A véralvadás mechanizmusa,

a haemostasis szabályozása

Prof. Dr. Domján Gyula

 A HEMOSTASIS

• Az ép érpályán belül VÉRZÉS

az alvadás
megakadályozása

• Érsérülés esetén az
THROMBUS
elvérzés elkerülése
KÉPZŐDÉS
 Az egyensúlyi állapot biztosítása
• Sok tényező együttműködése
• Bonyolult szabályozási rendszer
• eredménye
 A HEMOSTASIS TÉNYEZŐI
• „A háromlábú szék”
Érfal

Thrombocyta Alvadási
faktorok
 ÉS A NEGYEDIK LÁB:
• Nyíróerő (shear)
 A VÉRALVADÁS SZEREPLŐI
• Érfal, endothel
• Thrombocyta
• Alvadási faktorok
• Gátló fehérjék - természetes
antikoagulánsok
• A fibrinolyzis rendszere
 PRIMER HEMOSTASIS

• Az érsérülés helyén
az endothelhez tapadó
thrombocyta „dugó”
elzárja a sérülést
 PRIMER HEMOSTASIS
• A véralvadás folyamatát az érsérülés indítja be
• Érkontrakció
• Vasculáris subendothel szabaddá válik
• Adhéziós fehérjék, kötőhelyek
• Thrombocyta kapcsolódás (adhézió)
vWf szerepe (Ib/IX glikoprotein)
• Thrombocyta aktiváció, vasoaktív anyagok
felszabadulása
• ADP  IIb/IIIa receptor átrendeződés
Fibrinogén kötődés
thrombocyták közti híd , aggregatio
• Thrombocyta aktiváció  felszíni PL átrendeződés 
prokoaguláns felület  másodlagos hemostasis
beindulása
 PRIMER HEMOSTASIS ZAVARA
• Nyálkahártya, bőr felszíni vérzések
• Petechiák, purpurák
• Trauma, műtét után vérzés
• Megnyúlt vérzés idő

• A háttérben:
• Thrombocytopenia
• Thrombocytopathia
• vWD
• Vascularis defektusok
 Secunder hemostasis
• A thrombocyta dugó laza
struktúrájának stabilizálása
sűrűn keresztkötött fibrinszálak
hálózata révén
• Extrinsic út aktiválódása
• Thrombin képződés
• Intrinsic út aktiválódása
felerősíti a folyamatot
• További, nagy mennyiségű
thrombin képződik
• Fibrin monomerek képződése
oldhatatlan fibrinhálózat
• XIII f  keresztkötések: lysisel
szemben rezisztens alvadék
 Az érfal szerkezete és
haemostaticus müködése
• Intima, media, adventitia
• Lamina elastica interna
• Lamina elastica externa • ÉRSÉRÜLÉS
BALLONOS ANGIOPLASTICA UTÁN
AZ EGYIK FŐSZEREPLŐ:
AZ ENDOTHEL
 AZ ENDOTHEL
• Endothelsejtek( 1000 qm)
• Basalis membranhoz rögzitettek
• Adhesios molekolák PECAM-l cadherin
• Weibel Palade test vérlemezke kitapadása – von Willebrand faktor
(vWF) a membran a P selectint.- neutrofil és monocyta a sejtfalhoz
történő adhesióhoz kell.
• E selectint is kibocsájtanak – atherosclerotikus plak kialakulása.
( postmenopausalisan )
• Endothelsejt: lelökődik a basalmembranról – közvetlen kacsolat jön
létre a kollagen rostokkal.
• Cytokinek hatására aktiváció jön létre az endothel sejtekben
• Az endothel sejtek megakadályozzák a fehérjék a sejtes elemek
kitapadását nem tapadnak ki a thrombocyták, az intraluminaris
felületen lévő heparin szerü anyagok (GAG-ok dermatan
sulfat,heparan-sulphat az antithrombin AT és a heparincofactor II
( HCII) aktivitását fokozzák.
AZ ENDOTHEL ÁLTAL TERMELT
ANYAGOK
• Thrombomodulin( TM ) - anticoagulans hatásu
( protein C aktiváció – thrombin generacio gátlás.
• szöveti thromboplastin ( TF) müködését gátló inhibitort (TEPI = tissue
factor pathway inhibitor )
• szöveti plasminogén aktivátor t-PA – fibrinolysisben van szerepe
• Urokináze– fibrinolysis
• PAI-1 ( plaminogen aktivátor inhibitor )
• Nitrogenmonoxid ( értágulatot okoz és gátolja a thrombocyták
müködését.(adhesio, aggregatio gátlás) Számos funcio van még
(értonus, növekedési faktor kibocsájtás.
• Az NO az l argininből képződik a NO synthase ( NOS) hatására./a
prostacyclin ( PGI2 ) is hasonló hatásu,
• Endothelint igen erős vasokonstrictioas hatás- vérnyomás szabályozás
 A fehérvérsejtek szerepe a
haemostazisban
• Fehérvérsejt és vérlemezkék közötti funkcionalis
kapcsolat.
• A monocyták a véralvadási rendszer aktivációjában is
résztvesznek.
• ( DIC pathomechanizmusa TF –révén )
• PMN – thrombocyták – gyulladásos folyamatokban
( külön előadás )
• fehér thrombus – P selectin szerepe- Integrin szerepe
• A két sejt aktivácios folyamatai több ponton
kapcsolódnak.pl arachidonsav, leukotrien képződés
során transcellularis metabolizmus.
ROLLING
GYULLADÁS-VÉRALVADÁS
KAPCSOLATA
 A vörösvérsejtek kapcsolata
a haemostazissal,
rheologiai vonatkozások
• Rheologiai hatás
• a szétesésük esetén befolyásolják a haemostatasis különböző fázisait.
• Newtoni folyadék fogalma a sebesség nem befolyásolja a surolódást.
( vérplasma)
• A plasma viskozitását elsősrban a fehérjék határozzák meg,
( Oswald féle viskoziméter )
• A vér nem newtoni folyadék a viskositast az áramlási sebesség befolyásolja.
A vér sebessége forditottan arányos a viskozitással. A lassu áramlás esetén
megnő a viskozitas. A plasmafehérjék lassu áramlás esetén hidat képeznek a
vvt-k között. (sludging fenomen)- pénztekercsképződés
• Centralis oszlopban gyorsabban a széli részekben lassabban. A plasma
inkább a széli részen áramlik Fahreus effectus ezért a vér viskozitása
csökken ( Fahreus – Lindquist effectus)
• Nyirási gradiens alakul ki a (shear rate) ez az érfal közelében a legnagyobb.
• A nagy nyÍrási feszültség a vWF konformációs változását idézi elő.- elősegíti
a thrombocyta kitapadását az érfal sérülés esetén. (arteria elágazósdás,
örvényképződés nyírási feszültség, atherosclerosis, thrombosis)
• Haematocrit- viskozitas, - thrombosis kialakulásának valószinűsége.
• Anaemia – haematocrit csökkenés, vérzékenység.
• Hyperleukocytozisban - viskozitas emelkedés-
• Vizkozitas növekszik a FI( fibrinogen) szintjének
emelkedésekor minőségének változásakor
(diabetes mellitus FI molekula glycolisatioja nővekszik)
• A FI( finrinogen)- termelődését meghatározza a gén
polymorphismusa
• IgM szint- Waldenström macroglobulinaemia
• A vér viskozitas nő circulus vitiosus, cardialis
decompensatio,hypoxia, nő a haematocrit nő a
viscositas.
• Thrombusképződés, alsó végtag
 A thrombocyta szerepe
• Primer hemostasisban –
a sérült ér elzárása
• Felszíni receptorok kapcsolódás
az
endotélhez,
subendoteliális kollagénhez
vWf-hoz
fibrinhez
thrombinhoz
• Raktározott vazoaktív anyagok
thrombocyta aktiváció
gyulladás folyamataiban szerep
• Felszínt biztosítanak a secunder
hemostasis folyamataihoz
Fontosabb thrombocyta receptorok és
ligandok
 Von Willebrand faktor
• Óriás multimer glikoprotein
• A legnagyobb fehérje molekula
• Az alegységeket disulfid hidak
kötik össze
• 12. kromoszóma rövid karján
• Megakaryocyta, endotel termeli
• Működés a multimer nagyságától
függ
• Ha túl nagy (ULvWF= ultra large)
 thrombosis
• Ha a középnagy hiányzik 
vérzékenység
• Szerep:
thrombocyta adhézió
VIII f védelme
Endothel a cytoplasmaban
raktározott vWf-ral
A VwF SZEREPE
 AZ ALVADÁSI RENDSZER
• A véralvadás fehérjéi:
inaktív zimogének, prokofaktorok
• Aktiválódásuk proteolítikus hasítás révén történik
• A folyamat során jelentős mértékű amplifikáció
• Szabályozó fehérjék: a folyamat egyidejű blokkolásáról is
gondoskodnak
• Sokszoros visszacsatolás a rendszerben pozitív és negatív
feedback mechanizmusok
• Az alvadási faktorok nagy részét a máj termeli, a folyamat
többségében K vitamin függő
• vWf-t az endotél és megakaryocyták, thrombocyták termelik
• VIII f-t az endotél termeli
 AZ ALVADÁSI KASZKÁD
• Extrinsic út:
• Ésérülés, subendothel
szöveti faktor (TF) –
VII f-hoz kapcsolódik  VIIa ….
Xa keletkezése  thrombin
gátol: TFPI (tissue factor pathway
inhibitor)
• Intrinsic út: amplifikálja a folyamatot
• A kelekező kis mennyiségű thrombin
indítja el: visszacsatolás:
XI, V,VII faktor aktiválódás …thrombin
 fibrin monomerek  oldhatatlan
fibrinhálózat
XIIIf  keresztkötések kialakulása
• Tissue Factor-Factor
VIIa
 A THROMBIN KÖZPONTI
SZEREPE
• Az extrinsic út aktiválódása során keletkező kis mennyiségű
thrombin visszacsatolás útján aktiválja az intrinsic utat  további
thrombin képződés (amplifikáció)
• Thrombocyta aktiváció, vasoaktiv anyagok felszabadulása
• XIII f aktiváció
• Protein C aktiváció  alvadás gátlása
AZ ALVADÁSI KASZKÁD
AZ ALVADÁSI KASZKÁD
AZ ALVADÁSI KASZKÁD
 A TERMÉSZETES
ANTIKOAGULÁNSOK SZEREPE
• A robbanásszerű alvadási folyamat maradjon
lokalizált,
csak az érsérülés helyén képződjön thrombus
• TFPI (tissue factor pathway inhibitor):
a kezdeti lépéseket (Xa keletkezése) gátolja
• AT III (antithrombin III):
a szerin prteázokat közömbösíti
(IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa)
• Protein C rendszer:
Va, VIIIa inaktiváció
 TERMÉSZETES
ANTIKOAGULÁNSOK
 A PROTEIN C RENDSZER
• Az endotél sejt felsínén lévő
thrombomodulin (TM):
thrombin kötő receptor 
thrombin kapcsolódik 
protein C aktiváció
+ protein S
+ Ca
+ poszfolipid membrán

Va, VIIIa inaktiváció

A PROTEIN C RENDSZER
Antithrombin III – heparin rendszer
• Az alvadásban központi szerepet játszó
Xa és IIa inaktiválásában vesz részt
• Hatását heparin fokozza
• Élettani körülmények között az EC felszínén lévő heparán
is fokozza
• Az AT Budapest leírása Sas
G. nevéhez kötődik
•
Sas G, Blasko G, Banhegyi D, Jako J, Palos LA.
• Abnormal antithrombin III (antithrombin III
"Budapest") as a cause of a familial
thrombophilia.
Thromb Diath Haemorrh. 1974 Sep 30;32(1):105.
 FIBRINOLYSIS
• Plazmin szerepe:
• Bontja a fibrint
• Hasítja a fibrinogént, V, VIII f-t

további fibrin nem képződik
• Plazminogénből keletkezik
plazminogén aktivátor hatására
(szöveti plazminogén aktivátor:
t-PA, urokináz)
 FIBRINOLYSIS GÁTLÁSA
• Szabályozó faktorok:
specifikus gátló hatás:
• PAI-1 (plazminogén aktivátor
inhibitor)
plazmin kialakulását gátolja
 2-plazmin inhibitor
plazmin aktivitását gátolja
 KÖSZÖNÖM
MEGTISZTELŐ
FIGYELMÜKE
T