A vérképzés és véralvadás

gyógyszertana

Gyógyszertan, Orvosi Kar, 2. év

Dr. Gáll Zsolt, docens

Pentru uz intern
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Antithrombotikus gyógyszerek
1. Thrombocyta aggregatio gátlók
1. Acetil-syalicilsav
2. P2Y12 receptor gátlók
3. GP IIb/IIIa gátlók
4. Egyéb szerek
2. Antikoagulánsok
1. Heparin és származékai
NOAC / DOAC
2. Direkt thrombin inhibitorok
3. Direkt Xa faktor inhibitorok
4. K vitamin antagonisták
OAC

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

 Heparin és
származékai

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Heparin
• nem frakcionált heparin (unfractioned heparin, UFH) negatív
töltésű glükózaminoglikán
• a molekulatömegük is 5 és 30 kDa között változik
• HM:
• antitrombin III (szerin-proteázinhibitor)
trombint inaktiváló hatásának felgyorsításán
alapul, kötőfelszínt biztosítva az interakcióhoz
• Továbbá a heparin olyan
konformációváltozást is indukál az
antitrombin III szerkezetében, amelynek
révén reaktív helye könnyebben elérhetővé
válik a trombin számára.
• a heparin-antitrombin III komplex a Xa faktort
is inaktiválja

• az a lényeges különbség az UFH és az LMWH között, hogy míg az

UFH mind a trombint, mind a Xa faktort inaktiválja (1:1 arányban),
addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál (az
arány 2–4:1)

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Heparin és frakcionált heparinok
• Farmakokinetika
• A: felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenteralisan
alkalmazzuk
• im. - a haematomaképződés veszélye miatt kizárt
• s.c. – biohasznosulása 30% körüli és változékony
• i.v. – az érpályában endothelhez, macrophagokhoz,
plazmaproteinekhez kapcs. – koncentrációja nem lineárisan nő
• M: májban és plazmában - heparinázok, heparin-szulfamidázok
és egyéb depolimerizáló enzimek
• E: deszulfatált formában a vizelettel ürül, t1/2 60–90 perc

• Frakcionált heparinok:
• A: Sc. adagolás esetén a felszívódás megbízható, 90% fölötti
• D: kevésbé kötődnek nemspecifikus célpontokhoz, nem jutnak át a
placentán, és az anyatejben sem jelennek meg.
• E: vesén, t1/2 2-4 óra

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Heparin és frakcionált heparinok
• Klinikai alkalmazás
• Heparin
• posztoperatív vénás thrombosisok és visszatérő thromboemboliás
események profilaxisa
• mélyvénás thrombosis és tüdőembolia terápiája
• artériás emboliák terápiája
• extracorporalis keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása
• az instabil angina, az akut szívinfarctus és a DIC terápiája
• thrombolysis kísérő terápiája
• LMWH
• vénás thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisában
• mélyvénás thrombosis és nem masszív tüdőembolia kezelése
során az UFH-hoz mérhető hatékonyságot mutatnak
• instabil angina kezelésének részeként, valamint haemodialysis
során az antikoaguláns hatás biztosítására
• ambuláns thrombosisprofilaxisára kiválóan alkalmasak
• lehetővé teszi a testsúlyra számított sc. terápiát a hatás folyamatos
laboratóriumi monitorozása nélkül

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Heparin és frakcionált heparinok
• Klinikai alkalmazás
• A hatás monitorozása
• Helyesen beállított heparinterápia esetén az aPTI 1,5–2,5-szerese a
kezelés kezdete előtt mért kontrollértéknek
• Folyamatos infúzió esetén kezdetben 6 óránként szükséges az aPTI-t
ellenőrizni
• Tartós, profilaktikus célú heparinkezelés esetén célszerű az aPTI-t 1,5-
szeresre beállítani, és az egyensúlyi állapot elérése után rendszeres
napi monitorozás nem feltétlen szükséges
• Az LMWH-k nem befolyásolják lényegesen az aPTI-t, így ezzel a
laboratóriumi teszttel nem monitorozhatók.
• Ha a beteg nem vagy nem megfelelően reagál a
heparinkészítményekre, a terápiás kudarc lehetséges oka az
antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya.
• A heparinhatás felfüggesztése . A protamin-szulfáttal -
lazacspermából izolált bázikus, argininben gazdag protein, egy
polikation, amely a polianion, savanyú heparint neutralizálja a vérben.
100 NE UFH közömbösítésére kb. 1 mg protaminra van szükség.
• Az LMWH-készítmények csak parciálisan és nagyobb adagban
antagonizálhatók protaminnal.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Heparin és frakcionált heparinok
• Mellékhatások
• Vérzés
• microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés ► agyvérzés, masszívabb
gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzések
• Thrombocytopenia (HIT)
• I. Típus - gyakorisága 5–10%, az első 4 napban, a vérlemezkeszám 20–30%-kal
csökken
• II. Típus - gyakorisága 0,5–3%, 5-11 napon, a vérlemezkeszám 50 000/μl alá esik
• osteoporosis
• További mellékhatások ritka mellékhatások:
• Hajhullás
• Allergiás jellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz, bronchospasmus)
• 20 000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét és
hyperkalemiát okozhat - K+-megtakarító diuretikum vagy ACE-gátló kezelés mellett

• Interakciók
• Nitroglycerin iv. infúziója csökkentheti a heparin hatását.
• A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó komplexet képez, ezért nem szabad
közös oldatba (infúzió) kerülniük.
• Ilyenek bizonyos antibiotikumok (például penicillinek, tetracyclinek, erythromycin),
illetve pszichofarmakonok (például chlorpromazin, chlordiazepoxid).
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Heparin és frakcionált heparinok
• Kontraindikációk:
• Aktív vérzés
• Túlérzékenység
• a kórelőzményben II. típusú HIT
• Relatív kontraindikáció minden olyan további állapot,
amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve
amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos
komplikációkat válthatnak ki, például terápiarezisztens
hypertonia, súlyos retinopathia, beszűkült máj- és
vesefunkció, akut pancreatitis, súlyos anyagcsere-
betegség (például diabetes mellitus), előrehaladott
malignoma, idős életkor, intubáció.
• Kerülni kell: invazív beavatkozásokat, például nem
ajánlott im. injekció adása, biopszia, epiduralis
anesztézia, lumbalpunctio stb.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Heparin és frakcionált heparinok
• Készítmények
• Heparin nátrium – i.v.,
• Helyileg alkalmazható gél, emulsio spray formában
• Tromboflebitis, posttrombotikus sy., varix, hematomák
• Frakcionált heparinok:
• Dalteparinum (Fragmin)
• Enoxaparinum (Clexane)
• Nadroparinum (Fraxiparine)
• Tinzaparinum (Innohep)
• Bemiparinum (Zibor)
• Antithrombinum III Humanum
• Sulodexid
• kémiailag 80% heparint, 20% dermaton szulfátot tartalmaz - egy sertés
duodenumból előállított glukozaminoglikán szulfatált származéka
• FK: per os felszívódik, a májban metabolizálódik és a vizelettel választódik ki
• FD: az aktivált X faktor dózisfüggő gátlásán alapul, valamint a vérlemezke
adhézió gátlása és a keringési, valamint parietalis fibrinolitikus rendszer
aktiválása
• IND: Thrombosisveszéllyel járó érbetegségek (pl. varicositasban thrombosis
megelőzésére, felületes visszérgyulladás, claudicatio intermittens, ulcus
cruris)
• EJ: Aktív vérzéses állapotok, pl. haemorrhagiás stroke.
• Aktív gyomor-, ill. nyombélfekély.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Fondaparinux
• HM:
• egy szintetikus pentaszacharid, az UFH és az LMWH antitrombinkötő
pentaszacharid-alegységének szintetikus analógja

• FD: csak a Xa-t inaktiválja.

• FK: Sc. alkalmazva biológiai
hasznosulása közel 100%, felezési
ideje 15–17 óra
E: a vesén keresztül ürül, változatlan
formában, veseelégtelenség esetén
kontraindikált.

• IND: Vénás tromboembóliás események megelőzése, valamint instabil angina

és myocardiális infarctus.
• MH: Vérzéses szövődményt okozhat, és protamin nem függeszti fel a hatását.
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Direkt trombininhibitorok
• Hirudin (desirudin)
• FD:
• hatását a trombinhoz kötődve fejti ki - a katalitikus (aktív)
és a szubsztrátfelismerő helyhez is kötődik
az antitrombin III-tól vagy más közvetítő anyagtól
függetlenül
• Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is
• FK:
• Csak parenterálisan – sc. jól felszívódik
• Elimináció: vesén, rövid felezési idő
• Módosított készítmények: bivalirudin
• Hátrány: ellenszere nincs, hemodialízissel nem
távolítható el a szervezetből
• Visszavonták.
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Direkt trombininhibitorok
• Argatroban
• FD: i.v. alkalmazható szintetikus inhibitor,
mely a katalitikus helyhez kötődik a
trombinon
• FK:
• rövid felezési idő
• Májban metabolizálódik és ürül
• IND: HIT type II
• Mellékhatások:
• Vérzés - orrvérzés, ínyvérzés, erős menstruációs
vérzés,,véres széklet, -köpet, kávézaccnak tűnő hányás,
rózsaszín, vörös vagy barna vizelet
• Allergiás reakció: csalánkiütés, nehéz légzés, az arc, az
ajkak, a nyelv vagy a torok duzzanata,
• lassú szívverés, gyenge pulzus, ájulás, szédülés

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Direkt trombininhibitorok
• Dabigatran
• FK:
• Dabigatran etexilat prodrug, mely észterázok hatására
aktiválódik a plazmában és májban
• a dabigatrán abszolút biohasznosulása 6,5%
• plazmafehérjékhez alacsony (34-35%) arányban kötődik
• E: elsősorban (85%) a vizelettel változatlan formában ürül
• T1/2 = 12-14 óra, ami megnyúlt, ha a vesefunkció károsodott
• FD:
• erős, kompetitív, reverzibilis direkt thrombin inhibitor
• gátolja a szabad thrombint, a fibrinhez kötött thrombint és a
thrombin által kiváltott thrombocytaaggregációt
• megnyújtja a thrombin időt (TT), az ecarin alvadási időt (ECT-
t) és az aPTT-t
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Direkt trombininhibitorok
• Dabigatran
• Indikációk:
• Vénás thromboembóliás szövődmények megelőzésére
• Nem billentyűbetegséghez társuló pitvarfibrilláció
thromboprofilaxisa
• Mellékhatások:
• Vérzésveszély
• Májfunkció zavarok
• Ellenszere: idarucizumab
• Interakciók:
• P-glikoprotein induktorokkal, pl. rifampicin
• P-glikoprotein inhibitorokkal, pl. ketokonazol,
itrakonazol, ciclosporin, tacrolimus, verapamil

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Dabigatran
• Kontraindikációk:
• Súlyos fokú vesekárosodás (CrCl < 50 ml/perc/1,73m2 gyermeknél és
serdülőknél
• Aktív, klinikailag jelentős vérzés
• a fennálló vagy közelmúltbeli gastrointestinalis fekélybetegség
• nagy vérzésveszéllyel járó rosszindulatú daganat
• közelmúltbeli agy- vagy gerincvelő-sérülés, vagy műtét
• közelmúltbeli intracranialis vérzés
• ismert vagy feltételezett nyelőcső varixok, arteriovenosus
malformatiók, ér-aneurysmák vagy jelentős intraspinalis vagy
intracerebralis ér-rendellenességek
• Más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), alacsony
molekulasúlyú heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-
származékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal
(warfarin, rivaroxabán, apixabán, stb.) történő egyidejű kezelés,
• Májkárosodás vagy májbetegség, aminek hatása lehet a túlélésre
• Egyidejű kezelés a következő erős P-gp inhibitorokkal: szisztémás
ketokonazollal, ciklosporinnal, itrakonazollal, stb.
• Antikoaguláns kezelést igénylő műbillentyű beültetés

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Direkt Xa-inhibitorok
• -Xaban: rivaroxaban, apixaban,
edoxaban
• FD:
• A Xa faktor direkt, reverzibilis, kompetitív
gátlói
• FK:
• Orálisan alkalmazható vegyületek
(Bd 50-100%)
• Elimináció: változó mértékben a vesén,
részben a májon
• IND:
• Vénás thromboemboliás események
megelőzése és kezelése
• Pitvarfibrilláció thromboprofilaxisa
• Térd- és csípőprotézis műtét után
• Akut coronaria szindróma után thrombosis
profilaxisra
• Hatásuk felfüggeszthető andexanet-alfa
adagolással
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Direkt Xa-inhibitorok
• Rivaroxaban
• FK:
• Bd 70-100%
• Elimináció: 30% változatlanul a vesén, a többi a májban
metabolizálódva az epével és vizelettel
• MH:
• Vérzések
• Interakciók:
• CYP3A4 inhibitorokkal és induktorokkal

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Direkt Xa-inhibitorok
• Apixaban
• FK:
• Bd 50%
• Elimináció: nagyobb részt az epével ürül, csak súlyos
veseelégtelenségben kell adaptálni a dózist
• MH:
• Vérzések

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Direkt Xa-inhibitorok
• Edoxaban
• FK:
• Bd 60%
• Elimináció: nagyobb részt az epével ürül, de 35% a vesén
• T1/2 = 6-11 óra
• MH:
• Vérzések
• Veseelégtelenség esetén dózist kell csökkenteni.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Szintézisgátló antikoagulánsok - Kumarinok

• HM:
• A K-vitamin hatásának
antagonizálása révén
csökkentik az alvadási
kaszkád több proteázának a
gamma-karboxileződését
• Prothrombin (II)
• VII
• IX
• X
• Enélkül nem tudnak kalciumot kötni, és ezáltal a foszfolipid-
felszínekhez kötődni.
• A maximális kumarinhatás lassan, 24–36 óra alatt fejlődik ki

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Szintézisgátló antikoagulánsok - Kumarinok

• Farmakokinetika
• A: A terápiásan használt kumarinszármazékok (warfarin és
acenocoumarol) felszívódása igen jó, biológiai
hasznosulásuk oralis adagolás esetén közel 100%.
• D: A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz
kötődik a molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99)
százaléka.
• Átjutnak a placentán, és (a warfarin kivételével) az
anyatejben is megjelennek.
• M: A májban metabolizálódnak - hidroxiláció után vagy
anélkül glükuronsavval konjugálódnak
• E: nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az epével
(enterohepaticus körforgás lehetséges) ürülnek
• warfarin felezési ideje 25–60 óra
• acenocumarol rövidebb: 9–24 órás

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Szintézisgátló antikoagulánsok - Kumarinok
• Terápiás alkalmazás
• Akut mélyvénás thrombosis és tüdőembolia esetén
bevezető heparinterápia után a terápia folytatására, illetve
profilaktikusan alkalmazhatók
• Pitvarfibrillatio
• műbillentyű-beültetés és szívinfarctus után a
thromboemboliás szövődmények megelőzésére
• műtétek (például ortopédiai vagy nőgyógyászati
beavatkozások) esetén a vénás thrombosisok profilaxisára
• A terápiásan használt vegyületek fenntartó adagjai:
warfarin 2–10 mg, acenocumarol 1–12 mg
• Nagy felszívódási variabilitás
• Más gyógyszerekkel vagy táplálékkal való kölcsönhatások
• Szükséges a terápia monitorozása:
• INR: (PTbeteg/PTreferencia)ISI
• értéke 1,5–3 között legyen

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Szintézisgátló antikoagulánsok -
Kumarinok
• Mellékhatások:
• Vérzés
• Fogíny- és orrvérzés gyakorisága 10-20%
• Gastrointestinalis és genitourinalis vérzés 5%, ha van más
kockázati tényező – ulcus, tumor
• Súlyos, intracranialis vérzés <1%
• INR >4 esetén a vérzés rizikója exp nő
• Fetotoxikus – teratogén hatás – malformatiok
• Kumarinnekrózis
• A bőr és a subcutan zsírszövet nekrózisa (3-8 napon) – kapilláris
thrombosis
• Egyéb, ritkán:
• allergiás reakciók (urticaria), gastrointestinalis panaszok
(hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás,
enyhe transzaminázszint-emelkedés
• Vérzés esetén hatásuk felfüggeszthető K1-vitamin
adagolással.
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
Szintézisgátló antikoagulánsok -
Kumarinok
• Interakciók:
• Az étrend K-vitamin tartalma.
• A bélflórát károsító antibioterápia.
• Farmakokinetikai: NSAID, oralis antidiabetikumok,
metronidazol, fluconazol, rifampicin, fenitoin, carbamazepin
• Farmakodinámiás:
• véralvadást gátló egyéb vegyületekkel, thrombocytagátlókkal,
fibrinolitikumokkal együtt adva a véralvadásgátló hatás
kifejezettebb lesz
• Májbetegség, anabolikus szteroidok a faktorok termelésének
csökkenése, hyperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt
vezethet a kumarinok hatásának fokozódásához
• a kumarinok hatását gátolja a hypothyreosis (a faktorok csökkent
turnovere), erőteljes diuretikus terápia (a faktorok
koncentrációja) és a kortikoszteroidok (a faktorok termelésének
fokozása)
• Genetikai polimorfizmus
• CYP2C9

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Szintézisgátló antikoagulánsok -
Kumarinok
• Kontraindikációk:
• Aktív vérzés
• Terhesség
• minden olyan állapot, amely fokozza a vérzéses
szövődmény esélyét
• Vagy a vérzéses szövődmények különösen súlyos
komplikációkat válthatnak ki

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Poll at Slido
#1811180

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.

Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.
DOAC vs kumarinok
• NOAC – novel oral anticoagulants
• DOAC – direct oral anticoagulants
• NOAC előnyei: K-vitamin antagonisták
• Fix dózis (acenocumarol, warfarin) limitáló
tényezői :
• Rendszeres kontroll
• Nehezen megjósolható terápiás válasz
nem szükséges
• Szűk terápiás tartomány (INR: 2-3)
• Megegyező vagy jobb
hatékonyság • Rendszeres véralvadási vizsgálatok
szükségessége
• Kevesebb vérzés
• Lassú beállítás/leállítás
• Gyors hatáskezdet
• Gyakori dózismódosítás
• Jó tolerálhatóság
• Gyakori gyógyszer-étel kölcsönhatás
• Kevesebb interakció
• Gyakori más gyógyszerekkel való
kölcsönhatás
Este interzisă copierea și distribuirea neautorizată a acestui material.