MULTİPLE ORGAN

DYSFUNCTİON SYNDROME
(MODS)

MULTİPL ORGAN YETMEZLİK

SENDROMU
(MOYS/ÇOYS)
Genel bilgiler
 Geçtiğimiz yüzyılda tıp alanındaki ilerlemeler ile
daha önce mortalitesi yüksek olan birçok hastalıkta
mortalite oranlarında belirgin düşme olmuştur.
 Kritik hastalıkların klinik seyirlerinde akut dönemde
olumlu anlamda değişiklikler yapan bu gelişmeler;
hastalığın ilerleyen dönemlerindeki takiplerde
mortalitesi yüksek olan ve progresif olarak multipl
organ yetmezlikleri ile karakterize bir başka
antitenin oluşmasına zemin hazırlamıştır (MODS).
Genel bilgiler
 Başlangıçta hayatı tehdit eden primer kritik hastalık
ne olursa olsun (ciddi enfeksiyon, geniş yanıklar,
masif travma, ciddi hipoksik-iskemik olaylar,
refrakter şok, kardiopulmoner arrest) ortak bir
patojenik yolak sonucunda ardışık olarak organ
yetmezliklerinin geliştiği MODS tablosu ortaya
çıkabilmektedir.
 Günümüzde MODS’un klinik bulguları,
epidemiyolojik ve prognostik faktörleri hakkında
ciddi veriler saptanmasına rağmen altta yatan
patofizyolojik mekanizmalarla ilgili bilgilerimiz
halen kısıtlıdır ve hedefe yönelik tedavi stratejileri
yeterli değildir.
Tarihçe
 MODS teriminin ortaya çıkışı yoğun bakımın bir
yandal olarak ortaya çıkışı ile paralellik
göstermektedir.
 Modern yoğun bakımların kurulmasından ve başarılı
hayat destek tedavilerinin ve teknolojilerin
gelişmesinden önceki dönemlerde (1950’li yılların
ortalarından önce) birçok hasta kritik hastalıktan
dolayı hayatını kaybetmekteydi.
 Cerrahi, anesteziyoloji ve farmakoloji alanındaki
gelişmeler klinisyenlerin hayatı tehdit eden kritik
hastalıklar ile mücadelesinde olumlu katkılar sağladı
fakat bu hastaların bazılarında sonraki dönemlerde
organlarda progresif olarak sekonder fizyolojik
bozukluklar ve yetmezliklerin geliştiği görüldü.
Tarihçe
 Bu antite ile ilgili ilk yayınlar genelde tek organ yetmezliği ile
ilgiliydi ve daha çok primer hastalık sonucunda ya da kardiyo-
pulmoner resüsitasyon sonrasında gelişen solunum yetmezliği ile
ilgiliydi.
 1950 yılında bu durumla ilgili ilk patolojik tanımlama solunum
yetmezliğinin şokta sıvı tedavisinin bir komplikasyonu olarak
geliştiğini düşündükleri bir tabloydu (sonraki yıllarda ARDS olarak
tanımlanan durum).
 Bu tablonun multisistem tutulumlu olduğu durum ilk kez 1963
yılında tanımlandı. Peritonit ya da ileus sonrası gelişen, mortalitesi
oldukça yüksek olan high-output respiratory failure olarak
tanımlandı.Bu çalışma da esasen primer olarak solunum
sistemindeki bozukluğa odaklı bir çalışma olmasına rağmen birçok
otorite solunum sistemi bozukluğuna eşlik eden hematolojik, renal
ve kardiyovasküler sistem bozukluklarının da hasta kaybına katkıda
bulunduğunu kabul etmekteydi.
(Burke JF, Pontoppidan H, Welch CE. High output respiratory failure: An important cause of death ascribed to
peritonitis or ileus. Ann Surg 1963;158:581-95)
Tarihçe
 1960’lı yılların sonunda ciddi enfeksiyonların MODS
tablosuna yol açabileceğini belirten çalışmalar yayınlandı.
 1967 yılında yapılan bir çalışmada septik şoktaki
hastalarda klinik progresyon paternleri geniş bir seride
incelendi ve ardı ardına gelişen organ yetmezlikleri birçok
hastada saptandı
(MacLean LD, Mulligan WG, McLean AP, et al. Patterns of septic shock in man - a detailed study of
56 patients. Ann Surg 1967;166:543-62).

 2 yıl sonra akut gastrik ülser kanaması sonrası gram

negatif sepsis gelişen bir hastada solunum,
kardiyovasküler ve hepatik yetmezlik gelişimini anlatan
bir makale yayınlandı
(Skillman JJ, Bushnell LS, Goldman H, et al. Respiratory failure, hypotension, sepsis, and jaundice. A
clinical syndrome associated with lethal hemorrhage from acute stress ulceration of the stomach. Am J Surg
1969;117:523-30).
Tarihçe
 MODS gelişimine sebep olan non-enfeksiyöz
tetikleyiciler ile ilgili ilk çalışma 1973 yılında opere
aort anevrizması rüptürü olan bir grup hastada
multiorgan yetmezliği gelişimini inceleyen bir
çalışma ile olmuştur
(Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP. Sequential system failure after rupture of abdominal aortic
aneurysms: An unsolved problem in postoperative care. Ann Surg 1973;178:117-22).

 Bütün bu bilgiler ışığında Baue 1975 yılında bu

durumu ‘başetmesi zor, tedaviye tetikleyici
durumun kendisinden daha dirençli olan, multipl,
ilerleyici, ardışık sistem yetmezliği’ olarak
tanımlamıştır
(Baue AE. Multiple, progressive, or sequential systems failure. A syndrome of the 1970s. Arch
Surg 1975;110:779-81)
Tarihçe
 İlerleyen yıllarda bu tablo çeşitli değişik isimler ile
adlandırıldı:
*multipl organ failure (MOF),
*remote organ failure,
*multiple system organ failure (MSOF).

 1986 yılında pediatrik multipl organ system failure

(MOSF) yaşa göre değişen tanı kriterleri ile birlikte
ilk kez tanımlandı
(Wilkinson JD, Pollack MM, Ruttimann UE, et al. Outcome of pediatric patients with multiple
organ system failure. Crit Care Med 1986;14:271-4).
Criteria for pediatric organ system failure in infants and children-
Wilkinson JD, Pollack MM, Glass NL, et al, J Pediatr 1987
 Cardiovascular system
*Systolic blood pressure less than 40 mm Hg for patients <1 yr of age,
or <50 mm Hg for patients >1 year of age
*Heart rate <50 beats/min or >220 beats/min for patients <1 yr of age, or <40 beats/min
or >200 beats/min for patients >1 yr of age
*Cardiac arrest
*Serum pH <7.2 with a normal PaCO2
*Continuous IV infusion of inotropic or vasopressor agents to maintain blood pressure
and/or cardiac output (excluding dopamine ≤5 mcg/kg/min)

 Respiratory system
*Respiratory rate >90 breaths/min for patients <1 yr of age, or >70 breaths/min for
patients >1 yr of age
*PaCO2 >65 torr
*PaO2 <40 torr in the absence of cyanotic congenital heart disease
*Mechanical ventilation (>24 hrs in the postoperative period)
*PaO2/FIO2 ratio <200 in the absence of cyanotic congenital heart disease

 Central nervous system

*Glasgow Coma Score <5
*Fixed and dilated pupils in the absence of mydriatic medications
Criteria for pediatric organ system failure in infants and children-
Wilkinson JD, Pollack MM, Glass NL, et al, J Pediatr 1987
 Hematologic system
*Hemoglobin level <5 g/dL
*White blood cell count <3,000 cells/mm 3
*Platelet count <20,000 cells/mm 3
*D-Dimer >0.5 mcg/mL with prothrombin time >20 sec and partial thromboplastin time >60 sec in the
absence of antithrombotic medications and/or primary liver disease

 Renal system
*Serum urea nitrogen level <100 mg/dL
*Serum creatinine level >2 mg/dL in the absence of preexisting renal disease
*Need for acute dialysis

 Hepatic system
*Total serum bilirubin >3 mg/dL in the absence of hemolysis, hyperbilirubinemia of the newborn,
breast-feeding related
hyperbilirubinemia, or primary liver disease

 Gastrointestinal system
Gastroduodenal bleeding plus one of the following, thought to be directly the result of gastroduodenal
bleeding:
*Decrease of hemoglobin of <2 g/dL
*Requirement for blood transfusion
*Hypotension
*Need for gastric or duodenal surgery
*Death
Tarihçe
 1991 yılında MODS ve sepsis ile ilgili
tanımlamalarda tutarlılık sağlamak için American
College of Chest Physicians (ACCP) ve Society of
Critical Care Medicine (SCCM) bir toplantı
düzenledi ve tanımlamaları 1992 yılında yayınladılar
(American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference.
Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in
sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-74).

 Bazı sonuçlar:
-MODS devam eden progresif bir süreç
-potensiyel olarak reversibl
-organ disfonksiyonunun derecesi zaman içinde
değişiklik gösterebilir.
Tarihçe
 MODS oluşumuna yol açan mekanizmalar
incelendiğinde konak, patojen ve tedavi ile ilgili
faktörlerin MODS seyrini etkilediği görülmüş. Bu
klinik antite MODS (multiple organ dysfunction
syndrome) olarak adlandırıldı. MODS’a yol açan
patofizyolojik trigger açısından (etyolojik açıdan)
hastalık primer ve sekonder olarak ikiye ayrıldı.
 Primer MODS; organ yetmezliği primer hastalık
sebebi ile erken dönemde oluşur (örn
meningokoksemi).
 Sekonder MODS; primer hastalıktan latent bir
period sonrasında gelişen organ yetmezliği, daha
çok enfeksiyöz sebepler ile.
Tarihçe
 Proulx ve arkadaşları ise primer ve sekonder MODS
ayrımını farklı bir şekilde yapmıştır (zaman
açısından):
*Primer MODS: PİCU’ya başvurudan sonraki bir
hafta içinde ortaya çıkan organ yetmezliği, ardışık
bir sıra takip etmeyen.
*Sekonder MODS: PİCU’ya başvuradan sonraki >1
haftada ortaya çıkan organ yetmezliği ya da MODS
tanısı konduktan sonraki >72 saat sonra ortaya çıkan
ardışık organ yetmezlikleri
(Proulx F, Fayon M, Farrell CA, et al. Epidemiology of sepsis and multiple organ dysfunction
syndrome in children. Chest 1996;109:1033-7).
Tarihçe
 2002 yılında MODS ve sepsis ile ilgili olarak ilk
defa pediatri spesifik tanımlamalar ve kriterler
yayınlanmıştır
(Goldstein B, Giroir B, Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference:
Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6:2-8).
Pediatric organ dysfunction criteria: The diagnostic criteria for pediatric
MODS based on 2002 International Pediatric Sepsis Consensus Conference

 Cardiovascular dysfunction

*Despite administration of isotonic IV fluid bolus ≥40 mL/kg in 1 hr:

*Decrease in BP (hypotension) <5% percentile for age or systolic BP <2 SD
below normal for age
*Need for vasoactive drug to maintain BP in normal range (dopamine ≥5
mcg/kg/min or dobutamine, epinephrine, or norepinephrine at any dose
*Two of the following:
Unexplained metabolic acidosis: base deficit >5.0 mEq/L
Increased arterial lactate >2 times upper limit of normal
Oliguria: urine output <0.5 mL/kg/hr
Prolonged capillary refill: >5 sec
Core to peripheral temperature gap >3°C

 Respiratory system
*PaO2/FIO2 ratio <300 in the absence of cyanotic congenital heart disease or
preexisting lung disease
*PaCO2 >65 torr or 20 mm Hg above baseline PaCO2
*Proven need or >50% FIO2 to maintain saturation ≥92%
*Need for nonelective invasive or noninvasive mechanical ventilation
Pediatric organ dysfunction criteria: The diagnostic criteria for pediatric
MODS based on 2002 International Pediatric Sepsis Consensus Conference

 Central nervous system

*GCS≤11
*Acute change in mental status with a decrease in GCS ≥3 points from
abnormal baseline

 Hematologic system
*Platelet count < 80,000/mm3 or a decline of 50% in platelet count from
highest valued recorded over 3 days (for chronic heme-onc patients)
*INR> 2

 Renal system
*Serum creatinine level greater than twice the upper limit for age or twofold
increase in baseline creatinine

 Hepatic system
*Total serum bilirubin ≥4 mg/dL (in the absence of hemolysis,
hyperbilirubinemia of the newborn, or primary liver disease)
*ALT twice upper limit of normal for age
Tarihçe
 1991 yılında ACCP-SCMM konferasından 10 yıl sonra 2001
yılında tekrar bir konferans düzenlendi ve sonuçlar 2003
yılında yayınlandı (SCCM, The European Society of Intensive
Care Medicine, the ACCP, the American Thoracic Society,
the Surgical Infection Society tarafından)
(Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International
Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31: 1250-6).
 Eski tanımlamalarda hastanın inflamatuar bir tetiğe cevabını
değerlendiren bir evrelendirme yoktu. bu nedenle 2001
yılındaki toplantıda PIRO sistemi denen bir sınıflama yapıldı.
 PIRO sisteminde konağın predispozan faktörü, primer olay,
hostun cevabı (SIRS kriterlerinin varlığı, biomarkerlar), organ
disfonksiyonunun derecesi
P- predisposition of the host to be affected
I- insult/infection triggering the response
R- response of the host
O- degree of the organ dysfunction
Pıro sistemi
Tanım Şimdi Gelecekte Mantık

Predisposition Premorbid hastalık, İnflamatuar cevapta genetik Premorbid faktörler akut

yaş, polimorfizm, tetikleyicinin morbidite ve
cinsiyet, host-patojen ilişkisinin daha iyi mortalitesini etkilemektedir.
kültürel inanışlar anlaşılması Genetik faktörler bu duruma etki
etmektedir.

İnsult/infection Kültür-antibiyogram Antimikrobiyal ürünlerin Hedefe yönelik tedavi geliştirme

saptanması (LPS,PCR ile DNA)
Gen transkripsiyon profilleri

Response SIRS İnflamasyon belirteçleri (İL-6, Mortalite ve tedaviye cevap

Sepsisin diğer bulguları (CRP) PCT) hastalığın ciddiyeti ile
Yetersiz host cevabının değişkenlik gösterir,
saptanması Mediatör hedefli tedavi
Spesifik tedavi hedefleri
belirleme ( LPS, TNF)

Organ dysfunction Yetmezlik olan organ sayısı ya da Hücresel düzeyde cevabın Sellüler hasarı ölçerek tedavide
skorlama ( MODS, SOFA, dinamik olarak ölçülmesi, iyileştirme sağlamak
LODS, PEMOD, PELOD) Apoptoz, hücresel stres
SKORLAMA SİSTEMLERİ
 Erişkinlerde kullanılan skor sistemleri Multiple Organ
Dysfunction Score (MODS), Logistic Organ Dysfunction
Score (LODS) ve Sequential Organ Failure Assessment
(SOFA) skorlama sistemleridir. Bütün bu skorlama
sistemlerinin amacı MODS’un ciddiyetini saptamak ve
elde edilen skor ile hastanın sağkalımı hakkında fikir
sahibi olabilmektir.
 Pediatrik MODS skorlama sistemi ise ilk kez 1999
yılında kullanılmaya başlanmıştır. Bu amaçla kullanılan
2 skorlama sistemi şunlardır:
(Leteurtre S, Martinot A, Duhamel A, et al. Development of a pediatric multiple organ dysfunction
score: Use of two strategies. Med Decis Making 1999;19:399-410)

-PEdiatric Multiple Organ Dysfunction (PEMOD) system

-PEdiatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) score
Pelod skorlama sistemi

0 1 10 20
Respiratory system
>70 - ≤70 -
Pa02/FIO2
≤90 - >90 -
PaCO2
No ventilation ventilation - -
Mechanical ventilation
Cardiovascular system
≤195 - >195 -
Heart rate (beats/min)
≤150 - >150 -
>12 yrs
>65 - 35-65 <35
≥12 yrs
>75 - 35-75 <35
Systolic blood pressure
>85 - 45-85 <45
<1 month
>95 - 55-95 <55
1-12 month
1-12 yrs
>12 yrs

Neurologic system
12-15 7-11 4-6 3
GCS
Both reactive - Both fixed -
Pupillary reaction
Hepatic system
<950 ≥950 - -
ALT
>60 or <1.4 ≤60 or ≤1.4 - -
PT/INR
Renal system-creatinine
<1.59 - ≥1.59 -
<7 days
<0.62 - ≥0.62 -
7 days- 1 year
<1.13 - ≥1.13 -
1-12 year
<1.59 - ≥1.59 -
>12 year
Hematologic system
>4.5 1.5-4.4 <1.5 -
WBC
≥35.000 <35.000
PLT
İnsidans
 Skorlama sistemleri ve tanımlamalar geliştirilmeden
önce hem erişkin, hem de pediatrik hastalarda
MODS tanısı koymak oldukça zordu. Tanı
kriterlerinin geliştirilmesi ile çeşitli çalışmalarda
insidans belirtilmeye başlandı. Erişkin YBÜ’de
yapılan bir çalışmalarda MODS oranı %14-54
arasında saptandı. En sık sepsis olan ya da cerrahi
sonrası hastalarda saptandı
(Guidet B, Aegerter P, Gauzit R, et al. Incidence and impact of organ dysfunctions associated
with sepsis. Chest 2005;127:942-51)
(Moreno R, Vincent JL, Matos R, et al. The use of maximum SOFA score to quantify organ
dysfunction/failure in intensive care. Results of a prospective, multicentre study. Working Group
on Sepsis related Problems of the ESICM. Intensive Care Med 1999;25:686-96)
İnsidans
 Pediatrik çalışmalarda ise MODS insidansı pediatrik
ICU’lerde %11-54 arasında bildirildi.
 MODS insidansı çeşitli faktörlere bağlı:

*post-operatif durumlar (travma, transplantasyon,

KKH tamiri operasyonları)
*premorbid durumlar (kanser, immunyetmezlik, kök
hücre transplantasyonu)
*tetikleyici durumlar (post-asfiksi hasarı olan
infantların %95’inde MODS gelişir)
(Shah P, Riphagen S, Beyene J, et al. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial
hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F152-5)
İnsidans
 22 ülkede KID sistemine girilen verilere bakılarak
incelenen 1.1 milyon pediatrik hastadan 50.000 üzerinde
hastada en az bir tane organ yetmezliği olduğu saptandı
(%4.5). MODS oranı ise kullanılan skorlama sistemine
göre farklılıklar göstermiş ve insidans %0.5-3.3 arasında
saptanmıştır
 Bu çalışmada her ne kadar pediatrik hastalarda MODS
oranı kabul edilebilir derecede düşük saptansa da giderek
artan sıklığı, hastanede kalış süresini uzatması, maliyet
giderlerini artırması ve mortalite oranının yüksek olması
nedeni ile dikkatle takip edilmesi gereken bir durum
olarak değerlendirilmektedir.
(Johnston JA, Yi MS, Britto MT, et al. Importance of organ dysfunction in determining hospital outcomes
in children. J Pediatr 2004;144:595-601).
Etyoloji
 Kısıtlı veriler olmasına rağmen net olarak
değerlendirilebilecek verilere de elde edilmiştir.
Örneğin sepsis hem erişkin ICU’de, hem de
PICU’de MODS için temel bir tetikleyici faktördür.
Sepsis saptanan pediatrik hastalarda MODS gelişme
insidansı %24-73 civarındadır.
(Duke TD, Butt W, South M. Predictors of mortality and multiple organ failure in children with
sepsis. Intensive Care Med 1997;23:684-92)
(Kutko MC, Calarco MP, Flaherty MB, et al. Mortality rates in pediatric septic shock with and
without multiple organ system failure. Pediatr Crit Care Med 2003;4:333-7)
(Saez-Llorens X, Vargas S, Guerra F, et al. Application of new sepsis definitions to evaluate
outcome of pediatric patients with severe systemic infections. Pediatr Infect Dis J 1995;14:557-
61)
Etyoloji
 MODS ile ilişkili olabilecek diğer durumlar şunlardır:
*asfiksi,
*metabolik hastalıklar,
*hipoksik solunum yetmezliği (ALI, ARDS),
*ABY,
*pankreatit,
*intrakranial hemoraji,
*nörodejeneratif hastalıklar
*cerrahi sonrası dönemdeki pediatrik hastalarda da oldukça
sık görülmektedir: post-kardiyak cerrahi, multipl travma,
karaciğer transplantasyonu, barsak obstruksiyonu
(Proulx F, Gauthier M, Nadeau D, et al. Timing and predictors of death in pediatric patients with
multiple organ system failure. Crit Care Med 1994;22:1025-31).
Etyoloji
 MODS ile ilişkili olan diğer bazı durumlar:

*allojenik kemik iliği transplantasyonu (relatif risk

%38)
(Diaz MA, Vicent MG, Prudencio M, et al. Predicting factors for admission to an intensive care
unit and clinical outcome in pediatric patients receiving hematopoietic stem cell transplantation.
Haematologica 2002;87:292-8)

*kemoterapi aldığı dönemde hastalık/tedavi

komplikasyonları ile PICU’e başvuran hastalar
(insidans %50 civarında)
Mortalite
 PICU’de mortalite oranı, seçilen tanı kriterlerine ve bazı
diğer faktörlere göre değişiklik göstermekle beraber
%12-57 arasında değişmektedir.
 Mortalite oranını etkileyen diğer faktörler
*altta yatan hastalıklar,
*premorbidite
*uygulanan cerrahi işlemlerin varlığıdır.
 Özellikle erişkinlerde yapılan çalışmalarda sepsis ilişkili
MODS’ta mortalite oranı diğer etyolojilere oranla daha
yüksek olmasına rağmen geçmiş dönemde yapılan
pediatrik çalışmalarda aynı sonuçlar saptanmamıştır.
(Proulx F, Fayon M, Farrell CA, et al. Epidemiology of sepsis and multiple organ
dysfunction syndrome in children. Chest 1996;109:1033-7)
(Wilkinson JD, Pollack MM, Glass NL, et al. Mortality associated with multiple organ
system failure and sepsis in pediatric intensive care unit. J Pediatr 1987;111:324-8)
Mortalite
 Ama son zamanlarda yapılan pediatrik çalışmalarda
sepsis, MODS’u olan hastalarda erişkin hastalardaki
çalışmalara benzer şekilde sağkalım üzerine negatif
bir etkisi olduğunu desteklemektedir.
(Leclerc F, Leteurtre S, Duhamel A, et al. Cumulative influence of organ dysfunctions and septic
state on mortality of critically ill children. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:348-53)
(Tantalean JA, Leon RJ, Santos AA, et al. Multiple organ dysfunction syndrome in children.
Pediatr Crit Care Med 2003;4:181-5)
Mortalite
 Erken ve geç dönemlerde yapılan çalışmalarda
mortalite oranları arasında bu farklılığın sebebi tam
olarak belli değildir, fakat metodolojik farklılıklar
nedeni ile oluştuğu bildirilmektedir.
 Son çalışmalar sepsisi olan MODS hastalarında
sepsisin ciddiyeti arttıkça mortalite oranlarının da
arttığını desteklemektedir.
Mortalite
 Altta yatan tetikleyici faktör ne olursa olsun
yetmezlik gelişen organ sayısı arttıkça mortalite
oranı da artmaktadır.
 Her ne kadar MODS gelişen pediatrik hastaların
çoğunda mortalite görülmezken PICU’de
gerçekleşen mortalitenin %90-100’ünde sebep
MODS olarak saptanmıştır.
 Bu nedenle hem MODS oluşmasını önlemek, hem
de ortaya çıkan MODS’un progresyonunu önlemek
ve organ yetmezliklerinde geri dönüşü sağlamak için
MODS oluşmasına yol açan patofizyolojik
mekanizmalar çok iyi anlaşılmalıdır.
Patofizyoloji
 Erken dönemde ortaya atılan teoriler MODS
patofizyolojisini şu şekilde anlatmaktaydı: Ciddi bir
tetikleyici olay sonrasında ekzajere olmuş ve kontrol
edilemeyen bir SIRS cevabının ortaya çıkması,
bunun da kollateral hasarlanma mekanizmaları ile
yaygın organ disfonksiyonları şeklinde kliniğe
yansıması
 Ama yapılan birçok çalışmada kullanılan çok sayıda
anti-enflamatuar tedavilerin hastaların sağkalımı
üzerine yeteri kadar olumlu etki yapmaması ve bu
tedavilerde beklenen başarının sağlanmaması nedeni
ile bu hiper-inflamasyon teorisinin yetersiz kaldığı
düşünülmeye başlandı. Ayrıca yeni çalışmalarda
bazı yeni verilere elde edilmeye başlandı.
Patofizyoloji
 MODS’lu hastalarda kontrol edilemeyen hiper-
inflamatuar yanıt dışında buna karşıt olarak endojen
kompansatuvar anti-enflamatuar cevap sendromunun
(CARS) geliştiği ve bunun da durumu daha da
kötüleştirdiği düşünülmeye başlandı.
 Böylelikle MODS’un daha çok pro-inflamatuar ve anti-
inflamatuar procesler arasında kontrol edilemeyen bir
uyumsuzluk/dengesizlik sonucu ortaya çıktığı
düşünülmeye başlandı. Daha sonraki dönemlerde yapılan
deneysel çalışmalar ve klinik veriler de MODS
patogenezinde inflamasyondaki bu disregülasyonun
önemli bir rol oynadığını destekledi. Fakat yine de bu
inflamatuar model komplex bir bütünün yalnızca bir
parçasıdır. MODS’ta ortaya çıkan bioenergitik ve
metabolik bazı bozukluklar sadece inflamatuar model ile
net olarak açıklanamamaktadır.
Patofizyoloji
 MODS esas olarak vücuttaki homeostaz mekanizmalarını
bozulmasıdır.
 Homeostaz nedir? Yaşayan bir organizmanın kendi içindeki
dinamik dengelerini dar fizyolojik sınırlar içinde tutabilmesi,
external çevreden kaynaklı olan varyasyonlar ve karışıklıklara
karşı direnme yeteneği
 Bu hemostaz yeteneği tek hücreli bir canlı düzeyinde oldukça
basit mekanizmalarla açıklanabilir çünkü dış ve içi çevre
sınırları oldukça belirgindir ve kesin bir hat ile birbirinden
ayrılmıştır (hücre zarı=membran). MODS ise daha çok
sofistike, multiorgan, komplex yapıda organizmalarda görülen
bir klinik antitedir. Komplex yapıdaki olan organizmalarda
normal homeostaz mekanizmaları da daha komplex-hiyerarşik
ve özelleşmiş fizyolojik fonksiyonları kapsamaktadır ve hem
lokal olarak (hücre düzeyinde), hem de bölgesel olarak (doku-
organ) dinamik dengeler organize bir şekilde sağlanmak
zorundadır.
Patofizyoloji
 Homeostaz mekanizmalarının gelişimi erken
embriyolojik dönemlerde başlamaktadır. Erken
dönemlerde meydana gelen herhangi bir aksaklık bu
ilerleyen aşamalarda da bozuklukların olmasına yol
açmaktadır. Yaşam dengesi için gerekli olan bu
homeostazis mekanizmaları nelerdir?
 Transport,
 enerji metabolizması,
 hücreler arası iletişim-regülasyon mekanizmaları.
 Bütün yaşayan organizmalar; organik, su ihtiva
eden, protein-karbonhidrat-lipid ve nukleik asitleri
içeren ve dış ortamdan fiziksel bariyerler ile ayrılan
yapılardır.
Patofizyoloji
 1-Fiziksel bariyerler olması nedeni ile hücreler
internal biolojik sistemlerinde kullanacakları
substratları alabilmek için çeşitli biomolekülleri
transport edebilecek fonksiyonlar geliştirmek
zorundadırlar (ayrıca zararlı maddeleri dışarı
atabilmek için).
 2-Bu molekülleri aktif sellüler metabolizma ile
kullanmak zorundadırlar (anabolik ve katabolik
olaylar, DNA replikasyonu, protein sentezi, hücre
membran bütünlüğünün devamının sağlanması ve
diğer yaşamsal hücresel fonksiyonlar, enerji üretimi)
 3- Hücresel aktivitelerde regülatör feed-back
mekanizmalar ve hücreler arası komunikasyon
Patofizyoloji
 Bu homeostazı sağlamada basamaklardan en önemlisi
enerji metabolizmasıdır. Çoğu ökaryotik hücre enerji
üretebilmek için organik moleküllerdeki (örn glukoz)
yüksek enerjili karbon-karbon bağlarını kontrollü olarak
parçalarlar ve evrensel bir enerji formu olan ATP
oluşturlar. Oksijen yokluğunda ATP üretim kapasitesi
oldukça kısıtlanır ve tek başına anaerobik mekanizmalar
ile yeteri kadar ATP üretilemez. Her ne kadar primitif
yaşam formlarında anaerobik mekanizmalar ile üretilen
ATP yeterli olsa da komplex yaşam formlarında bu
yetersiz kalır. Bu nedenle hücresel bir komponent olan
mitokondrinin oluşumu O2’ yi kullanarak oksidatif
fosforilasyon ile daha fazla miktarda enerji üretimine
olanak sağlamaktadır. Anaeorb mekanizmalar ile 1
molekül glukozdan 2 ATP üretilirken oksidatif
fosforilasyon ile 1 molekül glukozdan 36-38 ATP
üretilir.
Patofizyoloji
 Ama bu fizyolojik gelişme beraberinde bir takım
problemleri de yanında getirmiştir. Oksijene ciddi
şekilde bağımlı olan bu organizmalar (örn memeli
canlılar) hipoksi-anoksi ya da mitokondriyal
fonksiyonlarda bozukluk gibi durumlara oldukça
dayanıksız bir hale gelmişlerdir. Ayrıca oksidatif
fosforilasyon mekanizmlarında bozukluk
durumlarında ortaya çıkan artmış serbest oksijen
radikalleri vücut hücrelerinde toksik etki yaratmakta
ve hücrelerin hasarlanmasına yol açmaktadır. Bu
nedenler oksidatif fosforilasyon yapan hücrelerde
aynı zamanda güçlü sellüler antioksidan
mekanizmalar da olmak zorundadır.
Patofizyoloji
 Aging denen mekanizmada (really slow motion MODS)
mitokondriyal DNA’nın ETS kodlayan bölümlerinde
zamanla meydana gelen artmış oksidatif hasar; sellüler
enerji üretim kapasitesinde azalma, strese karşı azalmış
kompansatuar cevap ve sonunda hücre kaybına yol
açmaktadır.
 Yüksek yapılı organizmalarda yapının devamlılığı için
enerji kaynağı olarak mutlak oksijen varlığı,
mitokondriyal bütünlük ve anti-oksidan mekanizmaların
tam olarak çalışması gerekmektedir. Bunlardan herhangi
birindeki aksaklık bioenerjitik mekanizmalarda
bozulmaya ve hücresel apoptoza yol açar ve bu da
MODS’da görülen patofizyolojik bozukluklardan bir
tanesini oluşturmaktadır.
Transport ve enerji metabolizması
 Tek hücre düzeyinde biyomateryallerin sellüler transportu
(karbonhidratlar, lipitler) enerji metabolizması için gereklidir.
Oksijen ve küçük lipofilik moleküller hücre membranından
genelde konsantrasyon gradientine karşı geçse de bazı spesifik
kanallar ve transport proteinleri spesifik bazı substratların
geçişini sağlar. Hareket kabiliyeti olmayan hücrelerin besin
kaynağı içinde bulunduğu yakın çevre ile ve etrafta olan
konvektif ve diffüzif güçler ile sınırlıdır. Şok, her ne kadar tek
bir hücre için tanımlanmış bir durum olmasa da şoku
tanımlayan en basit konsept, yetersiz besin kaynağı ya da
mitokondriyal disfonksiyon nedeni ile hücresel metabolik
ihtiyaçların karşılanamaması durumudur (örn oksijen
eksikliğinde hipoksik şok ve glukoz eksikliğinde hipoglisemik
şok). Ekzojen besin kaynaklarının ortamda sınırlı olduğu
durumlarda hücre membranındaki kanallar ve transport
proteinlerinin aktivitelerinde hücre içi sinyal değişiklikleri ile
bazı değişimler olur.
Transport ve enerji metabolizması
 Örneğin kritik hastalıkta kanda hiperglisemi olmasına
rağmen glukoz transport reseptöründe paradoksik
disfonksiyon sonucu hücre içinde paradoksik
hipoglisemi ve insülin rezistansı saptanması gibi.
 Daha komplex organizmalarda ise metabolik ihtiyaçların
karşılanması dolaşım sistemi ile olur. Sonuçta dolaşımda
ya da pompa sisteminde bozukluk olması durumunda
şok ortaya çıkar. Şok durumunda enerji üretimi ve
tüketimi arasında dengesizlik vardır ve bu dengesizliğin
ortaya çıkması için hipotansiyonun varolması da
gerekmemektedir. Yani şoktaki bir hasta normotansif de
olsa enerji metabolizmasında hücresel düzeyde bir
bozukluk artarak devam etmektedir. MODS’taki bir
hastada global dolaşım desteği sağlansa bile
mikrovasküler düzeyde perfüzyon bozukluğu devam
etmektedir ve bu da persistan bölgesel şok ve ilerleyici
olarak progresif organ disfonksiyonuna yol açmaktadır.
Hücreler arası iletişim ve
regülasyonu
 Parakrin-endokrin
 Nöronal hücreler-endokrin hücreler,
İmmun sistem ve koagülasyon sistemi
 Organizmaların daha komplex hale geldikçe
ihtiyaçlarını karşılayacak dolaşım sisteminin
oluşumundan daha önce bahsetmiştik. Oksijenin
suda çözünürlüğünün sınırlı olması nedeni ile
dokulara yeteri kadar oksijen taşıyacak eritrosit adı
verilen hücreler de komplex yapıdaki
organizmalarda hayati öneme sahiptir. Hemorajik
şok ve anemik şokun patogenezi bu eritrosit
üzerinden olan oksijen bağımlılığına dayalıdır.
SIR ve immun disregülasyon
 MODS’un en önemli tetikleyicilerinden birinin sepsisin
indüklediği inflamasyon olduğunu düşünürsek MODS aslında
inflamatuar mekanizmalardaki homeostatik dengenin
bozulmasını yansıttığını anlayabiliriz.
 Hücresel ya da dokusal düzeydeki hasar sonucu o hücre ya da
dokuda tekrar fonksiyon kazanması için çeşitli kaskatlar
aktive olur. Örn herhangi bir ekstremitede meydana gelen
lokalize bir travma sonucu dolaşıma çeşitli kimyasal maddeler
salınır ( TNF-α, IL-1β). Bu maddeler endotelyal hücreleri
aktive ederek kapiller permabiliteyi artırır, vasküler düz
kaslarda relaxasyona neden olur ve damarlarda
vazodilatasyona neden olur. Bütün bunların sonucunda
dolaşımda bulunan lökositler, plazama sıvısı ve proteinler
damar dışına çıkarak o bölgede inflamasyonun klasik
bulgularını oluşturur (rubor-calor-dolor-tumor). Çeşitli plazma
protein kaskadlarının aktivasyonu (koagülasyon, fibrinoliz-
bradikinin) bu inflamatuar yanıta katkıda bulunur.
SIR ve immun disregülasyon
 İnflamasyonun erken döneminde salınan TNF-α ve IL-1β
sayesinde dolaşımda bulunan nötrofiller kendi üzerlerinde
bulunan adezyon molekülleri aracılığı ile (örn β2 integrin)
hasarlı bölgedeki endotelyal hücre adezyon moleküllerine
(örn ICAM-1) bağlanır. İnflamasyonlu bölgeden salınan
çeşitli kemotaktik maddeler ( IL8/CXCL8 gibi kemokinler,
C5a gibi kompleman proteinleri, ve LTB4 gibi lökotrienler)
dolaşımda bulunan diğer nötrofillerin hasarlı bölgeye
gelmesini sağlar. Bu lökosit-endotelyal hücre-adezyon
kaskadı inflamasyon aracılıklı doku hasarının oluşmasında en
önemli olaylardan birtanesidir. Nötrofillerin hasarlı bölgeye
göç etmelerinin nedeni: ortamdaki sellüler debrisi temizlemek,
mikroorganizmaları fagositoz ile ortadan kaldırmak, proteaz
ve myeloperoksidaz gibi lizozomal enzimleri ortama salarak
hasarlı enfeksiyonla savaşmayı kolaylaştırmak ve
rejenerasyon dönemine hazırlık yapmaktır.
SIR ve immun disregülasyon
 Nötrofillerden sonra ortama 2. bir dalga halinde
monosit-makrofajlar göç eder. Lokal enflamatuar
cevap maximal seviyeye ulaştıktan sonra bu
inflamatuar yanıtı sınırlamaya çalışan 2 .bir
mekanizma aktive olmaya başlar (CARS). IL-10,
TGF-β, IL1RA gibi sitokinler lokal lökosit trafiğini
azaltır, extravasküler sıvının reabsorbe olmasını
sağlar, onarım safhasını başlatır.
SIR ve immun disregülasyon
 Bütün bu kaskadta , inflamatuar yanıtta oluşan bir
yetersizlik, aşırı bir inflamatuar yanıt oluşması ve bunun
antienflamatuar mekanizmalar ile sınırlandırılamaması
sonucu aslında organizmanın yararına olan bu kaskad
fizyolojik bir bozukluğa yol açarak MODS oluşmasına
sebep olabilmektedir. Bazı vakalarda ılımlı bir hasar
sonucunda bile sistemik bir cevap oluşabilmektedir
(SIRS). Abartılı inflamatuar yanıt sonucu TNF-α ve IL-
1β gibi sitokinlerin seviyelerinde ciddi miktarda artış
olur, iNOS miktarı artar. iNOS vazomotor tonus kaybına,
kapiller kaçağa, myokard depresyonuna, kardiyak output
azalmasına ve sonuç olarak şok tablosu oluşması yol
açar. Yetersiz sıvı-inotrop tedavisi sonucunda persistan
global şok tablosu oluşur ve hipoksik-iskemik hasar
oluşmasına yol açar. Ortaya çıkan bu hipoksik iskemik
hasarın kendisi de inflamatuar sitokinlerin oluşmasına yol
açarak kısır döngünün devam etmesine katkıda bulunur.
SIR ve immun disregülasyon
 Bu inflamasyon temelli paradigma MODS
patofizyolojisini açıklayan başka bir hipotez olan gut
hipotezini de desteklemektedir: hipotansiyon ya da şokta
herhangi bir dönemde barsaklarda meydan gelen
hipoperfüzyon sonucu barsaklardaki immunolojik
bariyerlerin bütünlüğü ortadan kalkar. Endojen barsak
florası ve bu floranın bakteriyel ürünleri (örn
endotoksin) sistemik dolaşıma katılır SIRS cevabını
direkt olarak tetikler ya da artırır. Sonuçta lokal bir hasar
da olsa yeteri kadar kontrol edilemeyen inflamatuar
cevap sonucunda splanknik hipoperfüzyon olur,
barsaklarda bakteriyel translokasyon olur sonuçta
immun-inflamatuar-koagülasyon sistemi aktiflenir. Bu
hipotez aynı zamanda septik bir odak bulunayan
MODS’ta bile yüksek prevalansta olan bakteriyemiyi ve
neden bu hastalarda kültürlerde enterik bakterilerin sıkça
ürediğini açıklayan bir hipotezdir
SIR ve immun disregülasyon
 Bu paradigma ışığında bu hiperinflamasyonun
azaltılması konağın daha efektif bir cevap oluşturmasına
yardımcı olmaktadır. Fakat bazı deneysel ve klinik
çalışmalarda kullanılan çeşitli anti-inflamatuar tedavi
modellerinde istenen sonuçlar elde edilememiştir. Bu
dönemde klinisyenler MODS sebebi ile ölen hastaların
çoğunda persistant enfeksiyon olduğunu ya da bu
hastaların nozokomiyal enfeksiyonlar için risk faktörü
taşıyan hastalar olduklarını gözlemlemişlerdir. Bu
hastalraın çoğu immun-paralize hastalardır. İmmun
paralize hastalarda bu durumlarına ek olarak ortaya
çıkan ikinci bir darbe (second hit) (enf, travma) MODS
oluşmasına yol açmaktadır. Bu nedenle IFN-gama ya da
GM-CSF gibi immun sistemi kuvvetlendiren tedavilerin
persistant enfeksiyonu ya da yeni ortaya çıkan bir
enfeksiyonu (örn VAP) olan MODS hastalarında yararlı
olabileceği önerilmiştir
Koagülasyon, tromboz ve mikrodolaşım bozukluğu
 Pediatride meningokoksemide saptanan purpura fulminans
 MODS patofizyolojisini açıklamada disregüle immun-inflamasyon
modeli üzerinde çok fazla durulması nedeni ile koagülasyon
sisteminin buna katkısı yıllarca ikinci planda kalmıştır. Özellikle
erişkin sepsiste rAPC ile yapılan çalışmalarda iyi sonuçlar elde
edilmesi sebebi ile koagülasyon sistemi-iflamasyon arasındaki ilişki
tekrar incelenmeye başlanmıştır. Sitokin fırtınası ve inflamasyona
sebep olup şok tablosuna yol açan olaylar aynı zamanda
koagülasyon kaskadını aktive etmekte, fibrinolitik mekanizmaları
bozmakta ve sonuçta fonksiyonel hiperkoagülabilite durumuna yol
açarak dissemine mikrovasküler tromboz oluşmasına yol
açmaktadır. İnflmasyon ve koagülasyon kaskadlarının birbirine
örülü bu bozukluğu sonrasında otopsi bulguları ile desteklenmiş,
mikrosirküler dolaşımda nötrofil, trombosit ve fibrinden oluşan
trombüsler saptanmıştır. Bu trombüsler nedeniyle ortaya çıkan lokal
iskemi sonucu organların metabolik ihtiyaçları yeteri kadar
karşılanamaz ve sonuçta fonksiyon bozuklukları ortaya çıkar.
Ortaya çıkan iskemi ve hipoksi inflamatuar cevabın daha da
artmasına yol açar. Persistant rejyonel şok MODS oluşmasında
öncül bir olaydır.
Koagülasyon, tromboz ve mikrodolaşım bozukluğu
 TAMOF: trombotik mikroanjiopatik process (TTP
benzeri bir durum). Vwf artmış, ADAMTS-13 (bir
disintegrin ve metalloproteaz)
 vWF: vasküler endotelyal hücreler ve trombositlerden
salınan protrombojenik bir protein. Vasküler-endotelyal
hasarda homeostazı sağlar. vWF normalde dolaşıma
büyük multimerik komplexler halinde salınır. Dolaşımda
bulunan bir proteaz olan ADAMTS-13 VWF’ü daha az
trombojenik olan küçük multimerler haline getirir. Bu
sayede vWF’ün spontan pıhtı oluşturma eğilimi
azaltılmış olur. Herhangi bir vasküler hasar oluştuğunda
endotelden büyük multimerik Vwf dolaşına salınır,
platelet- vWF bir tıkaç oluşturur, koagülasyon
mekanizmasının da devreye girmesi ile kanama
durdurulur. Sonra denge fibrinolitik mekanizmalar lehine
kayar ve pıhtı eritilerek damarda tekrardan dolaşım
sağlanmış olur
Koagülasyon, tromboz ve mikrodolaşım bozukluğu
 TAMOF patogenezinde ciddi bir hasar masif sistemik
endotelyal ve platelet aktivasyonuna yol açar, tüm vasküler
yatakta trombotik mikroanjiopatik bir durum oluşur. Ayrıca
sistemik proinflamatuarların salınımı sonucu (örn TNF- α)
büyük multimerik vWF salınımı uyarılır, ADAMTS13 miktarı
ve aktivitesi azalır, dissemine mikrovasküler tromboz ve
organ yetmezlikleri oluşur. Bu mekanizmalar ışığında hastada
uygulanan plazma exchange ile dolaşımda bulunan büyük
multimerik vWF dolaşımdan temizlenir, verilen plazma ile de
azalmış olan ADAMTS13 yerine konur ve MODS’ta faydalı
olabilir.
 Bu mekanizma sonrasında, dolaşımı bozulmuş olan organda
tekrardan dolaşımın sağlanması sonucunda reperfüzyon hasarı
dediğimiz bir başka sorun ortaya çıkar. Tromboz ilişkili
iskemi sonrasında reperfüzyon sonucunda dokularda artan
serbest oksijen radikalleri hasarı daha da artırır. Uygulanan
çeşitli antioksidan tedavilerin bazı yararları saptanmıştır.
Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve
apoptoz
 Bütün bu mekanizmaların ortak sonucu= global/rejyonel şok nedeni ile
sellüler enerji defisiti oluşması. Bu nedenle komplet bioenerjitik yetmezlik,
oksijen yetmezliği ya da nekrotik hücre ölümü gerçekleşmeden global ve
rejyonel dolaşım agresif şekilde tekrar oluşturulmalı.bütün bunlar sağlansa
bile hücresel anlamda başka sorunlar karşımıza çıkmaktadır: laktik asidoz,
oksijen ekstraksiyonu azalmış, mixt venöz O2 satürasyonu artmış. Bu
mekanizmanın adı sitopatik hipoksi (gerçek bir hipoksi olmamasına
rağmen). Bunun sebebi mitokondriyal disfonksiyon sonucu oksijenin hücre
içinde yetersiz kullanımı=mitokondriyal şok). Bunun sebebi oksidatif
fosforilasyon sonucu ortaya çıkan serbest O2 radikallerinin mitokondriyal
hasara yol açması. Her ne kadar serbest oksijen radikallerinin ana kaynağı
mitokondri olsa da MODS ve sepsiste farklı üretim yerleri de vardır. Örn
aktive nötrofiller bakterileri öldürmek için superoksit üretir. Akut
inflamasyon sırasında endotelyal hücrelerde degrade olan iNOS fazla
miktarda NO üretimine yol açar. NO zayıf bir radikal olsa da mitokodriyal
ETS’de komplex-4’ü reversibl olarak inhibe eder. Ayrıca süperoksit ile
birleşerek peroksinitrit oluşturur. Peroksinitrit; hücresel komponentlerden
DNA, protein lipid membran ve mitokodriye hasar veren ve NO’e göre
daha potent bir serbest radikaldir.
Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve
apoptoz
 Reaktif oksijen ve nitrojen (RONS) hücre içi
antioksidan mekanizmaları yendiği zaman hücresel
hasara yol açarlar. Direkt olarak mitokondriyal
ETC’yi inhibe ederler. Sonuçta hücrede enerji
üretim kapasitesi azalır. RONS ayrıca hücre içinde
enerji metabolizmasında rol oynayan mitokondriyal
enzimlerin (piruvat dehidrogenaz, cis-akonitaz)
expresyonunu azaltır veya direkt olarak inhibe eder.
Sonuç hücrede enerji yetmezliği oluşması
 Bazı durumlarda resüsitasyon sonrasında da hücreler
ölmeye devam eder. Bu durum hücrelerde komplet
enerji yetmezliği sonucu oluşan nekrotik hücre
ölümünden ziyade apoptoz ya da programlanmış
hücre ölümü şeklindendir.
Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve
apoptoz
 Peki hasta stabilize olduktan sonra neden hala hücre
ölümü devam ediyor?
*hücrelerin geri dönüşü olmayan noktaya ulaşmış
olması (point of no return), apoptoz için gerekli
sinyallerin hasta stabilize olmadan çok önce
oluşmuş olması
*devam eden ekzojen inflamatuar sinyallerin (örn
TNF- α, fas) ya da endojen sinyallerin (DNA hasarı,
p53) hücreyi apoptoza yönlendirmesi
 Sonuçta mitokondri hücrede sadece enerji
üretiminden sorumlu bir organel değil, aynı
zamanda apoptozu tetikleyen ve dolayısıyla hücre
ölümüne yol açan bir karar mekanizmasıdır.
Mitokondriyal disfonksiyon, bioenerjitik yetmezlik ve
apoptoz
 Oksidan stres ve düşük ATP düzeyi gibi bazı sellüler
stresler mitokondriyal iç ve dış membran proteinlerinin
yapısında bazı değişiklikler olmasını tetikler. ( örn
<1.5kd olan moleküllerin geçişini sağlayan porlar).
Bunun sonucunda mitokondriyal membran potansiyeli
bozulur ve ATP üretimi azalır. Osmotik geçiş bozulur ve
mitokondri içine su geçişi olur. Mitokondri şişer ve dış
membran rüptüre olur. Sitozole sitokrom-c, non-
membran bağımlı ETC bileşikleri ve bazı proapoptotik
moleküler geçer. Sitozolde sitokrom c Apaf-1 ile birleşir.
Apoptozome adı verilen bileşiği oluştururlar.
Apoptozom procaspase-9’u oluşturur ve bu da aktive
olarak caspase-9’a dönüşür. Caspase 9 procaspase 3’ü
caspase-3’e dönüştürür. caspase-3 apoptozu başlatır.
 Yeni tedavi stratejileri fizyolojik apoptozu korurken
patolojik apoptozu önlemeye yönelik olmalı.
Tedavi
 Esas hedef çeşitli mekanizmalarla oluşan
homestazisin bozulmasını önlemek. Tedavinin ana
hatları:

1-Erken dönemde effektif resüsitasyon ( ventilasyon

ve oksijenizasyonu sağlamak)
2-Yeterli intravasküler volümü sağlamak
(kristaloidler, kolloidler, eğer anemi varsa eritrosit
desteği)
3-Lusitrop, inotrop, vazopressör ve afterload’u azaltıcı
ilaçları kullanarak yeterli organ perfüzyonunu
sağlamak
Tedavi
 Hiç şüphesiz mekanik ventilatörler hastalarda yeterli
ventilasyon ve oksijenizasyonu sağlayarak hayat
kurtarıcı bir tedavi olmuştur.
 Fakat son 30 yılda yapılan çalışmalarda mekanik
ventilasyonun kendisinin de bazı zararlı etkileri
olduğu saptanmıştır.
*Yüksek inspiratuar basınçlar (plato basıncı >30
cm H2O barotravmaya,
*fazla tidal volüm (≥12 ml/kg) volutravmaya,
*yetersiz pozitif end-ekspiratuar basınç (PEEP)
atelektotravmaya yol açarak akciğer hasarını daha da
artırır (ventilator-induced lung injury- VILI).
Tedavi
 Bazı durumlarda akciğerlerden sistemik bazı
inflamatuar mediatörler salınır ve biotravma adı
verdiğimiz patofizyolojik olaya sebep olur.
 Son veriler zararlı ventilasyon uygulanan hastalarda
akciğerlerde inflamatuar genlerde overexpresyon
olduğu gösterilmiştir ve bu durum bazen sadece
akciğerlerle sınırlı kalmayıp tüm vücutta
oluşabilmektedir.
 Protektif ventilatör stratejilerinde ise sistemik
sitokin expresyonu azalır ve daha az oranda MODS
gelişimi ile ilişkilidir.
Tedavi
 Diğer bazı teorilere göre ise VILI bakteriyel
translokasyona sebep olur.
( Lin CY, Zhang H, Cheng KC, et al. Mechanical ventilation may increase susceptibility to the
development of bacteremia. Crit Care Med 2003;31:1429-34).

 Akciğerlerden proapoptotik bazı faktörlerin salınımı ve

periferal immun yanıtta supresyon olması akciğerlerde
dengenin inflamasyon tarafına kaymasına yol açar. Bütün
bu gözlemlerin ışığında mekanik ventilasyon uygulanan
hastalarda sınırlı tidal volüm ve sınırlı plato basıncı
uygulanmalı, akciğerlerin kollabe olmasını engellemek
için yeterli PEEP basıncı sağlanmalıdır. Buna protective
lung strategy denir. Bütün bu koruyucu stratejilere
rağmen halen kritik hastalarda MODS gelişme oranı ve
mortalitesi oldukça yüksek devam etmektedir.
Tedavi
MODS tedavisinde bir diğer problem de hastalarda
yeteri kadar destek sağlansa bile relatif oksijen
yetmezliğinin devam etmesidir. (ScVO2 yüksek, Hb
konsantrasyonu normal, yeterli kardiyak output).
Bunun sebebini açıklayan birkaç teori vardır:
*mikrodolaşımda perfüzyonun maldistribüsyonu
*inflamatuar sitokinler nedeni ile oksijenin enerji
üretiminde yeteri kadar kullanılmaması
*hücresel solunum düzeyinde hücrenin oksijen
uptake’ini bozan moleküler değişiklikler olması
Tedavi
 Tedavinin ana prensiplerinden bir tanesi de hasarın ortadan
kaldırılması ya da sınırlandırılması, erken enteral beslenmeye
geçilmesi, fazla sıvı yükünden kaçınmadır.
 Kritik hastalarda olayı tetikleyen durumun bir enfeksiyon
olduğu saptanırsa olabilecek en erken dönemde uygun
antibiyotik tedavisine başlanması halen hastalarda prognoza
etki eden en önemli faktörlerden biridir.
 Erişkin kritik hastalarda yapılan çalışmalarda erken enteral
beslenmeye başlanması yoğun bakımda surveyi artırmakta ve
MODS ciddiyetini azaltmaktadır. Ama bazı çalışmalarda
pozitif azot dengesi kurulduğunda ve yeterli kalori
sağlandığında; MODS’u önlemede enteral yolun parenteral
tedaviye göre üstünlüğü sorgulanmaktadır. Enteral yolla
bakteriyel dekontamisasyon sağlayan ajanların ya da
immunoaktif beslenme desteğinin (örn glutamin) MODS’ta
hastalığın gidişatını olumlu etkilediğine veya MODS
insidansını azalttığına dair kesin veriler halen yoktur.
Tedavi
 Kritik pediatrik hastalarda sıvı yüklenmesi ve
MODS arasında ilişki tanımlanmıştır %15’ten fazla
sıvı yükü olan hastalarda CRRT uygulanmasının
MODS’lu pediatrik hastalarda mortaliteyi azalttığı
gösterilmiştir
(Goldstein SL, Somers MJ, Baum MA, et al. Pediatric patients with multi-organ dysfunction
syndrome receiving continuous renal replacement therapy. Kidney Int 2005;67:653-8).
Tedavi
 Özellikle erişkin hastalarda MODS’ta uygulanan 2
tedavi stratejisi oldukça ümit vericidir. MODS’ta birbiri
ile ilişkide olan koagülasyon sistemi-inflamasyon
patogenezde oldukça önemli bir yere sahiptir. Bu iki
sistemi de hedef alan ajanların tedavide etkin olabilceği
düşüncesiyle APC ya da drotecogin-α erişkinlerde
denenmiştir. rAPC uygulanan ve sepsisi olan
erişkinlerde faz-3 çalışmalarda mortalitede ciddi azalma
olduğu bildirilmiştir (%6.1). Mortalite oranında azalma
daha çok APACHE skoru yüksek olan daha kritik
hastalarda ya da daha yaşlı hastalarda saptanmıştır. (Bernard
GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C
for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-09).
 Pediatrik kritik hastalarda rAPC ile yapılan çalışmalarda
aynı olumlu sonuç alınamamıştır. Bunun sebebi olarak
da erişkinlerdeki patobiyolojinin pediatrik hastalara göre
bazı farklılıklar içermesi olduğu düşünülmüştür.
Tedavi
 Bir diğer konu da glisemik kontroldür. Erişkin yoğun
bakımcılar KŞ:80-110 mg/dl tutulan hastalarda
mortalitenin azaldığını göstermişlerdir (%8vs%4.6).
özellikle septik odağı olan hastalarda mortalitede
azalma daha belirgin olarak gözlenmiştir. Pediatrik
çalışmalarda hipergliseminin artmış mortalite ve organ
yetmezliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir
(Faustino EV, Apkon M. Persistent hyperglycemia in critically ill children. J Pediatr
2005;146:30-4).

 Fakat hipergliseminin agresif olarak tedavi edildiği

hastalarda oluşan hipoglisemide de benzer şekilde
mortalitenin arttığı gösterilmiştir (Wintergerst KA, Buckingham B,
Gandrud L, et al. Association of hypoglycemia, hyperglycemia, and glucose variability with
morbidity and death in the pediatric intensive care unit. Pediatrics 2006;118:173-9).
Tedavi
 En kötü prognoz ise kan şekeri kontrolünün
bozulduğu, labil kan glukoz düzeyi olan hastalarda
saptanmıştır. (hipoglisemi-hiperglisemi atakları
olan). Sıkı kan glukoz düzeyi kontrolünün glukoz
toksisitesini azalttığı gösterilmiş ve bunun için
insülin yararlı bir tedavi olarak gösterilmişse de bu
sistemin kontrolünü sağlayacak modülatör bir tedavi
henüz yoktur ve ciddi sepsis veye MODS’u olan
hastalarda sıkı glisemik kontrolün mortalite üzerine
etkisine dair daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Çünkü tedavi sırasında ortya çıkabilecek bir
hipoglisemi atağı pediatrik hastalarda ileri dönemde
erişkinden farklı olarak çok daha dramatik sonuçlara
yol açabilir.