Chương 2

MỘT SỐ QUÁ TRÌNH TẠO NHÓM THẾ MỚI

TRONG TỔNG HỢP HÓA DƯỢC

Mục tiêu học tập:

1. Khái niệm và cơ chế phản ứng nitro hoá, sulfo hóa,
halogen hóa.
2. Các tác nhân của qúa trình nitro hoá, sulfo hóa, halogen
hóa.
3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nitro hoá, sulfo hóa,
halogen hóa.
4. Các ví dụ ứng dụng của phản ứng tạo nhóm thế mới.
1. NITRO HÓA
1.1. Khái niệm
- Nitro ho¸ lµ qu¸ tr×nh thÕ H cña hîp chÊt h÷u
c¬ b»ng nhãm -NO2.
R-H + HNO3  R-NO2 + H2O
- Lµ ph¶n øng t¹o liªn kÕt C-NO2.
- Môc ®Ých cña ph¶n øng:
-Tổng hợp dung m«i, thuèc thö, thuèc næ.
-Tổng hợp c¸c dÉn chÊt trung gian cña h÷u c¬
vµ hãa dîc.
- T¹o c¸c nhãm nitro trong ph©n tö thuèc.
1.2. Cơ chế phản ứng nitro hóa
1.2.1. Cơ chế thế ái điện tử
- Nitro ho¸ hîp chÊt th¬m.
- T¸c nh©n lµ hçn hîp sulfo-nitric,
- Pha láng,
- NhiÖt ®é kh«ng cao.

HNO3 + 2H2SO4  NO2+ + 2HSO4- + H3O+

H NO2 NO2

+
+ NO 2 + +
+H
1.2.2. Cơ chế thế gốc tự do

- Nitro ho¸ hydrocarbon no, m¹ch th¼ng,

- T¸c nh©n lµ acid nitric lo·ng (30%-40%).
- Ph¶n øng ë thÓ khÝ, nhiÖt ®é cao (300-5000C).

HO NO2 OH + NO2

RH + NO2 R + HNO2
R + HNO3 RNO2 + OH
RH + OH R + H2O
R + HNO3 ROH + NO2

R + NO2 RNO2
R + OH ROH
OH + NO2 HO NO2
R + R R R
1.3. Tác nhân nitro hóa
1.3.1. Acid nitric (HNO3)
- ChÊt láng trong, mïi h¾c,
tnc = -41,60C, t0s = 83,50C, d = 1,502.
- §un s«i hay ®Ó l©u ngoµi ¸nh s¸ng bÞ ph©n huû:
4HNO3  4NO2 + 2H2O + O2
- Trong c«ng nghiÖp thêng gÆp c¸c nång ®é 65-68%
(d=1,42), 95% (d =1,49).

Nhîc ®iÓm:
-T¸c nh©n nitro ho¸ yÕu (dïng gÊp1,5-2 lÇn so víi lÝ
thuyÕt).
-TÝnh oxy ho¸ m¹nh, nªn t¹o nhiÒu t¹p chÊt.
1.3.2. Hçn hîp sulfo-nitric (H2SO4 + HNO3 + H2O ):
HNO3 + 2 H2SO4 NO2 + 2 HSO4 + H3O

- Tû lÖ H2SO4 : HNO3 : H2O phô thuéc b¶n chÊt

c¸c chÊt ®îc nitro hãa. VÝ dô:
- C¸c hîp chÊt th¬m cã kh¶ n¨ng ph¶n øng cao:
HNO3 40%.
- C¸c hîp chÊt th¬m cã kh¶ n¨ng ph¶n øng
trung b×nh: nitro ho¸ 1 mol, cÇn 1,5 mol HNO3
68% vµ 2,2 mol H2SO4 98%.
- C¸c hîp chÊt th¬m cã kh¶ n¨ng ph¶n øng
thÊp: nitro ho¸ 1 mol, cÇn 2,3 mol HNO3 95-100%
vµ 2,6 mol H2SO4 98%.
Trong c«ng nghiÖp, thêng dïng nång ®é sau:
-HNO3 : 88% ( lo¹i 60-65 %, d=1,4)
-H2SO4 : 9,5% (lo¹i monohydrat hay oleum 20 %)
-H2O : 2,5 %
(có thể đựng trong bình thép, dễ vận chuyển).

¦u ®iÓm:
- T¸c dông nitro ho¸ m¹nh h¬n HNO3
- Gi¶m t¸c dông oxy ho¸ cña HNO3
- Tr¸nh t¹o thµnh dÉn chÊt polynitro.
1.3.3. Hçn hîp muèi nitrat vµ acid sulfuric:

- Khi cÇn nitro ho¸ trong m«i trêng khan níc.

2NaNO3 + H2SO4 = 2HNO3 + Na2SO4
- Thêng sö dông ®Ó s¶n xuÊt c¸c polynitro.
1.3.4. Acylnitrat (AcONO2):
- Lµ t¸c nh©n nitro ho¸ m¹nh, dïng nitro ho¸ c¸c chÊt dÔ bÞ
ph©n huû bëi níc hoÆc acid v« c¬.

(CH3CO)2O + HNO3 CH3COONO2 + CH3COOH

NO2

+ CH3COONO2 + CH3COOH

- Khi nitro ho¸ c¸c amin th¬m, nhãm amin ®îc b¶o
vÖ: NH2 NHCOCH3
NO 2
Ac2O/HNO 3
1.4. c¸c yÕu tè ¶nh hëng ®Õn ph¶n øng:
1.4.1.NhiÖt ®é:
- Nitro ho¸ lµ qu¸ tr×nh to¶ nhiÖt m¹nh (nhiệt phản
ứng + nhiệt pha loãng acid sulfuric).
- NhiÖt ®é tèi u phô thuéc b¶n chÊt c¸c chÊt ®îc nitro
hãa.
- C¸c hydrocarbon no m¹ch th¼ng: 170-5000C.
- C¸c hydrocarbon th¬m:-10-1700C.
1.4.2. T¸c dông cña khuÊy trén:
-T¨ng tiÕp xóc
- Tr¸nh qu¸ nhiÖt côc bé.
1.4.3. Dung lîng khö níc:
- Lµ gi¸ trÞ giíi h¹n khi nitro ho¸ ®¹t c©n b»ng.

% H2SO4 ®-a vµo ph¶n øng

DLKN =
% H2O ban ®Çu + % H2O do ph¶n øng sinh ra

ý nghÜa: DLKN dïng ®Ó tính lượng acid sulfuric cần

để pha hỗn hợp sulfo-nitric.
(DLKN nitrobenzen: 7,4; clorobenzen: 4,4; benzen:
3,5; toluen: 2,4; naphthalen: 2,0).
1.5. C¸ch tiÕn hµnh ph¶n øng:
- Nitro ho¸ c¸c hîp chÊt th¬m:
- Lµm l¹nh chÊt cÇn nitro hãa xuèng díi 100C.
- Võa khuÊy, võa nhá giät t¸c nh©n (< 100C).

C¸c chÊt kh¶ n¨ng ph¶n øng cao: khuÊy thªm 30 phót
ë nhiÖt ®é phßng.
C¸c chÊt kh¶ n¨ng ph¶n øng trung b×nh: 2-3 giê.
C¸c chÊt kh¶ n¨ng ph¶n øng kÐm: 3-5 giê (cÇn thiÕt
th× lµm nãng).
Xö lÝ sau ph¶n øng:
- Đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá.
- Lọc, rửa vµ kết tinh lại (víi chÊt r¾n)
- Chiết với ether hoặc dicloromethan, rửa dịch
chiết, làm khan và cất loại dung môi (víi sản
phẩm láng).
- Nitro ho¸ c¸c hîp chÊt m¹ch th¼ng:
- Thêng tiÕn hµnh ë pha h¬i.
- Hçn hîp ph¶n øng ®îc ngng tô, t¸ch pha
vµ tinh chÕ.
1.6. Một số ví dụ
1.6.1. Tổng hợp paracetamol

OH OH OH

NO2
HNO3/H2SO4
+

NO2
OH OH OH

Na2S/H2O Ac2O/AcOH

NO2 NH2 NHCOCH3

1.6.2. Tổng hợp thuốc chữa lị metronidazol