejména v diferenciální diagnostice poruch funkce nadledvin. Za
fyziologického stavu produkuje kůra nadledvin glukokortikoidy (především
hydrokortizon), mineralokortikoidy (především aldosteron) a steroidy s es-
trogenním, gestagenním a androgenním účinkem. Produkce těchto hormo-
nů zpětnovazebně inhibuje výdej CRH, čímž je zajištěna regulace jejich
uvolňování.
354

Glukokortikoidy
Glukokortikoidy (GS, běžně označované jako kortikoidy) jsou sloučeniny se

steroidní strukturou a do různé míry s vyjádřeným účinkem na specifické
intracelulární receptory pro tyto hormony. Mechanismus účinku GS lze roz-
dělit na působení na úrovni nukleární (genomická složka) a epinukleární
(negenomická složka). Nukleární působení spočívá ve specifické interakci
GS s intracytoplazmaticky lokalizovanými glukokortikoidními receptory
(GR), kam volně prostoupí skrze buněčnou membránu. Takto vzniklý kom-
plex (CGR) po odštěpení specifických proteinů (hsp70, hsp90 a FKBP52)
dimerizuje a je translokován do buněčného jádra cestou pórů v jaderné
membráně, kde interaguje se specifickými responzivními elementy DNA
(GRE), v důsledku čehož jsou některé geny aktivovány a jiné naopak supri-
movány (trans-aktivace či trans-represe). Z hlediska ovlivnění exprese nej-
významnějších genů dělíme GS do 3 skupin (A–C):
 G
 CS skupiny A (fluticason, mometason, budesonid, beclomethason di-
propionát, prednison) – žádný vliv na uvolnění kyseliny arachidonové či
aktivitu PLA2; výrazná inhibice COX-2 (mometason >> fluticason >>
beclomethason diproprionát >> budesonid >> prednisolon)
 G
 CS skupiny B (metylprednisolon) – inhibice PLA2; nevýrazné ovlivnění
exprese COX-2
 G
 CS skupiny C (dexamethason, hydrocortison, triamcinolon) – inhibice
PLA2 i COX-2
Negenomické působení je vysvětlováno prostou chemicko-fyzikální in-

terakcí GS s buněčnou membránou (nespecifický účinek), existencí gluko-
kortikoidního membránového receptoru na plazmalemě (mGCR) či exis-
tencí cytosolického glukokortikoidního receptoru (cGCR). Pro prvně
popsaný mechanismus svědčí mj. i objev tzv. lazaroidů, jejichž struktura je
odvozena od metylprednisolonu, které se vyznačují významnými antikoxi-
dačními a antiedematózními účinky (pozn.: antiedematózní účinky hydro-
cortisonu u otoku CNS s nástupem řádově v několika minutách prakticky
vylučují genomický účinek!).
Glukokortikoidy mají obecně různě vyjádřenou vlastní glukokortikoidní
i mineralokortikoidní složku účinku – Obrázek 35.
Účinky glukokortikoidů se dají rozdělit do několika hlavních skupin.
Účinky metabolické zahrnují především zvýšenou glukoneogenezi a hyper-
355

Farmakologie
Glukokordikoidní potenciál
velmi vysoký vysoký velmi nízký
dexametason prednisolon fludrocortizon
triamcinolon metylprednisolon
betametason
Mineralokordikoidní potenciál
velmi vysoký nízký velmi nízký
fludrokortizon prednisolon dexametason
metylprednisolon betametason
triamcinolon
Obrázek 35 Glukokortikoidní a mineralokortikoidní účinky vybraných kortikoste-

roidů
glykemii, katabolický účinek na proteiny a změnu metabolismu lipidů, která

se projevuje dyslipidémií a viscerální obezitou. Glukokortikoidy mají dále
výrazné protizánětlivé a imunosupresivní účinky, v čemž nacházejí hlavní
terapeutické uplatnění. Tlumí akutní i chronické projevy zánětu bez ohledu
na jeho příčinu a blokují imunitní reakci organismu i při hypersenzitivitě či
autoimunitních onemocněních. Díky svým mineralokortikoidním účin-
kům zvyšují retenci sodíku a vylučování draslíku, zvyšují krevní tlak a sni-
žují permeabilitu cév. Dále mají účinky na CNS, kdy se podílí na regulaci
nálady (pozn. užívání GS může být provázeno depresí). Glukokortikoidy
rovněž snižují absorpci vápníku a zvyšují jeho vylučování ledvinami.
Klinické využití glukokortikoidů díky jejich účinnému působení na zánět
a imunitní systém zahrnuje téměř všechny lékařské obory. Při substituční
terapii se používá kombinace hydrokortizonu s fludrokortizonem, který
má výrazné mineralokortikoidní účinky. Při Addisonově nemoci (stav ne-
dostatečnosti produkce hormonů kůry nadledvin, např. při autoimunitních
onemocněních či po chirurgickém odstranění nadledvin) se podává 20–30 mg
hydrokortizonu denně perorálně. Při akutní nedostatečnosti dřeně nadled-
vin se podávají dávky několikrát vyšší intravenózní cestou. Klinické použití
glukokortikoidů zahrnuje mimo substituční terapii při nedostatečnosti kůry
nadledvin především protizánětlivou terapii, ať již lokální v případě astma
bronchiale či lokálních zánětů, tak především terapii systémovou v případě
356

chronických autoimunitních nemocí (revmatoidní artritida apod.). Dále se

používají v transplantologii k utlumení imunitní reakce organismu proti
štěpu, v akutní medicíně např. při anafylaktickém šoku, jako součást léčby
onkologických onemocnění, v léčbě neurologických onemocnění, ke zmír-
nění otoku mozku, k lokální léčbě v dermatologii či oftalmologii apod.
Při výběru vhodného glukokortikoidu se kromě jeho potence uvažuje rov-
něž jeho mineralokortikoidní aktivita. Látky s vysokou mineralokortikoidní
aktivitou, jako jsou např. kortizon či hydrokortizon, jsou nevhodné např.
pro protizánětlivou léčbu, avšak používají se pro terapii substituční či pro
terapii lokální v případě hydrokortizonu (mají krátký biologický poločas, tj.
8–12 hodin). Prednison (pozn.: jde o proléčivo v játrech aktivované na pred-
nisolon) a metylprednisolon mají převážně glukokortikoidní aktivitu a patří
k nejčastěji využívaným látkám pro dlouhodobou perorální léčbu (mají střed-
ně dlouhý biologický poločas, tj. 12–36 hodin). Dexametazon a betametazon
mají výraznou glukokortikoidní aktivitu a dlouhou dobu účinku, beklometa-
zon má výrazný lokální účinek, a používá se proto např. k použití na kůži či
inhalačně (mají dlouhý biologický poločas, tj. 36–54 hodin).
Dávkování GS je individuální dle stavu pacienta a diagnózy. V případě
akutních, život ohrožujících stavů (např. dekompenzace autoimunitních
onemocnění) se používají dostatečně vysoké dávky k zajištění žádoucího
účinku. Naopak v případě chronického podávání je dávka co nejnižší, aby se
minimalizoval výskyt nežádoucích účinků plynoucích z dlouhodobé léčby.
Glukokortikoidy se v tomto případě podávají v jedné ranní dávce, což simu-
luje jejich fyziologické uvolňování. Způsoby podávání jsou velmi rozmanité,
pro chronickou léčbu se volí nejčastěji perorální či inhalační podání (např.
astma bronchiale), pro zvládání akutních stavů pak intravenózní. Často jsou
glukokortikoidy podávány ve formě lokální, tj. masti, krémy, gely na kůži,
oční kapky, či ve formě lokálních přípravků rektálních (např. nespecifické
střevní záněty). Pokud je to možné, vždy se snažíme o podání ve formě lo-
kální, kdy se zamezuje nežádoucím systémovým účinkům. Ve vývoji jsou
přípravky obsahující kortikosteroidy adjustované do liposomů, kortikoidy
dostupné ve fixní kombinaci s oxidem dusnatým anebo tzv. SEGRA, tj. se-
lektivní agonisté glukokortikoidních receptorů zajišťujících spíše represi ně-
kterých genů na úkor trans-aktivace. Cílem všech popsaných přístupů je
minimalizace nežádoucích účinků.
GS se vyznačují výrazným synergismem s beta-2 mimetiky využívanými
jako úlevová medikace u pacientů s astmatickým záchvatem – podávány
357

Farmakologie
mohou být samostatně anebo i ve fixních kombinacích – např. budesonid +

formoterol, flutikazon propionát + salmeterol či beklometazon + formote-
rol. Sympatomimetika synergicky snižují tvorbu např. GM-CSF či eotaxinu
(= významný chemoatraktant eosinofilů) a podporují apoptózu T-lymfocy-
tů mj. pravděpodobně facilitací přesunu CGR do buněčného jádra či např.
snížují degradaci endogenního inhibitoru NF-kappa B. Synergický účinek
však probíhá i v opačném směru, neboť GS restaurují bronchiální odpověď
po podání beta-2 mimetik. Třebaže přesný mechanismus této interakce není
znám, předpokládá se zvýšení vaznosti agonistů na receptory, snížené od-
bourávání receptorů, pokles aktivity COMT či snížený up-take mediátorů
do presynaptického buttonu.
V dermatologii je zvykem GS dělit na základě chemické struktury do
4 skupin/generací, od čehož se odvíjí i očekávaná intenzita účinku:
1. slabě účinné (nefluorované GS) – hydrokortizon acetát a prednisolon
2. středně účinné (halogenované) – alklometazon, hydrokortizon butyrát
a triamcinolon
3. silně účinné (halogenované) – betametazon, fluocinolon-acetonid, mo-
metazon, methylprednizol-aceponát, flutikazon a prednikarbát
4. velmi silně účinné – klobetazol
Úměrně zvýšení terapeutického účinku však vzrůstá i riziko nežádoucích

účinků související především s významným antiproliferativním působením
(riziko atrofogenních či systémových NÚ). Čtvrtá generace GS proto opus-
tila halogenaci, přičemž byl zachován výrazný protizánětlivý a oproti před-
chozí generaci poněkud slabší antiproliferativní účinek, jakožto důsledek
substituce na uhlících C17 a C21.
K hlavním zásadám užívání GS v dermatologii patří užití nejnižší možné
účinné dávky, intervalová léčba (např. aplikace pouze ve všední dny a vyne-
chání o víkendu), sestupná léčba (nahrazení silně účinného GS méně účin-
ným), kombinovaná léčba (kombinace intervalové a sestupné léčby např.
u chronických dermatóz provázených akutními exacerbacemi). Současně
platí, že GS III. a IV. generace by neměly být podávány po dobu delší než
jeden týden (terapeutická odpověď u kortikosteroid-senzitivních dermatóz
se běžně dostavuje v tomto období).
Dlouhodobá terapie GS způsobuje útlum funkce nadledvin, a proto jejich
vysazení musí být postupné z důvodu možnosti vzniku akutní adrenální in-
suficience. Z důvodu jejich imunosupresivního účinku musí před započetím
358

léčby být vyloučeny skryté infekční choroby, jako je tuberkulóza či fungální

infekce, z důvodu možnosti jejich manifestace.
Nežádoucí účinky glukokortikoidů jsou časté a mnohdy klinicky závaž-
né. Z toho důvodu by měly být kortikoidy, jako všechna léčiva, podávány jen
v indikovaných případech, kdy jejich přínos převažuje nad riziky. Při jejich
dlouhodobé terapii se vyskytuje porucha glukózové tolerance a diabetes
mellitus, osteoporóza, vředová choroba gastroduodena, zvýšená četnost in-
fekcí, neschopnost organismu reagovat na stresové podněty, úbytek svalové
hmoty, poruchy menstruace, hyperkoagulace, glaukom, katarakta a mnoho
dalších. Vysoké dávky glukokortikoidů způsobují vznik Cushingova syn-
dromu, který je charakterizován viscerální obezitou a měsícovitým obliče-
jem („moon face“), býčí šíjí, změnami ochlupení, striemi a steroidním akné.
U dětí může i krátkodobé užívání GS vést ke zpomalení růstu. Mineralokor-
tikoidní nežádoucí účinky zahrnují především hypertenzi plynoucí z reten-
ce sodíku a vody a ztráty draslíku a vápníku. Je proto zapotřebí uvažovat
možný nižší účinek antihypertenzní léčby.
Při lokálním užívání GS jsou nežádoucí účinky obvykle omezeny na ob-
last podání, nicméně při užívání vyšších dávek nelze vyloučit i systémové
působení. V dermatologii jde o epidermální atrofii, steroidní akné, telean-
giektázie, hypertrichózu, poruchy pigmentace, dermatitis perioralis či gra-
nuloma gluteale infantum. Při aplikaci intranazálních GS je třeba varovat
před možným rizikem dráždění sliznice, bolestmi hlavy, pocitem „suchého“
nosu a epistaxí. V oftalmologii je vedle již výše zmíněné katarakty a glauko-
mu třeba upozornit na ztenčení skléry a navíc, což je velmi důležité, zdůraz-
něme, že by kortikoidní léčba neměla být zahájena dříve, nežli je definitivně
stanovena diagnóza z důvodu možného zkreslení klinických projevů one-
mocnění. Konečně u inhalačních kortikosteroidů, které jsou základem udr-
žovací léčby asthma bronchiale, jde o riziko kandidových infekcí v dutině
ústní, dráždění hrdla a dysfonie. Posledně zmíněným nežádoucím účinkům
je přitom možné předejít vhodně nacvičenou a prováděnou inhalační tech-
nikou a vyplachováním si úst čistou vodou po každé aplikaci. Navíc je tu
možnost preference užívání proléčiv, která se aktivují až v bronchiálním
stromu – např. ciklesonid (přeměna na C21-des-methylpropionyl-cikleso-
nid), či beklometazon (aktivním metabolitem je beklometason-17-mono-
propionát).
359

Farmakologie
Mineralokortikoidy
Přirozeným hormonem je aldosteron, který především zvyšuje reabsorpci
sodíku a zvyšuje exkreci draslíku a vápníku. Mineralokortikoidy se používa-
jí k substituční terapii při nedostatečnosti kůry nadledvin (Addisonova cho-
roba), stavech po operacích nadledvin (bilaterální adrenalektomie, jedno-
stranná adrenalektomie při utlumené funkci zachované nadledviny) či při
ortostatické hypotenzi. Jediný a hlavní v současnosti používaný zástupce je
fludrokortizon.
Inhibitory syntézy glukokortikoidů

Tyto látky inhibují tvorbu kortizonu a hydrokortizonu a používají se přede-
vším u stavů zvýšené funkce nadledvin a některých nádorových onemocně-
ní. Zástupci jsou metyrapon, trilostan, mitotan a ketokonazol, přičemž se
používají zejména poslední dva. Mitotan je derivát DDT s vysokým stup-
něm selektivní toxicity modifikující periferní metabolismus steroidů a také
vyvolávající atrofii zona fasciculata a zona reticularis v kůře nadledvin. Po-
užívá se především u symptomatické léčby pokročilého (operativně neod-
stranitelného, metastazujícího nebo recidivujícího) karcinomu kůry nad-
ledvin. Ketokonazol je antimykotikum, které ve vyšších dávkách inhibuje
syntézu steroidů a je používán k léčbě Cushingova syndromu.
Antagonisté mineralokortikoidů
Spironolakton je kompetitivní antagonista aldosteronu, který se váže na
příslušný receptor a tím zabraňuje jeho účinku. Účinek aldosteronu je zvý-
šení reabsorpce sodíku a sekrece draslíku. Na základě svého mechanismu
účinku spironolakton působí pouze za přítomnosti endogenního nebo exo-
genního aldosteronu a jeho účinek může být snížen nebo zrušen zvýšením
koncentrace aldosteronu. Spironolakton zvyšuje vylučování sodíku a snižuje
vylučování draslíku a také zvyšuje vylučování vápníku, a to přímým účinkem
na tubulární transport. Ve vysokých koncentracích může spironolakton in-
hibovat biosyntézu aldosteronu. Používá se ke krátkodobé léčbě primárního
hyperaldosteronismu, k léčbě edematózních stavů např. u srdečního selhání
či ascitu při jaterní cirhóze, k léčbě hypertenze a u hypokalemických stavů.
Kalium-kanreonát je účinným metabolitem spironolaktonu, který je určen
360

výhradně pro intravenózní podání. Látkou s obdobným mechanismem

účinku je selektivní antagonista aldosteronového receptoru (SARA), eplere-
non. Ve srovnání se spironolaktonem vykazuje vyšší selektivitu pro minera-
lokortikoidní receptory oproti jiným steroidním receptorům (glukokorti-
koidním, receptorům pro progesteron a androgeny) a má méně vyjádřené
endokrinní (progestační a antiandrogenní) účinky; oproti spironolaktonu je
pozorováno výrazně méně případů gynekomastie. Využíván je výhradně
u srdečního selhávání jako doplněk standardní léčby za účelem snížení kar-
diovaskulární morbidity a mortality.
361

59
Hormony ovlivňující růst
Somatotropin a jeho agonisté
somatotropin, mekasermin
Antagonisté somatropinu
pegvisomant
Protirůstové hormony
somatostatin, oktreotid, lanreotid
Faktor uvolňující růstový hormon (syn. growth hormone-releasing hor-

mone, GHRH, somatorelin) je uvolňován z hypotalamu a stimuluje uvolňo-
vání růstového hormonu z předního laloku hypofýzy. Analog GHRH se na-
zývá sermorelin a spolu s GHRH bývá používán k diferenciální diagnostice
poruch sekrece růstového hormonu předního laloku hypofýzy. Dalším,
v České republice dosud neregistrovaným zástupcem, je tesamorelin. Je do-
sud první a zároveň jedinou látkou indikovanou ke snížení objemu viscerál-
ních tukových zásob u HIV-pozitivních osob s lipodystrofií, přičemž nikte-
rak neovlivňuje podkožní tukovou tkáň, třebaže je aplikován subkutánně.
Somatropin a agonisté somatropinu
Růstový hormon, somatotropin (syn. somatropin, STH), je produkován so-

matotropními buňkami předního laloku hypofýzy, přičemž jeho tvorba je
stimulována výše zmíněným GHRH a ghrelinem a naopak tlumena somato-
statinem. Inkrece somatotropinu probíhá v pulsech, situovaných především
do REM fáze spánku. Frekvence a amplituda pulsů přitom narůstá v období
raného růstu a adolescence. Nicméně na zvýšené tvorbě participuje i akutní
stres či hypoglykemie (hyperglykemie má opačné účinky). Produkce STH je
362
Hormony ovlivňující růst
rovněž pod inhibiční kontrolou IGF-1 syntetizovaného v játrech na popud

samotného STH; jedná se tedy o negativně zpětnou vazbu.
Vedle stimulačního vlivu STH/IGF-1 na tvorbu kolagenu v pojivových
tkáních či např. povzbuzení růstové aktivity chondroblastů je v lidském or-
ganismu řada fyziologických pochodů, které by bez jeho přispění nebyly
dost dobře možné. Jelikož se jedná o látku s anabolickým účinkem, nepře-
kvapí, že povzbuzuje proteosyntézu, zvyšuje glykemii a podporuje lipolýzu.
Diskutována je i jeho role v regulaci kardiovaskulárního či imunitního systé-
mu, v ovlivnění mentálních schopností či v procesu stárnutí organismu.
Klinicky může být využit nejenom v dětské populaci, ale i u dospělých.
Hlavní indikací podání růstového hormonu je však jeho nedostatečná tvorba
v dětství. Nedostatečná tvorba STH je provázena nedostatečným růstovým
přírůstkem, případně dětinským vzhledem a změnami v distribuci tukové
tkáně. Pro podání STH jsou dále indikovány děti, které se narodily malé na
svůj gestační věk (SGA) s porodní hmotností a/nebo délkou -2 SD. Výskyt
SGA bývá v pozdějším věku spojován např. s problémy při učení nebo do-
konce s vyšším rizikem metabolického syndromu. Indikací jsou rovněž děti
s Turnerovým syndromem, syndromy Noonanové či Prader-Williho.
V dospělém věku jde o osoby, které trpěly nedostatkem STH již během
dětství a nyní dospěly, a potřeba substituce tak nadále přetrvává. Dále to
mohou být pacienti, kteří trpí těžkým nedostatkem růstového hormonu
s vícenásobným nedostatkem růstového hormonu v důsledku známého hy-
pothalamického nebo hypofyzárního onemocnění a kteří mají nedostatek
nejméně jednoho dalšího hypofyzárního hormonu s výjimkou prolaktinu.
Výsledkem nedostatečné tvorby STH během dospělosti (pozn.: přirozeně se
jeho tvorba snižuje po pubertálním spurtu; hovoříme o tzv. somatopauze)
může být zvýšení tukových zásob, zejména v oblasti břicha, nepříznivé změ-
ny v lipidogramu či dysbalance v metabolismu kostí vedoucí až k osteopo-
róze. Diskutována je i možnost podání STH u osob s chronickým selháním
ledvin, u pacientů s AIDS, popáleninami, s těžkým úrazem hlavy (kontuze,
zlomenina baze lební aj.) či např. chronickým únavovým syndromem.
Analog IGF produkovaný E. coli za použití rekombinantní DNA techno-
logie, mecasermin, se používá k substituční terapii deficitu tohoto hormonu
(IGFD). IGF se podílí především na růstu tkání, orgánů i buněk, dále potla-
čuje produkci glukózy v játrech a inzulinu a zvyšuje hustotu kostní tkáně.
Indikován je tedy k dlouhodobé léčbě poruch růstu u dětí a dospívajících se
závažnou formou IGFD.
363

Farmakologie
Protirůstové hormony
Somatostatin se tvoří v hypotalamu a v D-buňkách pankreatu a v dalších

endokrinně aktivních buňkách GIT. Inhibuje uvolňování růstového hormo-
nu i tyreotropinu. Rovněž tlumí sekreci inzulinu i glukagonu. Somatosta-
tin dále hraje významnou roli v regulaci endokrinní a exokrinní sekrece
a rovněž motility v celém gastrointestinálním ústrojí, snižuje průtok krve
splanchnickou oblastí bez současného vzestupu krevního tlaku v systémo-
vém oběhu. Somatostatin a jeho oktapeptidová analoga oktreotid a lanreo-
tid se používají k léčbě akutního krvácení z žaludečních nebo duodenálních
vředů, hemoragické gastritidy či krvácejících jícnových varixů. Dále se tyto
látky používají k symptomatické léčbě nadměrné sekrece endokrinně aktiv-
ních nádorů gastrointestinálního traktu a k léčbě akromegalie.
K léčbě akromegalie nedostatečně reagující na analoga somatostatinu je
určen rekombinantní, geneticky modifikovaný analog lidského růstového
hormonu, působící jako antagonista receptoru růstového hormonu, pegvi-
somant.
364

60
Hormony pankreatu a antidiabetika
Inzuliny a inzulinové analogy
Rychle působící
inzulin lidský, lispro, aspart, glulisin
Střednědobě působící
inzulin lidský, lispro
Dlouze působící
glargin, detemir
„Perorální“ antidiabetika
Inzulinové sentitizéry
Biguanidy – metformin
Thiazolidindiony – pioglitazon, (rosiglitazon)
Inzulinová sekretagoga
Deriváty sulfonylurey – gliklazid, glimepirid, glipizid, gliquidon,

glibenklamid
Glinidy – nateglinid, repaglinid
Inhibitory alfa-glukosidázy
akarbóza, miglitol
Gliptiny
saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin
Inkretinomimetika
exenatid, liraglutid
365

Farmakologie
V pankreatu se kromě trávicích enzymů tvoří hormony ovlivňující meta-

bolismus cukrů − inzulin a glukagon. Inzulin hraje klíčovou roli i v regulaci
metabolismu tuků a proteinů. Jedná se o peptidový hormon, který je v sou-
časné době vyráběn rekombinantní DNA technologií. Jeho fyziologická
tvorba probíhá v B-buňkách pankreatu a velmi zjednodušeně má hypogly-
kemizující účinky, zlepšuje utilizaci glukózy v tkáních.
Inzulin se používá především k terapii diabetu 1. i 2. typu. Jeho příčinou
je nedostatek inzulinu (diabetes 1. typu) či necitlivost periferních tkání na
jeho účinky (diabetes 2. typu). Mezi další typy diabetu patří tzv. těhotenský
(gestační) diabetes, objevující se asi u 3–5 % těhotných žen, které cukrovkou
netrpěly (po skončení těhotenství většinou odeznívá), a řada specifických
typů diabetu charakterizovaných často různými genetickými defekty (např.
beta-buněk aj.). Vedle toho lze samostatně definovat stav porušené glukózo-
vé tolerance (PGT), kdy nejde o diabetes, avšak někdy mu (především dia-
betu 2. typu) předchází. Diabetem 1. typu (diabetes závislý na inzulinu) trpí
asi 10 % všech diabetiků. Vzniká náhle, nejčastěji v dětství či mládí (větši-
nou do 35 let), na autoimunitním podkladě. Tělo zničí beta-buňky pan-
kreatu, takže se přestává tvořit inzulin, který v organismu zcela chybí. Vý-
sledkem nedostatku inzulinu je sklon ke ketoacidóze. Léčba diabetu 1. typu
znamená doživotní exogenní podávání injekcí inzulinu.
Diabetem 2. typu trpí naprostá většina diabetiků (asi 85 %). Vyvíjí se
a projevuje až během středního a vyššího věku (nad 40 let), přičemž častější
je výskyt u obézních jedinců a u lidí se sníženou tělesnou aktivitou. Hladiny
inzulinu mohou být snížené (porucha sekrece inzulinu pankreatem; tvoří se
ho nedostatečné množství), nebo mohou být i normální, ale tělo nedokáže
inzulin zpracovávat (porucha periferního působení inzulinu v cílové tkáni).
U většiny diabetiků 2. typu je vzhledem k nenápadnému, plíživému nástupu
onemocnění rozpoznáno, až když jsou přítomny příznaky pozdních kom-
plikací, např. špatné hojení ran, vysoký krevní tlak, vysoký cholesterol, růz-
né další cévní potíže (dolních končetin, srdeční, mozkové) aj. Léčba tohoto
typu diabetu je různá, vždy však obnáší úpravu životního stylu a snížení tě-
lesné hmotnosti; při závažných komplikacích pak rovněž dodávání inzulinu
exogenně.
Cílem léčby diabetu je regulace hladin glukózy ve fyziologických mezích
(cca 3,9-5,5 mmol/l nalačno). Při léčbě diabetu 1. typu se uplatňují zejména
inzuliny a jejich analoga, v léčbě diabetu 2. typu pak kromě změn životo-
správy zejména perorální antidiabetika. Inzulin jako peptid je inaktivován
366

v gastrointestinálním traktu, a proto musí být podáván parenterálně, nejčas-

těji ve formě subkutánních injekcí. Místo podání se může lišit podle požado-
vaného nástupu účinku, při podání do břicha je nástup účinku nejrychlejší,
při podání do hýždí nejpomalejší. Dalšími místy vpichu bývají stehna či ra-
mena. V případě hyperglykemického kómatu s ketoacidózou je podání in-
travenózní. Často se používají inzulinové pumpy, které dávkují podkožně
inzulin podle plazmatické koncentrace glukózy. Intranazální podávání in-
zulinu bylo zatím opuštěno pro výskyt nežádoucích účinků a vysoké ceny ve
srovnání s běžnou terapií. Individuální inzulinová potřeba pacientů s diabe-
tem 1. typu je obvykle mezi 0,5 a 1,0 IU/kg/den, což zhruba odpovídá i jeho
fyziologické produkci.
Dříve se používal především inzulin hovězího či vepřového původu. Po-
stupně se podařilo syntetizovat humánní inzuliny, které se dnes spolu s ana-
logy inzulinu používají nejčastěji. Analoga inzulinu jsou biotechnologicky
připravené proteiny, lišící se jednou či více aminokyselinami v řetězci, což
upravuje jejich farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti. Zatím
však nebylo potvrzeno, že by léčba analogy inzulinu vedla k lepší prognóze
tohoto onemocnění.
Základní rozdělení inzulinů je podle jejich doby účinku. Krátkodobě pů-
sobící inzuliny, inzulin lispro, aspart, glulisin, se nejčastěji v režimu léčby
diabetu podávají krátce před jídlem nebo v případě nutnosti záhy po jídle.
V případě potřeby mohou být podány intravenózně, například je-li třeba
kontrolovat glykemii při ketoacidóze, akutních onemocněních nebo během
operace či v pooperačním období. Nástup jejich účinku trvá desítky minut
a doba trvání účinku je 2–5 hodin.
Středně dlouho působící inzuliny, např. inzulin lispro isophan, mají pro-
dloužený absorpční profil, kdy je maximální koncentrace inzulinu dosaženo
přibližně za 6 hodin po podání. Jedná se o suspenze, které mohou být podá-
ny pouze subkutánně.
Dlouhodobě působící inzuliny, např. inzulin glargin či detemir, jsou sus-
penze obsahující velké krystaly o velikosti částic 10–40 μm. Měly by se po-
dávat jednou denně, v kteroukoliv (avšak každý den ve stejnou) denní dobu.
Nástup účinku je pomalý, rovnovážné hladiny se dosahuje za 2–4 hodiny
a doba trvání účinku je často více než 24 hodin.
Je možné se setkat s kombinacemi inzulinů v jedné dávce, například
s kombinací rychle a dlouhodobě působícího inzulinu. Základem terapie
je však nastavení bazální hladiny inzulinu s jejím zvýšením v průběhu jíd-
367

Farmakologie
la. Toho je dosahováno především kombinací dlouhodobě a krátkodobě

působících inzulinů. Dávka inzulinu je přísně individuální a řídí se po-
chopitelně hmotností pacienta, zachovalou produkcí endogenního inzuli-
nu, tělesnou aktivitou atd. Inzuliny mají relativně úzké terapeutické okno
a i malá změna denního režimu může pro pacienta znamenat závažné
komplikace, které se mohou projevit hypo- či hyperglykemií. Dávka inzu-
linu se udává v mezinárodních jednotkách (IU), přičemž fyziologická pro-
dukce inzulinu pankreatem se nejčastěji pohybuje v rozmezí 20–40 IU. Při
úplné ztrátě produkce inzulinu se při substituční terapii podávají dávky
v rozmezí 30–50 IU denně. Nutnost podání vysokých dávek inzulinu ke
kontrole glykemie svědčí o inzulinové rezistenci, která může být vyvolána
tvorbou protilátek proti inzulinu či necitlivostí periferních tkání na inzu-
lin u diabetiků typu 2.
Podávání inzulinů je možné i v těhotenství či v době kojení. Nejčastějším
nežádoucím účinkem je vznik hypoglykemie, která vzniká zpravidla na
podkladě změny denního rytmu (např. fyzická aktivita, vynechání jídla).
Základními projevy jsou zmatenost, nekoordinovaná řeč, křeče. Hypogly-
kemie může vyústit v hypoglykemické kóma, které pacienta ohrožuje na ži-
votě. Lékem volby je podání glukózy či glukagonu. Dalším nežádoucím
účinkem plynoucím z dlouhodobé léčby inzulinem jsou lipodystrofie, edé-
my či alergické reakce.
Glukagon je hormon tvořený v A-buňkách pankreatu a má na rozdíl od
inzulinu hyperglykemizující účinky. Jedná se rovněž o peptid, jehož pro-
dukce je ovlivňována hladinou glykemie. Zvyšuje glukoneogenezi a ketoge-
nezi a snižuje syntézu glykogenu. Terapeuticky se využívá především u in-
zulinové hypoglykemie s poruchou vědomí a v diagnostice endokrinních
poruch.
Perorální antidiabetika
Perorální antidiabetika (PAD) jsou využívána u diabetu 2. typu a jsou dělena

do několika skupin s odlišným mechanismem účinku i chemickou struktu-
rou. Jejich účinek je vázán na přítomnost sekrece endogenního inzulinu
a jsou používána dle typu poruchy inzulinové sekrece. Pokud převažuje ne-
dostatečná inzulinová sekrece, jsou pacienti postiženi zejména významným
zvýšením postprandiální glykemie, a to i při dodržování přísné diety. V pří-
padě převahy inzulinové rezistence je charakteristické zvýšení glukoneoge-
368

neze a glykogenolýzy v jaterních buňkách s výslednou hyperglykemií nalač-

no. U většiny nemocných jsou vyjádřeny v určité intenzitě obě základní
poruchy. Z tohoto důvodu se u většiny pacientů kombinuje léčba různými
typy perorálních antidiabetik.
Inzulinové senzitizéry
a) Biguanidy
Základní mechanismus účinku biguanidů spočívá ve zvýšení senzitivity pe-
riferních tkání k inzulinu, a tudíž ve zlepšené utilizaci glukózy a zejména ve
snížení produkce glukózy v játrech. Snížení inzulinové rezistence se děje
prostřednictvím aktivace AMP-proteinové kinázy zodpovědné za inzulino-
vou signální cestu. Zvýšení citlivosti na inzulin a zlepšení využití glukózy se
projevuje v periferních tkáních, zejména v játrech, ale i kosterních svalech
a tukových buňkách. Biguanidy snižují jaterní glukoneogenezi, zpomalují
vyprazdňování žaludku a absorpci glukózy z gastrointestinálního traktu.
Nestimulují uvolňování inzulinu, pouze snižují jeho spotřebu, tudíž nezvy-
šují riziko hypoglykemie. V České republice je z této skupiny jedinou užíva-
nou látkou metformin. Je lékem první volby u všech pacientů s diabetes
mellitus 2. typu i u obézních pacientů po selhání nefarmakologických opat-
ření. Metformin je rovněž standardní léčbou, se kterou se srovnávají všech-
na nová antidiabetika. Podává se 2–3× denně, v současné době jsou však
k dispozici i retardované přípravky umožňující podávání jednou denně.
Léčba metforminem v monoterapii přináší signifikantní prospěch v kontro-
le glykemie, dyslipidemie (hladina LDL cholesterolu), BMI (hmotnosti),
diastolického tlaku a glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Metformin
zmírňuje oxidační stres a brání aktivaci trombocytů. Anti-aterosklerotické
a kardioprotektivní účinky metforminu byly potvrzeny v prospektivních
a retrospektivních studiích, tento benefit kromě výše uvedených účinků
reflektuje příznivé působení na cévní endotel, stimulaci fibrinolýzy a přízni-
vé účinky na lipidový profil. Nežádoucími účinky jsou zažívací potíže (ne-
chutenství, nauzea, zvracení, průjmy), laktátová acidóza, snížení absorpce
vitaminu B12 a vznik anémie při dlouhodobém užívání.
b) Thiazolidindiony
Primární mechanismus účinku látek této lékové skupiny je založen na akti-
vaci specifických nukleárních receptorů známých jako PPAR receptory (tj.
369

Farmakologie
receptory aktivované proliferátorem peroxizomů). Jejich aktivace ovlivňuje

transkripci inzulin-responzivních genů, čímž je v konečném důsledku
ovlivněna glukoneogeneze či transport (zvýšená exprese transportního pro-
teinu pro glukózu, GLUT-4) a utilizace glukózy. Thiazolidindiony tak po-
dobně jako metformin zlepšují jaterní senzitivitu vůči inzulinu nalačno
a zvyšují clearance glukózy. V současné době je k dispozici pouze pioglita-
zon, neboť výsledky některých klinických studií poukázaly na možné zvýše-
né riziko ischemické choroby srdeční spojené s užíváním rosiglitazonu.
Z tohoto důvodu se v současnosti tato účinná látka nepoužívá.
Obecně se jedná o látky, které jsou vhodné pro monoterapii u pacientů
s nadváhou či v kombinační léčbě s metforminem, popřípadě i s deriváty
sulfonylurey či inzulinem u diabetiků 2. typu. Pokles hladiny glykovaného
hemoglobinu se při jejich pravidelném užívání pohybuje v rozmezí 0,5–
1,5 %. Ovlivnění hladiny glykemie bývá spíše pozvolné, přičemž maxima
účinku bývá dosaženo přibližně po dvou měsících léčby. Nežádoucími účin-
ky jsou retence tekutin (otoky, makulární otok, plicní otok apod.), anémie,
osteoporóza, zvýšení tělesné hmotnosti, srdeční selhání a zvýšení jaterních
enzymů.
Inzulinová sekretagoga
a) Deriváty sulfonylurey
Vliv na snižování hyperglykemie deriváty sulfonylurey je zprostředkován
především zvýšením inzulinové sekrece (inzulinová sekretagoga). Toho do-
sahují působením na specifické vysokoafinitní sulfonylureové receptory
B-buněk pankreatu, jejichž prostřednictvím blokují membránové ATP-sen-
zitivní K+-kanály. Následně dochází k depolarizaci a aktivaci napěťově říze-
ných Ca2+-kanálů. Zvýšení intracelulární hladiny vápníku aktivuje sekreční
granula již vytvořeného inzulinu. Podmínkou účinku všech derivátů sul-
fonylurey je zachovalá schopnost produkce inzulinu. Léčba selhává v přípa-
dě dlouhotrvající hyperglykemie, kdy je vyčerpán inzulin ze sekrečních gra-
nul. Při delším podávání derivátů sulfonylurey je třeba počítat se snížením
sekretorické odpovědi. Důvodem může být malá reziduální sekreční kapa-
cita beta-buněk a down-regulace receptorů. Počet receptorů se snižuje s ros-
toucí dávkou. Kromě toho se deriváty sulfonylurey různou měrou podílejí
na apoptóze B-buněk. Jejich komplexní působení dále zahrnuje zvýšení
citlivosti tkání vůči inzulinu a snížení hladiny sérového glukagonu. Deriváty
370

sulfonylurey navíc snižují riziko mikro- i makrovaskulárních komplikací

u vysoce rizikových pacientů.
Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou gliklazid, glimepirid, glipi-
zid, gliquidon a glibenklamid. Deriváty sulfonylurey nacházejí uplatnění
především v kombinované terapii s metforminem. Jde o alternativu (léky
druhé volby) při nedostatečné kompenzaci diabetu 2. typu po monoterapii
metforminem.
Gliklazid společně s glimepiridem vykazují antiagregační působení,
a mohou tak mít ochranný vliv na mikrocirkulaci. Glimepirid zvyšuje
plazmatickou hladinu adiponektinu a přispívá ke zvýšení koncentrace HDL.
Nežádoucími účinky jsou hypoglykemie (mortalita do 10 %), zejména
u dlouhodoběji působících látek (např. glibenclamid); dále nevolnost, foto-
senzitivita, alergické kožní reakce, zvýšení tělesné hmotnosti, elevace jater-
ních enzymů či hematologické poruchy.
b) Glinidy (meglitinidy)
Hypoglykemizující účinek meglitinidů je velmi podobný derivátům sulfo-
nylurey; avšak liší se rychlostí svého nástupu a délkou trvání. Meglitinidy
působí přímo na beta-buňky Langerhansových ostrůvků pankreatu, ve kte-
rých inhibují ATP-senzitivní draslíkové kanály. V důsledku změny polari-
ty jejich buněčné membrány dojde ke vstupu vápníkových kationtů, což
v konečném důsledku vyvolá uvolnění zásob inzulinu do krevního řečiště.
Očekávaný pokles hodnot glykovaného hemoglobinu je udáván v rozmezí
0,8–2 %.
Glinidy se vyznačují rychlým nástupem účinku a současně i jeho rychlým
odezněním, čehož se využívá především ke korekci výrazné postprandiální
hyperglykemie. Velkou výhodu těchto látek lze spatřovat v možnosti podání
společně s hlavním jídlem či možnosti vynechání léčby v případě vynechání
jídla. Při kombinaci s deriváty sulfonylurey se jejich účinek nikterak nepo-
tencuje. Jako vhodná se naopak jeví kombinace s metforminem či glitazony,
eventuálně s depotním inzulinem. Společně s deriváty sulfonylurey a do jis-
té míry i s gliptiny jsou dnes označovány jako inzulinová sekretagoga. Ob-
vykle jsou podávány v kombinaci s metforminem. Nežádoucími účinky jsou
hypoglykemie, zažívací potíže, zvýšení hodnot jaterních testů či alergické
kožní reakce. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou repaglinid a na-
teglinid.
371

Farmakologie
Inhibitory alfa-glukosidázy
Tato skupina PAD je vhodná jako doplňková léčba diabetes mellitus 2. typu.
Alfa-glukosidáza je enzym uplatňující se při trávení sacharidů v tenkém
střevě, kde je přirozeně lokalizován. Jelikož postprandiální oscilace glyke-
mie se významnou měrou podílí na rozvoji chronických komplikací diabetu
(tj. retinopatie, neuropatie či kardiovaskulární komplikace), zpomalením
trávení sacharidů se tento proces výrazně zpomalí. Pokles hladiny glykova-
ného hemoglobinu se obvykle pohybuje v rozmezí 0,4–0,7 %. V případě, že
jsou inhibitory alfa-glukosidázy podávány společně s metforminem, pak je
dle recentních metaanalýz vliv na hodnotu HbA1c prakticky srovnatelný
s kombinací metforminu a derivátů sulfonylurey.
Akarbóza, jakožto nejdůležitější zástupce této skupiny PAD, reverzibilně
a kompetitivně inhibuje nejen účinky alfa-glukosidázy, ale do jisté míry
i pankreatickou alfa-amylázu. Zatímco alfa-amyláza hydrolyzuje složitější
sacharidy na oligosacharidy v lumen tenkého střeva, na membrány epitelo-
vých buněk vázaná alfa-glukosidáza hydrolyzuje oligosacharidy na glukózu
a jiné monosacharidy. Inhibicí této enzymatické cesty je méně glukózy
vstřebáno do systémové cirkulace. Vstřebávání laktózy zůstává nezměněno,
jelikož enzym laktáza je řazen mezi beta-glukosidázy, a tedy není jejími
účinky jakkoli ovlivněn. Z povahy mechanismu svého účinku neovlivňuje
akarbóza metabolismus glukózy v případě nitrožilního způsobu podání.
Nežádoucími účinky jsou flatulence, borborygmy či průjem, ovšem u migli-
tolu jsou méně vyjádřeny. Dalším zástupcem této skupiny léčiv je miglitol.
Gliptiny
Jedná se o látky ovlivňující tzv. inkretinový systém. Prvním identifikovaným
inkretinovým hormonem, izolovaným ze střeva vepře, je tzv. GIP (glucose-
-dependent insulinotropic polypeptide), jenž je produkován enteroendo-
krinními K-buňkami tenkého střeva. Je mu vlastní schopnost ovlivnit sekre-
ci kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami žaludku, ale mnohem
významnější se zdají být jeho inzulinotropní vlastnosti. Druhým inkreti-
novým hormonem je GLP-1 (glucagon-like peptide-1), jenž je produkován
L-buňkami v distálním ileu či v tlustém střevě, a jeho plazmatická koncen-
trace se výrazně zvyšuje krátce po požití potravy (při lačnění jsou jeho hod-
noty velmi nízké). Účinek obou inkretinových hormonů je zprostředkován
372

receptory spřaženými s G-proteiny. Receptory pro GIP jsou preferenčně lo-

kalizovány na beta-buňkách pankreatu; v menším množství též v tukové
tkáni či v centrálním nervovém systému. Naproti tomu receptory pro GLP-1
jsou přítomny na α- i ß-buňkách pankreatu, dále pak v periferních tkáních
(ledviny, srdce, plíce, gastrointestinální trakt). Plazmatické koncentrace
obou zmiňovaných inkretinových působků (GLP-1 a GIP) jsou výrazně li-
mitovány aktivitou jejich hlavního degradačního enzymu, dipeptidylpepti-
dázy 4 (DPP-4). Podání gliptinů vede k rychlé a kompletní inhibici účinku
DPP-4 s následným zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů
GLP-1 a GIP nalačno i po jídle. Po jejich aplikaci se zvýší uvolňování inzu-
linu za současného poklesu tvorby glukagonu, čímž se omezí postprandiální
nárůst glykemie. Jelikož se tento účinek vztahuje pouze na stavy spojené
s hyperglykemií (tj. je glukózo-dependentní), výraznou měrou se tak snižu-
je riziko eventuální hypoglykemie. Příznivý je rovněž jejich vliv na prolife-
raci beta-buněk a potlačení jejich apoptózy, který byl popsán v animálním
modelu.
Gliptiny se používají jako monoterapie i v kombinaci s ostatními PAD,
nejčastěji s metforminem u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií,
deriváty sulfonylurey či thiazolidindiony. Nežádoucími účinky jsou zažívací
potíže, nazofaryngitida či infekce močových cest, riziko hypoglykemie je
minimální. Významnými zástupci této skupiny léčiv jsou sitagliptin, vil-
dagliptin a saxagliptin.
Agonisté GLP-1 receptoru

Tzv. inkretinomimetika neboli agonisté GLP-1 receptoru nepatří ani mezi
inzuliny či jejich analoga, ani mezi perorální antidiabetika. Názvosloví této
terapeutické skupiny ještě není ustáleno. U inkretinových agonistů (vážou
se na receptor pro GLP-1) se ustaluje název inkretinové mimetikum (exe-
natid) a inkretinová analoga pro uměle syntetizované molekuly podobné
GLP-1 (liraglutid).
Exenatid vykazuje některé antihyperglykemické účinky jako GLP-1, ne-
boť sekvence aminokyselin exenatidu se částečně překrývá se sekvencí lid-
ského GLP-1. Liraglutid je analog GLP-1 s 97% sekvencí homologií s lid-
ským GLP-1, který se váže na receptor GLP-1 a aktivuje jej. Na rozdíl od
přirozeného GLP-1 má liraglutid u lidí farmakokinetický a farmakodyna-
mický profil vhodný pro podávání jednou denně. Tyto látky zvyšují, v závis-
373

Farmakologie
losti na hladině glukózy, sekreci inzulinu v beta-buňkách pankreatu. Se sni-

žováním koncentrace glukózy klesá i produkce inzulinu. Při jejich podávaní
v kombinaci se samotným metforminem nebylo pozorováno žádné zvýšení
výskytu hypoglykemie v porovnání s placebem v kombinaci s metformi-
nem, což může být způsobeno tímto glukózo-dependentním inzulinotrop-
ním mechanismem účinku. Potlačují sekreci glukagonu, což způsobuje sní-
žení produkce glukózy v játrech. Nemají vliv na normální reakci glukagonu
a dalších hormonů v odpovědi na hypoglykemii. Exenatid i liraglutid dále
zpomalují vyprazdňování žaludečního obsahu, a snižují tedy rychlost ab-
sorpce glukózy z potravy do krevního oběhu. Podávají se ve formě subku-
tánních injekcí a používají se výhradně v kombinační terapii s perorálními
antidiabetiky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální
projevy, nauzea, zvracení a průjmy. Hypoglykemie byly zaznamenány u pa-
cientů léčených současně deriváty sulfonylurey.
374

61
Infuzní roztoky a parenterální výživa
Krystaloidní roztoky
fyziologický roztok, glukóza, Darrowův roztok, Ringerův roztok, Hartmannův

roztok
Koloidní roztoky
hydroxyethylamyl, želatina, polymery glukózy (dextran)
Parenterální výživa
aminokyseliny, lipidy, sacharidy, systémy all-in-one
Infuze je podání většího množství tekutiny do organismu parenterálně.

Nejčastěji se infuze podávají z terapeutických důvodů pro udržení nebo vy-
rovnání vodní a elektrolytové rovnováhy organismu, např. při nadměrných
ztrátách tekutin průjmy, zvracením, nadměrným močením či pocením. Další
indikací bývá zajištění energetických potřeb organismu při omezeném příjmu
potravy, doplnění cirkulujícího objemu při popáleninách většího rozsahu či
ztrátách krve při operaci nebo po úrazu či se infuzní roztoky používají jako
vehikulum nebo rozpouštědlo kompatibilních léčiv pro parenterální podání.
Roztoky se mohou dělit dle osmotického tlaku na hypertonické, které
způsobují přesun tekutin z tkání do oběhu (např. manitol 10%, 20%, glukóza
20%, 40%), izotonické (fyziologický roztok, Hartmannův roztok, Darrowův
roztok, 5% glukóza) a hypotonické (např. aqua pro injectione).
Jako krystaloidní roztoky se označují nízkomolekulární roztoky, které se
rychle přesunují z cévního řečiště do tkání. Používají se k úpravě vodního
a minerální hospodářství či k udržování acidobazické rovnováhy. Zástupci
jsou zejména fyziologický roztok, 5% roztok glukózy, Darrowův roztok,
Hartmannův roztok a Ringerův roztok.
Darrowův roztok (NaCl, KCl, laktát) se používá k doplnění ztráty těles-
ných tekutin zejména u stavů spojených s hypokalemií a acidózou nebo
375

Farmakologie
sklonem k acidóze. Hartmannův roztok (NaCl, KCl, CaCl2, laktát) se použí-

vá u hypovolemických stavů a dehydratací spojených s acidózou (průjmy,
extrémní perspirace, popáleniny). Laktát v těchto roztocích je prekurzorem
pufrového bikarbonátového aniontu, který účinkuje při regulaci acidobazic-
ké rovnováhy. Ringerův roztok (NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2) se používá zejmé-
na u dehydratací se zvýšenými ztrátami natria (zvracení, popálení, průjmy,
extrémní perspirace).
Koloidní roztoky jsou roztoky obsahující vysokomolekulární látky, jako
např. hydroxyethylamyl, želatina a polymery glukózy (dextran). Podávají se
zejména k léčbě a prevenci hypovolemie při chirurgických zákrocích, pora-
něních, infekcích či popáleninách, kde hrozí nebezpečí vzniku šoku.
Parenterální výživa se používá v situacích, kdy nemůže být pacient živen
jiným způsobem. Nejčastější příčíny jsou nefunkční GIT (ileus, těžké záně-
ty), polytraumata, sepse, popáleniny, předoperační příprava apod. a v přípa-
dech, kdy pacient může být živen enterálně, ale enterální příjem nestačí po-
krýt nutriční potřeby, tj. např. u malabsorpcí či syndromu krátkého střeva.
Parenterální výživa se podává intravenózně – u koncentrovaných roztoků
cestou centrálního katetru, u méně koncentrovaných periferně.
Mohou se podávat samostatné roztoky aminokyselin, lipidů či sacharidů
či přípravky kombinované. Roztoky aminokyselin jsou buď standardní (ob-
sahující všechny aminokyseliny), nebo orgánově specifické roztoky s upra-
veným složením pro různé klinické situace (katabolismus, polytrauma, sep-
se, selhání jater, selhání ledvin). Tyto roztoky jsou základní složkou pro
syntézu bílkovin a hradí přibližně 15 % denní energetické potřeby pacienta.
Roztoky sacharidů (téměř výhradně glukóza) by v parenterální výživě měly
hradit cca 50–55 % denní energetické potřeby pacienta. Roztoky lipidů slou-
ží zejména jako zdroj energie (30–35 %) a esenciálních mastných kyselin.
K těmto roztokům se mohou podávat i vitaminy, stopové prvky a minerály.
K parenterální výživě se často používají vaky all-in-one, obsahující všechny
složky parenterální výživy.
376

62
Homeopatika
Výraz „homeopatie“ je složenina slov „homeo“ – stejný a „pathos“ – choro-

ba, chorobný stav. Na rozdíl od dnes v západní medicíně nejrozšířenějšího
alopatického přístupu založeného na principu léčby opačného opačným
(„contraria contrariis curantur“) je u homeopatie využíván princip léčby
podobného podobným („similia similibus curantur“).
Za zakladatele homeopatie je považován Samuel Hahnemann (1755–
1843), jenž ve své praxi hledal alternativy k tehdy ne zcela účinným léčeb-
ným postupům. Sám na sobě vyzkoušel účinky řady léčivých látek (tzv.
proving). Známé jsou např. jeho experimenty s chininovníkem červeným
(Cinchona succirubra), který už byl tehdy využíván v léčbě malárie. Při jeho
požití sám na sobě však záhy pociťoval příznaky, které se velmi podobaly
příznakům malárie, což jej de facto přivedlo k oné myšlence léčby podobné-
ho podobným.
Homeopatika pocházejí z:
• rostlinné říše – koniklec, rulík, plavuň, aj.
• živočišné říše – hadí jedy, celý hmyz (včela, mravenec), zvířecí výměšky
(psí mléko), aj.
• minerální říše – kovy (Au, Fe, Cu, Hg), NaCl, Ca2CO3, aj.
• ostatní – mikrobiální a virové kultury, patologické sekrety nemocných
(tzv. nosody)
V současné době je známo více než 3 000 různých homeopatických sub-

stancí. S cílem omezit případný výskyt nežádoucích účinků je stejně důleži-
tým homeopatickým principem ředění na velmi nízké až nulové koncentra-
ce, během kterého je přípravkem třepáno – tzv. dynamizace či potenciace,
která je dle zastánců homeopatie klíčovou pro zvyšování účinku. V praxi se
tak nejčastěji setkáváme s ředěním decimálním (D nebo X – 1:9), centesi-
málním (C – 1:99), event. i milesimálním (M – 1:999) – uveďme si příklad
377

Farmakologie
ředění 12C: z mateřské tinktury vezmeme 1 díl (např. 1 ml) a doplníme 99

díly (tj. 99 ml ) čistého vehikula. Takto získáme ředění 1C. Z tohoto roztoku
odebereme opět 1 díl a přidáme opět 99 dílů čistého rozpouštědla – získáme
ředění 2C,…atd. až do úrovně 12C. Při užití Avogadrovy konstanty je zřej-
mé, že při ředění 12C, respektive 24X a vyšším je pravděpodobnost, že daný
roztok obsahuje účinnou molekulu původní látky prakticky rovná nule.
I přesto jsou v klinické praxi využívány např. přípravky s ředěním MM.
Homeopatika jsou v České republice oficiálně uznávána jako léčiva (tj.
jsou registrována v SÚKLu). Dle zákona jde o „specifickým postupem zředě-
nou jednu nebo více látek, které by v koncentrovaném množství byly schopny
u zdravého jedince vyvolat obdobné příznaky, jako jsou příznaky, pro které
jsou podávány“. Na obalu by přitom mělo být uvedeno, že u přípravku neby-
la posuzována účinnost a naopak zde není uváděna léčebná indikace, neboť
v jejich preskripci se předepisující rozhoduje mj. též na základě konstituce
jedince – např. typ Pulsatila, Nux vomica aj.
Podle složení dělíme homeopatické přípravky na monokomponenty a po-
lykomponenty. V prvním případě obsahují jedinou účinnou látku, která je
velmi často i základem názvu. Polykomponentní přípravky obsahují více
složek. Některé přípravky jsou vázány na lékařský předpis, jiné jsou volně
prodejné. Homeopatika nejsou hrazena ze systému zdravotního pojištění.
Dávkování bývá velmi individuální. Pravděpodobně nejznámějším poly-
komponentním přípravkem dostupným v ČR je Oscillococcinum (ředění
200C, tedy 1 molekula účinné látky ku 100200 molekulám vehikula!) na rýmu
a příznaky chřipky. Přípravek pochází z jater a srdce kachny pižmovky velké
(Anas Barbariae) a za jeho zrodem stojí francouzský vojenský lékař Joseph
Roy (1891–1978), který kachny podezíral jako zdroj pandemie chřipky
(pozn.: tzv. španělská chřipka, na kterou koncem 1. světové války zemřelo
dle různých údajů až 40 milionů osob) – název přípravku pochází od vibru-
jícího/oscilujícího diplokoka, kterého Roy pozoroval v krvi nemocných
i v tkáňových vzorcích kachny a který byl s největší pravděpodobností pouze
neškodným artefaktem.
O účincích homeopatie se vedou velké spory. Bohužel schází stále důkazy
na úrovni evidence based medicine; zprávy o účinnosti jsou založeny praktic-
ky vždy pouze na kazuistikách, případně sériích kazuistik. Účinnost příprav-
ků může vysvětlit též placebo efekt anebo spontánní remise. Při podávání ho-
meopatik dosud nebyl zaznamenán žádný kauzální závažný nežádoucí účinek,
a je proto možné se s nimi setkat i v pediatrii či u těhotných žen.
378

63
Léčiva využívaná v oftalmologii
Antiglaukomatika
Glaukom je chronická progresivní optická neuropatie, charakterizovaná
exkavací papily zrakového nervu a snížením retinální citlivosti s postižením
zorného pole a dalších funkcí. Jeho léčba bývá obvykle celoživotní, přičemž
užívaná léčiva je dle mechanismu působení možné rozdělit do 3 skupin:
1) Látky zvyšující odtok komorové tekutiny – analoga prostaglandinů (lata-
noprost, bimatoprost, travoprost a tafluprost) a lokální miotika (karba-
chol a pilokarpin). Třebaže nežádoucí účinky prostaglandinových analog
jsou poměrně vzácné, je třeba upozornit na možné riziko změny zabarve-
ní duhovky či stimulaci růstu řas. Hlavní nevýhodou miotik je nutnost
aplikace 3–4× denně a hlavně pozměněný vizus.
2) Látky snižující tvorbu komorové tekutiny – beta-blokátory (betaxolol,
karteolol, levobunolol a timolol), inhibitory karboanhydrázy (neselek-
tivní acetazolamid a ke karboanhydráze typu II selektivní brinzolamid
a dorzolamid).
3) Látky působící obojím mechanismem – lokální adrenergní agonisté (klo-
nidin a brimonidin).
Makulární degenerace
Pro vlhkou formu makulární degenerace je charakteristická přítomnost cho-
rioideální neovaskularizace s predilekční lokalizací v makulární oblasti,
a z toho důvodu je pro centrální vidění tento stav prakticky velmi devastující.
V rámci farmakoterapie jsou dnes vedle nespecificky působícího verte-
porfinu (jde o proléčivo podávané intravenózně, které se preferenčně
a rychle vychytává a retinuje v proliferujících buňkách včetně endotelia cho-
rioidální neovaskularizace; po lokální aktivaci světlem pomocí laseru se
aktivuje na cytotoxické produkty) využívány látky ovlivňující aktivitu VEGF –
379

Farmakologie
ranibizumab a pegaptanib. Pegaptanib selektivně inhibuje vaskulární růs-

tový faktor, resp. jeho izoformu VEGF165, jejíž zvýšená aktivita je provázena
zesílenou angiogenezí, vaskulární permeabilitou a zánětem. Ranibizumab je
fragment monoklonální protilátky bevacizumabu určený k neutralizaci ak-
tivních forem VEGF (110, 121, 165). Obě látky se aplikují intravitreálně.
Syndrom suchého oka

Slza má svoji strukturu, kterou lze rozdělit do třech vrstev, přičemž každá
má svoji specifickou úlohu. Nejsilnější je vrstva střední (10 m), která obsa-
huje především vodu, minerály a enzymy, a právě tato vrstva je tvořena zmí-
něnou slznou žlázou. Vně se nachází tenká vrstvička (0,1 m) tvořená tuko-
vými částicemi tvořenými drobnými žlázkami, jejichž ústí se nachází poblíž
okrajů očních víček. Naopak nejhlouběji je vrstva složená z glykoproteinů
(0,2 m) tvořených pohárkovými buňkami spojivky. Zatímco vrstva zevní
zabraňuje nadměrné evaporaci slzy a vrstva vnitřní slouží k jejímu dobrému
přilnutí k oku, vrstva prostřední je důležitá zejména pro výživu rohovky.
V rámci diferenciální diagnostiky je třeba pamatovat i na možnou iatro-
genní etiologii – např. antidepresiva, antiarytmika, antihistaminika, para-
sympatolytika aj. Cílem léčby je odstranit příčinu. Současně s tím, anebo
u idiopatického původu, lze využít umělé slzy, které se liší obsahem účin-
ných látek, a obecně lze říci, že volba konkrétního přípravku by se měla od-
víjet od stupně postižení. Zatímco některé obsahují látky s nízkou viskozi-
tou, např. povidon, jiné obsahují látky výrazně viskóznější, jako např.
karbomer, kyselina hyaluronová či tamaryškový polysacharid (vhodnější
u klinicky patrných změn na rohovce).
Ostatní
V oftalmologii je přirozeně využívána řada léčiv z nejrůznějších ATC sku-
pin. Jako specifikum však zmiňme ještě guaiazulen využívaný u drobných
poranění spojivky, rohovky či víček za účelem urychlení reepitelizace. Uží-
ván je též u nemocných v kómatu jako preventivní opatření před vysychá-
ním. Vedle proepitelizačního jsou zmiňovány též účinky antiflogistické,
adstringentní a antiseptické.
Za účelem diagnostiky patologických změn v předním očním segmentu
je využíváno bengálské růže či fluoresceinu.
380

64
Kontrastní látky
1) Rentgen kontrastní látky

Rentgen kontrastní látky se využívají v diagnostice, přičemž jejich princip
spočívá ve vysoké schopnosti pohlcovat rentgenová záření (pozitivní kon-
trastní látky) anebo naopak (negativní kontrastní látky). Příkladem negativ-
ních kontrastních látek jsou plyny, nejčastěji kyslík, vzduch či oxid dusný aj.
využívané např. v pneumografii; negativně kontrastní jsou ale i tekutiny
(voda či metylcelulóza aj.).
Pozitivně kontrastní látky dělíme dle přítomnosti jodu na jodované a nej-
odované (síran barnatý určený pro vyšetření trávicí trubice). Jodované látky
se dále rozlišují na: 1) ve vodě rozpustné nízkoosmolární a vysokoosmolár-
ní nefrotropní látky, 2) ve vodě rozpustné hepatotropní látky (v ČR nejsou
registrovány) a 3) ve vodě nerozpustné látky.
Nejvyužívanějšími jsou nízkomolekulární ve vodě rozpustné látky, ze kte-
rých jsou u nás dostupné johexol, jomeprol, kyselina joxaglová, jopamidol,
jopromid, joversol, jodixanol, jobitridol. Jod je cestou absorpce RTG pa-
prsků zodpovědný za vznik RTG kontrastu, přičemž stupeň radiodenzity
závisí na jeho koncentraci. Látky mají výbornou distribuci v extracelulár-
ním prostoru a jen minimálně se distribuují intracelulárně. Biologický polo-
čas závisí na hodnotě glomerulární filtrace; obvykle se pohybuje v rozmezí
od 1,5 do 2 hodin. Pouze malé množství podané látky je vyloučeno žlučový-
mi cestami. Z vysokomolekulárních zástupců je dostupná kyselina joxitala-
mová využívaná především k intravenózní urografii či digitální subtrakční
angiografii. Mezi ve vodě nerozpustné látky jsou řazeny etylestery jodova-
ných mastných kyselin, které zaručují vysokou stabilitu – využívány jsou
např. u fistulo- či lymfografie. Jodové kontrastní látky mohou snižovat přijí-
mací funkci štítné žlázy pro jod a tím ovlivnit funkční test štítné žlázy s izo-
topy jodu ještě 2–6 týdnů po vyšetření. Po podání jodových kontrastních
látek vzniká riziko kontrastní nefropatie, v jejíž prevenci se uplatňuje dů-
sledná hydratace a vysazení potenciálně nefrotoxicky působících léčiv. Sou-
381

Farmakologie
časně nelze vyloučit riziko alergické reakce. Z toho důvodu je před podáním
nízkoosmolárních látek zapotřebí premedikace kortikosteroidy.
2) Kontrastní látky pro vyšetření magnetickou rezonancí

Při vyšetření magnetickou rezonancí se jodové kontrastní látky nepoužívají.
Naopak nejčastěji užívanými jsou sloučeniny gadolinia, manganu nebo že-
leza. Riziko alergické reakce na tyto látky je tak velmi nízké. Dostupnými
paramagnetickými zástupci jsou kyselina gadopentetová, kyselina gadote-
rová, gadodiamid, gadoteridol, mangafodipir, gadoversetamid, kyselina
gadobenová, gadobutrol, kyselina gadoxetová a gadofosveset.
3) Kontrastní látky pro vyšetření ultrazvukem

Základním cílem užití těchto látek je opět zvýšení kontrastu. Principiálně
jde o mikrobubliny o průměru do 10 m, které mohou proniknout skrze
kapiláry a nepůsobí poškození organismu. Mikrobubliny plynu jsou stabi-
lizovány slupkou albuminu a zvyšují odrazivost UZ vlnění v B-modu
i v dopplerovském zobrazení. Při vyšším zesílení UZ vlnění dochází k rezo-
nanci mikrobublin, které jsou pak zdrojem UZ vlnění podobně jako samot-
né tkáně při tkáňově harmonickém zobrazení. Dostupný je u nás hexafluo-
rid síry a mikročástice lidského albuminu.
382

Rejstřík účinných látek
A alprostadil 318, 325

abatacept 172, 181 altepláza 108, 116
abciximab 104, 106 alverin 154, 158
abraziva 170 ambenonium 72, 76
absorpce 17 ambrisentan 86, 90
acebutolol 61, 70 ambroxol 144, 145
acemetacin 171, 174 amilorid 127, 129, 148
acetaminofen 172 aminofenazon 173
acetazolamid 127, 130, 379 aminofluoridy 168, 170
acetylcystein 25, 144, 145, 173, 266 aminofylin 135, 139
acetylcholin 62, 72, 75, 76, 77, 138–9, 156, amiodaron 20, 22, 42, 100, 102, 115
159, 160, 191, 192, 203, 215, 218, 229, amisulprid 251
249 amitriptylin 183, 230, 232, 234, 324
acetylsalicylová kyselina 18, 28, 42, 46, 51, amlodipin 46, 86, 87
92, 104, 171, 174, 176 amylmetakrezol 168, 169
adalimumab 163, 172, 181, 279, 283 anakinra 172, 181, 184, 283
adenosin 22, 100, 101, 103 anastrozol 269, 277, 328, 333
adrenalin 41, 61, 64, 65, 134, 205 antagonismus
afinita 26 – alosterický (agonismus) 28
agar 154, 157 – farmakokinetický 28
agomelatin 230, 233, 238 – fyziologický 28
agonismus 28 – chemický 28
agonista – kompetitivní 28
– inverzní 26 – nekompetitivní 28
– parciální 26 antazolin 131, 132
– plný 26 antihistaminika 40, 47, 50, 78, 131–4,
akamprosát 261 135, 141, 195, 197, 198, 239, 244, 247,
aktivní uhlí 25, 41, 98, 154, 155–6, 267 380
alendronát 348, 349 antitrombin III 108, 112, 113, 114
alfa-2 agonisté 66, 88, 195, 198, 202 apomorfin 50, 207, 208, 210, 211
alfa-dornáza 29, 144, 145 aprepitant 164, 166–7
alfentanyl 185 aprotinin 108, 110
alfuzosin 61, 68, 318, 321 aripiprazol 248, 251
aliskiren 79, 82, 83, 85 aspart 365, 367
alopurinol 171, 184 ASU 171, 178
alosterický antagonismus (agonismus) 28 atenolol 57, 61, 70, 183
alprazolam 243 atomoxetin 61, 68, 230, 241, 246
383

Farmakologie
atorvastatin 121, 122, 125 bisulepin 131, 132

atrakurium 190, 191 bivalirudin 108, 113
atropin 65, 72, 76, 77, 78, 98, 154, 158, 164, bleomycin 271, 272, 273
166, 203, 263, 266 bopindolol 61, 70
aurothiomalát sodný 179, 180 bosentan 26, 86, 90
azacitidin 268, 273 botulotoxin 193, 190, 192, 210
azelastin 131, 133 brimonidin 61, 379
brinzolamid 127, 130, 379
B bromazepam 243
baklofen 190, 193, 210, 213 bromhexin 144, 145
barbituráty 20, 46, 50, 53, 55, 197, 198, 202, bromokriptin 50, 207, 210, 249
222, 242, 244, 245, 246, 254, 257, 258, budesonid 135, 137, 162, 355, 358
262 bupivakain 204, 205, 206
barnidipin 86, 87 buprenorfin 26, 185, 187, 188, 199, 261, 262
bazedoxifen 328, 332, 348, 351 bupropion 230, 237, 241, 245, 264
Beersova kritéria 58 buspiron 242, 244
beklometazon 135, 137, 354, 358, 359 busulfan 46, 268, 272
bemiparin 108, 113 butamirát 142, 143, 144
benserazid 207, 208, 212 butylskopolamin 154, 158
benzalkonium 168, 337
benzatropin 72, 77, 207, 212 C
benzodiazepiny 19, 28, 40, 46, 53, 55, 57, candesartan 79, 82, 85
164, 167, 193, 195, 197–8, 202–3, 210, celekoxib 171, 174, 269, 278
220, 222, 224, 240, 242, 243–4, 245, 246, celiprolol 61, 69, 70
254, 257, 258, 262, 263, 266 certolizumab 172, 181, 283
benzoxonium 168 cetirizin 131, 133
benzydamin 168, 170 cetylpyridin 168, 170
beta-blokátory 19, 31, 42, 46, 50, 57, 61, 69, ciklesonid 20, 135, 137, 359
70, 77, 79, 81, 82, 86, 88, 92, 93, 94, 100, cilazapril 79, 82, 84
101, 103, 129, 183, 213, 244, 245, 263, cilomilast 135, 141
326, 345, 379 cimetidin 20, 42, 50, 149, 152
betametazon 354, 356, 357, 358 cinolazepam 242, 246
betaxolol 61, 70, 379 ciprofibrát 121, 122
bicalutamid 328, 336 cisatrakurium190, 191
bimatoprost 379 cisplatina 166, 268, 271, 272
bioaktivace 20 citalopram 230, 235, 236
bioinaktivace 20 compliance 56
biologická dostupnost 17 cyklofosfamid 145, 172, 180, 226, 268, 270,
biologický poločas 22 279, 282
biotransformace 20 cyproheptadin 131, 132
biperiden 72, 77, 207, 212 cyproteron acetát 328, 334, 336
bisakodyl 154, 157 cytarabin 268, 271, 273
bisoprolol 61, 70 cytochrom P450 41
384

D donepezil 72, 76, 214, 215

dabigatran-etexilát 114 dopamin 48, 61, 65, 67, 75, 88, 97, 98, 126,
dakarbazin 268, 272 166, 207, 208, 209, 211, 212, 218, 229,
daktinomycin 268, 273 230, 231, 236, 237, 241, 264, 314
dalteparin 108, 113 dorzolamid 127, 130, 379
danazol 330 dosulepin 230, 234, 324
dantrolen 190, 193, 195, 203, 249 down-regulace 26
darbepoetin alfa 117, 120, 308 doxapram 195, 203
darifenacin 72, 78, 318, 322, 323 doxazosin 61, 68, 69, 86, 89, 318, 321
desfluran 195, 196, 201 doxorubicin 166, 268, 270, 271, 273
desirudin 108, 113 dronedaron 100, 102
desloratadin 131, 133 dropropizin 142, 143
desogestrel 328, 334, 339, 341 drospirenon 328, 334, 339
detemir 365, 367 drotaverin 154, 158
dexametazon 42, 164, 167, 168, 170, 354, duální
357 – agonisté 26
dexibuprofen 171, 174 – antagonisté 26
dexketoprofen 171, 174 dutasterid 318, 320, 328, 336
dexmedetomidin 61, 66, 198, 247 dydrogesteron 328
dextrometorfan 142, 239
diacerein 171, 178 E
diazepam 20, 42, 92, 190, 193, 197, 224, 225, efedrin 61, 67, 126, 322
242, 243, 246, 262, 263, 267 efekt prvního průchodu játry (first pass
dienogest 328, 334, 338 effect) 18
difenoxylát 154, 156 eliminační konstanta 22
digoxin 19, 21, 29, 57, 97–8, 100, 101, 123, EMA 38
128, 149, 239, 266, 295, 296 embramin 131, 132, 164, 165
dihydrokodein 185, 188 emedastin 131, 133
dichlorbenzenmetanol 168, 169 enalapril 79, 82, 84
diklofenak 170, 171, 174, 184, 193 enoxaparin 108, 113
diltiazem 86, 87, 88 entakapon 207, 208, 212
dimenhydrinát 131, 132, 164, 165 epinastin 131, 133
dimetinden 131, 132 epirubicin 268, 271, 273
diosmektit 25, 154, 155, 156 eplerenon 127, 129, 354, 361
diosmin 104, 106 epoetin 117, 119, 120, 308
diphenhydramin 244 epoprostenol 104, 106
distigmin 72, 76 eprosartan 79, 82, 85
distribuce 19 eptifibatid 104, 106
distribuční objem 19 erdostein 135, 144, 145, 146
disulfiram 29, 260 erytropoetin 119–20
dobutamin 61, 65, 97, 98 escin 104, 106
docetaxel 268, 273 escitalopram 230, 235
domperidon 49, 159, 160, 164, 166 esenciální fosfolipidy 160
385

Farmakologie
esenciální oleje 168, 170 fenytoin 20, 21, 41, 45, 46, 101, 220, 221,
eslikarbazepin 220, 222, 223 222, 223, 224, 245
esmolol 61, 70 fexofenadin 131, 133, 239
esomeprazol 149, 153 fibrinogen 110
estradiol 42, 167, 328, 330, 332 fíky 157
– benzoát 328, 331 filgrastim 117, 120
– dipropionát 328, 331 finasterid 29, 318, 320, 328, 336
– valerát 328, 331, 337, 338, 339 flekainid 100, 101
estriol 328, 330, 331 fludarabin 268, 273
estron 328, 330, 331, 332 fludrokortizon 354, 356, 360
etamsylát 108, 111 flufenazin 248, 249, 250
etanercept 172, 181, 283 flumazenil 40, 195, 203, 243, 262, 266
ethinylestradiol 328, 331, 337, 339, 341 flunitrazepam 197, 242, 243, 246
ethosuximid 220, 222, 223, 224, 225 fluorid cínatý 168, 170
etofylin-nikotinát 91, 96 fluorid sodný 168, 170, 352
etomidat 195, 202 fluoridové soli 348, 352
etonogestrel 334, 341 5-fluorouracil 268, 271, 272, 273, 304
etoposid 268, 273 fluoxetin 20, 42, 177, 230, 235, 236
etorikoxib 171, 174 flupentixol 248, 250
eugenol 168, 170 flurbiprofen 168, 170, 171, 174
exemestan 269, 277, 322 flutamid 269, 277, 328, 336
exenatid 365, 373–4 flutikason 135, 137
exkrece 21 fluvastatin 115, 121, 122
extrakt z třezalky tečkované 230, 238, 239 fluvoxamin 20, 42, 177, 230, 235, 236
ezetimib 121, 124, 125 folitropin alfa 328, 329
folitropin beta 328, 329
F fondaparinux 108, 114
famotidin 149, 152 formoterol 61, 135, 137, 138, 358
farmakodynamické lékové interakce 40 fosfokreatin 91, 94
farmakokinetické lékové interakce 41 fosinopril 79, 82, 84
farmakokinetický antagonismus 28 fotemustin 268, 272
farmakovigilance 44 fulvestrant 269, 277, 328, 332
FDA 38 furosemid 21, 127, 128
febuxostat 171, 184 fusafungin 168, 169
felodipin 86, 87 fysostigmin 72, 76, 203, 266
fenobarbital 41, 220, 221, 222, 223, 244, 267 fyziologický antagonismus 28
fenofibrát 121, 122
fenoterol 61, 135, 138, 139, 318, 319 G
fentanyl 92, 185, 187, 188, 196, 198, 199, gabapentin 183, 220, 222, 224
254 galaktogoga 48
fentermin 121, 125 galantamin 72, 76, 214, 215
fentolamin 69 gemcitabin 268, 273
fenylefrin 61, 66, 144, 178 gestoden 328, 334, 339
386

glibenklamid 365, 371 chlorambucil 179, 268, 271, 272

gliklazid 365, 371 chlordiazepoxid 243
glimepirid 365, 371 chlorhexidin 168, 169
glipizid 365, 371 chlormadinon 328, 334
gliquidon 365, 371 chlorpromazin 49, 213, 232, 248, 249
glukagon 364, 366, 368, 370, 373, 374 chlorprotixen 248, 250
glukosamin 171, 178 chlorthalidon 127, 129
glukosaminoglykan 104, 107 cholestyramin 41, 121, 123
glulisin 365, 367 chondroitin sulfát 171, 178
glycerol 126, 157 choriový gonadotropin 328, 329
glycerol-trinitrát 18, 91, 92
golimumab 172, 181, 283 I
goserelin 245, 269, 277, 314, 317 ibandronát 348, 349
granisetron 164, 166 ibuprofen 18, 50, 91, 95, 171, 174, 177, 178,
guaifenesin 144, 178, 190, 193, 242, 244 183, 184, 227
guanetidin 61, 68 idarubicin 268, 273
ifosfamid 145, 268, 270, 271, 272
H iloprost 86, 90, 104, 106
haloperidol 164, 166, 213, 248, 249, 250, 263 imidapril 79, 82, 84
halotan 196, 196, 200 imipramin 230, 232, 234, 324
heparin 46, 104, 107, 108, 112, 113, 115, indakaterol 61, 135, 138
133, 140, 266 indapamid 127, 128, 129
heparinoid 104, 107 index expozice 48
heřmánek 168, 170 indobufen 104
heterocyklická antidepresiva 230, 236 indometacin 21, 171, 174, 184
hexetidin 168, 169 infliximab 163, 172, 181, 279, 283
hexylresorcinol 168, 169 injekční zlato 179
hydrogenuhličitan sodný 25, 149, 150 inverzní agonista 26
hydrochlorothiazid 85, 127, 129 inzulin glargin 365, 367
hydrokortizon 354, 356, 357, 358, 360 inzulin lispro 365, 367
hydromorfon 185, 188 inzulin lispro isophan 367
hydrotalcit 149, 150 ipratropium 72, 77, 135, 139, 245
hydroxid hlinitý 149, 150, 168, 170, 285 irbesartan 79, 82, 85
hydroxid hořečnatý 25, 149, 150 irinotekan 268, 273
hydroxid peroxidu 168, 170 ISA – vnitřní sympatomimetická
hydroxyprogesteron 328 aktivita 69
hydroxyzin 244 isofluran 196, 201
hymekromon 161 isoprenalin 61, 64, 65
hyoscyamin 72, 76 isosorbid dinitrát 91, 92
isosorbid mononitrát 91, 92
CH isradipin 86, 87
chemický antagonismus 28 itoprid 159, 215
chinapril 82 ivabradin 91, 93, 94, 100, 101
387

Farmakologie
J koagulační faktor VII 109, 111, 114, 116

jodid draselný koagulační faktor VIII 109, 114
jodpovidon koagulační faktor IX 109, 111, 114, 116
kodein 142, 156, 177, 185, 188, 254
K koenzym Q10 168, 170, 183, 219
kabergolin 207, 210, 314, 315 kofein 42, 50, 126, 139, 140, 165, 173, 178,
kalcitonin 343, 346, 348, 352 256, 258
kalcium-dobesilát 104, 106 kolesevelam 121, 123
kanrenon 354 kolchicin 29, 171, 183, 184, 272
kanreonát 127, 129, 360 kompetitivní antagonismus 28
kapecitabin 268, 273 korifolitropin alfa 328, 330
kaptopril 79, 82, 84 kortikorelin 354
karbachol 72, 75, 379 kortizon 354, 357, 360
karbamazepin 20, 42, 46, 220, 221, 222, 223, kritéria START 58
224, 230, 241, 267, 296 kritéria STOPP 58
karbamid peroxidu 168, 170 křemenka 168, 170
karbidopa 207, 208, 210, 212 kyanokobalamin 117, 119
karbimazol 343, 345 kyselina acetylsalicylová 18, 28, 42, 46, 51,
karbocystein 144, 145 92, 104, 171, 174, 176
karboplatina 268, 272 kyselina alginová 149, 150
karmustin 268, 272 kyselina dokosahexaenová (DHA) 124
karteolol 61, 70, 379 kyselina eikosapentaenová (EPA) 124
karvedilol 61, 69, 70 kyselina hyaluronová 66, 168, 170, 171, 178,
ketamin 195, 196, 198, 202, 258, 263 380
ketokonazol 302, 303, 354, 360 kyselina chromoglykanová 131, 133, 162
ketoprofen 171, 174, 177 kyselina listová 46, 117, 118, 119, 179, 180,
ketotifen 131, 132 221, 268, 272, 287, 290, 294, 295
kinetika 0. řádu (nelineární kinetika) 21 kyselina nikotinová (niacin) 121, 124
kinetika 1. řádu (lineární kinetika) 21 kyselina p-aminomethylbenzoová 108, 110
kladribin 268, 273 kyselina spaglumová 131, 133
klemastin 131, 132 kyselina tiaprofenová 171, 174
klenbuterol 61, 135, 138 kyselina tolfenamová 171, 174
klobazam 243 kyselina ursodeoxycholová 162
klodronát 348, 349
klofarabin 268, 273 L
klomifen 328, 330, 332 labetalol 61, 70
klomipramin 230, 232, 234, 324 lacidipin 86, 87
klonazepam 190, 224, 243, 263 lacosamid 220, 224
klonidin 61, 66, 86, 88, 198, 210, 241, 245, laktulóza 24, 154, 157, 163
379 lamotrigin 220, 221, 222, 223, 224, 225, 230,
klopidogrel 104, 105 241, 245
kloroxin 154, 155 lanreotid 362, 364
klozapin 42, 248, 251, 252, 299 lanzoprazol 149, 153
388

laropiprant 124 mecasermin 363

latanoprost 379 medazepam 242, 243, 246
lauromakrogol (syn. polidokanol) 104, 106 medroxyprogesteron 245, 269, 277, 328,
leflunomid 172, 179, 180 334
lepirudin 108, 113 medroxyprogesteron acetát 341
lerkanidipin 86, 87 megestrol269, 277, 328, 334
letrozol 269, 277, 328, 333 melatonin 242, 247
leuprolerin 269, 277, 314 melfalan 268, 270, 272
levetiracetam 220, 222, 224, 225 meloxikam 171, 174
levobunolol 61, 70, 379 melperon 248, 249, 263
levobupivakain 204, 205 memantin 214, 215, 216
levocetirizin 131, 133 menotropin 328, 329
levodopa 50, 58, 207, 208–9, 210, 211, 212, mepivakain 204, 205, 206
245 meprobamát 242, 244, 245
levodropropizin 142, 143 merkaptopurin 163, 268, 273
levokabastin 131, 133 mesalazin 162
levonorgestrel 328, 334, 341, 342 mesna 144, 145, 148, 270
levopromazin 248, 249, 250 mesterolon 328, 335
levosimendan 97, 99, 266 mestranol 328, 331, 339
levothyroxin 45, 343 metadon 142, 185, 188
lidokain 100, 101, 168, 169, 170, 204, 205, metamizol 158, 171, 173
206 metformin 365, 369, 370, 371, 372, 373,
lineární kinetika 21 374
liraglutid 365, 373, 374 metipranolol 61, 70, 92, 345
lisinopril 79, 82, 84 metoklopramid 49, 159, 160, 164, 166, 210,
lithium 46, 51, 57, 230, 238, 239 323
lodoxamid 131, 133 metoprolol 57, 61, 70, 183
lomustin 268, 272 metotrexát 42, 46, 172, 177, 179, 180, 181,
loperamid 154, 156 268, 279, 282
loratadin 131, 133, 239 metoxy-polyetylenglykol epoetin beta 117
lornoxikam 171, 174 metylcelulóza 154, 157, 381
losartan 32, 79, 82, 85 metyldopa 50, 61, 66
lovastatin 121, 122, 296 metylfenidat 61, 67, 230, 241, 245
lutropin alfa 328, 329 metylnaltrexon 154, 157
lynestrenol 328, 334 metylprednisolon 164, 167, 180, 226, 354,
355, 356, 357
M metyrapon 354, 360
makrogol 24, 106, 154, 157 mianserin 230, 232, 237
manitol 25, 127, 130, 148, 375 midazolam 197, 239, 242, 243, 246
maprotilin 230, 232, 234, 236 midodrin 61, 66, 318, 322
MARTA 251 mifepriston (RU-486) 355, 342
maximální plazmatická koncentrace 17 miglitol 365, 372
mebeverin 154, 158 milnacipran 230, 237
389

Farmakologie
milrinon 97, 98 nifedipin 86, 87

mirtazapin 230, 232, 237 nifuroxazid 154, 155, 299, 300
misoprostol 149, 153 nimesulid 171, 174, 177
mitomycin 268, 273 nimodipin 86, 87, 217
mitotan 269, 278, 354, 360 nitrazepam 197, 242, 243, 246
mitoxantron 226, 268, 273 nitrendipin 86, 87, 215, 217
mivakurium 190 nitroprusid sodný 91, 93
modafinil 61, 67, 246 noradrenalin 61, 62, 64, 65, 67, 68, 88, 96,
moexipril 79, 82, 84 98, 125, 126, 176, 186, 230, 231, 232, 234,
moklobemid 230, 232, 233, 236, 238 236–7, 241, 246, 249, 264, 322, 324
molgramostim 117, 120 norelgestromin 328, 334
molsidomin 91, 93 norethisteron 328, 334
mometason 135, 355 norgestimát 328, 334
monofluorofosforečnany 168, 170 nortriptylin 230, 234
montelukast 135, 140
morfin 20, 57, 92, 142, 185, 186, 188, 198, O
254, 257, 259 obidoxim 72, 76, 266
moxastin 131, 132, 164, 165 oktreotid 362, 364
moxonidin 86, 89 olanzapin 230, 241, 248, 251, 252
olmesartan 79, 82, 85
N olopatadin 131, 133
nabumeton 171, 174 omalizumab 135, 141, 279
nadroparin 108, 113 omeprazol 42, 105, 149, 153
nafazolin 61, 66, 132 ondansetron 164, 166
naftidrofuryl 91 opioidy 18, 40, 41, 92, 142, 156, 157, 166,
náhradní nikotinové přípravky 264 167, 177, 182, 185, 186, 187, 188, 189,
nalbufin 185, 188, 199 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 255,
naloxon 40, 185, 187, 188, 189, 195, 203, 261, 266
261, 262, 266 orlistat 121, 125, 126, 344
naltrexon 185, 187, 261 orphan drugs 38
nandrolon 328, 334 otilonium 154, 158
naproxen 171, 174, 177, 183 oxaliplatina 268, 272
natriumpentosanpolysulfát 104, 107 oxazepam 242, 243
nebivolol 61, 69, 70 oxid dusný 195, 196, 199, 200, 381
nedokromil 131, 133, 135, 140 oxkarbazepin 220, 221, 222, 223, 224
nekompetitivní antagonismus 28 oxybutynin 72, 78, 318, 322, 323
nelarabin 268, 273 oxykodon 178, 185, 188, 189
nelineární kinetika 21 oxymetazolin 61, 66
neostigmin 29, 72, 76, 191, 195, 203
neuroleptický maligní syndrom 249 P
neuroleptika 76, 165, 166, 195, 197, 198, p-aminomethylbenzoová kyselina 108, 110,
248, 251, 263 205
niacin (kyselina nikotinová) 121, 124 paklitaxel 268, 273
390

paliperidon 248, 251 procyklidin 72, 77, 207, 212

palonosetron 164, 166 progesteron 129, 245, 328, 333, 334, 335,
pamidronát 348, 349 361
pankuronium 190, 191 prokain 204, 206, 294
pantoprazol 149, 153 prokaterol 61, 135, 138
papaverin 154, 158, 210 prokinetika 40, 49, 157, 159, 166, 210, 323
paracetamol 45, 51, 144, 145, 171, 172, 173, proléčiva (prodrugs) 20
177, 178, 187, 193, 227, 266 prometazin 131, 132, 165
parasympatolytika 41, 55, 72, 74, 76–8, 138, propafenon 100, 101
164, 166, 195, 197, 198, 318, 380 propofol 195, 202
parciální agonista 26 propranolol 61, 70, 213
parekoxib 171, 174 propyfenazon 171, 173, 178
parnaparin 108, 113 propylthiouracil 46, 343, 345
paroxetin 20, 177, 230, 235 protaminsulfát 113, 266
pemetrexed 268, 272 protirelin 343
pentaerytrityl-tetranitrát 91, 92 prukaloprid 160
pentazocin 185, 188 psyllium 154, 157
pentoxyfilin 91, 95, 96, 217 pyridostigmin 72, 76
pergolid 207, 210 pyridoxin 117, 119, 164, 167, 210, 219, 266,
perindopril 79, 82, 84 310
pethidin 92, 185, 188, 254 pyritinol 214, 217, 219
pikosíran sodný 154, 157
PIL 39 Q
pilokarpin 72, 75, 379 quetiapin 248, 251, 252
pioglitazon 365, 370 quinapril 79, 82, 84
pipekuronium 190, 191
piracetam 213, 214, 217, 218 R
piritramid 185, 188, 198 radioaktivní jod (131I) 343, 345
piroxikam 171, 174 raloxifen 328, 32, 348, 351
plný agonista 26 raltitrexed 268, 272
plocha pod křivkou, AUC 17 ramelteon 242, 247
polidokanol (syn. lauromakrogol) 104, 106 ramipril 79, 82, 84
polypragmazie 56 ranitidin 149, 152
prajmalin 100, 101 ranolazin 91, 94
pramipexol 26, 207, 208, 210, 211 rasagilin 207, 212, 218
prasugrel 104, 105 rasburikáza 171, 184, 271
pravastatin 121, 122 reboxetin 230, 232, 237
prebiotika 159, 163 remifentanyl 185, 188
prednison 20, 137, 180, 226, 282, 354, 355, reserpin 61, 68
357 retepláza 108, 116
pregabalin 20, 220, 222, 224 reviparin 108
probenecid 184 rifaximin 154, 155, 310
probiotika 159, 163 rilmenidin 86, 89
391

Farmakologie
risedronát 348, 349 sotalol 100, 102, 103

risperidon 230, 241, 248, 251, 252, 253 SPC 39
rituximab 172, 181, 268, 274, 275 spirapril 79, 82, 84
rivaroxaban 108, 114 spironolakton 127, 129, 354, 360, 361
rivastigmin 72, 76, 214, 215 SSRI 20, 42, 122, 177, 189, 232, 233, 235,
roflumilast 135, 141 236, 237, 239, 242, 244, 245
rokuronium 190, 191, 203, 266 stiripentol 220, 222
ropinirol 207, 208, 210, 211 streptokináza 108, 116
ropivakain 204, 205 stroncium-ranelát 348, 351
rosiglitazon 365, 370 sufentanyl 185, 188
rosuvastatin 121, 122 sugammadex 195, 203, 266
rotigotin 207, 210, 211 SÚKL 38
rupatadin 131, 133 sukralfát 149, 153, 344
rutosid 104, 106 sulfasalazin 162, 172, 179, 180
sulfinpyrazon 184
S sultiam 220, 222, 225
salbutamol 61, 135, 138, 318, 319 suxametonium 190, 191
salmeterol 61, 135, 137, 138, 358 synbiotika 163
sanorinismus 66
sargramostim 117, 120 T
saturační kinetika 21 tadalafil 318, 325, 326
saxagliptin 365, 373 tafluprost 379
SDA 251 tachyfylaxe 93
selegilin 207, 212, 218 tamoxifen 269, 277, 328, 332
senna 154, 157 tamsulosin 318, 321
sermorelin 362 tegafur 268, 273
sertindol 248, 251 telmisartan 79, 82, 85
sertralin 219, 230, 235 temozolomid 268, 272
sevofluran 195, 196, 201 tenektepláza 108, 116
sildenafil 69, 86, 90, 93, 148, 318, 325, terapeutické okno 30
326 terapeutický index 29
silymarin 160 teratogen 46
simetikon 154, 158 terbutalin 61, 135, 138, 318, 319
simvastatin 121, 122, 239, 296 teriparatid 343, 346, 348, 352
sitagliptin 365, 373 terlipresin 108, 111, 314, 316
sitaxentan 86, 90 testosteron 257, 277, 317, 320, 328, 330, 331,
skopolamin 72, 76, 77, 164, 166, 263 333, 334, 335, 336
smíšení agonisté/antagonisté 26 tetryzolin 61, 66, 132
soli bismutu 149, 153 theobromin 140
solifenacin 72, 78, 318, 322, 323 theofylin 96, 135, 139, 296, 299
somatorelin 362 thiamazol 46, 343, 345
somatostatin 362, 364 thietylperazin 131, 132, 164, 165
somatotropin 50, 362 thiokolchikosid 190, 193
392
thiopental 195, 196, 202, 244 U

thioridazin 248, 249 uhličitan vápenatý 149, 150
thyreotropin (thyrotropin alfa) 50 ulipristal-acetát 334, 342
thyrotropin alfa 343 up-regulace 26
tiagabin 220, 222, 224 urapidil 61, 68, 86, 89
tianeptin 230, 237 urofolitropin 328, 329
tiaprid 251, 263 urokináza 108
tibolon 328, 334, 335, 336
tiklopidin 104, 105 V
timolol 61, 70, 183, 379 valsartan 79, 82, 85
tiotropium 72, 77, 135, 139 vaproát sodný 223
tizanidin 190, 193 vardenafil 318, 325, 326
tocilizumab 172, 181, 283 vareniklin 75, 264
tolazolin 91, 96 vekuronium 190, 191, 266
tolkapon 207, 208, 212 venlafaxin 230, 237, 245
tolperison 190, 193 verapamil 20, 86, 87, 88, 122, 183, 239
tolterodin 72, 78, 318, 322, 323 vigabatrin 220, 222, 224, 225
tolvaptan 130 vildagliptin 365, 373
topiramát 183, 220, 222, 224, 225, 245 viloxazin 230, 237
topotekan 268, 273 vinblastin 268, 271, 272, 273
torasemid 127 vinflunin 268, 273
toremifen 269, 277, 328, 332 vinkristin 268, 272, 273
trabektedin 268, 273 vinorelbin 268, 273
tramadol 42, 177, 185, 186, 188 vitamin D3 348
tramazolin 61, 66 vitamin K 40, 58, 111–12, 114, 115, 116,
trandolapril 79, 82, 84 177, 266
travoprost 379 vitaminy 124, 160, 376
trazodon 230, 232, 237 vnitřní afinita 26
treprostinil 86, 90, 104, 106 von Willebrandův faktor 106, 109
tribenosid 104, 106
tridekanamin 168, 169 W
trijodtyronin 343, 344 warfarin 20, 32, 40, 41, 42, 46, 57, 108,
trilostan 354, 360 114–16, 177, 239, 266, 296
trimekain 101, 204, 205, 206
trimetazidin 91, 94 X
triptorelin 269, 277, 314, 317 xenon 195, 200
trombin 108, 109, 110, 112, 113, 114 xylometazolin 61, 66
tropikamid 77
trospium 72, 78, 318, 322, 323 Y
troxerutin 104, 106 yohimbin 69, 318, 325
třezalka tečkovaná 115, 230, 238, 239, 246,
341 Z
tyroxin 245, 343, 344 zafirlukast 135, 140
393

Farmakologie
zaleplon 242, 246 zotepin 248, 251

ziprasidon 248, 251 zuklopentixol 248, 250
zoledronát 348, 351
zolpidem 242, 246 Ž
zonisamid 220, 222, 224 železnaté soli 118
zopiklon 242, 246
394

Doplňky stravy
Jiří Slíva, Juraj Minárik
Přípravky, které souborně označujeme jako doplňky stravy, se dnes těší

nebývalé oblibě. Pacienti si je kupují často a rádi a nenechají se odradit
ani skutečností, že doplňky stravy neléčí – v optimálním případě slouží
jako podpora ke stávající léčbě nebo jako součást samoléčby. Cílem pu-
blikace je podat co nejucelenější přehled nejčastěji užívaných doplňků
stravy a látek, které se v nich vyskytují. Zároveň jsou zde uvedena i pří-
padná rizika nežádoucích účinků či lékových interakcí. Kniha by měla
čtenáři umožnit lepší orientaci v téměř nepřeberném množství příprav-
ků, které v posledních letech zaplavily český trh.
128 str., 269 Kč

Farmakorezistentni epilepsie –
2. doplněné a aktualizované vydání
Petr Marusič, Jan Hadač, Milan Brázdil
Monografie je obsahově komplexním tex-

tem věnovaným jednomu z nejžhavějších
problémů současné epileptologie – prak-
tické péči o pacienty s epilepsií, u nichž
navzdory správně zvolené medikamentóz-
ní léčbě přetrvávají záchvaty. Vlastní text
je rozdělen do 16 instruktivních a praktic-
ky zaměřených kapitol, které jsou doplně-
ny bohatou obrazovou přílohou. Hlavní
pozornost je věnována specifickým oblas-
tem péče o pacienty s farmakorezistentní
epilepsií – mj. příčinám intraktability, in-
terdisciplinárnímu předoperačnímu vyšetření včetně semiinvazivních
a invazivních postupů, problematice pseudofarmakorezistence, indikaci
operační léčby, vlastním epileptochirurgickým zákrokům, psychiatric-
kým a sociálně-právním aspektům farmakorezistentní epilepsie atd. Dru-
hé vydání monografie je kromě doplnění původních kapitol o aktuální
poznatky rozšířeno o kapitolu věnovanou epileptickému statu. Jednot-
livé kapitoly nejenže odrážejí bohaté zkušenosti autorů, ale zároveň
poskytují i přehled současných vědomostí na dané téma. Vzhledem
k pečlivému kolektivnímu zpracování teto složité problematiky a vlastní
struktuře jednotlivých kapitol lze předkládanou monografii současně
využít jako přehledný edukační materiál pro specializované epileptolo-
gické vzdělávání.
304 str., 1199 Kč

EDICE LÉKAŘSKÉ REPETITORIUM
Svazek č. 6
prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc. (editor knižní řady Lékařské repetitorium)
prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA (editor www.medicabaze.cz)
MUDr. Stanislav Juhaňák (koordinátor)
Jiří Slíva
Martin Votava
Farmakologie
Vydal Stanislav Juhaňák – Triton v Praze roku 2011

jako svou 1519. publikaci.
1. vydání.
Odpovědná redaktorka: Ing. Marie Černá, CSc.
Obálka: Renata Brtnická
Sazba: Eva Filgasová
Tisk: Centa spol. s r. o.
www.tridistri.cz
www.medicabaze.cz
ISBN 978-80-7387-500-8

Farmakologie - Lékařské Repetitorium

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmakologie - Lékařské Repetitorium

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

TRITON

farmakologie2.indd 1 02/11/2011 13:35:18

farmakologie2.indd 3 02/11/2011 13:35:22

Podpořeno z VZ: MSM 0021620816

© Jiří Slíva, Martin Votava, 2011

Vydal Stanislav Juhaňák – Triton,

farmakologie2.indd 6 02/11/2011 13:35:23

II. SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE

11 Vegetativní nervový systém – sympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

farmakologie2.indd 7 02/11/2011 13:35:23

farmakologie2.indd 8 02/11/2011 13:35:23

farmakologie2.indd 9 02/11/2011 13:35:23

Rejstřík účinných látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

farmakologie2.indd 10 02/11/2011 13:35:23

Farmakologie je dynamicky velmi rychle se rozvíjející obor, ve kterém se

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., a MUDr. Martin Votava, Ph.D.

farmakologie2.indd 11 02/11/2011 13:35:23

Farmakologie je velmi dynamicky se rozvíjející obor, který se zabývá inter-

Obrázek 1 Vztah mezi léčivem a lidským organismem

Z dalších disciplín zmiňme farmakoekonomiku (hodnotí nákladovou

farmakologie2.indd 13 02/11/2011 13:35:23

Léčivé přípravky lze rozdělit na hromadně vyráběné (HVLP, též speciali-

farmakologie2.indd 14 02/11/2011 13:35:23

farmakologie2.indd 15 02/11/2011 13:35:23

Farmakokinetika se zabývá osudem léčiva a jeho metabolitů v organismu,

farmakologie2.indd 17 02/11/2011 13:35:23

o absorpci rozhoduje léková forma (pevná, polotuhá, tekutá či plynná),

farmakologie2.indd 18 02/11/2011 13:35:23

účinná látka uvolňuje až několik týdnů. Transdermálně se formou náplastí

farmakologie2.indd 19 02/11/2011 13:35:23

i k více vyjádřeným účinkům (např. hypoglykemie u perorálních antidiabe-

farmakologie2.indd 20 02/11/2011 13:35:23

tabolismu jednotlivých účinných látek, mohou existovat tzv. rychlí či poma-

farmakologie2.indd 21 02/11/2011 13:35:23

plazmatických hladin a dosažení terapeutické odpovědi je jednoznačně vý-

t1/2 = ln2/Ke, neboli 0,693/Ke

Parametr clearance udává množství krve, které se za danou časovou jed-

CL = ke × VD, neboli Ke = CL/VD, nebo také rovnicí CL = dávka/AUC

Pokud spojíme oba předchozí vzorce, vyjde nám výpočet biologického

t1/2 = (0,693 × VD)/CL

Clearance celková se skládá z clearance renální a clearance hepatální.

Css = rychlost infuze/CL

Jestliže léčivo podáváme v intervalech kratších než 1,4 biologického polo-

farmakologie2.indd 22 02/11/2011 13:35:23

Terapeutické monitorování koncentrací léčiv se provádí jen u některých

farmakologie2.indd 23 02/11/2011 13:35:23

Farmakodynamika je odvětvím farmakologie, které se zabývá sledováním

II. Specificky prostřednictvím

I. Nespecifické účinky léčiv

1. Látky působící osmotickými vlastnostmi

farmakologie2.indd 24 02/11/2011 13:35:23

(manitol) či roztoky mořské vody určené k dekongesci nosní sliznice (regis-

2. Látky ovlivňující acidobazickou rovnováhu

3. Látky působící oxido-redukčními vlastnostmi

farmakologie2.indd 25 02/11/2011 13:35:23

II. Specifické účinky léčiv

farmakologie2.indd 26 02/11/2011 13:35:23

léčivo podané léčivo podané

dávka (koncentrace) podaného léčiva [log]

Obrázek 2 Zjednodušené schéma závislosti účinku na dávce podaného léčiva. Pokud

Jsou-li v okolí receptoru různé látky, mohou o tento receptor vzájemně

farmakologie2.indd 27 02/11/2011 13:35:23

účinky histaminu stimulujícího H2 receptory parietálních buněk žaludeční