Institutionen fr fysik, kemi och biologi

Examensarbete kandidat Kemisk Biologi/C-uppsats

ALZHEIMERS SJUKDOM
DIABETES TYP 3?
Molekylrfysiologiska lnkar och samband frn den
samlade litteraturen
Erik Nicklagrd
Examensarbetet utfrt vid Linkpings Universitet sep/10 - jan/11
LITH-IFM-G-EX--10/2384SE

Linkpings Universitet, Institutionen fr fysik, kemi och biologi.

581 83 Linkping

ALZHEIMERS SJUKDOM
DIABETES TYP 3?
Molekylrfysiologiska lnkar och samband frn
den samlade litteraturen
Frfattare: Erik Nicklagrd1
Handledare och examinator: Professor Per Hammarstrm2
1. Kemisk Biologi, Protein Science, Institutionen fr Kemi & Biologi, IFM, Linkping
2. Institutionen fr Kemi & Biologi, IFM, Linkpings Universitet

LITH-IFM-G-EX--10/2384SE, Examensarbete kandidat Kemisk Biologi

C-uppsats, Linkping 2011
Alzheimers sjukdom (AD) r den vanligaste formen av demens och knnetecknas av intracellulrt neurofibrillrt
trassel (NFT) bestende av proteinet tau och extracellulra plack, uppbyggda av peptiden amyloid beta (A). En
vxande skara studier har brjat peka mot att AD r en hjrnspecifik typ av diabetes. Insulinresistens fljt av
hyperinsulinemi och hyperglykemi r knnetecken fr diabetes mellitus typ 2 (DMT2) och har visat sig vara en
riskfaktor fr AD. Insulin, ett hormon som kontrollerar glukoshomeostasen i perifera nervsystemet (PNS) och r
viktigt fr minne och inlrning, transporteras ver blod-hjrnbarriren i en mttnadsbar transportmekanism och dess
koncentration i centrala nervsystemet (CNS) minskar vid DMT2 och AD. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), ett
neuronskyddande protein som minskar ogynnsam -sekretasklyvning av amyloid precursor protein (APP) i
amyloidkaskadhypotesen, minskar i koncentration i hjrnan nr mycket insulin transporteras in i CNS. -sekretas
kar sin aktivitet p APP vid hga halter kolesterol som r vanligt vid DMT2, A fungerar d som en negativ
inhibitor till HMG-Coa reduktas (HMGR), enzymet som bildar kolesterol och kan drmed reglera kolesterolhalterna.
Regleringssystem fr A i blod-hjrnbarriren (BBB) som p-GP, LRP-1 och RAGE rubbas vid DMT2. A och
insulin delar samma degraderingssystem, insulin degrading enzyme (IDE), som reglerar halterna A och insulin.
Dessutom har A oligomerer visat sig kunna bryta ned insulinreceptorer (IR). Vidare har lkemedel mot diabetes
visat sig lindra demens hos AD patienter. I den hr rapporten gs de molekylrfysiologiska sambanden igenom i
detalj. Slutligen finns det fog fr ett samband mellan metabolt syndrom, en riskfaktor fr DMT2, och AD.

INNEHLLSFRTECKNING
FRKORTNINGAR .................................................................................................................................... 1
INLEDNING............................................................................................................................................... 3
ALZHEIMERS SJUKDOM ........................................................................................................................... 3
Symtom ................................................................................................................................................ 3
Plack och neurofibrillrt trassel ........................................................................................................... 4
APP....................................................................................................................................................... 4
Apolipoprotein E .................................................................................................................................. 5
AD Diabetes typ 3? ........................................................................................................................... 5
DIABETES MELLITUS TYP 2....................................................................................................................... 5
Typ 2 diabetes vanligt hos AD-patienter. ............................................................................................ 6
INSULINS/IGF-1:s ROLL I HJRNAN.......................................................................................................... 6
Fr hga halter insulin i CNS................................................................................................................ 8
INSULINRECEPTORER............................................................................................................................... 9
Insulinreceptorer knsliga fr ADDLs .................................................................................................. 9
En ond cirkel uppstr? ....................................................................................................................... 10
INSULINS/IGF-1:s BETYDELSE FR APP KLYVNING ................................................................................ 10
-sekretas .......................................................................................................................................... 10
-sekretas .......................................................................................................................................... 10
CREB................................................................................................................................................... 11
RENSNING AV A FRN CNS .................................................................................................................. 12
P-GLYKOPROTEIN............................................................................................................................... 12
RAGE .................................................................................................................................................. 12
LRP-1 .................................................................................................................................................. 13
DEGRADERINGEN MED IDE ................................................................................................................... 14
DYSLIPIDEMI RISKFAKTOR ..................................................................................................................... 15
LKEMEDEL MOT DIABETES HJLPER AD PATIENTER ........................................................................... 16
HYPOTETISKT FRLOPP FR AD DIABETES TYP 3 (Fig. 23) ................................................................. 17
Hur uppstr insulinresistens i CNS? ................................................................................................... 18
DISKUSSION ........................................................................................................................................... 19
TACK TILL ............................................................................................................................................... 20
REFERENSER: ......................................................................................................................................... 20

FRKORTNINGAR
2M = Alpha-2 macroglobulin
A = Amyloid beta peptid
AD = Alzheimers sjukdom (Alzheimers disease)
ADDLs = Amyloid-beta derived diffusible ligands
AGE = Advanced glycation end products
AMPK = AMP aktiverat proteinkinas
APP = Amyloid precursor protein
ApoE = Apolipoprotein E
Asp = Aspartat/Asparginsyra
BBB = Blod-hjrnbarriren
CREB = cAMP response element-binding protein
CDK5 = Cyclin-dependent kinase 5
CNS = Centrala nervsystemet
CSV = Cerebralspinalvtska
DMT1 = Diabetes Mellitus typ 1
DMT2 = Diabetes Mellitus typ 2
ER = Endoplasmatiska retikulumet
FPG = Fasting plasma glucose
GABA = Gammaaminobutyratsyra (-aminobutyric acid)
Glycer-AGE = Glyceraldehyd Advanced Glycation End Products
GS = Glykogensyntas
GSK = Glycogen synthase kinase
HDL = High-density lipoprotein
HMGR = Hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktas
HR = Hazard ratio
IAPP = Islet of amyloid polypeptide
IDE = Insulin degrading enzyme
IGF-1 = Insulin-like growth factor 1
IGF-1R = Insulin-like growth factor 1 receptor
IR = Insulinreceptor
IRS = Insulinreceptorsubstrat
kDa = KiloDalton
LDL = Low-density lipoprotein
LRP-1 = Low density lipoprotein receptor-related protein 1
MCI = Mild kognitiv svikt (Mild cognitive impairment)
NASH = Non-alcoholic steatohepatitis
NDEA = N-Nitrosodietylamin
NFT = Neurofibrillrt trassel
P-GP = P-Glykoprotein
PKB = Proteinkinas B
PI3 = Fosfatidylinositol-3-kinas (Phosphoinositide 3-kinase)
PNS = Perifera nervsystemet
PPAR = peroxisome proliferator-activated receptor gamma
PS = Presenelin
RAGE = Receptor for advanced glycation end products
ROS = Reaktiva syreradikaler (Reactive oxygen species).
SM = Sphingomyelin
TNF = Tumor necrosis factor alpha
Ser = Serin
Thr = Treonin (Threonine)

I Storbritannien kostar demens samhllet runt 17

miljoner pund varje r, eller ungefr 25 tusen
pund per person och frekomsten av sjukdomen
frvntas ka kraftigt (Fig. 2)25. Att frst
riskfaktorer fr AD och hur sjukdomen uppstr
p ett fysiologiskt och molekylrt plan r drfr
av yttersta vikt fr att kunna frebygga eller bota
sjukdomen.

INLEDNING
Metabolt syndrom, Alzheimers sjukdom (AD =
Alzheimers Disease) och diabetes typ 2 (DMT2)
har de senaste ren kat kraftigt i vrlden.
Metabolt syndrom r ett samlingsnamn p
riskfaktorer fr att utveckla hjrt-krlsjukdom
och DMT2 med ett metabolt ursprung.
Riskfaktorerna r fetma(centralt), frsmrad
blodfettsprofil,
hgt
blodtryck
och
insulinresistens.
Det har p senare r framkommit en mngd
litteratur i mnet som pekar mot att Alzheimer
r en hjrnspecifik diabetes. Den hr rapporten
gr igenom kopplingen med diabetes och dess
biokemiska komplikationer som bland annat
hyperglykemi, hyperinsulinemi och perifer
insulinresistens.

Figur 2. Antalet personer med sporadisk AD i Storbritannien (yaxel) och det projicerade antalet fram till 2051 (x-axel), frn
Dementia UK The full report (Knapp, M., Prince, M. et al.
2007)25

ALZHEIMERS SJUKDOM
AD r den vanligaste formen av demens i
vstvrlden och frekomsten av den kar
accelerationsartat3,40. Detta r bekymmersamt d
AD r en mycket dyr sjukdom fr samhllet, i till
exempel USA har den r 2000 rknats som det
tredje
dyraste
sjukdomstillstndet
efter
hjrtsjukdom och cancer och r dr den sjunde
vanligaste ddsorsaken24,40. Ddligheten i AD
har ocks kat procentuellt ren 2000-2006
jmfrt med andra folksjukdomar dr den
minskat (Fig. 1).

Symtom
De frsta symtomen som uppstr nr man
drabbas r vanligtvis frsmrat korttidsminne
och degenereringen brjar frmodligen i
hippocampus dr minnen formas. Sprket som
formas i hypotalamus brukar vara nsta attribut
som drabbas och det blir svrare att hitta rtt
ord, detta fljt av degenerering av frontallobens
logiska del vilket pverkar planerings- och
problemlsningsfrmga. Minskad aptit vilken
styrs av hypotalamus gr att patienten under hela
sjukdomsfrloppet tappar kraftigt i vikt.
Sedermera drabbas knslocentrat i limbiska
systemet och humrsvngningar uppstr och
tilltar varvid humret blir allt svrare att
kontrollera. Frnuft och vett minskar gradvis
och till slut frsvinner ven lngtidsminnet.
Patienten minns d inte de mest fundamentala
sakerna som till exempel sina nra och kra.
Koordinationen blir smre och slutligen har
sjukdomsfrloppet ntt det stadiet dr patienten
inte lngre kan ta hand om sig sjlv och r helt
och hllet beroende av vrd. Patienten dr fr

Figur 1. Beskrivning av ddligheten I AD jmt emot andra

sjukdomar frn Alzheimer's disease facts and figures av
Alzheimer's Association, 201040. Y-axeln visar ddsorsak och Xaxeln visar procentuell minskning eller kning.

det mesta cirka 7-8 r efter diagnos, inte sllan av

en extern faktor som till exempel infektion.

nsta stycke). Problemet med denna hypotes,

som ocks r den strsta av de som finns, r att
man ofta inte tar hnsyn till att det mnga gnger
r en mutation i APP som framkallat AD och
kade
A
koncentrationer
hos
den
modellorganism man undersker. Nya studier
tyder p att tau aggregering r det initiala
frloppet162-163. Dels p grund av att tau kan
hyperfosforyleras vilket kan aktivera mikrogliaceller som leder till kraftiga inflammatoriska
signaler. Men ven p grund av en klyvning av
caspas 3 vid Asp421 p tau. Detta kan ocks leda
till aggregering. Frmodligen ger klyvningen ett
nukleerings-center vilket kan ka risken fr
aggregering av proteinet162. Sjlva klyvningen
orsakas av hyperglykemi.

Plack och neurofibrillrt trassel

Plack och neurofibrillrt trassel, NFT, r
karaktristiskt i AD-hjrnor26. Amyloid beta
(A), en peptid p 40-42 (43) aminosyror som
produceras genom hela livet, aggregerar och
bildar extracellulra fibriller som placken bestr
av29. A42 r mer aggregeringsbenget n den
kortare varianten p 40 aa p grund av sin mer
hydrofoba c-terminal. Placken bestr av fibriller
dr sjlva fibrillaxeln r uppbyggd av
betastrngar med parallella betaflak som korsar
varandra4. Men det r frmodligen inte dessa
karaktristiska fibriller som utgr den toxiska
formen utan de oligomerer, ven kallade ADDLs
(Abeta-derived diffusible ligands) som bildas
frn den monomera formen av A4227. Glenner
och Wong var de frsta som isolerade A i
mitten av 80-talet, men placken upptcktes av
Alois Alzheimer redan 1906142-143. ADDLs var
lnge ett in vitro fenomen men anses nu vara en
orsak till skadorna som uppstr i hjrnan hos
AD individer. I en studie av Dimitra et al. 2005,
har man anvnt nanopartiklar fr att detektera
dessa frmodade AD patogener hos AD
patienter i CSV30. In vivo hos friska mnniskor
kan antagligen chaperonsystem frhindra att
ADDLs uppstr i fr stor utstrckning31.
Giftigheten av oligomererna ifrgastts i en
studie frn 2009 av Hardy J, som menar att en
fysiologisk roll fr amyloiderna inte kan
uteslutas166.

APP
A bildas frn Amyloid precursor protein (APP),
ett 695, 751, eller 770 aminosyror stort
intracellulrt protein som klipps av tre srskilda
sekretaser, , och 8.
Man vet att fyra gener r sammankopplade till
AD vilket ocks ger genetisk evidens fr As roll
i AD32. Tv presenelin(PS)mutationer som
pverkar -sekretasklyvning och vilka r de
valigaste i familjr AD. Dessa mutationer leder
till kat A42/40 ratio. Ett flertal mutationer (ett
20-tal) har hittats i APP, bde i och utanfr Aregionen som kan leda till antingen mer A42
(som med sin mer hydrofobiska karaktr har
strre bengenhet att sjlvassociera) men mindre
A40, eller kad produktion av bde A40-42.
Till sist apoE4 allelen som r en av de strsta
riskfaktorerna fr AD tillsammans med
ldrande36-37,40. Upp emot 50 % av AD patienter
br p apoE4 allelen37.

Hyperfosforylering av Tau, ett protein som

stabiliserar mikrotubuli i nervceller, kan bilda
NFT intracellulrt vilket r ett frlopp
frknippat med AD7. Bland annat kan mikroglia
aktiveras vid oligomeriseringen av tau vilket
leder till inflammation163. NFT har lnge ansetts
vara en konsekvens av A aggregeringen i
amyloidkaskadhypotesen6. Med amyloidkaskadhypotesen menar man kort sagt att mer A
bildas p grund av kad -sekretasklyvning av
APP vilket leder till aggregering och skadliga
oligomerer. En obalans mellan produktion och
rensning som det initiala frloppet (mer om i

1-5 procent av Alzheimersfallen r familjra37-39,

de familjra fallen r autosomalt dominanta och
beror p punktmutationer i antingen APP-, PSIeller II-genenerna37. Resten, 95-99 procent, r
sporadiska fall och presenterar symptom vid
ungefr 65 rs lder eller ldre. Den troliga
siffran familjra fall r frmodligen mindre n s.
Frre n 0,1 procent r nog mer likt sanningen
d det bara r cirka 2000 familjer i vrlden som
br p mutationerna165.
4

de vanligaste knnetecknen i fetma och DMT2;

hyperglykemi, hyperinsulinemi och hyperkolesterolemi har visat sig vara en riskfaktor fr
AD9,28. Dessa faktorer bidrar till dyslipidemi
(hg halt sm tta LDL partiklar och lgt HDL
kolesterol, samt hga triglycerid-koncentrationer
i serum), ngot som r frknippat med hgre
risk fr progression av AD133-134. r Alzheimers
sjukdom diabetes mellitus typ 3?

Apolipoprotein E
Apolipoprotein E (ApoE) r 34 kDa stort
kolesterol- och triglyceridbrande protein som
finns bde i hjrnan och i serum. Tre olika alleler
finns fr detta protein; 2, 3 och 4, dr 4 r en
riskfaktor fr AD och 3 har en skyddande
effekt (Tab. 1). Expression av Apo4 har visat
sig kunna ka depositionen av A och
hyperfosofrylering av tau33-35. Om man har
dubbel uppsttning 4 kar risken fr AD med
ungefr 12 gnger. Apo4 har med arg-arg vid
pos 112 och 158 inte mjlighet att bilda
disulfidmedierad multimerisering som 2 och 3,
vilket tros vara en anledning till den kade risken
fr AD med 4, dock r det oklart varfr. Fr
500 000 r sedan hade frmodligen alla
mnniskor ApoE4 allelen. En siffra som
evolutionen idag har ftt ner till runt en
fjrdedel. Detta har utvecklat vra hjrnor som
till stor del bestr av kolesterol, vilket ApoE
transporterar. Frmodligen som ett resultat av
kade kolesterolhalter i kroppen. Ungefr
hlften av de individer som drabbas av AD har
minst en 4 allel.

DIABETES MELLITUS TYP 2

Cirka 285 miljoner mnniskor i vrlden bedms
lida av diabetes (typ 1 och 2) idag (Fig. 3), en
siffra som berknas stiga till ungefr 439
miljoner r 203049. P bara de tre senaste ren
har DM kat med 40 miljoner49. Blindhet,
amputationer, cancer, hjrtsjukdom och frtida
dd r ngra konsekvenser vid diabetes p grund
av de komplikationer som kan uppst10-13.

ApoE kan mediera rensning av A frn centrala

nervsystemet (CNS) ver blod-hjrnbarriren
(BBB) till perifera nervsystemet (PNS) med hjlp
av LDL receptor-related protein 1 (LRP-1)144.
Denna rensning ver BBB till det perifera leder
till degradering av A i lever och njurar. ApoE
verkar ocks vara ndvndigt fr att astrocyter
ska kunna binda och internalisera A lagringar
fr nedbrytning in vitro1.
Allel

Sidokedja 112

Sidokedja 158

Cys

Cys

Cys

Arg

Arg

Arg

Figur 3. Frekomst av diabetes i vrlden r 2000 i miljoner och

det uppskattade antalet 2030 (frn Hossain P et al.109).

DMT2 yttrar sig i form av kronisk hyperglykemi

p grund av insulinresistens i det perifera
nervsystemet, ssom lever- muskel- och
fettceller, samt frlust av betaceller i
bukspottskrteln50-52. Diagnosen fr DMT2
bekrftas vanligtvis av hyperinsulinemi med
hyperglykemi
och
insulinresistens
med
betacellsfrlust som r centralt fr sjukdomen.
Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) ven kallad
amylin, r ett protein upptckt av Westermark et
al. 198751, som utsndras tillsammans med
insulin i ett molratio (IAPP:Insulin) p ungefr
1:10053. Risken fr sjlvaggregering av IAPP blir
strre nr mer insulin mste utsndras fr att
kompensera
fr
hyperglykemi
samt

Tabell 1. ApoEs olika isoformer beroende p sidokedjedja 112

och 158 dr 4 r en riskfaktor fr AD.

AD Diabetes typ 3?
Ny evidens pekar mot att det finns ett samband
mellan AD och diabetes, att AD kan vara en
form av insulinresistens i hjrnan41-47. Mnga av
5

insulinresistens och aggregaten tros kunna vara

skadliga fr betacellerna52. En molekylr
trafikstockning kan d intrffa som gr att
bukspottskrteln fr svrare att f fram insulin
samtidigt som betacellsfrlust uppstr (Fig. 4).
Upp till 80 % av betacellsfunktionen kan ha gtt
frlorad nr man fr diagnosen50.

individerna hade signifikant hgre koncentration

av IAPP n sina respektive kontroller.

Figur 4. Betaceller i Langerska ar inkuberade med a) mnskligt

IAPP aggregat vilket lett till betacellsfrlust i bukspottskrteln
och b) kontroll, utan IAPP aggregat. Bda bilderna r
detekterade med konfokalmikroskop, (Ritzel 200723).

Figur 5. Frn Janson et al 200457. Visar a) frekomst av DMT2

(t.v.) och IFG (t.h.) i AD-patienter och friska kontroller. b)
fastevrde p glukos (y-axel) mot lder (y-axel) hos ADpatienter vs friska kontroller . c) Frekvens av IAPP amyloider (yaxel) hos DMT2- och AD-patienter vs friska kontroller (x-axel). d)
Omfattning av IAPP amyloider (y-axel) hos DMT2- och ADpatienter vs friska kontroller (x-axel).

Typ 2 diabetes vanligt hos ADpatienter.

Det finns en kad risk fr mild kognitiv svikt
(MCI = Mild cognitive impairment) eller demens
hos patienter med DMT254,56,58. Vid MCI ses
diffus plack men det r inte alltid detta leder till
AD. Studier motsger varandra till viss del vad
det gller kad risk fr AD hos DMT2 patienter,
men de flesta studier pekar p en kad risk fr
AD vid DMT292-95,104. Bland dessa en svensk
studie frn 2008 som pekade p att det fanns en
kad risk fr AD om man hade diabetesliknande
symptom i medelldern55. I en klinisk studie av
Janson et al. 2004 visade man att AD patienter
hade signifikant mer DMT2 och Impaired
Fasting Glucose (IFG), n sina kontroller (Fig.
5)57. Man visade ocks att Fasting Plasma
Glucose (FPG), kade snabbare hos AD
patienter n hos icke AD patienter. Hos DMT2
patienter syntes ett samband mellan densiteten
av diffus plack eller neuritisk plack i hjrnan och
med hur lnge man hade haft DMT2, men ngot
signifikant samband med DMT2 och utveckla
AD sgs inte. Nr samma forskargrupp jmfrde
mngden IAPP amyloider i en patologisk studie,
syntes en klar skillnad mellan bde AD versus
icke AD och DMT2 kontra icke DMT2 (Fig.
5)57. Bde AD patienterna och DMT2

En spekulativ anledning till att det kan vara svrt

att se hgre prevalens av AD hos DMT2
patienter kan vara den kade risken fr
hjrtsjukdom och cancer vid diabetes10-13. Det
vill sga patienterna dr innan de fr AD. Denna
slutsats dras bland annat i Hisayamastudien frn
20109. I den studien som innefattade 135
obduktionsobjekt frn sdra Japan fastslog man
att
hyperglykemi,
hyperinsulinemi
och
insulinresistens r riskfaktorer fr AD. Andra
menar att DMT2 i sig kanske inte r tillrckligt
fr att orsaka AD utan istllet r en kofaktor i
sjukdomsfrloppet46.

INSULINS/IGF-1:s ROLL I HJRNAN

Insulin och insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
r strukturellt relaterade proteiner som har en
annorlunda roll i centrala nervsystemet n i det
perifera. I det perifera nervsystemet snker
insulin blodsockret medan det i det centrala
hjer det59. Glukagon, ett kontrrt hormon till
insulin som produceras i bukspottskrtelns celler, hjer den perifera halten glukos nr
insulin snkt det till runt fastevrdet147. De bda
6

hormonerna reglerar p s stt kroppens

blodsockerhomeostas.

Figur 8. I en nervcell reglerar frmodligen inte insulin

glukosmetabolismen i samma utstrckning som i en muskelcell,
utan GLUT8 migrerar till cellytan p grund av jmviktsreglering
av ATP. GSK3 hlls mindre aktiv med en indirekt signalering av
insulinreceptorerna. Om GSK3 r fr aktivt riskerar tau att
frlora sitt posttranslationella jmviktslge och hyperfosforyleras. Detta kan minska stabiliteten p mikrotubuli eller
leda till aggregering av tau. Bild ursprungligen av Sakamoto112,
modifierad av frfattaren.

Glukoshomeostasen i hjrnan r av yttersta vikt

och insulinsignalering har stor betydelse fr
energimetabolismen i form av ATP produktion.
Dremot r det oklart om glukosupptaget
regleras med insulin hos nervceller (som i
muskelceller) (Fig. 7 & 8), eller om de eventuellt
r mer beroende av en jmviktsreglering av ATP
och GLUT8 transportrer158. Hos AD-patienter
minskar blodfldet av glukos och det celebrala
glukosanvndandet kan reduceras med 45 % och
i de senare stadierna med 65 %46.

Insulin har visat sig viktigt fr minne, inlrning

och normal kognitiv funtion21,44. Oberoende av
de perifera glukosniverna s kan en tillfllig
kning av insulin kan ha en kognitivt kande
effekt61-62. Detta beror frmodligen p att
koncentrationerna av neurotransmittorer som
acetylkolin, noradrenalin, och dopamin i CNS
kan regleras av insulin63-64, samt att
gammaaminosmrsyra (GABA = gammaaminobutyric acid) och glutamat receptorer
inhiberas21. Acetylkolin, noradrenalin, och
dopamin har kognitiv betydelse, till exempel vid
experiment p mss har man sett en alternering
av insulinreceptorexpression d inlrning sker65.*
*= Dessa slutsatser (ref 61-65) finns mer utfrligt sammanfattade i
Neumann et al. 200841.

Insulin bildas i bukspottskrteln medan IGF-1

bildas i levern. Bevis finns fr att insulin
produceras i det centrala nervsystemet, men
mycket tyder p att det mesta insulinet kommer
ifrn det perifera nervsystemet, det vill sga frn
bukspottkrtelns produktion59,80-81. Bde insulin
och IGF-1 binder till insulin- och IGF-1receptorer som tillhr familjen tyrosinkinasreceptorer. IGF-1 har skyddande effekter p
neuroner och bildas i hgre grad i hjrnan n
insulin82. Till skillnad frn insulin s kar
transporten av IGF-1 ver BBB vid hga halter
perifert59-60. Hga perifera halter insulin dremot
minskar transporten i en mttnadsbar
transportmekanism14-16,59.

Figur 7. Schematisk bild av Sakamoto112 ver insulinsignaleringen i en muskelcell. Insulin binder till sin receptor som
fosforyleras och aktiverar bland annat insulinreceptorsubstrat
(IRS). IRS aktiveringen leder till PI3K/Akt signalering vilket
inaktiverar GSK3 och frhindrar sledes hyperfosforylering av
tau. Vidare kan glykogensyntas (GS) katalysera glukos-6-fosfat,
ursprungligen glukos, till glykogen. Akt aktivering krvs fr att
den insulinknsliga glukostransportren GLUT4 ska kunna
slppa in glukos i cellen. Vid insulinresistens r denna funktion
nedsatt. I en nervcell reglerar frmodligen inte insulin
glukosmetabolismen i samma utstrckning, utan GLUT8
migrerar till cellytan p grund av jmviktsreglering av ATP.

Perifer insulinresistens kan leda till tillflliga

stadier av hyperinsulinemi fr att verbrygga
hyperglykemi, detta minskar transporten av
insulin in till hjrnan till i princip noll p grund
av att insulinniverna i CNS kat59. Vid DMT2
kar transporten men vid AD s minskar den,
detta stmmer verens med den minskning av
cerebralspinalvtska
(CSV)-/plasmainsulin7

koncentration ratio som setts i bde

obduktionsstudier och hos levande ADpatienter59. Ratiot minskar ocks ju lngre
sjukdomsfrloppet fortgr84. Kronisk hyperinsulinemi utan hyperglykemi, vilket r ett prediabetiskt stadie, kommer i slutnden leda till
minskade koncentrationer insulin i CNS p
grund av mttnadssystemet i BBB83.

Figur 9. Fosforyleringssites p tau med korresponderande

antikroppar, frn Freude et al. 200517. Insulinet ledde till
fosforylering av ser202 men som vntat inte thr231.

Fr hga halter insulin i CNS

Hyperfosforylering av ser202 p tau, ngot som

kan leda till NFT, r en tnkbar mjlighet vid
hga insulinniver i serum som vid DMT2.
Minskad fosforylering av tau p ser202 sker med
diabetetslkemedel
som
Troglitazon66-67,
Troglitazon uppreglerar PPAR-genen (PPAR =
peroxisome proliferator-activated receptors).
PPAR migrerar till DNA i cellkrnan, och
aktiverar bland annat transkription av
insulinreceptorer nr den blir aktiverad av en
agonist. Troglitazon gav signifikant minskad
fosforylering av tau vid ser202 och ser396/404.
Dessa aminosyror i tau vet man brukar vara
fosforylerade
vid
AD
och
andra
5
neurodegenerativa sjukdomar .

ven om insulin r viktigt fr neural verlevnad

i hjrnan s r fr hga niver i CNS
neurotoxiskt och hga niver perifert korrelerar
med hga niver i CNS41. Hyperfosforylering av
tau, som kan leda till NFT kar signifikant i CNS
p mss d de behandlas med hga eller lga
doser insulin. I en studie av Freude et al 2005,
kunde man 10 min efter injektionen av insulin se
en tydlig fosforylering av ser202 i tau i CNS17.
Ser202 kunde fosforyleras indirekt av insulin
genom Akt-, Erk-2-vgen (Fig. 8). Andra in vitro
studier har visat att Erk-2 kan fosforylera tau18-19.
Vid samma behandling p NIRKO-mss dr de
neurala insulinreceptorerna slagits ut sg man
ingen fosforylering av tau17. Nedstrmssignaler
av Akt, Erk-2 och GSK3 (GSK = glycogen
synthase kinase) aktivering kunde allts inte ske
utan insulinreceptor. Det fanns en korrelation
mellan de perifera insulinniverna och
fosforylerat tau vid ser202. Studien visade ven
att den mesta insulinsignaleringen skedde i
hippocampus och hypotalamus dr signaleringen
mest gde rum i neuroner, inte gliaceller.

Uppreglering av PPAR har ven visat sig ha en

A-rensande effekt, men mekanismerna bakom
denna rensning r inte helt klarlagda. En del
teorier som kad enzymaktivitet fr att bryta ner
A har lagts fram68.
En intressant notis r att curcumin, det mne i
gurkmeja som indier hvdar r anledningen till
deras lga frekomst av AD, r en frmodad
agonist till PPAR och tros kunna minska A
depositioner i astrocyter69. Andra frklaringar till
curcumins effekt, som att mnet direkt hindrar
A fibrillbildning, kan frmodligen tyckas mer
trffande70.

Ingen fosforylering av thr231 kunde pvisas i

studien (Fig. 9). Detta kan bero p att insulin i
sig kan stimulera insulinreceptorn som med
signalvgarna PI3K och PKB kan fosforylera
ser9 p GSK3 (Fig. 8)75-76. GSK3 r
neurospecifik och har apoptotiska egenskaper
hos neuroner d den aktiveras, men skyddande
effekter d den r inaktiverad. Vid fosforylering
av ser9 r GSK3 inaktiverad och kan sledes
inte aktivera tau74.

Hyperinsulinemi, ett knnetecken vid fetma och

DMT2, r enligt flera studier en riskfaktor fr
bde neuritiska plack och AD9,28. Den
neuroskyddande effekten av Insulin/IGF-1
kommer frn aktivering av tyrosin kinaser som
fosforylerar
insulinreceptorsubstratproteiner
(IRS)45,71. IRS stimulerar glukostransport genom
fosfatidylinositol-3 (PI3) och aktivering av
Proteinkinas B (PKB), ven kallad akt. PKB
8

inhiberar glukokortikoidinducerad apoptos

genom inaktivering av GSK372-74*. Vidare s
skyddar PKB ven neuroner mot toxininducerad
dd och skyddar PC12 celler mot A inducerad
dd77-79*. Fr hga halter av perifert insulin, det
vill sga hyperinsulinemi kan ge en minskande
transport av IGF-1 ver BBB vilket skulle kunna
leda till en minskning av IGF-1s skyddande
effekt60.

aktiverar olika signaler i cellen, till exempel

extracellulrt glukosupptag. I PNS kan nedsatt
IR funktion leda till fetma, hgt blodtryck och
DMT2131, men i CNS verkar inte IR ha ngon
funktion fr att reglera glukoshalten utan
frmedlar istllet signaler fr minne och
inlrning21,65.

Insulinreceptorer knsliga fr
ADDLs

*= Dessa slutsatser (ref 72-73, 77-79 ) finns ven mer utfrligt

sammanfattande i de la Monte 200946 resp. Neumann et al. 200841.

Zhao et al. visade i en studie frn 2008 en slende

minskning av denditriska insulinreceptorer vid
exponering av ADDLs p hippocampusneuroner in vitro (Fig. 11)42. Dessutom sg man
en minskad kapacitet fr IR tyrosin
autofosforylering, ngot som r frknippat med
insulinresistens. PKB r ett enzym specifikt fr
ser-/thr-fosforylering
nedstrms
frn
insulinreceptorn med reglerande PI3K aktivitet.
ADDLs inducerade fosforylering av ser473 p
PKB vilket gav en negativ feedback loop d det
hmmade aktiviteten av insulinreceptorerna.
Detta r ett frlopp som r knt frn andra
insulinresistenssjukdomar till exempel Nonalcoholic steatohepatitis (NASH).

Luchsinger et al. visade i en studie frn att

hyperinsulinemi gav kad risk fr AD och
minnesfrsmringar (Fig. 10)28.

Figur 10. Hyperinsulinemi och den kade risken fr AD eller

minnesfrsmringar, frn Luchsinger et al. 200428. Y-axeln visar
relativa risken (HR = Hazard ratio) fr AD mot insulinkvartil p xaxeln. Ju mer insulin, ju hgre risk fr AD.

INSULINRECEPTORER

Figur 11. Zhao et al 200742 visade hur man kvantifierat ADDL

bindning och dess effekt p neurala insulinreceptorer. A) NU2
antikropp mot ADDL. B) Immunofrgning av alfasubenheten p
insulinreceptorn. C) Sammanfogning av A & B. D) ADDLs toxiska
inverkan p IRs. Kvantifieringsresultat frn 50 olika bilder som
togs fram med immunofluoroscens.

Insulinreceptorer (IR) har hittats verallt i

hjrnan, bde i gliaceller och i neuroner. Hgst
koncentration av IR bindning till insulin har setts
i hippocampus, hypotalamus, cerebrala kortex
och
cerebellum44.
IR
tillhr
familjen
tyrosinkinasreceptorer och bestr av tv
alfasubenheter (IR) och tv betasubenheter
(IR). Insulin reglerar sin effekt genom
receptorn som fosforylerar proteiner intracellulrt nr insulin binder in, vilket i sin tur

Aktiverade IGF-1- och insulinreceptorer hos

friska individer verkar kunna minska
extracellulra koncentrationer av ADDLs med
hjlp av insulin degrading enzyme (IDE).

Ett annat experiment av samma forskargrupp

visade att insulinreceptorn kan trigga ADDL
internalisering fr nedbrytning till monomert
A, och att IGF-1 receptorn verkade genom att
hlla kvar ADDLs p membranytan s att
degradering av oligomererna kunde ske22. Man
behandlade en oddlig nervcelllinje som
uttryckte bde insulin- och IGF-1-receptorer
med ADDLs. Bde insulin- och IGF-1receptorerna hade skyddande funktioner fr
synapser. Nr man istllet transfekterade
nervcellerna med insulin-receptorer frn
insulinresistenta patienter, kade niverna av
ADDLs och frvrrade deras aggregering. Dessa
resistenta receptorer gav allts inte ngon
skyddande effekt utan tillstndet frvrrades
istllet.

Figur 12. As pverkan p insulinreceptorer frn Ling et al.

200285 A) Effekten av insulin fr utsndringen av lsligt APP
dr kande insulinkoncentrationer gav kad utsndring. B)
Andel utsndring av lsligt APP nr veruttryckta
insulinreceptorer behandlades med insulin eller i frnvaro av
insulin, med A1-40, A40-1 eller dessa peptider i kombination
med insulin. C) Autofosforyleringen av IRs dr A1-40 klart
strde insulins effekt. A40-1 (med motsatt sekvens) anvndes
som kontroll.

En ond cirkel uppstr?

Om det stmmer att ADDLs r skadliga fr IR
in vivo, skulle detta kunna vara en stark indikering
till det fortsatta AD frloppet genom att en ond
cirkel uppstr. Frre IR p grund av ADDLs
skulle i princip leda till nnu mer A sedermera
ADDLs fljt av frre IR. Det hr skulle i s fall
vara det yttersta beviset fr att Alzheimers
sjukdom r en typ av hjrnspecifik typ av
diabetes. Hypotesen kan till viss del backas upp
med det faktum att man i CHO celler frn
kinesiska hamstrar visat att A kan, dels inhibera
effekten av insulin fr att producera lsligt
APP (vilket r viktigt fr neural verlevnad),
och dels kan blockera autofosforyleringen av
insulinreceptorer (Fig. 12)85.

INSULINS/IGF-1:s BETYDELSE FR
APP KLYVNING
-sekretas
APP klyvs i normala fall av alfasekretas
extracellulrt till ett stort lsligt APP fragment,
APP, vilket har neuroskyddande egenskaper145-146. Den nya C-terminaldelen av APP,
C83, klyvs sedan i transmembranregionen av sekretas till tv peptider, P3 och AICD. P3 sgs
vara ofarlig men r mer aggregeringbengen n
A och bildas ocks i hgre grad (5-10 gnger
mer P3 n A bildas i en frisk mnniska). Ngon
fysiologisk roll fr peptiden har emellertid inte
hittats. -sekretas klyvningsste befinner sig
inom A domnen p APP och leder sledes
inte till A peptider.

-sekretas
Fullngds APP kan ven klyvas av -sekretas
(BACE = site APP cleaving enzyme), ett
membranprotein som nr det klyver APP bildar
ett lngre C-terminalfragment n vid sekretasklyvningen. Ett 12 kDa karboxylfragment, C99 som nr det sedan klyvs av 10

sekretas kan generera A40-42. Detta r den s

kallade patogena vgen mot AD (Fig. 13).
BACE-1, till skillnad frn BACE-2 och BACE-3,
r det sekretas som har skadlig effekt. Att ett
kat uttryck av BACE-1 leder till strre risk fr
AD r mer eller mindre accepterat idag.

perifer insulinresistens hos mss151. CREB r en

transkriptionsfaktor som hjlper till att hja
blodsockret vid fasta genom att minska
glukosupptaget nr kroppen gr ver till
fettfrbrnning.
I studien blev risken fr
insulinresistens strre om mssen var fetare n
normalviktiga vilket berodde p att proteinet var
mer aktivt d, ven nr mssen inte fastade.
Detta ledde till smre glukosupptag och
sedermera insulinresistens.

IGF-1 r som tidigare nmnts en viktig

neurotrofisk faktor och minskar BACE-1s
expresson i PC12 celler genom signalering via
PI3K/Akt- och MAPK/ERK1/2-vgar20. Fr
lga halter IGF-1 i serum har visat sig ka A
koncentrationen i CNS hos mss, och lga halter
av IGF-1 i serum r vanligt vid bde vervikt
och diabetes110,127.

I bde PNS och CNS r det katekolaminer som

styr uttrycket av CREB151. Hos AD patienter r
koncentrationerna av katekolaminer som
noradrenalin, adrenalin och dopamin minskade i
korrelation med den kognitiva strningen152. I
PNS mobiliseras triglycerider fr fettfrbrnning
samtidigt som GLUT4 transportrernas uttryck
minskar och i CNS r proteinet viktigt fr
minnesbildning och neural plasticitet. Vid
diabetes r proteinet uttryckt i hgre grad och
bidrar p s stt till hyperglykemi och
hyperinsulinemi. BACE-1 genen som kodar fr
-sekretas har flera potentiella promotorsekvenser dr CREB kan binda in fr
transkription153. Om CREB r mer aktiverat som
vid DMT2, br uttrycket av BACE-1 potentiellt
kunna kas. A42, den lngre varianten av
amyloidpeptiderna, kan inaktivera CREB.
Hypotetiskt skulle allts mer aktiverat CREB
kunna leda till hgre koncentrationer A42.

A och det lsliga APP bildas allts frn tv

olika mekanismvgar. Det har visat sig viktigt fr
neural verlevnad att lsligt APP frislpps. I
SH-SY5Y celler har man visat att insulin hjer
koncentrationen av lsligt APP samtidigt som
ackumuleringen av intracellulrt A minskar.
Eventuellt kan kronisk hyperinsulinemi, som i
lngden leder till en minskning av CNS insulin,
hmma denna skyddande effekt.

Det har i en opublicerad studie frn Karolinska

Institutet, freslagits att CREB fosforyleringen
kar d de intracellulra kalciumkoncentrationerna blir fr hga. Detta som en
konsekvens av kad inbindning av A
oligomerer till -7 nikotinreceptorerna. De
mekanismvgar som frklarar detta inkluderar
ven PI3K. Ett protein inblandat i
mekanismvgen fr autofosforylering av insulinreceptorn.

Figur 13. Illustration frn Kojro & Postina 2009 som beskriver
skillnaden mellan -sekretas och BACE-1 klyvning2. BACE-1
klyvning kan leda till den patogena utvecklingen av AD eftersom
ett C99 fragment bildas som kan klyvas till A40-42. Med
sekretasklyvning r inte detta mjligt d ett C83 fragment bildas
som frhindrar att -sekretas klipper aggregeringsbenget
A40-42. -sekretas har hgre affinitet fr APP n BACE-1 men i
vissa mutationer som den svenska (K670N/M671L i APP) kan
BACE-1 istllet f hgre affinitet.

Vid skadade nervceller har man sett att CREB r

mttat med fosforyleringar medan friska
nervceller har ett jmviktslge av posttranslationella modifieringar. Dessutom r
uttrycket av glukostransportrer nedreglerat i
AD164.

CREB
En annan intressant iakttagelse r att cAMP
response element-binding protein (CREB), i en
studie av Qi et al, 2009 har visat sig kunna ge
11

RAGE

RENSNING AV A FRN CNS

RAGE har visat sig vara en receptor fr

transport av A ver BBB till CNS (men ej t
andra hllet)88. RAGE uttrycks bland annat i
endotelceller som i BBB och i neuroner. Nr
receptorn i ett in vitro experiment aktiverades
med olika kompetitiva metoder s kade
transporten av bde A1-40 & 1-42 ver BBB in
till CNS90 (Fig. 15). Bde vid AD och DMT2
kar uttrycket av RAGE i neuroner och
gliaceller91.

Rensningen av A frn CNS sker i diverse olika

steg. Ngra huvudkomponenter i BBB r pglykoprotein (p-GP), receptor for advanced
glycation end products (RAGE) och low density
lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1).
Nedbrytningen i CNS sker primrt med tv
enzymer, insulin degrading enzyme (IDE) och
neprilysin
(NEP).
ApoE
och
alfa-2makroglobulin (2M) fungerar som chaperoner
fr att transportera ut A ur BBB (Fig.14).

Hyperstimulering av RAGE p grund av kade

halter av advanced glycation of end-products
(AGE) eller A kan leda till cellinducerad dd98.
Lokala ackumulationer av AGEs som i till
exempel DMT2 kan leda till oxidativ stress och
minskad BBB funktion. Hyperglykemi som r ett
typiskt knnetecken hos DMT2 individer, har
visat sig uppreglera RAGE i gliaceller in vivo och
inducera inflammation96. Det beror sannolikt p
den kade koncentrationen AGEs som ses vid
hyperglykemi hos DMT2 patienter96.
Figur 14. Schematisk bild som visar A instrmningen till CNS
frn PNS med assistans av RAGE och dess transport med
clusterin till mikroglia fr nedbrytning. P-GP hindrar gifter och
andra skadliga mnen frn att transporteras in i CNS. LRP-1
ansvarar fr utstrmningen av A till lever och njurar fr
degradering och hjlps av transportproteinerna 2M och ApoE.
NEP och IDE r enzymer som bryter ner monomert A. NEP kan
ven bryta ner dimerer och trimerer av A. Bild modifierad av
frfattaren, ursprungligen frn Zlokovic & Frangione, 200386

Den tidigare nmnda risken fr AD vid

hyperglykemi, skulle kunna bero p att AGEs
binder till sin receptor och uppreglerar
sekretasklyvning av APP, en klyvning associerad
med det patogena sjukdomsfrloppet i AD.*
*=Detta frklaras mer ingende av Guglielmotto M. et al. 201097.

P-GLYKOPROTEIN
P-GP, ett 170 kDa stort glykoprotein, r ett ATP
bindande
kassettransportrprotein
som
begrnsar transporten av A ver BBB in till
hjrnan88. Proteinet r ocks viktigt fr att
frhindra toxifiering av CNS och kan ses som ett
naturligt detoxifiseringssystem i BBB89. Nr
uttrycket av p-GP minskar i BBB, vilket det har
visat sig gra i diabetesinducerade mss, kan
dysfunktion i CNS uppst. Insulinterapi i
diabetesmssen visade sig ha en viktig roll fr att
uppreglera P-GP87. Detta frhindrar att mer A
tar sig in i CNS. Det r allts viktigt att ha en
korrekt niv av insulin i CNS fr att bevara
BBBs funktion.

Figur 15. Frn Yan et al. 1997 som visar kad krlexpression av
RAGE i DMT2 (t.v.) vs normal expression i ldre friska kontroller
(t.h.)90.

12

Fruktos och glukos pekas ut som orsaker fr den

kande bildningen glyceraldehyd-derived AGEs
(Glycer-AGE), som r en toxisk variant av
AGEs, i en studie av Takeuchi & Yamagishi frn
2009161. Frfattarna visade att glycer-AGE
koncentrationer, som r frhjda hos DMT2
patienter, kunde inducera apoptos hos nervceller
och att den neurotoxiska effekten av DMT2
serum kunde hindras med antikroppar mot just
glycer-AGE. Inbindning av glycer-AGEs hos
RAGE kan leda till reaktiva syreradikaler (ROS)
(Fig. 16).

ApoE och 2M100. Bde ApoE och 2M

levererar A till LRP-1.
In en studie av Hong et al. 2009 visade man att
den hr utrensaren av A nedreglerades
signifikativt i streptozotocininducerade diabetiska mss99. Den LRP-1 medierade A
transporten ut ur CNS minskade inte de frsta
veckorna men efter 6 veckor kunde en tydlig
skillnad i A rensning ses (Fig. 17). Man vet att
IR och LRP-1 interagerar med varandra s
mjligtvis regleras rensningen med insulin101.
Detta fresls ocks i en studie av Tamaki et al
frn 2007, dr man visar att plasmainsulin
ansvarar fr rensning av bde lipider och A i
levern genom intracellulr translokalisering till
plasmamembranet, dr LRP-1 kan reglera
hepatiskt upptag med cirkulerande blod160. IR
signaleringen med IRS och PI3 leder till sjlva
translokaliseringen av LRP-1 och denna funktion
blir nedsatt vid insulinresistens vilket p s stt
kan leda till ackumulering av A.

Fr att glycer-AGEs ska bildas behvs glukos

eller fruktos. Vid hga halter glukos anvnder sig
kroppen av polyolvgen och bildar sorbitol och
sedermera fruktos. Polyolvgen r starkt
frknippat med skador p kapillrer och ger
ven en hgre halt glycer-AGE.

Figur 16. Takeuchi & Yamagishi frn 2008161. Fruktos och glukos
ger glyceraldehyd som leder till hgre koncentration glycerAGEs. Dessa kan aktivera RAGE som ger ett kat uttryck av
reaktiva syreradikaler (ROS). ROS r starkt inflammatoriska.
Sorbitol bildas frn glukos genom polyolvgen vid DMT2 och ger
hga halter fruktos, dessa kan ven komma frn fruktdrycker.

LRP-1
Low density lipoprotein receptor-related protein
1 (LRP-1), ett protein kodat av LRP-1 genen r
ansvarigt fr rensning av A frn CNS. LRP-1
transporterar A genom BBB ut i serum fr
degradering i lever och njurar. Proteinet bestr
delvis av en ltt -kedja som r lokaliserad i
cytoplasman. Genom membranet p cellerna
kopplas -kedjan ihop med en extracellulr kedja. -kedjan bestr av fyra domner som
innehller ett cysteinrikt, ligandbindande kluster.
Dessa kan binda in bland annat A levererade av
kolesterolliknande transportmolekyler som

Figur 17. 125I-Abeta40-rensning i streptozotocininducerade

diabetesmss frn Hong et al 200999. A) Nt/N0 r halten
kvarvarande radioaktivitet I hjrnan (x100 fr att rkna ut
procenten) p y-axeln mot antal veckor p x-axeln.
Plasmaniverna av [C14]inulin (en referensmarkr) r
markerade som vita staplar och A som svarta. B)
Plasmakoncentration av A efter 1-6 veckor. C) Expressionen av

13

LRP1 i cerebrala kapillrer efter 1-6 veckor, bestmda med

immunoblot.

DEGRADERINGEN MED IDE

A och insulin delar samma degraderingssystem,
insulin degrading enzyme (IDE) (Fig. 18).
Enzymet r ett metalloendopeptidas som
degraderar aggregeringsbengna monomerer
som A och insulin. IDE uttrycks verallt i
kroppen och hller p s stt nere niverna av
insulin i blodet, den hgsta expressionen av IDE
ses i lever, testiklar, muskler och hjrna. Nr
insulin och A internaliseras kan IDE bryta ner
sina substrat i peroxisomer eller i cytoplasman. I
CSV och p cellytor har man ocks lokaliserat
IDE, vilket tyder p att IDE har en funktion
extracellulrt under fysiologiska frhllanden.

Figur 19. Aktiva ytan p IDE, glu189, his108 och his112 som
tillsammans med en zinkatom aktiverar en vattenmolekyl fr att
bilda en gem-diol intermedir102.

Vid knockout av IDE genen p mss har man

sett en kning av endogent A i hjrnan, och nr
man
veruttrycker
IDE
s
minskar
107
koncentrationen A . Dessutom, efter att ha
deleterat IDE genen uppstod hyperinsulinemi
och glukosintolerans, vanliga knnetecken fr
DMT2107. IDE reglerar halterna av insulin samt
A och en viss minskning av A degradering
sker ju ldre man blir107,108. Vid AD r IDE
kraftigt nedreglerat och har man APOE4 allelen
kommer detta bidra till nedregleringen106.
IDE r negativt reglerat av insulin, hga halter
insulin leder till minskade koncentrationer IDE.
Nr cellen delar p sig p grund av en
tillvxtfaktor som insulin utsndras inte lngre
IDE. Sekretionen av IDE sker i hjrnan, primrt
frn mikrogliaceller och degraderar allts A
extracellulrt. Enligt freslagna hypoteser kan
IDE inte bryta ner A om fr mycket insulin
finns nrvarande, detta p grund av ett
kompetitivt frhllande substaten emellan, dr
insulin har hgre affinitet fr IDE n A (Fig.
20a)105. Detta skulle d leda till hgre halter A i
hjrnan och kad risk fr ADDLs, ngot som r
frenat med lokal ackumulering av kalcium,
kad cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) aktivitet
och hyperfosforylering av tau128.

Figur 18. Frn Shen et al. 2006103. Tertirstrukturen av IDE med

sina fyra subenheter. Den lila pricken visar zinkjon som r
ndvndig fr enzymatisk aktivitet. Orange frg visar insulins
betadomn.

Den katalytiska mekanismen efter vilken

A/insulin bryts ned av IDE har av Bora et al.
2010 freslagits vara uppdelad i tre steg: 1. En
zinkbunden vattenmolekyl aktiveras (Fig. 19). 2.
En gem-diol intermedir bildas. 3. Klyvning av
peptidbindning sker varav Lys28-Gly29 r det
mest effektiva klyvningsstet p A102.

Sporadisk AD i avsaknad av ApoE4 allelen kan

orsakas av variationer i intronerna och
kringliggande sekvenser i IDE genen (Fig.20b).

14

bildandet av A40-42 peptider. A aggregat kan

binda kolesterol och koncentrationen kolesterol i
hjrnan kar i brjan av sjukdomen.
Kolesterolet i hjrnan transporteras av highdensity lipoprotein (HDL) som frislpps av
ApoE i neuroner. Till skillnad frn serum s
transporteras inte kolesterol av low-density
lipoprotein (LDL) utan bara av HDL.
I hjrnan blir verskott av kolesterol till 24Shydroxykolesterol (24SHC), en oxysterol som
kan penetrera BBB149. En viss, men liten
korrelation mellan 24SHC koncentrationerna i
serum och de i CSV finns. Speciellt i brjan p
AD frloppet d en kning av 24SHC i serum
kan ses149. Ju ldre man blir ju mer kar syntesen
av 24SHC vilket minskar syntesen av kolesterol,
ngot som r frknippat med minskad
formbarhet fr neuronens membran och kad
tau fosforylering150.

Figur 20. Frslagen mekanism av Qui et al. Dr A)

Hyperinsulinemi leder till kad bindning till IDE och minskad
bindning av A till IDE105. Fr lite IDE finns tillgngligt fr att
bryta ner A B) Eller alternativt att en genvariant gr att IDE fr
minskad enzymaktivitet.

Ovanstende teorier har ett hl, nmligen att

man bortser frn att A kan tvla med insulin
om
IR148.
Detta
leder
till
mindre
autofosforylering av IR och d mindre tyrosin
kinasaktivitet, vilket borde ka halterna IDE.
Det motsatta hnder i AD, dr man istllet ser
en minskad koncentration insulin i CNS och ett
minskat uttryck av IDE.

Astrocyter producerar ApoE och dess isoformer

har olika frmga till fristtning av
kolesterolbrande HDL partiklar; 2>3>4 (och
tvrtom fr LDL i serum). Frmodligen leder
ApoE4s frsmrade frmga att slppa HDL till
att neuroner fr tillgng till mindre kolesterol.

DYSLIPIDEMI RISKFAKTOR
Hyperkolesterolemi r en riskfaktor fr bde
DMT2 och AD. Dock r de biokemiska
sambanden fortfarande inte helt utredda.

HMGR r en mlmolekyl fr statiner vilka

verkar genom att hmma enzymkomplexet och
minska 24SHC i serum och CSV. Dessutom
verkar statiner kunna hja det goda
kolesterolbrande proteinet HDL bde i CNS
och i serum. Hyperkolesterolemi r en riskfaktor
fr AD och statiner har visat sig kunna minska
bde kolesterolhalten och risken fr att utveckla
sjukdomen. Dremot tyder det mesta p att
lkemedlet inte minskar A koncentrationerna i
hjrnan48.

Hjrnan r beroende av kolesterol och cirka 25

% av kroppens totala kolesterolmngd finns dr.
Kolesterol r viktigt fr att bygga upp
cellmembran och behlla neuroners vitalitet138.
CNS producerar det mesta kolesterolet sjlvt
men en liten perifer tillgng finns nd.
Nyckelenzymet fr kolesterolsyntes r ett
membranprotein i endoplasmatiska retikulumet
(ER), 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktas
(HMGR), som med sitt hastighetsbestmmande
steg reglerar kolesterolhomeostasen139. Vid hga
halter kolesterol minskar syntesen av mevalonat,
som sedermera kan katalyseras till kolesterol, och
vid lga halter kolsterol kar den. Hga halter
kolesterol r frknippat med kad sekretasaktivitet, vilket ger en kad risk fr

Insulin kar produktionen av kolesterol genom

att fosforylera AMP aktiverat proteinkinas som
d aktiverar HMGR (Fig. 21). Glukagon verkar
tvrtom p HMGR och hmmar aktiviteten.
Hyperkolesterolemi, en dyslipidemi som r
vanligt frekommande bde hos feta och hos
diabetiker, skulle allts kunna bero p
hyperinsulinemi.
15

Figur 22. Negativ feedback av A40 p bildandet av kolesterol

och positiv feedback av A42 p bildningen av sphingomyelin
som behvs fr de myelintcken som skyddar axonerna p
nervceller. Hg sphingomyelinkoncentration hmmar sekretas
vilket leder till mindre bildning av A40-42. Mekanism
freslagen av Mattson et al. 2005140. Membranassocierad
oxidativ stress (MAOS) kar ceramidproduktionen.

Nya studier pekar p att ofrdelaktig BACE-1

klyvning i frsta hand sker i s kallade lipidflottar
och att sekretasklyvning inte sker dr. Dessa
flottar r en del av lipidmembranet men bestr
till skillnad frn vriga membranet till strsta del
av kolesterol och SM. Den mesta proteinsignaleringen och receptortrafikeringen sker
genom dessa flottar.

Figur 21. Regleringen av HMGR av King 2010141. Det

defosforylerade stadiet av HMGR r mest aktivt och
fosforylering katalyseras med AMP aktiverat proteinkinas
(AMPK). AMPK regleras ven den med fosforylering, glukagon
och adrenalin hmmar syntesen av kolesterol genom att ka
aktiviteten av det inhiberade proteinet fosfoprotein
fosfatasinhibitor 1 (PPI-1). Insulin stimulerar istllet
borttagandet av fosfater vilket kar HMGRs aktivitet. ven vid
hga kolesterolhalter minskar HMGRs aktivitet.

Hhypotesen att kolesterol r en huvudaktr i

ADs sjukdomsfrlopp finns det fog fr.
Problemet r att mekanismerna bakom r
ofullstndigt knda och det finns vissa
frgetecken. Det finns till exempel ingen
signifikativ korrelation mellan serumhalterna
kolesterol och de i CNS. De flesta studierna
gjorda p AD patienter och kolesterol bygger
dessutom p halter av kolesterol i serum, inte i
CSV. De f som finns p CSV tyder p att HDL
niverna r lgre hos AD patienter n hos friska
kontroller och att lgt HDL r en riskfaktor fr
AD. Dyslipidemi, ett typiskt knnetecken vid
metabolt syndrom och DMT2 r en riskfaktor
fr AD men hur det hela hnger ihop r oklart.

Det har freslagits att A40 fungerar som en

negativ regulator fr kolesterol. Det vill sga
A40 minskar aktiviteten p HMGR och p s
stt minskar kolesterolsyntesen135,137 (Fig. 22). I
den mekanismen verkar ven A42 som en
positiv regulator fr sphingomyelin (SM), en
lipid vanlig i cellmembran, som r srskilt viktig
fr att bilda de myelinbddar som tcker
axonerna p nervceller137. -sekretasaktiviteten
p APP kar vid lga koncentrationer SM.
Sphingomyelinas r enzymet som katalyserar SM
till ceramid och vice versa. Ceramid, ocks en
lipid, kan inducera apoptos vid aktivering frn
TNF som hmmar sphingomyelinas, vilket i sin
tur kar ceramidproduktionen136. Detta leder till
minskad SM koncentration och kande halter
aggregeringsbenget A42.

Sammanfattningsvis br omgivningen av lipider

ha en stor inverkan p klyvningen av APP
eftersom den till strst del sker i membranet.
Dessutom r det intressant att se A som en
kolesterolregulator, d man tidigare inte haft
ngon adekvat frklaring p peptidens biologiska
roll.

LKEMEDEL
MOT
DIABETES
HJLPER AD PATIENTER
Insulinterapi som anvnds p DMT2 patienter
har visat sig hjlpa ven p AD patienter. I en
observationsstudie frn Italien av Plastino et al.
2009, dr man fljde upp insulinterapi hos AD
patienter, sg man en signifikativ minskning av
kognitiv tillbakagng129. I en annan obduktions16

studie av Beeri et al 2008 visade man att

insulinterapi
tillsammans
med
andra
diabeteslkemedel gav signifikant lgre densitet
neuritiska plack159.

kade halter av TNF som r neurotoxisk och

har freslagits kunna orsaka insulinresistens127.
Dessutom minskar TNF SM koncentrationen,
vilket leder till kade halter aggregeringsbenget
A42 och kar koncentrationen ceramid, vilket
leder till apoptos.

Som tidigare nmnt har diabeteslkemedlet

Troglitazon
en
hmmande
effekt
p
hyperfosforylering av tau. Rosiglitazon, ocks ett
diabeteslkemedel av samma familj, har visat sig
ha terapeutisk verkan p AD patienter.
Rosiglitazon r precis som Troglitazon en
agonist till PPAR och har testats p patienter
med mild AD. I tv studier har man gett
Rosiglitazon i 6 mnader med frbttrat resultat
p bde minne och kognitiv funktion i
jmfrelse
med
placebokontroller125,132.
Lkemedlet hjlpte dock inte p patienter med
ApoE4 allelen. Det ska tillggas att lkemedlet
p senare tid visat sig vara skadligt, d det gett
hjrtsjukdom hos vissa patienter som anvnt
lkemedlet126.

Om hyperinsulinemi fortgr fr att verbrygga

perifer hyperglykemi fr frekvent, och vergr i
kronisk hyperinsulinemi, kommer mindre och
mindre insulin kunna penetrera BBB p grund
av dess mttnadsbara transportsystem. Eftersom
insulin i CNS hjlper till att reglera hunger och
hjning av blodsockret, kommer en minskad
insulinkoncentration i CNS leda till ett kat
fdointag och sannolikt fortsatt hyperglykemi,
frvrrad hyperinsulinemi och troligen ven
kad vikt. vervikt tillsammans med ldrande r
den strsta risken fr att utveckla
insulinresistens. Ju mer vikten kar desto strre
r risken fr insulinresistens och tilltagande
fetma. Det innebr att man frmodligen
kommer att ta mer fr att man r p vg att
utveckla fetma. Diabetiker har ocks relativt
hgre vikt n friska. D tappar CREB sitt
jmviktlge och r i hgre grad fosforylerat vilket
kar risken fr perifer insulinresistens. Detta
skulle i sin tur kunna leda till kad BACE-1- och
-sekretasaktivitet och mer aggregeringsbenget
A42 som fungerar nedreglerande p CREB.
A42 genererar dessutom reaktiva syreradikaler
(ROS = Reactive oxygen species) vilket kan leda
till inflammation i CNS.

HYPOTETISKT FRLOPP FR AD
DIABETES TYP 3 (Fig. 23)
Det hypotetiska frloppet i ett pre-diabetiskt stadium:
Hyperinsulinemi intrffar perifert fr att
verbrygga hyperglykemi, som leder till
temporra stadier av onormalt hga niver
insulin i CNS. Detta gr att IDEs uttryck
minskar vilket r en risk fr A ackumulering,
dessutom har insulin hgre affinitet fr IDE n
A vilket kan ge minskad degradering av A. A
r sjlvaggregeringsbengen och kan vid hgre
koncentrationer lttare bilda neurotoxiska
ADDLs. Detta skulle kunna tnkas vara en risk
fr IR-/IGF-1R-resistens. En kad CDK5
aktivitet ger rum och risken fr tau
hyperfosforylering blir strre.

Nr den perifera insulinresistensen tilltagit

kompenserar bukspottskrteln med kad
produktion av insulin och kad mngd IAPP.
Detta riskerar att leda till frvrrad diabetes och
kronisk hyperglykemi, ngot som resulterar i
kande koncentrationer AGEs och permanent
hyperinsulinemi. AGEs aktiverar RAGE i hgre
grad, vilken uppreglerar -sekretasklyvning av
APP och d kar risken fr stigande A halter i
CNS. Det hga uttrycket av RAGE aktiverar
ven mikroglia som kar inflammationen i
hjrnan.

Hyperglykemi leder ven till kad klyvning av

tau av caspas 3 och ett nukleringscenter bildas
vilket kraftigt kar risken fr aggregering
Skyddande IGF-1 som bland annat favoriserar
-sekretasklyvning och frhindrar -sekretasklyvning, minskar p grund av reducerad
transport ver BBB d insulinkoncentrationerna
r hga. Den minskade halten IGF-1 leder till

Lg halt insulin i CNS gr att mer A kan ta sig

in eftersom p-GPs neuroskyddande funktion i
BBB hmmas, vilket gr CNS mer srbart fr
17

toxiner och andra skadliga mnen, som skulle

kunna orsaka insulinresistens och inflammation.

Insulin i CSV. Detta r frknippat med rubbat glukosupptag,

kognitiva problem och AD.

Hur uppstr insulinresistens i CNS?

Frmodligen har den drabbade nu kraftig

dyslipidemi vilket leder till hgre koncentrationer
A40-42. Detta p grund av den kortare
peptidens nedreglerande effekt p HMGR nr
kolesterolhalterna r hga vilket ger en kad
sekretasaktivitet, samt den lngre variantens
inverkan p SM.

Inte bara ADDLs och TNF- r freslagna

huvudaktrer vid CNS insulinresistens. de la
Monte, 2009 har freslagit att resistensen uppstr
p grund av en nitrosamin, N-Nitrosodietylamin
(NDEA)46,123-124. Denna molekyl har liknande
struktur som den insulinresistentinducerande
molekylen streptozotozin (Fig. 24).

De lga insulinkoncentrationerna i CNS

resulterar vidare i ett minskat uttryck av A
rensande LRP-1. Insulinresistens i CNS kan till
slut uppst dr ADDLs kan bryta ner IGF1R/IRs samtidigt som IDEs minskande frmga
att bryta ner A kar. Frloppet accelererar med
hyperfosforylering av tau vilket leder till
oligomerisering av proteinet. Oligomererna
aktiverar mikroglia och kad inflammation och
neurodegenerering fljer.

Man vet sedan tidigare att NDEA kan orsaka

cancer och ge upphov till reaktiva syreradikaler,
ROS, vilket kan leda till mitokondriedysfunktion
och
verexpression
av
andra
pro120-121
inflammatoriska cytokiner
. Enligt de la
Monte orsakar hga doser NDEA risken fr
cancer, men att det bara behvs sm doser fr
att ge neurodegenerativa komplikationer. NDEA
finns i tobak, kosmetika samt processad mat.
Tillsatsmnet E250 som anvnds fr att hmma
botulismbakterier i charkprodukter r natriumnitrit och kan bilda NDEA i kroppen, vilkas
nedbrytningsprodukter r cancerogena. Man har
kunnat hmma NDEA med vitamin E, en
antioxidant som man sett kunnat frebygga AD
till viss del118-119.

Figur 23. Frslagen mekanism av Neumann et al. 200841 dr a)

perifer insulinresistens leder till hyperinsulinemi och kade
insulinhalter i CNS. B) Detta leder till minskad mngd IDE som
kan bryta ner A p grund av kompetativa frhllanden
substraten emellan. C) kad mngd A kan leda till kad CDK5
aktivitet som leder till frhjd hyperfosforylering av Tau, vidare
NFT och neurodegenerering. D) Den kade mngden monomert
A sjlvaggregerar och ger neurotoxiska oligomerer och vidare
plack. E) Oligomererna leder till proinflammatoriska cytokiner
som binder PPAR, vilken r ansvarig fr reglering av
insulinreceptorer (Den
hr
genen
uppregleras
av
diabetesmediciner som riktas mot PPAR). F) Insulinresistens i
CNS skulle kunna leda till minskad P13K aktivitet, minskad PKB
signalering som medfr kad GSK3 aktivering vilket kar
hyperfosforylering av tau. Minskad aktivitet av PKB och kad
GSK3 har ocks kopplats ihop med proapoptotiska vgar. G)
Kronisk hyperinsulinemi skulle i slutndan mtta BBB till den
grad att transporten ver till CNS leder till minskade mngder

Figur 24. Streptozotocin och likheten med NDEA. Enligt vissa en

orsak till insulinresistens i hjrnan.

Diabetes kar risken fr LPS (lipopolysackarid)inducerad skada i hjrtat och skulle ven kunna
leda till kad A transport ver BBB. LPS kan
binda till p-GP vilket teoretisk skulle kunna ge
onormalt hga halter av skadliga gifter i CNS,
som sedermera skulle kunna leda till
insulinresistens122.
Kan insulin sjlvt orsaka resistens genom stress
nr det utsndras? Det har freslagits att insulin
18

utsndrat som respons p glukos skulle kunna

orsaka perifer insulinresistens p grund av stress
i bukspottskrteln130. Eventuellt leder hga
insulinhalter i CNS till samma stress med ROS
produktion och rubbad kalciumhomeostas som
fljd. Frmodligen blir inte insulinreceptorerna
sjlva verknsliga mot insulin, fr vid
insulinresistens hos exempelvis feta och DMT2
individer r det bara glukostransporten som
frsmras (tillsammans med ett minskat uttryck
insulinreceptorer), inte knsligheten mellan
insulin och dess receptor111.

skyddande effekter. Det skulle i s fall vara p

grund av att IDE nedregleras vid hga halter
insulin, och p s stt minskar nedbrytningen av
A. Det stora minuset r att studier p mss dr
man vill efterlikna DMT2 sker med
streptozotozin vilket bryter ner insulinproducerande celler. Detta leder snarare till att
man efterliknar DMT1 eller ett sent stadium av
DMT2. Bda dessa sjukdomar ger ocks en kad
risk fr Alzheimers fast frmodligen sker
sjukdomsfrloppet
initialt
med
olika
mekanismer.

Det har freslagits att hga halter glukos skulle

kunna orsaka perifer insulinresistens p grund av
minskad knslighet fr glukostransportrer131.
Ngot som ven backas upp med flertalet
mnskliga studier dr risken fr DMT2
signifikativt kat vid ett hgt sockerintag154-155.
Detta skulle kunna pverka glukoshomeostasen i
hjrnan negativt eftersom glukostransportrerna
i BBB r viktiga fr glukos transport in i CNS.

Lipidprofilen i DMT2 r kraftigt frsmrad

ngot som verkar kunna pverka A
koncentrationen och vice versa med HMGR och
-sekretasklyvning av APP. Dyslipidemi har
ocks visat sig vara en riskfaktor fr AD men
hur mekanismerna bakom verkar r inte helt
klarlagt. ApoE, det kolesteroltransporterande
proteinet r inblandat, och pverkar srskilt om
man har 4 allelen. En allel som troligen alla
mnniskor bar p fr 500 000 r sedan.
Glukos har sjlvklart en central roll eftersom det
pverkar bde kroppens produktion av insulin
och den systemiska lipidprofilen. Hyperglykemi
leder till kad halt AGEs. Dessutom till klyvning
av tau med Caspas 3, ngot som kan leda till
aggregering av detta protein.

DISKUSSION
I den hr texten har sambanden mellan DMT2
och AD gtts igenom och med en molekylr
samt fysiologisk inblick har huvudkopplingarna
belysts mellan de bda sjukdomarna. Efter att ha
lst litteraturen knns det naturligt att gra en
koppling mellan AD och metabolt syndrom, ett
frstadium till DMT2.

Hyperglykemi r en riskfaktor fr AD men r ett

minskat glukosintag ett stt att bromsa AD? I
mss har man upptckt att en ketogen diet (lgt
intag kolhydrater tillsammans av hgt intag fett)
minskat koncentrationerna bde A40-42 och de
inflammatoriska cytokinerna interleukin-1 beta,
interleukin-6 och TNF156-157. Kanske ligger en
framtida preventionsstrategi i att begrnsa
sockerintaget. Detta skulle ocks kunna frbttra
kolesterolvrdena167-169. Ngot som gr emot
tidigare populationsstudier dr korrelation
mellan hgt kolesterol och metabolt syndrom
finns. Individuella studier visar allts p
motsatsen.

Kanske r det s att vi snart mste lgga till AD

som en konsekvens av metabolt syndrom. Det
mesta pekar p att cancer redan r en
konsekvens114-115. Jag anser att metabolt
syndrom, som verkar vara en gemensam faktor
fr mnga av de vsterlndska sjukdomarna, r
en riskfaktor fr AD
Insulin, vars koncentrationer r rubbade i
DMT2, har helt klart en central roll i sambandet
d hormonet reglerar A koncentrationerna i
CNS, dels med BBBs proteinkomplex som
RAGE och LRP-1, och dels d det delar samma
degraderingssystem som A. Om hgt insulin i
CNS r en riskfaktor eller inte tycker jag verkar
vara det strsta frgetecknet, d det dr ven har

Vi har i Sverige de senaste ren sett en liten

minskning av fetma hos barn och en stagnering
av kningen hos hela befolkningen116-117. r
trenden mjligtvis p vg att vnda? I s fall fr
19

Katarina Kgedal - Professor p Linkpings

Universitet, bedmde srskilt kolsteroldelen i mitt
arbete och gav mig tips p upplgg och tillgg.

framtiden utvisa om ven AD och vriga

vsterlndska sjukdomar kommer att flja denna
positiva trend. Strre och fler epidemiologiska
studier behvs, bde fr att bttre klargra
riskfaktorerna fr AD svl som fr att mjliggra identifiering av nya behandlingsstrategier.

Andreas Eenfeldt Allmnlkare och kostspecialist

som fick mig intresserad av mnet metabolt syndrom,
kostrelaterade sjukdomar och liknande via sin
hemsida kostdoktorn.se. Boktipset Good Calories, Bad
Calories av Gary Taubes bidrog starkt till idn att gra
detta arbete och fr det ges 4 solar i betyg.

TACK TILL
Per Hammarstrm Professor p Linkpings
Universitet. Handledare samt examinator, som med
terkommande och insiktsfulla professorkunskaper i
mnet Alzheimers och amyloider, stndigt lr mig nya
sanningar p omrdet. Jag hoppas att hans allergi fr
15 pongsuppsatser har lindrats en aning efter denna
hst och att han samtidigt lrt sig ngot nytt.

REFERENSER:
1.

Koistinaho M, Lin S, Wu X, Esterman M, Koger

D, Hanson J, Higgs R, Liu F, Malkani S, Bales KR,
Paul SM. Apolipoprotein E promotes astrocyte
co localization and degradation of deposited
amyloid-beta peptides. Nat Med 2004, 10:719
726.
2. Kojro E & Postina R. Regulated Proteolysis of
RAGE and APP as Possible Link Between Type
2 Diabetes Mellitus and Alzheimers Disease.
Journal of Alzheimers Disease 16 (2009) 865
878
3. Finder VH. Alzheimer's Disease: A General
Introduction
and
Pathomechanism.
J
Alzheimers Dis. Sep 21, 2010
4. Antzutkin O N. Supramolecular Structural
Constraints on Alzheimers -Amyloid Fibrils
from Electron Microscopy and Solid-State
Nuclear Magnetic Resonance Biochemistry,
2002, 41, 15436-15450
5. DAbramo C et al. Troglitazone, a peroxisome
proliferator-activated
receptor-
agonist
decreases tau phosphorylation in CHOtau4R
cells. J Neurochem 2006, 98: 1068-1077
6. Hardy J. Alzheimers disease: The amyloid
cascade hypothesis: An update and
reappraisal. J Alzheimers Dis. 2006; 9: 151-153
7. Iqbal K, Liu F, Gong CX, and Grundke-Iqbal I.
Tau in Alzheimer Disease and related
Tauopathies. Curr Alzheimer Res. 2010 Aug
2.ISSN: 1567-2050
8. Haass C, Hung AY, Selkoe DJ. Processing of
beta-amyloid precursor protein in microglia
and astrocytes favors an internal localization
over constitutive secretion. J Neurosci 1991,
11, 3783-3793
9. Matsuzaki T. et al. Insulin resistance is
associated with the pathology of Alzheimer
disease The Hisayama Study. Neurology,
2010; 75: 764-770
10. Fonarow GC, An approach to heart failure and
diabetes
mellitus.
Am
J
Cardiol
2005;96[suppl]:47E52E
11. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of
diabetes in congestive heart failure: the

Lars Tjernberg Professor p Karolinska Institutet,

och min nuvarande handledare fr ett masterexjobb
om Alzheimers och den spnnande A43 peptiden.
Rttade arbetet med sin ondliga kunskap inom
omrdet Alzheimers. Har dessutom sknkt ett bord
till frfattaren.
Anders Berg Sprklig mentor som jag ofta lutat
mig mot under min studieresa, har redigerat arbetet
och ftt bort dem (eller var det de?) flesta s i texten.
Rdgjorde klipskt angende asteriskens vara eller inte
vara.
Angel Cedazo-Minguez Professor p Karolinska
Institutet. Master Mind inom Diabetes Alzheimerkopplingen. Berttar alltid det senaste inom
forskningen, och man lr sig stndigt nya fakta av
denne man nr vi mts vid kaffeautomaten.
Hong Anh Mai Opponent, stllde upp med kort
varsel och gav luriga frgor och knivskarpa analyser
vilket frde arbetet i rtt riktning.
Klas Linderbck Peer review trots sitt stressiga
schema med 5 kurser samtidigt. Allmnt klok man
och jag ser med gldje fram emot ett fortsatt
samarbete oss emellan p Karolinska Institutet, dr vi
ska reda ut de sista frgetecknen kring Alzheimersgtan.
Simon Sundling Peer review, gjorde en frnjsam
rttning av det skrivna arbetet.

20

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

17
18

19

20

21

22

23

Framingham study. Am J Cardiol 1974;34:29

34.
Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The
epidemiology of heart failure: the Framingham
study. J Am Coll Cardiol 1993;22:6A13A.
Grote VA, Becker S, Kaaks R. Diabetes mellitus
type 2 - an independent risk factor for cancer?
Exp
Clin
Endocrinol
Diabetes.
2010
Jan;118(1):4-8.
Pan W, Kastin AJ. Interactions of IGF-1 with the
blood-brain barrier in vivo and in situ.
Neuroendocrinology. 2000 Sep;72(3):171-8.
Banks WA, Jaspan JB, Huang W, Kastin AJ.
Transport of insulin across the blood-brain
barrier: saturability at euglycemic doses of
insulin. Peptides 1997; 18: 1423-29
Banks WA, Jaspan JB, Kastin AJ. Selective,
physiological transport of insulin across the
blood-brain barrier: novel demonstration by
species-species radioimmunoassay. Peptides
1997; 18: 1257-62.
Baura GD, Foster DM, Porte D Jr, et al.
Saturable transport of insulin from plasma into
the central nervous system of dogs in vivo: a
mechanism for regulated insulin delivery to the
brain. J Clin Invest 1993; 92: 1824-30.
Fishel MA et al. Hyperinsulinemia Provokes
Synchronous Increases in Central Inflammation
and -Amyloid in Normal Adults. Arch Neurol.
2005;62:1539-1544.
Freude S et al. Peripheral Hyperinsulinemia
Promotes Tau Phosphorylation In Vivo.
Diabetes 54:33433348, 2005
Yoshida H, Hastie CJ, McLauchlan H, Cohen P,
Goedert M, Phosphorylation of microtubuleassociated protein tau by isoforms of c-Jun Nterminal kinase (JNK). J Neurochem 90:352
358, 2004
Reynolds CH, Betts JC, Blackstock WP, Nebreda
AR, Anderton BH, Phosphorylation sites on tau
identified
by
nanoelectrospray
mass
spectrometry: differences in vitro between the
mitogen-activated protein kinases ERK2, c-Jun
N-terminal kinase and P38, and glycogen
synthase kinase-3beta. J Neurochem 74:1587
1595, 2000
Zhang H et al. IGF-1 Reduces BACE-1
Expression in PC12 Cells via Activation of PI3K/Akt and MAPK/ERK1/2 Signaling Pathways
Neurochem Res DOI 2010, 10.07/s11064-0100260-x
Zhao WQ, Chen H, Quon MJ, Alkon DL. Insulin
and the insulin receptor in experimental
models of learning and memory. Eur J
Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):71-81.
Zhao et al. Insulin Receptor Dysfunction
Impairs Cellular Clearance of Neurotoxic
Oligomeric A J Biol Chem. 2009 Jul
10;284(28):18742-53
Ritzel RA, Human Islet Amyloid Polypeptide
Oligomers Disrupt Cell Coupling, Induce
Apoptosis, and Impair Insulin Secretion in

24

25

26
27
28
29

30

31

32
33

34

35

36
37
38

21

Isolated Human Islets. Diabetes 56:6571,

2007
Fillit H., Hill J. Economics of dementia and
Pharmacoeconomics od Dementia Therapy.
Am J Geriatr Pharmacother. 2005 Mar;3(1):3949.
Knapp, M., Prince, M. et al. (2007) Dementia
UK (A report to the Alzheimer's Society on the
prevalence and economic cost of dementia in
the UK produced by King's College London and
London School of Economics). Alzheimer's
Society: London.
Amaducci L, Lippi A. Descriptive and analytic
epidemiology of Alzheimers disease. Acta
Neurol. Scand. 1992: Suppl. 139: 21 25.
Tomiyama T. Involvement of beta-amyloid in
the etiology of Alzheimer's disease. Brain
Nerve. 2010 Jul;62(7):691-9.
Luchsinger JA, Tang MX, Shea S, Mayeux R.
Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer
disease. Neurology 2004;63:11871192
Dumery L. et al. beta-Amyloid protein
aggregation:
its
implication
in
the
physiopathology of Alzheimer's disease. Pathol
Biol (Paris). 2001 Feb;49(1):72-85.
Dimitra G. et al. Nanoparticle-based detection
in cerebral spinal fluid of a soluble pathogenic
biomarker for Alzheimers disease. Proc Natl
Acad Sci (USA). 2005 Feb 15;102(7):2273-6.
Luo GR, Le WD. Collective roles of molecular
chaperones in protein degradation pathways
associated with neurodegenerative diseases.
Curr Pharm Biotechnol. 2010 Feb;11(2):180-7.
Selkoe D. Alzheimer's Disease: Genes, Proteins,
and Therapy. Physiol Rev. 2001 Apr;81(2):74166.
Schmechel DE et al. Increased amyloid peptide deposition in cerebral cortex as a
consequence of apolipoprotein E genotype in
late-onset Alzheimer disease. Proc Natl Acad
Sci USA 1993, 90, 9649-9653
Holtzman DM et al. Apolipoprotein E isoformdependent amyloid deposition and neuritic
degeneration in a mouse model of Alzheimers
disease. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97,
2892-2897
Tesseur I. et al. Expression of human
apolipoprotein E4 in neurons causes
hyperphosphorylation of protein tau in the
brain of transgenic mice. Am J Pathol 2000,
156,951-964.
Yanagisawa K. Risk factors for Alzheimer's
disease.
Rinsho
Shinkeigaku.
2000
Dec;40(12):1225-7.
Ashforda WJ and Mortimer JA. Non-familial
Alzheimers disease is mainly due to genetic
factors. J Alzheimers Dis. 2002 Jun;4(3):169-77.
Harvey RJ, Skelton-Robinson M and Rossor
MN, The prevalence and causes of dementia in
people under the age of 65 years, J Neurol
Neurosurg Psychiatry 74 (2003), pp. 1206
1209.

39 Shastry BS and Giblin FJ. Genes and susceptible

56 Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne

loci of Alzheimers disease. Brain Res. Bull. 48

(1999), pp. 121127.
Alzheimer's Association. 2010 Alzheimer's
disease facts and figures. Alzheimers Dement.
2010 Mar;6(2):158-94.
Neumann KF et al. Insulin Resistance and
Alzheimers Disease: Molecular Links & Clinical
Implications. Curr Alzheimer Res. 2008
Oct;5(5):438-47.
Zhao WQ et al. Amyloid beta oligomers induce
impairment of neuronal insulin receptors.
FASEB J. 2008 Jan;22(1):246-60
Matsuzaki T et al. Insulin resistance is
associated with the pathology of Alzheimers
disease The Hisayama Study. Neurology.
2010 Aug 31;75(9):758-9.
Craft S and Watson S. Insulin and
neurodegenerative disease: shared and
specific mechanisms. Lancet Neuro 2004; 3:
169-78.
de la Monte S and Wands JR. Alzheimers
Disease Is Type 3 Diabetes Evidence
Reviewed.
J
Diabetes
Sci
Technol
2008;2(6):1101-1113
de la Monte S. Insulin resistance and
Alzheimers disease. BMB Rep. 2009 Aug
31;42(8):475-81.
Hoyer S. Flucose metabolism and insulin
receptor signal transduction in Alzheimers
disease. Eur J of Pharmac. 490 (2004) 115-125.
Fassbender K et al. Effects of statins on human
cerebral cholesterol metabolism and secretion
of Alzheimer amyloid peptide. Neurology
59(8): 1257-8, 2002.
Egede LE, Ellis C. Diabetes and depression:
global perspectives. Diabetes Res Clin Pract.
2010 Mar;87(3):302-12.
Fujioka K. Pathophysiology of type 2 diabetes
and the role of incretin hormones and beta-cell
dysfunction. JAAPA. 2007 Dec;Suppl:3-8.
Westermark P. et al. Amyloid fibrils in human
insulinoma and islets of Langerhans of the
diabetic cat are derived from a neuropeptidelike protein also present in normal islet cells.
Proc
Natl
Acad
Sci
(USA).
1987
Jun;84(11):3881-5.
Marzban L, Park K, Verchere CB. Islet amyloid
polypeptide and type 2 diabetes. Exp Gerontol.
2003 Apr;38(4):347-51.
Kahn, S.E., DAlessio, D.A., Schwartz, M.W.,
Fujimoto, W.Y., Ensinck, J.W., Taborsky, G.J. Jr.,
Porte, D. Jr. Evidence of cosecretion of islet
amyloid polypeptide and insulin by beta-cells.
Diabetes 1990. 39, 634638.
Strachan MW, Reynolds RM, Frier BM, Mitchell
RJ, Price JF. The relationship between type 2
diabetes and dementia. Br Med Bull.
2008;88(1):131-46.
Rnnemaa E. et al. Impaired insulin secretion
increases the risk of Alzheimer disease.
Neurology. 2008 Sep 30;71(14):1065-71.

C, Scheltens P. Risk of dementia in diabetes

mellitus: a systematic review. Lancet Neurol
2006;5:6474.
Janson J. et al. Increased Risk of Type 2
Diabetes in Alzheimer Disease. Diabetes 2004,
53: 474-481
Pasquier F., Boulogne A., Leys D., Fontaine P.
Diabetes mellitus and dementia. Diabetes
Metab. 2006;32(5 Pt 1):403-14.
Banks WA. The source of cerebral insulin. Eur J
Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):5-12.
Yongmei Yu, Abba J. Kastin and Weihong Pan.
Reciprocal interactions of insulin and insulinlike growth factor I in receptor-mediated
transport across the blood-brain barrier.
Endocrinology. 2006 Jun;147(6):2611-5. Epub
2006 Feb 23.
Park CR, Seeley RJ, Craft S, Woods
SC.Intracerebroventricular insulin enhances
memory in a passive-avoidance task. Physiol
Behav. 2000 Feb;68(4):509-14.
Craft S, Asthana S, Newcomer JW, Wilkinson
CW, Matos IT, and Baker LD, et al.
Enhancement of memory in Alzheimers
disease with insulin and somatostatin, but not
glucose. Arch Gen Psychiatry 1999, 56: 11351140.
Figlewicz DP, Szot P, Israel PA, Payne C, Dorsa
DM.
Insulin
reduces
norepinephrine
transporter mRNA in vivo in rat locus
coeruleus. Brain Res. 1993 Jan 29;602(1):1614.
Kopf SR, Baratti CM.Effects of posttraining
administration of insulin on retention of a
habituation response in mice: participation of
a central cholinergic mechanism. Neurobiol
Learn Mem. 1999 Jan;71(1):50-61.
Zhao W et al. Brain insulin receptors and
spatial memory, correlated changes in gene
expression, tyrosine phosphorylation, and
signaling molecules in the hippocampus of
water maze trained rats. J Biol Chem 1999,
274: 34893-34902
d'Abramo C, Ricciarelli R, Pronzato MA, Davies
P Troglitazone, a peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma agonist, decreases
tau phosphorylation in CHOtau4R cells. J
Neurochem. 2006 Aug;98(4):1068-77.
Yoon SY, Park JS, Choi JE, Choi JM, Lee WJ, Kim
SW, Kim DH. Rosiglitazone reduces tau
phosphorylation via JNK inhibition in the
hippocampus of rats with type 2 diabetes and
tau transfected SH-SY5Y cells. Neurobiol Dis.
2010 Nov;40(2):449-55.
Espuny-Camacho I, Dominguez D, Merchiers P,
Van Rompaey L, Selkoe D, De Strooper B.
Peroxisome proliferator-activated receptor
gamma enhances the activity of an insulin
degrading enzyme-like metalloprotease for
amyloid-beta clearance. J Alzheimers Dis.
2010;20(4):1119-32.

40
41

42
43

44

45

46
47
48

49
50
51

52
53

54

55

57
58
59
60

61

62

63

64

65

66

67

68

22

69 Wang HM, Zhao YX, Zhang S, Liu GD, Kang WY,

82 Bondy CA, Cheng CM. Signaling by insulin-like

Tang HD, Ding JQ, Chen SD. PPARgamma

agonist curcumin reduces the amyloid-betastimulated inflammatory responses in primary
astrocytes. J Alzheimers Dis. 2010;20(4):118999.
Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ,
Simmons MR, Ambegaokar SS, Chen PP, Kayed
R, Glabe CG, Frautschy SA, Cole GM. Curcumin
inhibits formation of amyloid beta oligomers
and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid
in vivo. J Biol Chem. 2005 Feb 18;280(7):5892901.
Shpakov AO and Pertseva MN. Structural and
functional characterization of insulin receptor
substrate proteins and the molecular
mechanisms of their interactions with insulin
superfamily tyrosin kinase receptors and
effector proteins. Membr. Cell. Biol. 13, 455484.
Lam K., Carpenter, C.L., et al The
phoshatidylinositol 3-kinase serine kinase
phoshorylates IRS-1. Stimulation by insulin and
inhibition by Wortmannin. J Biol. Chem. 269,
20648-20652
Dudek H. et al. Regulation of neuronal survival
by the serine-threonine protein kinase Akt.
Science 275, 661-665
Spokoini R, Kfir-Erenfeld S, Yefenof E, Sionov
RV. Glycogen synthase kinase-3 plays a central
role in mediating glucocorticoid-induced
apoptosis.
Mol
Endocrinol.
2010
Jun;24(6):1136-50. Epub 2010 Apr 6.
Cross DA, Alessi DR, Cohen P, Andjejkovich M,
Hemmings BA. Inhibition of glycogen synthase
kinase-3 by insulin mediated by protein kinase
B. Nature 1995, 378: 785-789
Fisher TL and White MF. Signaling pathways:
the benefits of good communication. Current
Biology 2004, 14:R1005-R1007
Zhou H, Summers SA, Birnbaum MJ and
Pittman RN. Inhibition of Akt kinase by cellpermeable ceramide and its implications for
ceramide induced apoptosis. J Biol Chem 273:
1998, 16568-16575
Zhou H, Li XM, Menkoth J and Pittman RN. Akt
regulates cell survival and apoptosis at a
postmitochondrial level. J Cell Biol. 2000,
151:483-494
Martin D et al. Effect of the Alzheimer amyloid
fragment Abeta (25-35) on Akt/PKB kinase and
survival of PC12 cells. J Neurochem 2001, 78:
1000-1008
Woods SC, Porte Jr D. Insulin and the bloodbrain barrier. Curr Pharm. Des. 9, 795-800.
Devaskar SU, Giddings SJ, Rajakumar PA,
Carnaghi LR, Menon RK, Zahm DS. Insulin gene
expression and insulin synthesis in mammalian
neuronal cells. J Biol Chem. 1994 Mar
18;269(11):8445-54.

growth factor 1 in brain. Eur J Pharmacol. 2004

Apr 19;490(1-3):25-31.
Kaiyala KJ et al. Obesity induced by a high-fat
diet is associated with reduced brain insulin
transport in dogs. Diabetes. 2000, 49: 15251533
Craft S, Peskind E, Schwartz MW, Schellenberg
GD, Raskind M, Porte D Jr. Cerebrospinal fluid
and plasma insulin levels in Alzheimer's
disease: relationship to severity of dementia
and apolipoprotein E genotype. Neurology.
1998 Jan;50(1):164-8.
Ling Xie, Martins RN, Racchi, Craft S, and
Helmerhorst E. Amyloid beta antagonizes
insulin promoted secretion of the amyloid beta
protein precursor. J Alzheimers Dis. 2002
Oct;4(5):369-74.
Zlokovic BV and Frangione B Transportclearance hypothesis for Alzheimer's disease
and potential therapeutic implications. A
Metabolism in Alzheimer's disease (Saido TC
ed) 2003, pp 114-122, Landes Bioscience,
Georgetown, TX.
Liu H, Liu X, Jia L, Liu Y, Yang H, Wang G, Xie L.
Insulin therapy restores impaired function and
expression of P-glycoprotein in blood-brain
barrier of experimental diabetes. Biochem
Pharmacol. 2008 Apr 15;75(8):1649-58.
Candela P, Gosselet F, Saint-Pol J, Sevin E,
Boucau MC, Boulanger E, Cecchelli R, Fenart L.
Apical-to-Basolateral Transport of Amyloid-
Peptides through Blood-Brain Barrier Cells is
Mediated by the Receptor for Advanced
Glycation End-Products and is Restricted by PGlycoprotein. J Alzheimers Dis. 2010 Sep 21.
Schinkel AH. P-glycoprotein, a gatekeeper in
the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev
1999; 36:179-94
Yan SD, Stern D and Schmidt AM. Whats the
RAGE? The receptor for advanced glycation
end products (RAGE) and the dark side of
glucose. Eur Jour of Clin Inv. 1997, 27, 179181
Yan S-D, Chen X, Fu J et al. RAGE and amyloid
beta peptide neurotoxicity in Alzheimer's
disease Nature 1996; 383:68591.
Ott A, Stolk RP, van HF, Pols HA, Hofman A,
Breteler MM (1999) Diabetes mellitus and the
risk of dementia: The Rotterdam Study.
Neurology 1999, 53, 1937-1942.
Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S,
Mayeux R. Diabetes mellitus and risk of
Alzheimers disease and dementia with stroke
in a multiethnic cohort. Am J Epidemiol 2001,
154, 635-641.
Luchsinger JA, Reitz C, Honig LS, Tang MX, Shea
S, Mayeux R. Aggregation of vascular risk
factors and risk of incident Alzheimer disease.
Neurology 2005, 65, 545-551.
Peila R, Rodriguez BL, Launer LJ. Type 2
diabetes, APOE gene, and the risk for dementia

70

71

72

73
74

75

76
77

78

79

80
81

83

84

85

86

87

88

89
90

91
92

93

94

95

23

96

97
98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

and related pathologies: The Honolulu-Asia

Aging Study. Diabetes 2002, 51, 1256-1262.
Zong H, Ward M, Madden A, Yong PH, Limb
GA, Curtis TM, Stitt AW. Hyperglycaemiainduced pro-inflammatory responses by retinal
Mller glia are regulated by the receptor for
advanced glycation end-products (RAGE).
Diabetologia. 2010 Sep 12.
Guglielmotto M. et al. AGEs/RAGE complex
upregulates BACE1 via NF-kappaB pathway
activation. Neurobiol Aging. 2010 Jul 16.
Schmidt AM, Sahagan B, Nelson RB, Selmer J,
Rothlein R, Bell JM. The role of RAGE in
amyloid-beta peptide-mediated pathology in
Alzheimer's disease. Curr Opin Investig Drugs.
2009 Jul;10(7):672-80.
Hong et al. Downregulation of LRP1 at the
blood-brain barrier in streptozotozin-induced
diabetic mice. Neuropharmacology. 2009, 56:
1054-1059
Zlokovic BV, Deane R, Sagare AP, Bell RD,
Winkler EA. Low density lipoprotein receptor
related protein-1: A serial clearance
homeostatic
mechanism
controlling
Alzheimer's amyloid -peptide elimination
from the brain. J Neurochem. 2010 Sep 20. doi:
10.1111/j.1471-4159
Bilodeau N, Fiset A, Boulanger MC, Bhardwaj S,
Winstall E, Lavoie JN, Faure RL. Proteomic
analysis of Src family kinases signaling
complexes in Golgi/endosomal fractions using
a site-selective anti-phosphotyrosine antibody:
identification
of
LRP1-insulin
receptor
complexes.
J Proteome Res. 2010 Feb
5;9(2):708-17.
Bora RP, Ozbil M, Prabhakar R. Elucidation of
insulin degrading enzyme catalyzed site
specific hydrolytic cleavage of amyloid
peptide: a comparative density functional
theory study. J Biol Inorg Chem 2010, 15:485495
Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR & Tang W-J.
Structures of human insulin-degrading enzyme
reveal a new substate recognition mechanism.
Nature. 2006 Oct 19;443(7113):870-4.
Cole AR, Astell A, Green C & Sutherland C.
Molecular connexions between dementia and
diabetes.
Neurosci
Biobehav
Rev.
2007;31(7):1046-63.
Qiu WQ, Folstein MF. Insulin, insulin-degrading
enzyme and amyloid-beta peptide in
Alzheimer's disease: review and hypothesis.
Neurobiol Aging. 2006 Feb;27(2):190-8.
Du J, Chang J, Guo S, Zhang Q, Wang Z. ApoE 4
reduces the expression of Abeta degrading
enzyme IDE by activating the NMDA receptor
in hippocampal neurons. Neurosci Lett. 2009
Oct 23;464(2):140-5
Farris W, Mansourian S, Chang Y, Lindsley L,
Eckman EA, Frosch MP, Eckman CB, Tanzi RE,
Selkoe DJ, Guenette S. Insulin-degrading
enzyme regulates the levels of insulin, amyloid

108

109

110

111

112

113

114

115
116

117

118

119

120

24

beta-protein, and the beta-amyloid precursor

protein intracellular domain in vivo. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2003 Apr 1;100(7):4162-7.
Qui WQ et al. Insulin-degrading Enzyme
Regulates Extracellular Levels of Amyloid Protein by Degradation. J Biol Chem. 1998 Dec
4;273(49):32730-8.
Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and
diabetes in the developing world--a growing
challenge. N Engl J Med. 2007 Jan
18;356(3):213-5.
Dunger DB, Ong KK, Sandhu MS. Serum insulinlike growth factor-I levels and potential risk of
type 2 diabetes. Horm Res. 2003;60 Suppl
3:131-5.
Richter EA, Hansen BF & Hansen SA. Glucoseinduced insulin resistance of skeletal-muscle
glucose transport and uptake. Biochem. J.
(1988) 252, 733-737.
Sakamoto K. Molecular Physiology of Signalling
Proteins. Coll of Life sci, Univ. of Dundee.
[Online]
Tillgnglig
p:
http://www.lifesci.dundee.ac.uk/people/kei_s
akamoto/research/ [Lst: 2010-10-18]
Perez A, Morelli L, Cresto JC, Castano EM.
Degradation of soluble amyloid -peptides 140, 1-42, and the Dutch variant 1-40Q by
insulin degrading enzyme from Alzheimer
disease and control brain. Neurochem. Res.
2000, 25, 247-255
Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L,
Pukkala E, Hakkarainen A, Salonen JT.
Metabolic syndrome and the risk of prostate
cancer in Finnish men: a population-based
study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004
Oct;13(10):1646-50.
Cowey S, Hardy RW. The metabolic syndrome:
A high-risk state for cancer? Am J Pathol. 2006
Nov;169(5):1505-22.
Lager A. Statens folkhlsoinstitut. vervikt
bland barn - system fr nationell uppfljning:
fem kommuner under fem lsr. FHI[pdf]
Tillgnglig
p:
http://www.fhi.se/PageFiles/8076/A-2009-09Overvikt-bland-barn.pdf [Lst: 2010-10-19]
Statens folkhlsoinstitut. Mnga r verviktiga
i Sverige. FHI [Online] (uppdaterad 2009-06-17)
Tillgnglig
p:
http://www.fhi.se/Aktuellt/Nyheter/Mangaar-overviktiga-i-Sverige/ [Lst: 2010-10-19]
Mangialasche F, Kivipelto M, Mecocci P,
Rizzuto D, Palmer K, Winblad B, Fratiglioni L.
High plasma levels of vitamin E forms and
reduced Alzheimer's disease risk in advanced
age. J Alzheimers Dis. 2010;20(4):1029-37.
Bansal AK, Bansal M, Soni G, Bhatnagar D.
Protective role of Vitamin E pre-treatment on
N-nitrosodiethylamine induced oxidative stress
in rat liver. Chem Biol Interact. 2005 Oct
20;156(2-3):101-11.
Magee PN, Barnes JM. The production of
malignant primary hepatic tumours in the rat

121

122

123

124

125

126

127
128

129

130

131

132

133

by feeding dimethylnitrosamine, Br. J. Cancer

10 (1956) 114122.
Bartsch H, Hietanen E, Malaveille C.
Carcinogenic nitrosamines: free radical aspects
of their action, Free Radic. Biol. Med. 7 (1989)
637644.
Salkeni MA, Lynch JL, Otamis-Price T, Banks
WA. Lipopolysaccharide impairs blood-brain
barrier P-glycoprotein function in mice through
prostaglandin- and nitric oxide-independent
pathways. J Neuroimmune Pharmacol. 2009
Jun;4(2):276-82.
de la Monte SM, Tong M, Lawton M, Longato
L. Nitrosamine exposure exacerbates high fat
diet-mediated type 2 diabetes mellitus, nonalcoholic
steatohepatitis,
and
neurodegeneration with cognitive impairment.
Mol Neurodegener. 2009 Dec 24;4:54.
Tong M, Neusner A, Longato L, Lawton M,
Wands JR, de la Monte SM. Nitrosamine
exposure causes insulin resistance diseases:
relevance to type 2 diabetes mellitus, nonalcoholic steatohepatitis, and Alzheimer's
disease. J Alzheimers Dis. 2009;17(4):827-44.
Risner ME, Saunders AM, Altman JF, et al.
Efficacy of rosiglitazone in a genetically defined
population with mild-to-moderate Alzheimer's
disease. Pharmacogenomics J 2006;6:246.
Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on
the risk of myocardial infarction and death
from cardiovascular causes. N Engl J Med
2007;356:24572471.
Carro E et al. Serum insulin-like growth factor I
regulates brain amyloid- levels. Nat Med.
2002 Dec;8(12):1390-7.
Zempel H, Thies E, Mandelkow E, Mandelkow
EM. Abeta oligomers cause localized Ca(2+)
elevation, missorting of endogenous Tau into
dendrites,
Tau
phosphorylation,
and
destruction of microtubules and spines. J
Neurosci. 2010 Sep 8;30(36):11938-50.
Plastino M. et al. Effects of insulinic therapy on
cognitive impairment in patients with
Alzheimer disease and diabetes mellitus type2. J Neurol Sci. 2010 Jan 15;288(1-2):112-6.
Fridlyand LE, Philipson LH. Does the glucosedependent insulin secretion mechanism itself
cause oxidative stress in pancreatic beta-cells?
Diabetes. 2004 Aug;53(8):1942-8.
Gallagher EJ, Leroith D, Karnieli E. Insulin
resistance in obesity as the underlying cause
for the metabolic syndrome. Mt Sinai J Med.
2010 Sep;77(5):511-23.
Watson GS, Cholerton BA, Reger MA, et al.
Preserved cognition in patients with early
Alzheimer disease and amnestic mild cognitive
impairment
during
treatment
with
rosiglitazone: a preliminary study. Am J Geriatr
Psychiatry 2005;13:950958.
Reid PC, Urano Y, Kodama T, Hamakubo T.
Alzheimer's disease: cholesterol, membrane

134
135
136

137
138
139

140
141

142
143

144

145

146

147

25

rafts, isoprenoids and statins. J Cell Mol Med.

2007;11(3):38392.
Veiraiah A. Hyperglycemia, lipoprotein
glycation, and vascular disease. Angiology.
2005 Jul-Aug;56(4):431-8.
Hartmann T, Kuchenbecker J, Grimm MO.
Alzheimer's disease: the lipid connection. J
Neurochem. 2007 Nov;103 Suppl 1:159-70.
Bourteele S. et al. Tumor necrosis factor
induces ceramide oscillations and negatively
controls sphingolipid synthases by caspases in
apoptotic Kym-1 cells. J Biol Chem 1998; 273:
31245-51.
Grimm MO, Grimm HS, Hartmann T. Amyloid
beta as a regulator of lipid homeostasis. Trends
Mol Med. 2007 Aug;13(8):337-44.
Pfrieger FW. Cholesterol homeostasis and
function in neurons of the central nervous
system. Cell Mol. Life Sci. 2003, 60, 11581171.
Steinberg D. Thematic review series: the
pathogenesis
of
atherosclerosis.
An
interpretive history of the cholesterol
controversy, part V: the discovery of the
statins and the end of the controversy. J. Lipid
Res. 2006, 47, 13391351.
Mattson MP, Cutler RG, Jo DG. Alzheimer
peptides perturb lipid-regulating enzymes. Nat
Cell Biol. 2005 Nov;7(11):1045-7.
King MW. Regulating Cholesterol Synthesis IU
School of Medicine. [Online] (Uppdaterad
2010-10-15)
Tillgnglig
p:
http://themedicalbiochemistrypage.org/choles
terol.html [Lst 2010-10-28]
Verhey FR. Alois Alzheimer (1864-1915). J
Neurol. 2009 Mar;256(3):502-3.
Glenner, G.G. and Wong, C.W. Alzheimers
disease: initial report of the purification and
characterization of a novel cerebrovascular
amyloid protein. Biochem Biophys Res
Commun 1984, 120, 885-890
Zlokovic BV. et al. Low-density lipoprotein
receptor-related protein-1: a serial clearance
homeostatic
mechanism
controlling
Alzheimers amyloid -peptide elimination
from the brain. J Neurochem. 2010
Dec;115(5):1077-89.
Small DH, Nurcombe V, Reed G, Clarris H, Moir
R, Beyreuther K. et al. A heparin-binding
domain in the amyloid protein precursor of
Alzheimer's disease is involved in the
regulation of neurite outgrowth. J Neurosci,
1994, 14(4): 2117-2127.
Furukawa K, Sopher BL, Rydel RE, Begley JG,
Pham DG, Martin GM, et al. Increased activityregulating and neuroprotective efficacy of secretase-derived secreted amyloid precursor
protein conferred by a C-terminal heparinbinding domain. J Neurochem, 1996, 67(5):
1882-1896
Heppner KM, Habegger KM, Day J, Pfluger PT,
Perez-Tilve D, Ward B, Gelfanov V, Woods SC,
DiMarchi R, Tschp M. Glucagon regulation of

148

149

150
151
152
153

154

155

156

157

158

159

160

energy metabolism. Physiol Behav. 2010 Jul

14;100(5):545-8. Epub 2010 Apr 8.
Xie L, Helmerhorst E, Taddei K, Plewright B,
Van Bronswijk W, Martins R. Alzheimer's betaamyloid peptides compete for insulin binding
to the insulin receptor. J Neurosci. 2002 May
15;22(10):RC221.
Papassotiropoulos
A.
et
al.
24Shydroxycholesterol in cerebrospinal fluid is
elevated in early stages of dementia. J
Psychiatr Res. 2002 Jan-Feb;36(1):27-32.
Michikawa M. Neurodegenerative Disorders
and Cholesterol. Bentham Sci Pub Ltd, 2004,
1567-2050
Qi L. et al. Adipocyte CREB promotes insulin
resistance in obesity. Cell Metab. 2009
Mar;9(3):277-86.
Engelborghs
S,
De
Deyn
PP.
The
neurochemistry of Alzheimer's disease. Acta
Neurol Belg. 1997 Jun;97(2):67-84.
Lahiri DK, Ge YW, Rogers JT, Sambamurti K,
Greig NH, Maloney B. Taking down the
unindicted co-conspirators of amyloid betapeptide-mediated neuronal death: shared
gene regulation of BACE1 and APP genes
interacting with CREB, Fe65 and YY1
transcription factors. Curr Alzheimer Res. 2006
Dec;3(5):475-83.
Barclay AW, Petocz P, McMillan-Price J, Flood
VM, Prvan T, Mitchell P, Brand-Miller JC.
Glycemic index, glycemic load, and chronic
disease risk--a meta-analysis of observational
studies. Am J Clin Nutr. 2008 Mar;87(3):62737.
Halton TL, Liu S, Manson JE, Hu FB. Lowcarbohydrate-diet score and risk of type 2
diabetes in women. Am J Clin Nutr. 2008
Feb;87(2):339-46.
Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F,
Henderson ST. A ketogenic diet reduces
amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of
Alzheimer's disease. Nutr Metab (Lond). 2005
Oct 17;2:28.
Yang X, Cheng B. Neuroprotective and antiinflammatory activities of ketogenic diet on
MPTP-induced neurotoxicity. J Mol Neurosci.
2010 Oct;42(2):145-53.
Ibberson M, Uldry M, Thorens B: GLUTX1: a
novel mammalian glucose transporter
expressed in the central nervous system and
insulin-sensitive tissues. J Biol Chem 275:46074612, 2000
Beeri MS, Schmeidler J, Silverman JM, Gandy S,
Wysocki M, Hannigan CM, Purohit DP, Lesser
G, Grossman HT, Haroutunian V. Insulin in
combination with other diabetes medication is
associated
with
less
Alzheimer
neuropathology. Neurology, 2008
Tamaki C, Ohtsuki S, and Terasaki T. Insulin
Facilitates the Hepatic Clearance of Plasma
AmyloidPeptide (140) by Intracellular
Translocation of Low-Density Lipoprotein

161

162

163
164

165

166
167

168

169

26

Receptor-Related Protein 1 (LRP-1) to the

Plasma Membrane in Hepatocytes. Mol
Pharmacol 72:850855, 2007
Takeuchi M, Yamagishi S. Involvement of toxic
AGEs (TAGE) in the pathogenesis of diabetic
vascular complications and Alzheimer's
disease. J Alzheimers Dis. 2009;16(4):845-58.
Kim B, Backus C, Oh S, Hayes JM, Feldman EL.
Increased tau phosphorylation and cleavage in
mouse models of type 1 and type 2 diabetes.
Endocrinology. 2009 Dec;150(12):5294-301.
Maccioni RB, Faras G, Morales I, Navarrete L.
The revitalized tau hypothesis on Alzheimer's
disease. Arch Med Res. 2010 Apr;41(3):226-31.
McEwen BS, Reagan LP. Glucose transporter
expression in the central nervous system:
relationship to synaptic function. Eur J
Pharmacol. 2004 Apr 19;490(1-3):13-24.
Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN.
The prevalence and causes of dementia in
people under the age of 65 years. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2003 Sep;74(9):1206-9.
Hardy J. The amyloid hypothesis for
Alzheimer's disease: a critical reappraisal. J
Neurochem. 2009 Aug;110(4):1129-34.
Hussein M et al. Long term effects of ketogenic
diet in obese subjects with high cholesterol
level. Molecular and Cellular Biochemistry.
2006, 286:1-9.
Grieb P. et al. Long-term consumption of a
carbohydrate-restricted diet does not induce
deleterious metabolic effects. Nutrition
Research 2008, 28: 825-833
Nordmann A-J. et al. effects of LowCarbohydrate vs Low-Fat Diets on Weight Loss
and Cardiovascular Risk Factors A Metaanalysis of Randomized Controlled Trials. Arch
Intern Med. 2006;166:285-293