Datum: 09.10.2023. god.

Int. br. 4/2023

TOKSIKOLOŠKO MIŠLJENJE O NEČISTOĆI D

Eferox, 25 mikrograma, tableta

Eferox, 50 mikrograma, tableta

Eferox, 100 mikrograma, tableta

Eferox, 200 mikrograma, tableta

I PODACI O LEKU

1. Naziv leka:

Eferox, 25 mikrograma, tableta

Eferox, 50 mikrograma, tableta

Eferox, 100 mikrograma, tableta

Eferox, 200 mikrograma, tableta

2. Predmet broj: /

3. Broj dozvole za lek:

4. Proizvođač:

ARISTO PHARMA GMBH

5. Podnosilac zahteva:

PREDSTAVNIŠTVO ARISTO PHARMA GMBH NIŠ-MEDIJANA

Dimitrija Dragovića 47, 18000 Niš, Republika Srbija

2
II PREDMET TOKSIKOLOŠKOG MIŠLJENJA

Za potrebe registracije leka Eferox (Aktivna supstanca je levotiroksin natrijum.),

proizvođača ARISTO PHARMA GMBH, zahteva se toksikološko mišljenje o nečistoći D.

U dokumentaciji je dostavljeno:

• Sebastian V.J. Toxicological Expert Statement for ‘Levothyroxine EP Impurity D’ in

Levothyroxine Drug Product. PharmaLex, Sponsored by Aristo Pharma GmbH,
2020.

III TOKSIKOLOŠKO MIŠLJENJE

Lek Eferox sadrži sintetički hormon levotiroksin (T4) kao aktivnu supstancu i koristi se
za supstitucionu terapiju. Maksimalna preporučena dnevna doza levotiroksina kod ljudi
iznosi 200 µg/dan. Nečistoća D nastaje u procesu proizvodnje levotiroksina a takođe je i
njegov degradacioni proizvod. Prema Evropskoj farmakopeji (EurPh), u monografiji za
levotiroksin natrijum, nivo nečistoće D je ograničen na maksimalno 0,2%. S obzirom da
je 200 µg/dan maksimalna preporučena klinička doza levotiroksina, kvalifikacioni limit
za ovu nečistoću prema ICH K3B je 1,0%. Podnosilac prijave, Aristo Pharma GmbH,
predlaže specifikaciju od 1,4% za ovu nečistoću, što je više od ICH kvalifikacionog
limita od 1,0%. Procenjena izloženost pacijenta nečistoći D pri maksimalnoj dnevnoj dozi
levotiroksina je 2,8 µg/dan (200 x 1,4/100 = 2,8).

Nečistoća D je 2-[4-(4-hidroksi-3,5-dijodofenoksi)-3,5-dijodofenil]acetatna kiselina

(IUPAC) poznata i kao tetrak. Kod zdravih osoba nastaje dekarboksilacijom i
oksidativnom deaminacijom bočnog lanca alanina T4 u jetri i drugim perifernim tkivima,
tako da je njegova prosečna koncentracija u serumu oko 50 ng/100 mL.

Malo je verovatno da će izlaganje nečistoći D doprineti farmakološkoj aktivnosti aktivne

supstance i ne očekuje se da će imati pro-karcinogeno dejstvo.

3
Studije sa primenjenim radioaktivno obeleženim levotiroksinom ukazuju da je sistemska
izloženost tetraku približno 2 - 5% ukupne radioaktivnosti. Prema ICH K3B smernici,
„proizvodi razgradnje koji su takođe značajni metaboliti identifikovani u studijama na
životinjama i/ili ljudima se generalno smatraju kvalifikovanim” (eng. Degradation
products that are also significant metabolites present in animal and/or human studies are
generally considered qualified.).

Ograničena toksikološki podaci nečistoće D ukazuje na nizak toksičan potencijal. Srednja

letalna doza (LD50) je 825 µg/kg kod pacova i veća je oko 2376 x veća računato na
osnovu površine tela, od izlaganja nečistoći pri maksimalnoj preporučenoj dnevnoj dozi
levotiroksina pri specifikacijskom limitu nečistoće od 1,4%, što ukazuje na prihvatljivu
sigurnosnu marginu bezbednosti iz perspektive akutne toksičnosti. Toksičnost nakon
ponovljenog doziranja ispitivana je tokom davanja doze od 150 µg/kg/dan u periodu od 4
meseca kod pasa. Nije bilo štetnih efekata pri ovom doznom nivou. Doza od 150
µg/kg/dan kod psa je približno 1447 x veća od maksimalne dnevne doze nečistoće D. U
eksperimentu na majmunima koji su tokom 12 nedelja izlagani dozi od 75 µg/kg/dan
intramuskularne injekcije, takođe nisu uočeni klinički znaci toksičnosti, osim minimalnog
smanjenja utroška hrane. Margina bezbednosti u ovoj studiji iznosi približno 435.

Dostupni toksikološki podaci kod glodara i neglodarskuh specijesa ukazuju na nizak

potencijal toksičnosti nečistoće D i odgovarajuću marginu bezbednosti pri
specifikacijskom limitu od 1,4%

4
IV ZAKLJUČAK

Na osnovu rezultata datih toksikoloških ispitivanja, kao i rezultata procene rizika

može se zaključiti da prisustvo navedene nečistoća ne predstavlja rizik za pacijente,
ukoliko se lek primenjuje u preporučenom indikacijskom području i režimu doziranja.
Imajući u vidu napred navedeno može se konstatovati da je nečistoća D u Eferox
tabletama kvalifikovana za navedeni specifikacijski zahtev od 1,4%.

Mišljenje dala:

____________________
prof. dr Biljana Antonijević
Katedra za toksikologiju „Akademik Danilo Soldatović“
Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet