Az Onkofarmakológia Alapjai

• Az egészséges sejtekben exogén vagy endogén eredetű kémiai, fizikai, illetve

biológiai behatásokra a génállomány károsodik. A protoonkogének és
szupresszorgének mutációja esetén bekövetkezik a malignus transzformáció,
amely meghatározza a kifejlődő sejtpopuláció genetikai instabilitását, biológiai
és metabolikus tulajdonságait.
• A kialakuló malignus megbetegedés az egész szervezetre kiterjed, recidívára való
hajlama szükségessé teszi az ún. szisztémás gyógyszeres terápiát.
• A tumor növekedését gátló citotoxikus onkofarmakonok a DNS replikáció
gátlásán keresztül hatnak, támadási pontjaik: 1.) nukleotid bioszintézis 2.)
génállomány (DNS) 3.) topoizomerázok 4.) mitotikus orsó
• Az általuk létrehozott klinikai hatás a teljes vagy részleges remisszió, amelyet
gyakran relapszus követ. A kezelés súlyos mellékhatásokkal jár.
 Az Onkofarmakológia Alapjai (folytatás)

• A citosztatikus hatású onkofarmakonok a sejtproliferáció szabályozó rendszerének

módosításán keresztül hatnak;
• 1.) hormon antagonisták 2.) citokinek 3.) molekuláris célpontra ható, jelátvitelt gátló
hatóanyagok.
• Tumorspecifikus hatást fejtenek ki, mérsékelt toxicitás mellett.
• A metasztázist gátló hatóanyagok a tumor és a mikrokörnyezeti sejtek kapcsolatára
hatnak, gátolják a tumorsejt letelepedését.
• Az életminőség javítását segítő hatóanyagok a tumor következtében kialakuló
metabolikus anyagcserezavarok módosítását eredményezik pl. cachexia, depresszió
csökkentése
 Antimetabolitok

• - Folsavantagonisták (antifolátok):
• mehotrexat, raltitrexed, pemetrexed
• - Pirimidin antagonisták:
• 5-fluorouracil, tegafur, capecitabin, UFT
• - Dezoxicitidin analógok:
• citarabin, azacitidin, gemcitabin
• - Purinantagonisták:
• merkaptopurin, tioguanin, fludarabin, cladribin
 DNS- támadáspontú gyógyszerek
• - Alkilező szerek
• Mustárnitrogén (biszkloretilamin) származékok:
• Mustárnitrogén (mechloretamin), melphalan, cyclophosphamid, chlorambucil, ifosfamid
• Nitrozureaszármazékok:
• carmustin, lomustin, semustin
• Alkilszulfonátszármazék:
• busulfan
• Aziridinszármazékok:
• thiotepa
• Platinavegyületek:
• cisplatin, carboplatin, oxaliplatin
• Egyéb alkilező szerek:
• Procarbazin, dacarbazin, bendamustin
• - Tumorellenes antibiotikumok:
• Actinomycin-D, bleomycin. mitomycin
 Topoizomerázgátlók

• - Topoizomeráz 1 gátlók:
• irinotecan, topotecan
• - Topoizomeráz II gátlók:
• antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, iadrubicin,
antracéndionok: mitoxantron
• podofillotoxinok: etoposid, tenizopid
 A mitotikus orsó gátlói

• - Vinca-alkaloidok:
• vincristin, vinblastin, vinorelbin
• - Taxánok:
• paclitaxel, docetaxel
 Az antimetabolitok főbb csoportjai

Antifolátok Pirimidin- Dezoxicitidin- Purinantagonisták

antagonisták analógok
methotrexat#* 5-fluorouracil# * citarabin # * 6-mercaptopurin#

edatrexart tegafur/ftorafur * azacitidin 6-tioguanin

trimetrexat doxifluridin gemcitabin#* fludarabin*
raltitrexed* floxuridin cladribin
pemetrexed#* capecitabin#* pentostatin
UFT (uracil+tegafur)*
• Magyarországon forgalmazott gyógyszerek
• # a továbbiakban részletesen ismertetett gyógyszerek
Az 5-fluorouracil hatásmódja
 A DNS támadáspontú hatóanyagok főbb csoportjai
Eredet szerinti csoportosítás
Szintetikus vegyületek
Tumorellenes antibiotikumok
Hatástani csoportok
Alkilezők
- Biszklóretilamin
(mustárnitrogén) származékok
- Nitrozourea származékok
- Platinavegyületek
- Egyéb alkilezőszerek
Komplexképzők
Alkilezők
Gyógyszerek
mechlorethamin, melphalan,
cyclophosphamid#*,
ifosfamid*, cholrambucil
carmustin*, lomustin, semustin
cisplatin#*, carboplastin*,
oxaliplatin*
procarbazin, dacarbazin*,
temozolomid*
actinomycin-DE*, bleomycin*
mitomycin-C
 A szintetikusan előállított alkilező daganatgátló
gyógyszerek legfontosabb farmakológiai tulajdonságai
Hatástani Terápiás indikáció Adagolás Terminális felezési Mellékhatások
csoport/Gyógyszer idő
Mustárnitrogének Hodgkin-kór, 10mg/m² (0,2-0,4 < 1 perc csontvelő-toxicitás,
Mechlorethamin mycosis fungoides mg/kg)iv.6 hetente thrombosis,
thrombophlebitis,
allergiás tünetek,
hajhullás, szédülés,
reproduktív toxicitás
Melphalan myeloma multiplex, 6mg per os 15-20 0,9-1,5 óra csontvelő-toxicitás,
csontvelő- napon át hányinger-hányás,
transzplantáció hajhullás, allergiás
tünetek
Cyclophosphamid* Burkitt-lymphoma, 75-112 mg/m² per os 3-12 óra csontvelő-toxicitás,
gyermekkori akut naponta hányinger-hányás.
 Daganatok növekedését gátló platinavegyületek
farmakológiai tulajdonságai
Gyógyszer Terápiás indikáció Adagolás Terminális felezési Mellékhatások
idő
Cisplatin* petefészekrák, 100mg/m², iv. 4 szabad gyógyszer: hányinger-hányás,
hererák, fej-nyak hetenként 20 mg/m² 30-50 perc teljes vesetoxicitás,
daganatok iv. 5 napon át gyógyszermennyiség halláskárosodás
: 2-4 nap csontvelő-toxicitás
Carboplatin* petefészekrák, 360 mg/m² iv. 4 2,6-5,9 óra csontvelő-toxicitás
hererák hetente enyhébb hányinger-
hányás, vesetoxicitás
perifériás
neuropathia
Oxaliplatin* előrehaladt 85 mg/m² 2-6 órás farmakológiailag csontvelő-toxicitás
vastagbélrák infúzióban 4 hetente aktív Pt: 16-17 óra; hányinger-hányás,
inaktív Pt- perifériás
 A tumorellenes antibiotikumok farmakológiai
tulajdonságai
Gyógyszer Eredet/hatásmód Terápiás Adagolás Terminális Mellékhatások
indikáció felezési idő
Actinomycin-D* A Streptomyces Rhabdomyosarc 370-555µg/m² 28-36 óra csontvelő-
parvulus oma, Wilms- iv. 5 napon át toxicitás,
kromopeptid tumor, hajhullás,
terméke, amely testicularis étvágytalanság,
kötődve a DNS- carcinoma, májtoxicitás
hez gátolja az chorionepithelio (ascites)
RNS- szintézist ma
Bleomycin* A Streptomyces Hodgkin-, non- 10-20 IU/m² im. 2-4 óra tüdőfibrosis,.
verticillus Hodgkin vagy iv. hetente Hajhullás,
terméke, amely lymphoma, 1-2 alkalommal viszketés,
megköti a vasat laphámrák, fej- étvágytalanság,
és a keletkező nyak daganatok, súlyvesztés
szuperoxid és hererák,
 Topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságai

Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Terminális felezési Mellékhatások

idő
Irinotecan* előrehaladott 125mg/m² iv. hetente 12-14 óra csontvelő-toxicitás,
vastagbélrák 1 x 4 hétig majd 2 hasmenés,
hét szünet; 350 hányinger-hányás,
mg/m² iv. infúzió 3 hasmenés,
hetente étvágytalanság, láz,
hajhullás

Topotecan* petefészekrák, 1,5-2,3 mg/m² per os 2,3-3,1 óra csontvelő-toxicitás,

tüdőrák (SCLC) hányinger-hányás,
hasmenés, hasi
fájdalom stomatitis
 Topoizomeráz II gátló antraciklin, antracéndion és
podophylotoxin származékok farmakológiai
tulajdonságai
Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Terminális felezési Mellékhatások
idő
Doxorubicin* emlő-, máj-, tüdő, 60-75 mg/m² iv. 31,5 óra csontvelő-toxicitás,
endo-metrium-, háromhetente cardiotoxicitás,
ovarium-, hererák, hajhullás, hányinger-
lymphomák, hányás, mucositis
osteosarcoma
Daunorubicin* akut myeloid 45 mg/m²/nap iv. 1-3 6-21 óra csontvelő-toxicitás,
leukaemia, akut napon háromhetente; cardiotoxicitás,
lymphoid leukaemia 60 mg/m² iv. 1 x hajhullás, hányinger-
hetente hányás, mucositis
Epirubicin* előrehaladott 60-100 mg/m² iv. 33 óra csontvelő-toxicitás,
emlőrák háromhetente hányinger-hányás,
mucositis, hajhullás,
amenorrhea,
 A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői

Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Terminális felezési Mellékhatások

idő
Vinblastin* csírasejtes tumorok, 5,5-7,4 mg/m² iv. 24,8 óra csontvelő-toxicitás,
Hodgkin-kór, non- hetente egyszer étvágytalanság,
Hodgkin-lymphoma, hányinger hasmenés,
CLL neurologiai tünetek,
vérnyomásemelkedés
, hajhullás

Vincristin* ALL, Hodgkin-kór, 0,5-1,4 mg/m² iv. 19-155 óra anaemia, leukopenia
non-Hodgkin hetente neuromuscularis
lymphoma, myeloma mellékhatások,
multiplex, Ewing- étvágytalanság,
 A taxánok farmakológiai jellemzői

Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Terminális felezési Mellékhatások

idő
Paclitaxel* Ovarium-, 135-250 mg/m² 3 13,1-20,2 óra csontvelőtoxicitás,
metasztatikus emlő- órás infúzió, 3 hányinger-hányás,
, nyelőcső-, hetente mucositis, hajhullás
prostata-, (dexamethason allergiás reakciók,
hólyagcarcinoma, premedikáció neurotoxícitás
NSCLC, SCLC, fej- szükséges)
nyaki daganatok,
Kaposi-sarcoma

Docetaxel* Emlőrák, NSCLC, 60-100 mg/m² 1 12,5 óra Lázas neutropenia,

prostatarák, órás infúzió, 3 étvágytalanság,
gyomorrák, fej-nyak hetente mucositis, hajhullás,
daganatok (dexamethason neurotoxicitás
 Citotoxikus gyógyszerek

• - A citotoxikus gyógyszerek az egészséges és a tumoros sejtek

proliferációját hasonló mechanizmus szerint gátolják
• - Az antimetabolitok a nukleotidok bioszintézisét felfüggesztik
• - Az alkilezők, (cyclophpsphamid, platinavegyületek) a DNS-t károsítják
- A doxorubicin, az etoposid és az irinotecan a topoizomerázok aktivitását
csökkenti
 Citotoxikus gyógyszerek (folytatás)

• - A taxánok és a Vinca-alkaloidok a mitotikus orsót gátolják.

• - A citotoxikus gyógyszerek szelektív tumorgátló hatása a károsodást
helyreállító (repair) mechanizmusok, valamint a gyógyszer-
metabolizmusok eltéréseinek tulajdonítható.
• - A súlyos toxikus mellékhatások megelőzésére prediktív tesztek,
kezelésükre hányáscsillapítók, csontvelő-stimuláló faktorok és a
hiperszenzitivitási reakciót csökkentő gyógyszerek alkalmazása javasolt.
 A tumornövekedés szabályozását módosító
citosztatikus onkofarmakonok
I. Hormonok
Antiösztrogének:
toremifen, tamoxifen, fulvestrant
Aromatázgátlók:
anastrozol, letrozol, exemestan
Antiandrogének:
flutamid, nilutamid, bicalutamid
LH-RH-analógok:
buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin
Glükokortikoidok és a szomatosztatin:
prednisolon, dexamethason, octreotid
Progeszterinszármazékok:
medroxyprogresteron-acetát, megestrol
 A tumornövekedés szabályozását módosító
citosztatikus onkofarmakonok
Citokinek
Interferonok: interferon-alfa
Interleukinok: interleukin-2
Jelátvitelgátlók
Kis molekulatömegű hatóanyagok:
BCR-ABL gátlók:
imatinib, nilotinib, dasatinib
Tirozin-kináz gátlók:
gefitinib, erlotinib, lapatinib, afatinib, crizotinib
Multitirozin-kináz gátlók:
Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, vandetanib
 Ösztrogén hatást felfüggesztő antiösztrogén
onkofarmakonok
Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Mellékhatások
Tamoxifen * posztmenopauzálisan 20-40 mg naponta, per os hőhullámok,
létrejött emlőcarcinoma thromboembolia, oedema,
menstruációs zavarok,
ritkán mélyvénás
trombózis

Toremifen* előrehaladt emlőrák 60 mg naponta, per os thromboembolia,

posztmenopauzában hőhullámok, izzadás,
hányinger, ritkán cardiális
mellékhatások
Fulvestran* előrehaladt emlőrák 100-250 mg im. az fájdalom az injekció
posztmenopauzában 1.5.29.napon, majd hetente helyén, fejfájás,
hőhullámok, hányinger-
hányás, ritkán izom és
 Az aromatázgátlók legfontosabb farmakológiai
tulajdonságai

Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Mellékhatások

Anastrozol* tamoxifenrezisztens 1 mg naponta per os hőhullámok, fejfájás,
emlőrák izomfájdalom, oedema,
osteoporosis,
thrombophlebitis
Letrozol* előrehaladott emlőrák, 2,5 mg naponta per os hőhullámok, fejfájás,
tamoxifenrezisztencia izomfájdalom, oedema,
esetén osteoporosis,
thrombophlebitis

Exemestan* előrehaladott emlőrák, 2,5 mg naponta per os enyhe/közepes

tamoxifenrezisztencia étkezés után hőhullámok, izom-
esetén ízületi fájdalom, igen
ritkán cardialis
 Antiandrogének legfontosabb farmakológiai
tulajdonságai

Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Mellékhatások

Flutamid* lokálisan előrehaladott és 250 mg naponta hőhullámok, csökkent
metasztatikus háromszor per os libido, hasmenés,
prostatacarcinoma gynecomastia
Nilutamid* metasztatikus 300 mg 30 napig, majd hőhullámok, világos-sötét
prostatacarcinoma 150 mg naponta per os adaptációs zavar,
hányinger, obstipatio
Bicalutamid* metasztatikus 50 mg naponta per os hőhullámok, csökkent
prostatacarcinoma libido, gynecomastia

* Magyarországon forgalmazott gyógyszerek

 LH-RH-származékok legfontosabb farmakológiai
tulajdonságai

Gyógyszer Terápiás indikáció Klinikai dózis Mellékhatások

Buserelin* előrehaladott 3 x 500 µg naponta sc. bőrpír, gynecomastia,
hormonfüggő libidócsökkenés,
prostatacarcinoma impotencia
Goserelin* prostata-, 3,6 mg sc. 28 naponta; lokális fájdalom a
emlőcarcinoma 10,8 mg 90 naponta beadás helyén,
túlérzékenységi reakció
szérumkoleszterin
emelkedése, impotencia
Leuprorelin* előrehaladott prostata-, 3,75 mg sc. havonta hőhullámok, ritkábban
emlőcarcinoma, vagy 11,25 mg sc. 3 angina, cardialis
endometriosis havonta vagy 40 mg sc. arrhytmia, impotencia
6 havonta
Triptorelin* előrehaladott prostata-, 3,75 mg im. 4 hetente hőhullámok, fájdalom a
 BCR-ABL-gátló hatóanyagok legfontosabb
farmakológiai tulajdonságai

Gyógyszer Terápiás Támadási pont Terminális Mellékhatások

indikáció/dózis felezési idő
Imatinib* CML, GIST: bcr-abl, c-kit, 16-18 óra hányás,
400-600 mg per os PDGF-R tirozin- hasmenés,oedema,
naponta kináz bőr toxicitás
Nilotinib* CML, GIST mutáns bcr-abl 17 óra (napi viszketés,
Imatinib kináz egyszeri adaholás myalgia, hajhullás,
rezisztencia esetén) oedema,
esetén: 200-300 myeloszupresszió
mg per os naponta
2x
Dasatinib* Ph+CNL, és ALL bcr-abl és src 3-5 óra myeloszupresszió,
akut és krónikus család kinázai folyadékretenció,
fázis és imatinib oedema,
 EGFR tirozin-kináz-gátló hatóanyagok legfontosabb
farmakológiai tulajdonságai
Gyógyszer Terápiás Támadási pont Terminális felezési Mellékhatások
indikáció/dózis idő
Gefitinib* nem kissejtes EGFR és PDGFR 46-49 óra viszketés,
tüdőrák: 50-700 mg tirozin-kinázai transzamináz szint
per os 14 napon át emelkedés, asthenia,
blepharitis
Erlotinib* nem kissejtes EGFR tirozin- 36 óra bőrkiütés, hasmenés,
tüdőrák (EGFR gén kinázai fáradékonyság
mutáció és vad
típusú K-ras esetén
várható jó hatás)):
150 mg per os 28
napon át
Lapatinib* Her-2 pozitív EGFR1 és EGFR2 14 óra cardiotoxicitás,súlyo
 Multikinázgátló hatóanyagok legfontosabb
farmakológiai tulajdonságai
Gyógyszer Terápiás Támadási pont Terminális felezési Mellékhatások
indikáció/dózis idő
Sunitinib* gastrointestinalis VEGFR1, VEGFR2, 40-60 óra hányás, hasmenés
stromalis tumor VEGFR3, KIT, anaemia,
(GIST) és PDGFRα, PDGFRβ thrombocytopenia,
metasztatikus hypertonia,
veserák: 50 mg per os cardiomyopathia
naponta 4 hétig majd
2 hét szünet
Sorafenib* előrehaladott VEGFR, PDGFRα, , 25-48 óra súlyvesztés, kéz-láb
vesesejtes rák, KIT, FLT3 szindróma,
hepatocelluláris hasmenés,
carcinoma: 200 mg étvágytalanság,
per os naponta 2 x májkárosodás,
étkezés előtt bőrkiütés, hypertonia
 Szerin/treonin-kináz támadáspontú jelátvitelgátlók
legfontosabb farmakológiai tulajdonságai
Gyógyszer Terápiás Támadási pont Terminális felezési Mellékhatások
indikáció/dózis idő
Temsirolimus* előrehaladott mTOR gátló, kötődik temsirolimus: 17 óra; Hiprszenzitivitási
stádiumú veserák: 25 az mTOR jeltviteli sirolimus: 54,6 óra reakciók
mg 30-60 perces molekulát (anaphylaxia),
infúzióban hetente 1 szabályozó dyspnoie, mellkasi
x progresszióig; fehérjéhez (FKBP- fájdalom,
kezelés előtt 20-50 12), és a keletkező immunszuppresszió,
mg diphenhydramin komplex gátolja az interstitialis
prevenció mTOR szerin-treonin tüdőgyulladás,
kinázt, sejtosztódás intracerebralis vérzés
ás tumor
angiogenezis gátlást
okoz
 A citosztatikus gyógyszerek

• A hormon-antagonsiták:
• - az antiösztrogének az ösztradiol receptor gátlásán keresztül hatnak,
• - az aromatázgátlók az ösztrogén szintézisét csökkentik;
• - az antiandrogének kompetitíven gátolják az androgén receptorokat;
• - az LHRH analógok a hormonok szintézisét csökkentik. A hormonkezelés
klinikai hatása az endokrin tumorok növekedésének csökkentése
 A citosztatikus gyógyszerek (folytatás)

• A citokinek
• - az interferonok és az interleukinek a normál sejt védekező
mechanizmusában játszanak szerepet, erősítik az idegen sejtek
felismerését és eltávolítását. Klinikai hatásuk a tumorprogresszió
csökkentése.
 A citosztatikus gyógyszerek (folytatás)

• A molekuláris célpontra ható jelátvitelgátlók közül:

• - a kis molekulatömegű hatóanyagok a folyamatosan aktivált állapotú
tirozin- vagy szerin/treonin-kinázokra hatnak,
• - a nagy molekulatömegű hatóanyagok a sejtfelszíni jelátviteli receptor
inaktiválásán keresztül fejtik ki hatásukat. Klinikai hatásuk a
tumorspecifikus proliferáció gátlása a tumorprogresszió stabilizációja.