Diagnosis and Management of Hepatic

Encephalopathy Jasmohan S. Bajaj

Visit to download the full and correct content document:
https://textbookfull.com/product/diagnosis-and-management-of-hepatic-encephalopat
hy-jasmohan-s-bajaj/
More products digital (pdf, epub, mobi) instant
download maybe you interests ...

Diagnosis and Management of Mitochondrial Disorders

Michelangelo Mancuso

https://textbookfull.com/product/diagnosis-and-management-of-
mitochondrial-disorders-michelangelo-mancuso/

The Management of Small Renal Masses: Diagnosis and

Management 1st Edition Kamran Ahmed

https://textbookfull.com/product/the-management-of-small-renal-
masses-diagnosis-and-management-1st-edition-kamran-ahmed/

Malunions Diagnosis Evaluation and Management Animesh

Agarwal

https://textbookfull.com/product/malunions-diagnosis-evaluation-
and-management-animesh-agarwal/

Diagnosis and Management of Adult Congenital Heart

Disease Michael A. Gatzoulis

https://textbookfull.com/product/diagnosis-and-management-of-
adult-congenital-heart-disease-michael-a-gatzoulis/
Immune Hematology Diagnosis and Management of
Autoimmune Cytopenias Jenny M. Despotovic

https://textbookfull.com/product/immune-hematology-diagnosis-and-
management-of-autoimmune-cytopenias-jenny-m-despotovic/

Clinical Diagnosis and Management of Gynecologic

Emergencies 1st Edition Botros Rizk

https://textbookfull.com/product/clinical-diagnosis-and-
management-of-gynecologic-emergencies-1st-edition-botros-rizk/

Achieve More Succeed Faster 1st Edition Deepak Bajaj

https://textbookfull.com/product/achieve-more-succeed-faster-1st-
edition-deepak-bajaj/

Henry's clinical diagnosis and management by laboratory

methods Mcpherson

https://textbookfull.com/product/henrys-clinical-diagnosis-and-
management-by-laboratory-methods-mcpherson/

Hepatic Stem Cells: Methods and Protocols Naoki

Tanimizu

https://textbookfull.com/product/hepatic-stem-cells-methods-and-
protocols-naoki-tanimizu/
Jasmohan S. Bajaj
Editor

Diagnosis and
Management of Hepatic
Encephalopathy
A Case-based Guide

123
Diagnosis and Management
of Hepatic Encephalopathy
Jasmohan S. Bajaj
Editor

Diagnosis and
Management of Hepatic
Encephalopathy
A Case-based Guide
Editor
Jasmohan S. Bajaj, MBBS, MD, MS, AGAF, FAASLD, FRCP
McGuire VA Medical Center
Virginia Commonwealth University
Richmond, Virginia
USA

ISBN 978-3-319-76797-0    ISBN 978-3-319-76798-7 (eBook)

https://doi.org/10.1007/978-3-319-76798-7

Library of Congress Control Number: 2018942352

© Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018

This work is subject to copyright. All rights are reserved by the Publisher, whether
the whole or part of the material is concerned, specifically the rights of transla-
tion, reprinting, reuse of illustrations, recitation, broadcasting, reproduction on
microfilms or in any other physical way, and transmission or information storage
and retrieval, electronic adaptation, computer software, or by similar or dissimi-
lar methodology now known or hereafter developed.
The use of general descriptive names, registered names, trademarks, service
marks, etc. in this publication does not imply, even in the absence of a specific
statement, that such names are exempt from the relevant protective laws and
regulations and therefore free for general use.
The publisher, the authors and the editors are safe to assume that the advice and
information in this book are believed to be true and accurate at the date of pub-
lication. Neither the publisher nor the authors or the editors give a warranty,
express or implied, with respect to the material contained herein or for any errors
or omissions that may have been made. The publisher remains neutral with
regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Printed on acid-free paper

This Springer imprint is published by the registered company Springer

International Publishing AG part of Springer Nature
The registered company address is: Gewerbestrasse 11, 6330 Cham, Switzerland
Preface

Hepatic encephalopathy has been described extensively in

the literature dating from the Egyptians to Hippocrates. The
suffering of the affected patients and their companions has
been a source of concern for clinicians for several centuries.
With the increasing burden of liver disease worldwide, the
impact of hepatic encephalopathy has only increased in both
objective and subjective terms.
A multinational effort into the creation and development
of key concepts in hepatic encephalopathy has culminated in
the creation of ISHEN (International Society for Hepatic
Encephalopathy and Nitrogen Metabolism). As its current
President, I am honored to present this case-based guide on
hepatic encephalopathy. The cases and chapters included
here focus on the translational and clinical aspects of the
evolution of hepatic encephalopathy from its minimal or
covert form all the way through the end stage of liver disease.
The chapters, written by some of the leading experts in
hepatic encephalopathy across the world, represent a sincere
effort to capture one of the most important challenges facing
patients, caregivers, and clinicians that deal with chronic liver
disease.
Despite this burgeoning knowledge about hepatic enceph-
alopathy, several aspects of this fascinating disorder remain
under-investigated. It is my sincere hope that this book will
serve as a useful companion to clinicians as well as clinical
and translational researchers who are focused on chronic
liver disease and hepatic encephalopathy.

Richmond, VA, USA Jasmohan S. Bajaj

v
Acknowledgments

This book is dedicated to several individuals who have helped

me through the years and have focused my vision on what is
important in life, clinical practice and research.
The role of my family—my mother, Amrinder Bajaj, my
father, the late Chandermohan Singh Bajaj, and my brother,
Deep—cannot be overstated. My pillar of support, Steven,
remains steadfast, patient, and understanding in his
commitment.
My mentors over the years have taught me a lot about
being good clinicians, researchers, and human beings. Among
the many people who have guided me are Dr. Shiv Sarin, Dr.
Arun Sanyal, Dr. Patrick Kamath, Dr. Kia Saeian, and Dr.
Kulwinder Dua, all of whom continue to serve as an inspira-
tion to me.
My research family has been an integral part of my pro-
ductivity. I would like to thank Ms. Melanie White, Ms. Edith
Gavis, Ms. Pamela Monteith, Ms. Nicole N. Jones, Ms. Debulon
Bell, Dr. Dinesh Ganapathy, Dr. Muhammad Hafeez Ullah,
Dr. Allyne Topaz, and Mr. Andrew Fagan for their continued
hard work and dedication.
My family extends to my workplace where my colleagues
have been instrumental in shaping and executing my clinical
and research focus. Prominent among these are Dr. Douglas
Heuman, Ms. Ho Chong Gilles, Dr. Mitchell Schubert, Dr.
Leroy Thacker, and Dr. Patrick Gillevet.
I also thank my colleagues who have given their precious
time to contribute towards the chapters in this book as well
as Ms. Rekha Udaiyar and Mr. Andy Kwan from Springer for
their help with putting this all together.

vii
viii Acknowledgments

Last but not least this book is dedicated to the brave

patients and families who fight the often lonely fight with
chronic liver disease and hepatic encephalopathy. Their sto-
ries have inspired all of us and we hope to alleviate these
burdens in whichever way possible.

Richmond, VA, USA Jasmohan S. Bajaj

Contents

1 Definition and Changes in Nomenclature

of Hepatic Encephalopathy�����������������������������������������    1
Chathur Acharya and Jasmohan S. Bajaj
2 Hepatic Encephalopathy:
Pathophysiology—Brain����������������������������������������������   15
Julien Bissonnette and Christopher F. Rose
3 Pathophysiology: Gut Liver Axis
Changes��������������������������������������������������������������������������   31
Charlotte Woodhouse and Debbie Shawcross
4 Impact and Diagnosis of Minimal or
Grade 1 Hepatic Encephalopathy������������������������������   47
Mette Munk Lauridsen and Hendrik Vilstrup
5 Treatment Options for Covert Hepatic
Encephalopathy������������������������������������������������������������   65
Sahaj Rathi and Radha K. Dhiman
6 Latest Concepts in Inpatient Hepatic
Encephalopathy Management������������������������������������   77
Thoetchai (Bee) Peeraphatdit, Patrick S. Kamath,
and Michael D. Leise
7 Prevention of Recurrence of Hepatic
Encephalopathy������������������������������������������������������������   99
Sudhir Maharshi and Barjesh Chander Sharma

ix
x Contents

8 Hepatic Encephalopathy Diagnosis

Conundrums������������������������������������������������������������������ 117
Sara Montagnese and Piero Amodio
9 Integrating Palliative Principles into Cirrhosis
Care: The Effect of Hepatic Encephalopathy����������� 129
Michael Ney, Amanda Brisebois,
and Puneeta Tandon

Index��������������������������������������������������������������������������������������� 157
Contributors

Chathur Acharya, M.D. Division of Gastroenterology,

Hepatology and Nutrition,Virginia Commonwealth University
and McGuire VA Medical Center, Richmond, VA, USA
Piero Amodio, M.D. Department of Medicine, University of
Padova, Padova, Italy
Jasmohan S. Bajaj, M.D., M.S. Division of Gastroenterology,
Hepatology and Nutrition, Virginia Commonwealth
University and McGuire VA Medical Center, Richmond, VA,
USA
Julien Bissonnette, M.D. CHUM, Université de Montréal,
Montréal, QC, Canada
Amanda Briseb, M.D. Division of Palliative Care and
General Internal Medicine, University of Alberta, Edmonton,
AB, Canada
Radha K. Dhiman, M.D.,D.M.,F.A.C.G.,F.A.A.S.L.D.
Department of Hepatology, Post Graduate Institute of
Medical Education and Research, Chandigarh, India
Patrick S. Kamath, M.D. Division of Gastroenterology and
Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester,
MN, USA
Mette Munk Lauridsen, M.D. Department of Gastroenterology
and Hepatology, Hospital of South West Jutland, Esbjerg,
Denmark

xi
xii Contributors

Michael D. Leise, M.D. Division of Gastroenterology and

Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester,
MN, USA
Sudhir Maharshi, M.B.B.S., D.N.B., D.M. Department of
Gastroenterology, SMS Medical College, Jaipur, India
Sara Montagnese, M.D. Department of Medicine, University
of Padova, Padova, Italy
Michael Ney, M.D. Division of Gastroenterology, University
of Alberta, Edmonton, AB, Canada
Thoetchai (Bee) Peeraphatdit, M.D. Division of
Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic College of
Medicine, Rochester, MN, USA
Sahaj Rathi, M.D. Department of Hepatology, Post Graduate
Institute of Medical Education and Research, Chandigarh,
India
Christopher F. Rose, Ph.D. CRCHUM, Université de
Montreal, Montréal, QC, Canada
Barjesh Chander Sharma, M.D., D.M. Department of
Gastroenterology, G.B. Pant Hospital, New Delhi, India
Debbie Shawcross Liver Sciences, School of Immunology
and Microbial Sciences, Faculty of Life Sciences and Medicine,
King’s College London, London, SE, UK
Puneeta Tandon, M.D. Cirrhosis Care Clinic, Division of
Gastroenterology, University of Alberta, Edmonton, AB,
Canada
Hendrik Vilstrup, M.D. Department of Hepatology and
Gastroenterology, Aarhus University, Aarhus, Denmark
Charlotte Woodhouse Liver Sciences, School of Immunology
and Microbial Sciences, Faculty of Life Sciences and Medicine,
King’s College London, London, SE, UK
Chapter 1
Definition and Changes
in Nomenclature of Hepatic
Encephalopathy

Chathur Acharya and Jasmohan S. Bajaj

Definition

The definition of hepatic encephalopathy (HE) according to the

AASLD/EASL guidelines is “Brain dysfunction caused by liver
insufficiency and/or PSS; it manifests as a wide spectrum of
neurological or psychiatric abnormalities ranging from sub-
clinical alterations to coma” [1]. Hence, by definition the pres-
ence of a portosystemic shunt or end-stage liver ­disease is not
necessary. This is further explained in the nomenclature of HE.
The International Society for Hepatic Encephalopathy and
Nitrogen Metabolism (ISHEN) concurred with this definition in
the last meeting in 2017 and no changes were advocated to it.

C. Acharya · J. S. Bajaj, M.D., M.S. (*)

Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Virginia
Commonwealth University and McGuire VA Medical Center, Richmond,
VA, USA
e-mail: chathur.acharya@vcuhealth.org;
jasmohan.bajaj@vcuhealth.org

© Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018 1

J. S. Bajaj (ed.), Diagnosis and Management of Hepatic
Encephalopathy, https://doi.org/10.1007/978-3-319-76798-7_1
2 C. Acharya and J. S. Bajaj

Current Issues with Nomenclature of HE

Broadly, HE is broken down into overt HE (OHE) which is

Grade 2 and above on the West Haven scale/criteria (WHC) [2]
and covert HE (CHE) per the ISHEN classification [3].
Table 1.1 explains the overlap in more details.
From a clinician’s perspective the difference between mini-
mal and Grade 1 HE is elusive often due to subjectivity.
However, Grade 1 HE or CHE is easily differentiated from
OHE by the presence of asterixis and hence the classification
holds value. Grade 1 HE, given its subtle nature, can be differ-
entiated from MHE with the help of the patient’s caregivers and
if the clinician has a long-standing relationship with the patient.
MHE by definition has no clinical manifestation, just psycho-
metric and neurophysiological abnormalities on specialized
testing. From a clinical perspective MHE has a varied clinical
course from Grade 1 OHE [4] so there is an ongoing debate as
to whether the term CHE should be done away with and the old
classification be adopted again. From a researcher’s standpoint
clubbing Grade 1 HE and MHE for study purposes allows more
study recruitment and helps to easily create groups.

Table 1.1 Nomenclature guide for HE components for incorporation

Based on
Based on WHC Based Based on
underlying severity on Based on precipitating
disease scale ISHEN time course factors
A MHE
B Grade 1 Covert Episodic Spontaneous
C Grade 2
Grade3 Overt Recurrent Precipitated
Grade 4 Persistent
1 Definition and Changes in Nomenclature 3

This was formally tested using standardized simulated patient

videos across seven centers across North America for both train-
ees and independent practitioners. There was a significant con-
cordance for grades 2–4 (>90%), which dropped to <60% for
patients who were normal or had Grade 1 HE. This justifies the
need for a covert HE diagnosis until better user-friendly tech-
niques are developed to diagnose Grade 1 HE [5].

Classification

The current approach to the nomenclature of HE relies on four

main axes. This concept was first introduced in the world gas-
troenterology congress in 1998 [6] and has been followed since
after minor changes by ISHEN in 2011 and formally being
introduced in the last HE guidelines. The consensus is that this
approach encompasses all the elements relevant to HE and can
aid in appropriate treatment, continuity of care, and uniformity
in research models if followed universally. Each axis in itself is
a subtopic and hence taken as a whole the methodology pro-
vides all the pertinent information. Table 1.1 lists the nomencla-
ture guide.
The four axes are as follows.
1. Underlying disease:
As mentioned in the definition, the presence of HE does not
require the presence of a portosystemic or chronic liver disease
for that matter and this is reflected in this axis. Based on the
underlying pathology there are three types of HE:
(a) Type A resultant of (A)cute liver failure
(b) Type B resultant of portosystemic (B)ypass/shunting
from other non-liver-related pathology
(c) Type C resultant of (C)irrhosis
4 C. Acharya and J. S. Bajaj

Based on these subtypes we can see that Type C is the

most common form that one will clinically encounter.
Phenotypically Type C will have stigmata of cirrhosis as HE
manifests on decompensation but the HE manifestations will
be similar to Type B. Type A which has a separate patho-
physiology due to acuity of disease process clinically appears
different and has a different approach to management.
Knowledge of etiology guides management.
2. Severity of manifestation:
This axis is the most contentious part of the classification.
This is as per the current grading of severity scale (WHC),
though universally accepted as a standard, not thought to be
objective and is arguably more subjective. Table 1.2 describes

Table 1.2 West Haven criteria as proposed by Conn et al. with comparison
to ISHEN grading
Grade of
HE on WHC Clinical manifestation ISHEN Grade
Minimal No clinical features Covert hepatic
encephalopathy
Grade 1 Trivial lack of awareness Euphoria
or anxiety
Shortened attention span Impairment
of addition or subtraction
Altered sleep rhythm
Grade 2 Lethargy or apathy Disorientation Overt hepatic
for time Obvious personality change encephalopathy
Inappropriate behavior Dyspraxia
Asterixis
Grade 3 Somnolence to semistupor
Responsive to stimuli Confused
Gross disorientation
Bizarre behavior
Grade 4 Coma
1 Definition and Changes in Nomenclature 5

this scale in detail. The second point of contention is the

nomenclature of that of CHE as mentioned above. Again,
though currently accepted as standard there is an ongoing
debate as to the usefulness of this classification, i.e. creating
an extra category of CHE and reverting to a more basic clas-
sification of minimal HE and OHE only. However, the con-
cept of CHE was introduced to aid in attaining a more
universal platform for enrolling for international clinical tri-
als given the subjective nature of the WHC to begin with and
further discussion will be done before the next consensus
guidelines.
Knowledge of the severity changes our approach of medi-
cation administration and also dose of the drug. The grade
also determines the location of management and can prog-
nosticate the course [7].
3. Time course of manifestations:
The timing of HE adds to the appropriate classification as cer-
tain etiologies for precipitation are more associated with recur-
rent HE and some more so for episodic HE [1]. Since, these
different timelines refer to obvious (overt) manifestations it is
not applicable to the nomenclature of CHE. Having this infor-
mation, i.e. non-HE time between episodes, helps the provider
plan on long-term management strategies to alleviate the pre-
cipitating factor. Knowledge of time course also helps aid in
treatment options (when to add rifaximin) and also need to
recruitment for HE clinical trials (if patient can be tried on
second-line medications, etc.). Figure 1.1 explains the time
course of OHE.
4. Existence of precipitating factors:
There is an urgent need to look for precipitating events for
OHE as correction of the underlying precipitator will help in
earlier resolution of the episode. Apart from instituting stan-
dard-of-care therapy for management of HE, ­correcting of
underlying metabolic abnormalities, infections, etc. which
6 C. Acharya and J. S. Bajaj

4
OHE

2
CHE

Episodic OHE MONTHS

Recurrent OHE
Persistent OHE

Fig. 1.1 Description of subtypes of OHE based on time course

are common precipitating factors helps. Sometimes despite

extensive e­ valuation a precipitating factor is not found and
then the ­episode is labelled as spontaneous.
The importance of combining all these axes into a unified
description of HE is imperative for continued care of patients
and also for the current provider to recognize precipitants that
can be remedied to prevent the long-term consequences of
HE. Knowing a patient’s entire HE-related course/information
lends for a strong foundation for being proactive in care.
To help the reader put this nomenclature to practice and to
emphasize the importance we will provide a variety of
examples.

Case 1

A 60-year-old female with hepatitis C-related cirrhosis is admit-

ted to your hospital for the third time in a 5-month period with
an episode of acute confusions diagnosed as HE. On examina-
1 Definition and Changes in Nomenclature 7

tion the patient is noncoherent, lethargic, and disoriented to

time and place, and has no focal neurological deficits but does
have asterixis. No ascites or edema was noted on exam and this
was confirmed on radiological studies of the abdomen. Lab
work including drug screen was only notable for an acute kid-
ney injury and elevated ammonia levels. Previous admission
urinalysis was significant for UTI. She is already on lactulose
and rifaximin and takes step 1 diuretics. Per caregivers she has
been compliant with three to four bowel movements a day. She
was continued on home meds and given IV fluids and was dis-
charged home with changes to her diuretic regimen.
Based on the current recommendations let us examine the
diagnosis.

Underlying
disease • Type C
process?

• Type C,
Severity Grade? Overt
Grade 3,

• Type C, Overt
Frequency/time
Grade 3,
intervals?
Recurrent,

Precipitated or • Precipitated
spontaneous? by AKI

Type C, Overt
Grade 3
Recurrent HE,
precipitated by
AKI
8 C. Acharya and J. S. Bajaj

Case 2

A 46-year-old man with chronic alcoholic cirrhosis with absti-

nence from alcohol for the past 2 years is seen in your clinic for
complaints of episodes of confusion. The patient’s daughter
who is accompanying the patient states that “Dad has been act-
ing weird” for the last couple of weeks. The patient does say
that he did get a little confused while driving to the store a week
back. On examination, there is no ascites or asterixis and the
patient is oriented to time, place, and person. Investigation does
not reveal any signs of infection and all laboratory workup
including a drug screen is within normal limits. The patient is
evaluated by the hospital’s hepatic encephalopathy research
team and is found to be impaired on psychometric and neuro-
physiological testing.
Based on the current recommendations let us examine the
diagnosis.

Underlying
disease • Type C
process?

• Type C,
Severity
Grade? Covert
HE,

Frequency/time • Does not

intervals?, apply for
Precipitated or CHE or
spontaneous? MHE

Type C, CHE/
Grade 1 OHE
1 Definition and Changes in Nomenclature 9

Case 3

A 48-year-old woman with obesity and nonalcoholic steato-

hepatitis, with a new fibroscan diagnosis of cirrhosis, presents
to your clinic for discussion of the plan of care. Review of lab
work does show some hepatitis. She is employed as a ride-­
sharing taxi driver. On examination, there no asterixis and she
is oriented to time, place, and person. She says that she has been
feeling well and does not really have any complaints. Given her
job and potential for neurocognitive impairment she was
referred to the hepatic encephalopathy research group for neu-
rocognitive and psychometric testing. Results were abnormal
and she was advised to start an empiric trial of lactulose.
Based on the current recommendations let us examine the
diagnosis.

Underlying
• Type C
disease process?

• Type C,
Severity Grade? Minimal
HE

Frequency/time • Does not

intervals?, apply for
Precipitated or MHE or
spontaneous? CHE

Type C,
MHE
10 C. Acharya and J. S. Bajaj

Case 4

A 58-year-old female with primary biliary cirrhosis awaiting trans-

plant presents to your hospital’s emergency room for acute confu-
sion. Her course of recent events has been complicated by
refractory ascites requiring serial large-volume paracentesis and
multiple episodes of encephalopathy requiring admission. Despite
optimal therapy with lactulose and rifaximin for 7 months, step 3
diuretics, she has not improved much. On presentation she feels she
is at her baseline. She appears to be slow, is oriented to place, and
on exam has obvious jaundice, asterixis, ascites, and edema. Her
partner and caregiver report that she is taking all her medications as
prescribed but still has been confused for the most part over the last
6–7 months. Labs including comprehensive metabolic panel, uri-
nalysis, and toxicology screen are all within normal. Pt is admitted
for management of ascites and for hepatic encephalopathy.
Based on the current recommendations let us examine the
diagnosis.

Underlying
disease • Type C
process?

• Type C,
Severity
Overt Grade
Grade?
2,

• Type C, Overt
Frequency/time
Grade 2,
intervals?
Persistent,

• No
Precipitated or
Precipitating
spontaneous?
factor

Type C, Overt
Grade 2
persistent HE,
non-precipitated
1 Definition and Changes in Nomenclature 11

Case 5

A 38-year-old female with alcoholic cirrhosis, now abstinent

for 11 months, presents to your emergency room for confusion.
She appears to be hemodynamically stable and laboratory work
per ER is essentially normal except for mild elevation in her
liver functions and for ammonia being elevated. She is oriented
to place but appears drowsy while conversing. Examination is
unremarkable except for asterixis. You order a drug screen
which is negative. Urinalysis and chest X-ray are negative. You
admit the patient for management of HE and start her on lactu-
lose orally.
Based on the current recommendations let us examine the
diagnosis.

Underlying
disease • Type C
process?

• Type C,
Severity
Overt Grade
Grade?
2,

• Type C, Overt
Frequency/time
Grade 2,
intervals?
Episodic,

Precipitated • No
or Precipitating
spontaneous? factor

Type C, Overt
Grade 2 episodic
HE, non-
precipitated
12 C. Acharya and J. S. Bajaj

Conclusion

The definition of HE has reached a consensus and one might not

see much change there over the next decade. The nomenclature
of HE, on the other hand, is more complex and has many aspects
that need more research and debate on. The broad components
may not see much change but as our data and research progress
the subcategories may evolve. As we stand, the four axes for
categorizing the HE provide the appropriate information to
understand the current e­pisode and help device strategies for
treatment and prevention. The main goal to help improve the
quality of care for this very sick population is well met with the
current system of nomenclature but further research in this field
will help us refine this further.

References

1. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, Cordoba J, Ferenci P, Mullen KD,

Weissenborn K, Wong P. Hepatic encephalopathy in chronic liver dis-
ease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the
Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of
the Liver. Hepatology. 2014;60(2):715–35.
2. Conn HO, Leevy CM, Vlahcevic ZR, Rodgers JB, Maddrey WC, Seeff
L, Levy LL. Comparison of lactulose and neomycin in the treatment of
chronic portal-systemic encephalopathy. A double blind controlled trial.
Gastroenterology. 1977;72(4 Pt 1):573–83.
3. Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, Amodio P, Shawcross DL, Butterworth
RF, Morgan MY, International Society for Hepatic Encephalopathy and
Nitrogen Metabolism (ISHEN). Review article: the design of clinical
trials in hepatic encephalopathy—an International Society for Hepatic
Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus state-
ment. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(7):739–47.
4. Thomsen KL, Macnaughtan J, Tritto G, Mookerjee RP, Jalan R. Clinical
and pathophysiological characteristics of cirrhotic patients with grade 1
and minimal hepatic encephalopathy. PloS One. 2016;11(1):e0146076.
1 Definition and Changes in Nomenclature 13

5. Reuter B, Walter K, Bissonette J, Leise MD, Lai J, Tandon P, Kamath

PS, Biggins SW, Rose CF, Wade JB, Bajaj JS. Assessment of the spec-
trum of hepatic encephalopathy: a multi-center study. Liver Transpl.
2018; doi: 10.1002/lt.25032. [Epub ahead of print] PMID: 29457869
6. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei
AT. Hepatic encephalopathy—definition, nomenclature, diagno-
sis, and quantification: final report of the working party at the 11th
World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology.
2002;35(3):716–21.
7. Stewart CA, Malinchoc M, Kim WR, Kamath PS. Hepatic encephalop-
athy as a predictor of survival in patients with end-­stage liver disease.
Liver Transplant. 2007;13(10):1366–71.
Chapter 2
Hepatic Encephalopathy:
Pathophysiology—Brain

Julien Bissonnette and Christopher F. Rose

Clinical Scenario

Part 1: A 58-year-old male with nonalcoholic steatohepatitis

(NASH) cirrhosis presents for routine follow-up. He has no his-
tory of decompensation of his liver disease and is currently
taking furosemide to control lower limb edema. When ques-
tioned, he has no specific complaints. However, his wife reports
that for the past 3 months, she has noticed changes in his behav-
ior. She states that he is moody, often wakes up during the night
(interrupting her sleep), is forgetful, and has missed a few days
at work. In addition, he was recently involved in a minor car
accident. She also states that her ­husband has lost 12 pounds
over the last 6 months. Physical examination reveals an alert
and oriented patient with normal vital signs, no ascites, or flap-
ping tremor. Body mass index is at 31 kg/m2. The physician
notices a clear loss of muscle mass since the last visit, including

J. Bissonnette, M.D.
CHUM, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada
C. F. Rose, Ph.D. (*)
CRCHUM, Université de Montréal, Montréal, Québec, Canada
e-mail: christopher.rose@umontreal.ca

© Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018 15

J. S. Bajaj (ed.), Diagnosis and Management of Hepatic
Encephalopathy, https://doi.org/10.1007/978-3-319-76798-7_2
16 J. Bissonnette and C. F. Rose

temporal muscle wasting. He has no signs of gastrointestinal

bleeding or infection. Blood work reveals moderate thrombocy-
topenia, normal hemoglobin, white blood cell count and
C-reactive protein levels, preserved liver function (INR 1.2 and
total bilirubin 1.9 mg/dL), and preserved kidney function. Blood
level of ammonia is at 87 μM. The ultrasound reports no focal
liver lesion, minimal perihepatic ascites, and a patent portal
vein with a large spontaneous splenorenal shunt.
Question 1: How is the concentration of blood ammonia
regulated? What are the contributing factors to hyperam-
monemia in chronic liver disease?

Causes of Hyperammonemia

A large amount of ammonia is generated as a by-product in the

gut through the degradation of urea, protein digestion, and
amino acid deamination. Subsequently, high concentrations of
gut-derived ammonia are absorbed into portal venous system
and filtered through the liver via the portal vein. The liver plays
a vital role in regulating the circulating concentrations of
ammonia (extracting 80% of ammonia) with the urea cycle
(found within periportal hepatocytes) removing two molecules
of ammonia for every molecule of urea produced (a high-
capacity, low-affinity system). In addition, perivenous hepato-
cytes contain glutamine synthetase (GS), an enzyme which
removes ammonia via the amination of glutamate to glutamine
(a low-capacity, high-affinity system). Therefore, inevitably, a
reduction in liver function leads to an increase in blood ammo-
nia which consequently causes alterations in whole-body
ammonia metabolism [1]. Alternatively, portal-systemic shunt-
ing (portal vein blood bypassing the liver) can also lead to
hyperammonemia. In patients with liver disease, portosystemic
collateral pathways can become significant following dilatation
of preexisting anastomoses between the portal and systemic
2 Hepatic Encephalopathy: Pathophysiology—Brain 17

venous systems. This facilitates shunting of blood away from

the liver into the systemic venous system as a means for reduc-
ing portal venous pressure (portal hypertension). In addition,
hyperammonemia also frequently develops in patients with
congenital portal-systemic shunting (even without any signs of
liver disease) [2]. If spontaneous portosystemic shunts do not
develop and portal hypertension and ascites persist, cirrhotic
patients may undergo a transjugular intrahepatic portosystemic
shunt (TIPS) which often leads to hyperammonemia [3]. Aside
the liver, skeletal muscle, since it expresses GS [4], also has the
capacity to eliminate ammonia which becomes important in
regulating the circulating concentrations of ammonia during
liver failure [5]. However, muscle mass loss as well as increased
intramuscular adipose tissue (myosteatosis) leading to poor
muscle quality weaken the capacity of muscle to clear ammo-
nia. As a result cirrhotic patients who present with myosteatosis
(due to overweight or obesity) and/or malnutrition are at a
higher risk of developing hyperammonemia [6, 7].
Following the wife’s observations of her husband changes in
behavior, the patient undergoes the EncephalApp Stroop test
with a result of 232 s (90 s with Stroop effect “off” and 142 s
with Stroop effect “on”), expected result below 162 s for age,
gender, and education level (based on American norms). A
diagnosis of covert HE is made.
Question 2: How can ammonia explain altered mental
status in this patient?

Neurotoxicity of Ammonia

Ammonia is considered an important factor in the pathogenesis

of HE as hyperammonemia consequently leads to increased
brain ammonia. Ammonia, at physiological pH (7.4), is primar-
ily found (98%) in ionic form (NH4+), with the remaining 2% as
a gas (NH3). Ammonia, as a gas and ion, acts as a weak base
18 J. Bissonnette and C. F. Rose

and a weak acid, respectively, and therefore ammonia can

accept and donate protons which denotes that changes in
ammonia cause fluctuations in pH. Ammonia is quite distinct
from other weak bases and acids, since NH4+ is very comparable
in size and contains similar properties to K+ [8]. This entails that
ammonia can cross all cell membranes both as NH3 via diffu-
sion and as NH4+ via K+ channels and transporters [9].
Therefore, due to the latter, increased concentrations of ammo-
nia can cause shifts in cellular resting membrane [10]. Overall,
throughout the body, in various organs and cell types, ammonia
is produced and consumed in a number of biochemical reac-
tions. Hence, elevated concentrations of ammonia, in addition
to influencing pH and membrane potential, can also impact on
cellular metabolism [11].
It is well documented that elevated levels of ammonia are
toxic to the brain [12]. However, the initial effects of ammonia
are not specific to the brain and it has recently been described
that elevated ammonia levels can impact the function of other
organs [13] (including the muscle) [14]. Nevertheless, the brain
is the most sensitive organ to elevated concentrations of ammo-
nia due to the high metabolic rate of this complex organ. A
plethora of pathophysiological mechanisms and pathways have
been described to underlie the neurotoxic effects of ammonia
[9]. Elevated brain ammonia has been shown to disrupt neuron-
neuron signaling consequently causing variations in extracel-
lular concentration of neurotransmitters and affecting
neurotransmission (glutamatergic, GABAergic, dopaminergic,
serotonergic, etc.) [15]. Several lines of evidence demonstrate
support for increased GABAergic tone in HE, particularly due
to increased synthesis of neurosteroids in the brain which have
potent positive allosteric modulatory action on the GABA-A
receptor complex [16]. Neurotransmitter transporter and recep-
tor systems have been shown to be affected by elevated ammo-
nia, including changes in membrane expression and initiation
of posttranslational protein modifications contributing to dis-
2 Hepatic Encephalopathy: Pathophysiology—Brain 19

turbed signal transduction pathways [17]. An increase in brain

water has been demonstrated to be associated with HE [18]
with the plausible cause due to astrocyte swelling [19]. Since
the astrocyte is the sole cell within the brain that is capable of
removing ammonia since it expresses GS, the accumulation of
ammonia-derived glutamine within the astrocyte leading to
hypertonicity is believed to be the underlying cause of astro-
cyte swelling. However, recent evidence suggests that lactate
may also play an important role in the onset of astrocyte swell-
ing and brain edema [20, 21]. Independent of the cause, a swol-
len astrocyte per se can alter astrocyte function precipitating
impairment in neuron-astrocyte signaling [22]. It remains
controversial on whether breakdown of the blood-­brain barrier
(BBB) is responsible for the development of brain edema [23].
However, an increase in BBB permeability (independent of
breakdown) has been recognized as a contributing factor to the
onset of HE.
The patient is prescribed lactulose at 30 mL three times
daily, regularly, and is referred to a dietitian for assessment of
nutritional status.
Part 2: Two months later, the patient presents to the emer-
gency department with fever, chills, and altered mental status
with gross disorientation and slurred speech. Physical examina-
tion reveals a temperature of 38.3°C, abundant ascites, and
asterixis with no lateralization of brain function on neurologi-
cal examination. The wife reports that the patient has not been
taking lactulose because of abdominal bloating and diarrhea.
Blood work shows neutrophilia, no important deterioration of
liver function (INR 1.2 and total bilirubin 2.1 mg/dL), and pre-
served kidney function with hyponatremia (127 mmol/L). The
abdominal tap draws turbid liquid with 1800 white blood cells
per mm3 (90% polymorphonuclear cells) and Gram-­negative
rods. Ammonia is measured at 92 μM.
A diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis is made,
precipitating overt HE. The patient is admitted to the medical
Another random document with
no related content on Scribd:
 — Kyllä se menee, kun se ennättää: ymmärtäähän se toki
vaarapaikan sekin.

— Sekö ymmärtää! Lehmä on kauhean tuhma eläin!

— Saattaa olla, vaan henkihän se on lehmässäkin.

— Lyöppäs sitä hevosta, ettemme me menisi lehmän tavalla,

sanoi Kallio halveksivasti ja ajatteli, että ukko oli saman lainen
lehmä.

Oli vähän aikaa äänettömyyttä, vaan sitte alkoi junankulettaja

keskustella ukon kanssa yhtä ja toista matkan ratoksi. Siinä ukko
johtui puhumaan edellisestä hevosestaankin, jonka päälle oli
rautatiejuna ajanut. Se oli hänen elämässään suurin tapaus, jonka
hän muisti niin ihmeen tarkasti nyt vielä monen vuoden perästä. Hän
kertoi siitä mielellään, niin kuin kerrotaan asiasta, joka on mieleen
kovasti koskenut ja muistiin unhoittumattomaksi jäänyt.

— Olihan se kumma tapaus, kertoi ukko. Minä olin vedättämässä

radalle hiekkaa. Juna juuri tuli täyttä vinkaa. Minä pidättelin hevoista
ja odotin että juna menisi sivu. Mutta hevonen säikähti ja läksi
karkaamaan. Tie kulki radan poikki, ja hevonen läksi menemään tietä
myöten radan yli, paetakseen junaa. Vaan silloinpa jäätiinkin junan
alle. Minä lensin kärryistä vähän syrjään ja parhaiksi pelastuin, vaan
kärrit menivät tuhannen murskaksi ja miten lienee hevosen häntä
sotkeutunut johonkin junan rattaaseen, vaan summa on se, että
hevosen häntä repeytyi juurineen irti ruumiista ja hevosen takapuoli
tuli hyvin pahan näköiseksi. Se tapahtui hyvin äkkiä, ettei
hevonenkaan ennättänyt ääntä päästää, vaan mielen
muutoksessaan se rupesi paikalla syömään heinää niityllä. Minä
hain pyssyn läheltä talosta ja ammuin onnettoman.
 Junankulettaja kuunteli tätä kertomusta ensin välinpitämättömästi,
antoihan vaan ukon kertoa. Hän kohta muisti, että hän oli tuon
hevosen päälle ajanut, tällä kertaa ei kuitenkaan tahallaan. Tuo
tapaus ei häntä vähääkään liikuttanut, ennen kuin kertomuksen
lopussa sattui häneen eräs kohta, nimittäin tämä: "Hevonen ei
ennättänyt ääntä päästää, vaan mielen muutoksessaan se rupesi
paikalla syömään heinää niityllä." Tämä kohta tarttui kummallisesti
hänen mieleensä ja hän jäi sitä pitkään ajattelemaan eikä enää
kuunnellut, kun mies kertoili, kuinka hyvä hevonen se oli ollut.

"Mielen muutoksessaan rupesi syömään heinää niityllä." Kuinka

ihmeelliseltä se kuului, vaan kuinka luonnolliselta se tuntui! Se tuntui
niin luonnolliselta ja sattuvalta, että tämä pieni yksityiskohta jäi häntä
omituisesti vaivaamaan ja siitä tuli hänen käsitykseensä ikään kuin
uusi valopilkku, joka valaisi ja levisi ja teki kaikki kirkkaaksi ja
selväksi.

Se oli todellakin mielen muutos hevosessa, erinomainen mielen

tila hirveän tapauksen jälkeen. Muuten on mahdoton käsittää sitä,
että se heti rupesi syömään heinää eikä lähtenyt hirmustuneena
karkaamaan näkymättömiin. Hänen tuntoaan rupesi kipeästi
vihleksimään tuon onnettoman hevosen kärsimykset, nuo niin
mahdottomat kärsimykset, että niillä oli luontokappaleeseen perin
luonnottomat vaikutukset.

Hän ei enää saanut yhtä rauhaa, tuo mies, johon elämässään oli
niin vähän mikään koskenut. Yöllä hän ei tahtonut saada unta
ollenkaan, hänen sielun silmäinsä edessä oli alati ukon hevosraukka
niin selvänä kuvana, hirveästi raadeltu hevosraukka mielen
muutoksessaan syömässä heinää niityllä radan vierellä. Hän oli kuin
paatunut pahantekijä, jonka tuntoa ei ole koskaan mikään liikuttanut,
siksi ettei sille ole kukaan osannut sanoa oikeata sanaa, joka olisi
siihen sattunut, mutta joka sitte kerran sattui kuulemaan yhden
ainoan sanan, sanan, joka tuli kuin viattoman lapsen suusta, vaan
joka sattui ja kosketti ja kerrassaan musersi kivettyneen sydämen.
Hänelle tuli todelliset tunnon vaivat, hän katui ja vaikeroi ja rukoili
anteeksi. Hevosen kärsimyksen kuva oli alati hänen silmäinsä
edessä, se oli hänen painajaisensa. Vaikeroituaan melkein koko yön,
nukkui hän viimein aamuyöllä läpi väsyneenä.

*****

— Elkää lyökö hevosta, kyllä me keritään, kielteli junankulettaja

Kallio paluumatkalla kyytimiestään, mainittua torpan miestä. Hän oli
nyt aivan kuin toinen mies, hän tunsi sisässään jotakin lämmintä ja
hellää, ja hän oli mieleltään kuin sairas, joka ei kärsi kuulla ruoskan
nasahtelevia lyöntejä, joka säälii kaikkia ja jota pitää kulettaa
tasaisesti ja hiljaisesti. Hän ajatteli vielä samaa asiaa, eläimen
mahdotonta kärsimystä, kun sitä on kauheasti raadeltu. Kuinka
monen hevosen ja lehmän hän oli tahallaan tappanut hirveimmällä
tavalla, ja kuinka hän on voinut olla niin sokea ja tunnoton, ettei ole
ymmärtänyt, että nekin kärsivät, jotka eivät valita. Hän ihaili tuota
ukkoa ja tunsi kiitollisuutta häntä kohtaan, joka hänet oli varmaankin
aivan tietämättään valaissut, jolla oli niin luontoperäinen, terve
käsitys ja joka varmaan ymmärsi puittenkin puhetta. Hänelle näet
juohtui ympärillä olevasta metsästä mieleensä vanha kansan runo
"Koivun valitus", jota oli lapsena koulussa luettu; siinähän kerrottiin
koivun itkeneen Väinämöiselle sitä, että siitä juoksetettiin mahalaa ja
kiskottiin tuohta.

Hän ei enää kehoittanut kyytimiestään ajamaan lehmäin päälle,

eikä olisi sitä itsekään tehnyt. Sillä hän nyt ymmärsi, että lehmäkin
kärsii, kun sitä raadellaan, ja hän ajatteli nyt niin kuin
kyytimiesukkonsa, että henkihän se on lehmässäkin.

Seitsemän kirjettä.

(Henkilöt: Aukusti Aaltonen, kansakoulunopettaja; Alma Saario,

ruununvoudin tytär, hänen morsiamensa; Hanna, Aaltosen sisar.)

I.

Lokak. 10 p.

Rakas, kaivattu Aukustini!

Tuhannet tuliset kiitokset kirjeestäsi, jonka tänään sain!

Niin, mutta kuules, paitse Sinun lahjaasi sain syntymäpäiväkseni

kauniin albumin — arvaas keltä? Vahinko vaan, että albumi on liijan
pieni, kaikki kuvani eivät mahdu siihen. Vaan luultavasti saan pian
toisen eräältä toiselta ihailijaltani.

Mitä sanot siihen, kun mulla on muitakin kosijoita? Hän on

kaupungissa postivirkamiehenä, hyvin kaunis mies, musta, kihara
tukka, ruskeat silmät ja mustat viikset. Mene kaupungin
postikonttoriin, niin saat nähdä hänet siellä.

Kirjoitit kerran, että tyttöjen on vaikea saada miestä, kun he

tulevat 25-vuotisiksi, mutta minun laitani ei näytä olevan niin.
 Mitä sanoisit, jos Sulle antaisin rukkaset ja menisin sille
maisterille, josta Sulle puhuin viime kerran tavatessamme
kaupungissa? Tiedätkös, minä pidän maisterista vielä enemmän
kuin herrasta kaupungin postissa.

Kuule, rakkaani, mitä teit Sinä Helsingissä? Kirjoita, rakas

Aukusti, kaikesta, mitä matkallasi tapahtui ja mikä huvittaa minua.

Opettaja Neulanen, joka jälkeesi tuli tänne kansakoululle, joutui

heti epäsopuun opettajattaren kanssa. Hänellä on suuri halu
kannella opettajattaresta koulun esimiehelle rovastille ja
tarkastajalle. Hän on viekas kuin kettu, ja sen tähden en ollenkaan
pidä hänestä. Ei hän ole todellisesti sivistynyt.

Hän panettelee täällä Sinuakin, sanoo Sinua huonoksi

opettajaksi ja kaikkea muuta solvaavaa. Yleensä väittää hän, että
ne, jotka tulevat Kymölän seminaarista, ovat tyhmempiä ja
vähemmän tietäviä kuin Jyväskylän seminaarista tulleet. Minä
puolestani luulen päinvastoin. Kaikki ne, jotka tulevat Jyväskylästä,
ovat niin itserakkaita, etteivät edes tunne omaa nenäänsä ja niin
ylpeitä kuin hyvinkin suuria herroja olisivat.

Mutta kuules, minä muistutan Sulle entistä esitystäni. Kun Sinä

muutenkin luet niin ahkerasti, voisit Sinä yhdellä tiellä lukea
ylioppilaaksi. Se olisi hauskaa! Rakas Aukusti, voitko lukea
ylioppilaaksi? Minä luulen aivan varmasti, että Sinä helposti voit
lukea, sillä Sulla on hyvä pää, hyvä ymmärrys ja käsitys. Olisin niin
ylpeä pojastani, jos hän tulisi tänne kotiin tyttönsä luo valko-lakki
päässään! Ihmiset täällä, varsinkin opettaja Neulanen ja rovasti,
saisivat suuret silmät — ja sekös minua ilahuttaisi. Rakas Aukusti,
et Sinä tarvitseisi lukea juuri laudaturia, — vaikkei sekään olisi pois
tieltä, — kunhan vaan tulisit ylioppilaaksi. Kallis Aukustini, sitte
 vasta kun Sinä luet ylioppilaaksi, menemme me naimisiin. Sitte
minä hoitaisin Sinua ja Sinä lukisit maisteriksi. Oma rakkaani,
ajattele todella tätä asiaa! Mamma ja Pappa tulisivat hyvin noloiksi,
kun he yhtenä kauniina päivänä lukisivat lehdistä, että
ylioppilastutkinnon on suorittanut herra Aukusti Aaltonen. Sitte he
varmaan olisivat oikein suosiollisia sinulle. Oma kulti, kirjoita kohta,
aivan kohta, mitä ajattelet tuumastani. Minusta on aate hyvä.

Lue ahkerasti, poikani, ja sinä saat valkolakin ja — — Alman.

Olen ollut terve ja iloinen. Samaa toivotan Sulle. Taivahan Herra

Sua suojelkoon!

Oma Almasi.

II.

#Lokak. 17 p.

Kulti omani!

Miljoonia suudelmia lähetän viime kirjeestäsi. Tiedätkös, oma

kultini, että sanomattomasti kaipasin kirjettäsi.

Vai niin, että sinä hirveästi hakkailit pääkaupungin tyttöjä. Minusta

on oikein hauskaa, että naiset niin ihastuvat Sinuun, olen siitä oikein
ylpeä. Muut tytöt minun sijassani olisivat mustasukkaisia, mutta minä
en ole sen luonteinen, että kiusaisin itseäni mustasukkaisuuden
tuskilla.

Ja sekö, joka enin ihastui ja josta Sinäkin enin pidit, on Nanna

Vahlberg? Nanna parka, et mahtanut tietää, että Aukustin sydämen
oli jo varastanut Alma.
 Kuules, oma poikani, otatitko valokuvia Helsingissä? Olit tuhma,
jos et otattanut. Kulti kallis, jos et Helsingissä otattanut, niin pitää
Sinun heti mennä kaupunkiin otattamaan. Muista se! Sinun Almasi
on saanut palavan halun nähdä omaa poikaansa, sen tähden lähetä,
rakas Aukusti, valokuvasi niin pian kuin mahdollista — muuten
kuolen minä ikävästä, ja ethän sitä tahtone, toivon minä!

Minä ymmärrän kaikki, mitä vaikeuksia selität olevan ylioppilaaksi

lukemisessa. Oma armaani, ethän suutu, että tein Sulle niin tyhmän
esityksen, annathan, annathan sen anteeksi? Nyt minä ymmärrän,
että voithan Sinä olla oppinut mies ilman tutkintojakin. Anna hupsulle
pikku Almallesi anteeksi hänen lapselliset haaveilunsa.

Rakas Aukusti, kirjoita pitkä, pitkä kirje — ensi lauvantaina odotan

sitä. Rakas ystävä, monta, monta tulista suukkosta suljen tähän
kirjeeseen!

Elä unhoita Sun omaa, omaa, omaa

Almaasi.

III.

Lokak. 31 p.

Kallihin, ijäti rakastettuni!

Tänään sain ilon vastaan ottaa Sinulta kirjeen. Tuhannet kiitokset

ja suukkoset siitä!

Sinun oma tyttösi on ollut sairaana. Sairauteni riippuu

varmaankin ilmoista; kun ilma on kaunis, olen terveempi, vaan
pahoilla säillä olen väsynyt ja heikko, etten tahdo jaksaa olla
yläällä. Voi, rakas Aukusti, kun on ikävätä sairastaa, silloin tuntuu
elämä kahta vertaa katkerammalta.

Kulti oma, lähetä hauskoja kirjoja lukeakseni. Mutta arvostele

ensin kirjat, etteivät ne ole omalle tytöllesi vaarallisia.

Vai voit Sinä olla niin ilkeä ja antaa Nanna Vahlbergin Helsingissä
odottaa turhaan kirjettä. Sinä kyllä voit kirjoittaa hänelle ja lohduttaa
häntä parhaalla tavalla. Sinä kirjoitit, että Sinun on sääli Nannaa,
kun hän on niin kaunis ja niin nuori. Minä luulen vähän, että Sinä
pidät hänestä, vaan kun olet sidottu minuun, estää se Sinua
kihlautumasta hänen kanssaan. Mutta rakas Aukusti, jos Sinä
rakastat häntä, niin ei Sinun tarvitse huolia sitä, että teet väärin
minua kohtaan rikkoessasi siteen meidän välillämme. Ei, rakas
ystävä, Sinä olet vapaa minusta niin pian kuin tunnet, että se side,
joka meitä liittää, painaa Sinua. Ehkäpä hän onkin Sinulle
sopivampi vaimoksi, kun hän on hyväsydäminen, nuori ja kaunis, ja
tätä kaikkea en minä ole. Päin vastoin olen minä häijy ja vanha —
23 vuotta — ja ruma tyttö, niin että Sinä vaihdossa voittaisit
melkoisesti. Kaupan päälliseksi hän on musikaalinen, johon minä
en omaa vähintäkään taipumusta. Rakas Aukusti, minä sanon Sulle
vielä kerran: Sinä olet vapaa minusta niin pian kuin sinä vaan
tahdot. Et mitään omantunnon tuskia tarvitse kärsiä, jos jätät minut,
sillä minä haluan kaikesta sielustani, että Sinä tulisit onnelliseksi, ja
en ollenkaan tahdo olla se, joka estää Sinua valitsemasta itsellesi
rakastettavaa vaimoa. Jos pidät tytöstä, nai hänet! Voi tapahtua,
että minun päiväni ovat luetut, että minä kuolen, silloin on niin hyvä,
että Sinä saat Nannasi — ei tiedä, kuinka pian hetkeni on lyönyt ja
meidät eroitetaan ijäisesti.
 Sinä et pidä tästä puheesta, sen minä tiedän, mutta sydämeni on
sanellut sen sana sanalta, ja sen tähden olen sen kirjoittanut.

Nyt olen niin väsynyt. Hyvästi nyt, hyvää yötä, rakkaani!

Sinun oma, uskollinen

Almasi.

J.k. — Et ole lähettänyt valokuvaasi, jota pyysin. Ehkä et ole ollut

tilaisuudessa otattaa sitä. En tiedä, et vastaa siihen mitään. En
minä pakoitakaan Sinua lähettämään, jos et Sinä itse tahdo.

IV.

Lokak. 31 p.

Rakas sisko Hanna!

Aukustilta sain tänään kirjeen. Hän voi hyvin ja on käynyt

Helsingissä. Siellä sytytti hän monta naissydäntä, ja kohta kotiin
palattuaan sai hän eräältä Nanna Vahlbergilta kirjeen, joka sisälsi
hehkuvinta rakkautta. En oikein tiedä, onko luvallista puhua näistä
asioista, mutta olethan sinä Aukustini sisko. Aukusti näkyy olevan
oikea Don Juan, ja minä olen ylpeä siitä. Moni tyttö minun sijassani
olisi mustasukkainen, mutta semmoista minä en tunne. Minä
kuitenkin säälin sitä tyttöraukkaa, joka niin hullusti rakastui. Niin se
käy, kun tytöillä ei ole aikaa odottaa vaan silmittöminä lentävät
miesten syliin.

Aukusti on nyt tilaisuudessa antaa ensimäiset rukkasensa — saa

nähdä kelle ne lankeevat: Nanna Vahlbergille vai Alma Saariolleko?
 Hyvästi nyt, sillä täytyy jo mennä levolle. Kello on jo kohta 1.
Neljän arkin pituinen kirje Aukustille ja tämä Sinulle ovat yöllinen
työni.

Viime aikoina olen ollut kipeänä. Nyt myöhään valvottua puistattaa

ruumista ja käteni vapisee.

Suurella halulla odotan Sinulta, rakas Sisko, kirjettä aivan kohta.

Siskosi Alma.

V.

Marrask. 6 p.

Oma kallis Aukustini!

Tyttösi makaa nyt sairaana. Tätä kirjettä kirjoitan vuoteellani

lyijykynällä, voinetko saada tästä selvää. En jaksa olla ylhäällä, sillä
voimani ovat heikot. Eilen olin niin kipeä, että Mamma ja Pappa
aikoivat lähettää kaupungista hakemaan lääkäriä, vaan minä
kielsin. Nyt olen kuitenkin vähän parempi.

Aamulla odotan kirjettä Sinulta. Saa nähdä kirjoitatko, vaan

toivon että olet ollut kiltti ja kirjoittanut oikein pitkän kirjeen aamulla
tulevaan postiin.

Rakas omani, elä lähetäkään kirjoja, joita pyysin, sillä nyt en

jaksa lukea. Kummallista, kuinka äkkiä minä tulin näin heikoksi.
Olen tosin koko syksyn ollut vähin sairas, vaan en luullut voimani
näin pian menevän. Mamma tahtoo että minut vietäisiin lääkäriin
Helsinkiin.
 En jaksa enää kirjoittaa, kynä tuntuu niin raskaalta ja käteni
värisee, kuuma hiki nousee otsaani.

Hyvästi, oma kulti, voi aina hyvin ja elä ijäti onnellisena!

Toivoo sinun sairas

Tyttösi.

VI.

Marrask. 7 p.

Rakkakin Aukusti!

Tänään olen niin paljo parempi, että olen yläällä, vaikka olen
hyvin heikko. Kokonaisen viikon olin vuoteen omana. Olen kovin
hermoheikkoinen, että käteni usein vapisevat ja niitä täytyy hieroa.
Varmaankin minut viedään tohtorille. Mamma tahtoo viedä minut
kaupunkiin, yksin en jaksa matkustaa.

Nyt kun minä tulen kaupunkiin, tahdothan olla niin kiltti ja tulla
sinne katsomaan sairasta tyttöäsi. Minä olen tullut niin heikoksi,
kalpeaksi ja surumieliseksi, elämä tuntuu niin toivottoman
surulliselta, että useasti ajattelen, mitä varten Luoja minutkin loi.
Mutta syntihän on niin ajatella, ja minä otan nöyrällä sydämellä
vastaan, mitä Hän minulle asettaa. Minä kuolen hyvin tyytyväisenä
ja rukoilen taivaassa Sinun puolestasi — ja Sinun Nannasi
puolesta, sillä silloin kai te olette saaneet toisenne.

Kulti oma, tulethan kaupunkiin katsomaan kuolevaa tyttöäsi,

olethan niin hyvä?
 Sinua rakastaa hellästi Sua ikävöi suuresti Sinun oma, Sinun ijäti
oma

Almasi.

J.k. — Petyin odotuksessani saada tänä aamuna Sulta kirjettä.

Minulle tuli niin sanomattoman ikävä ja surullinen mieli. Vaan
tulethan, tulethan kaupunkiin ylihuomenna!

VII.

Marrask. 13 p.

Minun oma, ijäti rakas poikani!

Minua itseänikin ihmetyttää, kuinka pian minä paranin.

Varmaankin matka virkisti minua. Nyt olen niin terve ja iloinen kuin
taivahan lintu.

Oletpa Sinä aika veitikka, kun runoilit semmoisen valheen

Helsingin matkastasi. Sinä olet oikein ilkeä. Ja minä kun jo kuvittelin
mielessäni tuon olemattoman Nanna Vahlbergin niin elävästi, että
näin hänet kuin silmäini edessä. Oletpa sinä paha!

Mutta yhtä paha minäkin olen. Se maisteri ja ruskeasilmäinen

herra kaupungin postissa olivat myös kuvittelua, kuvittelua, että he
ovat ihailijoitani. Tahdoin saada Sinut mustasukkaiseksi. Sinä sanoit,
ettet tullut vähääkään mustasukkaiseksi, ettei se kuulu luonteeseesi.
Vaan en sitä ollut minäkään. Minähän säälin vaan tuota tyttöparkaa,
kun oli niin hullusti rakastunut Alman omaan poikaan. — Mutta
tästähän me kaupungissa jo niin paljo puhuimme.
 Armahin Aukustini! Minä olen tullut ajattelemaan, että menisimme
aivan kohta yhteen. Se oli vaan minun hupakon lapsellista puhetta,
että Sinun pitäisi lukea ylioppilaaksi ja maisteriksi, ennen kuin tulisin
vaimoksesi. Kulti oma, minä olen kokonaan Sinun omasi, ja olen
ollut niin väärässä semmoista ehdotellessa. Ethän ole niistä
suuttunut tyttöösi, ethän? Minä olen tyytyväinen ja onnellinen
vaimonasi kansakoulun opettajanakin. Me elämme vaatimattomasti,
vaan sievästi ja runollisesti siellä kansakoulullasi kauniin salmen
rannalla. Me emme kaipaa rikkautta ja suuria nimiä, me rakastamme
toisiamme ja olemme onnelliset, niin onnelliset kuin kaksi taivahan
pikku lintua pienessä pesässään kesän ihanimmalla ajalla.

Hyvää yötä! Suutelen tätä kirjettä monta, monta kertaa, että se

vakuuttaisi Sulle oman tyttösi hellää, ijäti sammumatonta lempeä, ja
Sun rakasta nimeäsi mainiten ummistan silmäni.

Sun oma

Almasi.

Elna.

Tytön nimi on Elna, pojan nimi Kalle. Elna palvelee

korutavarakaupassa,
Kalle on konttoristina kauppaliikkeessä korutavarapuodin vierellä.

Elna on vielä aivan nuori, kuudennellatoista vasta, Kalle

kahdenkymmenen.
 He olivat tulleet tuttaviksi, ja Kalle oli kohteliaana poikana pitänyt
velvollisuutenaan joka ilta saattaa Elnaa kotiin. Tuttavuus alkoi
syksyllä, jolloin Elna tuli korutavarakauppaan. Kallesta oli Elna hyvin
sievä tyttö, vaikka vielä kovin lapsellinen. Tuo tyttöhupakko voi
nauraa kuollakseen vähäpätöisille asioille, aivan tyhjälle: kertoi aina
ihmisistä, joita oli päivällä puodissa käynyt, kaikellaisia naurettavia
juttuja, itsessään aivan vähäpätöisiä, vaan kyllä hän aina sai syytä
nauruun.

Elnasta oli Kalle oikein kunnon poika, jota hän kunnioitti, ja oli
suuresti mielissään, että Kalle hänen kanssaan seurusteli. Hän oli jo
vuoden ajan kiihkeästi odottanut itselleen "kavaljeeria", ja nyt se oli
ilmestynyt ihan kuin itsestään. Hän oli huomaavinaan, että moni tyttö
häntä kadehti.

Erottuaan portilla Kallesta hän aina tutkisteli, miten paljon hän

pojasta piti ja oli varma siitä, että hän rakasti Kallea. Eipä tuntenut
ketään muutakaan, josta olisi enemmän pitänyt. Kalle oli siis se
"oikea", ja hän jo Kallea muisti rukouksissaan iltasella maata
pannessaan. Herra oli yhdistävä heidät kerran.

He olivat kohta kuin kihloissa, kävelivät kuutamoiltoina ja

haaveksivat, sen he olivat monta kertaa toisilleen sanoneet. He
puhuivat kodista niin kuin aivan kohta tulisivat sen laittamaan, ja
Elna tunnusti rukoilleensakin tästä asiasta.

— Sinäkö rukoilet? Enpä olisi uskonut, ihmetteli Kalle.

— Mitenkä niin, enkö minä saisi rukoilla?

— Saat, saat, hyvä lapsi, vaan osaatko sinä nauramatta mitään

tehdä?
 — Eihän sitä itkusilmin tarvitse rukoilla. Minä en ole semmoinen
pakana kuin sinä.

Kalle rakasti Elnaa ja oli varma siitä, että Elna myös häntä rakasti.
Vaan hän kaipasi jotakin, jota hän ei tuntenut niinkään helposti
voivansa saada. Hän ei ollut vielä kertaakaan hyväillyt tuota tyttöä, ei
puristanut häntä rintaansa vasten, ei pitänyt häntä sylissään eikä
suudellut häntä, jota kaikkea hän halusi ja joka piti kuulua rakkauden
kuherrukseen. Oli kulunut jo koko pitkä talvi tuossa hurskaassa
rakkaudessa. Vaikka hän oli varronnut, ei ollut vielä saanut tilaisuutta
hyväillä. Elnassa oli jotakin, jota Kalle oli itsekseen ruvennut
nimittämään "hurskaaksi viattomuudeksi", joka esti häntä sillä tavalla
lähestymästä, eikä hän koskaan saanut sanoja suustaan
sanoakseen Elnalle mitään semmoista. Vaan ei hän aikonut koko
ikäänsä antaa suhteen semmoisenakaan olla: hänhän oli mies, jonka
piti panna toimeen. Hän odotti kevättä ja kesää.

Kevät tuli ja kesä tuli. He kävelivät Väinölänniemellä ja istahtivat

niemen nenässä penkille. Ilma oli ihana. Käki kukkui niemessä
salmen toisella puolen. Sitä he kuuntelivat, ja Elna kuiskasi:

— Se kukkuu meille!

Kalle sai ikään kuin sisällisen kehoituksen, siirtyihe lähemmäksi ja

sanoi:

— Koko luonto nyt rakastaa. Käetkin ovat yhdessä ja lempivät

toisiaan.
Elna, anna mulle suutelo.

Kalle oli valmis sitä vastaan ottamaan. Elnastakin oli suuteleminen

luonnollinen asia, kun he kerran rakastivat toisiaan, ja vastasi
nauraen:

— Saathan sen, kun vaan otat!

Kalle kietoi kätensä hänen hoikan vartalonsa ympäri ja puristi

häntä.

Sillä hetkellä Elnan muoto muuttui, ja hän istui turvattoman

näköisenä Kallen kainalossa, sillä hän ei mitenkään vastannut
hyväilyyn. Koko hänen lapsellinen sielunsa oli hetkeksi tullut hyvin
totiseksi ja hienoimmalla arkuudella seurasi Kallen aikeita.

Kalle nosti hänet syliinsä ja asetti itseensä päin. Häntä ensin

vähän hämmästytti Elnan muuttunut muoto; Elna oli kuin maasta
siepattu ja voimakkailla käsillä kainaloista äkkiä nostettu
pyörryttävään korkeuteen. Vaan Kallen silmissä paloi liekki, hän
vapisi innosta, tarttui kahden käden Elnan päähän ja rupesi
painamaan suudelmaa hänen hienoille, vaaleille huulilleen…

Silloin Elna ehdottomasti huudahti, melkein parkasi ja epätoivoisen

voimilla ponnistihe irti.

Kalle säikähti pahasti ja päästi hänet heti. Elna läksi enempää

virkkamatta kiireesti astumaan pois, jälelleen katsomatta. Kallesta
näytti, että hän vähän etempänä purskahti itkemään.

Kalle oli kuin puusta pudonnut. Tuopa nyt oli kummallista! Mikähän
sille tuli? Vaan hän ei osannut lähteä jälestä, kysymään sitä häneltä
tai lohduttamaan häntä. Hän tunsi ikään kuin soimausta jostakin
luvattomasta yrityksestä.

Hyvän ajan päästä vasta hän miltei häpeissään tuli niemeltä pois,
oli punainen ja vältti katsoa vastaan tulijain silmiin.
 Siihen se sitte jäi.

Elna on tullut naurunsa seassa omituisen totiseksi. Hän ei oikein

ymmärrä itsekään tuota tapausta niemen nenässä, jonka tähden hän
aina totisuutensa jälkeen sille nauraa makeasti.

Vaan Kallea hän ei enää kaipaa; olisi niin ilkeä kohdata toisiaan
tuon tapauksen jälkeen. Kallekin näyttää pelkäävän häntä. Mitähän
se Kalle mahtaa hänestä ajatella?

Kylmä yö.

Elokuun keskivaiheilla kulkee laiva Saimaan vesillä pohjoiseen

päin. Koko päivän on tuullut kovasti ja ilma on kylmennyt
kylmenemistään, sillä pohjoinen on puhaltanut. Taivas on ollut
pilvessä koko päivän.

Laskeutuessaan synnyttää aurinko veripunaisen ruskon

luoteistaivaalle, josta se ajaa pilviä vähitellen pois. Pohjoinen taivaan
ranta paljastuu paljastumistaan, ja sieltä puhaltaa läpitunkevan
kylmästi. Auringon syvemmälle vaipuessa vaalenee taivaan ranta,
joka on nyt kuin auvennut, vaalean punainen meri. Se valaisee koko
maailmaa, se levenee ja näyttää myöskin nielevän koko maailman.
Se on kaunis, kamalan kaunis vaaleanpunainen meri, pohjaton meri.
Siihen kuvastuu pohjoinen maailman ranta vuorineen, metsineen,
saarineen: aallot välkkyvät sen valossa. Sieltä virtaava ilma
kylmenee joka hetki.
 Tuota katsellessa laivan kannelta tuntuu niin kamalalta, tuntuu niin
turvattomalta. Tuo vaaleanpunainen meri on niin onnettomuutta
huutavan näköinen, sen syvyyksissä on kätkettynä kurjuus ja hätä.
Erittäinkin onnettomuutta ennustavan näköisiä ovat etäällä taivaan
rannalla tuohon mereen kuvastuvat harvametsäiset vuoret.
Kuinkakin kulkenemme, on siellä aina edessä kaukaisuudessa
korkea mäki muutamine harvaoksaisine petäjineen, jotka kuvastuvat
niin surullisesti vaaleanpunaiseen taivaan rantaan. Ne seisovat kuin
köyhyyden ja kurjuuden kuvina siellä, väristen viluissaan.

Erään talon ohi kulkiessamme näkee pelloilla rukiin leikattuna ja

ruisrukojen seisovan hyvässä turvassa. Mutta muut viljat ovat vielä
vihantina, niitä riuhtoo kylmä tuuli vihaisesti. Maanmies on herännyt
unestaan ja tullut tarkastamaan taivasta. Hänkin katselee tuota
leimuavaa vaaleanpunaista merta, joka yhä laajenee. Sen kajastus
käy uhkaavasti hänen kasvoihinsa, hän aavistaa suurta
onnettomuutta. Ennenkin tänä kesänä on jo halla uhkaillut, kulkenut
kuitenkin sivu tai pienempää vahinkoa tehden, mutta nyt se armotta
uhkaa puhaltaa kylmän henkäyksensä yli maan. Sen uhka on sitäkin
suurempi, kun ruis on ehtinyt valmistua vahingoittumattomana.

Eikö ole vielä Hallatar saanut meiltä kylliksi uhria, koska hän noin
uhkaa, päästäen vihansa liekit leimuamaan?

Maanmies jäi yhä pihalleen seisomaan valkeissa yövaatteissaan.

— Nyt jos se vaan siitä tyyntyy —! sanoo laivan peränpitäjä,

puistaen ruumistaan turkissaan.

Niin, jos vaan tyyntyy! Pilvet, nuo lämpimän näköiset pehmoiset

pilvet, pakenevat yhä enemmän pois, pohjoinen ne ajaa pimeään
etelään.
 Kun vaan nyt ei tyyntyisi! Tuulien jumalat, hyvät jumalat,
armahtakaa meitä! Te ainoastaan nyt voitte meidät pelastaa.
Kiitoksenanne siitä on oleva lasten nauru, vaimojen siunaus ja
miesten hyvä mieli. Mutta jos vilu vie viljan, itkevät lapset, vaimot
valittavat ja miehet tulevat alakuloisiksi. Minun täytyy lähteä pois
värisemästä laivan kannelta. Tahdon ruveta nukkumaan. Mutta unta
en voi saada. Vaaleanpunainen uhkaava meri pohjoistaivaalla on
vaikuttanut syvästi mieleeni, olen tullut huolelliseksi ja surulliseksi.
Uni on karkoittunut kauvas silmistäni ja vaivun pitkiin ajatuksiin.
Mieleeni muistuu se maanmies, joka oli herännyt unestaan
tarkastamaan taivasta ja jäi seisomaan pihamaalleen; luultavasti
häneltäkin on uni karkoittunut ja hänkin nyt vuoteellaan on syvissä
ajatuksissa.

Mutta niin kauvan kuin laiva heiluu, ei ole mitään hätää, sillä tuuli
varjelee hallalta. Maanmies kuulostaa unissaankin, tuuleeko ulkona.
Vaivun viimeinkin väsyneenä uneen ikään kuin rukoukseen, vaan
joko unesta aina herään kuulemaan tai näen siitä unta, että laiva yhä
heiluu ja tuuli vinkuu maston köysissä.

Aamulla herättyäni kiikkuukin laiva yhä edelleen, sillä tuuli ei ole

lakannut. Taivas on jälleen pilvessä.

Kaikki on siis pelastettu!

— Jo se toki oli onni, ettei yöllä tyyntynyt, sanoo peränpitäjä. Se

olisi vienyt kaikki.

Rouvan paketti.
 Nuoren rouvan oli laitettava paketti postiin sisarelleen. Kaksi tuntia
ennen postin lähtöä hän tuli konttoriin miehensä luo pyytämään
käärepaperia.

— Minkä laista paperia? Minä en jouda, anna Oskari, käski mies

konttoristiaan.

Konttoristi katseli vanhoja sanomalehtiä, näytti vanhoja

ilmoitustauluja, tarjosi harmaata pahvia, vaan mihinkään ei rouva
ollut tyytyväinen.

— Eih, eih! — ei semmoista, — ei semmoistakaan… minä

itsekään en oikein tiedä, minkälaista se pitäisi olla… August, tule nyt
sinä antamaan, tule hyvä August.

— En minä jouda!

— Tule nyt, rakas August, kun minulla olisi niin kiire!

— Mikä ihmeen paketti se taas on?

— Se on se paketti Hilmalle.

— Mikä paketti?

— Ne kapalovyöt, kuiskasi rouva.

— Mutta eikö siihen nyt kelpaa vanha sanomalehti?

— Parempaa se toki pitää olla. Etkö sinä voisi antaa oikeata

puhdasta paperia — tätä paperia tästä.

— Se on virallista paperia n:o 2!