TỔNG QUAN

CÁC SẢN PHẨM TỰ NHIÊN CÓ

NGUỒN GỐC THỰC VẬT
TRONG KHÁM PHÁ VÀ PHÁT
TRIỂN THUỐC

Đặng Thị Hoàng Hà – 20200686 GVHD

Nguyễn Tiến Thắng - 20201920 PGS.TS Trần Thu Hương
 MỤC LỤC

1 GIỚI THIỆU 01 GIỚI THIỆU

CÁC HỢP CHẤT THIÊN

2 NHIÊN CỦA THỰC VẬT VÀ
PHÁT HIỆN THUỐC
VÍ DỤ VỀ THUỐC XUẤT HIỆN
TREATMENT
3 TỰ NHIÊN THU THẬP ĐƯỢC
TỪ THỰC VẬT
VÍ DỤ VỀ THUỐC BÁN TỔNG HỢP
4 DỰA TRÊN HỢP CHẤT KHƠI MÀO
TỪ THỰC VẬT
 GIỚI
01 THIỆU
CHUNG
Cây thuốc là nguồn tài nguyên chính để điều trị và ngăn ngừa bệnh tật
 GIỚI THIỆU CHUNG

 Các sản phẩm tự nhiên, dù là từ vi khuẩn và nấm trên cạn, động vật có
xương sống, thực vật hay từ hệ động vật và thực vật biển, vẫn tiếp tục rất
có giá trị cho mục đích này

 Các phân tử hữu cơ nhỏ từ sinh vật là nguồn vô giá của các phân tử
thuốc nguyên mẫu (“ hợp chất khơi mào ”) và là công cụ sinh hóa để
thăm dò các quá trình tế bào cơ bản

 Các hợp chất có hoạt tính sinh học thu được từ thực vật có loại cấu trúc
độc đáo và có cơ chế tác dụng mới chống lại nhiều mục tiêu sinh học
Khi nghiên cứu cụ thể
các hợp chất thiên
nhiên có nguồn gốc
từ thực vật, chúng
vẫn là nguồn tài
nguyên vô giá nhưng
vẫn chưa được tận
dụng hoàn toàn cho
mục đích nghiên cứu
thuốc
 CÁC HỢP CHẤT

02
THIÊN NHIÊN CỦA
THỰC VẬT VÀ
NGHIÊN CỨU
THUỐC
Những nỗ lực nghiên cứu chế tạo thuốc từ thực vật đã không ngừng phát
triển để đáp ứng một số tiến bộ công nghệ gần đây
 CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN CỦA THỰC VẬT VÀ NGHIÊN
CỨU THUỐC
HO

 Một “sự thay đổi mô hình” trong việc khám phá thuốc đã xảy ra vào đầu thế kỷ
19, được đánh dấu bằng việc phân lập các thực thể có hoạt tính sinh học thuần túy O

từ cây thuốc, bắt đầu với isoquinoline alkaloid, morphine

H
NMe
HO H

 Vào cuối thế kỷ này,việc tinh chế các phân tử thuốc thực vật như atropine,
cocaine, codeine, Digitoxin và quinine, đã được chứng minh có ý nghĩa quan trọng

 Trong thế kỷ 20, nhiều loại thuốc quan trọng khác đã được phân lập từ thực vật,
bao gồm artemisinin, digoxin, paclitaxel, vinblastine và vincristine
Me
N

N N

CH2OH
OH OH
OAc OAc
H O H
OH OH
COOMe COOMe
N
MeO N
O MeO
CH3
CHO
vinblastine atropine vincristine
 thực vật thực vật
hóa sinh
học học dân tộc

hóa học
hóa dược
Nỗ lực tìm kiếm các nguyên hữu cơ
tắc hoạt tính sinh học mới từ
vi sinh cây thuốc có thể tập hợp các dược phẩm
nhà khoa học làm việc trong
sinh học nhiều lĩnh vực khác nhau
dược liệu
phân tử học

dược học sinh thái phân loại

học thực học
vật
 Không gian hóa học mà các phân tử hoạt tính sinh học chiếm giữ là tương đối
hạn chế

 Các hợp chất thiên nhiên có tính đa dạng hóa học lớn hơn nhiều so với các hợp
chất được tạo ra bằng cả phương pháp hóa học tổng hợp và hóa học tổ hợp

 Các hợp chất thiên nhiên khác biệt đáng kể so với các hợp chất được sản xuất
bằng hóa học tổng hợp và tổ hợp ở chỗ chúng có nhiều liên kết đơn hơn, amino
proton hóa và nhóm hydroxyl tự do, trong khi có ít vòng thơm hơn, biểu hiện
nhiều trung tâm bất đối hơn và ít liên kết xoay hơn
 “Quy tắc năm,” được phát triển ban
đầu để hướng dẫn những nỗ lực của
hóa học tổ hợp, đã dẫn đầu một cách
tiếp cận mới để phát hiện thuốc bằng
cách xác định các đặc tính hóa lý mà
một phân tử “giống thuốc” phải có
 Thuật ngữ “hợp chất thiên nhiên ”
thường được sử dụng thay thế cho
“chất chuyển hóa thứ cấp” nhằm
mục đích phát hiện thuốc từ sinh vật
 Vì mục đích sinh tồn, tất cả các sinh vật sống đều dựa vào khả năng biến đổi và
chuyển đổi lẫn nhau một tập hợp đa dạng các hợp chất hữu cơ và vô cơ để sử dụng
chúng làm nguồn năng lượng và làm khối xây dựng cấu trúc của chúng

Sự hiện diện của các phân tử xây dựng quan trọng này,
“các chất chuyển hóa chính” (axit amin, axit béo,
nucleoside và đường) có thể được coi tương tự như “sự
sống” vì chúng có mặt khắp nơi trong tất cả các sinh vật

Những hợp chất hữu cơ phân tử nhỏ này có sự đa dạng

về cấu trúc đáng kể và thường có sự phân bố phân loại
hạn chế, “các chất chuyển hóa thứ cấp” được cho là
mang lại lợi thế sống sót cho các sinh vật sản xuất
 CHẤT CHUYỂN HOÁ THỨ
CẤP

THỰC Tương tác

SINH VẬT
VẬT KHÁC

PHẢN ỨNG SINH HỌC

  Các chất chuyển hóa thứ cấp chủ yếu phát huy tác dụng bằng cách hoạt động
thông qua tương tác enzyme hoặc protein.

 Trong khi một số hợp chất này hoạt động như chất nền ở cấp độ thụ thể và bắt
chước các chất nội sinh trong sinh vật mục tiêu

 Những hợp chất khác chỉ đơn giản phá vỡ các tương tác protein-protein cần
thiết cho chức năng tế bào bình thường

Chính khả năng của các chất chuyển hóa thứ cấp tương tác với sinh lý của các loài
khác đã khiến chúng trở thành một nguồn ấn tượng của các phân tử giống thuốc “được
tinh chỉnh tiến hóa”
 MỘT SỐ TIẾN BỘ CÔNG NGHỆ

phương pháp sắc ký cho phép các bước sự sẵn có của các phương pháp quang phổ
tinh chế nhanh và có thể tái sản xuất nhạy cho phép xác định đặc tính cấu trúc
đối với các loại hợp chất đa dạng của mẫu với số lượng microgam
Quy trình thực hành tiêu chuẩn trong hóa học
phân lập các hợp chất thiên nhiên thực vật
Thu thập sinh vật

Chiết xuất

Phân lập hợp chất

Xác định cấu trúc

Xét nghiệm sinh học

 VÍ DỤ VỀ THUỐC

03 XUẤT HIỆN TỰ
NHIÊN THU THẬP
ĐƯỢC TỪ THỰC VẬT

Các hợp chất có nguồn gốc từ thực vật đã đóng một vai trò trong việc
điều trị bệnh các bệnh khác nhau ở dạng tự nhiên của chúng
 Bảng 1. Một số ví dụ về các loại thuốc tự nhiên có nguồn gốc chính từ thực vật
Hợp chất hoặc lớp
A. Alkaloids
1. Belladonna-type solanaceous tropane
alkaloids [Atropine (1), (−)-Hyoscyamine
(2),Scopolamine ((−)-Hysoscine)(3)]
2. Catharanthus (Vinca)
alkaloids [Vinblastine (4), Vincristine (5)]
Nguồn thực vật Loại trị liệu/Sử dụng
Atropa belladonna L.(belladonna), Anticholinergics
Datura metel L., D. stramonium L.
(thuốc đối giao cảm)
(jimson weed), Hyoscyamus niger
L. (henbane), Mandragora
officinarum L. (European
mandrake), và các loài cây họ cà
khác
Catharanthus roseus (L.) G.Don (cây Chống ung thư
dừa cạn Madagascar)

3. Cinchona alkaloids Cinchona spp. Thuốc chống loạn nhịp tim

[Quinidine (6),Quinine (7)] ( Vỏ cây Cinchona)

4. Cocaine (8) Erythroxylum coca Lam. (lá coca) Gây tê cục bộ

5. Colchicine (9) Colchicum mùa thu L. (crocus mùa Chống bệnh gút
thu), Gloriosa superba L. (ngót
nghẻo – hoa ly lửa)
Hợp chất hoặc lớp Nguồn thực vật Loại trị liệu/Sử dụng

A. Alkaloids
6. Galanthamine (10) Galanthus woronowii Losinsk Chống bệnh Alzheimer
(giọt tuyết)
7. Nicotine (11) Nicotiana tabacum L. Cai thuốc lá
(dưới dạng miếng dán xuyên
da)
8. Opium alkaloids [Codeine (12), Morphine Papaver somniferum L. Chống ho
(13)]
(cây anh túc) Thuôc giảm đau

9. Physostigmine (14) Physostigma venenosum Balfour Cholinergic

(Đậu bầu)
(đối giao cảm)

10. Pilocarpine (15) Pilocarpus jaborandi Holmes Cholinergic

(jaborandi), và loài liên quan
(đối giao cảm)
Hợp chất hoặc lớp Nguồn thực vật Loại trị liệu/Sử dụng

B. Steroidal glycosides
1. Digitalis glycosides Digitalis purpurea L., D. Glycosid trợ tim
[Digitoxin (16), Digoxin (17)] lanata Ehrhart (Chi Mao địa hoàng)

C. Terpenoids
1. Artemisinin (18) Artemisia annua L. Thuốc chống sốt rét

2. Marijuana principles Cần sa sativa L. Thuốc giảm đau

[Cannabidiol (19), ∆9- (cần sa) (chỉ định cho đau thần kinh
transTetrahydrocannabinol (20)] trong bệnh đa xơ cứng)

3. Paclitaxel (21) Taxus brevifolia Nutt. Chống ung thư

(thủy tùng tây hoặc thái bình
dương)
 Artemisinin

H
 Một hợp chất chống sốt rét sesquiterpene
lactone với nhóm endoperoxide, được phát
O hiện ở Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa dưới
O dạng thành phần của Artemisia annua L.
O
 Thuốc artemisinin đóng vai trò như một lựa
H
chọn để điều trị bệnh sốt rét kháng
O chloroquine và được sử dụng ở một số nước
châu Á như thuốc chống sốt rét

O
 Marijuana principles

OH OH

O
HO

Cannabidiol (CBD) ∆9-trans-tetrahydrocannabinol (THC),

Một loại thuốc xịt miệng bao gồm các thành phần cần sa Cannabis sativa L gần đây đã
được phê duyệt ở Canada để điều trị chứng đau thần kinh liên quan đến bệnh đa xơ cứng
 Digitalis glycosides

O
O
R
HO

1
O

R1=H, Digitoxin

O
OH

H
R1=OH Digoxin

O
OH

OH
O
OH

H
Cả hai hợp chất Digitoxin và Digoxin vẫn đang được sử dụng vì tác dụng
co bóp tích cực ở bệnh nhân tim
 Galanthamine

OH
 một loại alkaloid loại Amaryllidaceae từ
O Galanthus woronowii Losinsk và các loài
khác thuộc chi này, đã được phê duyệt trong
MeO vài năm qua để điều trị bệnh Alzheimer khởi
phát sớm.

N
 Galanthamine thể hiện hoạt động của mình
thông qua hoạt động ức chế cholinesterase
Me cạnh tranh và có thể đảo ngược
 Opium alkaloids
OR
 Là thành phần hoạt tính chính của nhựa thuốc
phiện, mủ khô từ quả non của Papaver
somniferum L.

 Là những loại thuốc quan trọng về mặt dược

O
lý như thuốc giảm đau được sử dụng rộng rãi
hiện nay
NMe
H H
 Giống như các loại thuốc phiện khác,
morphin và codeine tác động lên các thụ thể
HO opioid
R = Me Codeine
R = H Morphine
 Nicotine (Nicotiana tabacum L.)

H  Các hợp chất giống nicotine mang lại nhiều

tiềm năng trong việc điều trị các bệnh thoái
hóa thần kinh.
N
 Nicotine được kết hợp trong các miếng dán
xuyên qua da được sử dụng để cai thuốc lá

N
 Paclitaxel (taxol)

AcO
O
O
OH  là một hợp chất diterpenoid chứa nitơ được
HN phân lập từ vỏ cây Taxus brevifolia Nutt.
O (Thủy tùng Thái Bình Dương)
H

 Là một tác nhân chống ung thư, paclitaxel

HO O HO
AcO O hoạt động như một chất ổn định tubulin và
dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào
O

O
 Cinchona alkaloids
OMe
OMe

H
OH N
H
N
OH

H H
N N

Quinidine Quinine

Là các alcaloid quinoline diastereomeric thu được từ Cinchona spp. Quinidine được xuất hiện trong
nhiều loại dược phẩm vì tác dụng chống loạn nhịp tim của nó. Quinine là thuốc chống sốt rét đầu
tiên và được dùng như một phương thuốc hiệu quả cho căn bệnh truyền nhiễm chết người này
 Catharanthus (Vinca) alkaloids

 là các chất điều chỉnh indoledihydroindole

(bisindole alkaloid) có liên quan chặt chẽ với
N nhau, được phân lập từ Catharanthus roseus
(L.) G. Don (trước đây gọi là Vinca rosea L.),
OH
N OAc cây dừa cạn Madagascar
H H

OH
COOMe  Cả hai chất chống ung thư này, đều là chất
N kết dính đặc hiệu của tubulin, dẫn đến sự khử
OMe R H COOMe
polyme của tubulin và ngừng chu kỳ tế bào ở
giai đoạn metaphase
R = CH3 Vinblastine
R = CHO Vincristine
 VÍ DỤ VỀ THUỐC

04
BÁN TỔNG HỢP DỰA
TRÊN HỢP CHẤT
KHƠI MÀO TỪ THỰC
VẬT
Các hợp chất có nguồn gốc từ thực vật đã đóng một vai trò trong việc
điều trị bệnh các bệnh khác nhau ở dạng tự nhiên của chúng
Bảng 2. Ví dụ về các chất bán tổng hợp từ hợp chất khơi mào là sản phẩm tự nhiên của thực vật
Hợp chất khơi mào Hợp chất Lớp hợp chất Danh mục trị liệu / Công dụng
Artemisinin (18) Arteether (22) Sesquiterpenoid Thuốc chống sốt rét
Artemisinin (18) Artemether (23) Sesquiterpenoid Thuốc chống sốt rét
Artemisinin (18) Sodium artesunate (24) Sesquiterpenoid Thuốc chống sốt rét
Atropine (1) Ipratropium bromide (25) Tropane alkaloid Hen suyễn
Atropine (1) Tiotropium bromide (26) Tropane alkaloid Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Camptothecin (27) Irinotecan (28) Quinoline alkaloid Chống ung thư
Camptothecin (27) Topotecan (29) Quinoline alkaloid Chống ung thư
(+)-Cytisine (30) Varenicline (31) Quinolizidine alkaloid Cai thuốc lá
Khellin (32) Cromolyn sodium (33) Chromone derivative Viêm giác mạc mùa xuân, viêm kết
mạc mùa xuân
Leptospermone (34) Nitisinone (35) β-Triketone Bệnh tyrosin máu di truyền loại 1
Morphine (13) Apomorphine (36) Benzyltetrahydro- Bệnh Parkinson
isoquinoline alkaloid
Paclitaxel (21) Docetaxel (37 Diterpenoid Chống ung thư
Podophyllotoxin (38) Etoposide (39) Lignan Chống ung thư
Podophyllotoxin (38) Teniposide (40) Lignan Chống ung thư
Quinine (7) Chloroquine (41) Quinoline alkaloid Thuốc chống sốt rét
Hợp chất khơi mào Hợp chất Lớp hợp chất Danh mục trị liệu / Công
dụng
Salicin (42) p-Aminosalicylic acid (43) Dẫn xuất axit salicylic Thuốc chống lao

Salicin (42) Aspirin (44) Dẫn xuất axit salicylic Giảm đau

Salicin (42) Mesalamine (45) Dẫn xuất axit salicylic Viêm loét đại tràng

Thebaine (46) Hydrocodone (47) Benzyltetrahydro- Giảm đau

isoquinoline alkaloid

Thebaine (46) Naloxone (48) Benzyltetrahydro- Thuốc giải độc khi quá liều thuốc
isoquinoline alkaloid phiện

Thebaine (46) Naltrexone (49) Benzyltetrahydro- Sự phụ thuộc vào rượu và thuốc
isoquinoline alkaloid phiện

Theophylline (50) Aminophylline (51) Purine alkaloid Chống hen suyễn

Vinblastine (4) Vinorelbine (52) Indole alkaloid Chống ung thư
 Dẫn xuất Artemisinin
H H

O
O O
O
O
O H

H O
O
R=Et Arteether CO2Na
Sodium artesunate
R=Me Artemether
RO
O

Arteether và artemether tan trong lipid ,natri artesunate tan trong nước được thiết kế để
sử dụng trong các trường hợp sốt rét nặng
 Dẫn xuất axit salicylic
CO2H CO2H CO2H
CH2OH

OH OAc OH
OGlc

H2N

NH2

Salicin p-Aminosalicylic acid Aspirin Mesalamine

 Aspirin có nguồn gốc từ việc sử dụng thực vật có chứa salicylate với đặc tính giảm đau, chống viêm
và hạ sốt
 Salicin tinh khiết (từ Salix spp.) được sử dụng để điều trị bệnh thấp khớp trong y học phương Tây
suốt giữa những năm 1800.
 Hai dẫn xuất bán tổng hợp khác của axit salicylic là p-axit aminosalicylic và mesalamine được chỉ
định tương ứng trong điều trị bệnh lao và viêm loét đại tràng
 Dẫn xuất alkaloids Catharanthus (Vinca)

OAc
H
N OH
H

COOMe
Vinorelbine
MeOOC N H
MeO

Một chất tương tự vinblastine bán tổng hợp, vinorelbine được chỉ định điều trị ung thư biểu mô phổi và vú
 Dẫn xuất Camptothecin

Camptothecin

Irinotecan

Topotecan

Các hợp chất Irinotecan và Topotecan đều được sử dụng trong hóa trị ung thư.
Những chất này quan trọng về mặt cơ học vì hoạt tính của chúng chống lại enzyme topoisomerase I.
2.5 CÁC HỢP CHẤT CÓ NGUỒN GỐC TỪ THỰC VẬT ĐƯỢC DÙNG LÀM “DỤNG
CỤ SINH HÓA” /“ DƯỢC PHẨM THĂM DÒ”

-Cho đến giữa thế kỷ 20, việc phát hiện ra các chất có hoạt tính sinh học từ
thực vật đều chưa thật sự rõ ràng về cơ chế tác dụng của chúng với động vật
có xương sống:
• Thuốc phiện, mủ khô của viên nang Papaver somniferum được sử dụng vì
có đặc tính giảm đau với thành phần chính là morphine alkaloid có tác
dụng giảm đau (13)
• Tuy nhiên, chỉ đến năm 1973, các thụ thể opioid mới được mô tả đặc
điểm, do đó giúp giải thích phương thức tác dụng của thuốc phiện
• Theo cách tương tự, các chất chuyển hóa thứ cấp ở thực vật đã giúp xác
định nhiều loại thụ thể và đóng vai trò là công cụ vô giá giúp làm sáng tỏ
các quá trình sinh học
• Các hợp chất lần lượt được mô tả dưới dạng hoạt động của chúng trên
CNS, DNA, protein, enzyme
• Việc phân lập các sản phẩm tự nhiên thực vật nguyên chất, chẳng hạn như 7 N
8
1
pilocarpine(15), physostigmine (14), (-)-hyoscyamine (2), và nicotine ( 11
7a 8a
N
6
), và phân lập nấm muscarine ( 53 ) đóng một vai trò quan trọng vai trò O 3b
3a
2

trong sự phát triển của dược lý học hiện đại thông qua việc cho phép 5
4
3

khám phá các cơ chế phối tử thụ thể phức tạp mà trước đây không thể N
O

khám phá được H

Physostigmine
• Có đặc tính tác động đến thần kinh, đã cung cấp nhiều tác nhân hoạt động
thần kinh trung ương mạnh
1 5
8
N 7 N
7a 8a 1
3 4
4
N
2 2 1
6
2
1 3a 2 5
N O 2 7
3 3 3b
8
5 3 N 3 O 1
6
4
6 4 O 6 1
2
4
5
N 5
H
O 3
OH

Nicotine Physostigmine
(-)-Hyoscyamine
Caution: Stereochemical terms discarded: -
 Cannabinoid O
Cocaine
-Đặc tính sinh học của nguyên lý gây hưng 1
O -từ Erythroxylum coca Lam., ngoài việc gây
phấn chính 7
8
2

2 3 hưng phấn bằng cách ức chế protein vận

-gần đây đã được Liên minh Châu Âu phê N O
3

6 1
4 chuyển dopamine (DAT) chịu trách nhiệm cho
duyệt để điều trị béo phì và rối loạn chuyển
4

việc sử dụng nó để giải trí và bất hợp pháp, còn

5
O 6 5

hóa có tác dụng gây tê cục bộ thông qua việc chặn

cocaine
các kênh natri

d -Tubocurarine Muscimol
-phân lập từ một loại cây Nam Mỹ dùng -một nguyên lý tác động trung tâm của nấm
làm thuốc độc cho mũi tên, Amanita muscaria (thạch ruồi), được biết đến
Chondodendron vật liệu bổ sung Ruiz và là một chất chủ vận thụ thể GABA
Pav -dẫn đến sự phát triển của một chất tương tự
-mặc dù không còn được sử dụng làm hai vòng, gaboxadol, một loại thuốc hiện đang
thuốc giãn cơ xương, nhưng vẫn được sử trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn
dụng trong các nghiên cứu dược lý III để điều trị rối loạn giấc ngủ
 OH

3
OH
2 4

HO
8
8a
1
O 1
5
Điều trị ung thư và hiểu biết về động lực
học của tế bào ung thư.
7 2 6
OH

3
6 4a
5 4
O

2
OH OH
1
O 3

• Quá trình methyl hóa DNA được điều hòa bởi họ enzyme
6
5 OH

OH DNA-methyl transferase (DNMT), tạo thành các mục tiêu

tiềm năng với kết quả chống tăng sinh trong hóa trị ung thư
(-)-Epigallocatechin-3-gallate
Caution: Stereochemical terms discarded: -

• ( − )-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) ( 61 ) ( Camellia

sinensis Kuntze), và các dẫn xuất flavan khác đã được chứng
minh là chất ức chế DNMT1 ở mức µM

• Curcumin ( 62 ) ( Curcuma longa L.) đã được phát hiện có tác

dụng như một chất ức chế histone acetyl transferase (HAT),
dẫn đến sự im lặng phiên mã
 N
O
AcO
O

OH
• Podophyllotoxin ( 38 ) ( Podophyllum peltatum
N
OH
OAc
HN
L.), colchicine ( 9 ) ( Colchicum mùa thu L.),
H H O

COOMe
OH
H
vinblastine ( 4 ) và vincristine ( 5 )
OMe
N
R H COOMe
HO O HO
AcO O [ Catharanthus roseus (L.) G. Don] là những chất
O
làm mất ổn định vi ống tiêu chuẩn được sử dụng
R = CH3 Vinblastine H
OH
O trong nghiên cứu ung thư
10 1
8
R = CHO Vincristine 8a
9
9a
10a O

7 O 2
O 5a 4a
O 5 3a
2 6 O
3
4 3
O H
1 O
4

• Paclitaxel ( 21 ), từ Taxus brevifolia Nutt., hoạt

12 1
6 2
11
12b
4a

động như một chất thúc đẩy quá trình ổn định của
12a
O 10 5 5
7a 3
O O
vi ống và gây ra sự ngừng phân bào theo một cách
9 4
7
6
8
2
O

1
NH
O
bất thường
O

podophyllotoxin
colchicine
 1
8
O OH
2
8a 7

2 3 4a
6
3
1 4 5

Genistein HO
4

5
6 O HO

• một isoflavone được tìm thấy trong thực vật thuộc genistein
họ Leguminosae, là chất ức chế một số protein
tyrosine kinase (PTK) và hiện đang được thử
nghiệm lâm sàng giai đoạn II về tiềm năng của nó
như một chất ức chế sự hình thành mạch.
• Genistein cũng đã được sử dụng làm chất thăm dò
để xác định các vị trí gắn kết của PTK bằng cách
quan sát tác động của nó trên các kênh có cổng
cyclnucleotide
• Nghiên cứu về capsaicin ( 66 ), nhóm vanillyl chứa chất “nóng” trong ớt ( Capsicum spp.), cũng như hợp chất gây
kích ứng resiferatoxin ( 67 ) ( Euphorbia Resinifera Berg.), đã dẫn đến việc mô tả đặc tính của các kênh tiềm
năng thụ thể tạm thời (TRP) và các thụ thể vanilloid (TRPV1)

• Những thụ thể này cho thấy khả năng đóng vai trò là mục tiêu mới để hỗ trợ các bệnh liên quan đến chứng đau
mãn tính.

• Trong khi các phối tử tác động lên TRPV1 gây ra cảm giác nóng rát, thì các hợp chất có tác dụng làm mát, chẳng
hạn như ( - )-menthol ( 68 ) ( Mentha spicata L.), đã dẫn đến đặc tính của cảm biến lạnh, quan trọng nhất là thụ
thể TRPM8, chất này cũng đóng một vai trò trong quá trình cảm thụ đau
5
OH
9 3
6
4
2 4

8 6 4 2 H 1 3
N
1 5
7 5 3 1 2
O
HO 6
O

(-)-menthol
capsaicin Caution: Stereochemical terms discarded: -
2.6 Chiến lược bảo tồn cây thuốc
• Còn được gọi là silphion , được sử dụng rộng rãi ở Libya cổ đại như một
Cây silphium loại nước hoa và gia vị, cũng như một loại thuốc để điều trị bệnh phụ khoa
và các bệnh khác, biến mất khỏi thị trường vào khoảng năm 100 CN và bị
tuyệt chủng vì nó khai thác không bền vững

• Đã bị đe dọa gần như tuyệt chủng ở vùng Himalaya của Ấn

Độ do nạn phá rừng và thu hoạch không kiểm soát để khai
thác paclitaxel ( 21 )
Cây thủy tùng Himalaya O
AcO
O

OH

HN

O
H

HO O HO
AcO O

• được phân bố rộng rãi khắp vùng đông bắc Hoa Kỳ và miền đông
Canada. Sau khi những người định cư ban đầu sử dụng loại cây
Thảo dược Goldenseal này vì tác dụng kháng sinh, chống viêm và bổ, quần thể của loài
cây này đã giảm đáng kể
• được liệt kê trong Phụ lục II của Công ước về buôn bán quốc tế
các loài động, thực vật hoang dã có nguy cơ tuyệt chủng (CITES)
nhằm mục đích bảo vệ
• Năm 1988, Hội nghị Quốc tế về Bảo tồn Cây thuốc được tổ chức tại Chiang Mai, Thái
Lan

• Hội nghị này đã dẫn đến “Tuyên bố Chiang Mai” kêu gọi nỗ lực toàn cầu để bảo tồn và
sử dụng bền vững cây thuốc

• Năm 1993, WHO đã xuất bản Hướng dẫn Bảo tồn Cây thuốc, cung cấp khuôn khổ chung
cho việc thực hiện Tuyên bố Chiang Mai

• Ngân hàng Thế giới đã tài trợ cho một số chương trình ở các nước đang phát triển để bảo
tồn và phát triển bền vững cây thuốc (Dự án Rừng Kerala ở Ấn Độ, Dự án Cây thuốc Sri
Lanka ở Sri Lanka và TRAMIL ở Trung Mỹ và Caribe)
Các phương pháp bảo tồn khác nhau đã được nghiên cứu và một số được áp
dụng vào thực tế

Bảo tồn tại chỗ Nghiên cứu

01 • Canh tác nông nghiệp, khu bảo

tồn thiên nhiên và làm vườn
thiêng liêng, thành lập ngân
hàng mầm
03 • Phát triển vi nhân giống và các
phương pháp nông nghiệp đối
với cây thuốc hoang dã

Tuyên truyền Hình thành luật và hiệp ước

02 • Chiến dịch nâng cao nhận

thức cộng đồng, cùng nhiều
hoạt động khác
04 • nhằm bảo vệ việc buôn bán tài nguyên
sinh học cũng đồng thời bảo vệ cây thuốc

• việc buôn bán các loài này đều bị cả nước

xuất khẩu và nhập khẩu kiểm soát chặt
chẽ
 2.7 CÁC KHÍA CẠNH CÔNG NGHỆ SINH HỌC/ SINH TỔNG HỢP
TRỰC TIẾP

• Có lẽ ứng dụng sớm nhất của công nghệ sinh học thực vật là việc sử dụng nấm men để phân hủy đường
thành ethanol và carbon dioxide để sản xuất rượu

• Vào những năm 1830, Cagniard de Latour, Schwann và Kützing độc lập nhận ra rằng quá trình lên men
rượu là một quá trình sinh học liên quan đến loại nấm men thông thường, Payen và Persoz đã chiết xuất
diastase từ mạch nha lúa mạch, với loại enzyme này được tìm thấy để loại bỏ tinh bột khỏi vỏ trấu và
chuyển nó thành đường
• Hiện nay, các liệu pháp điều trị sốt rét dựa trên artemisinin ( 18 ) vẫn còn quá đắt để người dân ở các nước
đang phát triển có thể mua

• Để giải quyết vấn đề này, việc tách dòng các gen chịu trách nhiệm sinh tổng hợp axit artemisinic ( 69 ) vào
nấm men Saccharomyces cerevisiae đã được đề xuất như một phương pháp giảm tổng chi phí sản xuất
artemisinin ( 18 ).

• Người ta nhận thấy rằng bằng cách sử dụng phương pháp sản xuất này, phương pháp này chưa được tối ưu hóa
cho chế biến công nghiệp, có thể sản xuất được nhiều artemisinin hơn từ hai đến ba bậc mỗi năm , so với
phương pháp phân lập từ việc trồng cây Artemisia annua

O
O
H
O

O
Từ góc độ sản phẩm tự nhiên thực vật, công nghệ sinh học có thể đề cập đến bất kỳ điều nào sau đây:
• sản xuất sản phẩm tự nhiên thực vật thông qua nuôi cấy tế bào của sinh vật nguồn;
• sản xuất một sản phẩm tự nhiên từ thực vật hoặc dẫn xuất của nó trong vật chủ khác loại thông qua kỹ thuật di
truyền;
• tạo ra các chất chuyển hóa mới bằng cách đưa các tiền chất “không tự nhiên” vào con đường sinh tổng hợp
thông qua các phương pháp hóa học hoặc sinh học;
• sự biến đổi trao đổi chất của một sản phẩm tự nhiên thực vật bởi một sinh vật dị loại.
• Công nghệ sinh học liên quan đến các sản phẩm thực vật tự nhiên thường được sử dụng như một phương tiện để
giải quyết các vấn đề tìm nguồn cung ứng, giảm chi phí sản xuất, tạo ra các thư viện sản phẩm tự nhiên “không
tự nhiên” và giảm bớt căng thẳng cho môi trường bằng cách giảm sự gián đoạn hệ sinh thái và tiêu thụ dung
môi hữu cơ.
 Paclitaxel
● ban đầu được lấy từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương(, Taxus brevifolia Nutt) nhưng mất đến 200 năm mới trưởng thành
● Một bước đột phá lớn trong việc tìm nguồn cung ứng paclitaxel là chế phẩm bán tổng hợp từ 10deacetylbaccatin III được tìm thấy
trong lá cây thủy tùng Châu Âu
● Kể từ năm 2002, công ty dược phẩm lớn, Bristol-Myers Squibb, đã sản xuất paclitaxel chỉ bằng cách sử dụng nuôi cấy tế bào mô sẹo
của cây thủy tùng Trung Quốc, Taxus chinensis Rehder.
● Chất kích thích như methyl jasmonate , ethylene và nấm nội sinh Aspergillus niger đã được chứng minh là làm tăng sản xuất
paclitaxel trong nuôi cấy tế bào Taxus

AcO
O
O
OH

HN

O
H

HO O HO
AcO O

O
• Catharanthus bisindole alkaloid vinblastine ( 4 ) và vincristine ( 5 ), được phân lập từ cây dừa cạn Madagascar,
Catharanthus roseus (L.) G. Don., được phát hiện là tác nhân chống ung thư trong các chương trình sàng lọc vào
những năm 1950 và 1960, và vẫn được sử dụng trong lâm sàng ngày nay

• Người ta đã chứng minh rằng thư viện alkaloid Catharanthus có thể được tạo ra trong cả nuôi cấy tế bào và bằng cây
con thông qua việc đưa các tiền chất tryptamine khác nhau vào con đường sinh tổng hợp Catharanthus alkaloid.

OH
N OAc
H H

OH
COOMe

N
OMe R H COOMe

R = CH3 Vinblastine
R = CHO Vincristine
• Glycyrrhizin ( 70 ) từ cam thảo (rễ và thân của Glycyrrhiza spp.), là một diglucuronide triterpenoid loại
oleanane xuất hiện dưới dạng hỗn hợp muối kim loại. Nó được sử dụng chủ yếu ở Nhật Bản như một chất làm
ngọt và hương liệu, cũng như một chất chống dị ứng và chống viêm gan
• β - D -Monoglucuronide-glycyrrhizin được sử dụng ở Nhật Bản làm hương liệu cho sữa chua, sô cô la sữa,
nước ngọt có hương vị trái cây
• nhưng người ta đã phát hiện ra rằng loài Penicillium từ cánh đồng nơi G. glabra đang phát triển có hiệu quả
hơn nhiều trong quá trình chuyển đổi này.
• Quá trình này sử dụng glycyrrhizin làm nguồn carbon và chất kích thích duy nhất cho nấm, cũng như nồng độ
chất hoạt động bề mặt thấp để tăng tính thấm của tế bào
 2.8 TRIỂN VỌNG TƯƠNG LAI

• Sau sự thiếu thành công của hóa học tổ hợp trong việc tạo ra các loại thuốc mới với tốc độ như mong đợi, một số công ty
dược phẩm và công nghệ sinh học đang xem xét lại các sản phẩm tự nhiên như một nguồn cung cấp khách hàng tiềm năng
mới

• Những tiến bộ gần đây trong kỹ thuật phân tích và tách có dấu nối như LC-SPE-NMR và LC-NMR-MS, phục vụ cho mục
đích làm sáng tỏ và tinh chế cấu trúc nhanh chóng đồng thời, cũng như phát triển các đầu dò NMR chuyên dụng cho phép
làm sáng tỏ cấu trúc của các hợp chất ở mức µ g, sẽ có tác động đáng kể trong nghiên cứu sản phẩm tự nhiên thực vật trong
tương lai gần

• Vì vậy, có thể tự tin kỳ vọng rằng trong tương lai không chỉ các phân tử nguyên mẫu thuốc mới sẽ được cung cấp từ thực vật
mà các phương pháp đổi mới để thu mua hiệu quả hơn về mặt chi phí, bao gồm cả việc sử dụng công nghệ sinh học, cũng sẽ
được phát triển
THANKS FOR
WATCHING
CREDITS: This presentation template was created by Slidesgo,
including icons by Flaticon, and infographics & images by
Freepik
Please keep this slide for attribution