Cancer pancreatic ereditar asociat cu seminom testicular prezentare

de caz
Autori: Huanau IC, Trifan A, Sfarti C, Cojocaru C, Stanciu C
Hereditary pancreatic cancer in association with testicular seminoma
a case report (Abstract): Introduction. Pancreatic cancer (PC) has the tendency to
affect multiple members of the family, allone or accompanied by other malignancies.
Case report. We present the case of a 49 years old male, having two close relatives with
PC, diagnosed with right testicular seminoma at the age of 42, when he received systemic
chemotherapy and local radiotherapy. The patient had recently been diagnosed with
diabetes mellitus type 1, and was refered to our clinic for ascites, oedema, abdominal
pain and backaches recently installed. Clinical examination indicated signs of inferior
vena cava obstruction and laboratory tests showed elevated liver enzimes, cholestasis,
presence of HBs Ag and high levels of CA 19-9. Abdominal ultrasound showed marked
ascites, enlarged abdominal lymph nodes and suggested liver metastasis. Pancreatic
neoplasia and bone metastasis were suspected and confirmed by abdominal CT. Tissue
samples were not obtained because the patient refused either diagnostic paracentesis or
endoscopic ultrasonography. Patient was refered to Oncology and received specific
chemotherapy, stopped because of adverse reaction and lack of response. Patient died in
his sleep two days after discharge. Conclusion. We present an highly unusual association
of malignant tumors, possibly with the same genetic background that requires further
investigation.
Introducere. Cancerul pancreatic (CP) determin un sfert din decesele prin cancer, avnd
unul dintre cele mai nefavorabile prognosticuri din patologia digestiv [1-3].
Factorii majori de risc sunt reprezentai de fumat, pancreatita ereditar, fibroza chistic i
prezena cancerelor cu un recunoscut tropism familial, n cadrul diverselor sindroame
genetice [4,5]. Ca i n cazul altor tipuri de cancer, pentru a fi considerat ereditar, CP
trebuie s ndeplineasc cteva condiii [6,7]:
- mai muli membri ai familiei cu CP sau cancere asociate (de exemplu,
melanom);
- apariia la vrst tnr (pentru CP, sub 50 de ani);
- prezena a unul sau mai muli membri ai familiei cu cancere multiple;
- cel puin dou generaii afectate (nu neaprat consecutive).
La ora actual, se consider c 5 10 % din totalul cazurilor de CP au caracter
familial [4,5,8,9], considernd sensul larg al definiiei: cel puin dou cazuri la rude de
gradul I, la vrst tnr, n familii n care nu exist un alt sindrom genetic asociat cu
dezvoltarea neoplaziilor.
Prezentarea cazului. Pacientul H.A. de 49 de ani, de profesie strungar, provenind din
mediul urban, se adreseaz Institutului de Gastroenterologie i Hepatologie Iai pentru
investigarea unui sindrom ascito-edematos instalat brusc n urm cu 4 sptmni.

La internare pacientul prezenta dureri lombare i n hipocondrul drept, distensie

abdominal important i acuza o scdere ponderal de circa 5 kg n ultima lun, pe un
fond general de inapeten. Pacientul era nefumtor i a fost consumator de alcool (circa
200 ml/zi), declarnd sevraj absolut de 13 ani.
Din antecedentele heredo-colaterale reinem prezena n familie a tuberculozei
pulmonare i a CP (tatl, diagnosticat la 35 de ani cu tuberculoz i decedat la 49 de ani,
la 2 luni dup diagnosticul afeciunii pancreatice; o mtu, decedat la 62 de ani cu CP).
Este de remarcat de asemenea istoricul personal bogat, pacientul fiind
diagnosticat la vrsta de 42 de ani (2001) cu seminom testicular drept i adenopatii
lombo-aortice, pentru care s-a practicat orhiectomie dreapt (anatomo-patologic:
seminom tipic, fr invazia albugineei, Fig. 1), cu chimioterapie adjuvant (Cisplatin +
Etoposide) i radioterapie adjuvant pe cmpul inghinal drept (doz total de 27 Gy) i
cmpul lombo-aortic (doz total de 27 Gy). n iunie 2003 s-a practicat limfadenectomie
retroperitoneal extins prin abord abdominal, complicat postoperator cu tromboz
venoas profund de membru inferior drept (remis sub tratament anticoagulant).
Evaluarea postoperatorie s-a efectuat anual prin CT abdominal cu substan de contrast,
care nu a decelat modificri n cursul anilor 2003 (6 luni postoperator), 2004 i 2005. n
2006 pacientul s-a prezentat cu eventraie la nivelul plgii abdominale, pentru care s-a
practicat intervenie chirurgical cu reconstrucia peretelui abdominal cu plas din
material sintetic. Evalurile efectuate n martie 2007 i februarie 2008 (ecografie
abdominal, biochimie, markeri tumorali) nu au pus n eviden elemente patologice.
Simptomatologia care a determinat internarea actual a pacientului a debutat n
urm cu o lun, cnd pacientul a remarcat mrirea de volum a abdomenului i ulterior
edeme gambiere bilaterale. Apariia durerii n ultimele dou sptmni (iniial abdominal
i ulterior lombar, predominant nocturn) i caracterul ei progresiv au determinat pacientul
s se prezinte la o clinic din localitate, unde testele de rutin au artat probe hepatice
modificate i valori glicemice foarte crescute (350 mg/dl). Pacientul a fost diagnosticat cu
DZ tip 1 i internat ntr-un serviciu de specialitate, unde a fost decelat prezena VHB.
Ecografic s-au pus n eviden ascita n cantitate medie i hepatomegalia hiperreflectiv,
profund neomogen (suspiciune de metastaze hepatice, cu punct de plecare neprecizat),
pacientul fiind orientat ctre IGH Iai pentru completarea investigaiilor.
Examenul clinic general la internare arta un pacient cu stare general alterat, cu
tegumente palid-icterice, edeme gambiere bilaterale, distensie abdominal important cu
circulaie colateral evident de tip cavo-cav (Fig. 2), cicatrice postoperatorie important
n flancul drept.

Fig. 1 Aspect anatomopatologic (selecie) al piesei

de rezecie (coloraie HE, 200x)

Fig. 2 Circulaia venoas colateral i

ascita important (profil stng)

La examenul fizic s-au decelat ca elemente patologice: submatitate la ambele baze

pulmonare i raluri subcrepitante la baza hemitoracelui drept, circulaie colateral
abdominal de tip cavo-cav, parametri hemodinamici n limite normale (TA 140/85
mmHg, AV 68/min) i ascit masiv, cu hepatomegalie la 6 cm sub rebord (dur,
neregulat, dureroas).
Suspiciunea clinic la momentul respectiv era de hepatomegalie de origine
tumoral (carcinom hepatocelular innd cont de prezena VHB; metastaze hepatice
suspiciunea iniial). Antecedentele familiale ale pacientului i debutul recent al
diabetului ridicau ns i suspiciunea unei posibile leziuni maligne pancreatice,
responsabil de ascit i surs pentru leziunile secundare hepatice, n timp ce durerile
lombare predominant nocturne indicau posibilitatea existenei unor metastaze osoase la
nivelul vertebrelor lombare.
Ecografic s-a decelat hepatomegalie important cu structur neomogen, cu
multiple formaiuni de tip expansiv diseminate n ambii lobi hepatici, de dimensiuni
variabile (infracentimetrice pn la 4-5 cm, sugernd MTS hepatice), ascit important
(Fig 3), multiple adenopatii lombo-aortice. Pancreasul a fost dificil de evaluat, datorit
stazei gastrice i ascitei.

Ascit

Fig. 3 Ecografie abdominal aspectul ficatului

Testele de laborator au confirmat prezena VHB (Ag HBs prezent, Ac anti VHC
abseni), decelnd important sindrom de citoliz hepatic (TGP 253 UI/L, TGO 95 UI/L),
colestaz (BT 3,12 mg/dl, BD 1,52 mg/dl, FA 263 UI/L i GGT 942 UI/L), amilaze serice
crescute (139 UI/L, cu VN<100 UI/L), leucocitoz uoar (GA 13900/mm 3) cu neutrofilie
i uoar trombocitopenie (trombocite 135.000/mm3). Valorile glicemiei au fost normale
(pacientul era n tratament cu insulin), dar HbA1 C avea valori de 9,4%, indicnd
dezechilibrul pe termen lung al metabolismului glucidic.
Radiografia toracic arat orizontalizarea cordului, ascensionare important a
diafragmelor, opacefierea sinusului costo-diafragmatic stng i opacitate
supradiafragmatic dreapt n cocoa, sugernd infarct pulmonar.
Pentru evaluarea lichidului de ascit, se propune paracenteza diagnostic, pe care
ns pacientul o refuz, motivndu-i gestul prin frica de instalare a unei fistule.
n vederea orientrii asupra punctului de plecare a leziunilor hepatice, au fost
determinai multipli markeri tumorali. Valorile AFP, ACE i PSA s-au situat n limite
normale, n timp ce CA 19-9 a prezentat valori mult crescute (175,1 U/ml, cu VN<27
U/ml), ntrind astfel suspiciunea iniial de leziune malign pancreatic.
S-a efectuat CT abdominal cu substan de contrast care a artat la nivel hepatic
numeroase imagini hipodense nativ cu priz de contrast n int, cu diametru maxim de
54 mm, nalt sugestive pentru MTS hepatice (Fig 4). Sunt vizualizate lichidul de ascit,
adenopatiile interaortico-cave, porto-cave i celiace cu diametrul maxim de 31 mm i
leziunile de osteoliz de la nivelul corpilor vertebrali L3 i L4.

Fig. 4 CT abdominal cu substan de contrast aspectul ficatului

La nivelul pancreasului, se descriu dou formaiuni nodulare hipodense de 17 mm

la nivel cefalic i de 33 mm la nivelul corpului, cu dilatarea Wirsungului (6 mm) (Fig.5,
Fig. 6). Vena cav inferioar prezint un tromb de mari dimensiuni, vizualizarea sa n
poriunea infrarenal fiind absent; dilatare important a colateralelor (vena lombar
dreapt 9 mm).

Fig. 5 CT abdominal formaiune expansiv la

nivelul corpului pancreasului

Fig. 6 CT abdominal formaiune expansiv la

nivelul capului pancreasului

Datorit refuzului pacientului, nu s-a putut efectua examinarea suplimentar i

biopsierea formaiunilor pancreatice prin ultrasonografie endoscopic i aspiraie pe ac
fin (de altfel, relativ contraindicate la pacient datorit ascitei masive).
Consultul oncologic susine diagnosticul de neoplasm de pancreas, pacientul fiind
transferat n Clinica Oncologie n vederea iniierii chimioterapiei. S-a administrat o prim
cur de 5-FU i Gemcitabin, incomplet datorit fenomenelor de intoleran. Se
nregistreaz degradarea strii generale (accentuarea ascitei i edemelor, apariia
subfuziunilor hemoragice abdominale, dispnee la eforturi mici) i deteriorarea
parametrilor funcionali hepatici, cu scderea IP la 60%, creterea transaminazelor (TGP
358 UI/L, TGO 213 UI/L), bilirubinei (BT 7,1 mg/dl), instalarea anemiei si accentuarea
trombocitopeniei. Dup ntreruperea chimioterapicelor i reechilibrare, pacientul este
externat n stare clinic ameliorat.
Evoluia ulterioar este ns nefavorabil, decesul survenind la domiciliu, n
somn, la circa 48 de ore de la externarea din clinica oncologic.
Discuii. Dei nu s-a putut obine fragment tumoral pentru confirmare anatomopatologic, toate elementele clinice i paraclinice pledeaz pentru localizarea pancreatic
a tumorii primitive: istoricul familial, existena trombozelor venoase n antecedente,
debutul recent al DZ, valoarea crescut a CA 19-9 n contrast cu valoarea normal a AFP,
localizarea adenopatiei metastatice, imaginea tomografic, localizrile metastazelor,
evoluia i lipsa de rspuns la terapie.
Cazul prezentat ntrunete toate condiiile necesare definirii caracterului familial
[6,7]. Caracterul ereditar al bolii n acest caz trebuie foarte bine subliniat, deoarece este
de maxim importan pentru cei trei copii (doi fii i o fiic) ai pacientului, n prezent
complet asimptomatici, toi fiind sub vrsta de 25 de ani.
n ultimii 20 de ani s-au acumulat numeroase evidene ale predispoziiei
familiale n cancerul pancreatic. Corespunztor modelului dezvoltat pentru cancerul
colorectal de Vogelstein i col. nc din 1988 [10,11], au fost descrise de ctre Hruban i
col. modificrile morfologice i anomaliile genetice corespunztoare stadiilor de
neoplazie intraductal pancreatic care preced degenerarea malign [12] (Fig. 5). Departe
de a sugera c toate neoplaziile intraductale pancreatice progreseaz spre cancere
invazive, modelul ofer un cadru de referin util n abordarea pacienilor cu risc major i
modificri preneoplazice.
Primele modificri genetice aprute constau n activarea oncogenelor k-ras i
Her2/neu, corespunztoare stadiilor PanIN IA i IB (PanIN - pancreatic intraductal
neoplasia) [12-17,25]. Elementul cheie n declanarea cascadei carcinogenezei este
inactivarea antioncogenei CDKN2A (localizare 16p), pus n eviden ndeosebi n
cazurile de CP ereditar asociate cu melanom [18-20]. n cursul progresiei ctre tumor
invaziv, sunt inactivate consecutiv alte gene protectoare, p53, BRCA2 i DPC4 fiind
dintre cele mai importante [21,22,25].

(CDKN2)

4q32-34

Fig. 7 Model de progresie pentru cancerul pancreatic (adaptat dup Hruban RH et al, 2000)

Tot mai multe date se acumulez privind rolul major pe care l are afectarea unei
anumite regiuni a genomului situat pe cromozomul 4 (4q32-34), anomalie cu transmitere
autosomal dominant care poate determina de una singur transformarea malign a
leziunilor intraductale incipiente [23,24]. De asemenea, par a fi implicate i alte gene
supresoare de tumori cum ar fi SMAD4 [25,26], sau oncogene precum MKK4, STK11
sau ALK5 [27]. Avnd n vedere multitudinea de anomalii genetice depistate n CP
familial, precum i apariia acestora i n cadrul altor sindroame genetice cu potenial de
malignizare, este dificil de stabilit o strategie sigur de screening genetic. Cele mai bune
perspective din acest punct de vedere le au modificrile de la nivelul 4q32-34, care sunt
specifice doar pentru CP, nefiind implicate n etiologia altor tipuri de maligniti cu
caracter familial [23,24].
Exist sindroame ereditare n mod clasic asociate cu CP familial: cancerul
colorectal (cancerul colorectal non-polipozic, sindromul Peutz-Jeghers), cancerul de sn
(ataxia-telangiectazia, cancerul de sn familial), melanomul malign (sindromul FAMM)
[6]. Dei exist cazuri de seminom testicular cu caracter familial, raportrile sunt puine
la numr, fr a avea un profil genetic bine stabilit [33]. n cazurile sporadice de
seminom, cele mai frecvente anomalii genetice nregistrate sunt inversia la nivelul 12p
[34], mutaia activatoare a genei NALP7V1 (19q13.4) i mutaia activatoare a genei c-kit
(4q12), ntlnit i n tumori mediastinale i tumori stromale gastrointestinale [35-37].
Nici una din aceste mutaii nu pare a fi implicat n patogenia cancerului
pancreatic familial sau sporadic, iar n literatura de specialitate nu au fost publicate cazuri
de CP familial asociate cu tumori testiculare, astfel nct cazul prezentat constituie o
premier. Chiar dac nu se poate stabili o legtur dintre cele dou neoplazii manifeste la
pacientul prezentat, mai ales n condiiile imposibilitii recoltrii de esut tumoral de la
pacient, nu este exclus ca asocierea lor s aib un substrat genetic comun.
Aceast posibilitate se cere n continuare aprofundat, deoarece stabilirea unei
conexiuni ntre o malignitate uor de diagnosticat i lipsit de agresivitate cum este
seminomul testicular ar facilita diagnosticul precoce al unui cancer pancreatic familial,
prin includerea pacienilor selecionai ntr-un program specific de screening,
mbuntind astfel semnificativ prognosticul nefast al acestora.
7

Screeningul pentru CP familial este o problem aflat nc n dezbatere [28],

majoritatea specialitilor fiind de acord c metode ca ecografia abdominal, dozarea
markerilor tumorali, CT abdominal cu substan de contrast i IRM abdominal nu sunt
suficient de sensibile [2,28]. Acestor explorri le lipsete sensibilitatea sau posibilitatea
de a diferenia leziunile intraductale avansate (PanIn II i PanIn III) de carcinomul
invaziv, fcnd astfel nesigur stadializarea tumorii. La ora actual sunt acceptate cteva
principii generale [29]:
- screeningul folosete ca metod ecoendoscopia, considerat superioar
metodelor amintite;
- screeningul trebuie efectuat de personal cu experien, deoarece rezultatele
sunt operator-dependente;
- ecoendoscopia trebuie precedat de sfatul genetic i nu trebuie efectuat dac
pacientul nu accept pancreatectomia n caz de suspiciune;
- eficiena screeningului scade dac exist istoric de pancreatit cronic sau
consum important de alcool;
- screeningul trebuie iniiat la 50 de ani sau cu 10 ani mai devreme dect cel
mai precoce debut din familie;
- evaluarea anual este considerat suficient.
Strategia adoptat n cazul depistrii unor leziuni incipiente este de asemenea un
subiect de disput. Exist un acord general asupra faptului c orice anomalie depistabil
necesit biopsie (este larg utilizat biopsia prin aspiraie pe ac fin). Pentru PanIN III cu
mas tumoral evideniabil, pancreatectomia (total sau parial) este atitudinea
preferat. Sunt puine studii publicate cu rezultatele pancreatectomiilor profilactice la
pacienii cu risc major de CP familial. Acestea indic prezena de anomalii PanIn II sau
III la 100% din pacienii cu modificri la ecoendosopie, dar numai 5% prezint leziuni
maligne cu potenial invaziv [30,32]. Ca urmare, leziunile de tip PanIn III fr mas
tumoral i leziunile PanIn II sunt abordate diferit de la caz la caz, n funcie de
experiena clinicianului i de opiunile pacientului. Atitudinea adoptat n general este de
supraveghere atent, cu efectuarea pancreatectomiei dac sunt semne de progresie
tumoral [28,31].
O alt component important a procesului de consiliere al pacienilor din
familiile cu CP ereditar o reprezint combaterea celorlali factori de risc. Dintre acetia,
fumatul este cel mai important, studiile sugernd o cretere semnificativ a riscului la
membrii fumtori fa de nefumtori [28]. Membrii familiei pacientului au fost chemai i
avizai n legtur cu riscurile la care sunt supui, necesitatea reducerii factorilor de risc
suplimentari (cei doi fii sunt fumtori) i screeningului pentru CP ncepnd cu vrsta de
39 de ani (cu 10 ani mai devreme dect cel mai precoce cancer din familie) [29].
Membrii fumtori familiei pacientului au fost sftuii s renune la fumat, fiind
ndrumai n acest sens ctre centrul specific din cadrul Spitalului de Pneumoftiziologie
Iai. A fost evideniat i posibilitatea dezvoltrii unei neoplazii asociate cu CP, precum
melanomul malign, cancerul de sn i cancerul colorectal. De asemenea au primit
recomandri privind limitarea consumului de alcool, informaii legate de semnele precoce
de boal i date despre posibilitile actuale de screening.
Particularitatea cazului const n asocierea neobinuit a celor dou leziuni
maligne, n literatur nefiind descrise alte cazuri. Datorit faptului c nu s-au pus n
eviden anomalii genetice comune ale celor dou tumori, asocierea accidental nu poate
8

fi exclus. Este de asemenea interesant de remarcat posibilul rol al chimioterapiei i

radioterapiei locale aplicate pentru seminom n patogeneza celui de-al doilea cancer. Dei
exist evidene ale implicrii acestor intervenii terapeutice n generarea unor neoplazii
(ndeosebi leucemii sau limfoame), nu exist n literatur date consistente care s susin
rolul lor semnificativ n patogeneza CP.
O alt particularitate interesant este debutul simptomatologiei datorat unei
complicaii rare tromboza complet de ven cav inferioar. Probabil cauza direct cea
mai important a sindromului ascito-edematos, aceasta ar putea constitui i sursa pentru o
evetual embolie pulmonar (sugerat de examenul clinic i radiologic al toracelui) sau
cu alt localizare, migrarea unui tromb de la acest nivel reprezentnd cauza cea mai
probabil pentru decesul subit al pacientului.
REINEI

Asocierea cancerului pancreatic familial cu seminomul

testicular este neobinuit i necesit investigaii suplimentare.
Debutul tardiv al diabetului zaharat la o persoan fr
antecedente n familie impune declanarea investigaiilor pentru excluderea
unei tumori pancreatice
Cancerul pancreatic debuteaz clinic frecvent printr-o complicaie
Cancerul pancreatic familial reprezint o realitate clinic, care
trebuie recunoscut i abordat multidisciplinar, respectnd
dreptul pacientului de a fi informat i de a lua o decizie n
privina atitudinii diagnostice sau terapeutice.
Screeningul este absolut necesar n aceast situaie,
ecoendoscopia anual cu biopsie prin aspiraie pe ac fin fiind
metoda de elecie.

Bibliografie.
1. Warshaw A, Fernandez-del Castillo C. Pancreatic carcinoma. N Engl J Med. 1992;
326:455465
2. Konner J, O'Reilly E. Pancreatic cancer: epidemiology, genetics and approaches
to screening. Oncology. 2002; 16:16151638
3. Grigorescu M. Tumorile pancreasului. In Tratat de Gastroenterologie, Vol. 2,
Bucureti, Ed. Medical Naional, 2001
4. Lynch H, Smyrk T, Kern S, Hruban R, Lightdale C, Lemon S et al. Familial
pancreatic cancer: a review. Semin Oncol. 1996; 23:251275
5. Lynch HT, Brand RE, Deters CA, Shaw TG, Lynch JF. Hereditary pancreatic
cancer. Pancreatology. 2001; 1:466471
6. Hruban HR, Peterson GM, Ha PK, Kern SE. Genetics of pancreatic cancer. From
genes to famillies. Surg Oncol Clin North Am. 1998; 7:1-2
7. Massachusetts General Hospital Guidelines. Inherited Susceptibility to pancreatic
cancer, 2008
9

8. Habbe N, Langer P, Sina-Frey M, Bartsch DK. Familial pancreatic cancer

syndromes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35:417430
9. McFaul CD, Greenhalf W, Earl J, Howes N, Neoptolemos JP, Kress R et al.
Anticipation in familial pancreatic cancer. Gut. 2006; 55(2):252-258
10. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M et al.
Genetic alterations during colorectal-tumor development. N. Engl. J. Med. 1988;
319:525532
11. Vogelstein B, Kinzler KW. The multistep nature of cancer. Trends Genet. 1993;
9:138141
12. Hruban HR, Goggins M, Parsons J, Kern SE. Progression model for pancreatic
cancer. Clin Canc Res. 2000; 6:2969-2972
13. Caldas C, Hahn SA, Hruban RH, Redston MS, Yeo CJ, Kern SE. Detection of Kras mutations in the stool of patients with pancreatic adenocarcinoma and
pancreatic ductal hyperplasia. Cancer Res.1994; 54:35683573
14. Tada M, Ohashi M, Shiratori Y, Okudaira T, Komatsu Y, Kawabe T et al.
Analysis of K-ras gene mutation in hyperplastic duct cells of the pancreas without
pancreatic disease. Gastroenterology. 1996; 110:227231
15. Yanagisawa A, Ohtake K, Ohashi K, Hori M, Kitagawa T, Sugano H, Kato Y.
Frequent c-Ki-ras oncogene activation in mucous cell hyperplasias of pancreas
suffering from chronic inflammation. Cancer Res. 1993; 53:953956
16. Terhune PG, Phifer DM, TostesonTD, Longnecker DS. K-ras mutation in focal
proliferative lesions of human pancreas. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 1998;
7:515521
17. Yamano M, Fujii H, Takagaki T, Kadowaki N, Watanabe H, Shirai T. Genetic
progression and divergence in pancreatic carcinoma. Am. J. Pathol. 2000;
156:21232133
18. Wilentz RE, Geradts J, Maynard R, Offerhaus GJ, Kang M, Goggins M et al.
Inactivation of the p16 (INK4A) tumor-suppressor gene in pancreatic duct lesions:
loss of intranuclear expression. Cancer Res. 1998; 58:47404744
19. Moskaluk CA, Hruban RH, Kern SE. p16 and K-ras gene mutations in the
intraductal precursors of human pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 1997;
57:21402143
20. Bartsch DK et al. CDKN2 germline mutation in familial pancreatic cancer. Ann
Surg. 2002; 236 (6):730-737
21. DiGiuseppe JA, Hruban RH, Goodman SN, Polak M, van
den Berg FM, Allison DC et al. Overexpression of p53 protein in adenocarcinoma
of the pancreas. Am. J. Clin. Pathol. 1994; 101:684688
22. Goggins M, Hruban RH Kern SE. BRCA2 is inactivated late in the development
of pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence and implications. Am. J. Pathol.
2000; 156:17671771
23. Klein AP, Beaty TH, Bailey-Wilson JE, Brune KA, Hruban RH, Petersen GM et
al. Evidence for a major gene influencing risk of pancreatic cancer. Genet
Epidemiol. 2002; 23:133149
24. Eberle MA, Pfutzer R, Pogue-Geile KL, Bronner MP, Crispin D, Kimmey MB et
al. A new susceptibility locus for autosomal dominant pancreatic cancer maps to
chromosome 4q32-34. Am J Hum Genet. 2002; 70:10441048
10

25. Konner J, OReilly E. Pancreatic cancer: epidemiology, genetics and approaches

to screening. Oncology 2002; 16 (12):1615-1622; 1631-1633
26. De Vos tot Nederveen Cappel WH, Lagendijk MA, Lamers CB, Morreau H,
Vassen HF. Surveillance for familial pancreatic cancer. Scand J Gastroenterol.
2003; 239:94-99
27. Goggins M, Kern SE, Offerhaus JA, Hruban RH. Progress in cancer genetics:
lesion from pancreatic cancer. Ann Oncol. 1999; 10(4):4-8
28. Windsor JA. Gene alteration in hereditary pancreatic cancer. HPB Oxford. 2007;
9(1):4-7
29. Canto, M. Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: who, what,
when, how? Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3:4648
30. Rulyak S, Brentnall T. Inherited pancreatic cancer: surveillance and treatment
strategies for affected families. Pancreatology. 2001;1:477485
31. Rulyak S, Kimmey M, Veensira D, Brentnall T. Cost-effectiveness of pancreatic
cancer screening in familial pancreatic cancer kindreds. Gastrointest Endosc.
2003; 57:2329
32. Canto M, Goggins M, Yeo C, Griffin C, Axiblund J, Brune K et al. Screening for
pancreatic neoplasia in high-risk individuals: an EUS-based approach. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2004; 2:606621
33. Lapes M, Iozzi L, Ziegenfus D, Antoniades K, Vivacqua R. Familial testicular
cancer in a father (bilateral seminoma-embryonal cell carcinoma) and son
(teratocarcinoma). Cancer. 1977; 39:2317-2320
34. Atkin NB, Baker MC. i(12p): specific chromosomal marker in seminoma and
malignant teratoma of the testis? Cancer Genet Cytogenet. 1983; 10:199
35. Rapley EA, Hockley S, Warren W, Johnson S, Huddart R, Crockford G et al.
Somatic mutation of KIT in familial testicular germ cell tumors. British Journal
of Cancer. 2004; 90:2397-2401
36. Weinstein MH. Molecular genetics of testicular germ cell tumors.
www.uptodate.com. march 2008
37. Okada K, Hirota E, Mizutani Y, Fujioka T, Shuin T, Miki T et al. Oncogenic role
of NALP7 in testicular seminomas. Cancer Science. 2004; 95(12):949-954

11