1

2
Opisati sudbinu stranih supstanci u organizmu; Uticaj organizma na stranu
supstancu

Penetracija kroz membranu
Faktori koji odreuju prolazak supstance

Kako struktura i fiziologija tkiva i organa utie na tok kinetikih procesa?
Struktura kapilara
Lipofilnost
Perfuzija organa

Transport kroz membrane:
Pasivna difuzija
Olakana difuzija
Aktivni transport

Putevi apsorpcije

3
Na osnovu svojstava supstance predvideti i opisati
mogunosti i naine njene apsorpcije
4
5
Toksikokinetika Kako i u kom stepenu organizam utie
na stranu supstancu?
Ekspozicija


Lokalno dejstvo

kaustine supstance, jake kiseline ili baze


Apsorpcija

sposobnost ksenobiotika da proe semipermeabilnu
membranu

6
7
Tipovi elija Sadraj proteina/lipida
Mijelinske membrane
4.6:1 Intestinalne epitelne elije
0.25:1
Razliiti tipovi kapilara
8
Junctions-0,2% of the endothelial surface
Lipophilic:hydrophilic=500:1
9
Protok krvi kroz organe
raspodela ksenobiotika po organima
Mehanizmi:

Pasivna difuzija
Filtracija
Olakana difuzija
Aktivni transport
Pinocitoza
10
Difuzija
kroz lipiodnu membranu (hidrofobni
molekuli)
kroz pore (male hidrofilne estice)
Koncentracion gradijent

Olakana difuzija
Nosa
Zasienje




Aktivni transport
Nosa
Nasuprot koncentracionom gradijentu
ATP
11
Kinetika transporta pomou
nosaa i pasivnom
difuzijom
12
Endo/egzocitoza
Pinocitoza
13
Koncentracioni gradijent

Rastvorljivost u lipidima

Stepen jonizacije

Veliina molekula

14
Brzina difuzije
A - povrina,
C
2
i C
1
koncentracioni gradijent,
d -debljina membrane,
K - konstanta, koeficijent difuzije
Fikov zakon
Particioni koeficijent (P)

Model sistemi za razliite membrane rastvarai

Heptan-model za krvno-modanu barijeru

Oktanol ili amil-acetat model za GIT

Aproksimacije in vivo situacije


15

Supstanca

Apsorpcija (%)
Rastvorljivost
u hloroformu
(P CHCl
3
)
tiopental 67 100
anilin 54 26,4
acetanilid 43 7,6
acetilsalicilna
kiselina
21 2,0
barbiturna
kiselina
5 0,008
manitol <2 <0,002

16
Molekuli sa velikim P lako penetriraju u
membranu

Naputanje?

Akumulacija (lokalni anestetici)

17
Koncentracije supstanci A i B su jednake sa obe
strane membrane
P (B)> P (A)
Koncentracioni gradijent kroz membranu
supstance B je strmiji od A

Brzina difuzije supstance B je vea
18
19
Jonizovane supstance teko prolaze kroz
membrane
Kiseline, baze, soli
Koncentracija ksenobiotika u
nejonizovanom obliku?
pK
a
i pH okoline

20
Compartment pH Compartment pH
Blood 7,35-7,45 Rectum 7,8
Oral cavity 6,2-7,2 Cerebral fluid 7,3-7,4
Stomach 1,0-3,0 Urine 4,8-7,5
Duodenum 4,8-8,2 Sweat 4,0-6,8
Ileum 7,6 Milk 6,6-7,6
Colon 7,8-8,0
21
Efekat protoka krvi i jonizacije na apsorpciju
22
Apsorpcija hidrofilnih supstanci kroz pore tankog creva
Ogranien znaaj u toksikologiji

Veliina molekula








Putevi apsorpcije
Gastrointestinalni trakt

Respiratorni trakt

Koa

Drugi (minorni) putevi apsorpcije:
Rektalna(supozitorije)
Nazalna (kapi za nos, sprejovi)
Intravenozna

Putevi ulaska
Apsorpcija Inhalacija Ingestija Injekcija
Koa
Oi
Plua
Respiratorni
sistem

Gastrointestinal
ni trakt
Krvotok
Koa
Miii
23
24
25
Glavna mesta apsorpcije i
ekskrecije ksenobiotika
26
Mouth, oral cavity, esophagus,
stomach, small intestine, rectum,
anus
Residence time can determine site of
toxicant entry/injury
Mouth (short); small intestine (long)
Absorption of toxicants can take place
anywhere, but much of the tissue structure in
the digestion system is specially designed for
absorption
Mucosa
Avascular or columnar epithelium
In some regions villi and microvilli
structure aids in absorption (high
surface area)
Submucosa
Blood, lymph system interface
Muscularis (movement)

Du celog digestivnog trakta
Velika povrina epitela struktura
Mikrovili u tankom crevu - poveanje apsorpcione povrine
27
Mukoza tankog creva Tanko crevo
Poreenje apsorpcionih povrina delova GIT

Usna upljina 0,02
eludac 0,1-0,2
Tanko crevo 100
Debelo crevo 0,5-1
Rektum 0,04-0,07
28
Krvni sudovi
Portalna vena
Jetra
Funkcija?
Enterohepatina cirkulacija
Stepen apsorpcije je odreen lipofilnou supstance

Lipofilni ksenobiotici pasivna difuzija

Transport u vodi rastvornih supstanci male M
r
?
kroz pore
alkohol

Apsorpcija slabih kiselina i baza zavisi od pH u delovima GIT
Slabe kiseline kisela sredina
Slabe baze bazna sredina

Hidrofilne supstance
pasivna difuzija samo u sluaju oteenja epitela

29

Prisustvo hrane (razblaivanje otrova), smanjenje brzine
apsorpcije
Kompleksi sa sastojcima hrane (nain ishrane)
Podlonost delovanju digestivnih enzima
Funkcionalnost digestivnog trakta

Vreme zadravanja supstance u GIT

Promena rastvorljivosti supstance u vie rastvorni proizvod
promena povrinskog napona, stvaranje emulzija

Simultana izloenost dejstvu dva ili vie otrova: antagonistiki
i sinergistiki efekat
30
31
1985, three adults who ate watermelon had next signs:
Ispoljavanje toksinog efekta pri apsorpciju u GIT
Oteenja:
Epitela
Epitela i organizma pri apsorpciji
Toksini efekti po apsorpciji
Zavisnost toksinosti supstance
od naina apsorpcije
Toksinost Curare-a.
Tubokurarin (izolovan 1935, King ),
antagonist neuromuskularnih
acetil-holin-receptora
Nain apsorpcije?
Toksiferin (Wieland, Biihr, and Witkop, 1941)


32
Strychnos toxifera
Najei put ulaska stranih supstanci na
radnom mestu i u okolini inhalacijom

Inhalacija:
toksinih gasova (CO, NO
2
, H
2
S, SO
2
, HCN)
para (benzen, toluen, ugljen-tetrahlorid)
estica,
vlakana
praine, aerosola (Pb, azbest)

Brza apsorpcija kroz mukoznu membranu i
brz ulazak u cirkulatorni sistem.
33
34
V. C. Scanlon and T. Sanders, Essentials of Anatomy and Physiology,
2nd edition. F. A. Davis, 1995.
Alveolarni epitel je veoma tanak velika difuziona brzina
Veoma velika apsorpciona povrina (100 m
2
), direktan dodir
sa okolinom
Veoma velika povrina kapilara (80 m
2

velika prokrvljenost
Propustljivost alveolarne membrane
Rastvorljivost strane supstance u krvi
Brzina protoka krvi
35
Brzina apsorpcije u pluima je vea nego u tankom
crevu.
Lipofilni gasovi male molekulske mase se brzo
apsorbuju
HCN, N
2
O, CHCl
3

Brzina apsorpcije raste sa P
oct

Hidrofilna jedinjenja difunduju kroz pore ispunjene
vodom

Velike estice se taloe u mukozi
Nazofaringalna mukoza
estice >5 m
Traheobronhijalna mukoza
Traheja, bronhije, bronhiole; seromukoidne lezde
estice 2-5 m, u vodi rastvorni aerosolovi i gasovi (HCl)

estice dijametra od 1 m penetriraju u alveole
Kvarcna praina se taloi u pluima silikoza

Neke estice se apsorbuju preko plua pinocitizom
(aerosol uranium dioksida)

36
37
Organski rastvarai deponovanje u masnim tkivima
brza eliminacija iz krvi
Distribucija u tkivima i organima vana uloga u apsorpciji

apsorpcija u pluima
apsorpcija
desorpcija
Deponovanje
u organima i tkivima
Gasovi i pare
rastvorni u vodi
Primeri:
CH
3
OH
Brza raspodela po
tkivima i organima 70% zasienje za 24 asa
krv
Gasovi i pare
nerastvorni u vodi Brzo zasienje posle 30 minuta
Benzen Raspodela u tkivima
bogatim mastima
Inhalacijom otrov najbre i najlake dospeva do
kapilarnog sistema i tako deluje direktno na elije
osetljive na taj otrov. Ovo je najbri put otrova do
srca i mozga i iskljuuje primarnu detoksikaciju
putem jetre.
(December 3, 1984 methyl isocyanate release kills 10,000 in Bhopal,
India)

Efekti do kojih mogu dovesti inhalirane supstance:
Nadraivanje epitela
Oteenje tkiva ili reakcija
Toksini efekti po apsorpciji (CO, CN
-
)
Odbrana
Mukozne supstance Veliina estica
Fagocitoza
Prodiranje u epitel Penetracija i retencija
38
Brzina inhalacije Retencija i difuzija
Koa je najvei organ u
organizmu
Anatomske i fizioloke osobine koe

Epidermis
- Avaskulariziran, keratinisan
stratum
corneum, debljine 15-20 elija,
omoguava zatitu od
toksikanata

Dermis
- Veoma vaskulariziran; nervni
zavreci, folikuli dlaka, znojne
lezde

Hipodermis
- Konektivno i adipozno tkivo
39
V. C. Scanlon and T. Sanders, Essentials of Anatomy
and Physiology, 2nd edition. F. A. Davis, 1995.
Koa je relativno nepropustljiva dobra barijera za
fizike i hemijske agense
Apsorpcija:
Transfolikularna; preko folikula dlake i znojnih lezda
Brza penetracija (teki metali Hg, elektroliti)
Mali udeo (0,1-1%) totalne povrine
- zanemarljiva apsorpcija
Transepidermalna
Lipofilna jedinjenja male molekulske mase (pesticidi: paration,
nikotin,fenoli, hormoni, dinitro-orto-krezol)
U vodi rastvorne supstance male molekulske mase
Stepen perkutane apsorpcije zavisi od:
Fiziko-hemijskih svojstava supstanci (stepen jonizacije, veliina
molekula, rastvorljivost u vodi ili lipidima)
Lokalnih faktora (pH, temperatura, perfuzija, lokalna anatomija)
40
Efekti do kojih moe dovesti
transepidermalna apsorpcija supstanci:

Oteenje bez apsorpcije - iritirajue
Oteenje, apsorpcija, toksini efekat
Bez oteenja, apsorpcija, toksini efekat
Bolesti koe
41
Odnos apsorpcionih brzina

Plua : Koa : Per os 10:2:1
Lokalni vs. Sistemski

Lokalni efakat se deava na mestu kontakta

Sistemski efakat se deava na mestu
udaljenom od kontakta, tipino na organu ili
sistemu organa

42
Lokalni Sistemski

Kontakt sa kiselinom koja dovodi
do oteenja

Intoksikacija olovom dovodi do
oteenja bubrega.
Ekspozicija ozonu izaziva iritaciju
plua
Ekspozicija HF dovodi do edema
plua.

Oteenje oka pod dejstvom
aldehida.

Ekspozicija arsinu dovodi do
hemolize eritrocita.
43
Put ekspozicije Toksina Veoma toksina
Oralna LD
50
50-500 mg/kg <50 mg/kg
Inhalaciona LC
50
200-2000 ppm/air <200 ppm/air
Kontakt sa koom
LD
50
200-1000 mg/kg <200 mg/kg
44