Predformulacije

PREDFOFMULACIJSKE
ŠTUDIJE
&
DELO V PILOTNEM
LABORATORIJU
Franc Vrečer
KRKA, d.d., Novo mesto
F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

PREDFORMULACIJSKE ŠTUDIJE
Zdravilo
(farm. izd.)
Zdravilna Farm. obl. + Dokumen-

učinkovina ovojnina tacija

Razvojni proces od ideje do zdravila

Rešetanje molekul Evaluacija in izbira IND
Kandidatov (molekul)
Lansiranje NDA Klinične faze

(začetek prodaje) (vloga in registracija) I-III
Postmarketinške Podaljševanje življ.

študije (faza IV) cikla izdelka
• nove indikacije
• patenti na kristalnih oblikah zd. uč.
• nove formulacije
• itd

Najpomembnejše ovire za uspešeno registracijo (razvoj) in

prodajo novega zdravila (1)
aktivnost zahteve
Raziskave Patentibilnost nove molekule in biološkega mehanizma!?
Medicinske potrebe (neustrezna terapija)
Učinkovitost in selektivnost
Varnost Visoka stopnja varnosti
Netoksičnost (nekancenogenost, neteratogenost in
nemutagenost)
Klinične študije Sprejemljiv profil stranskih učinkov
Učinkovitost
Spremljiva dolžina delovanja
Kemija Nova učinkovina sprejemljiva za industrijsko sintezo oz.
biotehnologijo
formulacije Spremljiva formulacija & ovojnina (potrebe
pacientov/uporabnikov)
Sprejemljiv dostavni sistem oz. pojavnost izdelka
Stabilnost/rok uporabnosti
Industrijabilnost formulacije in procesa
Najpomembnejše ovire za uspešeno registracijo (razvoj) in

prodajo novega zdravila (2)
aktivnost zahteve
Regulatorni organi Kakovost podatkov in dokumentacije
Proizvodnja Možnost industrijske izdelave

Sposobnost »preživetja« inšpekcij
Marketing & komercializacija Konkurenčnost že prisotnim izdelkom

Pokriva potrebe uporabnikov
Vrednost za pacienta
Dobiček


Biofaza
razpoložljivost
porazdelitev
aktivnost
Log P(okt) pKa topnost hitrost raztapljanja
zdravilna
higroskopnost
učinkovina
stabilnost
polimorfizem psevdopolimo.
tališče
formulacija
proces
kompatibilnost staranje

Parametri študija:
- velikost in oblika delcev (kristalov),

- pH odvisen topnostni profil,
- pH odvisen stabilnostni profil,
- polimorfizem,
- porazdelitveni fenomeni in parametri,
- permeabilnost zdravilne učinkovine,
- profil in kinetika raztapljanja in
- kompatibolnost in oz. interakcije z izbranimi
pomožnimi snovmi.

Metode za izvedbo predformulacijskih študij:

- mikroskopije (optična, SEM, TEM),
- termična analiza (DSC, DTA, TGA,...),
- IR spektroskopija,
- rentgenska difrakcijska analiza,
- NMR in EPR,
- masna spektroskopija,
- UV-VIS spektrofotometrija,
- kromatografske metode (TLC, HPLC, GC) in
- topnost & hitrost raztapljanja (IT & IDR).

Izhodišča za izbor nove učinkovine:
• Specifičnost/selektivnost
• Varnost/toksikološki profil
• Učinkovitost
• Absorpcijske karakteristike
• Metabolism
• Proces kemijske sinteze
• Fizikalno-kemijske in mehanske lastnosti

Želene lastnosti učinkovine (1):

1. Za kemijski razvoj:
• Čim nižja kompleksnost strukture
• Čim manj ali nič kiralnih centrov
• Čimvišji izkoristri sinteze
• Možnost uporabe neeksplozivnih procesov in
surovin
• Komercialna dosegljivost intermediatov in
pogodbenih proizvajalcev
• Nizki proizvodni stroški
• Čimbolj enostaven “scale up”

Želene lastnosti učinkovine (2):

2. Za razvoj formulacije (trdna FO)
• Ostaja stabilna kristalna oblika
• Nehidroskopna
• Kristalinična
• Sprejemljiva stabilnost učinkovine v trdnem
stanju
• Spremljiva p.o. biološka razpoložljivost
• Neobarvana ali šibke barve, brez močnega vonja
• Sprejemljivo kompatibilna z ključnimi pomožnimi
snovmi

Maksimalna absorptivna doza (MAD):

MAD= cs x Ka x SIWV x SITT
Cs … topnost (mg/ml) pri pH 6.5
Ka… konstanta hitrosti absorpcije (min-1)
SIWV … volumen vode v tankem črevesu (250
ml)
SITT … čas prehoda tankega črevesa (270 min)
Učinkovina Ka(min-1) Cs(mg/ml) MAD
Azitromicin 0,001 50 3375
X 0,03 0,0001 0,2
Predformulacija - kompromis med:
• Časom potrebenim za odkritje “idealne”

molekule
• Imperfekcijah v lastnostih kandidatke, ki so
še sprejemljive in
• Stroški razvoja

Pomembnost lastnosti zd. uč. pri razvoju formulacije

L a stn o st trd n e tek o če par- d e r m . t r a n s - I n h a l.
( p a r a m e te r ) p .o . p .o . en ter. derm .
k e m . č is to ta + + + + + +
h ig ro s k o p n o s t + ± ± ± ± +
k ris ta lin ič n o s t + + + + + +
v e lik o s t d e lc e v +
4 +
± ± ± ±
d ro b ljiv o s t + ± - ± ± +
o b lik a d e lc e v + ± ± ± ± 2 +
sposobnost + ± ± ± ± ±
p re m re ž e n ja
okus 2 + + - - - 3 +
vonj + + + + + +
s tis ljiv o s t + - - - - -
k o m p a tib iln o s t + + + + + +
z d . u č ./e k s c ip ie n ti
1 1
k o m p a tib iln o s t ± + + + ± +
z d . u č ./o v o jn in a
k o ro z iv n o s t + ± + ± ± ±
+ …. pomemben parameter
- …. nepomemben parameter
± …. pomemben parameter v posameznih primerih

Dva koncepta predformulacijskih študij:
1. razvoj novega zdravila z novoodkrito

zdravilno učinkovino ("Inovatorski"
pristop) - predformulacijske študije v
širšem pomenu,
2. razvoj nove farmacevtske oblike z znano
učinkovino (generični pristop) -
predformulacijske študije v ožjem
pomenu

Predformulacijske študije na novih

učinkovinah:
• na tem nivoju v sklopu predformulacijskih študij
pomagamo pri razvoju in optimizaciji nove
zdravilne učinkovine - shema 1.
Optimizacija lastnosti nove zdravilne učinkovine
glede na:
topnost in permeabilnost,
acido-bazične lastnosti,
hidrolipofilne lastnosti (porazdelitveni koeficient) in
stabilnost.

cont.:
Zahteve za “načrtovano” molekulo:
• Permeabilna,
• Zadovoljivo topna (>10 mg/ml pri vseh pH <7),
• Zadovoljivo stabilna (vsaj v trdnem stanju),
• Učinkovita in varna (čim manj stranskih učinkov),
Potreben kompromis med zahtevami

in končnim rezultatom:
• žrtvujemo parametre, ki jih lahko popravimo s
formulacijo npr:
– stabilnost v trdnem oz.
– topnost oz. hitrost raztapljanja

Konstanta ionizacije (pKa):

• Neionizirane učinkovine redke
Henderson-Hasselbachovi enačbi za šibke baze(1) in
šibke kisline (2):
pH = pKa + log(/B/*(/BH+/)-1) (1)
% ionizacije
pH = pKa + log(/A-/*(/HA/)-1) (2)
– % ionizacije = 100/ (1+ (pH –pKa))

Konstanta ionizacije (pKa):

• Metode za določitev pKa:
– Potenciometrična titracija
– UV spektroskopija
– Merjenje topnosti
– HPLC metode
– Kapilarna elektroforeza
– Penjenje
– Računalniški modeli (programi)
• Uporaba pKa:
– Napovedovanje topnosti
– Potrebnost tvorbe soli in izbira protiionov

PORAZDELITVENI KOEFICIENT (P)
Log P = c*org/c*aq *… (konc. Nedisocirane oblike)
• Dobra absorpcija če je: 1 ≤ log P ≤ 3, zakaj

• Močno lipofilne in hidrofilne molekule – kašna je
absorpcija?
• Log P pri učinkovinah ki ionizirajo:
log(P/(D-1))= pH – pKa (kisline)
log(P/(D-1))= pKa – pH (baze)
D= ([HA]org)/ ([HA]aq + [A-]aq) … distribicijski koeficient



• Primeri uporabe v formulacijskih študijah
1. topnost v vodi in mešanih topilih
2. absorpcija "in vivo" - SAR in QSAR študije
3. ekstrakcija - predvsem iz bioloških tekočin
4. porazdelitvena kromatografija (reverzna kromatografija) –
izbira stacionarne in mobilne faze
5. emulzije - zagotovitev efektivnih koncentracij v vodni oz.
lipofilni fazi (konzervansi, antioksidanti,...)
6. sproščanje iz poltrdnih farmacevtskih oblik
7. solubilizacija s PAS - potrebna minimalna efektivna konc. v
prosti obliki (ekstramicelarni)
8. kompleksacija

TOPNOST (1)
• topnost idealno določiti pri najmanj dveh
temperaturah: 4 in 37 °C
• - Zakaj?
• Iz podatkov o topnosti določimo pKa!
Dejstva:
- cca 75 % vseh zdravilnih učinkovin je šibkih baz,
- cca 20% je šibkih kislin in
- cca 5% je v neionogeni, amfotermni obliki oz. v
obliki alkoholov

TOPNOST (2)
Pri optimizaciji lastnosti zdravilne učinkovine poleg
topnosti pomembna tudi hitrost raztapljanja (DR) oz.
intrinzična hitrost raztapljanja (IDR). IDR za razliko od
DR upošteva konstantnost površine raztapljajoče
zdravilne učinkovine.
IDR > 1 mg/(min*cm2) - hitrost absorpcije ni odvisna od

DR
IDR < 0.1 mg/(min*cm2) - hitrost absorpcije pogojena s

DR

Fizikalno-kemijski pristop k solubilizaciji:

• zmanjšanje velikosti delcev (mikronizacija) /trdne
farmacevtske oblike,
• PAS (tekoče in trdne farmacevtske oblike),
• trdne disperzije (trdne),
• moderne tehnologije solubilizacije: ZydisR
• kompleksi (ciklodekstrini) (tekoče in trdne),
• "in situ" tvorba soli (trdne),
• kotopila (tekoče) in
• ostale hidrotropne snovi (vpliv na strukturo oz. aktivnost
vode) - urea, sladkorji,... (tekoče in trdne).

SOLI
Soli potrebne, ko je Cs < 1mg/ml, medtem, ko je njihova
uporaba priporočljiva, ko je 10 mg/ml > Cs > 1 mg/ml;
Med solmi bazičnih zdravilnih učinkovin najbolj pogosti

kloridi (napačno hidrokloridi!);
Problemi:
1. možnost obarjanja kloridov iz raztopin s prisotnimi Cl ioni, npr.
um. želodčni sok pri testu sproščanja oz. Pri raztapljanju v želodcu
- vpliv skupnega iona;
2. hidroskopnost (problem kemične stabilnosti);
3. pH raztopin (posebej nasičenih) – izračun pH raztopin!

3
2
1 1

3
2
1 1

CGP 19497 CGP 19497 (Na CGP 19497 (K sol) CGP 19497 tris sol CGP 19497
(kisl.) sol) * H20 * H20 triEtOHamon. sol
Rel. MW 324,34 364,33 380,45 445,47 473,53
okus Brez Brez Šibko Šibko grenko Šibko grenko
grenkosladko
Tališče 171-172 189 (deg.) 158-160 (deg.) 155-157 140-142
Topnost
- v vodi (pH) 0,29 g/l (3,2) 1,03 g/l (6,4) cca 10,0 g/l (6,9) 2,0 g/l (6,9) 14,0 g/l (5,7)
- UŽS (pH) 1,90 mg/l (1,1) 1,20 mg/l (1,2 1,00 mg/l (1,1) 1,3 mg/l (1,1) 1,2 mg/l (1,2)
- UČS (pH) 13,0 g/l (5,9) 4,5 g/l (7,5) cca 1,0 g/l (7,5) cca 25,0 g/l (7,5) cca 130 g/l (6,8)
Higroskopnost
(% vlage pri 0,3% 9,1% 6,8 (92% RH) 17% 10,8 (92% RH)
100% RH)
hitr.
raztapljanja
(pH=1,1;37oC;
ekv. 50 mg 10,0% 34,4 37,3 36,3 39,5
kisl.) 16,7% 46,1 48,8 44,4 48,4
30 min
60 min

3
2
1 1

PERMEABILNOST UČINKOVIN
zelo pomemben parameter v fazi predformulacijskih
študij:
– absorptivna sposobnost učinkovin,
– biofarmacevtska klasifikacija učinkovin glede na njihovo topnost
in permeabilnost
Metode določevanja permeabilnosti:
• celične kulture
• izolirani deli črevesja
• intestinalna perfuzija
• farmakokinetične študije na živalih
• absolutna biorazpoložljivost

BCS – definicija topnosti:

• dobra topnost: Vo<250 ml v pH območju 1-8
• srednja topnost: Vo<250 ml v pH območju 4-8
• slaba topnost: Vo >250 ml v pH območju 1-8
Vo: volumen puferne raztopine v katerem

se raztopi maksimalna enkratna doza
(jakost) učinkovine
velika permeabilnost (cm/s)

definirana kot obseg absorpcije skozi
človeški jejunum: > 90%

Biofarmacevtska klasifikacija učinkovin
RAZRED TOPNOST PERMEABILNOST ABSORPCIJA IVIVC

pričakovanje
I velika velika odv. od dinamike majhno
praznenja želodca (če je DR<GER)
drugače NI!
II nizka velika kontrolirana s veliko
hitrostjo raztapljanja (če je "in vitro" DR
primerljiva z "in
vivo"
III velika nizka neodvisna od hitrosti majhno
raztapljanja
IV nizka nizka evaluacija od majhno
primera do primera
DR … hitrost raztapljanja,
GER … hitrost praznenja želodca

INDUSTRIJSKA FARMACIJA
Velika topnost Majhna topnost

pH: 1-8
Razred 1: Razred 2:
Propranolol Fluorbiprofen
Metoprolol Naproksen
Labetalol Diklofenak
Visoka permeabilnost Enalapril Piroksikam
Kaptopril Karbamazepin
Diltiazem Fenitoin
Nortryptilin
“in vivo” absorpcija pogojena s Topnost limitira absorpcijski
hitrosjo raztapljanja
“fluks”
Razred 3: Razred 4:
Famotidin Terfenadin
Atenolol Ketoprofen
Nizka permeabilnost Ranitidin Hidroklorotiazid
Nadolol Furozemid
Cimetidin
Permeabilnost določuje hitrost Ne pričakujemo IVIV korelacije
absorpcije

ŠTUDIJ POVRŠINSKIH LASTNOSTI:
• Delci na površini izkazujejo nepolarne (odbojne) in

polarne (vodikove vezi, ionske interakcije) sile;
• Tehnološki procesi (mletje, agregacije (granulacija),
tabletiranje, oblaganje,…) temeljijo na interakcijah
mejnih površin;
• Za optimizacijo procesov in lastnosti izdelkov potrebno
poznati površinske lastnosti in definirati sestavo
(formulacijo) na osnovi le-teh;

ŠTUDIJ POVRŠINSKIH LASTNOSTI

(cont. 1):
Primeri:
– Optimalna uporaba veziva pri granulaciji ali
oblaganju (razprostiranje le-tega preko substrata)
– Ihalacijski sistemi: optimizacija sestave in
preprečevanje adhezije na primarno ovojnino

ŠTUDIJ POVRŠINSKIH LASTNOSTI

(cont. 2):
Metode za študij:
1. Kontaktni kot:
• Sedeča kapljica
• Wilhelmy-jeva plošča
2. Inverzna plinska kromatografija

POLIMORFIZEM &
PSEVDOPOLIMORFIZEM
1. POLIMORFIZEM:
je po definiciji fenomen trdne snovi vezan na strukture
le-te - različne polimorfne modifikacije imajo isto
kemično sestavo a različno ureditev molekul v kristalni
rešetki, s tem posledično različne fizikalno-kemijske
lastnosti polimorfnih modifikacij (tališče, topnost,
biofarmacevtski parametri,...)
2. PSEVDOPOLIMORFIZEM:
pri psevdopolimorfnih modifikacijah (solvati & hidrati)
gre za stehiometrične adukte med molekulami trdne
snovi in topil (vode).

POLIMORFIZEM &
PSEVDOPOLIMORFIZEM
Pomen polimorfizma in psevdopolimorfizma v
okviru predformulacijskih študij:
• polimorfne modifikacije se med seboj razlikujejo po:
–anlalitskih rezultatih (kontrola kakovosti),
–topnosti in hitrosti raztapljanja,
–stabilnosti (kemični in fizikalni),
–tehnološko relevantnih parametrih (pretočnost,
kompresibilnost,..),
– biofarmacevtskih lastnostih,
– kemični reaktivnosti.
Študij polimorfizma in psevdopolimorfizma nujen za zagotovitev
kvalitete gotovih farmacevtskih izdelkov, podatke pri novih
molekulah generirati najkasneje v fazi III;
POLIMORFIZEM IN
PSEVDOPOLIMORFIZEM
Metode študija:
– termična analiza (DSC, TG, mikrokalorimetrija);
– mikroskopija (optična, SEM, "hot stage");
– rentgenska difrakcija;
– NMR v trdnem (13C, 15N);
– IR spektroskopija (bližnja, ramanova, difuzna refleksija,
klasična in FT);
– prava gostota;
– topnost in IDR.

en antiotropija m onotrop ija

T p < tališča T p > tališča (navid ezna točka
p reh oda)
T p p ri n orm . zračn em talku T p n i pri n orm . zračnem tlaku
(n avidezna točka p reh oda)
M od . I stabilna sam o nad T p M od . I stabilna p ri vseh
tem peraturah
P olim o rfn i p reh od reverzibilen P olim o rfn i p reh od
ireverzib ilen
T opn ost m od . I > topn osti m od. T opn ost m od . I nižja od m od . II
II p ri vseh T
P rehod m od . II v I end oterm en P rehod m od . II v I eksoterm en
H tal.I < H tal.II H tal.I > H tal.II
1 . IR a bso rp . tra k m od. I pred 1. 1 . IR a bso rp . tra k m od. I za 1.
IR ab sorp . trak m o d. II IR ab sorp . trak m o d. II
p rava gostota m od. I < prave p rava gostota m od. I > prave
g ostote m od. II g ostote m od. II
Mod. I … polimorf z višjim tališčem; Mod. II… polimorf z nižjim tališčem;

Tp … točka (T) prehoda

Fizikalna stabilnost polimorfnih modifikacij
2
3
2
1 1
1- stabilna modifikacija, 2- metastabilna 1- XRD stabilne modifikacije, 2- XRD meta-

modifikacija stabilne modifikacije, 3- XRD zmesi obeh,
4- XRD mlete metastabilne modifikacije
PREDFORMULACIJSKE ŠTUDIJE V
OŽJEM POMENU BESEDE
• začetna faza razvoja farmacevtske oblike z
znano učinkovino!
• vključujejo:
• farmacevtsko tehnologijo,
• analitiko,
• embalažo,
• stabilnost
• farmakokinetiko in klinično evalvacijo.
• testiramo kompatibilnost zdravilne učinkovine s
potencialnimi pomožnimi snovmi in embalažnimi materiali
ter optimiramo formulacijo glede na stabilnost,
biofarmacevtske lastnosti in ekonomičnost proizvodnje!
Kompatibilnostne študije
- kdaj?
– potencialna kemična interakcija med učinkovino in
pomožno snovjo (kritično!)
– kako?
– koncentracija (razmerja),
– stresna obremenitev (T, vlaga, kombinacija, UV,
kisik)
– kontaktna površina (kombinacija z vlago in T)
– realna formulacija ali binarne zmesi?
– metode za evalvacijo (analitika?)

KOMPATIBILNOST (1)
• Kaj so kompatibilnostne študije?

• Kdaj in zakaj jih izvajamo?
• Kako jih izvajamo?
• Kdo jih izvaja?
• Interpretacija rezultatov??

KOMPATIBILNOST (2)
• farmacevtska oblika
• izbor pomožnih snovi:
– namen
– kemizem
– kvaliteta
• razmerje med učinkovino in pomožnimi snovmi
– realno ali 1:1 oz drugo??
• obdelava zmesi:
– čista zmes
– navlažena zmes
– granulat
– kompakt (tableta)

KOMPATIBILNOST (3)
• staranje zmesi - pogoji:
– temperatura & vlaga??
– svetloba - da ali ne & čas?
– odprto/zaprto (zrak oz. O2)
– čas staranja
– analitika zmesi
• organoleptični pregled
• kromatografija (TLC &HPLC)
• termična analiza
• spektrokopske metode (IR, NMR)
• sorpcija vlage- DVS!?

KOMPATIBILNOST (4)
• interakcije med posameznimi oblogami v

farmacevtski obliki:
– učinkovina&polimer(i) iz obloge??!!
– učinkovina&učinkovina – večplastne tablete
• Posebne inkopatibilnosti
– kapsule
– farmacevtska oblika&ovojnina
– farmacevtska oblika&oprema (tabletirke,
kapsulirke, mešalci….)

Funkcionalna Inkopatibilnost z: Tip kemijske reakcije

skupina
primarni amini mono- in disaharidi aminaldehid,
aminacetal,Shiffova baza
estri, laktoni, ciklične bazične snovi hidroliza, odprtje obroča
spojine
aldehidi amini Schiffove baze
karboksil- bazične snovi tvorba soli
alkoholi kisik (zrak) oksidacija (aldehidi&ketoni)
fenoli kovine kompleksacija
sulfhidil- kisik (zrak) dimerizacija

Primer kompatibilnostne študije (naproksen/stearinska kislina)
1- naproksen, 2- stearinska kislina, 3- fi- 1- naproksen, 2- dikalcijev fosfat dihidrat,

zikalna zmes (1:1) 3- fizikalna zmes (1:1)
3
2
1 1

3
2
1 1

Adsorpcijske lastnosti & higroskopnost

• sorpcijske izoterme
– klasična metoda: ekvilibracija vzorcev v eksikatorjih pri
izbranih RH na sobni oz. drugi temperaturi; Dinamična
soprcija vlage (DVS) - tehtnica, ki se nahaja v toku plina s
kontrolirano in spremenljivo vlažnostjo in temperaturo
– mikrokalorimetri: sorbirana vlagav vzorcu je podana s
spremembo toplote na masno enoto suhega vzorca)
Trije tipi sorpcijskih izoterm:

• trdne snovi, ki ne tvorijo stehiometričnih hidratov in niso
vodotopne (MCC, škrob);
• trdne snovi, ki ne tvorijo stehiometričnih hidratov in imajo
merljivo topnost v vodi;
• trdne snovi, ki tvorijo stehiometrične hidrate in imajo merljivo
topnost v vodi.

Higroskopnost trdne snovi predstavlja njeno adsorpcijsko

sposobnost za molekulo vode t.j. s kakšno kinetiko in v
kakšnem obsegu bo adsorbirala vodo.
Pomen določitve higroskopnosti v

predformulacijskih študijah
• način pakiranja /prepustnost ovojnine/same substance

(zdravilne učinkovine);
• način in pogoji "rokovanja" s substanco tekom
skladiščenja, transporta, tehnološke obdelave;
• optimizacija formulacije;
• izbira primerne končne farmacevtske ovojnine.

Higroskopnost
• Higroskopnost je sposobnost snovi za sorpcijo
vlage iz atmosfere;
• Vpliva lahko na:
– Pretočne lastnosti prahov (npr. “caking” prahov)
– Kristalno obliko (pri visokih RH nastanejo hidrati)
– Stabilnost in kompatibilnost s pomožnimi snovmi
– Lastnostmi prahov pri mletju in mikronizaciji
– Stislivostne lastnosti (tabletiranje)

Primerjava sorpcijskih izoterm metansul- Povezava med sorpcijo vlage in stabil-

fonatne() in oksalatne soli () nostjo zdravilne učinkovine

Vrste "stres" obremenitev v predformulacijskem

stabilnostnem testiranju:
• trdno stanje:
– temperatura 4, 20, 30, 50? ali (in) 75? °C – linearnost??
– vlaga (sorpcijska izoterma): 30, 45, 60, 75 in 90% RH (sobna T)
– temperatura in vlaga: 37°C/75% RH oz. 40°C/75% RH
– mletje: (polimorfni prehodi)
• vodne raztopine
– pH 1, 3, 5, 7, 9, (11) pri sobni T in 37°C
– refluks v 1M NaOH in 1M HCl
– fotostabilnost*: obsevanje z UV (254 in 366 nm) in vidno svetlobo
– oksidativna stabilnost*: kisikova atmosfera pri sobni T;
* ... test izvajamo pri pH z maksimalno stabilnostjo in v čisti vodi

DOLOČEVANJE PRETOČNIH LASTNOSTI

PRAHOV & GRANULATOV
Zakaj določevati?
Metode:
• "kosmata" oz. nasipna (fluff) gostota - A
• stresalna gostota - B
• Carrov index (kompresibilnost):
kompresibilnost = (B - A) * 100
B
• Hausnerjevo razmerje (razmerje gostot prahov po in pred
stresanjem)
• nasipni kot (angle of repose) (θ
θ)

VELIKOST IN OBLIKA DELCEV

Zakaj določevati?
Metode:
• sejalna analiza (samo velikost)
• mikroskopija (optična*, SEM in TEM)
• laserske tehnike
• "coulter counter"
* ... za statistično obdelavo porazdelitve
velikosti delcev je potrebno analizirati
minimalno 625 posameznih delcev!

Ekvivalentni sferični premer:

1. Premer proicirane površine (da): premer krogle, ki ima
enako površino kot preiskovani delec (projekcija);
2. Površinski premer (ds): premer krogle z enako površino
kot delec;
3. Volumski premer (dv): premer krogle z enakim
volumnom kot preiskovani delec;
4. Stokesov premer (dst): premer krogle, ki sedimentira z
neako hitrostjo kot preiskovani delec;
5. “sejalni” premer (dA): širina minimalne kvadratne
odprtine sita skozi katero še pade delec;

3
2
1 1

3
2
1 1

DELO V PIL
• Kaj je pilotna oprema?
• Namen dela v pilotnem laboratoriju/obratu:

– Prenos tehnologije iz laboratorija v proizvodnjo
(podobnost z opremo v proizvodnji);
– izdelava vzorcev za začetno testiranje stabilnosti;
– izdelava vzorcev za testiranje bioekvivalence;
– manjša poraba surovin

DELO V PIL (2)
Zahteve za delo v PIL:

• delo, prostori in oprema v skladu z GMP - enako kot za
delo v proizvodnji!
• urejena dokumentacija - upoštevati zahteve Anexa 13!
• Velikost serije izdelka: serija, ki se uporabi v BEQ
testiranju mora predstavljati min. 10% redne
proizvodne serije oz. min. 100.000 enot (tbl., caps.)
• zahteve za velikost serije namenjene pospešenemu
testiranju stabilnosti: 2 večji seriji, ena manjša (npr.
pilotna)


Predformulacije

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Predformulacije

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

PREDFOFMULACIJSKE

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Zdravilna Farm. obl. + Dokumen-

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Razvojni proces od ideje do zdravila

Lansiranje NDA Klinične faze

Postmarketinške Podaljševanje življ.

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Najpomembnejše ovire za uspešeno registracijo (razvoj) in

Najpomembnejše ovire za uspešeno registracijo (razvoj) in

Regulatorni organi Kakovost podatkov in dokumentacije

Proizvodnja Možnost industrijske izdelave

Marketing & komercializacija Konkurenčnost že prisotnim izdelkom

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Log P(okt) pKa topnost hitrost raztapljanja

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

- velikost in oblika delcev (kristalov),

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Metode za izvedbo predformulacijskih študij:

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Izhodišča za izbor nove učinkovine:

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Želene lastnosti učinkovine (1):

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Želene lastnosti učinkovine (2):

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Maksimalna absorptivna doza (MAD):

Predformulacija - kompromis med:

• Časom potrebenim za odkritje “idealne”

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Pomembnost lastnosti zd. uč. pri razvoju formulacije

± …. pomemben parameter v posameznih primerih

Dva koncepta predformulacijskih študij:

1. razvoj novega zdravila z novoodkrito

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Predformulacijske študije na novih

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Potreben kompromis med zahtevami

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Konstanta ionizacije (pKa):

– % ionizacije = 100/ (1+ (pH –pKa))

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Konstanta ionizacije (pKa):

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

PORAZDELITVENI KOEFICIENT (P)

Log P = c*org/c*aq *… (konc. Nedisocirane oblike)

• Dobra absorpcija če je: 1 ≤ log P ≤ 3, zakaj

D= ([HA]org)/ ([HA]aq + [A-]aq) … distribicijski koeficient

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

PORAZDELITVENI KOEFICIENT (P)

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

PORAZDELITVENI KOEFICIENT (P)

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

IDR > 1 mg/(min*cm2) - hitrost absorpcije ni odvisna od

IDR < 0.1 mg/(min*cm2) - hitrost absorpcije pogojena s

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Fizikalno-kemijski pristop k solubilizaciji:

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Med solmi bazičnih zdravilnih učinkovin najbolj pogosti

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

F. Vrečer KRKA,d.d., Novo mesto

Log P = corg/caq *… (konc. Nedisocirane oblike)