OVLADAVANJE STRESOM

Sve naprednije razumijevanje nastanka modanog stresa ukazuje na posebne naine lijeenja tjeskobe i depresije, koji su izvan okvira klasinog uzimanja Apaurina i Prozaca

Napisao: ROBERT SAPOLSKY Izvor: Magazin Scientific American, rujan 2003. Naslov izvornika: Taming Stress Pripremio i s engleskog preveo: Stjepan paniek Vlodrop, Nizozemska, oujak 2006.

*****

Drutveni pristupi u lijeenju mentalno bolesnih kroz stoljea su se dramatino mijenjali. U dananjem trenutku, lijekovi kojima upravlja neurokemija, smatraju se vrhuncem terapijskog djelovanja. Prije nekoliko desetljea vrhunac uinkovitosti bili su lobotomija i inzulinom inducirana koma. Prije toga bile su dovoljne ledene kupke i fizika ogranienja. Vratimo li se u jo neka ranija razdoblja ulazimo u podruje egzorcizma. Drutvo je takoer promijenilo svoja gledita na uzroke mentalnih bolesti. Jednom kada smo prevazili tumaenja o opsjednutosti demonima, ogromnu smo energiju usmjerili na rasprave jesu li te bolesti prirodne ili im uzrok lei u odgoju. Takvi se neutemeljeni argumenti isprepliu kod psihijatrijskih bolesti. Posve sigurno, okolina koja uzrokuje stres i traume, moe slomiti mentalni sklop rtve. No nije sporno, tu je i biologija koja neke pojedince ini ranjivijima od drugih. Geni su zasigurno vani imbenici u razumijevanju veih poremeaja. Dapae, biti istovjetan blizanac nekome tko pati od jedne od takvih bolesti, znai tek 50 % mogunosti ne podlei toj bolesti. Oigledno, postoji interakcija, svojevrsno meudjelovanje, izmeu bioloke ranjivosti i uvjetovanosti okolinom i u ovom u lanku istraiti jedno podruje toga meudjelovanja: odnos izmeu vanjskih uzroka koji uvjetuju stres i biolokog odgovora sustava koji stres prihvaa. Znanstvenici su nedavno shvatili veliku ulogu koju stres igra kod dvije najrairenije vrste psihijatrijskih poremeaja tjeskobe (anksioznost) i depresije, a prema izvjetaju Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje svaki od tih poremeaja utjee na 20 milijuna Amerikanaca godinje. Mnoga istraivanja su se usredotoila na razvoj sljedeeg narataja farmaceutskih lijekova, na nalaenje poboljanih verzija Prozaca, Wellbutrina, Apaurina (Valijum) i Normabela (Librijuma), koji e djelovati bre, due i s manje popratnih pojava. Istovremeno, uvid u mehanizam nastajanja stresa otvara putove razvoju novih vrsta lijekova. Ovakvi razliiti pristupi potrebni su iz jednostavnog razloga to usprkos znaajnom napretku u lijeenju tjeskobe i depresije, sada dostupni lijekovi za veinu ljudi nisu uinkoviti ili su njihovi popratni uinci previe ozbiljni. Istraivanje u ovom podruju ima mnogo ire primjene od samog razumijevanja i lijeenja ovih dviju bolesti. Ogranienja stvorena dijagnozom koja dijele nekoga tko slubeno boluje od tjeskobe ili depresije, od ostalih ljudi, vrlo su dvojbena. Kroz istraivanja o stresu takoer uimo o svakodnevnom stresu i napetosti s kojima se svi mi povremeno susreemo.

Neravnotea Kada je tijelo u homeostatskoj ravnotei, razliita mjerenja, primjerice mjerenje temperature, razine eera, itd, vrlo su blizu idealnoj razini. Stresor je bilo to u okolini to izbacuje tijelo van homeostaze, a odgovor na stres je niz fiziolokih prilagodbi koje na kraju ponovo uspostavljaju ravnoteu. Odgovor u naelu ukljuuje luenje dvaju hormona iz adrenalnih lijezda: epineprina (engl.: epinphrine), koji je takoer poznat kao adrenalin, te glukokortikoida (engl.: glucocorticoid). Kod ljudi pripadajui glukokortikoid se naziva kortizol, koji je takoer poznat pod nazivom hidrokortizon. Ovakav niz hormonalnih promjena je ono to stres proizvodi kod tipinih sisavaca. esto se pokree uslijed ozbiljne fizike prijetnje ili izazova, kao na primjer bijeg od grabeljivaca. Epineprin i glukokortikoidi mobiliziraju energiju za miie, pojaavaju protok krvi krvoiljem tako da kisik moe bre putovati, te iskljuuju sve nepotrebne aktivnosti, primjerice rast. Hormoni djeluju razliitim brzinama. U obrascu borba ili bijeg epineprin je onaj koji rukuje topovima, a glukokortikoidi su oni koji stvaraju nacrte za nove nosae zrakoplova potrebne za borbu i ratovanje. Meutim kod primata je to vrlo snano izraeno. Mnogo vie nego kod drugih vrsta odgovor na stres moe se pokrenuti ne samo konkretnim dogaajem, nego i pukim predosjeajem. Kada se u nekoj situaciji procjeni mogunost opasnosti, primjerice ovo je tamna, samotna ulica, postoji mogunost neke opasnosti te se trebam pripremiti za bijeg, odgovor na stres koji nastoji preduhitriti situaciju moe biti krajnje prilagodljiv. No, ako primati, ljudi ili neke druge vrste, kronino i pogreno vjeruju da e se homeostatski izazov pojaviti kada za to nema nikakve osnove, tada ulaze u podruje neuroza, tjeskobe i paranoje. Tijekom 50-tih i 60-tih godina prologa stoljea pioniri na tom podruju, kao to su John Mason, tada na Vojnom medicinskom centru Walter Reed, Saymour Levine sa Sveuilitu Stanford, te Jay Weiss sa Sveuilitu Rockefeller, poeli su otkrivati kljune aspekte psiholokog stresa. Pronali su da se takva vrsta stresa pogorava ako nema izlaza za frustracije, ako nema kontrole stresa, drutvene podrke, te ako nema naznaka poboljanja u bliskoj budunosti. Tako se pokazalo kako je manje vjerojatno da e se kod takora razviti ir kao odgovor na serije elektrinih okova ako on ima mogunost gristi drvene dijelove svoje nastambe, jer u toj situaciji to predstavlja rjeenje za njegove frustracije. Babun e luiti manje stresnih hormona kao odgovor na este borbe ako je agresija rezultat uspona na dominacijskoj hijerarhijskoj ljestvici u odnosu na pad u hijerarhiji; on jednostavno ima percepciju da se ivot poboljava. Kod osobe koja je izloena bolnoj glasnoj buci razvit e se manja hipertenzija ako vjeruje da u bilo kojem trenutku pritiskom na dugme moe smanjiti glasnou; jer osoba ima osjeaj kontrole nad situacijom. No pretpostavimo da takve mogunosti ne postoje te da je stres kronine vrste. Ponavljanje izazova moe zahtijevati stalnu i neprestanu budnost. U jednoj toki ta se budnost potpuno generalizira vodei pojedinca prema zakljuku da mora stalno biti budan i na oprezu, ak i sluaju kada stresa nema. I tu poinje podruje tjeskobe. Sam kronini stres moe biti nesavladiv i prijei u osjeaj bespomonosti. Takav se odgovor ponovo moe generalizirati; osoba moe poeti vjerovati da e uvijek gubiti, ak i u situacijama kada moe potpuno vladati situacijom. Tako nastaje depresija.

Stres i tjeskoba ini se da tjeskoba nanosi tetu u limbikom sustavu, predjelu mozga koji je zaduen za osjeaje, emocije. Posebno ugroeno podruje je amigdala, koja je ukljuena u percepciju i odgovor na podraaje izazvane strahom. Zanimljivo, amigdala je glavna struktura povezana s agresijom, naglaavajui injenicu 3

kako agresija moe biti ukorijenjena u strahu, a ovo zapaanje moe objasniti mnogobrojne obrasce drutvenog i politikog ponaanja. Kako bi se izvrila uloga nasluivanja mogue prijetnje amigdala prihvaa ulazne obavijesti od neurona iz vanjskoga dijela mozga - korteksa, gdje se u velikoj mjeri odvija obraivanje podataka na najvioj razini. Neki od ovih ulaznih podataka dolaze iz dijelova korteksa koji obrauje osjetilne podatke, ukljuujui specijalizirana podruja za raspoznavanje lica pojedinaca, te iz frontalnog korteksa koji je ukljuen u apstraktna asocijativna povezivanja. Primjer takvih asocijativnih povezivanja u podruju tjeskobe moe biti oruana prijetnja, otmica zrakoplova ili pismo zaraeno antraksom. Pogled na vatru ili prijetee lice moe aktivirati amigdalu, ba kao i potpuno apstraktna misao. Amigdala takoer prihvaa i osjetilne podatke koji zaobilaze korteks. Kao rezultat toga, podsvjesna zamisao o prijetnji moe aktivirati amigdalu prije nego to to uini svjesna razina. Zamislimo rtvu nekog traumatinog iskustva koja, u gomili sretnih ljudi koji razgovaraju, iznenada osjeti tjeskobu, a srce poinje kucati bre. Kroz koji trenutak ta e osoba shvatiti da ovjek iza nje, koji sudjeluje u razgovoru, ima glas ba poput osobe koja je prije izvjesnog vremena izazvala njenu traumu. Komunikacija ide i u suprotnom smjeru, jer amigdala kontaktira niz podruja u mozgu, rabei u velikoj mjeri neurotransmiter, kemijski glasnik, koji je po svojoj funkciji nazvan hormon koji oslobaa kortikotropin (engl.: corticotropin releasing hormone CRH). Jedan skup ivanih stanica koji izlazi iz amigdale dolazi do evolucijski vrlo starog sredinjeg dijela mozga i modanog stabla. Te strukture kontroliraju autonomni ivani sustav, mreu ivanih stanica koje dolaze do raznih dijelova tijela, a nad kojima nemamo svjesnu kontrolu (primjerice srce). Polovica autonomnog ivanog sustava je simpatiki ivani sustav koji posreduje u obrascu ponaanja borba-bijeg. Ako uslijed prijetnje doe do aktiviranja amigdale, simpatiki ivani sustav vrlo brzo pokree svoje adrenalne lijezde i zapoinje luenje epineprina. Srce tada poinje kucati bre, disanje postaje plie, a osjetila postaju budnija i otrija. Amigdala takoer alje obavijesti natrag u frontalni korteks. Osim obraivanja apstraktnih asocijativnih povezivanja, to je spomenuto ranije, frontalni korteks pomae u prosudbi ulaznih obavijesti i zavisno od toga pokree ponaanje. Dakle, nije nikakvo iznenaenje to su odluke koje donosimo obojene naim osjeajima. tovie, amigdala takoer alje podatke do senzornih, osjetilnih ivaca, to dijelom moe objasniti zato su nai osjeti tako ivahni kada smo u odreenim emocionalnim stanjima, ili moda, zato se kod rtava s traumom javlja senzorno pamenje (engl.: flashback). Bez obzira rukovodi li tako snanim i sloenim funkcijama ili ne, amigdala je zasigurno ukljuena u odreenu vrstu pamenja. Postoje dva opa oblika pamenja. Deklarativno ili eksplicitno pamenje rukovodi pamenjem injenica, dogaaja ili asocijacija. Implicitno pamenje takoer ima nekoliko uloga. Ukljuuje proceduralno pamenje: pamenje koje omoguuje vonju biciklom ili sviranje odreenih dionica neke skladbe na glasoviru. Povezano je s osjeanjem straha. Sjetimo se ene koja je reagirala na slinost glasova bez da je toga bila svjesna. U takvom sluaju pokretanje amigdale i simpatikog ivanog sustava odraava oblik implicitnog pamenja koje ne zahtjeva prisutnost svjesne aktivnosti. Istraivai su poeli razumijevati kako se oblikuje takvo pamenje obojeno strahom te kako se moe generalizirati uslijed ponavljanja stresa. Temelj takvih uvida je praenje deklarativnog pamenja, koje je najvjerojatnije smjeteno u dijelu mozga koji se naziva hipokampus. Pamenje se uspostavlja kada odreeni skup ivanih stanica komunicira meusobno u ponavljajuoj sekvenci. Takva komunikacija potie stvaranje neurotransmitera, kemijskih glasnika koji putuju preko sinapsa, procjepa, odnosno prostora izmeu neurona. Ponavljajua stimulacija skupova neurona uzrokuje da se komunikacija preko sinapsa pojaava, stanje koje se naziva dugotrajnim pojaanjem (engl.: long-term potentiation LTP). 4

Joseph LeDoux sa Sveuilita New York dokazao je da kod takora izloenim situacijama provociranoga straha dolazi do stvaranja LTP-a u amigdali. Rad Sumantre Chattarjija iz Nacionalnog centra za bioloke znanosti u Bangaloreu pomaknuo je ovaj nalaz za jedan znaajan korak dalje: pronaeno je da prilikom stresnih situacija kod neurona u amigdali takora dolazi do nicanja novih izdanaka to omoguuje bolje povezivanje s drugim neuronima. Kao rezultat toga svaka strahom inducirana situacija moe zavriti pokretanjem novih veza izmeu neurona u amigdali. Na primjer, rtva koja je nekoliko puta bila orobljena nou, moe iskusiti tjeskobu i strah ve prilikom svakog izlaska iz kue, ak i usred dana. LeDoux je predloio izuzetan model za praenje takvih promjena kako bi se uoile znaajke nekih oblika tjeskobe. Kao to je ve reeno hipokampus igra veliku ulogu kod deklarativnog pamenja. Takoer, hipokampus je vaan i kod depresije, izlaganje glukokortikoida moe oslabiti LTP u hipokampusu te moe izazvati atrofiju neurona u tom dijelu. Ta pojava stvara potpuno suprotan odgovor na stres u amigdali. Veliki stres moe otetiti hipokampus sprjeavajui uvrivanje svjesnog, eksplicitnog pamenja dogaaja, a u isto vrijeme se unaprjeuju nove neuronske grane. LTP pomae mehanizam implicitnog pamenja u amigdali. U sljedeim situacijama amigdala moe odgovoriti na podsvjesne podatke, ali svjesna razina ili pamenje nee to nikada slijediti. Prema LeDouxu takvi mehanizmi mogli bi biti temeljni za neke oblike tjeskobe (free-floating anxiety). Interesantno je da te strukturalne promjene dijelom nastaju zbog hormona koje lue adrenalne lijezde, izvor koji se nalazi izvan mozga. Kao to je prije spomenuto, percepcija stresa od strane amigdale na kraju dovodi do luenja epineprina i glukokortikoida. Glukokortikoidi tada aktiviraju podruje mozga koje se naziva locus coeruleus. Ta struktura zauzvrat alje snaan podraaj natrag u amigdalu pomou neurotransmitera nazvanog norepineprin, a koji je blizak roak epineprinu. Amigdala tada stvara vie CRH to dovodi do luenja vie glukokortikoida. Kao rezultat toga procesa moe nastati tetan utjecaj na povratnu vezu izmeu uma i tijela.

Ublaavanje tjeskobe Razumijevanje interakcija izmeu stresa i tjeskobe otvorilo je putove za nove terapije, od kojih neke mnogo obeavaju. Ti se lijekovi ne smatraju boljima ili sigurnijima od onih koji su dostupni danas. No, ako budu uspjeni, trebat e se potvrditi na klinikim ispitivanjima. Postojea medicina u stanju je djelovati samo na odreene aspekte u sustavu nastajanja stresa. Blago umirujua sredstva poput Apaurina i Normabela nalaze se u skupini preparata koji su sastavljeni od benzuodiazepina. Oni dijelom djeluju na nain da oputaju miie, a takoer blokiraju pobudne podraaje iz locus coeruleusa u amigdalu te zbog toga smanjuju mogunost da amigdala mobilizira simpatiki ivani sustav. Rezultat takvog spleta djelovanja je smirivanje tijela, a manje napetosti u tijelu izaziva smanjenje napetosti u mozgu. Meutim, iako uinkoviti, benzuodiazepini djeluju poput sedativa i stvaraju ovisnost te se istraivanja danas usredotouju na pronalaenje preparata koji bi stvarali manje problema i neprilika. U potrazi za zamjenama strunjaci su pokuali pronai rjeenje za odgovor na stres u samom sreditu, u locus coeruleusu i amigdali. Epineprin pokree ivce koji se nazivaju vagus, koji se proteu u podruje mozga koji stimulira amigdalu. Nova terapija smanjuje stimulaciju ivca vagusa od strane epineprina. Kemijski glasnici poput epineprina djeluju uz pomo interakcija sa specijaliziranim receptorima (prijemnicima) na povrini ciljanih stanica. Receptor je oblikovan na takav nain da moe prihvatiti samo odreenog glasnika, ba kao to odljev nekog kipa moe prihvatiti samo taj kip i nijedan drugi. No 5

sintetiziranjem lanih glasnika znanstvenici su bili u stanju zaustaviti aktivnost nekih prirodnih tjelesnih glasnika. Lijekovi koji se zovu beta-zaustavljai uklapaju se u neke vrste epineprinskih receptora sprjeavajui stvarnim epineprinima prenoenje bilo kakvih obavijesti. Beta-zaustavljai su se dugo rabili za smanjenje visokog krvnog pritiska putem prekomjerno aktivnog simpatikog ivanog sustava, a takoer su ih rabili izvoai na pozornici za smanjenje treme, straha od javnog nastupa. No Larry Cahill i James McGaugh sa Sveuilita California u Irvinu dokazali su da ti lijekovi otupljuju formiranje pamenja emocionalno uznemirujuih dogaaja i iskustava. Na osnovu njihovih nalaza kao i nalaza drugih znanstvenika, lijenici na klinikama, kao to je Roger Pitman sa Sveuilita Harvard, zapoeli su prouavanja u kojima su betazaustavljai bili davani ljudima koji su doivjeli izrazito traumatine situacije u nadi zaustavljanja nastanka post traumatinih poremeaja. Razvijene su i neke druge terapije koje djeluju u samoj amigdali. Kao to je opisano, pomak djelovanja amigdale od tek pukog odgovora na uzbudljive dogaaje, prema djelovanju na nain da postane kronino preuzbuena, vjerojatno uvjetuje formiranje pamenja, a takoer rast i nastanak novih sinapsa. Prouavanja koja provodim u vlastitom laboratoriju istrauju mehanizme molekularne biologije koji lee u osnovi ovih promjena. Zbog toga to dugotrajno izlaganje stresu ima suprotne uinke na formiranje sinapsa u hipokampusu i amigdali, elimo znati kako se razlikuju znaajke gena koje se ukljuuju ili iskljuuju stresom u te dvije strukture. Na cilj bi tada bio pokuati sprijeiti promjene uvoenjem gena u amigdalu koji mogu potai proizvodnju bjelanevina koji bi zaprijeili formiranje sinapsa za vrijeme stresnih situacija. U tom se istraivanju kao prijenosnici gena u amigdalu koriste dokazano sigurni virusi. Jedna druga strategija, koja je podjednako namijenjena za lijeenje tjeskobe i depresije, cilja na CRH, neurotransmiter koji amigdala koristi kada alje podatke naokolo. Na osnovu uvida u strukturu CRH i njezinih receptora, znanstvenici su razvili lane kemijske glasnike koji se veu s receptorima i blokiraju ih. U istraivanju koje je proveo Michael Davis sa Sveuilita Emory ti su se sastojci dokazali kao vrlo uinkoviti u primjeni kod nekih vrsta tjeskobe kod takora. Oni su smanjili stupanj tjeskobnog smrzavanja takora kada se stavlja u kavez u kojem je prethodno bio izloen oku.

Stres i depresija Sasvim suprotno od tjeskobe, gdje se ovjek osjea strahovito hiperaktivnim, depresija je oznaena bespomonou, oajem, ispraznim osjeajem nemogunosti da se uini bilo to (psihomotorna retardacija), te gubitak osjeaja zadovoljstva. Prema tome, depresija ima razliitu bioloku pozadinu i zahtjeva razliite pristupe u lijeenju. No depresija takoer moe biti povezana sa stresom i za to postoji mnogo dokaza. Prije svega, psiholoki stres stvara osjeaj gubitka kontrole i mogunosti predvianja dogaaja, to je vrlo toan opis depresije. Drugo, ini se da ranoj fazi bolesti prethode vei stresni dogaaji. Na kraju, i lijeenje ljudi pomou glukokortikoidnih hormona kako bi se kontrolirao reumatoidni artritis moe dovesti do depresije. Jedan od naina kako stres stvara depresiju je djelovanje na strukture u mozgu koje upravljaju raspoloenjem i zadovoljstvom. Na poetku, produeno izlaganje djelovanju glukokortikoidnih hormona smanjuje razinu norepineprina u neuronima locus coeruleusa. To vrlo vjerojatno znai da ivotinja ili ovjek postaju manje paljivi, manje oprezni, manje aktivni: psihomotorna retardacija zapoinje. Trajno prisustvo stresa takoer smanjuje razinu serotonina, koji izmeu ostaloga moe biti vaan u regulaciji raspoloenja i ciklusa spavanja, a isto tako smanjuje broj receptora serotonina u frontalnom korteksu. U normalnoj situaciji serotonin dolazi u frontalni korteks pomou jedne strukture koja takoer 6

komunicira s locus coeruleusom. Vjerojatno moete pretpostaviti kuda sve to vodi. U normalnoj situaciji serotonin stimulira oslobaanje norepineprina iz locus coeruleusa. Kada koliina serotonina postane nedostatna, oslobaa se manje norepineprina, pogoravajui pomanjkanje uzrokovano ranijim neprestanim djelovanjem glukokortikoida. Stres djeluje na dopamin, glavnu stazu za osjeanje zadovoljstva, na nain koji je, prije svega, suprotan normalnoj situaciji. Umjerena razina stresa koja nije dugotrajnog karaktera, te prisustvo glukokortikoida, poveavaju oslobaanje dopamina na stazi osjeanja zadovoljstva, koji se kree izmeu podruja nazvanog ventral tegmentum/nucleus accumbens i frontalnog korteksa. Vie dopamina moe dovesti do osjeaja blagostanja i zadovoljstva u situacijama umjerenog i kratkotrajnog stresa. Za ovjeka i takora ovakva situacija za sobom sasvim povlai neobian zadatak, meutim to je zadatak koji ima vrlo veliku mogunost biti uspjenim; drugim rijeima nastaje ono to openito zovemo stimulacija. No s kroninim poveanjem glukokortikoida, proizvodnja dopamina se onemoguuje i osjeaj zadovoljstva blijedi. Nimalo ne iznenauje to je amigdala takoer povezana s depresijom. Wayne Drevets s Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje izvjetava da slike amigdale depresivne osobe svijetle vie kao odgovor na alosna lica nego na ljutita. tovie, poviena autonomna uzbuenost viena kod tjeskobe, a smatra se da nastaje zbog utjecaja amigdale, takoer se esto vidi i kod depresije. U prvom trenutku ta se injenica moe initi zagonetnom: tjeskoba je oznaena plahom bujicom signala borba bijeg, dok se depresija ini vie kao ukoenost i obamrlost. Ipak, ta bespomonost uslijed depresije nije tiho, pasivno stanje. Ta groza je aktivna, trzajua, zahtjeva i troi mnogo energije, odvraa pozornost od bitnih stvari, iscrpljuje, ali sve to se deava na unutranjem planu. Klasina zamisao o depresiji je da ona predstavlja agresiju koja je okrenuta prema unutra, ogromna emocionalna borba koja se u cijelosti odvija unutra, a sama psihologija bolesti podrava te analize.

Pamenje i nove stanice Stres takoer djeluje na hipokampus i to djelovanje moe donijeti neke znakove depresije: tekoe u uenju i pamenju. Kao to sam prije objasnio, stres i glukokortikoidi mogu razbiti formiranje pamenja u hipokampusu, te mogu prouzroiti da neuroni hipokampusa atrofiraju i izgube neke od mnotva razgranatih izdanaka. Nekoliko je laboratorija, ukljuujui i moj, tijekom 80-tih godina pokazalo da glukokortikoidi mogu usmrtiti neurone hipokampusa, ili oslabiti njihovu sposobnost preivljavanja neurolokih napada poput modanog ili sranog udara. Stres ak moe sprijeiti rast novih ivanih stanica. Suprotno dosadanjem, kroz vrlo dugo vrijeme ukorijenjenom vjerovanju, mozak odraslog ovjeka stvara nove ivane stanice. Ta revolucija u naem razumijevanju desila se tijekom prologa desetljea. Iako su neki radovi jo uvijek sporni, jasno je da se novi neuroni stvaraju u dijelu mozga zvanom olfactory bulb i hipokampusu mnogih odraslih ivotinja, a isto tako i kod ljudi (vidi: Brain, Repair Yourself, autor Fred H. Gage, strana 46). Mnoge radnje, poput uenja, vjebanja ili boravka u ugodnoj okolini potiu stvaranje neurona u hipokampusu. No stres i glukokortikoidi onemoguuju njihov nastanak. Kao to se oekivalo, depresija je povezana sa slabljenjem deklarativnog pamenja. Kod akutne traume to se slabljenje proiruje do nemogunosti sjeanja detalja. Umjesto toga, u openitom smislu, depresija se moe pomijeati sa stvaranjem deklarativnog pamenja, a vezano uz svakodnevnu rutinu, posao ili uenje. Nedavna zapanjujua medicinska otkria pokazuju da je kod osoba koje su kroz niz godina bile u depresivnom stanju veliina hipokampusa 10-20 % manja nego kod kontrolnih subjekata koji nisu patili 7

od depresije. Postoji malo dokaza da mali hipokampus stvara sklonost prema depresiji; mnogo je vjerojatnije da se mali hipokampus pojavljuje kao odgovor na depresiju. U sadanjem trenutku nije jo sasvim jasno je li to smanjenje uzrokovano atrofijom ili smru neurona, ili je to zbog nedostatka stvaranja novih neurona. Uznemirujue je da se gubitak volumena i u najmanju ruku neke znaajke kognitivnog slabljenja, oboje, nastavlja ak i kada depresija nestane. Jo uvijek je vrlo sporno jesu li za uenje i pamenje potrebni novi neuroni, te na taj nain nije jasno ako sprjeavanje proizvodnje novih neurona dovodi do kognitivnog slabljenja. Glukokortikoidi mogu djelovati na hipokampus smanjujui razinu sastojka nazvanog modani neurotrofini faktor (eng.: brain derived neurotrofic factor BDNF); bjelanevinskog sastojka koji moe pomoi u stvaranju neurona. Nekoliko poznatih antidepresiva poveava koliinu BDNF-a i kod laboratorijskih ivotinja potie stvaranje neurona u hipokampusu. Ta su otkria navela neke znanstvenike na pomisao da je stresom potaknuti prestanak stvaranja neurona i BDNF-a sredinja toka emocionalnih simptoma depresije. Ja mislim da je takvo povezivanje izmijenjenih funkcija hipokampusa s mnogim vidovima ove bolesti prenaglaeno. Ipak, te promjene hipokampusa mogu igrati veliku ulogu u stvarnim disfunkcijama pamenja tipinim za depresiju.

Novi lijekovi za lijeenje depresije Sadanja generacija antidepresiva poveava razinu serotonina, dopamina i norepineprina, a ulau se ogromni napori u istraivanja kako bi se razvile uinkovitije vrste ovih lijekova. No neke nove terapije usmjerene su na ukljuivanje u blisku vezu meudjelovanja izmeu stresa i depresije. Ne iznenauje to su se neki od tih radova usredotoili na uinke glukokortikoida. Na primjer, veliki broj farmaceutskih proizvoda koji su sigurni i kliniki potvreni za neke druge svrhe, mogu kratkotrajno zaprijeiti stvaranje glukokortikoida u adrenalnim lijezdama, ili mogu zaprijeiti pristup glukokortikoida do jednog od njihovih vrlo vanih prijemnika u mozgu. Fascinirajue, kljuni sastojak koji zaprijeava prijemnike glukokortikoida je RU486, koji je poznat i sporan zbog svoje sposobnosti da takoer blokira i prijemnike progesterona u maternici, a poznat je i kao sredstvo za pobaaj (engl.: abortion drug). Beverly Murphy sa Sveuilita McGill, Owen Wolkowitz sa Sveuilita California u San Franciscu i Alan Schatzberg sa Sveuilita Stanford, pokazali su da takvi antiglukokortikoidi mogu djelovati kao antidepresivi za skupine ozbiljno depresivnih ljudi s visokom razinom glukokortikoida. Ti nalazi ulijevaju jo veu nadu uslijed injenice da je ta skupina depresivnih pojedinaca otporna na djelovanje tradicionalnih antidepresiva. Jedna druga istraivaka strategija cilja na CRH. Iz razloga to depresija, poput tjeskobe, esto ukljuuje pretjerano aktivnu amigdalu i simpatiki ivani sustav, CRH je kljuni neurotransmiter za komunikaciju izmeu njih. tovie, infuzija CRH u mozak majmuna moe uzrokovati neke simptome sline depresiji. Ti su nalazi pokrenuli prouavanja koja nastoje utvrditi mogu li zaustavljai CRH receptora imati antidepresivno djelovanje. Ako se potvrdi da mogu, tada lijekovi s takvim djelovanjem nisu daleka budunost. Rabei istu strategiju zaustavljanja receptora znanstvenici su zauzdali djelovanje neurotransmitera zvanog Supstanca P, koji se vezuje na receptor neurokinin-1 (NK-1). Ranih 90-tih znanstvenici su otkrili da lijekovi koji se veu s NK-1 sprjeavaju neke aspekte odgovora na stres. U jednom prouavanju gdje se provjera izvodila na nekoliko ivotinja Supstanca P je djelovala kao antidepresiv.

Ostali pristupi usmjeravaju se na hipokampus. Istraivai ubrizgavaju BDNF u mozgove takora kako bi stvorili djelovanje suprotno inhibirajuim uincima glukokortikoida na stvaranje neurona. U mom laboratoriju koristi se genska terapija kako bi se hipokampus takora zatitilo od uinaka stresa, a to je poput onoga to inimo u amigdali kako bi sprijeili anksioznost, tjeskobu. Ti geni su potaknuti glukokortikoidima; jednom aktivirani oni izluuju enzim koji razlae glukokortikoide. Krajnji rezultat je zaustavljanje tetnih uinaka tih hormona. Sada istraujemo moe li se taj postupak koristiti kod ivotinja. Kao to je sada, nadam se, jasno, tjeskoba i depresija su povezane. Ipak, ini se kako je stanje stalne budnosti sasvim razliito od stanja stalne bespomonosti. No, kada stres promie jedno stanje za razliku od drugog? ini se da odgovor na to pitanje lei u injenici koliko je sam stres kronian.

Trajna primjena stresa Zamislite takora uvjebanog da pritisne polugu kako bi izbjegao blagi, povremeni ok, a to e lako nauiti. takor je smjeten u kavez s polugom te na temelju uvjebanog predosjeanja moe lako aktivirati uzdizanje dopamina u frontalni korteks. Kod umjerenog i nepostojanog poveanja luenja glukokortikoida, to bi vjerojatno bio sluaj ovdje, hormon poveava oslobaanje dopamina. Meutim, pretpostavimo da se u tim okolnostima poluga iskljui iz djelovanja te njenim pritiskom vie ne dolazi do prevencije okova. Ta izmjena kod takora u poetku stvara stanje divlje iznimne obazrivosti u nastojanju pronalaska novog naina zaustavljanja okova. ivotinja e ponavljano pritiskati polugu, grevito traei nain ponovnog stjecanja kontrole. To je osnova tjeskobe i viestrukih, neorganiziranih pokuaja kako da se s njome nosi. To stanje je fizioloki oznaeno jakim aktiviranjem simpatikog ivanog sustava pomou epineprina te emisijom norepineprina iz locus coeruleusa, ba kao i s umjerenim poveanjem luenja glukokortikoida. I u nastavku, kako se okovi nastavljaju te svi pokuaji takora u kontroliranju situacije postanu bezuspjeni, situacija se mijenja. U odgovoru na stres poinju prevladavati visoke razine glukokortikoida, u odnosu na epineprin i simpatiki ivani sustav koji su uglavnom pod kontrolom neposredne reakcije borba-bijeg. Nakon to su kljuni neurotransmiteri potroeni i ivotinja prestaje traiti rjeenje, kemija mozga poinje sliiti onoj kod depresije. Nauila je biti bespomona, pasivna i povlai se u sebe. Ako je tjeskoba prijetea, pucketajua vatra u grmlju, depresija je teki priguujui prekriva baen na nju.

Stres i geni Ne elim zakljuiti ovaj lanak stvarajui utisak kako se tjeskoba i depresija temelje sasvim i samo na stresu. Oigledno, nije tako. Obje bolesti takoer sadre i znaajnu genetsku komponentu. Geni ifriraju i oznauju prijemnike-receptore dopamina, serotonina i glukokortikoida. Oni takoer ifriraju enzime koji stvaraju i razlau te kemijske glasnike, zatim ifriraju enzime crpki koje ih izbacuju iz sinapsa-procjepa, ifriraju enzime imbenika rasta poput BDNF-a i slino. No ti genetski utjecaji nisu neizbjeni. Zapamtimo, ako osoba ima jedan od glavnih psihijatrijskih poremeaja, njen identini blizanac ima samo oko 50% mogunosti stei isto takav poremeaj. Umjesto toga, ini se, genetski utjecaji se uglavnom odnose na ranjivost; kako mozak i tijelo reagiraju na odreenu okolinu, ukljuujui i injenicu koliko lako se mozak i tijelo nakon stresa ponovo vrate natrag u ravnoteu. Iskustvo, koje se u znaajnoj mjeri stjee u ranoj ivotnoj dobi, takoer uvjetuje kako e ovjek odgovoriti na stresne situacije. Koliina stresa kojoj je enka takora izloena tijekom trudnoe utjee na 9

koliinu glukokortikoida koji prelaze preko posteljice do zametka; takvo izlaganje e tada izmijeniti strukturu i funkciju hipokampusa tog zametka, a to e se oitovati u odrasloj dobi. Ako kroz neko odrivo vrijeme novoroene takore odvojite od njihovih majki, oni e kao odrasli imati poveane razine CRH. Seymour Levine, jedan od najistaknutijih strunjaka na podruju psihobiologije, tu toku oslikava navodom Williama Faulknera: Prolost nikada nije mrtva. Ona ak i nije prolost. Razumijevanje uloge stresa kod psihijatrijskih poremeaja obeava mnogo. Ui nas da genetsko nasljee tjeskobe i depresije ne mora nuno znaiti kako su oni koji pate od tih traginih bolesti osueni za cijeli ivot. To razumijevanje poplouje put nekim novim terapijama koje e pomoi milijunima ljudi. S obzirom da postoji neraskidiva povezanost izmeu biologije takvih poremeaja i biologije normalnih vidova osjeaja, rezultati tih istraivanja nisu znaajni samo za njih i njihove bolesti, ve su znaajni za sve nas u naim svakodnevnim ivotima. Moda najvanije od svega, takav uvid sa sobom nosi drutveni imperativ; naime, trebamo iznai naina izlijeiti svijet u kojemu tako mnogo ljudi ui da uvijek moraju biti budni i oprezni kako bi se mogli zatititi, ili da se uvijek moraju osjeati bespomono

O autoru ROBERT SAPOLSKY je profesor biologije i neurologije na Sveuilitu Stanford i znanstveni suradnik Nacionalnih muzeja Kenije gdje je kroz vie od dva desetljea prouavao populaciju divljih babuna. Naslov doktora stekao je u podruju neuroendokrinologije na Sveuilitu Rockefeller 1984. godine. Njegova istraivanja od posebnog interesa ukljuuju smrt neurona, gensku terapiju i psihologiju primata.

10