Antigljivični i antivirusni

lijekovi

Doc.dr Sokolović Dragana

 Antigljivični lijekovi
 Sistemski  Lokalni
 Amfotericin B  Nistatin

 Flucitozin  Derivati azola za

 Ketokonazol lokalnu primenu

 Itrakonazol  Tolnaftat

 Flukonazol  Natamicin

 Grizeofulvin  Terbinafin za

 Terbinafin
lokalnu primenu
 Sistemski antigljivični lijekovi za
liječenje sistemskih mikoza
Amfotericin B
 Polienski makrolid

 Deluje na
 H. capsulatum
 Cr. neoformans
 C. immitis
 C. albicans
 Bl. dermatitidis
 Sp. schenckii
Amfotericin B - Mehanizam djelovanja,
farmakokinetika
 Fungicidan
 Vezuje se za ergosterol u membrani gljivica
 Ljudske ćelije sadrže holesterol
 Mijenja permeabilnost membrane gljivice
 Daje se i.v., slabo se resorbuje posle p.o.
primjene
 Samo 2-3% prelazi u likvor – daje se intratekalno
 Lipozomalni amfotericin B (liposomally-entrapped)
ima za posljedicu manju nefro- i neurotoksičnost
Amfotericin B - Indikacije i primjena
 Sistemske mikoze (i kandidijaza)
 Spora i.v. infuzija, tokom 6-12 nedelja, svaki
dan, a posle poboljšanja 2-3 puta nedeljno
 Kod gljivičnog meningitisa – i.t. 3 puta
nedjeljno
 Kombinacija sa flucitozinom smanjuje
potrebnu dozu (i toksičnost!) amfotericina B
 Gljivični ulcus corneae – lokalno, svakih 30
min
 Neželjeni efekti: anemija, oštećenje jetre i
bubrega
Flucitozin
 5-fluorocitozin
 Primenjuje se p.o. i i.v.
 Efikasan protiv
 Candida
 Cryptococcus
 Torulopsis
 Aspergillus
 Gljivice preuzimaju flucitozin preko citozin-permeaze
 U gljivici prelazi u fluorouracil, a zatim u
fluorodeoksiuridin monofosfat i fluorouridintrifosfat,
koji inhibišu sintezu DNK i RNK
 Ljudske ćelije ne mogu da aktiviraju flucitozin!
Primjena flucitozina
 Ne primjenjuje se u monoterapiji
 Kod kriptokoknog meningitisa i kandida-sepse,
zajedno sa amfotericinom B
 Kod hromoblastomikoze zajedno sa itrakonazolom
 Tokom 4-6 nedjelja
 Neželjeni efekti
 Anemija
 Leukopenija
 Trombocitopenija
 Primjenom uracila smanjuje se hematotoksičnost
Derivati azola
 Relativno malo toksični
 Petočlani azolski prsten
 Imidazoli
 Ketokonazol

 Mikonazol

 Klotrimazol

 Triazoli
 Itrakonazol

 Flukonazol

 Vorikonazol
Azoli
 Inhibišu gljivični citohrom P-450 i tako koče sintezu
ergosterola
 Derivati imidazola su manje specifični od triazola, pa su
toksičniji za čoveka - inhibišu i ljudski CYP450
 Rezistencija je češća ako se azoli daju profilaktički
 Indikacije
 Candida

 Cryptococcus neoformans

 Endemske mikoze (blast., kokcid., histopl.)

 Dermatomikoze

 Aspergiloza (itrakonazol)
Ketokonazol

 Najmanje selektivan za gljivični CYP450

 Ometa biosintezu steroidnih hormona
(ginekomastija, neplodnost)
 Inhibiše metabolizam drugih lijekova
(ciklosporin)
 Indikacije
 Mukokutana kandidijaza
 Kokcidiomikoza
Itrakonazol
 Manje od ketokonazola utiče na CYP450 kod
čovjeka
 Ne utiče na sintezu steroidnih hormona
 Interakcije samo sa antihistaminicima
 Slabo prolazi u CNS
 Indikacije
 Dermatofitoze
 Onihomikoza
 Aspergiloza
 Lijek izbora u terapiji Histopl., Blast. i Sporotrix
Flukonazol
 Dobro prodire u CNS
 Veoma hidrosolubilan – parenteralni preparati
 Najslabije utiče na ljudski CYP450
 Lijek izbora u terapiji i profilaksi kriptokoknog
meningitisa
 Ekvivalentan amfotericinu B u sistemskoj kandidijazi
 Profilaktički se primenjuje kod bolesnika sa
presađenom kostnom srži ili AIDS-om.
 Rezistencija!
Vorikonazol

 Najnoviji triazol
 I.v. i p.o.
 Indikacije kao itrakonazol
 Odličan i protiv flukonazol-rezistentnih C. albicans
 Manje toksičan od amfotericina B
 Ospe po koži, porast aktivnosti jetrinih enzima, prolazno
zamagljenje vida
Sistemski antigljivični lijekovi za mukokutane
infekcije

 Terbinafin

 Grizeofulvin
Terbinafin

 Protiv dermatomikoza, a posebno

onihomikoza
 Kao i grizeofulvin, vezuje se za keratin, ali je
fungicidan
 Inhibiše skvalen-epoksidazu i tako blokira
sintezu ergosterola
 Glavobolje
 Ne utiče na CYP450
Grizeofulvin
 Fungistatik je
 Inhibiše rast dermatofita, uključujući i
 Epidermophyton
 Microsporum
 Trichophyton
 Ometa fukcije mikrotubula i sintezu nukleinskih
kiselina
 Resorpcija posle p.o. primjene zavisi od veličine
čestica (mikro-, ultramikro-)
 Deponuje se u keratin
 Indikacije
 Trichophyton rubrum, tokom 3-6 nedelja (koža i kosa), 3-6
meseci (nokti)
Antigljivični lijekovi za lokalnu
primjenu

 Nistatin

 Mikonazol

 Ekonazol

 Natamicin
Nistatin

 Polienski makrolid
 Efikasan protiv C. albicans
 Vezuje se za sterole u membrani gljivice i
mijenja joj propustljivost
 Netoksičan, jer se ne resorbuje iz GIT
 Lokalno lečenje kandidijaze u usnoj duplji i
vagini.
Mikonazol

 Krem 2%
 Za liječenje
 Dermatofitoza
 Vaginalne kandidijaze
Klotrimazol

 Samo lokalno
 Širok spektar i dobar prodor u epiderm
 Vaginalete
Ekonazol

 Derivat mikonazola
 Lako prodire u stratum corneum kože
 Krem 1%
 Vaginalete
Tolnaftat

 Lokalna terapija dermatomikoza

 Candida je rezistentna
 Krem, prašak, rastvor
Natamicin

 Polienski antibiotik
 Lokalno za terapiju keratitisa, izazvanog
 Fusarium
 Cephalosporium
 Oralna mukokutana kandidijaza
Gljivične infekcije u usnoj šupljini
 Gljivične infekcije u usnoj šupljini uglavnom su povezane
s Candidom albicans, koja je dio fiziološke flore usne
šupljine.

Kandidijaza se pojavljuje kad se, pod utjecajem nekoga

lokalnoga ili sistemskog uzročnika, kada se poremeti
fiziološka flora usne šupljine.
Razvoju oralne kandidijaze
pogoduju
 suvoća usta i niži pH
 oslabljen imunitet, hormoni, prehrana, stres,
loša proteza, loša higijena
 pušenje, sistemske bolesti ili stanja,
poremećaji imunosnog sustava
 uzimanje imunosupresiva i kortikosteroida,
manjak B vitamina i šećerna bolest.
 Akutna pseudomembranozna kandidijaza (soor)
- Javlja se kod novorođenčadi (zbog prolaska kroz
porođajni kanal majke), a kod odraslih se povezuje s
anemijom, imunodeficijencijom i bolestima poput
dijabetesa, HIV-a i malignih bolesti.
 Ako takvo stanje potraje, prelazi u kronični oblik.
 Akutna atrofična kandidijaza - Nastaje uglavnom
nakon primjene antibiotika, kortikosteroida ili
imunosupresiva. Simptomi su bol, pečenje, metalni okus,
atrofična sluznica s eritematoznim (crvenkastim)
dijelovima i tzv. goli jezik (nestaju papile s jezika -
depapilacija).

Kronična hiperplastična kandidijaza - Javlja se zbog

loše oralne higijene i češća je kod starijih ljudi, osobito
pušača i nositelja proteze, no može biti povezana i s
nekim uznapredovalim sistemskim bolestima ili
uporabom antibiotika.
 Hronična atrofična kandidijaza - Javlja se kod starijih
ljudi s karakterističnim promjenama, a povezana je s
nošenjem proteze i bezubom čeljusti. Javljaju se dva
oblika.
 Angularni heilitis (žvale) je upala gutova usana koja
se očituje crvenilom i osjećajem pečenja na spoju usana,
a može preći u brazde i kraste. Povezuje se sa sniženim
zagrizom bezube čeljusti, nošenjem neodgovarajuće
proteze ili manjkom B vitamina.
 Mukoakutna kandidijaza - Vezana je uz genetiku i stečene
imunološke poremećaje. Naglašena je tijekom pada imuniteta, a
simptomi su pečenje, žarenje i teškoće pri gutanju.
 Liječenje:

 Oralna kandidijaza liječi se lokalnom primjenom antimikotika

(antigljivičnih lijekova), od kojih se najčešće primjenjuju nistatin
kapi i mikonazol gel, isključivo prema preporuci ljekara i u
određenim dozama, otprilike tijekom dva nedelje.
 Preporučuju se i pojačana oralna higijena, posebno kod nosioca
proteza, te konzumiranje probiotika i odgovarajuća prehrana.

Teži slučajevi zahtijevaju propisivanje drugih antimikotika, poput

flukonazola.
 Kod takvih stanja potrebno je napraviti pregled krvi-KKS, posebno
zbog manjka B vitamina i željeza, te ako postoji sumnja, i pretrage
na bolest poput HIV-a.
 Antivirusni lekovi
 Virusi su intracelularni paraziti, čija replikacija
zavisi od metaboličkih procesa ćelije
domaćina.
 Broj antivirusnih lijekova se povećava,što
nameće nove klasifikacije
Faze replikacije virusa

 Adsorpcija i prodiranje u osjetljive ćelije

domaćina
 Oslobađanje virusne nukleinske kiseline
 Sinteza ranih virusnih proteina npr. polimeraze
nukleinskih kiselina
 Sinteza RNK i DNK
 Sinteza kasnih (strukturnih) proteina
 Sazrijevanje(maturacija) virusnih partikula
 Oslobadjanje virusa iz ćelije
Podjela antivirusnih lijekova
 Antiherpesni i anticitomegalovirusni lijekovi
 Antiretrovirusni lijekovi
 Lijekovi protiv influence
 Lijekovi protiv virusnog hepatitisa B i C
Antiherpesni i anticitomegalovirusni
lijekovi
 Aciklovir
 Valaciklovir
 Famciklovir
 Ganciklovir
 Cidofovir
 Foskarnet
 Fomivirsen
 Trifluridin
 Vidarabin
Antiretrovirusni lijekovi(HIV-inf)
 Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
 Zidovudin
 Didanozin
 Nenukleozidni inhibitori reverzne
transkriptaze
 Nevirapin
 Efavirenz
 Inhibitori proteaza
 Sakvinavir
 Ritonavir
 Indinavir
Lijekovi protiv influence

 Amantadin
 Rimantadin
 Zanamivir
 Oseltamivir
 Interferoni
Lijekovi protiv virusnog hepatitisa B i
C
 Lamivudin
 Adefovir
 Interferon alfa
 Peginterferon alfa
 Ribavirin
Antiherpesni i
anticitomegalovirusni lijekovi
Aciklovir
 Aciklični gvanozinski derivat
 Deluje na
 Herpes simplex virus 1 i 2
 Varicella-zoster virus
 Slabije na
 Citomegalovirus
 Epstein-Barr virus (IM)
 Inhibiše sintezu DNK (polimerazu DNK)
 Fosforiliše ga virusna timidin-kinaza
Aciklovir
 Sojevi virusa bez timidin-kinaze su rezistentni
na aciklovir
 U likvoru je koncentracija 50% one u plazmi
 Herpes labialis i genitalis
 Herpes simplex encefalitis
 Herpes zoster virus je manje osetljiv
 Neželjeni efekti
 Nauzeja
 Diareja
 Glavobolja
Valaciklovir

 Valil-estar aciklovira
 Prelazi u aciklovir, koncentracija je tri puta
veća, nego posle samog aciklovira
 Rekurentni genitalni herpes
 Herpes zoster
Famciklovir i penciklovir
 Famciklovir pri prvom prolazu kroz jetru
prelazi u penciklovir
 Djeluje na
 Herpes simplex virus 1 i 2
 Varicella-zoster virus
 Hepatitis B virus
 Epstein-Barr virus (IM)
 Indikacije
 Rekurentni genitalni herpes
 Herpes zoster
Gancikolovir

 Derivat gvanina
 Ulazi i ćelije inficirane CMV i u njima se
fosforiluje u trifosfat koji inhibiše DNK
polimerazu citomegalovirusa
 Djeluje na
 CMV (100 puta jače od aciklovira)
 Herpes simplex viruse
 Varicella-zoster virus
 Epstein-Barr virus
Gancikolovir
 Indikacije
 CMV rinitis, pneumonija i gastroenteritis
 Neželjeni efekti
 Leukopenija
 Neutropenija
 Trombocitopenija
 Nefrotoksičnost
Foskarnet
 Neorganski pirofosfat
 Inhibiše virusnu DNK, RNK polimerazu i reverznu
transkriptazu HIV-a
 Djeluje na
 Herpes simplex virus

 Varicella-zoster virus

 CMV

 Epstein-Barr virus

 Hepatitis B virus

 HIV
Foskarnet

 Indikacije
 CMV rinitis
 CMV kolitis i ezofagitis
 H. simplex rezistentan na aciklovir
 Varicella-zoster virus rezistentan na aciklovir
 Neželjeni efekti
 Glavobolja
 Oštećenje bubrega
 Genitalne ulceracije
Vidarabin (ara-A)
Adenozinski analog
 Aktivan protiv
 Herpes simplex virusa
 Varicella-zoster virusa
 CMV
 Veoma je toksičan
 Kao 3% mast koristi se protiv akutnog
keratokonjunktivitisa i rekurentnog epitelnog
keratitisa izazvanog H. simplex virusom
Antiretrovirusni lekovi

Nukleozidni inhibitori reverzne

transkriptaze
Zidovudin
 Derivat dideoksinukleozida
 Efikasan protiv retrovirusa, uključujući i HIV
 Inhibiše virusnu DNK polimerazu (reverznu
transkriptazu)
 Ovaj enzim iz HIV je 20 puta osjetljiviji od
eukariotskog
 Ravnomjerno se raspoređuje, i u CNS
 AIDS i AIDS-related complex (ARC)
 Dovodi do povećanej CD4+ limfocita
 Profilaktički kod HIV-seropozitivnih osoba
 Supresija kostne srži
Didanozin
 Sintetski analog dideoksiadenozina
 Njegov trifosfat zaustavlja replikaciju HIV
inhibicijom reverzne transkriptaze
 Indikacija
 AIDS
 Neželjeni efekti
 Pankreatitis
 Hepatotoksičnost
 Periferna neuropatija
Antiretrovirusni lekovi

Nenukleozidni inhibitori reverzne

transkriptaze
Nevirapin, delavirdin, efavirenz

 Vezuju se za drugačije mjesto na virusnoj

reverznoj transkriptazi
 Ne zahtijevaju fosforilaciju
 Specifični su za HIV-1
 Izazivaju blokadu DNK- i RNK-zavisne
aktivnosti DNK polimeraze
 Efavirenz se koristi jednom dnevno
Antiretrovirusni lekovi

Inhibitori proteaza
Inhibitori proteaza
 Proteaze su bitne za produkciju zrelih infektivnih viriona
u toku replikacije HIV virusa
 Neželjeni efekti
 Buffalo grba

 Poseban tip gojaznosti sa facijalnom i perifernom

atrofijom
 Hiperlipidemija, rezistencija na insulin

 Indinavir se koristi zajedno sa nekim inhibitorom

reverzne transkriptaze da bi se izbjegla rezistencija.
 Ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, amprenavir
Lijekovi protiv influence
Lijekovi protiv influence
 Amantadin i rimantadin
 Ciklični amini
 Inhibišu otkrivanje virusne RNK influence A u
inficiranoj ćeliji, tako sprečava replikaciju
 Ribavirin
 Gvanozinski analog
 Fosforiliše se intracelularno
 Inhibiše virusnu RNK polimerazu
 Deluje na RSV, paramiksovirus, hepatitis C i HIV-
1.
 Primenjuje se u vidu aerosola (RSV) i intravenski
Lijekovi protiv hepatitisa B i C
Lekovi protiv hepatitisa B i C
 Lamivudin
 Djeluje i kao antiretrovirusni lijek
 Kod hepatitisa C niže doze
 Djeluje brže od interferona ( za 2 nedelje 97%
sniženje viremije)
 Relaps posle prekida terapije u 80% slučajeva
 Interferon-alfa i peginterferon-alfa
Pegilovanje produžava poluživot
 Ribavirin
 Gvanozinski analog
 Inhibicija virusne mRNK trifosfatom ribavirina
 U kombinaciji sa peginterferonom-alfa protiv HCV
Interferoni
 Endogeni proteini sa nespecifičnom antivirusnom
aktivnošću
 Podjela
 Interferon-alfa iz humanih leukocita (tip I)

 Interferon-beta iz humanih fibroblasta (tip I)

 Interferon-gama je humani imuni interferon (tip II)

 Svaki od njih deluje kao citokin, sa snažnim

 Antivirusnim

 Imunomodulatornim

 Antiproliferativnim delovanjem
Interferoni
 Nemaju direktnu antivirusnu aktivnost, ali izazivaju
produkciju proteina u ćeliji domaćina, kojima se ćelija
brani od penetracije i otkrivanja virusa itd.
 Interferoni indukuju
 Proteinsku kinazu

 Oligoizoadenilatnu ciklazu

 Fosfodiesterazu

 Indikacije
 Hepatitis B i C (interferon-alfa)