UNIVERZITET U BEOGRADU

Autor:
Teodora Belji ivkovi

Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu,

Poslediplomska Katedra za gerontologiju
Viegradska 26,
11000 Beograd

Recenzenti:
Akademik Prof dr Dragan Mici, specijalista interne medicine - endokrinolog
Prof dr Dragoslav P. Miloevi, specijalista interne medicine - gerontolog,
Prof dr Dmitra Kalimanovska Otri, specijalista interne medicine - kardiolog

Izdava:
Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

Za izdavaa:
---

tampa:
Reakcija d.o.o. Beograd

Tira:
500 primeraka

Godina:
2012.

Publikacija je namenjena poslediplomskom usavravanju lekara na 20. sednici Vea za specijalistiku nastavu
Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, odranoj 18.6.2012.
 Teodora Belji ivkovi

Terapijski
prirunik za
dijabetes tip 2
 Zahvalnost za podrku i strpljenje dugujem
svojim roditeljima, Dobrinki i Milou i
sinovima, Marku i Stefanu

Uslovno zdrava osoba sa tip 2 dijabetesom se ne lei

ona se edukuje i nadgleda.

Autor
Re autora
N
ije lako leiti osobu koja ima dijabetes
tip 2. Uvek postavljam sebi pitanje: da
li je leiti pravi izraz? Lei se osoba koja
je mnogo bolesna, kada postoji akutna kompli-
kacija dijabetesa ili uznapredovala hronina
komplikacija. Ali, uslovno zdrava osoba sa
tip 2 dijabetesom se ne lei ona se edukuje i
nadgleda. Zato sam se i odluila da napiem ovaj
terapijski prirunik.
Najtei je poetak. Kako savladati oblasti
dijabetesa koji se epidemijski iri? Verujem
da je to mogue znanjem i individualnim
pristupom. Znanje ovde znai poznavanje pato-
geneze dijabetesa tip 2, antihiperglikemijskih
lekova i vodia. Vodii za leenje dijabetesa tip
2 su internacionalni, nacionalni i regionalni a
postoje i vodii za leenje komplikacija. Sve je
to potrebno poznavati, da bi se lekar mogao
opredeliti za terapiju individualno skrojenu
prema pacijentu. Ova knjiga bi zato trebalo
da premosti jaz izmedju potrebnog znanja i u
praksi raspoloivog vremena. Lekari se takoe
razlikuju u individualnom pristupu, a nain
kojim e se ophoditi prema pacijentima zavisi
od vie inilaca. Po mom miljenju, najvaniji
su iskustvo i posveenost ljudima. Pridravanje
vodia u leenju, naroito insulinom, doprinee
da se epidemija obuzda. Kvalitet ivota ljudi koji
imaju dijabetes, uz njihovu odlunost i upor-
nost, zavisie od vetine lekara koji ih stalno
edukuju i nadgledaju.
Imala sam sree to je Profesorka Desanka
Mijalkovi Stamboli, naelnik Klinikog
odeljenja, ranije Instituta, za endokrinolo-
giju, dijabetes i bolesti metabolizma, Kliniko
bolnikog centra Zvezdara u Beogradu, bila
moj uitelj za eernu bolest. Imam sreu i to
ceo radni vek radim kao lekar na tom odeljenju.
Kao predsednik Drutva za borbu protiv
eerne bolesti grada Beograda i Dijabetolokog
saveza Srbije, imala sam prilike da upoznam i
druge aspekte ivota sa dijabetesom, koji nisu
vezani za bolnike uslove. Imam puno prijatelja
koji imaju dijabetes, ije iskustvo mi pomae
da sagledam dimenziju problema dijabetesa.
Zahvaljujui farmaceutskim kuama, kontinui-
rano se edukujem i dopunjujem znanje. Sve to
me je obavezalo i dalo hrabrost da pristupim
pisanju ovog terapijskog prirunika, svesna da
se scena dijabetesa menja.
Prvu knjigu o eernoj bolesti u Srbiji,
napisao je profesor Medicinsog fakulteta u
Beogradu, Milutin Nekovi, jo 1938. godine.
Objavila ju je Nauna knjiga 1954. godine.
Dobila sam je na poklon od Dragoljuba
Ackovia. Autor kae: Pitanja koja problem
eerne bolesti obuhvata, delom reena delom
u toku reavanja, tako su raznovrsna i toliko
sloena da nije ni malo udnovato to o njima
mnogi lekari i veina bolesnika jo nemaju jasne
pojmove. Ovo vai i danas. Stoga sam terapijskoj
dilemi u leenju dijabetesa tip 2 prila praktino:
Trudila sam se da navedem samo one savremene
dijagnostike i terapijske vodie i algoritme koji
su primenljivi u praksi. Prikazala sam pojedno-
stavljeno mehanizme dejstva lekova, svesna da
budunost daje nova objanjenja i donosi nove
lekove. Prenela sam svoje znanje i iskustvo kroz
odgovore na brojna pitanja.
Terapijski prirunik za dijabetes tip 2 name-
njen je svim lekarima i zdravstvenim radni-
cima koji su se opredelili za misiju edukacije
i praenja osoba sa dijabetesom tip 2. Tu pre
svega mislim na lekare opte medicine, inter-
niste, gerijatre i medicinske sestre. Takoe je
namenjen i osobama sa dijabetesom koji ele da
proire svoja znanja.
Teodora Belji ivkovi
U Beogradu, 2012.
Iz Recenzije

Publikaciju odlikuje jasan i praktian pristup problemu dijabetesa tip 2. Razumljivi medicinski
izrazi i brojni primeri iz prakse ine publikaciju pogodnom ne samo za lekare opte medicine, gerijatre i
interniste, ve i za druge zdravstvene radnike i za osobe sa dijabetesom koje ele da proire svoja znanja.

Recenzenti
Akademik Dragan Mici
Prof. dr Dragoslav P. Miloevi
Prof. dr Dmitra Kalimanovska Otri
SADRAJ

1. Dijabetes mellitus tip 2 rana dijagnoza . . . . . . . . . . . 11

2. Abdominalna gojaznost, metaboliki sindrom i predijabetes . 19
3. ta je insulinska rezistencija?. . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4. Sekrecija insulina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
5. Rano otkrivanje dijabetesa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
6. Gestacijski dijabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
7. Prevencija dijabetesa tip 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
8. Lekovi za prevenciju dijabetesa tip 2 . . . . . . . . . . . . . 53
9. Terapijski ciljevi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
10. Koraci uvoenja medikamentozne terapije . . . . . . . . . . 65
11. Lekovi koji podstiu sekreciju insulina . . . . . . . . . . . . 75
12. Lekovi koji popravljaju dejstvo insulina. . . . . . . . . . . . 87
13. Insulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
14. Insulinski analozi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
15. Uvoenje insulinske terapije. . . . . . . . . . . . . . . . . 111
16. Vidovi primene insulinske terapije . . . . . . . . . . . . . . 117
17. Bazalna insulinizacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121
18. Konvencionalna terapija premiksima . . . . . . . . . . . . .127
19. Intenziviranje insulinske terapije
Bazal plus i Bazal bolus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135
21. Primeri iz prakse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143
Curriculum vitae. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
1. Dijabetes mellitus tip 2 rana dijagnoza
L
ekari se danas sve ee sreu sa osobama
koje imaju dijabetes tip 2. Leenje ovog
stanja vie nije rezervisano za interniste.
Njime se svakodnevno bave lekari opte medi-
cine, gerijatri, pedijatri, ginekolozi i anestezio-
lozi. Dijabetes tip 2 je najei oblik dijabetesa.
Javlja se obino kod odraslih, ali nije redak u
dece i adolescenata. Prema petom izdanju Atlasa
Internacionalne dijabetoloke federacije (IDF)
iz 2011. godine, prevalenca dijabetesa u Srbiji
je 9.35%, odnosno 671.000 ljudi ima dijabetes.
Istovremeno predijabetes imaju 771.000 ljudi.
Pre 2 godine u Srbiji je bilo 630.000 osoba ili
8.2% populacije sa dijabetesom. Prema Institutu
za javno zdravlje Dr Milan Jovanovi Batt u
Srbiji je 2006. godine bilo oko 500.000 ljudi sa
dijabetesom ili 6.7% populacije.
Dijabetes nije samo zdravstveni, ve
ekonomski i socijalni problem. Pogaa siro-
mane ljude, ljude koji ive u gradovima i one
iji je ivot izloen stresu zbog nematine i neza-
poslenosti. Ne tie se samo obolelih i njihovih
porodica, ve i ire zajednice. Prognoze su takve
da e trokovi leenja dijabetesa porasti toliko
da mogu unititi zdravstveni sistem drave.
UN Rezolucijom 20.12.2006. dijabetes
je proglaen prvim nezaraznim obolje-
njem koje se iri epidemijski. Svakih 10
sekundi 2 osobe saznaju da imaju eernu
bolest, a jedna umre zbog dijabetesa. Svake
godine vie od 3.8 miliona ljudi umre zbog
dijabetesa.
Internacionalni i nacionalni vodii
stvoreni su radi prevencije, rane dijagnoze i
pravilnog leenje dijabetesa tip 2. Dijabetes
tip 2 moe dugo ostati nedijagnostikovan.
Razlog je u nedostatku simptoma. Kada se
dijagnostikuje, esto su prisutne vaskularne
komplikacije. Dijagnoza je laka. Meutim,
lakoa postavljanja dijagnoze dovodi do
dilema, kako kod pacijenata, tako i kod
lekara. Dijagnoza se postavlja na osnovu
plazma vrednosti glikemije nate koja je
vea ili jednaka 7 mmol/l i koja je kod
asimptomatskih osoba dva puta izmerena. U
osoba sa simptomima dijabetesa, izmerena
vrednost od 11 mmol/l bilo kada tokom
dana, potvruje dijagnozu. Normalan nivo
11
glikemije je 5.6 mmol/l. Za osobe koje imaju glikoze. Dijagnoza se od 2009. godine moe
povien glikemiju nate (5.6 7.0 mmol/l) radi potvrditi kroz vrednosti glikoziliranog hemo-
se oralni glikoza tolerans test (oGTT) sa 75 gr globina (HbA1c) koji je jednak ili vei od 6.5%.

Diabetes mellitus je sindrom koji karakterie hronina hiperglikemija i poremeaj metabolizma

ugljenih hidrata, masti i belanevina povezan sa apsolutnim ili relativnim deficitom insulinske
sekrecije i/ili delovanja insulina
Nacionalni vodi klinike prakse, 2002.

Dijabetes mellitus tip 2 je stanje koje karak-
terie povien nivo eera u krvi. Ono nastaje
zbog smanjene sekrecije insulina i rezistencije na
dejstvo insulina. Oba poremeaja su prisutna, sa
razliitim stepenom dominacije. Na kraju, sve
se zavrava sa iscrpljivanjem elija pankreasa.
Karakterie ga povien nivo eera u krvi, obino uvek za 10-15% nia od onog u plazmi.
udruen sa povienim masnoama i krvnim
pritiskom. Prisutne metabolike promene u
dijabetesu tip 2 su takve da postoji stanje koje
jako pogoduje nastanku infarkta miokarda. ak
se kae da je dijabetes tip 2 ekvivalent infarktu
miokarda, zbog toga to postoji poremeaj u
metabolizmu masti, hiperinsulinemija, pove-
ana sklonost ka zgruavanju krvi, poveana
lepljivost eritrocita, poremeaj u funkciji endo-
tela i povien oksidativni stres. Dijabetes tip 2
moe se shvatit i kao kardiovaskularno oboljenje
koje se dijagnostikuje povienom glikemijom.
Dijabetes tip 2 je izazov 21-og veka.
Dijabetes je opomena! Opomena da se prete-
ralo u komforu i hrani. Da se nije odolelo isku-
njima. Za obolelog - dijabetes je bolest. eerna
bolest. Za lekara je to stanje koje moe da rei,
uz saradnju osobe sa dijabetesom. Zato se kae
da je dijabetes uslovno zdravo stanje. Ukoliko
je nastao zbog gojaznosti, sa normalizacijom
telesne teine moe se upotpunosti normali-
zovati, ak i nestati. Ukoliko se rano dijagno-
stikuje i pravilno lei, sa ovim stanjem moe se
proiveti normalan ivotni vek.
Kako se postavlja dijagnoza dijabetesa?
Merenjem nivoa eera u krvi.
To se moe uraditi ujutru u Domu zdravlja,
nakon 8 sati gladovanja. Tada se vadi krv iz
vene i odreuje nivo eera u plazmi. Plazma
se dobija centrifugiranjem krvi. Nivo eera
u punoj krvi (koja se npr. uzima od pacijenata
veim ubodom, iz prsta, u malu epruveticu) je
ta meri aparat za samokontrolu eera u krvi?
Ranije su aparati za samokontrolu merili nivo
glikoze iz kapilarne, odnosno pune krvi.
Uoilo se da su te vrednosti nie od onih koje se
mere u laboratoriji, koja obino meri nivo eera
u plazmi. To je izazivalo zabunu. Savremeni
aparati za samokontrolu su badareni tako da
odmah pretvaraju izmerenu vrednost iz kapi-
larne krvi u plazma vrednost. Treba uzeti uput-
stvo i proitati da li aparat prikazuje izmerenu
vrednost kao plazma vrednost.
Da li je vano ustanoviti da li aparat pokazuje
kapilarnu ili plazma glikemiju?
Jeste. Navedeno je nekoliko primera:
Ciljna plazma vrednosti glikemije nate
za osobu sa dijabetesom je 5.0 7.0 mmol/l.
Ukoliko aparat meri glikozu iz pune krvi, ciljna
vrednost je 4.4 - 6.7 mmol/l.
Drugi vaan primer je hipoglikemija.
Hipoglikemijom se smatra plazma glikoza ispod
3.9 mmol/l. Na samomerau koji meri glike-
miju iz pune krvi, hipoglikemijom se smatra
vrednost ispod 3.2 mmol/l.
Trei primer je oralni glikoza tolerans test
(oGTT). Za pravilno tumaenje rezultata

12
potrebno je da se uzima u obzir plazma glike-
mija pre i 2 sata posle 75gr glikoze. Ako se
koristi samomera, vano je da je izbadaren na
plazma vrednosti. Inae, rezultati su nii. Znai,
ako samomera prikazuje vrednosti iz kapilarne
krve, bez konverzije, i prikae 9.7 mmol/l, to bi
moglo biti 11 mmol/l iz plazme. U tom sluaju
bi se pogreno tumailo da osoba ima intoleran-
ciju glikoze, a ona ve ima dijabetes.
Primer je iz hitne slube. Ukoliko se meri
nivo eera iz kapilarne krvi komatoznom
oveku sa samomeraem, vrednosti se mogu
jako razlikovati od onih u plazmi. Meutim,
ako se u tom sluaju dobije uzorak venske krvi,
vrednost glikoze iz venske krvi izmerena samo-
meraem ista je kao plazma vrednost.
Da li se sa samomeraem moe postaviti dija-
gnoza dijabetesa?
Samomeraem se moe otkriti da neko ima dija-
betes tip 2.
To se veoma esto dogaa u porodicama gde
jedan lan ima dijabetes. esto ta osoba insistira
da se izmeri eer gojaznom lanu porodice, ili
onom koji je stalno pod stresom. Ili se deava
da se izmeri eer komiji ili prijatelju. Ako
se otkriju poviene vrednosti, osoba se mora
uputiti u Dom zdravlja. Dijagnoza dijabetesa
tip 2 postavlja se u zdravstvenoj ustanovi.
Kada se kae da neko ima dijabetes tip 2?
Za postavljanje dijagnoze dijabetesa tip 2
potrebne su dve nate vrednosti plazma
glikoze od 7 mmol/l. Meutim, ako osoba ima
jasne klinike simptome dijabetesa dovoljan
je rezultat glikemije > 11 mmol/l iz jednog
uzorka venske krvi. Dijagnoza se postavlja i
iz rezultata oralnog glikoza tolerans testa.
Ako je vrednosti glikemija nakon 2 sata 11
mmol/l, ili preko te vrednosti, to je dijabetes
tip 2 (Tabela 1).
Koja je vrednost glikemije u nate uslovima
kritina?
Svaka vrednost glikemije preko 5.6 mmol/l.
Kada se radi oralni glikoza tolerans test
(oGTT)?
Radi se kada postoje nekonzistentni rezultati
glikemija.
Na primer: ovek je odluio da izmeri glike-
miju na tuem samomerau i glikemija je u 13
asova bila 7.9 mmol/l. Poto ima jasan rizik
za dijabetes, uzeo je samomera i izmerio glike-
miju sutra ujutru. Bila je 5.8 mmol/l. Nije znao
da li je to normalno, pa je reio da ode u Dom
zdravlja i da uradi i ostale biohemijske analize.
Krv nije vadio vie godina. Glikemija je bila 6.5
mmol/l. Lekar ga je poslao da uradi oGTT.
Tumaenje oGTTa
Oralni glikoza tolerans test se izvodi tako to se
75gr glikoze rastvori u 300ml vode. Ispitanik
je poslednji put jeo pre 12 sati. Rastvor pije
polaki tokom 3 do 5 minuta. Meri se vrednost
plazma glikoze pre i 2 sata po ispijanju napitka.
Posmatra se vrednost glikemije nakon 2 sata.
a. Ako je vrednost 11.0 mmol/l ili preko te
vrednosti, to je dijabetes
b. Ako je vrednosti izmeu 7.8 i 11 mmol/l,
to je intolerancija glikoze
c. Ako je nate vrednosti preko 5.6 mmol/l, a
nakon 2 sata ispod 7.8 mmol/l, to je stanje povi-
ene glikemije nate.
13
Tabela 1. Nivo glikoze iz venske krvi za dijagnozu dijabetesa, prema kriterijumu Svetske zdravstvene organizacije.

Glikemija

Nate ili bilo kada Nate 5.6-6.9 Nate >7.0 ili

<5.6 mmol/l ili bilo kada bilo kada
7.0 11 mmol/l >11.0 mmol/l

Nije dijabetes Mogu dijabetes Dijabetes

75gr oGTT
proveravati na 3 Uraditi HbA1c
godine

Glikemija nakon 2 sata

<7.8 7.8-11 >11 mmol/l
Normalno PreDM DMT2

ta je glikozilirani hemoglobin? vrednost preprandijalne, tako i postprandijalne

Glikozilirani hemoglobin (HbA1c ili A1c)
je deo hemoglobina iz eritrocita ija je
N-terminalna amino grupa glikozilirana.
Nastaje procesom ne enzimske glikozilacije,
vezivanja glikoze za N-terminalnu amino grupu
hemoglobina. Tokom ivota eritrocita od 120
dana, hemoglobin je stalno izloen glikozi.
Jednom glikoziliran, ostaje takav, afunkcionalan
za prenos kiseonika.
ta predstavlja HbA1c?
To je danas najpopularniji marker metabolike
kontrole dijabetes, bez kojeg se ne moe doneti
terapijska odluka.
Da je nivo HbA1c vezan za kontrolu dijabe-
tesa prvi put je ustanovio Dr Samuel Rahbar iz
Teherana 1969. godine. Godine 1976. je pred-
loeno da nivo HbA1c bude mera kontrole
dijabetesa.
Nivo HbA1c odraava prosenu koncen-
traciju glikoze u krvi za period od 4 nedelje
do 3 meseca. Na vrednost HbA1c utiu, kako
glikemije i u direktnoj su korelaciji.
Da li postoji standardizacija HbA1c?
Postoji, ali se jo uvek radi na njoj. Postoje 2
standarda i obino se na rezultatima navode
oba.
National Glycohemoglobin Standardization
Program NGSP, poto je po njemu raena
DCCT studija, esto se oznaava kao DCCT.
Vrednosti HbA1c se izraavaju kao %.
International Federation of Clinical
Chemistry (IFCC) je druga standardiza-
cija i oznaava se u mmol/mol. Amerika
Dijabetoloka Asocijacija (ADA), Evropsko
udruenje za produavanje dijabetesa (EASD)
i Internacionalna Dijabetoloka Federacija
(IDF) su odredile da se HbA1c izraava u IFCC
merama. Meutim, u klinikoj praksi jo uvek
je vie u upotrebi DCCT metoda.
Konverzija je sledea: IFCC mmol/
mol=(DCCT % - 2.15) x 10.929.

14
Tabela 2. Dve referentne metode za HbA1c
DCCT HbA1c IFCC HbA1c
% mmol/mol
4.0 20
5.0 31
6.0 42
6.5 48
7.0 53
7.5 59
8.0 64
8.5 69
9.0 75
9.5 80
10.0 86
Koji je normalan nivo HbA1c?
Za zdrave osobe to je: 4.0 5.9%. Prema prepo-
rukama Amerike asocijacije endokrinologa
(AACE), normalan HbA1c je 4.0 5.4%
Za osobe sa dijabetesom to je:
<6.5% prema preporukama IDFa i AACE ili
<7% prema preporukama ADA i EASD.
Da li postoje varijacije u rezultatima HbA1c?
DA. Potrebno je ponoviti rezultat koji nije u
skladu sa samokontrolama.
Postoje razlike u metodama odreivanja
HbA1c izmeu laboratorija. HbA1c zavisi od
godina i rase. On raste sa godinama ivota. Vii
je u osoba crne rase od bele rase, koji su sa istim
srednjim prosenim glikemijama.
Da li rezultati HbA1c mogu biti nepouzdani?
Da.
Rezultati mogu biti nepouzdani u osoba sa
sideropenijskom anemijom. U takvom stanju
je produen ivot eritrocita, pa je HbA1c
nerealno vii za ak 1 1.5%. Nakon primanja dnevni profil glikemije sa 7 merenja. Jutarnja
transfuzije krvi, u osoba sa oboljenjem bubrega
ili jetre, nakon uzimanja visoke doze vitamina
C i u osoba na eritropoetinu, izmerena vrednost
moe biti nepouzdana. U osoba sa bubrenom
insuficijencijom HbA1c moe biti lano nii
nego to to realno jeste.
Da li HbA1c ima znaaj u dijagnozi dijabetesa tip
2?
Ima znaaja.
Glikozilirani hemoglobin ili HbA1c ukazuje
na prosenu glikoregulaciju za period od 3
meseca. Mnogo je pouzdaniji u dijagnozi dija-
betesa, nego glikemija nate, koja ima dnevne
varijacije 12 - 15%.
HbA1c > 6.5 % je dovoljan za dijagnozu
dijabetesa. Ovaj nain dijagnoze ne vai za decu
i trudnice. Ako se koristi HbA1c za dijagnozu
dijabetesa, prevalenca dijabetesa bila bi manja
nego to realno jeste. Smatra se da bi 19% osoba
sa dijabetesom bilo proputeno.
HbA1c 6.0 6.5% govori za visok rizik za
dijabetes. Ovu vrednost obino imaju osobe
sa predijabetesom. Prema Amerikoj asocija-
ciji endokrinologa, HbA1c od 5.5 do 6.5% se
rauna za predijabetes. Takvima osobama bi
trebalo proveravati HbA1c jednom godinje.
Da li glikozilirani hemoglobin pokazuje kakve
su prosene plazma glikemije?
Da.
Iz glikoziliranog hemoglobina moe se
izraunati srednja prosena vrednost glikemija
prema formuli:
Srednja prosena vrednost
plazma glikoze (mmol/L)
izraunata iz HbA1c = (1.59 x HbA1c ) - 2.59
Koja vrednost glikemije tokom dana najbolje
korelira sa HbA1c?
Zanimljivo je da se pokazalo da vrednosti glike-
mije 2 sata posle ruka i pred spavanje koreliraju
sa vrednostima HbA1c isto toliko dobro kao
glikemija ne pokazuje korelaciju sa HbA1c.
U tabeli 3. prikazane su prosene vrednosti
plazma glikoza koje odgovaraju vrednostima
glikoziliranog hemoglobina.
15
 Svako poveanje HbA1c za 1% govori ta je hipoglikemija?
da se prosena dnevna plazma glikemija Hipoglikemija je izmerena niska vrednosti
poveala za 2 mmol/l. plazma glikemije <3.9 mmol/l. U fiziolokim
uslovima, simptomi hipoglikemije se javljaju
Tabela 3. Prosena vrednosti HbA1c % i odgovarajua kada je plazma glikemija <3.1 mmol/l, odnosno
prosena plazma glikoza u mmol/l i mg/dl kada je glikemija iz pune krvi <2.8 mmol/l. U
osobe koja ima dijabetes, hipoglikemije uzroko-
HbA1c Prosena plazma glikoza vane upotrebom lekova za sniavanje eera u
(%) mmol/L mg/dL krvi, posebno se klasifikuju.
5 5.4 (4.26.7) 97 (76120)
6 7.0 (5.58.5) 126 (100152) Kako se klasifikuju hipoglikemiije u osobe sa
7 8.6 (6.810.3) 154 (123185) tip 2 dijabetesom?
Ima vie klasifikacija. Ovde je navedena ADA
8 10.2 (8.112.1) 183 (147217)
definicija i klasifikacija
9 11.8 (9.413.9) 212 (170249) Teka hipoglikemija: hipoglikemija takvog
10 13.4 (10.715.7) 240 (193282) stepena da je neophodna pomo druge osobe
11 14.9 (12.017.5) 269 (217314) koja daje iv 50% rastvor glikoze, glukagon sc. ili
12 16.5 (13.319.3) 298 (240347) ugljene- hidrate u tenom obliku.
Dokumentovana simptomatska hipo-
Tabela 4. Pretvaranje vrednosti glikoze izmerene u glikemija: hipoglikemija koja je registrovana
mmol/l u mg/dl i obrnuto na samomerau kao plazma vrednosti <3.9
mmol/l (70 mg/dl) i praena je tipinim simp-
mmol/L mg/dl mmol/L mg/dl mmol/L mg/dl
tomima hipoglikemije.
0.06 1 6.7 120 16.0 288 Asimptomatska hipoglikemija: epizoda
hipoglikemije nije praena tipinim simpto-
0.28 5 7.0 126 16.6 300
mima, ali je na aparatu izmerena plazma vred-
0.55 10 7.2 130 17.0 306
nosti <3.9 mmol/l.
1.0 18 7.5 135 18.0 325 Verovatna simptomatska hipoglikemija:
1.5 27 7.8 140 19.0 342 epizoda hipoglikemije sa tipinim simptomima,
2.0 36 8.0 145 20.0 360 ali nije verifikovana merenjem na samomerau.
2.2 40 8.3 150 20.8 375 Relativna hipoglikemija: osoba sa dijabe-
2.5 45 8.9 160 22.2 400 tesom tip 2 ima tipine simptome hipoglike-
mije, a aparat meri vrednosti plazma glikemija
2.8 50 9.0 162 23.0 414
>3.9 mmol/l.
3.0 54 9.4 170 24.0 432 Minorna hipoglikemijska epizoda: pacijent
3.3 60 10.0 180 25.0 450 ima simptome hipoglikemije, u stanju je da sam
3.9 70 10.5 190 26.4 475 sebi pomogne, a aparat meri plazma vrednosti
4.0 72 11.0 196 27.7 500 glikemije <3.1 mmol/l.
4.4 80 11.1 200 30.0 540
4.7 85 12.0 216 33.3 600
5.0 90 12.5 225 38.8 700
5.5 100 13.9 250 40.0 720
6.0 106 14.4 260 44.4 800
6.1 110 15.0 270 50.0 900

16
Literatura
1. Rahbar S, Blumenfeld O, Ranney HM. Studies of
an unusual hemoglobin in patients with diabetes
mellitus. Biochem. Biophys. Res. Commun 1969;
36: 838843.
2. Sylvain HF, Pokorny ME, English SM, et al.
Accuracy of fingerstick glucose values in shock
patients. American Journal of Critical Care 1995;
4:44-8.
3. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and soci-
etal implications of the diabetes epidemic. Nature
2001;414:7827.
4. Nacionalni vodi dobre klinike prakse. Dijabetes
mellitus, 2002.
5. IDF Guidelines to diagnosis of Diabetes type 2,
2005.
6. ADA - American Diabetes Association. Defining and
reporting hypoglycemia in diabetes: a report from
the American Diabetes Association Workgroup on
Hypoglycemia. Diabetes Care 2005; 28:1245-1249.
7. Nathan DM, Kuenen J, Borg R, Zheng H,
Schoenfeld D, Heine RJ . Translating the A1C assay
into estimated average glucose values. Diabetes Care
2008;31: 14731478.
8. Registar za dijabetes u Srbiji br.4. Incidencija i
mortalitet od dijabetesa u Srbiji, 2009.
9. Stevi R, Belji ivkovi T, Erceg P, Miloevi D,
Despotovi N, Davidovi M. Oral glucose tolerance
test in the assessment of glucose tolerance in the
elderly people. Age and aging 2007;36:1-3.
10. The International Expert Committee. International
expert committee report on the role of the A1C
assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care
2009;32: 13271334.
11. Nitin S. HbA1c and factors other than diabetes
affecting it. Sing Med J 2010;51:616.
12. Executive Summary: Standards of Medical Care in
Diabetes2010: Current criteria for the diagnosis
of diabetes. Diabetes Care 2010; 33:S4-S10
13. Belji ivkovi T, Marjanovi M, Prgomelja S,
Soldatovi I, Koprivica B, Ackovi D, ivkovi R.
Diabetes screening of Roma people living in Serbia.
Croat Med J 2010;51:144-150.
14. IDF Diabetes Atlas. Fifth edition 2011:108-109.
15. AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocrine
Pract 2011;17:1-57.
17
18
2. Abdominalna gojaznost, metaboliki
sindrom i predijabetes
E
pidemija gojaznosti je krivac za epide-
miju dijabetesa. Prema istraivanju koje
je uraeno 2003. godine, u Srbiji je 8.2%
populacije bilo gojazno, dok je 29.4% njih bilo
izrazito gojazno. Izmeu gojaznosti i dijabetesa
tip 2 postoji nekoliko sindroma ili stanja. To su
metaboliki sindrom i predijabetes. Oba stanja
su reverzibilina. Meutim, oba mogu induko-
vati pojavu, ne samo dijabetesa, ve i kardiova-
skularnog oboljenja. Zajedniki imenitelj svih
je inflamacija. A inicijalni pokreta procesa
je visceralno masno tkivo. Adipociti u visce-
ralnom masnom tkivu imaju bri metabolizam
od onih u perifernom masnom tkivu. Iz njih je
bra produkcija slobodnih masnih kiselina koji
dospevaju u jetru preko portne vene. Slobodne
masne kiseline smanjuju efekat insulina u jetri
i podstiu glukoneogenezu. Takoe imaju
direktno toksino dejstvo na eliju.
Masno tkivo je endokrini organ. U masnom
tkivu adipociti, mononukleari i stromalne eliije
sintetiu i sekretuju brojne bioaktivne peptide,
nazvane adipokinini. Adipokini su citokini,
imunomodulatorni agensi, koji uestvuju u
signalizaciji izmeu elija. Oni ostvaruju efekte
unutar masnog tkiva (autokrino dejstvo), u
okolini (parakrino) i u udaljenim organima
(endokrino dejstvo). Adipokini igraju znaajnu
ulogu u procesu inflamacije, metabolizma
masti i glikoze. U adipokine spadaju: leptin,
adiponektin, rezistin, visfatin, interleukin-6
(IL-6), plazminogen aktivator inhibitor 1
(PAI-1), tumor nekrosis faktor (TNF-).
Jo nije napravljena tana razlika izmeu cito-
kina i hormona. Adiponektin, leptin i rezistin
se ubrajaju u adipokine, koji imaju vie dejstvo
hormona.
Adiponektin ima diuralni ritam i vie se
sintetie u jutarnjim asovima. Sinteza je vea
u ena, a inverzno je proporcionalna veliini
masnog tkiva. Deluje antiinflamatorno, antiate-
rogeno i poveava senzitivnost tkiva na insulin.
Nivo leptina je proporcionalan masnom
tkivu. Leptin modulira aktivnost T limfocita
i imuni odogovor na aterosklerozu. Podstie
angiogenezu delujui na vaskularni endoteli-
jalni faktor rasta (VEGF). Oznaava koliinu
energije; sa gladovanjem nivo leptina pada, ali
19
poveano konzumiranje hrane ne poveava nivo
leptina. Nizak nivo leptina indukuje polifagiju i
inhibie termogenezu. Prelazi u CNS, propor-
cionalno plazma koncentraciji i deluje na medi-
obazalna jedra hipotalamusa. Poveava sitost.
Kod gojaznih, postoje veliki nivo cirkuliueg
leptina. Mogue da u njih postoji centralna
rezistencija na leptin, kao to postoji periferna
rezistencija na insulin.
Inflamacija i nizak nivo adiponektina
indukuju kardiovaskularnog oboljenje u goja-
znih. Adiponektin ima antiaterogena svojstva.
On usporava formaciju masnih naslaga u arte-
rijama. Inhibie TNF i ekspresiju adhezionih
molekula. Takoe inhibie ekspresiju receptora
na makrofazima, smanjujui nakupljanje oksidi-
sanog LDL holesterola, stvaranje penastih elija
i migraciju glatkih miinih elija. Adiponektin
ima antidijabetogena svojstva. Poveava oksi-
daciju slobodnih masnih kiselina, preuzimanje
glikoze u tkiva i smanuje ekspresiju molekula
angaovanih u hepatikoj glikoneogenezi.
Osobe sa abdominalnom gojaznou imaju
snien nivo adiponektina, to poveava sklo-
nost ka aterosklerozi i dijabetesu. Gojaznost
indukuje rezistenciju perifernih tkiva na insulin.
Insulinska rezistencija, naroito na nivou masne
jetre, kompenzatorno vodi hiperinsulinemiji.
Hiperinsulinemija i oksidativni stres objanja-
vaju nastanak kardiovaskularnog oboljenja u
prediabetesu. Poviena koncentracija cirkuli-
ueg insulina dovodi do aktivacije simpatikog
nervnog sistema i renin-angiotenzin-aldosteron
sistema. Posledica ovoga je vazokonstrikcija i
retencija natrijuma. Hiperinsulinemija, takoe
dovodi do aktivacije nikotinamide adenin
dinucleotid fosfat oksidaze, to indukuje forma-
ciju reaktivnih kiseoninih radikala.
Svaka hiperglikemija indukuje poveano
stvaranje oksidativnih radikala u mitohondri-
jama. Poveana produkcija oksidativnih radikala
ostaje i po normalizaciji glikemije i nivoa lipida.
Poveani oksidativni stres aktivie proinflama-
torne citokine kao to su interleukin (IL)-1,
IL-6, C reaktivni protein i tumor nekrosis faktor
20
(TNF). Oni dalje smanjuju kontraktilnost
miokarda i indukuju progresiju ateroskleroze.
Povean oksidativni stres smanjuje produkciju
nitritnog oksida i vazodilataciju.
Metabolike promene nastale pod dejstvom
adipokina grupiu se u metaboliki sindrom.
Predijabetes je sastavni deo metabolikom
sindroma.
Predijabetes je termin novijeg datuma.
Definisan je 2002 godine kao stanje koje nosi
veliki rizik za dijabetes. U predijabetesu postoji
vii nivo eera u krvi nego to je normalno.
Meutim, taj nivo nije toliko visok da zado-
voljava dijagnozu dijabetesa tip 2. Dva stanja
spadaju u predijabetes: intolerancija glikoze i
poviena glikemija nate.
Intolerancija glikoze je stanje kada postoji
poviena glikemija pri optereenju sa glikozom.
Otkriva se oralnim glikoza tolerance testom,
kada su vrednosti glikemija u drugom satu
7.8 11 mmol/l. Takve osobe mogu da izmere
povien eer i nakon obilnog obroka ili posle
slatkia. Ne moraju da imaju povien eer pri
buenju.
Poviena glikemija nate je stanje kada je
glikemija na buenju izmeu 5.6 i 7.0 mmol/l.
Predijabetes ne obuhvata neka druga stanja
koja, takoe, nose veliki rizik za razvoja dijabe-
tesa tip 2. To su: gestacijski dijabetes (dijabetes
trudnica) i porodina sklonost ka dijabetesu.
Ispitivanja su pokazala da - i - elijska
disfunkcija postoje i nekoliko godina pre
nastanka predijabetesa. Manifestuje se
smanjenom senzitivnou na glikozu i
smanjenim maksimalnim odgovorom insu-
lina na glikozu. Istovremeno postoji poveano
luenje glukagona. Poremeen odgovor insulina
i glukagona na insulinsku rezistenciju je glavni
patogenetski mehanizam nastanka predijabe-
tesa i dijabetesa tip 2.
Uestalost metabolikog sindroma i
predijabetesa je u porastu. ee se nalazi
u ena, naroito u period posle menopauze.
Prediabetes nosi veliki rizik za nastanak
dijabetesa. Osobe koje imaju oba poremeaja,
povienu glikemiju nate i intoleranciiju glikoze - redukovana je rana faza sekrecije insulina
imaju 5 puta vei rizik za dijabetes tip 2. (prvih 30 min) nakon oralnog GTT, dok je
- kasna faza sekrecije insulina (60 120
Da li postoji razlika izmeu dva stanja koja min), nakon oralnog GTT ouvana.
ine predijabetes, poviene glikemije nate i U stanjima intolerancije na glikozu postoji
intolerancije glikoze? poremeaj u ranoj i kasnoj fazi insulinske
Postoji. sekrecije.
Razlika je u sekreciji insulina iz elija
pankreasa i u insulinskoj rezistenciji. Da li je u predijabetesu povien HbA1c?
Uglavnom jeste.
U kojoj meri je razvijena insulinska rezisten- Veina osoba sa predijabetesom ima HbA1c
cija u predijabetesu? izmeu 5.5 i 6.5%. Meutim, razlika u vred-
Insulinska rezistencija tkiva je razliito ispoljena. nostima glikoziliranog hemoglobina izmeu 20
U osoba sa povienom glikemijom nate zdravih osoba i onih sa predijabetesom moe i
postoji
Kakvainsulinska rezistencija
je progresija na nivou jetre,
predijabetesa da ne postoji.
u dijabetes?
dok je osetljivost skeletnih miia na insulin U predijabetesu postoji hiperinsulinemija.
sauvana.Zavisi od poremeaja. Proliferativni, a ne metaboliki, efekat insulina
U intoleranciji
Osobe kojeglikoze postoji
imaju obanormalna
poremeaja,ili dovodi
povienudo razvoja kardiovaskularnih
glikemiju promena.
nate i glikoznu
neto smanjena senzitivnost jetre na insulin, dok
seintoleranciju, imaju 2manifestuje
insulinska rezistencija puta vei uglavnom
rizik za razvoj dijabetesa,
Kakva odpredijabetesa
je progresija osoba sa normalnom
u dijabetes?
natolerancijom.
nivou skeletnih miia. Zavisi od poremeaja.
Osobe koje imaju oba poremeaja, povienu
Osobe sa visokom glikemijom nate (6.1 6.9 mmol/l) imaju vei rizik da
Kakav je poremeaj u insulinskoj sekreciji u glikemiju nate i glikoznu intoleranciju, imaju 2
e dobiti dijabetes od osoba sa manje povienom
predijabetesu? puta vei glikemijom
rizik za razvojnate (5.6 od6.0
dijabetesa, osoba sa
Razliit.
mmol/l). normalnom tolerancijom.
U stanju kada postoji povienja glikemija Osobe sa visokom glikemijom nate (6.1
nate: 6.9 mmol/l) imaju vei rizik da e dobiti dija-
- smanjena
Slika je prva
1. Koraci faza insulinske
razvoja dijabetesasekrecije betes
tip 2 iz od osoba sarezistencije
insulinske manje povienom glikemijom
(0 - 10 min) nakon iv aplikovane glikoze nate (5.6 6.0 mmol/l).
IR insulinska rezistencija, PGN poviena glikemija nate, IG intolerancijaglikoze, T2DM tip 2
dijabetes
Slika melitus
1. Koraci razvoja dijabetesa tip 2 iz insulinske rezistencije
IR insulinska rezistencija, PGN poviena glikemija nate, IG intolerancija glikoze, T2DM tip 2 dijabetes melitus

IR PGN IG PGN+IG T2DM

Kojijeje
Koji najvaniji
najvaniji faktor
faktor koji dovodi
koji dovodi do predijabetesa?
do predi- Prema obliku tela, postoji androidni i gino-
jabetesa?Gojaznost. idni tip gojaznosti. Androidni je povezan sa
Gojaznost. predijabetesom.
Postoji visceralna i potkona gojaznost
Postoji visceralna i potkona gojaznost goja- Ugojaznost. Skriveni
gojaznih osobi miii depoi masti sena
gube osetljivost
znost.
nalazeSkriveni
u jetri,depoi masti koi
miiima, se nalaze u jetri,
i drugim insulin.Visceralna
organima. Glikoza se gojaznost
u veoj koliini
dovodipreuzima
do
miiima, koi i drugim organima. Visceralna u adipocite koji produkuju slobodne masne
predijabetesa.
gojaznost dovodi do predijabetesa. kiseline i trigliceride. Slobodne masne kiseline
Prema obliku tela, postoji androidni i ginoidni tip gojaznosti. Androidni je
povezan sa predijabetesom. 21
U gojaznih osobi miii gube osetljivost na insulin. Glikoza se u veoj
koliini preuzima u adipocite koji produkuju slobodne masne kiseline i trigliceride.
 stimuliu hepatiku glikoneogenezu, a inhibiu
Dijabetes tip 2
insulinom indikovano preuzimanje glikoze u 5x
jetri i stvaranje glikogena.
Metaboliki sindrom 3x
Kako se procenjuje gojaznost? 21
2x
Obimom struka. Kardiovaskularno
Obim struka je mera abdominalne goja-
Obim struka je mera abdominalne gojaznosti. Obim struka se meri preko oboljenje
znosti.
najizboenijeg dela Obim
trbuha struka
ili na se meri
sredini preko
izmeu najizboe-
rebarnih lukova i gornje ivice
nijeg dela trbuha ili na sredini izmeu rebarnih
arline kosti. Merenje
lukova i se vri na
gornje ivicekraju ekspiracije.
karline Normalan
kosti. Merenje se obim struka za
ta je metaboliki sindroma?
mukarce je 94 vri
cm,naa za ene
kraju 80 cm. Normalan obim strukata je
ekspiracije. metabolikisindrom
Metaboliki sindroma? je skup kardiovaskularnih
za mukarce je 94 cm, a za ene 80 cm.
Izraunavanjem indeksa telesne mase odreuje se da li postoji opta Metaboliki
rizik faktora, sindrom
ija je skup kardiovaskularnih
udruenost poveava rizik rizik
zafaktora, ija
Izraunavanjem indeksa telesne maseudruenost
kardiovaskularno
poveava rizikoboljenje i dijabetes
za kardiovaskularno tip 2.i dijabetes tip 2.
oboljenje
gojaznost. Izraunavanje
odreuje seodnosa da li obima
postojistruka
optai kukova se retko koristi.
gojaznost. Prepoznaje se u 1 od 5 osoba, a uestalost sesa godinama iv
Prepoznaje se u 1 od 5 osoba, a uestalost se poveava
Izraunavanje odnosa obima struka i kukova se poveava saprepoznat
Prvi put je godinama1947. ivota.
godine, opisan od strane Dr Jean Vagu
retko koristi.
Slika 2. Mesto merenja obima struka Prvi put
Gerald Reaven je prepoznat
je 1988. 1947. teoriju
godine postavio godine, opisan
da u osnovi poremeaja s
od strane
insulinska Dr Jean
rezistencija Vague.
i nazvao ga Dr GeraldX.Reaven
je Sindrom je
Slika 2. Mesto merenja obima struka
1988. godine
Postoje postaviometabolikog
vie definicija teoriju da usindroma.
osnovi pore-
meaja
Svetska stoji insulinska
zdravstvena rezistencija
organizacija i nazvao
je 1998. ga jeprva dala definic
godine
Sindrom X.
metabolikog sindroma. Ona ukljuuje svakoga ko ima dijabetes ili rezist
Postoje vie definicija metabolikog
na insulin i dva od sledecih faktora:
sindroma.
visok odnos izmedu obima struka i obima kuka >0.9 (m), >0
Svetska zdravstvena organizacija je 1998.
godine i/iliprva
ITM >30kg/m2
dala definiciju metabolikog
visok
sindroma. Ona nivoukljuuje
trigliceridasvakoga
(>1.7 mmol/L)
ko ima ili nizak
dija- nivo HDL hole
betes ili (<0.9 za mukarce,
rezistenciju odnosno
na insulin <1.0
i dva odzasledecih
ene)

faktora:
visok krvni pritisak >160/90 mmHg i
visok odnosizbacivanje
poveano izmedu obima struka
urinarnog i obima
albumina (mikroalbuminurij
kuka >0.9 ili(m),
>20mg/min >0.85 () i/ili ITM
albuminurija/kreatinurija 20mg/g.
>30kg/m 2
Ova definicija se danas retko koristi.
visok nivo triglicerida (>1.7 mmol/L)
ili nizak nivo HDL holesterola (<0.9 za
mukarce, odnosno <1.0 za ene)
visok krvni pritisak >160/90 mmHg i
poveano izbacivanje urinarnog albu-
mina (mikroalbuminurija >20mg/min ili
albuminurija/kreatinurija 20mg/g.
Ova definicija se danas retko koristi.
Da li se predijabetes razlikuje od metabo- Prema ATPIII klasifikaciji (The National
likog sindroma? Cholesterol Education Programs Adult
Da, ali samo u definiciji. Treatment Panel III report), datoj 2002. godine,
Da li se predijabetes razlikuje od metabolikog sindroma?
Oba stanja nose 5 puta vei rizik za dijabetes metaboliki sindrom postoji ako su pozitivna
Da, ali samo u definiciji.
tip 2 i/ili 2 puta vei rizik za kardiovaskularno tri faktora rizika od navedenih pet:
Oba stanja nose 5 puta
oboljenje. vei rizik
Predijabetes je za
u dijabetes obim
tip 2 i/ili 2 puta
sastavu metabo- struka
vei rizik zamukaraca vei od 102 cm, a
likog sindroma. ena 88 cm
ardiovaskularno oboljenje. Predijabetes je u sastavu metabolikog sindroma.

22
 trigliceridi vei od 1,9 mmol/l
HDL holesterol manji od 1,1 mmol/l
glikemija vea od 5,5 mmol/l
krvni pritisak 135/85 mmHg ili vei
Prema Internacionalnoj Dijabetolokoj
Federaciji (2005), metaboliki sindrom je stanje
kada osoba ima abdominalnu gojaznost i jo 2
od navedenih rizik faktora:
Tabela 5. IDF kriterijumi za metaboliki sindrom
RIZIK FAKTORI VREDNOST
Centralna gojaznost Obim struka
Mukarci > 94 cm
ene > 80 cm
+ Bilo koja 2 rizik faktora:
Trigliceridi > 1.7 mmol/l
ili na lekovima
HDL-holesterol
Mukarci < 1.03 mmol/l
ili na lekovima
ene < 1.29 mmol/l
ili na lekovima
Krvni pritisak > 130/85 mmHg
ili na lekovima
Glikoza nate 5.6 mmol/l
ili dijabetes tip 2
Prema najnovijoj definiciji, u kojoj je
uestvovalo vie udruenja (AHA Amerino
udruenje za srce, Svetska fondacija za srce,
Internacionalno udruenje za aterosklerozu,
Internacionalno udruenje za prouavanje goja-
znosti i IDF Internacionalna dijabetoloka
federacija), normalan obim struka je odreen
prema nacionalnoj pripadnosti. Metaboliki
sindrom postoji ako postoje bilo koja 3 od
5 faktora rizika (poviena glikemija, snien
HDL, povieni trigliceridi, povien pritisak i
povean obim struka). Povean obim struka
nije obavezan inilac u dijagnozi.
Koje komponentne metabolinog sindroma
dovode do razvoja KVO?
Hipertenzija i hiperglikemija.
Meutim, najee zastupljena komponenta
metabolikog sindroma je hipertrigliceridemija.
Povieni trigliceridi predstavljaju izvestan KV
rizik faktor za ene, mogue i za mukarce.
Da li prisustvo pojedinanih komponenti
metabolikog sindroma vie odreuju rizik za
pojavu infarkta miokarda od prisustva meta-
bolikog sindroma?
DA.
U INTERHEART studiji u kojoj je uestvo-
valo oko 30000 ispitanika iz 52 zemlje, ustanov-
ljeno je da prisustvo metabolikog sindroma
ne nosi vei rizik za razvoj infarkta miokarda
od prisustva samo dijabetesa ili hipertenzije.
Dislipidemija sama po sebi ne nosi vei rizik za
infarkt miokarda od metabolikog sindroma.
Kako nastaje metaboliki sindrom?
Tri razloga najee dovode do razvoja metabo-
likog sindroma:
1. Gojaznost
2. Hronian stres
3. Pad fizike kondicije, odnosno, kardio-
respiratornog fitnesa
ta je kardiometaboliki sindrom?
Kardiometaboliki sindrom je novi pojam,
nastao 2007 godine.
Ovaj sindrom naglaava znaaj veze koja
postoji izmeu metabolikog sindroma i kardi-
ovaskularnih bolesti. Klasinim rizik faktorima
za kardiovaskularno oboljenje (puenje, stres,
gojaznost, loa fizika aktivnost, muki pol,
godine), dodati su rizik faktori za metaboliki
sindrom. Sve faktore bi trebalo analizirati, kada
se procenjuje da li osoba ima kardiometaboliki
rizik.
Na primer.
Kod lekara je doao gojazan ovek
sa uraenim biohemijskim analizama.
23
Biohemijske analize su uredne i on je zadovo-
ljan. Misli da je debeo i zdrav.
Ovaj ovek ima visceralnu gojaznost, ali
nema drugih kriterijuma koji bi definisali
metaboliki sindrom. Da li to znai da nema
kardiovaskularni rizik? Analizom klasinih
rizik faktora, uspostavilo se da on ne izlazi iz
kola i da pui. Poruka takvoj osobi je da ima
Slika 3. Komponente kardiometabolikog sindroma
(HTA hipertenzija, HDL lipoproteini visoke gustine, IR insulinska rezistencija, KVO kardiovaskularna
oboljenja, LDL lipoproteini male gustine, OS obim struka, T2DM dijabetes tip 2, TGL trigliceridi)
Glikemija
LDL
T2DM
Puenje
HTA
Da li hronian stres moe da objasni
pojavu predijabetesa i kardiometabolikog
sindroma?
Da.
U hroninom stresu javlja se fenomen
nagrade hranom.
Akutni stres je povezan sa gubitkom apetita.
Meutim, u hroninom stresu dolazi do
preterane aktivacije hipotalamusno-hipofizne
osovine sa luenjem kortizola. Kortizol smanjuje
sitost i podstie konzumiranje visoko kalorine
hrane. ak i van stresa, ostaje isto stanje. ovek
se bolje osea ako jede. Kortisol dalje indukuje
stvaranje visceralnog masnoj tkiva i diferencija-
ciju preadipocita u adipocit. Iz masnog tkiva se
oslobaaju slobodne masne kiseline koje deluju
toksino na eliju i poveavaju insulinsku
rezistenciju perifernih tkiva. Iz masnog tkiva
se oslobaaju brojni hormoni koji poveavaju
kardiovaskularni rizik
24
kardiometaboliki rizik, a to je tee od kardi-
ovaskularnog rizika, poto nosi rizik i od dija-
betesa. Sada je na izgled, sve uredu. Meutim,
trebalo bi da prestane da pui i da se vie kree,
da ne bi doiveo infarkt ili log. I trebalo bi da
smanji kalorijski unos i da ima ukupno 5 manjih
porcija povra i voa, da bi smanjio rizik za
pojavu dijabetesa.
UPALA
IR
KVO
TGL
NIZAK
HDL
OS
Hronini stres, kojim smo svi bili izloeni u
Srbiji, doveo je do toga da je danas u Srbiji 18%
ljudi gojazno, a 36% u stadijumu pregojaznosti.
Na koji nain visceralno masno tkivo indukuje
pojavu kardiovaskularnog oboljenja?
U masnom tkivu adipociti, mononukleari i
stromalne eliije sintetiu i sekretuju brojne
bioaktivne peptide, nazvane adipokinini (slika
4). Oni ostvaruju efekte unutar masnog tkiva
(autokrino dejstvo), u okolini (parakrino) i
u udaljenim organima (endokrino dejstvo).
Najvaniji adipokini su adiponektin i leptin.
Abdominalna gojaznost indukuje aktivaciju
simpatikog nervnog sistema i renin-angio-
tenzin-aldosteron sistema (RAAS) sa vazo-
konstrikcijom, retencijom tenosti i natrijuma
i formacijom reaktivnih kiseoninih radikala.
Poveani oksidativni stres aktivie proinflama-
torne citokine kao to su interleukin (IL)-1,
IL-6, C reaktivni protein i tumor nekrosis
faktor (TNF) i smanjuje produkciju nitritnog
oksida.
Poveana aktivnost TNF:IL-6 dovode do
insulinske rezistencije tkiva.
Slika 4. Masno tkivo kao endokrina ljezda
Mononuklearne
elije
Adipociti
Mezenhimne
stromalne elijae
Aromataze LPL lipoproteinska lipaza
TNF CETP holesterol ester transfer protein
Koja je najvanija veza izmeu abdominalne
gojaznosti, dijabetesa i kardiovaskularnog
oboljenja?
Inflamacija i snien adiponektin.
Inflamacija sa aktivacijom oksidativnog
stresa dovodi do promena na krvnim sudovima.
Adiponektin ima antiaterogena i antidija-
betogena svojstva. Osobe sa abdominalnom
gojaznou imaju snien nivo adiponektina to
poveava sklonost ka aterosklerozi i dijabetesu.
Adiponektin ima antiaterogena,
antidijabetogena i anti-inflamatorna
svojstva.
Da li se razvoj dijabetesa tip 2 moe spreiti
kod osoba sa predijabetesom?
Moe.
Dokazano je da se dijabetes tip 2 moe spre-
iti ukoliko se izgubi 5-10% prvobitne telesne
teine tokom 2 godine.
Angiotenzinogen dovodi do razvoja
hipertenzije.
Plazminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-1)
smanjuje fibrinolizu.
Leptin,
Adiponektin
Rezistin
TNF
IL-6
PAI-1
RAAS
Angiotenzinogen
Da li se kardiovaskularno oboljenje moe
spreiti kod osobe sa predijabetesom ili dija-
betesom?
Da.
Korisno je zapamtiti formulu 0-3-5-140-
5-3-0, date u Tabeli 6. Evropsko udruenje
kardiologa dalo je preporuke za spreavanje KV
oboljenja 2007. godine. Da bi se spreila pojava
kardiovaskularne bolesti (KVB) potrebno je da
osoba ne pui, da peai 3km dnevno, da ima 5
porcija voa i povra, da joj sistolni pritisak ne
prelazi 140 mmHg, da vrednosti ukupnog hole-
sterola ne prelazi 5 mmol/l, a LDL holesterola 3
mmol/l i da nije gojazna.
Ako se radi o osobi sa predijabetesom ili
dijabetesom, ove preporuke bi trebalo postro-
iti, u smislu da se prelaze 5km dnevno,
da sistolni pritisak ne prelazi 135 mmHG, a
ukupni holesterol 4.5 mmol/l i da takva osoba
ima idealnu telesnu teinu.
25
Tabela 6. Preporuke Evropskog udruenja kardiologa za
spreavanje kardiovaskularne bolesti
0 - 3 - 5 - 140 - 5 - 3 - 0
0 Puenje
3 km Dnevno
5 porcija Porcija voa i povra
140 mmHg Sistolni pritisak
5 mmol/l Ukupni holesterol
3 mmol/l LDL holesterol
0 Gojaznost, dijabetes
Literatura
1. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of
insulin resistance in human disease. Diabetes.
1988;37:1595-1607.
2. Larsson H, Ahrn B: Islet dysfunction in insulin
resistance involves impaired insulin secretion and
increased glucagon secretion in postmenopausal
women with impaired glucose tolerance. Diabetes
Care 2000;23:650657.
3. Kahn SE: The relative contribution of insulin resi-
stance and beta-cell dysfunction to the pathophysio-
logy of type 2 diabetes. Diabetologia 2003;46:319.
4. Krassas GE, Kelestimur F, Mici D, Tzotzas T,
Konstandinidis T, Bougoulia M, Tsametis C, Colak
R, Jorga J, Kostic Z, Pavlovic M; Balkan Group for
the Study of Obesity. Self-reported prevalence of
obesity among 20 329 adults from large territories
of Greece, Serbia and Turkey. Hormones (Athens)
2003;2:49-54.
5. Grundy SM, et al. Diagnosis and management
of the metabolic syndrome: an American Heart
Association/National Heart, Lung, and Blood
Institute scientific statement. Circulation.
2005;112:27352752.
6. The International Diabetes Federation Consensus
worldwide definition of metabolic syndrome.
Brussels: IDF, 2005.
7. Vasudevan AR, Ballantyne CM. Cardiometabolic
risk assessment: An approach to the prevention of
cardiovascular disease and diabetes mellitus. Clin
Cornstone 2005;7:7-14.
8. Eldor R, Raz I. Lipotoxicity versus adipotoxicity-The
deleterious effects of adipose tissue on beta cells in
the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Res
Clin Pract. 2006;74:S38.
9. Diamantopoulose EJ, Andreadis EA et al.
Early vascular lesions in subjects with metabolic
26
syndrome and prediabetes. International Angiology
2006;25:179-183.
10. Abdul-Ghani MA, Tripathz D, Defronzo RA.
Contributions of cell dysfunction and insulin
rezistance to the pathogenesis of impaired glucose
tolerance and impaired fasting glucose. Diabetes
Care 2006;29:1130-1139.
11. Davis S. Evolving treatments for cardiometabolic
syndrome. Manag Care Med. 2006;9:17-21.
12. MacDougal, Ormond A. and Burant, Charles F.The
Rapidly Expanding Family of Adipokines. Cell
Metabolism 2007; 6:159-161.
13. Fourth European Guidelines on CVD prevention.
Eur Heart J 2007;28:1462-1536.
14. Bergman, R.N. et al. Abdominal obesity: role in the
pathophysiology of metabolic disease and cardiovas-
cular risk. Am J Med 2007;120(2 Suppl 1): S38.
15. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al.
Harmonizing the metabolic syndrome. A joint
interim statement of the International Diabetes
Federation Task Force on Epidemiology and
Prevention; National Heart, Lung, and Blood
Institute; American Heart Association; World
Heart Federation; International Atherosclerosis
Society; and International Association for the Study
of Obesity. Circulation 2009; 120:1640-1645.
16. Mente A, Yusuf S et al. Metabolic syndrome and
risk of myocardial infarction. A case control study
of 26,903 subjects from 52 countries. J Am Coll
Cardiol 2010;55:2390-2398.
17. Belji ivkovi T, Vuksanovic M, Andjelic Jelic M,
Stojanovic J, Buric B, Jojic B, Milic N, Vujovic S.
Obesity and metabolic syndrome during a meno-
pause transition in Serbian women. Climacteric
2011;14:643-648
3. ta je insulinska rezistencija?
I
nsulin ostvaruje svoje dejstvo vezivanjem za
insulinski receptor.
Insulinski receptor je glikoprotein
sastavljeni od dve proteinske subjedinice kodi-
rane od strane istog gena. Vea, subjedinica
smetena je ekstracelularno i za nju se vezuje
insulin. Ona je disulfidnom vezom vezana za
manju, subjedinicu. Nakon vezivanja insulina
za subjedinicu insulinskog receptora, subje-
dinica se aktivira autofosforilacijom. Ovako
aktivirana subjedinica zapoinje fosforilaciju
brojnih intracelularnih supstrata. Svaki od ovih
supstrata dovodi do aktivacije kinaza, fosfataza i
drugih signalnih molekula. Na taj nain insulin
ostvaruje mitogeno i metaboliko dejstvo.
Insulin uestvuje u regulaciji metabolizma
ugljenih hidrata preko fosfatidil-inozitola,
dovodei do ugraivanja GLUT-4 transpor-
tera u elijsku membranu, ime molekule
glikoze dospevaju u eliju. Tkiva najosetljivija
na delovanje insulina su jetra, miino i masno
tkivo. U jetri, insulin stimulie glikogenezu,
sintezu triglicerida i lipoproteina vrlo niske
gustine (VLDL), a inhibie glikogenolizu,
glikoneogenezu i konverziju slobodnih masnih
kiselina i aminokiselina u ketonska tela. U mii-
ima, insulin indukuje glikogenezu i sintezu
proteina, a u masnom tkivu deponovanje
triglicerida
Insulinska rezistencija (IR) je stanje kada
postoji prepreka ili poremeaj u ostvarivanju
efekata insulina preko insulinskog receptora.
Posledica toga je smanjeno uvoenje glikoze u
elije, gde se ona moe preraditi u energiju, ili
skladititi u vidu glikogena. Poveana koncen-
tracija glikoze u krvi provocira elije na jo
vee luenje insulina. Insulin u normalnoj
koncentraciji nije efikasan u sniavanju glikoze
u krvi. Zato se izluuje jo vie insulin, te postoji
hiperinsulinemija, koja obezbeuje normogli-
kemiju. Vremenom ovo stanje prerasta u hiper-
insulinemiju i hiperglikemiju.
Insulinska rezistencija se definie kao
stanje u kojem je koncentracija insulina u
krvi vea nego to normalno zahteva
nivo glikoze u krvi.
27
 Nastanak insulinske rezistencije moe bili
genetski uslovljen. Meutim, na njeno ispolja-
vanje veim delom utiu faktori iz naeg ivota.
Hrana je vana u nastanku insulinske rezisten-
cije. Hrana koja je bogata ugljenim hidratima,
smanjuje broj insulinskih receptora! Namirnice
bogate trans-masnim kiselinama smanjuju vezi-
vanje insulina za receptor. Visok odnos omega-6
prema omega-3 masnim kiselinama, takoe
deluje pogubno na osetljivost tkiva na insulin.
To je uoeno kod ljudi koji koriste ulje od soje u
ishrani. Ono sadri omega-6 masne kiseline i ne
preporuuje se u ishrani ljudi.
Fizika neaktivnost je jo vanija od hrane!
Ona dovodi do insulinske rezistencije meha-
nizmima koji nisu dovoljno rasvetljeni. Fizika
neaktivnost indukcije proinflamatorno stanje
sa poveanjem nivoa adipokina i cirkuliuih
citokina. To dovodi do disfunkcije endotela sa
smanjenom vazodilatacijom i do dislipidemije.
ak i kratkotrajna fizika aktivnost poveava
preuzimanje glikoze u miino tkivo i smanjuje
hepatiku produkciju glikoze. Na nivou masnog
tkiva fizika aktivnost poveava skladienje
masnih kiselina, ali i njihovu mobilizaciju radi
sagorevanja u energiju.
Alkohol poveava insulinsku rezistenciju.
Konzumiranje vee koliine alkohola tokom
dueg vremena poveava ukupni kalorijski unos
(1gr alkohola = 9 kcal) i dovodi do visceralne
gojaznosti. Umerena upotreba alkohola mogue
ima kardioprotektivni efekat.
Da li je gojaznost uvek povezana sa insulin-
skom rezistencijom?
Nije.
Abdominalna gojaznost dovodi do rezisten-
cije perifernih tkiva na insulin, a prejedanje do
hiperinsulinemije. Insulin dalje stimulie centre
za glad u hipotalamusu i sledi vei unos hrane i
jo vee gojenje. To je zaarani krug.
Meutim, gojaznost ne dovodi uvek do rezi-
stencije tkiva na insulin. Tek kada je povezana
sa smanjenom aktivnou, javlja se insulinska
rezistencija. To moe objasniti zato veoma
28
pokretne i aktivne gojazne osobe nemaju ovaj
zdravstveni problem. Ali, kada prestanu sa
sportom, sledi niz metabolikih poremeaja
koji moe dovesti do infarkta, loga ili pojave
dijabetesa tip 2.
Gojaznost povezana sa
nekretanjem dovodi do IR
Kakvu ulogu igra fizika aktivnost u smanjenju
insulinske rezistencije?
Veliku i najvaniju!
Brzo hodanje poveava efikasnost insu-
lina za 36% i smanjuje potrebu za insulinom.
Takoe,smanjuje naslage masnog tkiva, koji su
generator masnih kiselina, pogubnih za elije
pankreasa. Svakodnevno treniranje poveava
broj transportera za glikozu u elijama miinog
tkiva, te njeno iskoriavanje za energiju.
30 minuta brzog hoda efikasnije je od
dupliranja doze leka ili od 20j insulina
ta je hiperinsulinemija?
Hiperinsulinemija je stanje kada postoji velika
koncentracija insulinu u krvi. Taj insulin
nije efikasan za vane metabolike funkcije:
sagorevanje glikoze, glikoneogenezu, sintezu
belanevina i smanjenje lipolize. Meutim,
hiperinsulinemijski insulin je veoma efikasan
u: poveanju krvnog pritiska, poveanju
triglicerida, poveanju agregacije trombocita
i podsticanju disfunkcije endotela i vazokon-
strikcije, zbog smanjene sinteze nitrit-oksida.
Da li postoje simptomi insulinske rezistencije?
Ne.
Ne postoje jasni siptomi, mada postoje indi-
rektni. Ako ovek obrati panju na njih moe
shvatiti da neto nije uredu. Osobe sa hiperin-
sulinemijom uvek imaju potrebu za neim
slatkim. Naroito posle obilnog obroka, kada
im se trai neto slatko. esto sasvim dobro
opisuju da dobijaju u teini zato to jedu slat-
kie, bez kojih ne mogu.
 Meutim, veina ljudi nema simptome Tabela 7. Abnormalnosti vezane za gojaznost i insu-
insulinske rezistencije. Ali zato postoje brojne linsku rezistenciju.
biohemijske abnormalnosti koje su prikazane u
tabeli 7. Metabolizam glikoze
- poviena glikemija nate
Da li postoje fiziki znaci insulinske rezisten- - intolerancija glikoze
cije? Metabolizam masti
Da. - poviene slobodne masne kiseline i
Ovi znaci su prisutniji u osoba tamnije puti. trigliceridi
Sastoje se iz tamnih zadebljanih delova koe - poveanje malih gustih LDLa
baze vrata, laktova, kolena ili pazunih jama. - smanjenje HDLa
esto postoje tamni podonjaci. Ove promene - poveana postprandijalna lipidemija
se zovu Acanthosis nigricans.
Metabolizam mokrane kiseline
Kako se moe dijagnostikovati hiperinsuline- - poveanje mokrane kiseline u serumu
mija? - smanjenjo izluivanje mokrane kiseline
Veoma jednostavno. urinom
Uzima se uzorak krvi za insulin pre doruka, Hematoloke i proinflamatorne
nakon 8 sati gladovanja. Ukoliko je povien, - povien PAI-1
postoji hiperinsulinemija, zbog preteranog - povien fibrinogen
luenja insulina koji pokuava da zakoi hepa- - povien hsCRP, citokini
tiku glikoneogenezu. - snien adiponektin
Zatim se pojede standardni doruak, koji - povien leptin
sadri 3 ugljeno-hidratne jedinice (pr. mala - povieni TNF, IL-6
kifla i 200ml jogurta) i nakon 2 sata se ponovi
Hemodinamske i vaskularne
merenje. Normalno je da insulin, nakon ovakve
- retencija soli putem bubrega
stimulacije ugljenim hidratima, poraste 2 puta.
- povien simpatiki tonus
Ukoliko su vrednosti vie, jasno je da postoji
- hipertenzija
preteran odgovor elija.
- endotelijalna disfunkcija
Drugi nain je da se uradi troasovni ili
petoasovni oralni glikoza toleranse test. Hormonske
Pozitivan je ako se pojave znaci hipoglikemije, - sindrom policistikih jajnika
praeni niskim vrednostima glikoze i povienim - hiperandrogenizam
insulinom.
Nivo insulina u plazmi odreuje se radio-
imunoesej metodom taloenja sa polietilengli- Kako se moe dijagnostikovati insulinska
kolom. Referentna vrednost za insulin nate rezistencija?
prema ovoj metodi je 5 25 mU/l. Izraunavanjem.
HOMA IR indeks insulinske senzitivnosti,
izraunava se iz parova istovremeno uzorko-
vanih plazma vrednosti insulina i glikemija
nate, pomou sledeih formula, u zavisnosti
kojom merom se izraava plazma koncentracija
insulina:

29
 sledeih formula, u zavisnosti kojom merom se izraava plazma koncentracija
insulina:

HOMA IR = Insulin nate (pmol/l) x glikemija nate (mmol/l)

135

HOMA IR = Insulin nate (mU/l) x glikemija nate(mmol/l)

22,5

Vrednost HOMA IR u zdravih iznosi 1.

Ovaj indeksVrednost
numerikiHOMA u zdravih glikolizom
izraavaIRperifernu iznosi 1. i oksidacijom sa stvaranjem ugljen-
dioksida i vode ili se skladiti u vidu glikogena.
i hepatiku insulinsku rezistenciju.
Ovaj indeks numerikiHOMA izraava perifernu i hepatiku insulinsku
Oba puta mogu biti pogoena insulinskom
indeks nije kompletna istina! Potrebno ga je
rezistenciju. HOMA indeks nijeteine, rezistencijom.
kompletna Meutim,
istina! Potrebno ga uje poetku obino
interpretirati u
interpretirati u svetlu indeksa telesne
postoji vea rezistencija za stvaranje glikogena.
obimasvetlu
strukaindeksa telesne
i godina ivota. teine,
Sinteza obima struka i godina ivota. Sinteza razliitih
razliitih
Periferna insulinska rezistencija dovodi do
klinikih faktora je bolja od slepog tumaenja
klinikih faktora je bolja od slepog tumaenja HOMAhiperglikemije,
postprandijalne IR. poto se glikoza
HOMA IR.
ne moe izmetabolisati.
ta je hepatika insulinska rezistencija?
Da li postoji razlika u senzitivnosti jetre i peri-
To je rezistencija na efekte insulina na nivou
fernih tkiva na insulin?
jetre.
Da.
U jetri insulin koi hepatiku produkciju
Metabolizam glikoze u miiima je
glikoze. Svako uzimanje hrane je podsticaj za
manje osetljiv na dejstvo insulina od jetre.
sekreciju insulina, koji tada koi glikogenolizu
Koncentracija insulina koja je potrebna da bi se
u jetri. Izmeu obroka i tokom noi, bazalna
obezbedila sinteza glikogena u miiima je 4 5
sekrecija insulina odrava normalan nivo
puta via od koncentracije insulina potrebne za
glikemije.
supresiju hepatike produkcije glikoze. U praksi
Kada postoji hepatika insulinska rezisten-
to znai da mala doza bazalnog insulina moe
cija, svako uzimanje hrane stimulie luenje
da zakoi hepatiku produkciju glikoze, ali nije
insulina, koji nije efikasan za zakoi hepatiku
efikasna u podsticanju oksidacije glikoze u mii-
produkciju glikoze iz jetre. Ona u izvesnoj meri
ima, odnosno u savladavanju postprandijalne
doprinosi postprandijalnoj hiperglikemiji.
hiperglikemije.
Meutim, joe vaniji poremeaj dogaa se
tokom noi. Kada postoji hepatika insulinska
Da li postoji odnos izmeu insulinske rezi-
rezistencija, bazalna sekrecija insulina je nedo-
stencije i oksidativnog stresa?
voljna da sprei glikoneogenezu i glikogenolizu
Postoji.
u jetri. Zato se ovek budi sa povienom jutar-
Oksidativni stres je stanje kada postoji
njom glikemijom, ak i kada je preskoio veeru.
poveana produkcija oksidativnih radikala
ili smanjena prirodna antioksidativna zatita.
ta je periferna insulinska rezistencija?
Poveava se sa starenjem i hiperglikemijom.
To je rezistencija na dejstvo insulina na nivou
Dijabetes tip 2 je klasian primer oboljenja koje
miinog i masnog tkiva.
je usko povezano sa oksidativnim stresom.
U miiima, insulin podstie ulazak glikoze
Hiperglikemija indukuje stvaranje oksida-
u elije i fosforilaciju u glikoza-6-fosfat. Nakon
tivnih radikala u mitohondrijama. Beta elije
toga, glikoza se metabolie na 2 naina:

30
pankreasa su naroito osetljive na oksidativne insulina. Prevelika koliina insulina u krvi
radikale. Oksidativni stres smanjuje sekreciju dovodi do pojave povienog pritiska, disfunk-
insulina iz elija, a moe indukovati i njihovu cije endotela i proliferacije glatke muskulature u
apoptozu. zidu krvnog suda. Proliferativni efekti se dopu-38
Oksidativni stres indukuje nastanak insu- njuju metabolikim efektima insulina, dislipi-
linske rezistencije.
Odnos izmeu Insulinska rezistencijai kardiovaskularnog
hiperglikemije se demijom i hiperglikemijom,.
oboljenja je linearan. Za
pogorava u stanju oksidativnog stresa.
svako poveanje HbA1c za 1%, poveavaDa se lirizik za KVO.
postoji odnos izmeu hiperglikemije i
ta je vanije u nastanku dijabetesa tip 2, KVO?
insulinska rezistencija ili funkcija elije Postoji.
ta je vanije za razvoj KVO poviena glikemija
pankreasa? Odnos izmeunate ili poviena
hiperglikemije i kardiovasku-
Vanija je elija.
postprandijalna glikemija? larnog oboljenja je linearan. Za svako poveanje
Kada insulinska rezistencija dovede do iscr- HbA1c za 1%, poveava se rizik za KVO.
Vanija je poviena postprandijalna glikemija.
pljivanja elije, javlja se tip 2 dijabetes. Ako
ak i kod
postoji osetljiva osoba
elija, koje nemaju
to se dogaa dijabetes,
ranije. Ako ta jepoveanje glikemije
vanije za razvoj KVO 2 poviena
sata nakon
glike-
je elija robustna, moda se tip 2 dijabetes i mija nate ili poviena postprandijalna glike-
obroka na vrednosti 7.8 do 11 mmol/l, povezano je sa duplo veim KV rizikom.
nee razviti. mija?
Vanija je poviena postprandijalna glikemija.
Zato predijabetes predstavlja rizik za kardio- ak i kod osoba koje nemaju dijabetes, pove-
vaskularno oboljenja? anje glikemije 2 sata nakon obroka na vrednosti
Zbog hiperinsulinemije, koja je posledica 7.8 do 11 mmol/l, povezano je sa duplo veim
insulinske rezistencije,
Slika 5. Mogui i proliferativnog
razvoj efekta KVoboljenja
kardiovaskularnog rizikom. u osoba sa IR

Slika 5. Mogui razvoj kardiovaskularnog oboljenja u osoba sa IR

Insulinska rezistencija

Hiperinsulinemija

Hipertenzija Dislipidemija

Hiperglikemija

Kardiovaskularno
oboljenja

31
Literatura
1. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al.
Homeostasis model assessment: insulin resistance
and B cell function from fasting plasma glucose
and insulin concentration. Diabetologia 1985; 28:
412-9.
2. Saydah SH, et al. Postchallenge hyperglycaemia and
mortality in a national sample of US adults. Diabetes
Care 2001;24:1397-1402.
3. Rhodes CJ, White MF. Molecular insights into
insulin action and secretion. Eur J of Clin Invest
2002; 32:3-13.
4. The DECODE Study Group. Gender differences
in all-cause and cardiovascular mortality related
to hyperglycaemia and newly diagnosed diabetes.
Diabetologia 2003;46:608-17.
5. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse
of HOMA modeling. Diabetes Care 2004; 27:
148795.
32
6. Hamburg HM, et al. Physical inactivity rapidly
induces insulin resistance and microvascular
dysfunction in healthy volunteers. Athersoscler
Throm Vasc Biol 2007;27:2650-6.
7. Riserus U, Ingelsson E. Alcohol intake, insulin
resistance, and abdominal obesity in elderly men.
Obesity Research 2007;15:1766-73.
8. Rizzo NS, Ruiz JR, Oja L, Veidebaum T, Sjstrm
M. Associations between physical activity, body
fat and insulin resistance (homeostasis model asse-
ssment) in adolescents; the European Youth Heart
Study. Am J Clin Nutrition 2008;87:586-92.
9. Hoehn KL, Salmon AB, Hohnen-Behrens C,
Turner N, Hoy AJ, Maghzal GJ, Stocker R, Van
Remmen H, et al. Insulin resistance is a cellular
antioxidant defense mechanism. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States
of America 2009;106:1778792.
4. Sekrecija insulina
I
nsulin je hormone koji se sastoji iz 51
aminokiseline. Sintetie se, uva i sekretuje
u obliku heksamera u elijama pankreasa.
Beta elije ine 60 80% svih elija ostrvaca
pankreasa. Postoje oko milion ostrvaca, koji
ine ukupno svega 1% tkiva pankreasa. Insulin
regulie, zajedno sa drugim hormonima, nivo
eera u krvi. eera u krvi ima veoma malo. U
5 litara krvi normalno ima samo 5 gr glikoze.
Insulin se sintetie kao preproinsulin u endo-
plazmatskom retikulumu elija. Preproinsulin
se odvaja u proinsulin, koji se potom transpor-
tuje u Golgi aparatus. Tu se stvaraju sekretorne
granule. Proinsulin se razlae u insulin i c-peptid
u sekretornim granulama. Spajanjem sekre-
tornih granula sa elijskom membranom nastaje
sekrecija insulina, c-peptida i proinsulina.
Postoje 2 grupe sekretornih granula u
elijama. Jedna grupa granula slui kao bazen
insulina koji je stalno na raspolaganju. Brzo se
degranuliu, to odgovara prvoj fazi insulinske
sekrecije. Druga grupa granula ini rezervni
bazen. Ovaj bazen se sporije prazni, to
odgovara drugoj fazi insulinske sekrecije. Prva
faza insulinske sekrecije traje 10 minuta, a druga
2 sata.
Glikoza je najvei stimulator sekrecije
insulina. U eliji, glikoza je prihvaena
glikoznim transporterom, GLUT 2. Sledi
fosforilacija glikoze, to dovodi do poveanja
ATPa. Povien ATP inaktivie kalijumske
kanale,depolarie elijsku membranu i
dovodi do otvaranja kalcijumskih kanala.
Ulazak kalcijumskih jona u eliju dovodi
do egzocitoze granula sa insulinom (slika 6).
Ovaj mehanizam je vaan za razumevanje
dejstva preparata sulfonilureje.
U manjoj meri insulinsku sekreciju podstiu
amino-kiseline, masne kiseline i ketoni.
Hormoni iz tankog creva, glukagon iz elija
i somatostatin iz elija ostrvaca pankreasa,
takoe utiu na sekreciju insulina. Nervi sistem
ima izvesnu ulogu u insulinskoj sekreciji. Acetil-
holin i adrenalin koji deluje na receptore
stimulie luenje insulina. Adrenergika stimu-
lacija receptora koi sekreciju insulina.
33
Slika 6. Sekrecija insulina pri povienoj glikemiji
Pre dijagnoze i adekvatnog leenja dijabetesa
tip 2, elije je due vreme sekretovala veu
koliinu insulina da bi kompenzovala insu-
linsku rezistenciju i hroninu hiperglikemiju.
To vremenom dovodi do njenog iscrpljivanja.
Nije poznat poluivot elije. Zna se da apop-
tozom odumire i da se zamenjuje amiloidom.
Apoptozu provociraju poviena koncentracija
glikoze u krvi (glikotoksini efekat), slobodnih
masnih kiselina (lipotoksini efekat na eliju)
i oksidativni stres. Beta elija ima mali antioksi-
dativni kapacitet i veoma je podlona oteenju
oksidativnim radikalima. to je vei oksidativni
stres to je krai ivot elije. Kiseonini radikali
oteuju aktivnost K(ATP) kanala indukujui
sekretornu disfunkcija. U trenutku dijagnoze
tip 2 dijabetesa, ostala je najvie 50% normalne
funkcije elija. Masa elija je smanjenja, kao
i masa ostrvaca. Broj sekretornih granula u
eliji je smanjen.
Postoje vie poremeaja u insulinskoj sekre-
ciji u dijabetesu tip 2. Prva faza sekrecije insulina
u potpunosti nedostaje. Druga faza je usporena
i nedovoljna.
Postoji i poremeaj u pulsatilnoj sekreciji
insulina. Pulsatilni oblik sekrecije insulina
34
veoma je vaan za akciju insulina u jetri i mii-
ima. U T2 dijabetesu, peroralna glikoza ne
dovodi o poveanja insulinskog pulsa.
Vremenom ovaj poremeaj dovodi do insu-
linske rezistencije na nivou jetre.
Trei poremeaj je je poremeaj u sekreciji
glukagona. Glukagon je peptidni hormon sa
29 amino kiselina. Otkriven je 1923. godine, a
raspored aminokiselina 1957. godine. Sintetie
se i sekretuje iz elija koje su smetene po peri-
feriji ostrvaca. Stimulus za sekreciju glukagona
je nizak nivo glikoze, poviene aminokiseline
i belanevine. Inhibiciju sekrecije glukagona
vre poviena glikemija, insulin, somatostatin i
glukagonu slian peptid -1 (GLP-1).
U zdravih osoba, povien nivo glikoze
smanjuje sekreciju glukagona. U osoba sa dija-
betesom tip 2, poviena glikemija ne zaustavlja
sekreciju glukagona. Glukagon nastavlja da
stimulie hepatiku glikoneogenezu i glikoge-
nolizu. Povien glukagon i nedostatk prandi-
jalne supresije glukagona dovodi do poviene
glikemije nate i postprandijalne glikemije.
Supresija prandijalnog glukagona se gubi ak i
u ljudi koji imaju predijabetes.
Kakva moe biti sekrecija insulina? Dok ovek ustane, ode u dom zdravlja, eka i
Postoji bazalna insulinska sekrecija i hranom nervira se, eer u krvi se moe promeniti, ak
stimulisana sekrecija insulina iz elije. iako ovek nije jeo.

ta je bazalna insulinska sekrecija? ta meri postprandijalna glikemija?

To je sekrecija insulina izmeu obroka i tokom
noi.
Bazalna insulinska sekrecija je pulsatilna.
Sekrecija insulina je u rasponu 0.5-1j/. Ona
odrava nate glikemije i glikemije izmeu
obroka u nivou izmeu 3.9-6.1 mmol/l.
Bazalna sekrecija se smanjuje od 00-03. i pove-
ava za 20-30% pred zoru. Njome se suprimira
hepatika glikoneogeneza. Ona obezbeuje
50% dnevne potrebe za insulinom.
ta je glikemija nate?
To je nivo eera u krvi koji se meri ujutru,
Postprandijalna glikemija ukazuje na adekvatnost
druge faze hranom stimulisane insulinske sekre-
cije. Poviena postprandijalna glikemije esto
postoji u osoba sa kardiovaskularnim obolje-
njem, ak i kada je normalna glikemija nate.
Postprandijalna glikemija se poveava sa
starenjem.
Kako se odvija hranom stimulisana sekrecija
Postprandijalna glikemija se poveava sa starenjem.
insulina iz elije?
Kroz 2 faze.
Kako se odvija hranom stimulisana sekrecija insulina iz elije?
Prva faza traje 10 minuta, a druga 2 sata.
eerKrozu2krvi
faze.koji nastaje iz hrane, moe biti

po buenju i pre doruka. Podrazumeva da je i 20 putaPrva vii

fazaodtrajebazalne
10 minuta, a druga 2koju
glikemije, sata.obez-

ovek gladovao 8 sati beujeeer

jetra.u Svaki
krvi kojiskok
nastaje iz hrane,
eera moe
u krvi biti i 20puta vii od bazaln
podstie
Glikemija nate je odraz bazalne insulinske eliju da izlui insulin. Prva faza sekrecije insu-
glikemije, koju obezbeuje jetra. Svaki skok eera u krvi podstie eliju
sekrecije. Ukazuje na hepatiku produkciju lina
izluitraje 10Prva
insulin. minuta. Tada izlueni
faza sekrecije insulinapuls
trajeinsulina
10 minuta. Tada izlueni pu
glikoze. Jetra ima veliki rezervoar eera u koi
insulinahepatiku produkciju
koi hepatiku produkcijuglikoze
glikoze ii slui
sluikaokaouvod u drugu fazu. D
obliku glikogena. Razgradnjom glikogena, uvod u drugusekrecije
faza insulinske fazu. Druga faza2insulinske
traje oko sata. Njomesekre-
insulin podstie iskoria
stvara se glikoza koja dri normalan nivo eera cije traje oko 2 sata. Njome
ugljenih hidrata unetih iz hrane. insulin podstie
u krvi izmeu obroka i tokom noi. Mnogi iskoriavanje ugljenih hidrata unetih iz hrane.
hormoni deluju na bazalnu sekreciju glikoze Slika 7. Prva i druga faza insulinske sekrecije
iz jetre. Hormon rasta, kortizol, adrenalin, Slika 7. Prva i druga faza insulinske sekrecije
glukagon su neki koji podstiu stvaranje glikoze
iz glikogena u jetri. To objanjava zato eer u Prva faza Druga faza
krvi raste kada se ovek iznervira. U akutnom Insulinske sekrecije
stresu se lui adrenalin. U hroninom stresu lui
se kortisol.

Glikemija nate je bazalna glikemija i

ukazuje na hepatiku produkciju glikoze.

Da li je ista glikemija nate koja se meri u

domu zdravlja i kod kue?
Nije.
Jako je vano, ukoliko ovek eli da sazna
kolika mu je bazalna glikemija, da izmeri
eer u krvi neposredno po buenju, jo dok
je u krevetu. Glikemija nate koja se meri u
domu zdravlja nije ista kao bazalna glikemija.
Da li se poremeaji u sekreciji insulina mogu
otkriti
Da li se iporemeaji
pre dijagnoze tip 2 dijabetesa?
u sekreciji insulina mogu otkriti i pre dijagnoze ti
Da.
dijabetesa?
AkoDa.
osoba ima metaboliki sindrom, moe
se uraditi OGTT sa merenjem insulinemije
Ako osoba ima metaboliki sindrom, moe se uraditi OGTT sa mer
insulinemije nate i nakon 2 sata. Tada se vidi disproporcija u izluenom i

35
nate i nakon 2 sata. Tada se vidi disproporcija pristup dijabetesu tip 2. Pokazala je da 53%
u izluenom insulinu (hipersekrecija insulina) osoba zahteva insulin nakon 6 godina trajanja
da bi se odrala normalna glikemija. U toj fazi dijabetesa tip 2. Inicirala je ranu insulinizaciju u
moe se zapoeti prevencija dijabetesa. tip 2 dijabetesu.
Odreivanje nivoa insulina, proinsulina i
izraunavanje odnosa proinsulin:insulin moe Da li se sekretorna funkcija elije moe usta-
ukazati da li e zdrava osoba dobiti dijabetes. noviti?
Povien nivo insulina, proinsulina i povien Moe, ali nita nije pouzdano.
odnos proinsulin:insulin ukazuje na visok rizik Sekretorna funkcija elije ne moe se proce-
za razvoj dijabetesa. niti prema nivou insulina. Insulin se sekretuje
Naravno, postoje i druga komplikovanija pulsatilno, a poluivot izluenog insulina iznosi
klinika ispitivanja euglikemijski hiperinsuli- 6 do 7 minuta. Bolje je odrediti c-peptid.
nemijski klamp.
ta je C-peptid?
Da li se sekretorna slabost elije odrava i po C-peptid je skraeni naziv za connecting peptide
adekvatnom leenju? ili vezujui peptid. To je belanevina koja
Da. ima 34 amino kiselinu i nastaje iz proisulina.
United Kingdom Prospective Diabetes Proinsulin, koga ine c-peptid i 46 insulin, nastaje
Study (UKPDS) je pratila 5000 osoba sa dijabe- u endoplazmatskom retikulumu elija, od
tesom u velikoj
ineBritaniji
c-peptid iperiodu od 20ugodina
insulin, nastaje pre-proinsulina.
endoplazmatskom retikulumu C-peptid
elija, od vezuje
pre- C-terminalni
po dijagnozi.proinsulina.
Cilj studije bio vezuje
C-peptid je da C-terminalni
se ispita kraj
krajB lanca
B lanca sa N-terminalnim
sa N-terminalnim krajem A lanca
krajem A
u kojoj merilanca
se mogu smanjiti komplikacije insulina (Slika 8 ). U Golgi aparatusu
insulina (Slika 7). U Golgi aparatusu i u sekretornim granulama, c-peptid se
i u sekre-
dijabetesa akoodvaja
se odrava stroga metabolika tornim granulama, c-peptid se odvaja od proin-
od proinsulina i ostaje insulin.
kontrola. Ispitanici su bili samo na dijeti ili im sulina i ostaje insulin.
C-peptid se sekretuje u granulama zajedno sa insulinom, u podjednakoj
se odmah uvodila terapija u vidu derivata sulfo- C-peptid se sekretuje u granulama zajedno
koliini. Poluivot je 30 35 minuta. Ne uklanja se preko jetre, ve preko
nilureje, metformina ili insulina. Oni koji su bili sa insulinom, u podjednakoj koliini. Poluivot
bubrega. Funkcija nije jo poznata. U praksi se koristi da bi se utvrdila sekretorna
na oralnim preparatima, primali su insulin kada je 30 35 minuta. Ne uklanja se preko jetre,
funkcija elije.
nisu mogli da postignu dobru kontrolu dijabe- ve preko bubrega. Funkcija nije jo poznata.
tesa na maksimalnoj dozi leka. U praksi se koristi da bi se utvrdila sekretorna
Ova velika studija je promenila terapijski funkcija elije.
Slika 8. Proinsulin koji ine A i B lanac insulina vezani za c-peptid.
Slika 8. Proinsulin koji ine A i B lanac insulina vezani za c-peptid.

36

Kojim testovima se moe utvrditi sekretorna funkcija elija?

Test obrokom i glukagonskim testom.
 Kojim testovima se moe utvrditi sekretorna kao preproinsulin. Nakon odvajanja signalnog
funkcija elija? peptida od 34 aminokiseline, ostaje proinsulin
Test obrokom i glukagonskim testom. sa 85 aminokiselina. Proinsulin se sastoji od
Test obrok se sastoji od 3 ugljeno-hidratne c-peptida (34 aminokiselina) i insulina (B lanac
jedinice mala kifla od 60gr (2 ugljeno hidratne sa 30 i A lanac sa 21 aminokiselinom).
jedinice) i 200 ml jogurta sa 3.2% mlene Proinsulin se nalazi u cirkulaciji. Fizioloka
masti (1 ugljeno hidratna jedinicia). C-peptid uloga nije jasna. Proinsulin ima 25% aktivnosti
se odreuje pre i 2 sata posle test obroka. Nivo insulina. U osoba sa47tip 2 dijabetesom, nivo
c-peptida bi trebalo da bude 2 do 3 puta vii proinsulina moe biti povien.
Test obrok
posle jela.se sastoji od 3 ugljeno-hidratne jedinice mala kifla od 60gr (2
Glukagonski
ugljeno hidratne jedinice) test se ml
i 200 radijogurta
u dnevnoj
sa 3.2%bolnici,
mleneKakav
masti je(1znaaj
ugljenoodnosa proinsulin/insulin?
tako to se uzme uzorak krvi za c-peptid. Potom Nije utvreno,
hidratna jedinicia). C-peptid se odreuje pre i 2 sata posle test obroka. Nivo c-
ali se ovaj odnos koristi u istra-
se ubrizga 1mg glukagona iv. Drugi uzorak krvi ivake svrhe.
peptida bi trebalo da bude 2 do 3 puta vii posle jela.
za c-peptid uzima se nakon 6 minuta. Skok Poznato je da je dijabetesu tip 2 odnos proin-
Glukagonski test sebiradi
c-peptida takoe u dnevnoj
trebalo da budebolnici,
2 do 3 tako
puta.to sulin/insulin
se uzme uzorak krvi zaObjanjava se defektom
povien.
Laboratorijska
c-peptid. Potom se ubrizga 1mg analiza c-peptida
glukagona radi uzorak
iv. Drugi se u krviproteolitikom
za c-peptid procesu u eliji. Proinsulin
radioimunoesej metodom taloenja sa polie- stimulie
uzima se nakon 6 minuta. Skok c-peptida takoe bi trebalo da bude 2 do 3 puta.
sekreciju amilina u elijama. Takoe
tilenglikolom. Referentene vrednosti prema stimulie formaciju amiloida u ostrvcima
Laboratorijska analiza c-peptida radi se radioimunoesej metodom
ovoj metodi za C- peptid nate su 0,3 do 0,7 pankreasa to umanjuje sekretornu funkciju
taloenjanmol/l,
sa polietilenglikolom. Referentene
a za postprandijalni vrednosti
C-peptid 0,9 doprema ovoj metodi za C-
elija.
1,87su
peptid nate nmol/l.
0,3 doOgranienost
0,7 nmol/l, a analize ova dva testaC-peptid
za postprandijalni Povien
0,9 doodnos proinsulin/insulin je naen u
1,87 nmol/l.
je to nizak c-peptid ne moe da razgranii da gojazne
Ogranienost analize ova dva testa je to nizak c-peptid ne moe da razgranii
dece i trudnica sa gestacijskim dijabe-
li se radi o glikoznoj intoksikaciji koja moe tesom u 3 trimestru i nakon poroaja. Povien
da li se radi o glikoznoj intoksikaciji koja moe biti reverzibilna ili o trajnoj
biti reverzibilna ili o trajnoj sekretornoj insu- nivo proinsulina i odnos proinsulina/insulina
sekretornoj insuficijenciji
ficijenciji elije.uvid
elije. Bolji Boljidaje
uvidizraunavanje
daje izraunavanjemoeHOMA B. prognostiki znak dijabetesa tip
biti bolji
HOMA B. 2, od cirkuliueg insulina.
ta je HOMA B?
ta je HOMA B? ta je Somogy efekat?
ToTo
je je
homeostatski
homeostatskimodela
modelazazaprocenu
procenubazalne
bazalneinsulinske
To je sekrecije.
skok eera koji nastaje nakon
Izraunava se iz sledee
insulinske formule
sekrecije. prema Mathewsu:
Izraunava se iz sledee hipoglikemije.
formule prema Mathewsu: Kada padne eer u krvi, pod dejstvom
kontraregulatornih hormona (glukagona, adre-
Insulin nate (mU/l) x 2
nalina, kortizola i hormona rasta) dolazi do
HOMA % B = ---------------------------------------- ubrzane razgradnje glikogena u jetri i miiima,
Glikemija nate (mmol/l) - 3,5 to podie nivo eera u krvi. Ako se hipoglike-
mija desi tokom noi, ovek moe da se budi sa
Oekivana vrednost u zdravih iznosi 100% povienim jutarnjim eerom.
Oekivana vrednost u zdravih iznosi 100% Visina glikemije i duina hiperglikemije,
Da li postoji jo neki test koji govori o sekre- nakon hipoglikemije je individualna. Zavisi od
tornoj funkciji elije? toga da li je ovek jeo, ta je jeo, kada je osetio
Da li postoji jo neki test koji govori o sekretornoj funkciji elije? i kakva mu je sekrecija kontrare-
Da, to je odreivanje nivoa proinsulina i odnosa hipoglikemiju,
proinsulin/insulin.
Da, gulatornih hormona. Naravno, zavisi i od sadr-
to je odreivanje nivoa proinsulina i odnosa proinsulin/insulin.
aja glikogena u jetri. Somogy efekat bi trebalo
ta je proinsulin? razlikovati od Dawn fenomena, odn. fenomena
ta je proinsulin?
Proinsulin je prekursor insulina koji se sintetie zore.
Proinsulin je prekursor insulina koji se sintetie kao preproinsulin. Nakon
odvajanja signalnog peptida od 34 aminokiseline, ostaje proinsulin sa 85
37
ta je fenomen zore?
Dawn fenomen je skok u nivou eera u krvi
koji nastaje pred buenje.
Nastaje pod dejstvom kortizola i hormona
rasta, ija se sekrecija u ranim jutarnjim aso-
vima, od 3 do 5 asova, poveava. U nekih
Literatura
1. Faber OK, Binder C. C-peptide response to
glucagon. A test for residual beta cell function in
diabetes mellitus. Diabetes 1977; 26 605-10.
2. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor
BA, Treacher DF, Turner RC.Homeostasis model
assessment: insulin resistance and beta-cell function
from fasting plasma glucose and insulin concentra-
tions. Diabetologia 1985; 28: 412-9.
3. Rorsman P, Renstrm E: Insulin granule dyna-
mics in pancreatic beta cells. Diabetologia
2003;46:102945.
4. Ahrn B, Larsson H: Impaired glucose tole-
rance (IGT) is associated with reduced insulin-
induced suppression of glucagon concentrations.
Diabetologia 2001;44:19982003.
5. Prahdan AD, Manson JE, et al. Insulin, proinsulin,
proinsulin:insulin ratio, and the risk of develo-
ping type 2 diabetes mellitus in women. A J Med
2003;114:438-444.
6. Wallace T, Jonathan CL, Matthews D. Use and abuse
of HOMA Modeling. Diab Care 2004;27:1487-95.
7. Henquin JC: Pathways in -cell stimulus-secretion
coupling as targets for therapeutic insulin secretago-
gues. Diabetes 2004;53: S48S58.
38
osoba sa tip 1 dijabetesom, fenomen zore je
toliko izraen da su jutarnje glikemije izmeu
15 i 20 mmol/l. Nikakvom veernjom dozom
insulina se taj problem ne moe reiti. Osobe
sa izraenim fenomenom zore su kandidati za
insulinsku pumpu.
8. Ahrn B, Pratley RE, Soubt M, Dunning BE, Foley
JE: Clinical measures of islet function: usefulness to
characterize defects in diabetes. Curr Diab Rev2008;
4:129145.
9. Munshi M, Hayes M, Sternthal A, Ayres D. Use
of serum c-peptide level to simplify diabetes
treatment regimens in older adults. The Amer J Med
2009;122:395-97.
10. Ahren Bo. - and - cell dysfunction in subjects
developing impaired glucose tolerance. Diabetes
2009; 58:726-31.
11. Koprivica B, Belji ivkovi T, Ille T. Znaaj test
obroka u proceni uvoenja insulina u leenje dijabetes
mellitusa tip 2. Srp Arh Celok Lek 2009;137:490-6.
12. Drews G, Krippeit-Drews P, Dufer M. Oxidative
stres and beta-cell dysfunction. Plugers Arch
2010;460:703-18.
13. Amara FE, Meleis ME, Seif MA et al. Study of pro-
insulin level and its role in a cohort of women with
gestational diabetes in Alexandria, Egypt. Journal of
Diabetology 2011;1:3.
5. Rano otkrivanje dijabetesa
D
ramatino poveanje novootkrivenih
osoba sa dijabetesom tip 2 je preraslo u
veliki zdravstveni problem ovog veka.
Imati dijabetes znai imati smanjen kvalitet
ivota i perspektivu skraenog ivota. Ranije je
pojava dijabetesa bila vezana za stariju ivotnu
dob, meutim, danas se dijabetes tip 2 javlja i u
mlaih od 30 godina. Pogaa radno zaposlene,
a esto se otkriva u trudnoi.
Jako je vano blagovremeno ispitati da li
osoba ima povien nivo eera u krvi. To se ne
radi kod svih zdravih ljudi, ve kod onih koji
imaju rizik za dijabetes tip 2. Testiranje nivoa
eera u krvi radi se:
Ako osoba vie pije vode, vie mokri,
primeuje da gubi u teini, primeuje da
nema snagu za uobiajene poslove, da ima
greve u nogama, svrab po koi ili vagi-
nalnu monilijazu
Jednom godinje svim osobama starijim
od 45 godina koji:
o znaju za porodinu predispoziciju
za dijabetes tip 2;
o imaju povien pritisak
o imaju poviene vrednosti holeste-
rola i triglicerida u krvi
o imaju obim struka vei od 92cm za
mukarce ili 80cm za ene;
zdravim osobama starijim od 45 godina
bez ovih rizik faktora, glikemiju provera-
vati jednom u 3 godine
enama koje su imale gestacijski dijabetes,
svake 3 godine.
gojaznim enama koje imaju sindrom
policistinih jajnika, svake godine
svim osobama koje su ule u bolnicu
Postoje upitnici za procenu rizika za
dijabetes. Najee se koristi upitnik Finske
Dijabetoloke Asocijacije, FINDRISK. On
procenjuje kakav rizik za pojavu dijabetesa tip
2 ima osoba u narednom periodu od 10 godina.
Bodovi od odgovora na 7 jednostavnih pitanja
se sabiraju (Tabela 8). Na kraju se procenjuje
rizik prema ukupnom broju bodova. Ukoliko
osoba ima rizik za dijabetes, potrebno je da
uradi plazma glikemiju. Ako je rizik visok i
veoma visok, ponoviti glikemiju svake godine.
39
Svaka poviena glikemija nate zahteva da se Tabela 8. FINDRISK upitnik
uradi oralni glikoza tolerans test. Ako postoji
gojaznost i povien rizik, korisno bi bilo smrati. 1. Godine ivota
Ukoliko je rizik umeren, raditi glikemiju nate 1. <45
jednom u 3 godine. 2. 45-54
Findrisk upitnik je proveren u mnogim 3. 55-64
zemljama. U Grkoj je proverena efikasnost
upitnika tako to je 869 osoba koje je popunilo 2. Indeks telesne mase
upitnik radilo i oGTT. Dijabetes je prvi put 1. <25 kg/m2
otkriven u 10.8% ljudi, poviena glikemija nate 2. 25-30 kg/m2
u 9.8%, a intolerancija glikoze u 12.6% ispita- 3. >30 kg/ m2
nika. Findrisk se koristi u Srbiji, ali nije ispitan
na slian nain. 3. Obim struka
Drugim biohemijskim i genetskim marke- Mukarci ene
rima ispitivana je tanost Findrisk upitnika 1. 94 80 cm
u otkrivanju osoba sa dijabetesom. Na 7232 2. 94-102 80-88 cm
osoba mukog pola iz Finske, upitnik je dopu- 3. >102 >88 cm
njen oGTT sa analizom glikemije i insulinemije
u 0, 30 i 120 minuti, analizom adiponektina, 4. Da li vebate ili se fiziki napreete u kui ili
SGOTa, triglicerida i HDL-holesterola. na poslu 30 minuta devno?
Takoe su raeni genetski markeri. Naeno je 1. Da
da Findrisk korelira sa insulinskom rezisten- 2. Ne
cijom, manje sa insulinskom sekrecijom. Nivo
triglicerida i SGOT pozitivno je korelirao sa 5. Koliko esto jedete voe i povre?
insulinskom rezistencijom, dok je korelacija za 1. Svaki dan
adiponektin i HDL-holesterol bila inverzna. 2. Ne ba svaki dan
Genetiki markeri su korelirali sa insulinskom
sekrecijom, ali ne i sa Findrisk upitnikom i insu- 6. Da li ste ikada koristili antihipertenzive?
linskom rezistencijom. 1. Ne
Iz perspektive lekara opte medicine koji radi 2. Da
u veoma zauzetoj ambulanti, ta je najprakti-
nije? I to je ispitano na 1737 osoba u Nemakoj. 7. Da li vam je doktor ili drugi zdravstveni
Ustanovljeno je da je dovoljno uraditi glikemiju radnik ikada rekao da imate povien eer u
nate i merenje arterijskog pritiska svakoj osobi laboratorijskim analizama ili ste imali povien
koja doe kod lekara opte medicine. U sluaju eer tokom trudoe?
poviene glikemije nate ili povienog pritiska, 1. Ne
raditi oGTT sa 75 gr glikoze. Na taj nain e se 2. Da
ranije otkriti osobe sa intolerancijom glikoze ili
dijabetesom tip 2. Rezultat: Rizik za nastanak dijabetesa u
narednom periodu od 10 godina:
Broj poena:
<7: Mali: 1 u 100
7-11: Rizik postoji: 1 u 25
12-14: Rizik je umeren: 1 u 6
15-20:Rizik je visok: 1 u 3
>20: Rizik je veoma visok: 1 u 2

40
Literatura
1. Lindstrom J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a
practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes
Care 2003;26:725-731.
2. Nestle M. Preventing childhood diabetes: the need
for public health intervention. Am J Public Health
2005;95:14979.
3. Schwart PEH, Li J, Reimann M, et al. The Finnish
diabetes risk score is associated with insulin resi-
stance and progression towards Type 2 diabetes. J
Clin Endo Metab 2009;94:9206
4. Wang J, Stancakova A, Kuusisto J, Laakso M.
Identification of Undiagnosed Type 2 diabetic
individuals by the Finnish diabetes risk score and
biochemical and genetic markers: A population-
based study of 7232 finnish men. J Clin Endo Metab
2010;95:3858-62.
5. Hische M, Luis-Dominquez O, Pfeiffer AHF,
Schwarz PE et al. Decision trees as a simple-to-use
and reliable tool to identify individuals with impa-
ired glucose metabolism or type 2 diabetes mellitus.
Eur J Endocrinol 2010;163:565-71.
6. Makrilakis K, Laitis S, Grammatikou S, Perrea D,
et a. Validation of the Finnish diabetes risk score
(FINDRISC) questionnaire for screening for
undiagnosed type 2 diabetes, dysglycaemia and
the metabolic syndrome in Greece. Diab Metab
2011;37:144-51.
7. Buijsse B, Simmons RK, Griffin SJ, Schultz MB.
Risk Assessment tools for identifying individuals
at risk of developing Type 2 diabetes. Epidem Rev
2011;33:46-62.
8. Jostins L, Barrett JC. Genetic prediction in complex
disease. Hum Mol Genet 2011;20:R182-8.
41
42
6. Gestacijski dijabetes
G
estacijski dijabetes (GDM) je pojava
intolerancije na glikozu koja se prvi
put javlja u trudnoi. ak 35 60%
ena sa GDM mogu dobiti dijabetes tip 2 u
sledeih 10 godina. Rano otkrivanje gestacij-
skog dijabetesa je vano radi smanjenja neona-
talnog morbiditeta. Gestacijski dijabetes ini
90% dijabetesa u trudnoi, a smatra se da je
16-20% trudnoa komplikovano gestacijskim
dijabetesom. ak 60% ena sa GDM imaju isto
stanje u sledeoj trudnoi.
Osobe sa visokim rizikom za gestacijski dija-
betes su: starije od 35 godina, gojazne (indeks
telesne mase >30kg/m), sa sindromom poli-
cistinih jajnika, hipertenzijom, porodinom
predispozicijom za dijabetes, koje su ranije
imale gestacijski dijabetes ili su raale velike
bebe >4kg teine. Fizioloke promene u trud-
noi pogoduju nastanku gestacijskog dijabetesa
kod osoba sa rizikom.U prvom trimestru trud-
noe poveane potrebe i poveana senzitivnost
tkiva na insulin dovode do hipertrofije elija
i izdanije insulinske sekrecije. Gladovanje
dovodi do brzog iscrpljivanja glikogena u jetri,
zbog poveanog iskoriavanja glikoze od strane
fetusa. Hipoglikemije nisu retke. U drugom i
treem trimestru, poveava se insulinska rezi-
stencija perifernih tkiva za 40 70%. Insulinska
sekrecija se jo vie poveava da bi glikoza
efikasno prela preko placente do fetusa. Nivo
glikemje fetusa je 80% nivoa majke. Mogu je
porast glikemije nate i postprandijalno. Fetus
koristi i masti za razvoj. Poveane potrebe
dovode do lipolize i poveanja triglicerida u krvi.
Kriterijumi za dijagnozu gestacijskog dija-
betesa postavio je pre 40 godina OSullivan, na
osnovu 3 asovnog oGTTa sa 100gr glikoze.
Od tada je u klinikoj praksi funkcionisalo vie
razliitih testova. Bazirani su bili na oGTT sa
75 gr glikoze raenim 20-24 nedelje trudnoe.
Merenja glikemija raena su na 30 minuta
tokom 2 sata, a razliiti kriterijumi su uzimali
razliite vrednosti glikoze. Osnovni cilj bio je
rano dijagnostikovati gestacijski dijabetes i leiti
ga da bi se spreila pojava dijabetesa posle trud-
noe, kao i morbiditet bebe. Pre objavljivanja
rezultata Hapo studije, nije se znalo koliko je
svako odstupanje glikemije opasno za plod.
43
 Hapo studija je bila prospektivna epide-
mioloka studija koja je trajala 10 godina. Za
to vreme ispraeno je 23316 trudnih ena u
15 centara iz 9 zemalja. Svih enama je raen
oGTT sa 75 gr glikoze 24 32 nedelje i svim
bebama je iz pupanika uzet materijal za glike-
miju i c-peptid. Cilj ove studije bio je da se
ispita rizik od hiperglikemije (koja nije dija-
betes) na ishod trudnoe. Ustanovljeno je da
svaka hiperglikemija, koja nije dijabetes, dovodi
do porasta u teini ploda i hiperinsulinemije
sa porasta c-peptida u pupaniku. Naeno je
linearno poveanje rizika od preeklampsije,
prevremenog poroaja, carskog reza, makro-
zomije, hiperbilirubinemije i distorzije ramena
ploda sa hiperglikemijom. Rizik za nepovoljni
ishod trudnoe je direktno zavistan od nivoa
glikemije majke tokom 24-28 nedelje trudnoe.
Nivo glikemije u majke koji je ranije smatran
normalnim pokazao se pogubnim za ishod
trudnoe i za fetus i za majku.
Nakon sagledavanja HAPO rezultata i
rezultata drugih studija, internacionalna grupa
eksperata donela je 2010. godine nove dijagno-
stike kriterijume za gestacijski dijabetes.
Tabela 9. Dijagnostiki postupci za gestacijski dijabetes (GDM)
ENE VISOKOG RIZIKA
Godine >35
Gojaznost pre trudnoe ITM>30kg/m
Dijabetes u porodici
Raniji GDM
Sindrom policistinih jajnika
Povien pritisak pre trudnoe
Ranija beba> 4kg
Ranija beba sa anomalijama
Prva poseta ginekologu
- Glikemija nate
- HbA1c
- Glikemija bilo kada tokom dana
44
ta je prvi korak u otkrivanju gestacijskog
dijabetesa?
U prvoj poseti ginekologu, odrediti da li se radi
o osobi visokog rizika za GDM ili je taj rizik
mali.
Ako se radi o osobi visokog rizika, odmah se
rade plazma glikemija nate, glikozilirani hemo-
globin i merenje glikemije bilo kada tokom
dana. Ve na osnovu tih analiza moe se utvrditi
da li osoba ima dijabetes tip 2 (a da nije toga bila
svesna), gestacijski dijabetes ili joj je normalna
tolerancija na glikozu. Takvim osoba se radi
oralni glikoza tolerans test sa 75 gr glikoze.
Ako se utvrdi da osoba nosi nizak rizik za
gestacijski dijabetes, radi se oGTT sa 75 gr
glikoze u 24 28 nedelji trudnoe (Tabela 9).
Da li to znai da se svim trudnicama danas
radi oGTT u 24 28 nedelji trudnoe?
DA, to su najnovije preporuke. Razlog je jedno-
stavan dijabetes i gojaznost su u usponu zbog
savremenog naina ivota.
ENE NISKOG RIZIKA
Godine <25
Normalna TT pre trudnoe
Bez porodine predispozicije
Normalna tolerancija na glikozu
24 28 nedelja: oGTT sa 75gr
Kako se dijagnostikuje GDM na osnovu
oGTT sa 75 gr glikoze?
Dovoljno je da 1 vrednost plazna glikemija trudnica dobije dijagnozu gestacijskog dijabe-
bude jednaka ili via od navedenih, pa da tesa (Tabela 10).

Tabela 10. Novi kriterijumi za dijagnozu gestacijskog dijabetesa

DM tip 2 ne prepoznat
Gestacijski DM Normalna tolerancija
pre trudnoe
PRVA POSETA
Glikemija nate > 7 mmol/l 5.4 6.9 mmol/l < 5.4 mmol/l
HbA1c > 6.5 %
Glikemija tokom dana > 11.1 mmol/l
oGTT 24 28 nedelja
0 > 7 mmol/l > 5.1 mmol/l < 5.0 mmol/l
1 as > 10.0 mmol/l < 10.0 mmol/l
2 as > 8.5 mmol/. < 8.5 mmol/l

Kako se lei gestacijski dijabetes?

Dijetom.
Ako se otkrije u prvoj poseti ginekologu,
na osnovu glikemija nate koje su izmeu 5.4
6.9 mmol/l, trudnici se moe dati metformin.
Nema konsensusa o duini uzimanja metfor-
mina. Neki lekari ostavljaju metformin tokom
cele trudnoe, a neki samo u prvom trimestru.
Trudnice se mogu leiti i akarbozom u dozi od
50mg pred svaki obrok. Ukoliko obrok ne sadri
ugljene hidrate, akarboza se moe preskoiti.
Ukoliko se dijetom ne postignu tera-
pijski ciljevi (Tabela 11), uvodi se insulin.

Tabela 11. Glikemijski ciljevi tokom trudnoe komplikovani gestacijskim dijabtesom ili dijabetesom tip 1 ili 2.

Merenje Cilj
Pre obroka < 5.3 mmol/l
1 sat posle obroka < 7.8 mmol/l
2 sata posle obroka < 6.7 mmol/l
HbA1c < 6.5% do 20 nedelje
<5.6% do 20 do 40 nedelje

Kako je vre postpartalne kontrole nakon

trudnoe koja je bila komplikovana gestacij-
skim dijabetesom? Svake tree godine rade se testiranja za
Skrinig za dijabetes tip 2 vri se 6 12 nedelja rano otkrivanje predijabetes ili dijabetesa.
nakon poroaja. Dijagnostiki postupci dati su u tabeli 12.

45
Tabela 12. Postpartalna kontrola nakon trudnoe komplikovane GDM
Skrinig za DM2
6-12 nedelja postpartalno
Svake 3 godine celog ivota
Testiranje pred sledeu trudnou
Literatura
1. OSullivan JB, Mahan C. Criteria for oral glucose tole-
rance test in pregnancy. Diabetes 1964;13:278-85.
2. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic
syndrome in childhood: association with birth
weight, maternal obesity, and gestational diabetes
mellitus. Pediatrics 2005;115:e2906
3. Shirazian N et al. Comparison of different diagno-
stic criteria for gestational diabetes mellitus based on
the 75-g oral glucose tolerance test: a cohort study.
Endocr Pract 2008;14:312-17.
4. The HAPO Study Cooperative Research Group.
Hyperglicaemia and adverse pregnancy outcomes. N
Engl J Med 2008;358:1991-2002.
46
Test
2 . oGTT 75 gr glikoze
Glikemija nate
oGTT 75 gr
HbA1c
Glikemija bilo kada tokom dana
Glikemija nate
HbA1c
Glikemija tokom dana
5. International Association of Diabetes and Pregnancy
Study Groups Recommendations on the Diagnosis
and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy.
Diabetes Care 2010;33:676-83.
6. American Diabetes Association. Standards of
Medical Care in Diabetes - 2011. Diabetes Care
2011;34:S11-61.
7. Lapolla A et al. New International Association of the
Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG)
recommendations for diagnosing gestational
diabetes compared with former criteria: a retros-
pective study on pregnancy outcome. Diab Med
2011;28:1074-77.
7. Prevencija dijabetesa tip 2

D
ijabetes tip 2 je stanje koje se moe
spreiti. To je naroito vano za
one osobe koje imaju predijabetes.
Naravno, svi su zainteresovani za efikasnost, a
efikasnost zavisi od upornosti. Velike klinike
studije zavrene u Finskoj, vedskoj, Americi,
Kini i Indiji (Tabela 13) dokazale su da se
pojava dijabetesa moe spreiti u vie od polo-
vine osoba sa predijabetesom promenom stila
ivota.

Tabela 13. Klinike studije prevencije dijabetesa promenom ivotnog stila

Klinika studija Trajanje

Broj uesnika
(godine)
Malmo studija (1991) 181 181
Da Qing studija (1997) 575 575
Dijabetes Preventivna Studija u Finskoj (2001) 522 522
Diabetes Preventivni Program DPP (2002) 2161 2161
Indijski Dijabetes Preventivni Program (2006) 531 531

Koliko je potrebno izgubiti u telesnoj teini
da bi se spreila pojava dijabetesa?
Optimalno bi bilo izgubiti 5 - 10% prvobitne
TT u periodu od 12-24 meseci. Ali to nije lako.
Svako moe, bez veih problema, da izgubi
3kg u teini. To je gubitak vode. Dalje je tee.
Ako se uloi malo vie napora, moe se izgubiti
i vie. Najtei problem lei u odravanju izgu-
bljene teine. A bez toga nema prevencije
dijabetesa. Gubitak u telesnoj teini se odrava
vebanjem, a ne gladovanjem
U Finskoj dijabetes preventivnoj studiji
(DPS) prosean gubitak u teini bio je preko
5% od prvobitne telesne teine. U Diabetes

47
preventivnom programu (DPP) prosean
gubitak u teini bio je preko 7% od prvobitne
teine.
Jednostavna poruka
Lekar bi trebalo da definie cilj!
Ukoliko ovek ima 100kg, a visok je 170cm,
treba prvo da izrauna svoju optimalnu teinu.
Formula je prosta: Telesna visina 100 =
Telesna teina
Dozvoljeno je odstupanje od 10%.
Znai, ovek sa visinom od 170cm, idealno
bi bilo da ima 70kg. Ako je jae grae, moe
da ima i 77kg. Sve preko toga je viak. U
ovom primeru, viak je 23 kg. Ako ovek izgubi
10 % u teini za 12 meseci, to bi znailo da e
imati 90kg. Viak i tada postoji, ali je 13kg, a ne
23kg! To je dovoljna razlika da se odloi, ili ak
sprei pojava dijabetesa tip 2 u osobe sa predija-
betesom. Meutim, sve vreme se mora raditi na
poveanju fizike kondicije.
Samokontrola gubitka u teini
Vano je meriti se redovno. Bez merenja, gubi se
motiv (Tabela 14).

Tabela 14. Primer dnevnika samokontrole telesne teine

Teina Izgubljena Obim struka Obim butine Cilj

Datum
u kg teina u gr u cm u cm TT na kraju meseca
01.01.2011. 100 0 110 55
07.01.2011. 99.5 500 109 55
14.01.2011. 99.3 200 108 54
21.01.2011 98.7 600 107 54
28.01.2011 98.3 400 107 54 98.5

Najbolje je napraviti tabelu za celu godinu sa
mesenim ciljevima. Komentarisati svaki mesec.
Proslaviti kada je cilj dostignut. Zapamtiti da je
u poetku uvek lako. to vreme odmie, sve je
tee.
Gubitak teine za zdravlje:
5 10% za 12 24 meseci.
Normalno je gubiti 300gr nedeljno!
Koji je najvei problem kada se donese odluka
o gubitku teine?
Najvei problem je u hrani.
Hrane ima u izobilju!. Hrana je jeftina.
Jeftina hrana je svuda dostupna. Takva hrana je
ve pripremljena. Ona se topi u ustima i veoma
je ukusna. Ne mora da se vae. Zato se i zove
brza hrana. Brzo je jede, ali ne zasiuje.
Svea, kvalitetna hrana (povre, voe, riba,
posna mesa) nije lako dostupna. Mora da se
priprema, za ta se obino nema dovoljno
vremena.
Drugi problem je obilje dijeta koji garantuju
uspeh.
Zato je bitno napraviti promene u ishrani,
koje e biti trajne prirode.
ta podrazumeva promena u ishrani?
Podrazumeva:
a. Promenu u sastavu hrane U Finskoj
Dijabetes Preventivnoj Studiji (DPS) ukupna
koliina masti smanjena je za 30%, dok su
zasiene masti smanjene za 10%. Unos vlakna-
stih materija treba poveati na 15gr za svakih
1000kcal. Ovakva ishrana poveava senzitiv-
nost tkiva prema insulinu. to se tie unosa
ugljenih hidrata, koriene su namirnice sa

48
 niskim glikemijskim indeksom. Ove namirnice
manje podiu eer u krvi, odnosno dovode do
manjeg skoka postprandijalne glikemije.
b. Promena u koliini unete hrane. Unos
kalorija treba prilagoditi telesnoj teini. Za
gojazne osobe, koji ele da izgube u teini,
telesna teina u kg se mnoi sa 18 kcal. Kalorijski
unos za normalno uhranjene se dobija kada se
telesna teina mnoi sa 25 kcal.
c. Promenu u vrsti hrane. Savetuje se konzu-
miranje alkalne hrane i to u odnosu 80 : 20
prema kiseloj hrani.
Da li je piramida zdrave ishrane prevaziena?
Nije, ali je izmenjena (slika 9).
Piramida ishrane i dalje daje najbolje uput-
stvo koliko ega treba jesti. Obratite panju na
Slika
Slika9. Modifikovana
9. Modifikovana piramida ishrane
piramida ishrane
Odakle poeti?
Od pareta papira na kojem osoba pie ta je jela prethodnog dana (slik
bazu i vrh piramide! Ono to treba najvie raditi
je vebati i meriti teinu. Ono to treba najmanje
raditi je konzumirati beli hleb, krompir, pirina,
testa, slatkie i gazirana, slatka pia.
Treba konzumirati itarice punog zrna i
biljna ulja. Svee povre koristiti bez ograni-
enja, a svee voe svesti na 2 porcije dnevno.
Orah, semenke, lenik, badem konzumirati 2
puta dnevno. Riba, posna mesa, jaja od 0 do 2
puta dnevno. Porcija mesa trebalo bi da bude
veliine dlana i najmanje mogue debljine.
Mleko i mlene proizvode konzumirati 2 puta
dnevno. Savetuje se nadoknada kalcijuma,
tabletama. Dijetetski suplementi vitamina i
minerala se preporuuju. Alkohol nije zabra-
njen. Dozvoljena je upotreba 2 alkoholne jedi-
nice za ene i 3 za mukarce, dnevno.
49
Odakle poeti?
Od pareta papira na kojem osoba pie ta je jela
prethodnog dana (slika 10). Iznenaenja su velika.
Slika 10: Primer dnevnog jelovnika gojazne osobe
Ne treba zaboraviti da:
Ne mrave svi isto:
16 nedelja dijete od 1200 kcal: proseni
gubitak u teini je oko 9 kg; za neke je to
samo 6.5kg, a za druge 16.7 kg.
Ne goje se svi isto:
Dijeta sa vikom od 1000kcal tokom 8
nedelja: dobitak u teini je od 1.4kg do
7.2kg
Zato ne mrave svi isto?
Zato to ljudi imaju razliitu energetsku
potronju u miru.
Kada ovek pone da gubi u teini, aktivie
se proopiomelanokortni sistem u mozgu. Ovaj
sistem hormona podie metabolizam tela na vii
nivo i poveava energetsku potronju. Naalost,
ovaj efekat je kratkotrajan. Zato ovek, i pored
dijete, ne gubi u teini, poto mu se energetska
potronja vratila na bazini nivo.
Gojazni ljudi imaju malu energetsku
potronju. To znai da im je veoma malo kalo-
rija potrebno da bi imali energiju za uobiajene
aktivnosti. Zato se gubitak u teini ne moe
ostvariti bez vebanja. Redovno kondicioni-
ranje poveava energetsku potronju.
50
ta podrazumeva rekreacija kojom se spreava
pojava dijabetesa?
Rekreacija podrazumeva 3 aktivnosti:
1. Svakodnevno hodanje, brzinom kojim se
ovek ne zadie i ne zamori. Optimalno
bi bilo prelaziti 2km dnevno, ali taj cilj
je individualan. Korisno je parkirati auto
na 500 metara od posla, odnosno odre-
diti 2 autobuske stanice koje e se prei
peke po povratku sa posla. Trebalo bi
dnevno napraviti 5000 10000 koraka.
Pedometar je lini instrument koji meri
korake. Mnogo pomae u sagledavanju
ostvarenog dnevnog cilja.
2. Vebe istezanja i vebe za jaanje miia.
Tri puta nedeljno trebalo bi raditi yogu ili
aerobne vebe.
3. Aerobne vebe - tri puta nedeljno, u
trajanju od 30 minuta, voziti bicikl, trati,
plivati, igrati koarka ili drugi sport koji
propisno ubrza rad srca.
Rekreacija ne podrazumeva rad u kui ili
na poslu. Rekreacija je ono to relaksira, a ne
zamori.
Koliko je dovoljno vebati?
U Finskoj dijabetes preventivnoj studiji
(DPS), svi uesnici su upranjavali fiziku
aktivnost u trajanju od 30 minuta svakodnevno.
U Diabetes preventivnom programu (DPP),
uesnici su bili fiziki aktivni ukupno 150
minuta nedeljno.
Svaka aktivnost nosi potronju odreenih
kalorija (Tabela 15).
Da li rekreacija i vebanje mogu dovesti do
hipoglikemije kod tip 2 DM?
Veoma retko.
Fizika aktivnost retko dovodi do hipoglike-
mije u osoba sa tip 2 dijabetesom, u poreenju sa
tip 1 dijabetesom. Uzimanje dodatnih ugljenih
hidrata pre rekreacije osoba sa tip 2 dijabetesom
nije potrebno, osim ako glikemija pre vebanja
nije <5.0 mmol/l.
Kada se najbolje sprovodi fiziku aktivnost?
Fiziku aktivnost ne bi trebalo sprovoditi u
vrhuncu dejstva prandijalnog insulina. I nije
ba preporuljivo da se planira u veernjim
asovima.
Inae, moe se vebati bilo kada. Potrebno
je ipak izmeriti nivo eera u krvi. Ukoliko se
radi o osobi sa T2 dijabetesom, a nivo glikemije
je <6.0 mmol/l, preporuljivo je uzeti 15 do 30
gr ugljenih hidrata. Ako se radi o osobi sa T1
dijabetesom, fizika aktivnost nije preporuljiva
ukoliko je glikemija >15 mmol/l i ako su pozi-
tivni ketoni u urinu.
Vebanje u veernjim asovima nije prepo-
ruljivo zbog efekta razbuivanja i moguih
odloenih hipoglikemija.

Tabela 15. Potronja kalorija tokom dnevnih i spotskih aktivnosti

Potronja kcal za 1 sat

Aktivnost
Mukarci ene
Mirno sedenje 100 80
Mirno stajanje 120 95
Lagane aktivnosti: 300 240
Spremanje po kui
Rad u kancelariji
Srednje teke aktivnosti: 460 370
Brzo hodanje
Rad u bati
Vonja biciklom < 15km/sat
Ples i igranje
Koarka
Odbojka
Naporne aktivnosti: 730 580
oging (9min/1,5km)
Fudbal
Plivanje
Vrlo naporne aktivnosti: 920 740
Trajanje (7min/1,5km)
Skijanje
Tenis

51
Da li je vaan intenzitet vebanja?
Da.
Vano je da se ovek dobro oznoji. Intenzitet
vebanja se odreuje prema broju sranih otku-
caja. Za vreme vebanja, ovek bi trebalo da
ima 50% maksimalne srane frekvence za vebe
umerenog intenziteta, ili 70% maksimalne
srane frekvence za teu fiziku aktivnost.
Maksimalna srana frekvenca se izrau-
nava kada se od 220 oduzme broj godina. Za
umerenu fiziku aktivnost, broj se mnoi sa 0.5.
Ako se radi o teoj fizikoj aktivnosti izraunati
broj otkucaja mnoi se sa 0.7.
Koliko je potrebno fizike aktivnosti starijim
osobama?
Literatura
1. Prevencija tip 2 dijabetesa. Nacionalni vodi za
lekare u primarnoj zdravstvenoj zatiti. 2005.
2. Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2
diabetes mellitus by diet and physical exercise.
Diabetologia 1991;34:891-898.
3. Pan XR, Li GW, Wnag JX et al. Effects of diet and
exercise in preventing NIDDM in people with
impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and
Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544.
4. Diabetes Prevention Research Group. Reduction
in the evidence of type 2 diabetes with life-
style intervention or metformin. N Engl J Med
2002;346:393-403.
5. Uusitupa M, Lindi V, Louheranta A, Salopuro T,
Lindstrom J, Tuomilehto J. Long term improve-
ment in insulin sensitivity by changing lifestyle of
people with impaired glucose tolerance. Diabetes
2003;52:2532-2538.
52
2 sata i 30 minuta umerene aerobne
fizike aktivnosti nedeljno i
2 puta nedeljno anaerobnih vebi ili
1 sat i 15 minuta tee aerobne fizike
aktivnosti nedeljno i
2 puta nedeljno anaerobnih vebi
Ako je DPP studija dokazala da se promenom
stila ivota moe spreiti pojava dijabetesa,
zato je dijabetes u sponu u Americi?
DPP studija se nije mogla omasoviti u praksi.
To bi iziskivalo mnogo para. Trebalo bi uposliti
brojne dijetetiare i trenere koji bi individualno
radili sa gojaznim ljudima vie godina. Takav
preventivni program nijedan zdravstveni sistem
ne moe materijalno da podri.
6. Nacionalni vodi za lekare u primarnoj zdravstvenoj
zatiti. Prevencija tip 2 dijabetesa. 2005.
7. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S et al and
Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP). The
Indian Diabetes Prevention Programme shows that
lifestyle modification and metformin prevent type
2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired
glucose tolerance. Diabetologia 2006; 49:289-297
8. Tuomilehto J et al. Programme fo prevention of
type 2 diabetes in Finland 2003-2010. http://www.
diabetes.fi/english/prevention/programme/index.
htlm
9. Lindrom J, Schwarz PEH, et al on behalf of the
IMAGE study group. Booklet: Take action to
prevent diabetes A Toolkit for the prevention of
type 2 diabetes in Europe. 2010.
8. Lekovi za prevenciju dijabetesa tip 2
I
ako su mnoge klinike studije dokazale da
se sa promenom ivotnog stila, adekvatnom
ishranom i rekreacijom moe spreiti
pojava dijabetesa tip 2, veini osoba te mere nisu
dovoljne. Nakon izvesnog vremena, potrebno
je uvesti lekove, naroito u osoba sa predija-
betesom. Metformin, orlistat i akarboza su
lekovi ija je efikasnost u spreavanju dijabetesa
dokazana kontrolisanim klinikim studijama.
Prinicip delovanja ovih lekova je smanjena
absorpcija masti i ugljenih hidrata iz hrane, ili
poveanje insulinske senzitivnosti tkiva. Od
navedenih, najvie se upotrebljava metformin
zbog velike efikasnosti, najmanje izraenih
neeljenih efekata i najnie cene.
Metformin deluje tako to smanjuje aktivni
transport glikoze preko mukoze tankog
creva, inhibie glukoneogenezu u jetri, oksi-
daciju slobodnih masnih kiselina i sintezu
lipida. Time sniava glikemiju i lipide u krvi.
Metformin smanjuje veliinu adipocita,
koncentraciju leptina i glikozne transportere.
Tako smanjuje telesnu teinu za proseno 2.9
kg za priblino 3 godine. U velikoj amerinoj
studiji (Diabetes Prevention Programe DPP)
3234 osoba sa predijabetesom je praeno 2.8
godina. Metformin je korien u dozi od 850mg
3 puta dnevno i doveo je do pojave dijabetesa
u 7.8 od 100 pacijenata tokom godinu dana.
Istovremeno je placebo doveo do 11 novih slua-
jeva dijabetesa, a promena ivotnog stila do 4.8
sluajeva. U poreenju sa placebom, metformin
je smanjio progresiju ka tip 2 dijabetesu u 31%
osoba. Metformin ima dobra kardiovaskularna
svojstva: smanjuje pritisak i lipide. Najnovija
meta analiza koja je ukljuila 35 klinike studije
ustanovila je da metformin ne dovodi do pojave
kardiovaskularnog dogaaja. U mlaih osoba,
dugotrajna upotreba metformina spreila je
pojavu kardiovaskularnog dogaaja.
U klinikoj praksi, kakva bi bila osoba koja
bi najvie profitirala sa metforminom? To bi
mogla da bude osoba 25 50 godina sa predija-
betesom, normalne telesne teine ili gojazna, sa
HbA1c 6.0-6.5% i koja ima porodinu predis-
poziciju za kardiovaskularnu bolest.
Orlista je reverzibilni blokator gastrointe-
stinalnih lipaza; inhibie 47 91% gastrikih
53
lipaza i 51 82% pankreasnih lipaza. Savremena,
rafinirana hrana je bogata u mastima i kalorijama.
Orlistat blokira razgadnju masti u slobodne
masne kiseline i smanjuje njihov upliv u krv za
30%. Nerazgraeni trigliceridi izbacuju se putem
debelog creva, to kod nekih osoba moe da
izazove ozbiljnu steatoreju. Orlistat je za sada
jedini lek koji je opstao za leenje gojaznosti i
jedini je lek koji je odobren za upotrebu kod
gojazne dece preko 15 godina. Uspeno smanjuje
10% prvobitne teine u prvih godinu dana, kada
se primenjuje u optimalnoj dozi od 120mg 3
puta dnevno. Vie klinikih studija dokazalo je
da orlistat ne samo da smanjuje telesnu teinu,
ve sniava nivo insulina, glikemije nate i odnos
LDL/HDL holesterol u gojaznih osoba bez
dijabetesa. Takoe smanjuje nivo TNF , inter-
lekin -6, c-reaktivni protein i leptin i popravlja
insulinsku senzitivnost tkiva. Orlistat deluje i
na inkretine. Poveana koncentracija masti u
tankom crevu poveava sekreciju GLP-1 koji
stimuliu sekreciju insulina, smanjuju glukagon i
apetit. Mogue je da je gubitak u telesnoj teini
indikovan dejstvom inkretina.
U XENDOS studiji orlistat ili placebo
dodati su na program ishrane i rekreacije.
Uestvovalo je 3305 ispitanika, a 21% je imalo
predijabetes. Sve osobe su bile podvrgnute dijeti
(-800 kcal u odnosu na uobiajeni dnevni nos)
i rekreaciji. Orlistat je smanjio pojavu dijabetesa
u osoba sa predijabetesom za jo 50% u odnosu
na ono to bi se postiglo promenom ivotnog
stila. Gubitak u teini je bio vei nego na
placebu. Novija studija je pokazala da orlistat
uspeno odrava izgubljene kilograme tokom 3
godine u osoba sa metabolikim sindromom i
predijabetesom.
Alfa-glukozidaza inhibitori su kompetitivni
inhibitori 1-glukozidaze, enzima koji je lociran
u etkastom delu elija gornje polovine tankog
creva. Ovi enzimi razlau kompleksne ugljene
hidrate u monosaharide, koji se potom absor-
buju u krv. Alpha-glukozidaza inhibitori, kakav
je lek Akarboza, reverzibilno blokiraju enzim
na dozno zavistan nain, usporavajui varenje
54
ugljenih hidrata i smanjujui skok glikoze u
krvi posle obroka. Time to odlae razgradnju
ugljenih hidrata, lek je izbora za osobe sa idio-
patskim hipoglikemijama, ili hipoglikemijama
koje su posledica operacije eluca ili damping
sindroma. Kada se nerazloeni ugljeni hidrati
nau u debelom crevu, nastaje bakterijska
fermentacija koja dovodi do neeljenih efekata
leka nadutosti, flatulencije i dijareja. Akarboza
smanjuje rizik od karcinoma kolona , koji je
30% vei u osoba sa dijabetesom u poreenju
sa zdravima. U starijih osoba, akarboza moe da
povea senzitivnost tkiva prema insulinu, ali ne
i sekreciju insulina. Pored akarboze, ovu grupu
lekova spadaju miglitol i vogliboza (20 puta
potentnija).
Kojim osobama se daje metformin u cilju
spreavanja dijabetesa?
Daje se osobama sa predijabetesom koje su
pokuale da promene stil ivota, a koje i dalje
imaju HbA1c 6.0 6.5%. Metformin bi stabi-
lizovao telesnu teinu i popravio lipidni profil.
Kako deluje metformin?
Metformin deluje kao agens koji poveava
insulinsku senzitivnost tkiva sa izdanijim preu-
zimanje glikoze u elije jetre, miia i masnog
tkiva. Na nivou jetre smanjuje produkciju
glikoze i odrava normalne nate glikemije.
Metformin ne deluje na elije pankreasa i ne
dovodi do hipoglikemije.
Koja je optimalna doza metformina za preven-
ciju dijabetesa?
Zavisi od godina ivota i telesne teine.
Osobe starije od 60 godina uvek poeti sa
500mg posle veere ili pred spavanje. Moe se
poveati na 850mg. Osobe mlae od 60 godina
mogu da koriste 850mg uvee. Ta doza moe da
se povea na 2 x 850mg. U DPP doza je bila 3
x 850mg.
Zato neke osobe sa predijabetesom na
metforminu imaju oseaj hipoglikemije?
Zbog hiperinsulinemije.
Osnovni poremeaj u predijabetesu je
smanjena insulinska senzitivnost tkiva. Ovo
stanje se kompenzuje poveanom sekrecijom
insulina, tako da postoji hiperinsulinemija. To
moe da provocira glad, naroito ako su vee
pauze izmeu jela ili posle fizike aktivnosti.
Metformin smanjuje hiperinsulinemiju, pove-
anjem iskoristiljivosti glikoze.
Ako postoje simptomi hipoglikemije u osobe
sa metforminom, trebalo bi preduzeti sledee
mere:
- Izbaciti proste ugljenje hidrate koji u
najveoj meri stimuliu sekreciju insulina
- Uvesti ee, ali manje obroke. Manji
obrok, naroito ako je meani (npr.
sloeni ugljeni hidrati i belanevine)
manje provocira sekreciju insulina.
- Obavezna rekreacija ili brzo etanje. To
smanjuje teinu i rezistenciju tkiva na
insulin.
- Smanjiti dozu metformina na najmanju,
500mg pred spavanje.
Koliko dugo se koristi metformin u cilju
prevencije dijabetesa?
Nema pravila. to due to bolje.
Metformin je najdue korien lek za dija-
betes. Pokazalo se da je bezbedan, da ima dobra
kardiovaskularna svojstva i da smanjuje pojavu
tumora u osoba sa dijabetesom. Najbolje je
prihvatiti metformin kao doivotnog saput-
nika. ak i osobe koje su pre upotrebe metfor-
mina imale HbA1c 6 6.5%, pa su uspele da
redukuju telesnu teinu za 5 10% i smanjile
HbA1c na 5.6%, ako imaju dijabetes u porodici
mogu nastaviti da uzimaju metformin u najma-
njoj dozi 500mg pred spavanje.
ta je orlistat?
Orlistat je lek za leenje gojaznosti.
Deluje tako to inhibie eludane i crevne
lipaze i smanjuje absorpciju masti iz hrane.
Spreava hidrolizu triglicerida u masne kiseline.
U dnevnoj dozi od 3 puta 120mg, smanjuje
absorpciju 30% skrivene masti iz hrane. Uz
kontrolisanu dijetu, dovodi do 3 4kg veeg
gubitka u teini od placeba. Tokom godinu
dana, vie od 50% osoba izgubi 5% svoje prvo-
bitne teine, a 25% gubi i 10% svoje telesne
teine. Nakon prestanka uzimanja orlistata,
mnoge osobe povrate oko 35% izgubljene
teine.
Koliko je orlistat efikasan u gubitku telesne
teine u odnosu na druge lekove?
U poreenju sa placebom, orlistat dovodi do
gubitka 2.9kg.
Kolika je efikasnost orlistata u spreavanju
dijabetesa?
Dosta dobra.
Skandinavska studija (XENDOS) je pratila
3305 gojaznih ispitnika tokom 4 godina. Nala
je kumulativnu incidencu dijabetesa od 9% na
placebu i 6.2% na orlistatu. Orlistatom leeni
pacijenti su smanjili rizik za nastanak dijabe-
tesa za 37%. Takoe je postignuto znaajno
smanjenje arterijskog pritiska i lipida.
Kojim osobama se savetuje orlistat?
Svim gojaznim osobama sa rizikom za dijabetes.
Neeljeni efekti leka i cena su glavni ogra-
niavajui faktori. U neeljene efekte spadaju
flatulencija, steatoreja i nekontrolisane stolice.
Ovi efekti su naroito izraeni u poetku
kada se savetuje smanjeni unos masne hrane.
Kontraindikovan je u osoba sa holecistekto-
mijom, malabsorpcijom i kod trudnica i dojilja.
Poto smanjuje absorpciju vitamina A, D, E, K i
beta karotena, savetuje se uzimanje suplemenata
pred spavanje.
Da li se orlistat moe kombinovati sa metfor-
minom?
Da, to obino rade gojazni sa tip 2 dijabetesom.
Trebalo bi biti obazriv.
Sve je uredu, ako ne postoji hronina dija-
reja, npr uzrokovana orlistatom. U tom sluaju
55
moe doi do prerenalnog poputanja bubrega
i opasnosti od laktine acidoze, naroito kod
starijih osoba. Time to smanjuje resorpciju
masti, orlistat moe poveati absorpciju
metformina.
ta je akarboza?
To je lek za leenje dijabetesa tip 2.
Deluje tako to inhibie glikozidaze u
crevima i smanjuje razlaganje oligo i disaharida
i absorpciju glikoze. Uzima se neposredno pre
svakog obroka po 25 - 100mg. Smanjuje samo
postprandijalne glikemije. Nije se pokazala jako
efikasnim lekom poto smanjuje HbA1c za
0.5%.
Kolika je efikasnost akarboze u prevenciji
dijabetesa?
Nije velika.
STOP-NIDDM studija je ustanovila da
akarboza moe da smanji relativni rizik za
razvoj dijabetesa u gojaznih osoba sa ITM 25
40 kg/m2 i predijabetesom. Smanjenje rizika
bilo je 25% za 3.3 godina. Oko 30% pacijenata
ima znaajne neeljene efekte u vidu flatulencije
i dijareja, to ograniava iru primenu.
Da li se akarboza moe koristiti za leenje
gestacijskog dijabetesa?
Moe da se koristi.
Potrebno je napomenuti trudnicama kakve
neeljene efekte izaziva. Obino se daje 50mg
pred obroke. Uspeva da normalizuje glikemije
pre obroka i postprandijalne glikemije. Nema
nepovoljne efekte na ishod trudnoe ili fetus.
Da li akarboza menja dejstvo drugih lekova?
Uglavnom ne.
Ne menja profil aktivnosti -lipoinske kise-
line. Ovo je najea nedoumica, poto se oba Nije poznato da li zaustavljaju patogenetske
leka uzimaju pre jela u jutarnjim asovima.
Moe da povea dejstvo varfarina, te je
potrebna kontrola protrombinskog vremena.
56
Poto poveava motilitet creva, moe da smanji
efekat holestiramina, koji se upotrebljava u tera-
piji dislipidemija.
Da li se akarboza koristi za leenje dijabetesa?
Da, mada sve smanje, zbog neeljenih gastroin-
testinalnih efekata.
Moe se kombinovati sa SU i/ili metfor-
minom. Ne menja aktivnost SU, ali moe da
smanji resorpciju metformina. Moe se kombi-
novati i sa insulinom. Ima dobar efekat ako se
kombinuje sa bazalnom insulinskom terapijom
ili konvencionalnom dvokratnom terapijom.
Ne doprinosi dodatnom smanjenju HbA1c u
osoba na bazal-bolusnoj terapiji. U kombina-
ciji sa drugim lekovima, moe doprineti pojavi
hipoglikemija. Inae, kao monoterapija za dija-
betes, ne izaziva hipoglikemije.
Koji drugi lekovi mogu da spree pojavu dija-
betesa?
Mnogi lekovi mnogu da smanje nivo glikemije,
neki i da ga normalizuju, ali mani broj moe da
sprei pojavu dijabetesu. U ovu grupu spadaju
statini, ace-inhibitori i sartani. Ramipril u
HOPE studiji, kaptopril u CAPP studiji i lisi-
nopril u ALLHAT studiji, smanjili su pojavu
dijabetesa, dokazujui se kao insulin senzitaj-
zeri. Pravastatin je u WOSCOP studiji smanjio
incidenciju dijabetesa tip 2.
Da li se zaista radi o spreavanju dijabetesa ili
maskiranju dijabetesa?
Ne moe se utvrditi.
Poznato je da od poetne insuficijencije
elija to pojave dijabetesa prolazi i do 10 godina.
Mogue je da lekovi smanjuju nivo glikemije
nate do onih nivoa koji ne zadovoljavaju krite-
rijume za dijagnozu predijabetesa ili dijabetesa.
mehanizme tipine za dijabetes tip 2.
Literatura
1. Sjorstrom L, Rissanen A, et al. Randomised placebo-
controlled trial of orlistat for weight loss and preven-
tion of weight regain in obese patients. Lancet
1998;352:167-172.
2. Zarate A, Ochia R, et al. Effectiveness of acarbose
in the control of glucose tolerance worsening in
pregnancy. J Ginecol Obstet Mex 2000;68:42-5.
3. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, et al. Pravastatin
and the development of diabetes mellitus. Evidence
for a protective treatment effect in the West of
Scotland Coronary Prevention Study Circulation
2001;103:357-62.
4. Laube H. Acarbose: an update of its therape-
utic use in diabetes treatment. Clin Drug Invest
2002;22:141-156.
5. Scheen AJ, Lefebvre PJ. Potential pharmacokinetics
interference between alpha-glucosidase inhibi-
tors and other oral antidiabetic agents. Diab Care
2002;25:247-8.
6. Chiasson J, Josse R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso
M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes
mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial.
Lancet 2002; 359:2072-2077.
7. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.
Diabetes Prevention Programme research group.
Reduction in the incidence of type 2 diabetes with
lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med
2002;346:393-403.
8. ALL-HAT Collaborative research group. The
antihypertensive and lipid lowering treatment to
prevent heart attack trial. JAMA 2002;288:2981-97.
9. Torgerson SJ, Hauptman J, Boldrin NM, Sjostrom
S. Xenical in the prevention of diabetes in obese
subjects (XENDOS) Study. Diabetes Care
2004;27:155-161.
10. Damci T, Yalin S, Balci H, et al. Orlistat Augments
Postprandial Increases in Glucagon-like Peptide
1 in Obese Type 2 Diabetic Patients. Diab Care
2004;27:1077-80.
11. Padwal R, Majumdar SR, Johnson JA, Varney J,
McAlister FA. A systemic review of drug therapy
to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care
2005;28:736-744.
12. Hastreiter Lj, Mici D. Leenje metabolikog
sindroma. Srp arh celok lekar 2006;134:550-7.
13. Richelsen B, Tonstad S, Rossner S, et al. Effect of
Orlistat on weight regain and cardiovascular risk
factors following a very-low-energy diet in abdomi-
nally obese patients Diab Care 2007;30:27-32.
14. Lamanna C, Monami M, Marchionni M, Mannucci
E. Diab Obes Metab 2011;13:221-8
57
58
9. Terapijski ciljevi
T
erapijski ciljevi u dijabetesu su u stalnoj
promeni. Rezultat su velikih, dugo-
trajnih i skupih klinikih studija koje
su pratile preivljavanje osoba sa dijabetesom.
Oni su veoma strogi to oteava rad lekara, ali i
ivot osoba sa dijabetesom. Nijedna studija nije
pravila razliku izmeu dobnih grupa i duine
trajanja dijabetesa. Savremeni terapijski ciljevi
su generalno postavljeni za sve ljude, ne zavisno
od godina ivota i komorbiditeta. Stoga je
potrebno upotrebiti kliniko iskustvo prilikom
odreivanja terapijskih ciljeva. Terapijski ciljevi
su stroi za mlae uslovno zdrave osobe, svesne
da je eerna bolest tip 2 kardiovaskularno
oboljenje, i koje ele da proive normalan
ivotni vek. Stroi su za osobe sa kraim traja-
njem dijabetesa. Starije osobe mogu dobro da
ive i sa malo labavijim terapijskim ciljevima.
Ciljevi mogu biti kliniki, ali mogu biti
i ekonomski. Dijabetes je socijalni problem.
Ekonomski terapijski ciljevi su takvi ciljevi koji
dovode do utede para u zdravstvu! Prenatalna
nega, rano otkrivanje gestacijskog dijabetesa i
dijabetesa tip 2 dovode do utede. Manje para
se troi na edukaciju i samokontrolu, kao i na
leenje hiperglikemije, hipertenzije i dislipi-
demije, od leenja komplikacija. Ekonomski
terapijski ciljevi bili bi: HbA1c <9.%, arterijski
pritisak <160/90 mmHg, LDL <3,2 mmol/l i
nega stopala. Kako primeniti ove ekononske
ciljeve u klinikoj praksi? Moda dobrom
klinikom procenom i individualizacijom
trapijskih ciljeva, to nee unapred obeshrabriti
obolelog.
Dobra klinika procena je najbolji
terapijski algoritam
Vie svetskih, dijabetolokih i kardiolokih
asocijacija je formulisalo terapijske ciljeve
dijabetesa: Amerika dijabetoloka asocijacija
(ADA), Internacionalna dijabetoloka federacij
(IDF), Evropsko udruenje za prouavanje
dijabetesa (EASD), Nacionalnog instituta za
zdravlje i kliniku ispravnost Velike Britanije
(NICE) i Amerika asocijacija klinikih endo-
krinologa (AACE). Svi su usmereni na posti-
zanje takvih metabolikih uslova koje e smanjti
59
razvoj komplikacija. Pri tome se uvek gleda i na
bezbednost. Smatra je da je vrednost HbA1c
Tabela 16. Terapijski ciljevi za glikemiju nate, postprandijalnu glikemiju i glikozilirani hemoglobin
ADA Amerika dijabetoloka asocijacija, IDF Internacionalna dijabetoloka federacija, AACE Amerika asocijacija
klinikih endokrinologa
Glikemija nate mmol/l
Postprandijalna glikemija mmol/l
HbA1c %
Terapijski ciljevi za kontrolu glikemije u osoba
sa dijabetesom prema Nacionalnom vodiu:
Glikemija nate:
<6 mmol/l
Glikemija postprandijalno:
<7.5 mmol/l za tip 2
7.5 9.0 mmol/l za tip 1 dijabetes
HbA1c: 7%
Ovi terapijski ciljevi izjednaavaju osobu sa
dijabetesom sa zdravom osobom. Veoma mali
broj osoba sa dijabetesom moe postii ove
ciljeve, bez rizika od hipoglikemija. Ovome bi
trebalo teiti, ali ne treba biti nezadovoljan i sa
manje strogim rezultatima od 7 mmol/l pre jela,
9 mmol/l dva sata posle jela i HbA1c od 7.5%.
HbA1c > 7% opominje da je potrebna
terapijska promena
Koliko nisko moe da bude HbA1c?
<6.5%
Ovoj vrednosti mogu da tee osobe sa kraim
trajanjem dijabetesa. Takve osobe imaju izvesnu
sekreciju elije, to znai da lake postiu ciljni
HbA1c uz pomo dijete, rekreacije, manje doze
lekova ili insulina. Pri tome nemaju hipoglike-
mije. Ovoj vrednosti HbA1c mogu teiti mlae
osobe i osobe bez kardiovaskularne bolesti.
Ciljnu vrednost HbA1c odreuje lekar.
Ona moe biti <6.5, <7 ili <7.5%.
60
<6.5% dosta rizika za starije osobe, poto pove-
ava rizik od ne prepoznavanja hipoglikemija.
ADA IDF NICE AACE
3.9-7.2 <6.0 <6.0
<10 <7.8 <7.8
<7 <6.5 6.5 7.0 <6.5
Zato neke osobe ne uspevaju da dostignu
ciljne vrednosti?
Mogue je da postoji nedovoljna priljenost.
Dijabetes zahteva saradnju i dogovor. Uvek
je potrebno razmotriti:
- Nepridravanje titraciji. Osoba ne misli
da bi trebalo da povea insulinsku tera-
piju onoliko koliko joj je reeno. Neki
misle da nije dobro da primaju mnogo
jedinica insulina.
- Strah od neeljenih efekata, obino je to
od iznenadnog pada eera. Potrebno je
razgovarati zato se osoba boji hipogli-
kemije, da li prepoznaje simptome, kako
sebi pomae i da li misli da hipoglikemija
nosi jo neku dodatnu opasnost po srce ili
mozak, pa je se zato pribojava.
- Nevoljno uzimanje vie lekova (polifar-
macija). Potrebno je dati kratko uputstvo
o dejstvu svakog leka. Svakog zastrai
preozbiljno uputstvo napisano uz boicu
leka, koje je esto nerazumljivo.
Da li je opasno da HbA1c bude ispod 6.5%?
Zavisi.
Moe postoji rizik od hipoglikemija.
I moe postojati rizik od ne prepoznavanja
hipoglikemija. Problem neprepoznavanja hipo-
likemija zavisi od duine trajanja dijabetesa, a
ne od teine klinike slike. Ovo vai za osobe
koje nemaju endogenu sekreciju elije, pa su
u potpunosti zavisne od insulina koji primaju.
Kod njih, jako dobra kontrola dijabetesa ostavlja
kratko vreme za prepoznavanje simptoma i
znaka hipoglikemije. Ukoliko takve osoba imaju
stalno glikemiju oko 5 6 mmol/l, pa se izloe
teoj fizikoj aktivnosti, a da nisu jele, za kratko
vreme eer pada na vrednosti oko 3.5 mmol/l.
Neko za tako kratko vreme moe da odreguje, a
neko ne. Ako pak osoba ima glikemije oko 7 9
mmol/l, pad eera e potrajati dovoljno dugo
da ga osoba moe prepoznati i intervenisati.
Nosi li dugo prisutan HbA1c <6.5% dodatnu
opasnost?
Ne postoji jasan stav.
Tri velike klinike studije (VADT,
ADVANCE i ACCORD) su ispitivale da li
postoji razlika u razvoju i ishodu vaskularnih
komplikacija dijabetesa ukoliko se primenjuje
klasina ili intenzivirna terapija dijabetesa.
Sa intenzivnom terapijom uvek se postizao
znaajno bolji HbA1c (6.9% u VADT, 6.5% u
ADVANCE i 6.4% u ACCORD studiji). Svaka
studija je imala preko 10000 ispitanika. VADT
studija, trajanja 5.6 godina, nije nala da postoji
znaajna razlika u vaskularnim komplikacijama
izmeu standardne grupe sa HbA1c od 8.4% i
grupe na intenzivnoj terapiji. Meutim, ako se
sa leenjem pone ranije, nia vrednost HbA1c
dovodi do boljeg ishoda. U ADVANCE studiji,
koja je trajala 5 godina, osobe na standardnoj
terapiji su imale HbA1c od 7.3%. U osoba na
intenziviranoj terapiji, bilo je potrebno 36
meseci postepenog intenziviranja gliklazida
i insulina da bi se postiglo smanjenje HbA1c
od 7% do 6.5%. To smanjenje nije znaajno
spreilo pojavu makrovaskularnog dogaaja,
ali je smanjilo incidenciju mikrovaskularnih
komplikacija. Meutim, ACCORD studija
je izazvala najvee polemike. Naeno je da su
ispitanici sa HbA1c 6.4% imali manje makro-
vasklarnih komplikacija u odnosu na osobe
na standardnoj terapiji sa HbA1c od 7.5%.
Meutim, te iste osobe su imale veu smrt-
nost, te je studija prekinuta nakon 3.5 godina.
Dodatnom analizom je ustanovljeno da je vea
smrtnost bila povezana sa gojaznou.
Zakljuak je jasan.
Rani poetak leenja dijabetesa smanjuje
makrovaskularni dogaaj kasnijim
intenziviranjem terapije
Da li je HbA1c pouzdan biomarkere?
Jeste. Precizan je pokazatelj kontrole dijabetes
u proteklih 3 meseca. Ne moe se izmanipuli-
sati. Ukazuje na opasnost razvoja vaskularnih
komplikacija.
Da li postoje drugi novi biomarkeri kontrole
dijabetesa?
Postoje to su fruktosamin i 1,5-anhidroglu-
citol. To su kratki biomarkeri, koji ukazuju
za kontrolu dijabetesa tokom 2 3 nedelje.
ta je fruktozamin?
Fruktozamin je marker kontrole dijabetesa
za period 2 - 3 nedelje. Idealan je idealan za
kontrolu trudnoe osoba sa tip 1 dijabetesom,
kada je potrebno ee donositi terapijske
odluke. Mogao bi da se koristi kod osoba sa
anemijom. Danas se retko koristi poto nisu
definisane referentne vrednosti. Moe se izrau-
nati iz HbA1c.
Fruktozamin mol = (HbA1c 1.61) x 58.82.
61
Tabela 17. Tabelarni prikaz odnosa HbA1c i
fruktozamina
Fruktozamin mol HbA1c %
200 5 mmol/l
258 6 >12
288 6.5
317 7 8
346 7.5
375 8 4
435 9
494 10
ta je 1,5 AG ?
Drugi zamiljiv marker je 1,5-anhidroglucitol
(1,5 AG). Koristi se za utvrivanje varijabilnosti
glikemija kod osoba sa dijabetesom koje imaju
normalan HbA1c. Nalazi se u svakoj hrani.
Ne metabolie se i izluuje se putem bubrega.
Reasorbuje se u proksimalnim tubulina, u
koliini koja odrava 1,5 AG u konstantnoj
koncentraciji u krvi. Dok je glikemija <10
mmol/l, nivo 1,5 AG je normalan. Ako je glike-
mija poviena, pa se javlja glikozurija, nivo 1,5
AG u krvi pada, zbog smanjene reasorpcije.
Kada se glikemija normalizuje, 1,5 AG se vraa
na normalu. Komercijalno odreivanje 1,5 AG
radi se pomou GlykoMark testa. Odobren je
za testiranje u Evropi, Americi i Izraelu. Osobe
koje imaju dijabetes i koje sumnjaju da su im
vrednosti glikemija jako nestabilne, mogu da
se testiraju. Postoji i tabela za preraunavanje
prosene vrednosti glikemije na osnovu vred-
nosti 1,5 AG. Moe se koristiti i kod osoba sa
predijabetesom. Ukoliko su vrednosti ispod
10 mcg/ml, potrebno je pojaati dijetu i fiziku
aktivnost.
62
Tabela 18. Tabelarni prikaz odnosa 1,5 AG i prosene
glikemije
Plazma glikemija
1,5 AG mcg/ml
<10
10 10.3
10.5
6 11.1
12.5
<2 16.0
Terapijski cilj vezan za telesnu teinu:
Indeks telesne mase <25 kg/m2
Ako postoji gojaznost: smanjenje teine za
10%
Obim struka za mukarce: <92cm
Obim struka za ene; <80 cm
Terapijski ciljevi za lipide
Ukupni holesterol: <4.5 mmol/l
LDL holesterol: <2.5 mmol/l (odnosno
<2.0 mmol/l ako osoba ima dijabetes i kardio-
vaskularno oboljenje)
HDL >1.0 mmol/l za mukarce i >1.2
mmol/l za ene
Trigliceridi <1.7 mmol/l
Terapijski cilj za arterijski pritisak
<130/80 mmHg
<125/75 mmHg ako postoji oboljenje
bubrega ili proteinurija >1gr/24 .
Terapijski cilj vezan za puenje
Obaveza je svakog ko ima dijabetes da ne pui.
Terapijski cilj vezan za fiziku aktivnost:
>30 45 minuta dnevno brzog hoda ili 3km
dnevno ili 10 000 koraka
Terapijski ciljevi vezani za ishranu:
Unos soli: <6g dnevno
Zasiene masti: <10% ukupnog kalorijskog
unosa
Trans-masne kiseline: <2% ukupnog kalorij-
skog unosa
Polinezasiene n-6 omega masne kiseline:
4-8% ukupnog kalorijskog unosa
Polinezasiene n-3 omega masne kiseline:
2gr dnevno
Literatura
1. Delpierre G, Collard F, Fortpied J and Van
Sschaftingen E. Fructosamine 3-kinase is involved in
an intracellular deglycation pathway in human eryt-
hrocytes. Biocham J 2002;365:801-8.
2. Buse JB, Freeman JL, Edelman SV, Jovanovic
L, McGill JB. Serum 1,5-anhydroglucitol
(GlycoMarkTM): a short-term glycemic marker.
Diabetes Technol Ther2003; 5: 35563
3. Third Joint Task Force of the European and other
societies. European guidelines on cardiovascular
disease prevention. Eur J Cardiovasc Prev Rehab
2003;10(Suppl 1):S1-S78.
4. IDF 2005. Clinical Guidelines Task Force Global
Guidelines for type 2 Diabetes
5. ADVANCE Collaborative Group. Intensive
blood glucose control and vascular outcomes
in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358:2560-2572.
6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al; Action
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study
Group. Effects of intensive glucose lowering in type
2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.
Kontrole:
HbA1c jednom u 3 ili 6 meseci
Mikroalbuminurija: godinje
Lipidi u krvi: godinje, osim ako su povieni
Pregled stopala: godinje, osim ako postoji
rizik za dijabetesno stopalo
Pregled onog dna: godinje, osim ako
postoji retinopatija
Merenje pritiska: svakodnevno
Merenje teine: nedeljno
7. Fox CS, Pencina MJ, Wilson PWF, et al. Lifetime
risk of cardiovascular disease among individuals
with and without diabetes stratified by obesity status
in the Framingham heart study. Diabetes Care.
2008;31:1582-1584.
8. National Institute for Health and Clinical Excellence.
Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes.
NICE clinical guideline. London:NICE, 2008.
9. National Institute for Health and Clinical Excellence.
Lipid modification. Cardiovascular risk assessment
and the modification of blood lipids for the primary
and secondary prevention of cardiovascular disease.
NICE clinical guideline. London: NICE, 2008.
10. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; for the
VADT Investigators. Glucose control and vascular
complications in veterans with type 2 diabetes. N
Engl J Med. 2009;360:129-139.
11. Song SH, Gray TA. Management of type 2 diabetes
and lipids: a critique of the NICE guidelines. Br J
Diab vasc Dis 2009;9:69-74.
12. Nacionalni vodi za terapiju lipidskih poremeaja,
2011. http://www.azus.gov.rs/
63
64
10. Koraci uvoenja medikamentozne terapije
A
DA i EASD su 2006. (Tabela 19), a
potom i 2009. godine (Tabele 20 i 21)
dale algoritme za leenje dijabetesa tip
2. Razlog za to je bilo uvoenje novih lekova
za dijabetes tip 2 i potreba da se naglasi znaaj
pravilnog korienja lekova. Svaki lek mora biti,
klinikim studijama ispitan u pogledu efikasa-
nosti i bezbednosti. Takoe, elela se smanjiti
zabuna oko poetnih koraka u leenju dijabetesa
tip 2, koja je pala na teret lekara opte medicine.
Na svaki algoritam uvek postoje kritike.
To se i oekuje, naroito za komplikovana
oboljenja, kakav je dijabetes tip 2. Algoritmi se
menjaju. Ali, uvek se polazi od toga da je najva-
nija bezbednost pacijenata. Zbog toga mnogi
algoritmi ne ukljuuju najnovije lekove. Da bi
se procenila bezbednost lekova, potrebno je da
proe najmanje 5 godina iroke upotrebe.
65
Tabela 19. ADA/EASD preporuke (2006) za leenje dijabetesa tip 2

Promena naina ivota +

metformin

HbA1c >7%

+ +
+
Sulfonilureja Bazalni
Glitazon
insulin

HbA1c >7% HbA1c >7%

Intenzivirana
+ insulinska terapija + +
+ Bazalni
Bazalni Sulfonilureja
Glitazon insulin
insulin

Algoritam ADA/EASD 2009. malo se Ukoliko posle 2 nedelje jutarnje glikemiije

razlike od algoritma NICEa (National Institute
for health and Clinical Exellence) iz 2008.
godine.
Kada se zapoinje leenje lekovima prema
ADA/EASD 2009. algoritmu?
Ako nakon 3, maksimalno 6 meseci, pridra-
vanja dijeti i rekreaciji, nisu uspostavljene ciljne
vrednosti dobre metabolike kontrole.
Najvanija je edukacija. Svaka osoba sa tek
otkrivenim dijabetesom mora dobiti detaljnu
informaciju o nainu ishrane i znaaju rekrea-
cije. Pravilna ishrana se ui, a ne podrazumeva
prosto uklanjanje namirnica iz jelovnika.
Neophodno je postaviti ciljne vrednosti za
postepeni gubitak u telesnoj teini. Takoe je
vano ograniiti unos alkohola, koji je znaajan
generator kalorija.
nisu izmeu 6 7 mmol/l, doza se poveava
na 2 puta 500mg (posle doruka i posle veere
ili pred spavanje). Ponovo se mere jutarnje
glikemije, i ako nisu prihvatljive, doza se svake
2 nedelje poveava za 500mg do maksimalnih
3 gr. ovek moe maksimalno da uzima po
1000mg metformina posle svakog glavnog
obroka. Optimalna doza metformina je 2 grama
dnevno.
Kada se radi glikozilirani hemoglobin?
Glikozilirani hemoglobin se radi posle 3 meseca
stabilne terapije metforminom. Ukoliko je on
<7%, nastavlja se sa istom terapijom.
Ponovna kontrola HbA1c je za 3 ili 6 meseci,
prema proceni lekara.
Ukoliko je glikozilni hemoglobin >7%
dodaje se novi lek.

Prvi korak: Metformin Savremeno leenje dijabetesa podrazumeva

Leenje se poinje uvek sa tabletama metfor- brzu promenu terapije i kombinovanje
mina. Daje se 500mg leka pred spavanje. Osobi lekova.
se kae da meri jutarnje glikemije.

66
 maksimalna doza metformina. Glikozilirani hemoglobin se radi za 3 meseca.
Ukoliko je on <7% ostaje ista terapija narednih 6 meseci.
Ukoliko je HbA1c >7% prelazi se na sledei korak. To znai, ako je osoba
Drugi korak: zavisibila
od visine HbA1c i preparatu SU, dodaje joj se bazalni insulin, a
na metforminu i preparatu SU, dodaje joj se bazalni insulin, a preparat SU se
HbA1c 7-8.5%: dodati derivat sulfonilureje, preparat SU se moe, ali i ne mora iskljuiti.
moe,
koji podstie sekreciju ali i ne mora iskljuiti. Ako
insulina. Ako jeje osoba
osobabilabilana
nametforminu
metforminu ii bazalnom
bazalnom
HbA1c >8.5%: insulinu,
dodati bazalni insulin. U insulinske
sledi intenziviranje insulinu, sledi intenziviranje insulinske terapije.
terapije.
oba sluaja ostaje optimalna ili maksimalna
doza metformina. Glikozilirani hemoglobin se Trei korak: intenziviranje insulinske terapije
radi za 3 meseca. Trei korak: intenziviranje insulinske terapije
Ukoliko je HbA1c iznad 7%, prelazi se konven-
Ukoliko je on <7% Ukoliko je HbA1c
ostaje ista terapijaiznad 7%, prelazi
cionalnu se konvencionalnu
insulinsku terapiju. insulinsku terapiju.
narednih 6 meseci.
Ukoliko je HbA1c >7% prelazi se na sledei
Tabela 20. ADA/EASD preporuke (2009) za leenje dijabetesa tip 2
korak. To znai, ako je osoba bila na metforminu

Tabela 20. ADA/EASD preporuke (2009) za leenje dijabetesa tip 2

Promena naina
ivljenja +
METFORMIN

HbA1c >7%

HbA1c 7-8.5%: HbA1c >8.5%

Metformin + SU Metformin + (SU) +
bazalni insulin

HbA1c >7%

Metformin +
intenziviranje
insulinske terapije

Koji su vani praktini detalji ADA/EASD nemaju KVO.

algoritma iz 2009. godine?
Skree se panja na 3 injenice.
1. Preparati SU koji se preporuuju su
gliklazid i glimepirid. Ovi preparati se
smatraju kardiovaskularno bezbednim.
Ne savetuje se upotreba glibenklamida,
mada se ona ne iskljuuje, zbog efikasnosti
i male cene. Glibenklamid u veoj meri
izaziva hipoglikemije. U osobi sa koro-
narnom boleu moe smanjiti refleksno
irenje koronarnih krvnih sudova. Stoga
se glibenklamid odobrava osobama koje
2. Skrauje se duina upotrebe SU. Prema
novom algoritmu, kada se ne postigne
dobar efekat kombinacijom metfor-
mina i SU, dodaje se bazalni insulin, a
preparat SU se iskljuuje. U osoba sa iscr-
pelom rezervom elija, leenje SU nije
opravdano.
3. Najvanija promena je u uvoenju
bazalnog insulina, ve na drugom koraku.
Ako je HbA1c vii od 8.5% savetuje se
primena bazalnog insulina i metformina.

67
Ima li izuzetaka u upotrebi SU?
Da. moe primeniti?
Ima osoba kod kojih se bazalne potrebe ne
mogu obezbedti metforminom, ve insulinom
i metforminom. Preparat SU obezbeuje
postprandijalnu kontrolu. Ova trojna terapija
ima smisla, mada nije preporuena novim algo-
ritmom, u osoba koje su rano prihvatile bazalni
insulin, te imaju ouvanu sekreciju elija.
Da li je pravac u novom algoritmu uvek jedno-
smeran?
Nije.
Bazalni insulin se moe ukinuti. Npr.Osoba
ima dijabetes tip 2 oko 2 godine i jako lou
kontrolu sa HbA1c >8.5%. Uveden je bazalni
insulin u kombinaciji sa metforminom. Ako se
pod takvom terapijom, normalizovala kontrola
dijabetesa i ako je osoba poela da doivljava
hipoglikemije, dalje leenje se moe nastaviti
samo metforminom ili kombinacijom metfor-
mina i SU.
I derivat SU se moe ukinuti. Npr. Umereno
gojazna i veoma aktivna osoba je na terapiji
gliklazida i metformina sa HbA1c oko 6.8%.
Donela je vrstu odluku da e poveati fiziku
aktivnost i oslabiti. Gliklazid se moe ukinuti i
dalje leenje nastaviti samo metforminom.
ta su manje sigurne kombinacije lekova?
Tu spadaju novi lekovi koji su u klinikoj
upotrebi poslednjih 5 10 godina. Oni su se
pokazali efikasnim u normalizaciji HbA1c sa
manje hipoglikemija i bez dobijanja u telesnoj
teini (Tabela 21). Meutim, nije u potpunosti
dokazana njihova kardiovaskularna bezbednost.
U ove lekove spadaju: GLP-1 agonisti i
pioglitazon.
Da li je ADA/EASD algoritam pozicionirao
sve lekove za leenje dijabetesa tip 2?
Nije.
Nije spomenuo akarbozu, dipeptidilpepti-
daza-4 (DPP-4) inhibitore, analoge amilina i
insulinske analoge.
68
Da li postoje izuzeci kada se algoritam ne
Uvek ima izuzetaka. To su:
1. ketoacidoza
2. glikemije preko 15 mmol/l, odnosno
glikozilirani hemoglobin >10%
3. pojava eerne bolesti u osobe koja je
mrava (indeks telesne mase >18 kg/m2)
4. otkrivanje dijabetesa u koronarnoj jedi-
nici, kada je ovek imao infarkt
5. otkrivanje dijabetesa u stanju jako
naruenog zdravlja (pr, sepse, operacije,
opekotina, velikih povreda)
U svim tim sluajevima, leenje dijabetesa
tip 2 zapoinje se sa intenzivnom insulinskom
terapijom.
Tabela 21. Manje sigurne kombinacije lekova prema
ADA/EASD preporukama iz 2009.
Manje sigurne
kombinacije lekova
Metformin + Metformin +
GLP-1 agonista Pioglitazon
Metformin + SU
+ Pioglitazon
Metformin +
Bazalni insulin/
Intenziviranje insulinske terapije
Da li je ADA/EASD algoritam za leenje dija-
betesa tip 2 jedini algoritam?
Nije.
Postoje NICE (National Institute for Health
and Clinical Exellence) preporuke (Tabela 22),
IDF (Internacionalna dijabetoloka federa-
cija), kotske, Australijske, Kanadske i brojne
druge preporuke. Nice preporuke su izale
28. Maja 2008. godine. Interesantne su zbog
pozicioniranja novijih lekova za leenje tip 2
dijabetesa, kao to su insulinski analozi, DPP-4
inhibitori, GLP-1 mimetici i TZD.
Kada mogu da se uvedu insulinski analozi,
prema NICE preporukama?
Postoje 2 razloga:
- Osoba na NPH insulinu ima
hipoglikemije
- Osoba nije u stanju da daje sebi NPH
insulin putem prica sa iglicom ili
dostupne brizgalice, pa za to angauje
medicinsko osoblje vie puta dnevno.
Upotreba analoga smanjuje broj dnevnih
injekcija insulina.
Inae, prema NICE preporukama, NPH
insulin je prvi insulin sa kojim se zapoinje insu-
linska terapija.
Gde je mesto DPP-4 inhibitora (Sitagliptin,
Vildagliptin)?
Postoje 2 razloga za uvoenje Sitagliptina,
prema NICE preporukama:
- Osoba koristi metformin i SU i nije dobro
regulisana. Meutim, lekar je procenio
da bi uvoenje insulina bilo neadekvatno
zbog posla, socijalnih ili rekreacionih
problema vezanih za hipoglikemije.
Tada se DPP-4 inhibitor kombinuje sa
metforminom.
- DPP-4 inhibitori se mogu dodati na
metformin ako postoje kontraindikacije
za SU, ili se mogu koristiti kao jedina
terapija ako osoba ne podnosi metformin
Kada se koriste GLP-1 mimetici (exenatid)?
- Exenatid se daje 2 puta dnevno u vidu
sc injekcija osobama koje imaju veliku
telesnu teinu (ITM >35kg/m2), a nisu
dobro regulisane na kombinaciji metfor-
mina i SU. Takve osobe bi na insulinskoj
terapiji dodatno dobile u teini.
- GLP-1 mimetik se moe dodati na
kombinaciju metformina i SU gojaznim
osobama sa ITM <35kg/m2, ako imaju
zdravstvene probleme vezane za goja-
znost.
Kada je najoptimalnije uvesti TZD (piogli-
tazon)?
- TZD se dodaju na kombinaciju
metformin i SU ako nije postignuta
dobra kontrola dijabetesa, a pretpostavlja
se da bi insulin verovatno doveo do hipo-
glikemije i poveanja telesne teine.
- TZD se ne daju osobama koje su imale
poputanje srca ili prelom kosti.
69
Tabela 22. NICE Preporuke za dijabetes tip 2

HbA1c >6.5% i nakon promene

naina ivota

SU se moe dati osobama koje nisu

Metformin gojazne, ne podnose metformin ili
sa titracijom doze ako su glikemije izrazito visoke

HbA1c >6.5%
HbA1c >6.5% SU + DPP-4 inhibitor ili TZD

Metformin + SU Bolusni insulin umesto SU

sa titracijom doze osobama koje vode veoma aktivan
ivot

HbA1c >7.5%

Metformin + SU + pioglitazon ili

GLP-1 analog za osobe koje su
Metformin + SU + DPP-4 inh. ili
izrazito gojazne
Metformin + SU + exenatid

HbA1c >7.5%

Metformin + insulin
sa titracijom doze

Kakve su kotske preporuke?

Jednostavne. Postoje 3 koraka. Na svakom
koraku postoji lek izbora i alternativni lekovi.
Ako se ciljni HbA1c ne uspostavi, prelazi se na
sledei korak.

70
 alternativni lekovi. Ako se ciljni HbA1c ne uspostavi, prelazi se na sledei korak.

Tabela 23. kotske preporuke za leenje dijabetesa tip 2

Tabela 23. kotske preporuke za leenje dijabetesa tip 2

Prvi korak u leenju zapoeti sa jednim od sledeih:

Metformin SU ako se metformin ne podnosi ili
- ako je niska TT + postoje simptomi

Drugi korak u leenju SU + metformin. Na SU se moe dodati TZD, ili se SU

moe zameniti sa DPP-4 inhibitorom.
SU TZD - Pioglitazon DPP-4 inhibitor
-ako postoji strah od hipoglikemija -postoji sklonost hipoglikemijama
-ako ne postoji kongestivna srana -ako postoji gojaznost
insuficijencija

Trei korak u leenju dodati na postojee lekove jedan od sledeih, ili zameniti
TZD - Pioglitazon DPP-4 inhibitor Insulin: GLP-1 analog
-ako postoji -NPH -ITM >30 kg/m
opasnost od -Bazalni analog <10 godina
dobijanja u teini -Prandijalni insulin trajanja T2DM

Kakve su Australijske preporuke? bira se izmeu 5 grupa lekova: DPP-4 inhibi-

Jednostavne i lake za pamenje. Ne trae veliko
iskustvo, samo pamenje.
Prvi korak je promena ivotnog stila.
Australijanci mnogo rade na tome i imaju
dobar sistem edukatora koji podstiu obolele
na promenu reima ishrane i fiziku aktivnost.
Ako posle 3 meseca HbA1c >7%, uvodi se
metformin. Na metformin se dodaje SU u
sluaju neuspeha monoterapije. Tek na etvrtom
koraku, kada se pacijent moe uputiti internisti,
tora, GLP-1 analoga, akarboze, pioglitazona ili
insulina.
Kakve su preporuke Amerike asocijacije
klinikih endokrinologa?
Maksimalno su liberalne. Sve je dozvoljeno, samo
da bi se to bre postigao HbA1c <6.5%. Terapija
u momentu dijagnoze zavisi od nivoa HbA1c.
Insulin se nalazi na prvom koraku ako je HbA1c
u momentu zapoinjanja leenja >9%.

71
 Ako je poetni HbA1c 6.5 7.5% leenje
je monoterapijom, prema klinikoj proceni
lekara: metformin, DPP-4 inhibitori, GLP-1
analozi, akarboza ili pioglitazon. Ako se posle
3 meseca ne postigne ciljni HbA1c, dozvoljene
kombinacije su: a. metformin + GLP-1 analog/
DPP-4 inhibitor/SU/akarboza ili TZD i b.
TZD + GLP-1 ili DPP-4 inhibitor. Ako se
posle 3 meseca dvojne terapije ne postigne
ciljni HbA1c kombinuju se 3 leka: metformin
+ GLP-1/DPP-4 inhibitor + TZD/SU. I ako
sve to ne pomogne, vodi se bazalni insulin na
individalno prilagoenu kombinaciju antihi-
perglikemijskih lekova.
Ako je poetni HbA1c 7.6 9.0% odmah
se poinje sa dvojnom terapijom. Metformin
je obavezan, a drugi lek je prema klinikom
iskustvu. Ako se posle 3 meseca ne postigne
ciljni HbA1c <6.5% uvodi se trojna terapija:
metformin + GLP-1/DPP-4 inhibitor + TZD/
SU. Druga mogua kombinacija je metformin +
TZD + SU. Ako se ne postigne ciljni HbA1c,
uvodi se insulin.
Ukoliko je HbA1c u trenutku zapoinjanja
leenja >9% preporuuje se insulin u kombi-
naciji sa nekim drugim oralnim antihipergli-
kemijskim agensom. To naroito vai za osobe
sa simptomima i ako postoji gubitak u teini.
Ako osoba nema simptome, moe se poeti sa
trojnom terapijom.
Algoritam amerike asocijacije klinikih
endokrinologa najvie lii na najnoviji ADA/
EASD algoritam iz aprila 2012, koji je jo
dodao isplativost i bezbednost svake mogue
kombinacije.
72
U emu se razlikuje IDF Algoritam iz 2011.
godine od svih ostalih algoritama?
Po definisanju mesta premiks insulina.
Svi navedeni algoritmi pozicionirali su
bazalni insulin i bolusne insuline i time insu-
linsku terapiju usmeravali prema bazal plus i
bazal bolusnoj terapiji. Meutim, u svetu su
daleko najvie upotrebljavaju fiksne insulinske
meavine, premiksi. IDF algoritam ih je pozici-
onirao kao mogui poetni vid insulinske tera-
pije, to se u praksi najee deava.
Postoje 4 koraka u algoritmu. Prvo se poku-
ava sa promenom naina ivota. Ako je, nakon
takvih mera, HbA1c >7%, uvode se lekovi.
Prvi korak: metformin. Ako se metformin ne
podnosi, moe se poeti sa derivatom SU ili sa
-glikozidaza inhibitorima. Testiranje HbA1c
vri se na 6 meseci.
Drugi korak: Ako je HbA1c >7%, na
metformin se dodaje derivat SU. Ako se
metformin ne podnosi, SU se moe kombino-
vati sa -glikozidaza inhibitorima, DPP-4 inhi-
bitorima ili TZD.
Trei korak: Ako je HbA1c >7%, uvodi se
bazalni insulin ili premiks insulin. Metformin
ostaje u kombinaciji ako se podnosi. Derivati
SU se gube. Ukoliko osoba nije pogodna
za insulinsku terapiju, a do sada je koristila
metformin i SU, trei korak podrazumeva
uvoenje -glikozidaza inhibitora, DPP-4 inhi-
bitora, TZD ili GLP-1 analoga.
etvrti korak: Ako je osoba na bazalnom
insulinu ili premiksima, uvodi se bolusni insulin
uz obrok koji nije pokriven.
 98

Tabela 24. IDF algoritam za dijabetes tip 2, 2011.

Tabela 24. IDF algoritam za dijabetes tip 2, 2011.

METFORMIN
ili
(SU ili AKARBOZA)

METFORMIN + SULFONILUREJA
ili
(SU + AKARBOZA/TZD/DPP-4 inh)

BAZALNI INSULIN ili PREMIKS + Metformin

ili
Metformin + SU + AKARBOZA/TZD/DPP-4 inh/GLP-1

BAZAL + BOLUSNI INSULINI

+ metformin

Literatura
Literatura
1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2
1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. 7. Smith RJ, Nathan DM, et al. Individualizing thera-
diabetes:
Management a consensus algorithm
of hyperglycemia piesand
for the initiation
in type 2 diabetes: in type 2 diabetes
adjustment mellitus based
of therapy: on patient
a consensus
a consensus algorithm for the initiation and adjus- characteristics: what we know and what we need to
tmentstatement
of therapy:from the American
a consensus statementDiabetes
from theAssociation
know. and
J Clinthe European
Endocrinol Association
Metab for the
2010;95:1566-1574.
American
StudyDiabetes Association
of Diabetes. and the
Diabetes European
Care. 8. Pozzilli P, Leslie RD, et al. The A1c and ABCD
2006;29:1963-1972.
Association for the Study of Diabetes. Diabetes of glycaemia management in type 2 diabetes: a
2. 2006;29:1963-1972.
Care. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management
physicians personalizedofapproach.
hyperglycemia in Res
Diab Metab
2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical Rev 2010;26:239-44.
type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy.
management of hyperglycemia in type 2 diabetes: 9. Diabetes Australia and The Royal Australian College
Diabetes
a consensus Care. for
algorithm 2009;32:193-203.
the initiation and adjus- for general practitioners. Diabetes management in
tment of therapy. Diabetes Care. 2009;32:193-203. general practice. Guideliness for type 2 diabetes.
3. NICE.
3. NICE. Type 2 Type 2 diabetes.
diabetes. National
National clinical clinical guidelines
guidelines 2011. for management in primary and
for management
secondary in 2008.and secondary care. 10. www.idf.org
primary
care.
2008. 11. Inzucchi S, Bergenstal R, Buse J, Diamant M,
4. Rodbard
4. Rodbard HW, etHW, et al. AACE/ACE
al. AACE/ACE ConsensusConsensus
panel panel for type
Ferrannini E, 2Nauck
diabetesM, mellitus:
Peters A,anTsapas A,
for type 2 diabetes mellitus: control.
an algorithm Wender R, Matthews D. Management of hyper-
algorithm for glycemic EndoforPrac 2009;15:540-560.
glycemic control. Endo Prac 2009;15:540-560. glicaemia in type 2 diabetes: A patient centered
5. Scottish
5. Scottish Intercollegiate
Intercollegiate Guidelines
Guidelines Network. Management
Network. of diabetes.
approach. Diabetes Care A national
2012; clinical
DOI:10.2337/
Management of diabetes. A national clinical guide- dc12-0413.Diabetologia 2012;DOI 10.1007/
guideline. 2010:56. s00125-012-2534-0.
line. 2010:56.
6. Retens
6. Retens AT. AT. Diabetes:
Diabetes: individualized
individualized therapy for diabetes mellitus just a promise? Nat
therapy
for diabetes mellitus just a promise? Nat Rev
Rev Endocrinol
Endocrinol 2010;6:426-7.2010;6:426-7.

73
74
11. Lekovi koji podstiu sekreciju insulina
A
Derivati sulfonilureje i meglitinidi
pripadaju grupi oralnih antihiperglike-
mijskih sredstava koji se zovu insulinski
sekretagozi. Oni poveavaju sekreciju insulina
iz elija pankreasa. Pod uticajem derivata
sulfonilureje, elija je pod hroninom stimula-
cijom. Meglitinidi deluju krae. U sekretagoge
spadaju i sasvim novi lekovi koji se zovu inkre-
tini. Oni pojaavaju dejstvo crevnih (inkretin)
hormona koji se izluuju fizioloki, pod dejstvo
hrane. U inkretine spadaju inhibitori dipeptidil
peptidaze 4 (DPP-4), analozi glukagonu slinog
peptida 1 (GLP-1) i analozi amilina. Inkretini
pojaavaju fizioloki model sekrecije insulina,
inhibiui sekreciju glukagona, usporavajui
pasau eluca i pojaavajui sitost.
A. Derivati sulfonilureje
U upotrebi su od 50-tih godina prolog veka.
Biohemijskom modifikacijom jedra sa urejom
sulfonine kiseline, dovelo je do proizvodnje
ovih lekova. Postoje 3 generacije derivata
silfonilureje, koje se razlikuju u potentnosti,
duini delovanja i selektivnosti vezivanja za sulfo-
nilureja receptore. Prva generacija ovih lekova, u
koju su spadali tolbutamid i hlorpropamid, vie
nije u upotrebi. Njihovo dugotrajno i veoma
potentno dejstvo je dovodilo do produenih
hipoglikemija, naroito u starijih osoba i do
poveanja u telesnoj teini. U drugu generaciju
spadaju glibenklamid (Daonil, Glibenklamid,
Maninil), gliklazid (Predian, Glioral, Diaprel,
Diaprel MR), glipizid (Glucotrol XL), glikvidon
(Beglynor) i gluburid (Micronase, DiaBeta).
Glimepirid (Amaryl, Limeral) spada u treu
generaciju derivata sulfonilureje (Tabela 25).
Sulfonilureja se u potpunosti resorbuje
nakon oralne upotrebe. Absorpcija ne zavisi
od hrane. Veina derivata se ne akumulie u
cirkulaciji. U potpunosti se metaboliu u jetri
oksidativnom transformacijom hepatinim
citohrom P450 2C9 izoenzimima. Metaboliti
se izluuju urinom. Metaboliti imaju izvesni
hipoglikemijski efekat.
75
Tabela 25. Derivati sulfonilureje

Metabolizam i Poluivot
Lek Doza (mg) Komentar
izluivanje (sati)
Glibenklamid 2.5 15 Preko jetre 5-8 Poveava hipoglikemije
50% urinom
Gliklazid 40 320 Preko jetre 8 11 KV bezbedan
5% urinom
Glipizid 2.5 40 Preko jetre 24 Malo podataka
10% urinom
Glikvidon 30 180 Preko jetre 14 Moe u incip. bubrenoj ins.
95% putem ui
Glimepirid 16 Preko jetre 5-8 KB bezbedan
60% urinom

Derivati sulfonilureje (SU) podstiu pojaavaju odravanje povienog nivoa insulina

drugu fazu insulinske sekrecije. Takoe pove- u cirkulaciji. Nakon 6-10 nedelja dnevna sekre-
avaju osetljivost elija na glikozu i druge cija insulina se poveava za 25%.
neglikozne stimuluse. Derivati sulfonilureje Receptori za sulfonilureju se nalaze u
smanjuju hepatinu ekstrakciju insulina u krvi i mnogim tkivima (Tabela 26).

Tabela 26. Sulfonilureja receptori (SUR).

Tkivo K - ATP kanal Terapijski odgovor

elija pankreasa - SUR1 Zatvaranje kanala Poveana sekrecija insulina
Kardiomiocit SUR2 Otvaranje kanala Inotropno dejstvo
102
Glatki mii krvnog suda SUR2, 3 Otvaranje kanala Vazokonstrikcija

Slika 11. Pankreasa elija i dejstvo sulfonilureje

Oni su deo ATP-zavisnog kalijumskog Slika 11. Pankreasa elija i dejstvo
Slika 11. Pankreasna elijasulfonilureje
i dejstvo sulfonilureje
kanala. Nalazi se u elijama (SUR-1), kardio-
miocitima i skeletnim miiima (SUR-2) i adipo-
citima i glatkim miiima (SUR-3). Vezivanjem
za SUR-1, svaki derivat SU dovodi do zatvarnja
ATP-zavisnog kalijumskog kanala, to uzrokuje
nakupljanje kalijuma unutar elije. Posledica
toga je depolarizacija membrane elije i ulazak
Glikoza Glikoza
jona kalcijuma u eliju. Kalcijum pospeuje egzo- Depolarizacija Depolarizacija
citozu insulina iz granula (Slika 11).

Osnovna razlika u SU II i III generacije je u afinitetu vezivanja,

Osnovna razlika
selektivnosti i reverzibilnosti u SUza
vezivanja II pojedine
i III generacije je u afinitetu vezivanja,
SU receptore.Derivati
76 selektivnosti
sulfonilureje i reverzibilnosti
II generacije (glibenklamid,vezivanja za pojedine
glipizid, gliklazid) SU receptore.Deriv
i meglitinidi
sulfonilureje
neselektivno II za
se vezuju generacije (glibenklamid,
sve SU receptore, pa i zaglipizid, gliklazid)
SUR2 i SUR3. i meglitinidi
Posledica
neselektivno
toga je poveana se vezujukardiomiocita
kontraktilnost za sve SU receptore, pa i zaGlimepirid
i vazokonstrikcija. SUR2 i SUR3.
se Po
selektino vezuje
toga sa SUR1, a
je poveana ne vezuje za SUR2
kontraktilnost i SUR3. Time
kardiomiocita ne remeti
i vazokonstrikcija. Glime
 Osnovna razlika u SU II i III generacije je
u afinitetu vezivanja, selektivnosti i reverzi-
bilnosti vezivanja za pojedine SU receptore.
Derivati sulfonilureje II generacije (gliben-
klamid, glipizid, gliklazid) i meglitinidi nese-
lektivno se vezuju za sve SU receptore, pa i
za SUR2 i SUR3. Posledica toga je poveana
kontraktilnost kardiomiocita i vazokonstrik-
cija. Glimepirid se selektino vezuje sa SUR1,
a ne vezuje za SUR2 i SUR3. Time ne remeti
ishemijsko prekondicioniranje i bezbedno se
moe davati osobama sa koronarnom boleu.
Ishemijsko prekondicioniranje se kompli-
kovan termin i moe se razumeti kao kondi-
cioniranje tkiva za ishemiju. To je fizioloka
pojava kojom miokard stie kondiciju za
ishemiju, ime se spreava vee ishemijsko ote-
enje. Kratkotrajne hipoksije dovode do otva-
ranja K+ATP kanala. Posledica toga je inhibicija
depolarizacije kardiomiocita i glatkih miia
sa inhibicijom ulaska kalcijuma. Ishemijsko
prekondicioniranje se moe shvatiti kao
dejstvo kalcijmskih antagonista. Vazodilatacija
i smanjena kontraktilnost kardiomiocita, koja
nastaje tokom manjih hipoksemija, smanjuju
rizik od infarkta.
Upotreba derivata SU je veoma rairena zbog
visoke efikasnosti u normalizaciji glikemije i
niskoj ceni. U svim terapijskim algoritmima,
nalaze se na drugom koraku, iza metformina.
Mogu se racionalno kombinovati sa praktino
svim lekovima za leenje dijabetesa.
Da li se derivati SU mogu upotrebljavati kao
monoterapija?
Mogu, ali samo kod ljudi koji ne podnose
metformin.
Dobar terapijski odgovor na monotera-
piju SU imaju osobe sa umereno povienim
HbA1c, ouvanom endogenom sekrecijom
insulina (merenom kroz c-peptid) i koje nemaju
prisutna insularna antitela (antitela protiv anti-
gena na povrini ostrvca Islet AT) ili antitela
na dekarboksilazu glutaminske kiseline (GAD
antitela).
Zato se derivati SU ne daju kod izrazito povi-
enog HbA1c?
Zato to nemaju efekta.
Kada je u novootkrivenom dijabetesu
HbA1c>8.5%, znai da je dugo vreme bila
prisutna poviena glikemija. Povienu glikemiju
bi trebalo shvatiti kao oksidativni stres. Beta
elija je naroito osetljiva na oteenje oksida-
tivnim radikalima, poto ne poseduje izdanu
antioksidativnu zatitu. Stoga je dugotrajna
hiperglikemija glikotoksina. Izaziva ote-
enje oksidativnim radikalima i apoptozu
elije.
Zato se ne savetuje monoterapija sa deriva-
tima SU?
Zato to bre dovodi do iscrpljivanja elija
pankreasa.
Da li derivati sulfonilureje deluju na insu-
linsku rezistenciju?
Da, ali samo oni III generacije.
Glimepirid poveava senzitivnost tkiva na
insulin tako to poveava glikozne transportere
u miinom i masnom tkivu. U jetri stimulie
sintezu glikogena i inhibie glikoneogenezu.
Glimepirid na nivou adipocita poveava nivo
adiponektina i smanjuje TNF-. Na nivou
endotela poveava oslobaanje nitritnog oksida
i smanjuje plazminogen aktivator inhibitor
1(PAI-1).
I pored toga to ima efekta na insulinsku
rezistenciju, glimepirid se kombinuje sa metfor-
minom. Time se poboljava efikasnost leka i
smanjuje dobijanje u telesnoj teini.
Koliko se snienje HbA1c moe oekivati sa
upotrebom derivata sulfonilureje?
Oekivano snienje je 1-2%. Pravilo vai i za
druge lekove to je poetno vii HbA1c, vee
je i njegovo smanjenje.
Kako se ogleda racionalnost u dejstvu
sulfonilureje?
Racionalnost u sluaju SU oznaava
77
najmanju sekreciju insulina koja dovodi do
normalizacije nivoa glikoze. Na due staze,
racionalni derivati SU tede sekretornu
rezervu elija.
Nisu svi derivati sulfonilureje podjednako
racionalni. Odnos poveanja plazma insulina
prema snienju nivoa glikoze iznosi: 0.03 za
glimepirid, 0.07 za gliklazid, 0.11 za glipizid i
0.16 za glibenklamid. Glimepirid u najmanjoj
meri stimulie sekreciju insulina za efikasno
snienje glikemije
Koji su najei neeljeni efekti sulfonilureje?
Hipoglikemija i dobijanje u telesnoj teini.
Koji derivati sulfonilureje mogu izazvati hipo-
glikemiju?
Svi derivati sulfonilureje mogu izazvati
hipogliklemiju.
Stoga se pri leenju uvek poinje sa najma-
njom dozom. Doza leka se meseno poveava,
dok se ne postigne optimalna jutarnja glikemija
izmeu 4 i 6 mmol/l.
Koji su provocirajui faktori za nastanak
hipoglikemije na SU?
Starija ivotna dob, smanjena funkcija bubrega,
poputanje srca, upotreba alkohola i lekova koji
dislociraju SU od plazma vezujuih proteina
(salicilati, sulfonamidi).
Da li je neki derivat sulfonilureje bezbedniji u
pogledu izazivanja hipoglikemije?
Jeste, glimepirid.
Glimepirid izaziva manje hipoglikemija
tokom fizike aktivnosti.
Tokom fizike aktivnosti, glimepirid
smanjuje sekreciju insulina i poveava iskoria-
vanje glikoze u miinom i masnom tkivu.
Kako se lei hipoglikemija nastala pod
dejstvom sulfonilureje?
Uzimanjem prostih ugljenih hidrata, slatkog
soka, a zatim obroka sa sloenim ugljenim
hidratima. Glibenklamid se akumulira u eliji i moe
78
Hipoglikemijska koma se lei intravenskom
aplikacijom 50% glikoze.
Glukagon je kontraindikovan! Sve osobe
koje koriste SU imaju izvesnu rezervu endo-
krinog pankreasa. Glukagon podie glikemiju,
to moe stimulisati sekreciju insulina i produ-
biti hipoglikemiju.
Kako se moe spreiti dobijanje u telesnoj
teini u osoba na SU?
Upotrebom najmanje doze i kombinacijom sa
metforminom.
Glimepirid ima dvostruki efekat, na sekreciju
insulina i na senzitivnost tkiva prema insulinu.
Ovim lekom, uz odgovarajuu dijetu i fiziku
aktivnost, moe se postepeno izgubiti u teini.
Prosean gubitak iznosi 3kg za godinu dana.
Sa kojim lekovima se mogu derivati sulfonilu-
reje kombinovati?
Sa metforminom, tiazolidinedionima, NPH
insulinom i bazalnim insulinskim analozima.
Najee se sulfonilureja kombinuje sa
metforminom. To je najjeftinija kombina-
cija. Postoje i komercijalni preparati koji u
jednoj tableti sadre metformin i SU, pr.
Glukovans (500mg metformina i 2.5mg ili 5mg
glibenklamida).
ta se dobija kombinacijom derivata sulfo-
nilureje i bazalnog insulina?
Smanjenje doze insulina i bolje postprandijalne
glikemije.
Ova kombinacije je mogua samo u osoba
koje imaju sekretornu rezervu elija (pozi-
tivan c-peptid). Obino se SU kombinuje sa
bazalnim insulinom ili insulinskim analogom.
Ukoliko se insulin kombinuje sa glimepiridom,
doza insulina se moe smanjiti za 37%, zbog
ekstrapankreasnog efekta glimepirida.
Koliko dugo traje povoljan terapijski odgovor
na derivate sulfonilureje?
Ne traje dugo.
indukovati apoptozu, to vremenom smanjuje
insulinski odgovor. Tako se objanjava sve slabiji
terapijski odgovor nakon dugotrajnog uzimanja
sulfonilureje. Akumulacija u eliji objanjava
dugotrajne hipoglikemije na glibenklamidu.
Da li derivati sulfonilureje imaju kardiovasku-
larne efekte?
DA.
Derivati sulfonilureje koji se neselektivno
vezuju za SUR smanjuju ishemijsko prekondi-
cioniranje. Osim toga, samim tim to indukuju
porast teine i razvoj abdominalne gojaznosti,
poveavaju rizik od infarkta miokarda.
Da li derivati SU mogu da smanje ishemijsko
prekondicioniranje?
Da glibenklamid, glikvidon, gluburid i
glipizid.
Glimepirid i gliklazid ne smanjuju ishe-
mijsko kondicioniranje. Ovi lekovi se mogu
primenjivati u osoba sa koronarnom boleu.
Meglitinidi takoe smanjuju ishemijsko
kondicioniranje.
Da li derivati sulfonilureje imaju efekte na
lipide?
Nijedan od derivata nema efekta na trigliceride,
lipoproteine i holesterol.
U sluaju da postoji smanjena funkcija
bubrega, da li se derivati sulfonilureje mogu
primenjivati?
Ne. Hipoglikemije su tada realnost.
U sluaju smanjene bubrene funkcije, polu-
ivot metabolita SU je produem, to moe
dovesti do hipoglikemija. Glikvidon je jedini
derivat SU koji se u potpunosti izluuje putem
unih puteva. Ako je klirens kreatinina manji
od 22 ml/min. dozvoljena je upotreba glikvi-
dona ili glimepirida. Maksimalna dozvoljena
doza glimepirida je tada 1mg.
Koji derivat SU je najoptimalniji za starije
ljude?
Glimepirid. Stariji ljudi esto imaju smanjenu
funkciju bubrega i ishemijsku bolest srca. U oba
ova stanja, bezbedno je dati 1 mg glimepirida.
Da li se SU moe koristiti za leenje gestacij-
skog dijabetesa?
Moe, ali se ne savetuje. Poto izazivaju hroninu
stimulaciju elija mogu izazvati hipoglikemije
i makrosomiju fetusa.
Kako se alkohol i SU podnose?
Ne ba dobro.
SU inhibie enzimsku degradaciju alkohola.
To moe uzrokovati vazomotornu reakciju sa
crvenilom lica, tahikardijom glavoboljom i
vrtoglavicom. Osim toga umereno regularno
konzumiranje alkohola moe dovesti do niih
glikemija i gubitka oseaja za hipoglikemiju.
Sa kojim esto korienim lekovima SU ima
interakciju?
Klaritromicin inhibie CYP3A4 to produ-
ava dejstvo SU i moe indukovati ozbiljnu
hipoglikemiju. Doksiciklin, bezafibrat i
naproksen takoe smanjuju metabolizan SU.
Vee doze salicilata i sulfonamidski antibiotici
mogu poveati koncentraciju slobodne SU u
krvi kompetitivnim vezivanjem za albumine u
plazmi.
B. Meglitinidi
Meglitinidi su non-sulfonilureja insulinski
sekretagozi. Dejstvo ostvaruju preko receptora
koji se nalaze u membrani elija, a koji se
razlikuje od receptora za sulfonilureju. Njihov
receptor nije vezan za kalijumske kanale. U
Srbiji je registrovan repaglinid (Novonorm).
FDA odobrenje dobio je decembra 2007.
godine. U svetu postoji i nateglinid.
Repaglinid deluje bre i krae od bilo kog
derivata sulfonilureje. Brzo i kratko se absorbuje,
u jetri se metabolie preko citohroma CYP3A4
i izluuje se u potpunosti putem ui. Poluivot
ovog leka je 60 minuta. Koristi se samo uz
obrok. Omoguava preskakanje obroka poto
79
kratkotrajno stimulie eliju. Idealan je za
regulaciju postprandijalne hiperglikemije.
Koja je poetna doza repaglinida?
Poetna doza je 0.5mg po obroku, ukoliko
osoba nije koristila druge lekove. Ako se prelazi
sa drugog oralnog antihiperglikemijskog sred-
stva, poetna doza je 1mg. Efekat leka se ispituje
kroz vrednost postprandijalne glikemije. Doza
se poveava za 1-2 nedelje do maksimalnih 4mg
uz pojedinani obrok. Maksmilna dnevna doza
je 16mg.
Da li repaglinid moe indukovati hipoglike-
miju?
Moe, ako je primenjena vea doza leka u
odnosu na unete ugljene hidrate iz obroka.
Hipoglikemija se tada deava neposredno posle
obroka. Obzirom da dejstvo ovog leka ne traje
due od 3 sata, hipoglikemija nakon tog perioda
je veoma retka. U osoba koje koriste repaglinid,
uine nisu potrebne.
Koliko se sniava HbA1c na repaglinidu?
0.9% do 1.7%. Efekat repaglinida kao monote-
rapije na snienje glikoziliranog hemoglobina je
skoro isti kao efekat metformina.
Da li se repaglinid moe kombinovati sa
metforminom, insulinom i insulinskim analo-
zima?
Da. Repaglinid se ne mora davati uz svaki obrok,
ve uz najvei obrok, odnosno onaj koji ima
najvie ugljenih hidrata. Idealan je da gojazne
koji ele da smraju. Njima se daje puna doza
metformina, ili bazalnog insulina, i najmanja
doza repaglinida uz jedan, dva ili tri obroka.
Efikasnost repaglinida se ispituje kroz vrednosti
glikemija 2 sata posle obroka. Kombinacija
sa repaglinidom je nain da se izbegnu uine i
hipoglikemije.
Da li repaglinid ima efekte na lipide?
Ne.
80
Da li se repaglinid moe koristi u osoba sa
bubrenom insuficijencijom?
Moe.
Savetuje se smanjenje doze na 0.5mg pred
svaki obrok. Repaglinid je pogodan za starije
osobe koje esto imaju umerenu bubrenu
insuficijenciju.
C. Inkretini lekovi koji normalizuju gluka-
gonu slini peptid-1 (GLP-1)
Dijabetes tip 2 podrazumeva vie poremeaja, a
ne samo poremeaje u insulinskoj sekreciji i
rezistenciji. Drugi poremeaji su:
- bre pranjenje eluca sa brim luenjem
enzima za varenje uneene hrane
- smanjen oseaj sitosti
- hipersekrecija glukagona, odnosno
produena sekrecija glukagona posle
obroka
- smanjeno luenje GLP-1.
Inkretini, glukagonu slini peptid-1
(GLP-1) i glikoza zavisni insulinotropni poli-
peptid (GIP) su crevni hormoni koji se osloba-
aju pri konzumiranju hrane. Glikoza zavisni
insulinotropni polipeptid se oslobaa iz inte-
stinalnih K elija, koje su uglavnom locirane u
jejunumu. Glukagonu slini peptid - 1 oslobaa
se iz intestinalnih glikoza osetljivih neuroendo-
krinih L elija, lociranih u duodenumu, ileumu
i colonu. Inkretinski efekat objanjava vee
luenje insulina nakon oralno unete glikoze,
nego nakon iv aplikovane glikoze, upravo zbog
luenja inkretin hormona. U zdravih osoba,
inkretinskim efekatom se objanjava 70%
normalnog fiziolokog insulinskog odgovora.
U osoba sa dijabetesom T2
inkretinski efekat je veoma oslabljen.
Ima vie grupa lekova koji podravaju dejstvo
GLP-1, ispravljajui vane poremeaje u dijabe-
tesu tip 2. Najvanije uloge GLP-1 su inhibicija
sekrecije glukagona i stimulacija glikoza zavisne
sekrecije insulina. GLP-1 stimulie egzocitozu
sekretornih granula sa insulinom i poveava
amplitudu insulinskog pulsa. Istovremeno
stimulie sintezu novih molekula insulina. Ovaj
efekat ostvaruje preko receptora koji je vezan za
G protein u eliji koji stimulie adenilciklazu
i poveava ciklini adenozin-3, 5-monofosfat
(cAMP). Stimulacijom cAMP, poveava se
ulazak jona kalcijuma u eliju i egzocitoza
granula sa insulinom. Efekat je zavistan od
nivoa glikemije; poviena glikemija poveava
ekspresiju glikoznog transportera 2 (GLUT-2)
i glikokinaznog gena u elijama. GLP-1
poveava broj funkcionalno aktivnih elija i
Tabela 27. Efekti GLP-1 i HM insulina na pojedine poremeaje u T2 dijabetesu.
GLP-1
Masa elija
Apoptoza elija
Sekretorne granule sa insulinom
Sekrecija insulina
Sekrecija glukagona
Hepatika produkcija glikoze
Periferno iskoriavanje glikoze
Koji lekovi pojaavaju inkretinski efekat?
Ima ih vie.
Jedna grupa lekova deluje tako to inhi-
bie enzim dipeptidil-peptidazu 4. Naime,
hormonska aktivnost GLP-1 traje kratko. Brzo
se inaktivie enzimom dipeptidil-peptidaza 4
(DPP-4). Inhibicijom enzima DPP-4 smanjena
je degradacija GLP-1 i GIP. Registrovano je
nekoliko takvih lekova. U Srbiji je registrovan
sitagliptin ( Januvia, MSD) i saksagliptin od
2.5 i 5mg (Onglyza, AstraZeneca). Sitagliptin
je u vidu tablete od 100mg i uzima se jednom
dnevno, posle doruka. Odobren je za
upotrebu od strane FDA oktobra 2006. godine.
Registrovane su kombinacije sitagliptina i
metformina ( Janumet) i sitagliptina i simva-
statina ( JuviSync). U III fazi klinikog ispiti-
vanja je nedeljni sitagliptin. U svetu postoje
vildagliptin (Galvus, Novartis), kombinacija
smanjuje njihovu apoptozu. Nije poznato da li
se efekat na glukagon ostvaruje direktno preko
elija. Preko receptora u mozgu, a stimulacijom
vagusa, GLP-1 smanjuje luenja eludane kise-
line i usporava pranjenje eluca to daje oseaj
sitosti.
Efekat GLP-1, HM insulina i poremeene
sekrecije insulina u T2 dijabetesu prikazan je u
tabeli 27. Efekti lekova se odnose na ranije faze
tip 2 dijabetesa, kada elija nije u potpunosti
iscrpljena. Vidi se da nema razlike u dejstvu
izmeu GLP-1 i insulina.
T2 dijabetes HM Insulin
vildagliptina i metformina (Eucreas, Novartis)
i alogliptin (Nesina, Takeda).
Druga grupa lekova su GLP-1 agonisti.
Registrovan je liraglutid (Victoza, Novo
Nordisk), a u postupku registracije je lixisenatid
(Lyxumia).
Treu grupu lekova ini eksenatid, sintetska
forma exendina-4, peptida koji je veoma slian
GLP-1.
ta je eksenatid?
To je sintetska forma exendina-4.
Eksenid-4 je peptid od 39 aminokiseline,
dobijen iz pljuvake gutera (Gila monster)
iji je raspored aminokiselina 53% identian sa
GLP-1. Vezuje se za GLP-1 receptor i otporan
je na razgradnju sa DPP-4. Zamena glicina za
alanin u poziciji 2 ini ga otpornim na DPP-4 i
produava mu poluivot. Exenatid se daje u vidu
81
subkutanih injekcija, u dozi od 5 g ili 10 g,
30 minuta pre doruka i 30 minuta pre veere.
Maksimalna koncentracija u krvi postie za 2
sata nakon primene i traje oko 10 sati. Efekat
nije zavistan od mesta injekcije. Izluuje se
putem bubrega. Kontraindikovan je za klirens
kreatinina <30 ml/min. U umerenoj bubrenoj
insuficijenciji (klirense kreatinina 30 50 ml/
min), dnevna doza ne bi trebalo da bude vea
od 10 g. Odobren je za leenje od strane FDA
2005. godine (Byetta, Lilly). Registrovan je
nedeljni eksenatid (Bydureon, 2mg suspenzija).
ta je liraglutid?
To je dugotrajni GLP -1 analog.
Homologija u rasporedu aminokiselina sa
prirodnim GLP-1 je 97%. Produeno dejstvo
obezbeuje dodatak C16 masne kiseline
(palmitinska kiselina) koja se preko gluta-
minske kiseline vezuje za lizin u poziciji 26.
Lizin je zamenjen argininom u poziciji 34. Veza
sa masnom kiselinom omoguava reverzibilno
vezivanje za albumine u potkonom tkivu i krvi.
To obezbeuje sporije oslobaanje leka i otpor-
nost na razlaganje enzimom DPP 4. Poluivot
liraglutida je 12.6 sata. Odobren je za leenje
dijabetesa tip 2 od strane FDA 25. Januara 2010.
godine (Victoza, Novo Nordisk). Idealan za
gojazne osobe sa dijabetesom. Nema interakcija
sa lekovima koje najee koriste osobe sa dijabe-
tesom (paracetamol, atorvastatin, digoksin, lisi-
nopril). Moe se davati osobama sa bubrenom
i jetrinom insuficijencijom u najmanjoj dozi.
Daje se jednom dnevno u dozi od 0.6mg, 1.2mg
ili 1.8mg.sc injekcijom u predeo trbuha ili
ramena. Brojne klinike studije pokazale su da
liraglutid popravlja funkciju beta elije. Najei
neeljeni efekat je munina. Retko dovodi do
hipoglikemija. Moe se kombinovati sa drugim
oralnim antihiperglikemijskim agensima i insu-
linom. Smanjuje HbA1c za 0.84% - 1.5%.
ta je sitagliptin?
To je inhibitor DDP-4 koji produava efekat
endogenog GLP-1. Uzima je jednom dnevno
82
kao tableta od 50 ili 100 mg. Efekat leka poinje
nakon 30 minuta i traje 24 asa. Minimalno se
metabolie u jetri preko citohroma CYP3A4,
ali se skoro 90% leka izluuje nepromenjen
putem bubrega. FDA odobrenje dobio je 17.
oktobra 2006. godine ( Januvia, MSD). Da bi
ostvario svoj efekat zahteva ouvano luenje
inkretin hormona. To objanjava da najbolje
rezultate ostvaruje kod osoba sa kraim traja-
njem dijabetesa. U takvih osoba popravlja
elijsku sekreciju i odnos proinsulin/insulin.
Ne dovodi do hipoglikemije, ako se uzima
kao monoterapija, ili u kombinaciji sa metfor-
minom. Manje dovode do gubitka u teini, od
liraglutida i eksenatida. U postupku su studije 3
faze za nedeljni sitagliptin.
Da li je za dejstvo inkretina potrebna ouva-
nost funkcije elija?
Da, potrebno je da bude ouvana funkcija
elija. Nije poznato koliko bi trebalo da bude
kritina masa elija da bi se ostvario optimalni
efekat inkretina.
Da li ima smisla poinjati terapiju inkretinima
u onih sa duim trajanjem dijabetesa?
Nisu uraene studije, tako se da ne moe dati
pouzdan odgovor. Oekivalo bi se da analozi
GLP-1 i eksenatid u ljudi sa dugotrajnim tip
2 dijabetesom ostvaruju bolji efekat u smislu
sitosti, gubitka u teini i smanjenja sekrecije
glkagona.
Ima li smisla davati inkretine osobama sa tip 1
dijabetesom?
Ima smisla zbog smanjenje sekrecije glukagona,
efekta na sitost i gubitak u teini.
Kako se objanjava efekat sitosti na inkretin
terapiji?
Perifernim i centralnim dejstvom.
U zdravih osoba, 50% sekretovanog GLP-1
se razlae enzimom DPP IV pre nego to doe
u portnu cirkulaciju. Od preostalog dela, 70%
se razlae istim enzimom, pre nego to doe do
pankreasa. Samo 10 15% izluenog GLP-1
deluje na i elije ostrvaca.
U portnoj veni i u jetri nalaze se GLP-1
receptori koji su inervisanim vagusom. Podraaj
vagusa prenosi impulse u centre sitosti u
hipotalamusu.
Podraaj vagusa usporava pranjenje eluca.
Da li postoji razlika u efektu na telesnu teinu
izmeu pioglitazona i lekova koji podraavaju
inkretinski koncept?
Da.
Praenjem osoba sa T2DM tokom 26
nedelja pokazalo je prosene promene u teini:
- Pioglitazon + 3.4kg
- Sitagliptin 0.9 kg
- Eksenatid 2.8 kg
- Liraglutid - 3.2 kg
Kako se objanjava mehanizam inhibicije
sekrecije glukagona od strane GLP-1?
Indirektnim mehanizmom.
Ne postoje GLP-1 receptori na elijama.
Ali ih ima u elijama. Inhibicija sekrecije
glukagona postie se indirektno, stimulacijom
sekrecije somatostatina. GLP-1 indukovana
inhibicija sekrecije glukagona doprinosi 50%
smanjenom nivou glikoze.
Da li postoji znaajna razlika u dugotrajnom
efektu DPP- 4 inhibitora ili SU+metformina
na koncentraciju glukagona?
Da.
Nakon 2 godine, DPP- 4 smanjuju
koncentraciju glukagona, dok kombinacija
glimepirid+metformin ne smanjuje prandijalnu
sekreciju glukagona.
Da li DPP- 4 inhibicija smanjuje odgovor
kontraregulatornih hormona na hipoglike-
miju?
Ne.
I pored toga to koi prandijalnu sekreciju
glukagona, upotreba DPP- 4 inhibitora ne
umanjuje odgovor glukagona na hipoglikemiju.
Ovo otvara mogunost za kombinovanje inkre-
tina sa insulinom.
Sa kojim lekovima se sitagliptin moe kombi-
novati da bi se ostvarilo povoljno sinergistiko
dejstvo na glikoregulaciju?
Sa metforminom, glimepiridom i pioglita-
zonom. Ove kombinacije se preporuuju u dija-
betesu tip 2 kraeg trajanja. U fokusu ispitivanja
je kombinovanje sitagliptina i insulina, to bi
otvorilo mogunost za upotrebu sitagliptina u
osoba sa viegodinjim trajanjem dijabetesa tip 2.
Da li se eksenatid moe kombinovati sa insu-
linom ili insulinskim analozima?
Da. Cilj ove kombinacije je da se smanji HbA1c
i telesna teina. Dve manje studije uraene su
na ispitanicima koji su bili stabilno regulisani na
kombinaciji glargina i metformina. Eksenatid je
dodatno smanjio HbA1c za 1.74% sa gubitkom
teine od 1.8kg.
Da li GLP-1 ispoljava efekte koji nisu vezani
za glikoregulaciju?
Da, poto se GLP-1 receptori nalaze u mnogim
tkivima.
Na nivou bubrega, GLP-1 poveava izlui-
vanje natrijuma i diurezu. Ne utie na glome-
rularnu filtraciju. Na nivou kostiju, smanjuju
resorpciju kosti. Na nivou titaste ljezde,
GLP-1 receptori se nalaze u C elijama, to
moe dovesti do poveane sekrecije kalcitonina.
Da li DPP-4 inhibitori i GLP-1 analozi imaju
kardiovaskularna dejstva?
Da. GLP-1 receptori se nalaze u miokardu,
krvnim sudovima i delovima mozga koji utiu
na vegetativni nervni sistem. Mehanizam kardi-
oprotektivnog dejstva nije razjanjen. Mogu je
indirektan efekat zbog smanjenja telesne teine
i poboljane glikoregulacije. Direktan kardi-
ovaskularni efekat GLP-1 u zdravih i osoba sa
dijabetesom je u ispitivanju.
Sitagliptin poveava iskoristljivost glikoze u
miokardu, ubrzava oporavak miokarda nakon
83
kratkotrajne ishemije i ima inotropno dejstvo u
dilatativnoj kardiomiopatiji.
Analozi GLP-1 popravljaju ejekcionu frak-
ciju nakon infarkta miokarda i u stanju hronine
srane slabosti. GLP-1 ima vazodilatatorni
efekat i popravlja funkciju endotela. Smanjuje
sistolni pritisak u osoba sa T2 dijabetesom.
Leader studija trenutno prati 5 godinji
kardioprotektivni efekat liraglutida u visoko
rizinih osoba.
Koji su najei neeljeni efekti terapije inkre- pramlintida je ph 4.0 i ne moe se kombino-
tinima?
Munina i povraanje.
Zato se uvek poinje sa najmanjom dozom.
Neeljeni efekti su prolazni. Mogua je i vrto-
glavica. Veoma retko se dogaaju hipoglikemije.
DPP 4 inhibitori mogu da dovedu do
pankreatitisa. To je retka komplikacija, ali se
mora skrenuti panja pacijentu. Inae, u osoba
sa tip 2 dijabetesom pankreatitis se javlja ee
nego u zdravih osoba.
ta je amilin?
To nije inkretin hormon. Ne stimulie luenje
insulina, ali mu sva ostala dejstva jako lie na
GLP-1.
Amilin je neuroendokrini hormon od
37 amino kiselna, koji se oslobaa iz elija
pankreasa kao odgovor na hranu. Dejstvo ostva-
ruje preko amilin receptora u arei postremi hipo-
talamusa. Koncentracija amilina u plazmi je 4-8
pmol/l. Nakon uzimanja hrane raste do 15-25
pmol/l. Sekretorni profil amilina je slian insu-
linu. Utie na metabolizam glikoze centralnim
84
putem tako to koi sekreciju glukagona nakon
obroka, usporava peristaltiku eluca i izaziva
oseaj sitosti. Amilin je apsolutno deficijentan
osoba sa tip 1 dijabetesom i relativno insufici-
jentan u onih sa tip 2 dijabetesom.
ta je pramlintid?
Pramlintid je analog humanog amilina.
Maksimalnu koncentraciju u krvi postie
20 minuta posle sc injekcije. Polu ivot je 50
minuta. Izluuje se putem bubrega. Rastvor
vati sa insulinom. Daje se pred svaki obrok sc
injekcijama u dozi od 15 g do 60 g. FDA
odobrenje dobio je 21. marta 2005. godine
(Symlin, Amylin Pharmaceuticals) za leenje tip
1 i tip 2 dijabetesa.
Pramlintid je jedini lek koji je dozvoljen za
leenje dijabetesa tip 1, osim insulina i analoga
insulina. Povoljan efekat na glikoregulaciju
postie redukcijom u sekreciji glukagona, kao i
efektom na sitost. U kombinaciji sa insulinom
dovodi do hipoglikemija. Stoga je potrebno
postepeno uvoenje pramlintida sa dozom od
15 g pred svaki obrok i smanjenjem bolusnog
insulina. Sniava HbA1c za 0.5%, teinu do 2kg
i ukupnu dnevnu dozu insulina za 22%.
U osoba sa tip 2 dijabetesom postie iste
efekte. Dozvojena je kombinacija sa bazalnim
insulinom, metforminom i SU. Znaajno
smanjuje postprandijalnu glikemiju i ne utie
na bazalnu glikemiju. Nivo smanjenja HbA1c je
do 0.7%, a teine do 1.7kg. Efekat na dozu insu-
lina je promenljiv; u nekim studijama je ukupna
doza poveana, a u drugim smanjena.
Literatura
1. Groop LS, Ratheiser K, Luzi S et al. Effect of sulp-
holylurea on glucose-stimulated insulin secretion in
healthy and non-insulin dependent diabetic subjects:
a dose response study. Acta Diabetol 1991;28:162-8.
2. Hasslacher C for the multinational Repaglinide
Renal Study Group. Safety and efficacy of Repaglinide
in type 2 diabetic patients with and without impa-
ired renal function. Diab Care 2003;26:886-891.
3. Kahn SE et al. Glycemic durability of rosiglitazone,
metformin or gluburide monotherapy. N Eng J Med
2006;355:2427-2443.
4. Valensi P, Slama G. Sulphonylureas and cardiovas-
cular risks: facts and controversies. Br J Diabetes
Vasc dis 2006;6:159-165.
5. Edelman S, Garg S, et al. A double-blind, placebo-
controlled trial assessing pramlintide treatment in
the setting of intensive insulin therapy in type 1
diabetes. Diab Care 2006;29:2189-95.
6. Selvin E, et al. Cardiovascular outcomes in trails of
oral diabetes medication. A systemic review. Arch
Intern Med 2008;168:2070-2080.
7. Michael A. Burke, R. Kannan Mutharasan, Hossein
Ardehali. The sulfonylurea receptor, an atypical
ATP-binding cassette protein, and its regulation of
the KATP channel. Cir Res 2008;102:164-172.
8. Ryan G, Briscoe TA, Jobe L. Review of pramlintide
as adjunctive therapy in type 1 and type 2 diabetes.
Drug Des Devel Ther 2009;6:203-214.
9. Mafong DD, Henry RR. The role of incretins
in cardiovascular control. Curr Hypertens Rep.
2009;11:18-22.
10. Ahren B, Schweizer A et al. Vildagliptin enhances
islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia
in patients with type 2 diabetes. J Clin Endo Met
2009;94:1236-1243.
11. Nauck M, Frid A, Matthews DR for the LEAD-2
Study Group. Efficacy and safety comparisom of lira-
glutide, glimepiride and placebo, all in combination
with metformin, in type 2 diabetes. Diabetes Care
2009;32:84-90.
12. Phung O et al. Effect of noninsulin antidiabetic
drugs added to metformin therapy on glycemic
control, weight gain and hypoglycemia in type 2
diabetes. JAMA 2010;303:14101418.
13. Arnolds S et al. Further improvement in postpran-
dial glucose control with addition of exenatide or
sitagliptin to combination therapy with insulin
glargine and metformine. Diabetes Care 2010;
33:1509-1515.
14. Ahren B, Foley J et al. Changes in prandial glucagon
levels after a 2 year treatment with vildagliptin or
glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequ-
ately controlled with metformin monotherapy.
Diabetes Care 2010;33:730-732.
15. Ahren Bo. Use of DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes:
focus on sitagliptin. Diabetes, metabolic syndrome
and obesity: Targets and therapy 2010;3:31-41.
16. Buse JB, Bergenstal RM, Glass LC, et al. Use of twice
daily exentide in basal insulin treated patients with
type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Ann
Intern Med 2011;154:103-112.
85
86
12. Lekovi koji popravljaju dejstvo insulina
U
ovu grupu spadaju lekovi koji smanjuju
insulinsku rezistenciju na nivou
jetre, miinog i masnog tkiva. Poto
popravljaju osetljivost perifernih tkiva na insulin
nazivaju se insulinski senzitajzeri. Oni ne utiu
na sekreciju insulina. Dve grupe lekova imaju
ovo dejstvo, bigvanidi i tiazolidinedioni, ali
samo sa po jednim predstavnikom. Metformin
i pioglitazon smanjuju insulinsku rezistenciju
razliitim mehanizmima. Metformin primarno
deluje na nivou jetre, a pioglitazon na nivou
masnog i miinog tkiva. Dejstvo im je komple-
mentarno, tako da se mogu kombinovati.
A. Bigvanidi: Metformin
Bigvanidi imaju afinitet prema mitohondri-
jalnim membranama, izazivajui promenu u
transportu elektrona i elijskom iskoriavanju
kiseonika. Metformin je jedini bigvanid koji
je danas u potrebi. Buformin i penformin su
povueni iz upotrebe. Meutim, buformin se
jo uvek moe nai u nekim zemljama. Popravlja
insulinsku senzitivnost tako to poveava
tirozin kinaznu aktivnost insulinskog receptora,
sintezu glikogena i transport GLUT4 transpor-
tera do plazma membrane. U mitohondrijama
ima antioksidativno svojstvo, aktivie glikoza-
6-fosfat dehidrogenazu i adenozin monofosfat
(AMP)-aktivisanu protein kinazu. Preko
AMP-aktivisane protein kinaze utie na meta-
bolizam lipida.
Metformin (Glucophage, Siofor, Gluformin,
Tefor) je jedini bigvanid koji je preiveo vie od
50 godina. Prvi put je upotrebljen u Francuskoj
1957. godine. Meutim, FDA odobrenje za
upotrebu u Americi dobio je tek 1995. godine.
On je danas najprepisivaniji lek za spreavanje i
leenje dijabetesa. Postoje tabletirani oblici od
500mg, 850mg i 1000mg. Postoji i formulacija
sa produenim dejstvom Glucophage XR, koja
se moe prepisivati osobama starijim od 17
godina. Ovaj oblik nije registrovan u Srbiji.
Primarno smanjuje hepatiku produkciju
glikoze. U miinom tkivu olakava preuzi-
manje i neoksidativno iskoriavanje glikoze. U
masnom tkivu smanjuje lipolizu. Metformin se
resorbuje u tankom crevu. Bioloka aktivnost
oralno unete doze je 50-60%. U plazmi se ne
87
vezuje za proteine. Ne metabolie se u jetri.
Izluuje se 70 90% putem bubrega. Polu ivot
metformina je 2 do 3 sata, pa se mora davati u
2-3 doze. Idealan je za gojazne osobe i mlade
sa tip 2 dijabetesom. Ima anorektino dejstvo.
Moe se davati deci starijoj od 10 godina sa tip
2 dijabetesom. Nije pogodan za starije od 75
godina.
Metformin je bezbedan lek, ako se koristi
kada ne postoje kontraindikacije. Akumulacija
metformina u tkivima dovodi do laktine
acidoze. To je izuzetno retka komplikacija koja
se javlja u 1 5 sluajeva na 100.000 osoba
koje koriste metformin, ukoliko se ne potuju
kontraindikacije. Apsolutna kontraindikacija
je insuficijencija bubrega sa klirensom kreati-
nina <35 ml/min, odnosno kreatininom >133
mol/l za mukarce i preko 124 mol/l za ene.
Neophodan je oprez u svim stanjima kada je
mogu razvoj prerenalne azotemije: febrilna
stanja, dehidratacija, poputanje srca ili primena
rigorozne dijete. Dozu leka je potrebno smanjiti
ako postoji anemija, periferna vaskularna bolest,
respiratorna insuficijencija ili gubitak u teini
neutvrene etiologije. Metformin nema terapij-
skog efekta u stanjima upale jetre, ciroze i prete-
rane upotrebe alkohola. Sekundarni dijabetes
nastao zbog hroninog pankreatitisa nije indi-
kacija za upotrebu metforima. Preporuka je da
se metformin privremeno obustavi u akutnom
infarktu miokarda, 2 dana pre operacije u optoj
anesteziji i 3 dana pre snimanja sa jodnim
kontrastom. Nivo kreatinina posle intervencija
govori kada je bezbedno uvesti lek. Metformin
se ne savetuje osobama starijim od 75 godina.
Ukoliko se ovek pridrava zdravog naina
ivota, metformin je efikasan isto koliko i deri-
vati SU. Prednost je to ne dovodi do hipoglike-
mije i gojaznosti. Prema svim preporukama to
je lek koji ostaje sve vreme u terapiji dijabetesa
tip 2. Moe se kombinovati sa svim oralnim
antihiperglikemijskim lekovima i insulinom.
Njegova terapijska obligatnost objanjava se
poboljanjem insulinske senzitivnosti tkiva,
odravanjem stabilne telesne teine, bezbednim
88
kardiovaskularnim profilom i najnovije anti-
kancerogenim dejstvom.
Dobra kardiovaskularna svojstva metfor-
mina su: umereno snienje nivoa LDL holeste-
rola, znaajno snienje triglicerida, smanjenje
okidativnog stresa, poveanje adiponektina i
smanjenje hs CRPa. U britanskoj studiji
UKPDS, mortalitet je bio manji u osoba na
metforminu, u poreenju sa insulinom ili sulfo-
nilurejom. Pleiotropni efekti metformina mogu
se objasniti aktivacijom AMP protein kinaze.
Ova kinaza se aktivie kada nastane promena
u elijskom energetskom nivou, npr. u akutnoj
ishemiji, oksidativnom stresu, hipoglikemiji
ili preteranoj fizikoj aktivnosti. Aktivacijom
AMP protein kinaze dolazi do lakeg tran-
sporta glikoze, glikolize, oksidacije slobodnih
masnih kiselina i poveane sinteze adenozina i
endotelijalnog nitrit oksida.
Metformi mogue smanjuje pojavu karci-
noma pankreasa, prekanceroznih lezija kolona
i karcinoma plua. Mehanizmi su u ispitivanju,
a mogui su: smanjenje insulina koji ima mito-
gena svojstva i smanjenje energetskog nivoa
kancerogenih elija. U studiji koja je obuhvatila
oko 1800 ispitanika ustanovljeno je se karcinom
pankreasa javlja u osoba sa dijabetesom leenih
insulinom i SU, a da metformin dodat na ovu
kombinaciju smanjuje rizik za 62%.
Koja je poetna doza metformina?
Metformin moe izazvati digestivne smetnje u
vidu munine, flatulencije i dijareja. Oko 5%
osoba ne podnose lek. Digestivne smetnje se
mogu smanjiti postepenim uvoenjem leka
i uzimanjem leka neposredno posle obroka.
Najbolje je poeti sa 500mg pred spavanje.
Za prevenciju dijabetesa to je esto optimalna
doza. Doza se nedeljno poveava za 500mg.
Parametar optimalnog dejstva leka je glike-
mija na buenju. Maksimalna doza je 3 grama.
Optimalna dnevna doza je 2 grama.
Da li metforminom indukuje gubitak u teini?
Da.
 Za razliku od preparata sulfonilureje gde je
mogue dobijanje u teini, sa metforminom
se moe izgubiti u teini. Prosean gubitak u Nije.
teini moe biti 1 do 4 %, naravno uz primenu
zdravog naina ivota.
Da li metformin ima dejstvo na lipide?
Da.
Ukoliko se osoba pridrava dijete, ukupno
snienje holesterola i LDL holesterola moe
biti 5 do 10%. Trigliceridi se mogu smanjiti i do
20%. Efekat na HDL je neznatan.
Da li se metformin koristi kod ena sa
sindromom policistinih jajnika?
Da.
Metformin je indikovan kod ena sa
sindromom policistinih jajnika, ukoliko postoji
hiperinsulinemija ili sklonost ka dijabetesu.
Hiperinsulinemija dovodi do konverzije proge-
sterona u testosteron i do smanjenja sinteze seks
hormon vezujueg proteina (SHBG). Posledica
svega je hiperandrogenemija, folikularna atre-
zija i poremeaj ovulacije. Metformin se moe
koristiti u trudnoi. Obino se koristi kod osoba
sa sindromom policistinih jajnika i gestacij-
skim diabetesom u prvom trimestru trudnoe.
U kojim stanjima je metformin kontraindi-
kovan?
U svim stanjima u kojima je poveana produkcija
laktata (pr. u kardio-pulmonalnim bolestima
sa hipoksemijom, bubrenoj insuficijenciji) ili
smanjeno izluivanje laktata (oboljenje jetre,
alkoholizam).
Oboljenja bubrega sa klirensom kreati-
nina ispod 35 ml/min predstavljaju apsolutnu
kontraindikaciju. Ukoliko postoji poetna
proteinurija ili manja azotemija, pr. zbog
dehidratacije ili kod starijih ljudi, dozu leka
bi trebalo smanjiti. Lek bi trebalo privremeno
obustaviti pre primene radiolokog kontrasnog
sredstva, koji bi mogao precipitirati bubrenu
insuficijenciju.
Da li je metformin kontraindikovan u nealko-
holnom steatoznom hepatitisu (NASH)?
Iako ima pojedinanih sluajeva razvoja
hepatitisa na metforminu, NASH je indikacija
za metformin, ukoliko postoji pedijabetes ili
dijabetes. Mudro je davati metformin sa opti-
malnom, nikako sa maksimalnom dozom.
Da li se metformin kombinuje sa drugim leko-
vima?
Da, to je lek koji se moe kombinovati sa svim
antihiperglikemijskim agensima.
Prema ADA i EASD preporukama,
metformin je lek izbora za normalno uhra-
njene i gojazne sa dijabetesom tip 2. Ukoliko
se sa optimalnom dozom leka ne postigne
HbA1c od 7% nakon 6 meseci, metformin se
moe kombinovati sa derivatom sulfonilureje,
drugim lekovima (repaglinidom, DPP-4 inhi-
bitorima, GLP-1 analozima i pioglitazonom) ili
insulinom.
Da li metformin ima dobra kardiovaskularna
dejstva?
Da i to je dokazano UKPDS koja je pratila 342
gojazne osobe sa tip 2 dijabetesom na metfor-
minu. Rizik od infarkta miokarda smanjen je za
39%, a od loga za 41%. Dobri kardiovaskularni
efekti mogu se objasniti povoljnim dejstvom na
lipide, insulinsku senzitivnost tkiva i aktivisa-
njem AMP protein kinaze sa brojnim kardiova-
skularnim efektima.
B. Tiazolidinedioni (TZD):
Ovi lekovi popravljaju senzitivnost tkiva
prema insulinu, tako to smanjuju osloba-
anje slobodnih masnih kiselina, a poveavaju
lipogenezu u masnom tkivu. U manjoj meri
poveavaju iskoriavanje glikoze u miiima
i smanjuju hepatiku produkciju glikoze.
Nazivaju se skraeno glitazoni. Ovde su do
nedavno spadali pioglitazon (Actos) i rosigli-
tazon (Avandia). Meutim, 2009. godine, rosi-
glitazon je povuen zbog poveanog rizika od
89
poputanja srca i infarkta miokarda. Pioglitazon
je odobren za upotrebu od strane FDA 16.jula
1999. godine. Do sada se pokazalo da ima dobre
kardiovaskularne efekte. Postoje novi glitazoni
koji su u razvoju, npr. Rivoglitazon (Daiichi
Sankyo).
Pioglitazon se selektivno vezuje za nukle-
arni receptor, peroksizom proliferator-akti-
visani receptor gama (PPAR-), poveavajui
neoksidativni metabolizam ugljenih hidrata.
Interakcijom sa nuklearnim receptorima modu-
lie transkripciju insulin senzitivnih gena,
dovodei do poveane sinteze glikoznih tran-
sportera GLUT 1 i 4, poboljanog insulinskog
signaliziranja, smanjenja slobodnih masnih
kiselina i tumor nekrosis faktora alfa (TNF).
Pioglitazon je efikasan u prevenciji dijabetesa
u osoba sa intolerancijom glikoze. U ACT
NOW klinikoj studiji koja je pratila 602 osobe
sa predijabetsom tokom 2.4 godina naeno je
da pioglitazon spreava 1 sluaj dijabetesa tip
2 u 18 osoba sa predijabetesom, ali dovodi do
edema i dobijanja u teini.
U manjoj meri pioglitazon se vezuje za
PPAR-, ime utie na metabolizam lipida.
Smanjuje nivo triglicerida i poveava HDL,
slino dejstvu fibrata. Ne deluju na LDL i
ukupni holesterol. Pioglitazon u masnom tkivu
stimulie konverziju preadipocita u adipocite.
Smanjuje visceralno, a poveava subkutano
masno tkivo. Moe dovesti do poveanja teine.
Pioglitazon ima dobre kardiovaskularne
efekte, ukoliko se potuje osnovna kontraindi-
kacija poputanje srca. U PERISKOP studiji
pioglitazon je uporeivan sa glimepiridom;
ustanovljeno je da pioglitazon dovodi do
smanjenja volumena plaka i regresije atero-
skleroze. U ACT NOW studiji, pioglitazon je
znaajno smanjio dijastolni pritisak, nivo tran-
saminaza i poveao HDL holesterol. Takoe je
smanjio debljinu medije karotida. Meutim,
doveo je do zadravanja tenosti i stvaranja
perifernih edema. Nije pozdanto da li navedeni
dobri kardiovaskularni efekti smanjuju pojavu
kardiovaskularnog dogaaja.
90
Kojim ljudima se savetuje pioglitazon?
Gojaznim osobama sa dijabetesom tip 2.
Mesto pioglitazona u razliitim algoritmima
za leenje dijabetesa tip 2 se menjalo (vidi Koraci
uvoenja medikamentozne terapija). U ADA/
EASD algoritmu iz 2006. godine, dozvoljeno
je bilo tiazolidinedionu dodati na metformin.
Takoe je bilo dozvoljeno dodati ih na kombina-
ciju metformina i derivata sulfonilureje. U posled-
njem ADA/EASD algoritmu iz 2009. godine,
mesto pioglitazona je u manje sigurnim kombi-
nacijama. Tu se isto kombinuje sa metforminom,
odnosno metforminom i derivatom sulfonilureje.
ta je patofizioloki algoritam?
To je algoritam koji je usmeren na ispravljanje
poremeaja u T2 dijabetesu. Za ovaj algoritam
ulo se na predavanju Prof Ralfa DeFronza
From the triumvirate to ominous octate:
The new paradigm for the treatment of type 2
diabetes, na ADA godinjem sastanku u San
Franciscu 2008. godine.
Prema DeFronzu, u tip 2 dijabetesu postoje
8 poremeaja:
- Insuficijentna sekrecija insulina iz elija
pankreasa
- Prekomerna produkcija glikoze u jetri
- Insulinska rezistencija
- Oteenje elije slobodnim masnim
kiselinama
- Nemogunost inhibicije sekrecije
glukagona
- Umanjen inkretinski efekat
- Poveana reabsorpcija glikoze u proksi-
malnim tubulima bubrega
- Poremeaj na nivou hipotalamusa u
smislu poremeaja oseaja za sitost.
Idealna terapija za dijabtes tip 2 je ona koja
u najveoj meri ispravlja navedene poremeaje.
To je upravo kombinacija pioglitazona i DPP-4
inhibitora ili GLP-1 analoga.
Za koje vreme je uoljiv efekat pioglitazona?
Efekat na poboljanje glikoregulacije uoljiv je
za 6 8 nedelja.
 Pioglitazon smanjuje HbA1c za 0.5 1.5%.
To postie tako to smanjuje nivo glikemije
za 15%, a nivo insulinemije za 20%. Uzima se
jednom dnevno, obino posle doruka.
Sa kojim lekovima se piogliazon moe kombi-
novati?
Kombinuje se sa metforminom i glimepiridom.
Komercijalni preparat 30mg pioglitazona i 2
ili 4mg glimepirida naziva se Duetact (Takeda).
Komercijalni preparat 15mg pioglitazona i
850mg metformina, naziva se Competact.
U procesu ispitivanja je kombinovanje
glitazona sa DPP-4 inhibitorima ili GLP-1
analozima.
Da li pioglitazon ima efekat na lipide?
Da.
Poveava neznatno LDL-holesterol, ali na
raun veeg, manje aterogenog LDL holesterola.
Donekle poveava HDL-holesterol i smanjuje
trigliceride. Generalno gledano, pioglitazon
ima povoljan efekat na lipide.
Kako se ogledaju povoljni kardiovaskularni
efekti pioglitazona?
Pioglitazon ima antiinflamatorna i antiatero-
gena svojstva.
Smanjuje inflamatorne citokine tumor
nekrosis faktor (TNF ) i interleukin 6. Ima
povoljan lipidni efekat.
Piogitazon smanjuje znaajno mortalitet
nakon infarkta miokarda i loga.
Da li pioglitazon izaziva hipoglikemiju?
Ne.
Slino metforminu, pioglitazon ne podstie
sekreciju insulina, te ne dovodi do hipoglikemija.
Koje je najee neeljeno dejstvo pioglita-
zona?
Retencija tenosti, edemi, dobijanje u telesnoj
teini.
Kontraindikovan je u osoba sa sranom
slabou NYHA (New York Heart Association)
3 i 4.
Ostali neeljeni efekti su miina slabost,
umor i poveana incidenca preloma u ena
starijih od 65 godina.
Kako se objanjava efekat glitazona na meta-
bolizam kosti?
Aktivacijom nuklearnih transkripcionog
faktora PPAR-.
Oni se nalazi u stromalnim elijama, osteo-
klastima i osteoblastima. Aktivacijom PPAR-
u stromalnim elijama dovodi do diferencijacije
mezenhimne stem elije u adipocite, umesto u
osteoblaste. Preko PPAR-, glitazoni smanjuju
diferencijaciju osteoblasta, a stimuliu diferen-
cijaciju osteoklasta, to dovodi do poveane
resorpcije kosti.
Da li je sudbina pioglitazona poljuljana?
Jeste. U Francuskoj i Nemakoj izbaen je iz
upotrebe nakon objavljivanja rezultata epide-
mioloke studije. Ima naznaka da pioglitazon
dovodi do raka beike. Napomena je stavljena
na boice leka.
91
Literatura
1. Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA. Metabolic effects
of metformin on glucose and lactate metabolism
in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin
Endoc Metab 1996;81:4059 67
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of
intensive blood glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2
diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
3. Jones GC, Macklin JP, Alexander WD.
Contraindicaions to the use of metformin. Br Med
J 2003;326:4-5.
4. Wulffele MG, Kooy A, de Zeeuw D, Stehouwer CD,
Gansevoort RT. The effect of metformin on blood
pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type
2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med
2004; 256:114.
5. Yki-Jrvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med.
2004;351:1106-1118.
6. Bailey CJ. Treating insulin resistance in type 2
diabetes with metformin and thiazolidinediones.
Diabetes Obes Metab 2005; 7: 675 691
7. Sirinivasan S et al. Randomized double controlled
trial of metformin for obesity and IR in children and
adolescents. JCEM 2006; 91:2074.
8. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE:
Pioglitazone and risk of cardiovascular events in pati-
ents with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of
randomized trials. JAMA 2007;298:1180-8.
9. Wilcox R, Bousser MG, Betteridge D; for the
PROactive Investigators. Effects of pioglitazone in
patients with type 2 diabetes with or without previous
stroke: results from PROactive (PROspective piogli-
tazone clinical trial in macroVascular Events 04).
Stroke. 2007;38:865-873.
10. Erdmannn E, Dormandy JA, Charbonnel B, et al;
for the PROactive Investigators. The effect of piogli-
tazone on recurrent myocardial infarction in 2445
patients with type 2 diabetes and previous myocardial
infarction: results from the PROactive (PROactive
05) study. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1772-80.
11. Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini
GF, Marchionni N. Pioglitazone and cardio-
vascular risk: a comprehensive meta-analysis of
randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab
2008;10:122138.
12. Calvert JW, Gundervar S, et al. Acute Metformin
Therapy Confers Cardioprotection Against
92
Myocardial Infarction Via AMPK-eNOSMediated
Signaling. Diabetes 2008;57:696-705.
13. Nissen SE, Nicholls SJ, et al. Comparison of piogli-
tazone vs glimepiride on progression of coronary
atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the
PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA
2008; 299:156173.
14. Schwartz S. Targeting the pathophysiology of type
2 diabetes: rationale for combination therapy with
pioglitazone and exenatide. Curr Med Res Opin.
2008;24:3009-3022.
15. Workhan M et al. Effect of pioglitazone versus
insulin glargine on cardiac size, function and
measures of fluid retention in patients with type 2
diabetes. Cardiovasc Diab 2009;8:15-20.
16. Juurlink DN, Gomes T et al. Adverse cardiovascular
events during treatment with pioglitazone and rosi-
glitazone: population based cohort study. Brit Med
J 2009;339:2942.
17. Yu-Xiao Yang. Do diabetes drugs modify the
risk of pancreatic cancer? Gastroenterology
2009;137:412-15.
18. Anfossi G, Russo I, Bonomo K, Trovati M. The cardi-
ovascular effects of metformin: further reasons to
consider an old drug as a cornerstone in the therapy
of type 2 diabetes mellitus. Curr Vasc Pharmacol
2010;8:327-37.
19. Habib ZA, Havstad SL, Wells K, Divine G, Pladevall
M, Williams LK.Thiazolidinedione use and the
longitudinal risk of fractures in patients with type
2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab
2010;95:592-600.
20. Messaoudi SE, Rongen GA, de Boer RA, Riksen
NP. The cardioprotective effects of metformin. Curr
Opin Lipidology 2011;22:445-453.
21. Ryder RE. Pioglitazone and bladder cancer. Lancet
2011;378:1554
21. DeFronzo R, Tripathy D, et al for the ACT
NOW study. Pioglitazone for diabetes preven-
tion in impaired glucose tolerance. N Engl J Med
2011;364:1105-15.
22. Neuman A, Weill A, Ricordeau P et al. Pioglitazone
and risk of bladder cancer among diabetic pati-
ents in France; a population-based cohort study.
Diabetologia 2012;55:1953-1962.
13. Insulin
P
aul Langerhans, nemaki patolog,
prvi je opisao ostrvca pankreasa 1869.
godine tokom rada na svom doktoratu.
Umro je od tuberkuloze u 41 godini ivota,
a da niko nije obratio panju na njegovo
otkrie. Identifikacija pankreasa kao uzronika
eerne bolesti od strane Oskara Minkowskog
i Josef von Meringa objavljena je 1889. godine.
Nicolae Paulescu, rumunski fiziolog, prvi je
davao ekstrakt pankreasa, pankreatin, ivo-
tinjama koje imaju dijabetes. Radovi su mu
zaustavljeni 1916. godine, a objavio ih je
avgusta 1921. godine. Tokom 1922, objavio
je 4 rada o efektima pankreatina. Patentirao je
metod proizvodnje pankreatina 10. aprila 1922.
godine kod Ministarstva industrije i trgovine
Rumunije. Profesor Paulescu je umro 1931.
godine. Pankreatin nije nikada primenjen u
ljudi. I danas se vodi polemika oko toga ko je
prvi otkrio insulin. Zaslugom vie naunika,
Bantinga, Besta, Colipa i Macleoda, insulin
je izolovan i sintetisan 1921. godine. Insulin
je prvi put dat oveku, 13 godinjem deaku Nobelovu nagradu, 1958. godine za strukturu
Leonardu Tompsonu, 11. januara 1922. godine
u Optoj bolnici u Torontu od strane dr
Kempbela. Industrijsku proizvodnju insulina
zapoeli su hemiari iz kompanije Elli Lilly
1923. godine. Od tada, insulin je spasao ivot
mnogim desetinama i desetinama miliona ljudi
i iz temelja izmenio tok i prognozu eerne
bolesti. Proizvodnja insulina je usavrena, a
sintetisani su novi oblici insulina.
Tokom prvih 50 godina, insulin je bio
ekstrahovan iz goveeg i svinjskog pankreasa.
Dugodelujui protamin cink insulin sintetisao
je danski lekar Hagedorn 1936. godine. Od
1946. godine proizvodi se izofan insulin ili
NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insulin.
Insulin lente je sintetisao Hallas-Moller 1950.
godine. Visoko proieni monokomponentni
insulini u upotrebi su od 1970., a humani insu-
lini od 1980. godine.
Insulin je prva belanevina iji je raspored
aminokiselina u potpunosti opisan 1953.
godine od strane engleskog biohemiara
Fredericka Sangera (Slika 12). Ovaj naunik
je jedini ivi naunik koji je 2 puta primio
proteina, pre svega insulina i 1980. za strukturu
nukleinskih kiselina.
93
 Slika 12. Molekula insulina sa svim aminokiselinama

Slika 12. Molekula insulina sa svim aminokiselinama

Govei insulin se razlikuje od humanog u 3 dijabetesa takve, da se predvia ak nedostatak

aminokiseline, a svinjski insulin u jednoj (Tabela insulinske terapije za leenje ljudi.
28). Rekombinantna DNK tehnologija omogu- Pen terapija je pojednostavila primenu insu-
ila je biosintezu humanog insulina, dodava- lina i edukaciju. Prvi pen uveden je u upotrebu
njem genaGoveihumanog proinsulina
insulin u kulturu
se razlikuje 1985. godine.
od humanog Danas je pen aterapija
u 3 aminokiseline, standard.
svinjski
gljive pivskog kvasca, Saccharomyces cerevisiae, Bezbolno i precizno doziranje insulina putem
ili insulin
u kulturuu nepatogenog
jednoj (Tabela 27). Rekombinantna
soja Escherichiae coli. pena DNK tehnologija
olakalo je iroku omoguila je
primenu konvencio-
Time je stvorena
biosintezu mogunost
humanog ekonominog
insulina, dodavanjem nalne
genainsulinske
humanog terapije i intenziviranje
proinsulina insu-
u kulturu
i jednostavnog dobijanja humanog insulina. lina. Biosinteza humanog insulina, razvoj pen
gljive pivskog kvasca, Saccharomyces cerevisiae, ili u kulturu nepatogenog soja
Danas postoje vie proizvoaa HM insulina, brizgalica i otkrie analoga, nainili su pravu
madaEscherichiae
su prognozecoli.epidemiolokog
Time je stvorena mogunost
irenja ekonominog
revoluciju i jednostavnog
u insulinskoj terapiji.
dobijanja humanog insulina. Danas postoje vie proizvoaa HM insulina, mada
Tabela 28. Razlika u aminokiselinama goveeg, svinjskog i humanog insulina.
su prognoze epidemiolokog irenja dijabetesa takve, da se predvia ak
nedostatak insulinske terapije za leenje ljudi. A lanac B lanac
Insulin Pozicija 8 Pozicija 10 Pozicija 30
Pen terapija je pojednostavila primenu insulina i edukaciju. Prvi pen
Govei Alanin Valin Alanin
uveden je u upotrebu 1985. godine. Danas je pen terapija standard. Bezbolno i
Svinjski Treonin Izoleucin Alanin
precizno doziranje insulina putem pena olakalo je iroku primenu
Humani Treonin Izoleucin Treonin
konvencionalne insulinske terapije i intenziviranje insulina. Biosinteza humanog
Koje su karakteristike
insulina, razvoj pen savremenih insulina
brizgalica ? analoga,
i otkrie ta se tano
nainilidogaa sa revoluciju
su pravu insulinom unakon
To su: visoka preienost i stabilna visoka primanja subkutanom injekcijom?
insulinskoj terapiji.
koncentracija. Endogeni insulin kada se oslobodi iz elija
Savremeni insulini su visoko preieni pankreasa, ulazi u sistemsku cirkulaciju i deluje
humani 100 jedinini insulini. U svetu se obele- oko 1 sata. Heksameri insulina se cepaju u
avaju kao U-100. dimere i aktivne monomere. Najvei deo insu-
ta to znai? lina (oko 60%) se razgradi tokom prvog prolaza
Insulin je dozira u internacionalnim jedini- kroz jetru, dok bubreg razgrauje preostali
cama (U units, na engleskom). Jedinica insu- insulin u sistemskoj cirkulaciji.
lina je uvek konstantna i oznaava odreenu Egzogeni insulin se iz potkonog tkiva
aktivnost insulina koja je uvek ista, nezavisno resorbuje u krv i odlazi u sistemsku cirkulaciju.
od tipa i koncentracije insulina. U razliitim tkivima se vezuje za insulinski

94
receptor, da bi ostvario svoje dejstvo. Razgrauje iv infuzije u rastvoru glikoze ili fiziolokom
se oko 60% u bubrezima, a oko 40% u jetri. rastvoru, za leenje ketoacidoze, hiperosmo-
Poremeaj funkcije bubrega utie na dejstvo larne kome ili hiperkalijemije.
insulina. Svako poveanje kreatinina ukazuje da
je produeno dejstvo endogenog i egzogenog Kada se daje bolusni insulin?
insulina. Obino se daje 30 minuta pre obroka. Ovo je
teko za mnoge osobe.
ta je heksamer, a ta monomer insulina? Slika 13. Heksameri i monomeri u potkonom tkivu n
Insulin se sintetie u elijama i uva u vidu Slika 13. Heksameri i monomeri u potkonom tkivu
heksamera. Heksamer ine 6 molekula insulina. bolusnog insulina
nakon sc injekcije bolusnog insulina
To je inaktivni, stabilni oblik insulina koji se
nalazi u insulinskim granulama. Aktivni oblik
insulina je monomer. Monomer se vezuje za
insulinski receptor. Konverzija heksamera u
monomer ini glavnu razliku izmeu insulin-
skih preparata. Ukoliko sintetski insulin sadri
vie monomera, njegovo dejstvo je bre.

U kojem obliku se nalaze HM insulini

Insulini humanog porekla su bistri rastvori ili
suspenzije.
Insulini kratkog dejstva su bistri rastvori
kristalnog cink insulina.
Izofan ili NPH insulin je suspenzija kratko-
delujueg insulina i protamina. Insulin lente je
suspenzija kratkodelujueg insulina i cinka.
Premiksi su meavine insulina kratkog
dejstva i izofanskog insulina u razmeri, obino
25:75 ili 30:70.

Koliko deluju insulini kratkog dejstva?

Insulini kratkog dejstva (u anglosaksonskoj lite-
raturi zovu se regularni insulini) sadre heksa- Koliko deluju suspenzije insulina?
mere i monomere. Monomeri omoguavaju brzi Protamin i cink usporavaju absorpciju insulina
poetak dejstva. Heksameri se u potkonom Koliko iz potkonog
deluju tkiva, poto dre
suspenzije insulin vie u
insulina?
tkivu postepeno pretvaraju u monomere. obliku heksamera. Tako produavaju njegovo
Nakon sk davanja postepeno se absorbuju dejstvo. Protamin
Protamin i cink usporavaju
je belanevina absorpciju
izolovana iz insulina iz p
i dostiu maksimum dejstva za do 1 asa. dre insulin
semena vie
rene u obliku heksamera. Tako produavaju
pastrmke.
Maksimalno dejstvo traje 2 4 asa. Potom se Insulinske suspenzije ili srednje dugo-delu-
Protamin je belanevina izolovana iz semena rene pas
heksameri razgrauju, pa ukupno dejstvo traje jui insulini, aplikuju se iskljuivo subkutanim
oko 5 8 asova. Insulinske
putem. Njihovo suspenzije
dejstvo poinje ili srednje dugo-delujui ins
za 1-2 asa,
maksimalno
Poto pokrivaju dejstvo obroka, zovu se iskljuivo dejstvo traje 4-10 asova,
subkutanim putem. Njihovo dejstvo a gubi se poinje za
bolusni ili prandijalni insulini. nakon maksimalno 14 sati. Dejstvo NPH insu-
dejstvo traje 4-10
Ukoliko se daju intravenski, poluivot insu- lina neznatno asova,
se razlikuje odalente
gubiinsulina.
se nakon
Ista maksimalno
lina je nekoliko minuta. Zato se daju putem insulinadoza NPH insulinasepostie
neznatno veuod
razlikuje koncentracija
lente insulina. Ista doza
veu koncentracija insulina u krvi i deluje jae i krae, u
95
Ovi insulini se nazivaju bazalni insulini, poto dre norm
obroka i tokom noi. Obino se daju 2 puta dnevno. U ob
fiksne insulinske meavine.
insulina u krvi i deluje jae i krae, u odnosu na
lente insulin. Ovi insulini se nazivaju bazalni
insulini, poto dre normalnu glikemiju izmeu
obroka i tokom noi. Obino se daju 2 puta
dnevno. U obliku suspenzije postoje fiksne
insulinske meavine.
Slika 14. Fizioloko dejstvo insulin i dejstvo bazalnog i
bolusnog insulin
Prirodno luenje insulina
Bolusni insulin
Bazalni insulin
sati
Mogua hipoglikemija
Postprandijalna glikemija
ta je najvea prednost insulinske terapije?
Insulin je upotrebi od 1922 godine! To znai da
je to pouzdan i bezbedan lek. Nema kontrain-
dikacija za insulinsku terapiju. Nema interakcija
sa drugim lekovima.
Insulinska terapija primenjena putem pena
je bezbolna.
Titracija insulina je jednostavna. Osobe sa
dijabetesom je lako ue i prihvataju.
HM Insulini retko izazivaju alergijske reakcije
To je tano.
Starije formulacije insulina bile su manje
preiene. Sadrale su oneienja u vidu
peptida ostrvaca, proinsulina, c-peptida, pankre-
asnog polipeptida, glukagona i somatostatina.
96
Prilikom njihove upotrebe neminovan je bio
odgovor imunolokog sistema u vidu stvaranja
antitela. Savremeni humani insulini su veoma
preieni. Njihovo glavno oneienje je proin-
sulin. Zato je najvea prednost humanog insu-
lina to retko izaziva alergijske reakcije.
HM Insulini retko izazivaju lipodistrofine
reakcije koe
I to je tano.
Objanjenje je isto. Visoka preienost insu-
lina spreava zapaljenski odgovor u potkonom
tkivu, ako se potuje promena mesta davanja
insulina. Najei razlog zbog kojeg osoba na
HM insulinu ili analogu ima lipodistrofine
promene je korienje iste iglice vie puta. Iglica
koja se koristi vie puta uvek sadri delove tkiva
ili krvi, to moe da podstakne upalnu reakciju.
HM insulini se mogu dati putem penkala ili
klasino insulinskim pricem i iglom.
Jedna flaica HM insulina sadri 400 j insulina.
Ovi insulini se aplikuju posebnim pricevima
koji sadre 100 j insulina u 1 ml i koji imaju
podeoke za 1 j insulina. Humani 100 jedinini
insulini nalaze se u svim insulinskim karpulama
i penovima. Tendencija da sve osobe primaju
insulin putem pena. Veliina karpule je standar-
dizovana na 3ml, tako da svaka karpula ili pen
sadri 300 j insulina.
Da li ista doza insulina deluje isto kod svih?
Ne, postoje inter-individualne varijacije.
Insulin ubrizgan u potkono tkivo direktno
se absorbuje u krvne sudove. Postoje velike
individualne razlike u absorpciji insulina.
Koeficijent varijacije u absorpciji T50% (vreme
za koje e se 50% aplikovane doze absorbovati)
se razlikuje i do 50% izmeu pacijenata.
U kojoj meri e absorbovani insulin smanjiti
glikemiju zavisi od insulinske rezistencije tkiva
razliitih osoba. Stoga, ista doza insulina apli-
kovana razliitim osobama sa istom poetnom
glikemijom, ne izaziva isto smanjenje glikemije.
Da li ista doza insulina deluje isto kod iste
osobe?
Ne, postoje intra-individualne razlike.
Koeficijent varijacije T50% je oko 25%, to
znai da ista doza insulina moe imati i do 25%
razliiti efekat.
Razlika u vaskularizaciji delova tela dovodi
do nejednake absorpcije. Insulin se dva puta
bre resorbuje iz potkonog tkiva trbuha, nego
sa drugih mesta. U praksi se savetuje korienje
odreenih delova tela za odreenu insulinsku
injekciju da bi se ujednaio insulinski odgovor;
primer, region ramena za jutarnju dozu, trbuh
pred ruak i glutealni deo (gornji deo zadnjice)
za veernju dozu insulina. Manja doza HM
insulina bolje se absorbuje od vee. U tabeli 29
prikazani su drugi mogui faktori koji odreuju
efikasnost datog insulina.

Tabela 29. Faktori koji odreuju intra-individualnu absorpciju insulina.

Tehnika davanja insulin Utie na absorpciju doze insulin

Deo tela Absorpcija je bra iz predela trbuha, nego iz nadkolenice ili
gornjeg dela zadnjice
Vebanje Ubrzava absorpciju i dejstvo bolusnog insulina
Prokrvljenost potkonog tkiva Glavni je faktor koji odreuje absorpciju bolusnog insulina.
Masaa Poveava prokrvljenost i absorpciju
Sunanje Moe da povea prokrvljenost i absorpciju
Puenje Smanjuje prokrvljenost i absorpciju insulina
Veliina doze Vee doze se sporije asorbuju.
Anti-insulinska antitela Mogu poveati rezistenciju na insulin

Kako doza insulina deluje na dejstvo insulin?
Vea doza insulina usporava vreme do maksi-
malnog dejstva insulina i produava njegovo
dejstvo. Nije isto ako ovek prima 10j i 30j
bazalnog insulina.
ta se podrazumeva pod tehnikom davanja
insulina?
Vie stvari.
Ako se koristi meavina ili samo NPH
insulin, neophodno je dobro izmeati suspenziju
insulina. Mnogi su u urbi i ne promukaju
pen dovoljno, pre davanja insulina. Potrebno
je 20 puta promukati pen, da bi se napravila
homogena suspenzija.
Kada se ubrizga insulin, potrebno je da iglica
ostane u koi jo 10 sekundi. Tako se ne gubi
zadnja kap insulina, koja bi inae iscurela.
Potrebno je razmisliti o mestu davanja insu-
lina, imajui u vidu razliitu prokrvljenost koe
u razliitim delovima tela. Izbegavati mesta sa
lipodistrofijom.
Preporuuje se da ovek ne pui 30 minuta
pre i posle davanja bolusnog insulina.

97
 138

Slika 15. Tehnika davanja insulina

Slika 15. Tehnika davanja insulina

98
Da li se menja doza insulina prilikom prelaska
sa prica na penkalo?
Ne, mada postoje izuzeci.
Deca sa tip 1 dijabetesom zahtevaju male
doze insulina. Primeeno je da prilikom prelaska
deteta sa prica na pen terapiju, ista doza insu-
lina moe izazvati razliiti odgovor glikemije.
Razlika je inverzno proporcionalna dozi insu-
lina. to dete prima manju dozu, mogunost
greke pri aplikaciji insulina je vea. pricem se
uvek prima vea doza u odnosu na predvienu
(Tabela 30).
Insulin se sporije ubrizgava putem pena zbog
kompresivnih elemenata karpula. Neophodno
je da igla, nakon ubrizgavanja ostane u koi 5-10
sekundi, inae se prima manja doza insulina.
Ovo je vano napomenuti odraslim osobama,
koje su stalno u urbi.
Tabela 30. Greke pri aplikaciji manjih doza U-100 sa
pricem i penom
Prosena data doza insulina (U-100)
Odreena
doza za NovoPen BD-Pen pric
aplikaciju
1j 0.89 0.92 1.23*
2j 1.90 1.90 2.24*
5j 4.87 4.87 5.18*
10 j 9.80 9.86 10.07*
* pricem se uvek davala vea doza insulina; p<0.01.
Da li se insulin uva u friideru ili na sobnoj
temperaturi?
Neotvorene karpule, flaice ili penovi insulina
uvaju se vratima friidera na temperaturi
2-8C. Tako uvan insulin ne menja svojstva do
datuma isteka na kutiji.
Insulin koji se svakodnevno koristi uva
se na sobnoj temperaturi od 5-25C. Jednom
upotrebljen pen ili karpula, uvan u friideru
ili na sobnoj temperaturi, mora se potroiti za
28 dana. Insulin u korienom penu ili pricu,
uvan na sobnoj temperaturi nakon 28 dana,
moe izgubiti 1% svog dejstva. Ukoliko se kori-
eni pen uva u friideru, gubitak dejstva insu-
lina nakon 28 dana je samo 0.03%. Ne savetuje
se primanje insulina neposredno po vaenju iz
friidera, zbog moguih lokalnih konih reak-
cija na hladni insulin.
Bifazni insulin aspart (vidi Insulinski
analozi) koji se nalazi u Flexpenu, uva se na
sobnoj temperaturi ne due od 14 dana.
Zamrznut insulin ili insulin izloen direk-
tnom svetlu kroz dui vremenski period, ne bi
trebalo koristiti.
ta je potrebno znati za korienja insulina
putem prica?
Prilikom aplikacije dva tipa insulina istim
pricem, prvo se uvlai bistri insulin, a potom
insulinska suspenzija.
Ovim se izbegava da mutni insulin (NPH
ili Lente) iz prica grekom bude ubrizgan u
bocicu sa bistim rastvorom insulina, sto bi
promenilo njegove farmakokinetske osobine.
Meavina bistrog i NPH insulina u istom pricu
moe ostati u vratima friidera do 28 dana, bez
promena farmakokinetskih svojstava insulina.
Meavina bistrog i lente insulina u istom pricu
mora se odmah aplikovati. U suprotnom, viak
cinka koji je u sastavu formulacije lente insulina,
vezae se za bistri insulin i smanjie njegovo
dejstvo, poveavajui dejstvo lente insulina.
Da li su svi penovi isti?
Ne. Stalno se radi na usavravanju penova da bi
bili individualno prihvatljivi.
Postoje jednokratni i viekratni penovi
(pune se karpulama insulina).
Ima jedno i dvojedininih penova. Penovi sa
doziranjem na 1 jedinicu su prikladni za osobe
sa tip 1 dijabetesom, decu i adolescente i odrasle
sa tip 2 dijabetesom koji vodi aktivan ivot.
Penovi sa doziranjem na 2 jedinice su dovoljno
dobri za starije osobe sa tip 2 dijabetesom, koje
nemaju velike varijacije u dnevnim aktivnostima
i potrebama za insulinom.
99
 Osobe koje imaju fenomen zore, usku terapijsku ir
nestabilnim dijabetesom, osobe sa gastropatijom i one koj

Neki penovi su zvuniji i bolji su za slabo- hipoglikemije, zaista imaju mnogo bolji ivot na insulinskoj
insulinskoj pumpi.
vide. Svako okretanje klipa za doziranje daje
jasni zvuk. Zato insulinska
Zato insulinskapumpa
pumpanije dostupna
nije svima?
dostupna svima?
Pojedini penovi omoguavaju da se uvek Zbog visoke cene.
Zbog visoke cene.
daje ista doza insulina. Jednom nameteni na Cena ograniava indikacije, inae bi leenje
odreeni broj jedinica, potrebno je samo pome- Cena
dijabetesa ograniavapumpom
insulinskom indikacije,bilainae bi leenje dijabet
terapija
riti sigurnosni klip u polje i dati insulin. Idealni izbora za bila
pumpom mnoge sa dijabetesom.
terapija Primenjuje
izbora za mnoge se
sa dijabetesom. Pr
su za slabovide i za starije osobe koje mogu da se kod dece
starijih i starijih
osoba, kodosoba, kodtip1
onih sa onih sa tip1
ili tip ili tip
2 dijabetesom.
prebroje ili ne pamte dozu insulina. 2 dijabetesom.
Skala za doziranje je kod nekih uveana
uveliavajim staklom. Slika 16.
Slika 16. Insulinska
Insulinska pumpapumpa
Jaina potiska klipa je razliita. Neki penovi
su kruti, pa je potiskivanje klipa tee. Neki su
isuvie laki, pa izazivaju nedoumicu u tanost
aplikovane doze.

Kako se primenjuje insulin putem insulinske

pumpe?
Primena insulina putem insulinske pumpe,
obezbeuje kontinuirano davanje insulina u
potkono tkivo. Putem insulinske pumpe, brzi
insulinski analog u odreenoj dozi se ubrizgava
na svakih 1 sat (obezbeuje bazalne potrebe).
Programiranje pumpe za bazalno ubrizgavanje
insulina radi lekar. Pred obroke potrebno je da primanje insulina
Da li primanje insulinabolno?
bolno?
se aplikuje doza, koja se ne razlikuje od bolusne Ne. Ne.
doze u bazal-bolusnoj insulinskoj terapiji (vidi Insulinske iglice su tanke i 6, 8 i 12mm
Insulinske iglice su tanke i 6, 8 i 12mm duine. Ako
Intenzivirana insulinska terapija). Ovo ini duine. Ako se pravilno aplikuju, pod pravim
osoba koja nosi pumpu. pod
uglompravim uglom
u odnosu naukou
odnosu
i akona
se kou
iglice iredovno
ako se iglice redovn
menjaju,su
insulina injekcije insulina
bezbolne. Viesuboli
bezbolne. Vie boliglikemije iz p
samokontrola
Da li pumpa sama odreuje koliko e se insu- samokontrola glikemije iz prsta od primanja
insulina.
lina ubrizgati? insulina.
Ne, za sada. Potrebno je da mesto primanja insulina bude isto i
Potrebno je da mesto primanja insulina bude
Poslednjih 25 godina radi se na pametnoj Prebrisavanje mesta
isto i da ruke budu alkoholom
oprane. nije potrebno
Prebrisavanje mesta i samo pove
pumpi. Dok ne bude svima dostupna, alkoholom nije potrebno i samo poveava
potrebne su samokontrole i preraunavanje bolnost injekcije.
Da li se insulin moe primati i na drugi nain?
doze bolusa.
Da li se insulin moe primati i na drugi nain?
ta je osnovna prednost dananje insulinske Verovatno je to pria za budunost.
pumpe? Mnogo se radi na insulinima koji bi se udisali
Kvalitet ivota. (inhalatorni insulini), kao lekovi za astmu. Ti
Osobe koje imaju fenomen zore, usku tera- insulini su bili pred registracijom (Exhubera),
pijsku irinu sa veoma nestabilnim dijabetesom, ali je utvreno da doziranje nije precizno i da
osobe sa gastropatijom i one koje ne prepoznaju postoji velika intra-individualna varijacija. Sa
hipoglikemije, zaista imaju mnogo bolji ivot na razvijanjem ovih oblika insulina nije se odustalo.

100
 Radilo se i na razvoju oralnih insulina.
Glavni je problem u razvoju transportera
koji bi insulin preneo preko sluznice creva,
bez razgradnje. Oralni modifikovani insulini
nisu proli fazu 2 klinikog ispitivanja. U fazi
1 klinikog ispitivanja su inkapsulirani insulini
u dozama 50, 100, 135 i 150 j. davani osobama
sa tip 1 dijabetesom na insulinskoj pumpi za
bolusnu terapiju. Bilo je mnogo neeljenih
efekata sa nedovoljnim sniavanjem postpran-
dijalnih glikemija.
Neuspeh je doivela i nazalna aplikacija
insulina.
Pokuava se sa razvojem insulina koji bi se
absorbovali putem bukalne sluznice.
Literatura
1. Young RJ, Steel JM, Frier BM, Duncan LJ. Insulin
injection sites in diabetes a neglected area? BMJ
1981;283:349-353.
2. Heine RJ, Bilo HJG, Fonk T, Van der Ven EA, Van
der Meer J. Absorption kinetics and action profiles
of mixtures of short and intermediate acting insulins.
Diabetologia 1984;27:558-562.
3. Rabkin R, Ryan MP, Duckworth WC. The renal
metabolism of insulin. Diabetologia 1984;27:351-7
4. Peter AL, Davidson MB. Effect of storage on action
of NPH and regular insulin mixtures. Diabetes Care
1987;10:799-802.
5. Coscelli C, Calabrese G, Fedele D, et al. Use of
premixed insulin among the elderly: reduction of
errors in patient preparation of mixtures. Diabetes
Care 1992;15:1628-1630.
6. Binders C, Brange J. Insulin chemistry and pharmo-
cokinetics. In: Porte D Jr, Sherwin RS eds. Ellenbergs
U kom pravcu se razvija budunost insulinske
terapije?
U proreivanju injekcija.
Radi se na bazalnim insulinima koji bi se
davali jednom nedeljno. Bolusna terapija za
savlaivanje postprandijalnih glikemija bi ostala
ista.
I radi se na razvoju pametnih insulina.
Kakvi su to insulini? Zamislite insuline koji
e sami znati koliko su potrebni za odravanje
normalne glikemije. Idealno bi bilo jednom
nedeljno ili meseno dati pametni insulin putem
pena. U zavisnosti od visine glikemije, insulin se
oslobaa iz potkonog depoa, toliko tedljivo i
precizno, da se eliminiu hipo i hiperglikemije.
and Riftkins Diabetes mellitus. 5th edition. Stanford
CT, Appleton and Lange 1997:689-701.
7. Burge MR, Schade DS. Insulins. Endocrin Metabol
Clin N Amer 1997;26:575-563.
8. Gnanalingham MG, Newland P, Smith GP.
Accuracy and reproducibility of low dose insulin
administration using pen-injectors and syringes.
Arch Dis Child 1998;79:59-62.
9. Bindra S, Rosenstock J, Cefalu W. Inhaled insulin: a
novel route for insulin delivery. Expert Opin Invest
Drugs. 2002;11:687691.
10. American Diabetes Association. Insulin administra-
tion. Diabetes Care 2003;26 (Suppl1): S121-S124.
11. Cefalu WT. Concepts, strategies and feasibi-
lity of noninvasive insulin delivery. Diab Care
2004;27:239-246.
12. Odegard PS, Capoccia KL. Inhaled insulin:
Exhubera. Ann Pharmacother 2005;39:843-853.
101
102
14. Insulinski analozi
O
ptimalna insulinska terapija bi trebalo
da imitira fizioloku insulinsku sekre-
ciju. To nije lako postii. U nekih
osoba sa dijabetesom tip 2 dominira insulinska
rezistencija, a kod drugih insuficijentna elija,
poremeaj u luenju glukagona ili inkretinskih
hormona. U klinikoj praksi nije uvek mogue
zakljuiti koji je dominantni poremeaj.
Laboratorijsko ispitivanje je skupo. Zbog toga
je za leenje dijabetesa tip 2 potrebna vea
umenost i znanje. Ali, pored toga, potrebni
su savreniji insulin. Pokrivanje prandijalnog
skoka glikemije zahteva insulin koji ima nagli
poetak dejstva i krae trajanje. Bazalna insu-
linizacija zahteva dugotrajno, ravnomerno
dejstvo insulina, koje e pre svega zakoiti hepa-
tiku produkciju glikoze tokom noi i izmeu
obroka. Koncept insulinskih analoga razvijen
je 1989. godine. Podrazumena modifikaciju
molekule insulina, zamenom aminokiselina
ili promenom mesta pojedinih aminokiselina.
Insulinski analozi imaju drugaiju absorpciju,
distribuciju, metabolizam i ekskreciju u odnosu
na HM insuline. Omoguili su pribliavanje
fiziolokom modelu insulinske sekrecije.
Pozicije insulina B26 - B30 su mesta gde je
mogue premetanje aminokiselina, a da to ne
utie na vezivanje insulina za insulinski receptor.
Prvi insulinski analog koji je FDA dozvolio za
upotrebu 1996. godine, bio je insulin lispro.
To je bolusni analog nastao zamenom amino-
kiseline prolin u poziciji B28 sa lizinom u B29
(B28Lys,B29Pro). Potom je nastao insulin
aspart, tako to je prolin u poziciji B28 zamenjen
aspartskom kiselinom (B28Asp). Odobrenje
FDA dobio je 2000. godine. Jo jedan bolusni
analog sintetisan je relativno prostom zamenom
aminokiselina. Insulin glulizin je nastao tako
to je asparagin u poziciji B3 zamenjen lizinom,
a lizin u B29 je zamenjen glutaminskom kise-
linom (B3Lys,B29Glu). Odobren je za upotrebu
od strane FDA 2004. godine.
Modifikacije insulinskog molekula za
bazalne analoge su sloenije. Insulin glargin je
prvi bazalni analog. Nastao je zamenom aspa-
ragina u poziciji A21 glicinom i dodavanjem 2
arginina na C-terminalni deo B lanca, tako to
je fenilalanin u B30 izbrisan, a umesto njega
dodata su 2 pozitivno naelektrisana arginina
(A21Gly,B31Arg,B32Arg). Arginini smanjuju
103
pH glargina na 4 i usporavaju njegovu absor-
pciju, dok glicin smanjuje deaminaciju insu-
lina. Pri pH 4, insulin glargin je bistri rastvor.
Neutralie se u potkonom tkivu, to izaziva
mikroprecipitaciju insulinskih kristala u heksa-
mere. Iz heksamera se usporeno oslobaaju
dimeri i monomeri u sistemsku cirkulaciju.
Odobren je za upotrebu 2000. godine.
Insulin detemir ima jo sloeniju modifika-
ciju. Treonin u poziciji B30 je izbrisan, a epsilon
amino grupa lizina u B29 je vezana za C-14
miristiol masnu kiselinu (B29Lys (e-tetradeca-
noyl)desB30). Modifikacija masnom kiselinom
omoguava detemiru da se reverzibilno vee za
albumin. Produeno dejstvo insulina detemir
omoguava usporena disocijacija od albumina
u potkonom tkivu i sistemskoj cirkulaciji.
Detemir je rastvorljiv pri neutralnom pH, to
mu omoguava da ostane u tenom obliku
nakon injekcije. Time se razlikuje od NPH
insulina i kiselog glargina, koji kristaliu i preci-
pitiraju u potkonom tkivu nakon injekcije.
Insulin detemir stvara heksamere, koji se na
mestu injekcije pretvaraju u dimere i mono-
mere. Rastvorljivi dimeri i monomeri vezuju
se za albumin u potkonom tkivu, takoe i za
albumin u sistemskoj cirkulaciji. Mogue je da
odravanje tenog oblika u potkonom tkivu
dovodi do manje farmakokinetskih i farmako-
dinamskih varijacija detemira. FDA odobrenje
dobio je 2005. godine za jednokratnu ili
dvokratnu sc injekciju za regulisanje bazalne
insulinemije u dijabetesu.
Bioraspoloivost detemira nakon sc injekcije
je 60%. Njegov poluivot je 5 7 sati, zavisno
od doze. Najkrae dejstvo insulina detemir je
5.7 sati, a najdue 23.2 sata. Ukoliko je doza
0.4j/kg telesne teine, dejstvo poinje nakon
1 sata, maksimalna koncentracija u serumu
postie se za 8 sati, a dejstvo traje 20 sati. Iako je
98% vezan za albumine, nisu utvrene kliniki
znaajne interakcije sa drugim lekovima koji
se vezuju za belanevine. Nije poznato da li
kateholamini i heparin znaajno menjaju profil
dejstva detemira.
104
Pored toga to imitiraju fizioloku insulinsku
sekreciju bolje od HM insulina, insulinski
analozi imaju i druga povoljna dejstva. Postiu
bolji HbA1c sa manjim brojem hipoglikemija.
Lako se titriraju. Dejstvo im je ravnomerno
i predvidivo. to je najvanije, ne dovode do
porasta u telesnoj teini. To je naroito vano za
gojazne sa dijabetesom, koji pri prevodu na HM
insulin po pravilu dobiju u teini.
U fokusu istraivanja je mehanizam kojim
detemir ne dovodi do porasta u teini. Detemir
se vezuje za albumin u sistemskoj cirkulaciji i
mogue ostvaruje manje efekata u miinom
i masnom tkivu, nego u jetri. Kapilarno endo-
telna barijera u miinom i masnom tkivu
mogue fiziki spreava disocijaciju detemira
od albumina i njegovo vezivanje na insulinski
receptor. Utvreno je da NPH insulin vie
dovodi do iskoriavanja glikoze u miinom i
masnom tkivu od detemira. Detemir, meutim,
bolje koi hepatiku produkciju glikoze u jetri
od NPH insulina. Sinusoidi jetre mogue
bolje eksponiraju hepatocite dejstvu detemira.
Smanjeno periferno iskoriavanje glikoze
je jedan od mehanizama kojim se objanjava
ne dobijanje u teini. Drugi mehanizam je
direktno dejstvo na centre za sitost. Detemir
dat intranazalno zdravim volonterima doveo je
do sitosti, poveanja leptina i gubitka u teini.
Vezivanje za albumin olakava detemiru prelaz
hematoencefalne barijere.
U ne manjem fokusu ispitivanja je mitogeni
efekat glargina. etiri observacione studije koje
su objavljene 2009. godine, bacile su senku na
glargin, implicirajui mogui efekat na razvoj
raka dojke. Observacione studije iz Nemake
i vedske povezale su upotrebu velikih doza
glargina sa pojavom raka dojke, dok studija iz
kotske nije nala statiskiki znaajno pove-
anje rizika. Epidemioloka studija sprovedena
u Velikoj Britaniji bila je egzaktnija. Obuhvatila
je 15227 ena, od kojih su 4579 koristile
glargin, dok su 10648 koristile druge insulin.
Nakon 8 godina 246 ena je dobila karcinom
dojke. Nije ustanovljena povezanost glargina
sa rakom dojke tokom prvih 5 godina upotrebe
glargina. Nakon toga je naen povean rizik,
ali samo u ena koje su pre glargina korisitle
druge insuline. Rezultati petogodinje studiije
koju je FDA sprovela pokazali su da je pojava
karcinoma kod osoba koje su uzimale glargin
bila 5.8%, dok je pojava karcinoma kod osoba
na NPH insulinu bila 9.3%. Sanofi Aventis je
odluio da sam dalje sprovede nezavisne studije
da bi se utvrdila stvarna povezanost.
Dalja ispitivanja pokuala su razjasniti pove-
zanost glargina i poveanog rizika od karci-
noma, fokusirajui se na ve utvreni mitogeni
efekat glargina preko receptora za insulinu
slian faktor rasta 1 (IGF-1). Glargin se iz
mikroprecipitata u potkonom tkivu oslobaa
proteolizom. U potkonom tkivu se stvaraju
metaboliti glargina, M1 i M2, koji prelaze u
sistemsku cirkulaciju. Metabolike efekte glar-
gina ostvaruju njegovi metaboliti, M1 i M2, a
ne glargin. Oni se vezuju za insulinski receptor
ostvarujui dejstvo glargina. Meutim, metabo-
liti se ne vezuju za IGF-1 Rc, za razliku od glar-
gina. Poto se efekti glargina ostvaruju preko
metabolita M1 i M2, on izaziva dobar metabo-
liki efekat i nema mitogeno dejstvo.
ta su bolusni insulinski analozi?
To su insulini brzog dejstva koji normalizuju
skok glikemije posle jela.
Promenom u molekuli insulina spreena je
agregacija monomera u dimere, ime je dejstvo
znaajno ubrzano. Insulin aspart, insulin lispro
i insulin glulizin su bolusni insulinski analozi
koji se brzo absorbuju nakon sc injekcije.
Proizvedeni su kao monomeri i deluju jae i
krae od bolusnih HM insulin.
Da li postoji razlika u bolusnim analozima?
Insulin lispro (Humalog, Lilly) je nastao
zamenom aminokiseline prolin u poziciji B28
sa lizinom u B29 (B28Lys,B29Pro)
Insulin aspart (NovoRapid, Novo Nordisk)
je nastao tako to je prolin u poziciji B28 zame-
njen aspartskom kiselinom (B28Asp).
Insulin glulizin (Apidra, Sanofi Aventis) je
nastao tako to je asparagin u poziciji B3 zame-
njen lizinom, a lizin u B29 je zamenjen gluta-
minskom kiselinom (B3Lys,B29Glu).
Ova 3 bolusna analoga se ne razlikuju u
farmakokinetici i farmakodinamici. Dejstvo
poinje za 15 minuta, maksimum dostie za 1
sat, a efekat traje 3 do 4 sata. Insulin glulizin
dostie maksimum neto bre i maksimum je
neto vei od insulina aspart.
105
 149
Slika 17. Struktura bolusnih insulinskih analoga.

Kada se aplikuju bolusni analozi?

Kada se aplikuju bolusni analozi? Najbolje je smanjiti dozu analoga za 2 jedi-
Zavisi odZavisi odpre
glikemije glikemije
obroka. pre obroka. nice, mada se preporuuje ista poetna doza.
Ako jeAko
glikemija normalna,
je glikemija bolusni analog
normalna, se analog se daje 10 minuta pre ili
bolusni
daje 10 minuta pre ili neposredno pre jela. Moe ta su bazalni insulinski analozi?
seneposredno pre jela.
dati i po zavretku Moe
manjeg se dati
obroka. i po zavretku
Ukoliko manjeg
To su insulin obroka.
dugog Ukoliko za
dejstva zadueni je bazalnu
jeglikemija
glikemija poviena,
poviena, savetuje se primanje
savetuje 30 30
se primanje insulinizaciju.
minuta pre obroka.
minuta pre obroka. Insulin glargin (Lantus, Sanofi Aventis) i
insulin detemir (Levemir, Novo Nordisk) su
Koja je prednost bolusnih analoga u odnosu bazalni insulinski analozi koji deluju ravno-
na bolusni HM insulin? mernije i due od bazalnih HM insulina.
Koja je prednost bolusnih analoga u odnosu na bolusni HM insulin?
Bolje savladavanje postprandijalnih glikemija, Insulin degludek je novi bazalni analog, pred
uz manjeBolje savladavanje postprandijalnihregistracijom.
hipoglikemija. glikemija, uz manje hipoglikemija.

Kako se prelazi sa bolusnog HM insulina na

Kako se
bolusni prelazi sa bolusnog HM insulina na bolusni analog?
analog?
Jednostavno.
Jednostavno.
Najbolje je smanjiti dozu analoga za 2 jedinice, mada se preporuuje ista
poetna doza.

ta su bazalni insulinski analozi?

106
Slika 18. Struktura bazalnog insulinskogh analoga detemira

Slika 18. Struktura bazalnog insulinskogh analoga detemira

Slika 18. Struktura bazalnog insulinskogh analoga detemira

Slika 19. Struktura bazalnog insulinskogh analoga glargina

Slika 19. Struktura bazalnog insulinskogh analoga glargina

Slika 19. Struktura bazalnog insulinskogh analoga glargina

Koji bazalni analog deluje due? Koja je najvea dnevna doza bazalnog insulin-
Koji bazalni analog deluje due?
Sve je podlono individualnim varijacijama, skog analoga?
Sve
naroito jeosoba
kod podlono
sa tip 2individualnim
dijabetesom. varijacijama, naroito
Nema najvee kod osoba sa tip 2
doze.
Koji Insulin
bazalni analog deluje due?
glargin ima due dejstvo od insulina Optimalna je ona doza kojom se postie
dijabetesom.
detemir.
Sve je podlono individualnim varijacijama,glikemija
Meutim, njegovo dejstvo ne traje 24 ciljna naroitonakodbuenju.
osobaUsa klinikim
tip 2 studi-
Insulin glargin ima due dejstvo od insulina detemir. Meutim, njegovo
asa kod svih osoba. Dejstvo insulina detemir je jama bila je 60 100 j., to je nie od doze koja
dijabetesom.
18 24neasa. Ukoliko je doza
dejstvo traje 24 asa kod vea,
svih dejstvo
osoba.jeDejstvo
se prepisuje u praksi.
insulina detemirUoeno
je 18je da24
akoasa.
pacijent
due. esto
Insulin se glargin
insulin detemir
ima due dajedejstvo
2 puta. od insulina
veto radi titraciju
detemir. insulina, njegovo
Meutim, obino nae sebi
Ukoliko je doza vea, dejstvo je due. esto viu se insulin
i bolju dozu od lekara. puta.
detemir daje 2
dejstvo ne traje 24 asa kod svih osoba. Dejstvo insulina detemir je 18 24 asa.
Koji analog izaziva manje hipoglikemija?
Ukoliko je dozaDetemir
Nema razlika. vea, dejstvo
i glarginje podjednako
due. esto Kojise insulin detemir
je bazalni analogdaje 2 puta.
efikasniji u normaliza-
smanjuju none hipoglikemije u poreenju sa ciji HbA1c?
NPH insulinom. Ne postoji razlika izmeu njih.
Klinika studija u trajanju od 52 nedelje koja
Koji analog pokazuje manje intraindividualne je ispitivala efekat detemira i glargina dodatih
varijacije? na metformin, nakon terapijskog neuspeha
U odnosu na NPH insulin, oba analoga kombinacije SU i metformin, pokazala je da oba
pokazuju manje intra-individualnih varija- analoga dovode do smanjenja poetnog HbA1c
cija. Njihova resorpcija ne zavisi od dela tela. sa 8.6% na 7.1%.
Meutim, insulin detemir mogue ima pred-
vidljivije dejstvo i manje varijacija u iste osobe.

107
 152
Slika 20. Mehanizam produenog dejstva insulina detemir i glargin

Koji analog izaziva manje dobijanje u teini? pred spavanje ili oko veere. Za osobe koje su u
To je najvanije pitanje. penziji je to obino jutro.
Koji analog izaziva manje
Ali odgovor nije jednostavan. Klinikedobijanje u teini?
Ako insulin glargin ne zatvara 24 asa,
studije su pokazale da je manji porast
To je najvanije pitanje. teini na najbolje reenje je da se praznina u dejstvu
insulinu detemir. Meutim, klinike studije su popuni bolusnim insulinom. Na primer
ipak strogo Ali odgovor inije
kontrolisane jednostavan.
ne moraju da odra-Klinike
Insulinstudije
glargin su pokazale
se daje u 20 - 22daasa,
je manji
a veera sa
avaju ono to se dogaa u praksi. Dijabetes tip davanjem bolusnog insulina
porast teini na insulinu detemir. Meutim, klinike studije su ipak strogo se planira za 18 - 19
2 je komplikovano stanje, pa se porast u teini asova.
kontrolisane
ne moe vezati samoi ne
za moraju da odraavaju
vrstu insulina. Mnogi ono to se
Vreme dogaa
primanja u praksi.
insulina Dijabetes
detemir je takoetip
ljudi2osete
je komplikovano
da im je mnogostanje,
bolje napainsulinu
se porast u teini ne moe
i individualno. vezati
Neke osobe samo za
ga uspeno vrstu
daju uvee
jednostavno jedu vie. ili ujutro, jednom dnevno. Ali, kod onih kod
insulina. Mnogi ljudi osete da im je mnogo bolje na insulinu i jednostavno jedu
kojih insulin detemir ne deluje 22 asa, nije
vie.
Nije kriv insulin za porast teine, uvek potrebno da se daje 2 puta. Razmotriti
ve ovek koji jede neumereno. mogunost popunjavanje praznine sa bolusnim
insulinom. Primer Insulin detemir se daje u
Kada je tokom dana najbolje Nijeprimiti insu- podne,
kriv insulin a praznina
za porast u dejstvu se pokriva bolu-
teine,
linski analog? snim insulinom
ve ovek koji jede neumereno. pred doruak, koji je pomeren
Sve je individualno. na 9 ili 10 asova.
Poto insulin glargin deluje 24 asa, moe
se primati bilo kada tokom dana. Odgovor na Individualno podeavanje
pitanje Kada ste kod kue i budni?, donosi bazalnog analoga
Kada je tokom dana najbolje primiti insulinski analog?
najbolje reenje. Za mlade je to obino oko trai strpljenje i umenost
podneva. ZaSve je individualno.
radno zaposlene je to u periodu

108
Da li je doza insulin glargin ista kao doza
insulin detemir za uspostavljanje idealnog
HbA1c?
Nije.
Iz rezultata klinikih studija koje su poredile
dva analoga, uoava se da se vrednost HbA1c
<7% postie sa manje jedinica insulina glargin,
u odnosu na insulin detemir.
Da li se profil dejstva insulina detemir menja
sa poremeajem u funkciji jetre i bubrega?
Ne.
Ispitivanja su pokazala da farmakokinetska
svojstva detemira nisu promenjena u osoba
sa insuficijencijom jetre ili bubrega. Detemir
se veoma malo uklanja dijalizom. Meutim,
potrebno je pristupiti svakom pacijentu indi-
vidalno. Osobe sa oboljenjem bubrega mogue
imaju produenu degradaciju detemira, to
produava njegovo dejstvo.
Da li se profil dejstva insulina detemir zavisi
od godina ivota?
Ne.
Ispitivanja su pokazala da se farmakokinetske
osobine detemira ne razlikuju sve do uzrasta
6 do 68 godina. Kod starijih osoba, mogua je
smanjen klirens detemira, to produava dejstvo
i zahteva smanjenje doze.
Da li profil dejstva insulinskih analoga zavisi
od telesne teine?
Nije poznato.
Literatura
1. Bolli GB, Owens DR. Insulin glargine. Lancet 2000;
356:443-445.
2. Heise T, NL, Ronn BB et al. Lower within-subject
variability of insulin detemir in comparison to NPH
insulin and insulin glargine in people with type 1
diabetes. Diabetes Care 2004;53:1614-1620.
3. Havelund S, Plum A, Ribel U, et al. The mechanism
of protraction of insulin detemir; a long-acting,
U svim klinikim studijama uestvovale su
osobe sa ITM ne veim od 35 kg/m.
Da li trudnoa menja dejstvo dugotrajnih
analoga?
Efekat nije ispitan.
Ne savetuje se primanje insulin detemir u
trudnoi i tokom laktacije. Nije poznato da li
se izluuje putem mleka. Ima trudnica koje su
tokom cele trudnoe koristile insulin glargin i
rodile zdrave bebe. Nije poznato da li se glargin
izluuje putem mleka. Nijedan bazalni analog
nije dobio FDA odobrenje za upotrebu tokom
trudnoe i laktacije.
Da li puenje menja dejstvo analoga?
Efekat nije ispitan.
Pitanje je zanimljivo. Ako se zna da puenje
smanjuje kapilarnu cirkulaciju, mogue je oeki-
vati da deluje na absorpciju insulinskih analoga.
Da li se kratkotrajni analozi mogu dati u infu-
zionom rastvoru?
Da.
Ispitan je efekat insulin aspart primenjenog u
iv infuzionom rastvoru u leenju ketoacidoze.
Dejstvo se ne razlikuje od dejstva bolusnog HM
insulin. Meutim, u praksi se bolusni analozi
ne koriste za leenje hitnih stanja, zbog visoke
cene.
acylated analog of human insulin. Pharm Res
2004;21:1498-1504.
4. Haycox A. Insulin aspart: an evidence-based medi-
cine review. Clin Drug Invest 2004; 24: 695-717
5. Kahn R. Weight gain and insulin therapy. Br J Vasc
Dis 2004;4:264-7.
6. Hordern SV, Russell-Jones DL. Insulin detemir, does
a new century bring a better insulin? Int J Clin Pract.
2005; 59:730-9.
109
7. Holmes G, Galitz L, Lyness W. Pharmacokinetics of
insulin aspart in obesity, renal impairment, or hepatic
impairment. Br J Clin Pharmacol 2005;60:469-76
8. Danne T, Becker RH, Heise T et al. Pharmacokinetics,
prandial glucose control, and safety of insulin gluli-
sine in children and adolescents with type 1 diabetes.
Diabetes Care 2005;28:2100-15
9. Yki-Jarvinen H, K-MR, Tiikkainen M et al. Insulin
glargine or NPH combined with metformin in type
2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia,
2006;49:442-451.
10. Heise T, Piebre TR. Towards peakless, reproducible
and long-acting insulins. An assessment of the basal
analogues based on isoglycemic clamp studies.
Diabetes Obes Metab 2007;9:648-459.
11. Klein O, Lynge J, Endhal L, Damholt B, Nosek L,
Heise T. Albumin-bound basal insulin analogues
(insulin detemir and NN344): comparable time-
action profiles but less variability than insulin
glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab.
2007;9:290-299.
12. Raoch P. Basal analogue insulin pharmacodynamics.
Clin Pharmacokinet 2008;47:595-610.
13. Rosenstock J, Home PD, et al, A randomised,
52-week, treat-to-target trial comparing insulin
detemir with insulin glargine when administered
as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-
nave people with type 2 diabetes. Diabetologia
2008;51:408-416.
14. Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J, Pedersen CB. A
52-week, multinational, open-label, parallel-group,
noninferiority, treat-to-target trial comparing
insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus
regimen with mealtime insulin aspart in patients with
type 2 diabetes. Clin Ther. 2008;30:19761987.
15. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB et al. Similar
risk of malignancy with insulin glargine and neutral
protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with
type 2 diabetes: findings from a 5 year randomized,
open-label study. Diabetologia 2009;52:1778-1788.
16. Sandow J. Growth effects of insulin and insulin
analogues. Arch Physiol Biochem 2009;115:72-85.
17. Vigneri P, et al. Diabetes and cancer. Endocr Relat
Cancer 2009;16:1103-1123.
18. Hallschmid M, Jauch-Chara K, Korn O, et al.
Euglycemic infusion of insulin detemir compared
to human insulin appears to increase direct current
110
brain potential response and reduces food intake
while inducing similar systemic effects. Diabetes
2010;59:1101-1107.
19. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of
malignancies in patients with diabetes treated with
human insulin or insulin analogues: a cohort study.
Diabetologia 2009;52:1732-44.
20. Jonasson JM, Ljung R, Talbck M, Haglund B,
Gudbjrnsdttir S, Steineck G. Insulin glargine
use and short-term incidence of malignanciesa
population-based follow-up study in Sweden.
Diabetologia 2009;52:1971-3.
21. Coulhom HM, Scottish Diabetes Research
Network. Use of insulin glargine and cancer
incidence in Scotland: a study from the Scottish
Diabetes Research Network Epidemiology Group.
Diabetologia 2009,52:1755-65.
22. Suissa A, Azoulay L, Dell Aniello S, et al. Long-term
effects of insulin glargine on the risk of breast cancer.
Diabetologia 2011;54:2254-2262.
23. Evans M, Schumm-Draeger PM, Vora J, King AB.
A review of modern insulin analogue pharmaco-
kinetic and pharmocodymanic profiles in type 2
diabetes:improvements and limitations. Diab Metab
Obesity 2011;13:677-684.
24. Bolli GB, Luzio S, Marzotti S, et al. Comparative
pharmacodynamic and pharmacokinetic charac-
teristics of subcutaneous insulin glulisine and
insulin aspart prior to a standard meal in obese
subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab
2011;9:746-53.
25. Hollander A P. Insulin detemir for the treatment of
obese patients with type 2 diabetes. Diab MS Obes:
Targets and therapy 2012;5:11-19.
26. Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MPP, Coebergh
JWW et al. Risk of cancer in patients on insulin
glargine and other insulin analogues in comparison
with those on human insulin: results from a large
population-based follow-up study. Diabetologia
2012;55:51-62.
27. Garber AJ, King AB, Del Prato S, et al. Insulin
degludec, an ultra longacting basal insulin, versus
insulin glargine in basal-bolus treatment with meal-
time insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN
Basal-Bolus type 2): a phase 3, randomised, open-
label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet
2012;379:1498-1507.
15. Uvoenje insulinske terapije
S
vako ko ima dijabetes tip 2 trebalo bi da
zna da je insulinska terapija neminovnost.
Insulin je osnovni lek kada je sekrecija
insulina iz elija nedovoljna da odri normalan
nivo eera u krvi. Velika klinika studija zapo-
eta 1977. godine u Velikoj Britaniji (UKPDS),
pratila je 5102 novotkrivene osobe sa dijabe-
tesom tip 2 tokom 15 godina. Utvreno je da
je 53% zahtevalo insulinsku terapiju nakon
6 godina trajanja eerne bolesti. Tri pitanja
vezana su za uvoenje insulinske terapije: Kada?
Kako? Prepreke?
Sve do objavljivanja rezultata UKPDSa
smatralo se da je insulin poslednji korak u
leenju dijabetesa tip 2. Na insulin se prelazilo
nakon 10 15 godina upotrebe oralnih agenasa,
kada su ve bile uznapredovale vaskularne
komplikacije. Micheal Berger je 1999. godine
prvi hipotetisao da bi uvoenje insulinske tera-
pije trebalo da prati patogenetske promene u
tip 2 dijabetesu. Dijabetes tip 2 je progresivno
oboljenje koje dovodi do iscrpljivanja elije
pankreasa. Ranije uvoenje insulina usporilo
bi taj proces. Takoe, popravilo bi insulinsku
senzitivnost jetre, miinog i masnog tkiva i
endotelnu disfunkciju. Rana insulinska terapija
smanjuje pojavu vaskularnih komplikacija i
dobijanje u teini, vezano za insulin.
Objavljeni rezultati britanske studije potvr-
dili su da je optimalno vreme za uvoenje
insulina 5 8 godina trajanja dijabetesa, pod
uslovom da se dijabetes tip 2 na vreme dijagno-
stikuje. Insulinska terapija data u momentu dija-
gnoze dijabetes tip 2 obnavlja i uva elijsku
sekreciju. Studija koja je pratila mali broj ispi-
tanika sa dijagnostikovanim tip 2 dijabetesom
na glibenklamidu i insulinu tokom 4 godine,
ustanovila je da tokom prve godine nema razlike
u kontroli dijabetesa. Meutim, sa duim traja-
njem dijabetesa glibenklamid nije uspevao da
odri optimalni HbA1c i sekreciju elije.
Ostalo je da se ispita optimalni vid uvoenja
insulinske terapije. Da li je to uvoenje bolusnih
insulina za pokrivanje prandijalnih skokova? Ili
je to uvoenje bazalne insulinske terapije? Ili je
najbolje dati 2 doze fiksne insulinske meavine?
Odgovor na ovo pitanja dale su brojne klinike
studije.
111
 Uvoenje bolusnih insulina za normaliza-
ciju postprandijalne glikemije bilo je logino
reenje. DIGAMI studija je potvrdila da je
postprandijalna hiperglikemija zaslunija za
razvoj vaskularnih komplikacija od poviene
glikemije nate. Bolusna insulinska terapija u
550 osoba sa tip 2 dijabetesom na oralnim agen-
sima, smanjila je HbA1c sa 9.6% na 8.1% tokom
2 godine praenja. Tada se jo uvek smatralo da
je HbA1c od 8% poeljan rezultat. Potom se
prelo na razliite kombinacije insulina i oralnih
agenasa. Uoeno je da kombinovana terapija
zahteva manje doze insulina od mono terapije
insulinom. Kombinovani su derivati SU i fiksne
meavine, derivati SU i bazalni insulini/analozi
i metformin sa bazalim insulinima/analozima.
Cilj je bio uspostaviti snienje HbA1c do ciljnih
vrednosti, sa to reom pojavom hipoglikemija,
najmanjim dobijanjem u teini i sa najmanjom
dozom insulina. Studija koja je poredila efekat
veernje doze glargina i NPH insulina dodatih
na oralne agense tokom 24 nedelja, ustanovila je
da se snienje HbA1c isto na oba vida terapije,
ali da sa glarginom ima manje hipoglikemija,
iako mu je prosena doza via od NPH insulina
(glargin 0.48 j/kg TT, NPH insulin 0.42 j/kg
TT). Najnoviji algoritmi za leenje dijabetesa
tip 2 dali su prednost bazalnim insulinima u
ranom uvoenju insulinske terapije.
Meutim, glavna prepreka u uspenom
leenju dijabetesa tip 2 nije bio vid insulinske
terapije, ve ne sagledavanje znaaja ranog
uvoenja insulina od strane lekara i pacijenata.
To se zove klinika inercija. Jo uvek su prisutne
brojne prepreke na ovom putu.
Kada je optimalno vreme uvoenja insulinske
terapije?
Prema naem Nacionalnom vodiu za eernu
bolest, to vreme je jasno definisano. Ukoliko
je osoba na maksimalnoj dozi oralnih agenasa
i ne uspeva da uspostavi jutarnju glikemiju od
7 mmol/L, kao ni HbA1c od 7%, vreme je za
insulin. Razlika ne postoji da li se radi o goja-
znim ili mravim osobama.
112
Koje su najee strepnje koje oseaju paci-
jenti prilikom uvoenja insulinske terapije?
Neke su realne, a neke su rezultat
neobavetenosti.
Realne strepnje su bojazan od dobijanja
u teini i strah od ozbiljne hipoglikemije.
Neobavetenost dovodi do toga da se misli da
uvoenje insulinske terapije govori da se radi
o teem obliku dijabetesu. Insulin se vezuju za
potrebu vee discipline u ishrani, vie samokon-
trola i vie obaveza. Meutim, pokazalo se da
pacijenti imaju manje nedoumica od lekara i da
su esto spremniji za insulin od lekara.
Koji su najei razlozi zbog kojih lekari kasne
sa uvoenjem insulina?
Razliite su prirode.
Mali broj lekara jo uvek je ubeen da
insulin, naroito velika dnevna doza, indukuje
aterosklerozu. Neki su svesni da prevoenje na
insulin iziskuje vreme za edukaciju, pa odlau
sve do sledeeg pregleda, kada e ambulanta biti
manje optereena. Neki jednostavno misle da
pacijenti nisu spremni i nemaju strpljenja da se
ubeuju.
Kada je prvo vreme za insulin?
Za veinu osoba to je period od 5 do 10 godina
trajanja dijabetesa tip 2.
To je period kada aktivnost elije pankreasa
nije dovoljna do pokrije porast eera posle
obroka, niti da dri eer u normali u jutar-
njim asovima, odnosno tokom noi. Pri tome,
osoba se pridrava dijete, rekreira se i uzima
maksimalnu dozu oralnih antihiperglikemij-
skih lekova. Ovo vreme obino traje nekoliko
meseci, pre nego to se primeti gubitak u teini.
Takoe se moe javiti vee eanje, pijenje vode
i uestalije mokrenje. U nekih osoba se pojaa-
vaju bol i grevi u nogama, svrab koe, nervoza.
U slici 21 prikazano je kako se uobiajeno u
praksi menja terapija u skladu sa aktivnou
elije.
Slika 21. Promena u terapiji dijabetesa tip 2 prema sekretornoj funkciji elije (M metformin)

Aktivnost elije ostrvaca pankreasa

Mono 2 leka u 2 leka + 2 doze 3 doze Bazal-

terapija terapiji Bazalni insulin premiksa+M Insulina+M bolus + M

Kako se odreuje potreba za insulinom? Oni koriste insulin, obino u obliku intenzivi-
Ukoliko osoba ima dijabetes tip 2 preko 5 rane terapije.
Kako
godinase odreuje
i na maksimalnojpotreba
je dozizaoralnih
insulinom?
anti- ei primer su osobe koje nisu ni bile
hiperglikemijskih
Ukoliko osoba agenasa
ima(OHA), trebalo
dijabetes tip 2bipreko
svesne da imaju
5 godina dijabetes
i na tip 2. Ujetakvih
maksimalnoj dozi se
uraditi analizu glikoziliranog hemoglobina nakon par godina od dijagnoze javlja retino-
oralnih
(HbA1c). Ako je HbA1c prekoagenasa
antihiperglikemijskih 7%, vreme(OHA), trebalo
je patija bi uraditi
ili ozbiljna analizu To znai da je
polineuropatija.
za insulin.
glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Ako jedijabetes HbA1c tip 2 bio7%,
preko prisutan
vremevieje
godina pre dija-
za insulin.
gnoze. Takvim osobama insulin se kombinuje
Koliki je oekivani porast u teini na insulin- sa OHA i pre nego to se navre 5 godina od
Koliki je oekivani porast u teini na insulinskoj
skoj terapiji? dijagnoze terapiji?
dijabetesa.
Zavisi od vremena poetka insulinske terapije. Ako u momentu dijagnoze, ve postoje
Zavisi od vremena poetka insulinske terapije.
Ukoliko se insulin rano uvodi, porast u vaskularne komplikacije, insulin se daje odmah.
teini jeUkoliko se insulin rano uvodi, porast Kod
minimalan. u teini
ovihje minimalan.
osoba takoe, insulin se moe
Ukoliko je dugo
Ukoliko bio povien
je dugo HbA1c, HbA1c,
bio povien porast porast
kombinovati sa oralnim
u teini je vei.antihiperglikemijskim
Svako snienje
u teini je vei. Svako snienje HbA1c za 1% agensima.
HbA1c
poveavazateinu
1% poveava teinu
za 1.5 do 2kg. za ukoliko
To znai, 1.5 do 2kg. To znai, ukoliko je HbA1c bio
je HbA1c bio 12%, normalizacija HbA1c sa Da li se insulin daje i kod gojaznih osoba kod
insulinskom terapijom moe dovesti do porasta kojih postoji insulinska rezistencija perifernih
teine za 10kg. tkiva?
Da. Postoje veoma stroga pravila za leenje
Da li se insulin primenjuje kod nekih osoba dijabetesa.
ranije? Gojazna osoba mora da smanji telesnu
Da, neke osobe sa tip 2 dijabetesom zahtevaju teinu. To je predslov bilo kakvog leenja.
insulin ranije. Mora da uvede rekreaciju ili sport u svoj ivot.
To se deava onima koji imaju latentni auto- To je glavna terapijska mera za poveanje oset-
imuni dijabetes odraslih (LADA). Njima bi ljivosti tkiva na insulin. Uporedo se smanjuje
trebalo objasniti da imaju eernu bolest koja unos kalorija. Ukoliko ove promene ne uspeju
je slina tip 1 dijabetesu. Razlikuje se od nje to da kontroliu nivo eera u krvi, a osoba ve
due traje elijska insulinska sekrecija, pa 1-2 koristi kombinaciju dva leka, i pri tome je
godine mogu da se lee preparatima sulfonilu- HbA1c iznad 7%, uvodi se insulin. Bazalni
reje. Takve osobe su obino mrave, i mogue insulin se tada kombinuje sa metforminom,
imaju neko drugo autoimuno oboljenje, pr ponekad i sa preparatom sulfonilureje ili DPP-
vitiligo ili oboljenje titaste ljezde. Njima se 4 inhibitorom.
insulin daje odmah ili u prvoj godini po dija-
gnozi. Njima ne pomae kombinacija insulina
sa oralnim antihiperglikemijskim agensima.

113
 Rekreacija je glavna terapijska mera
za gojazne.
Insulin pokazuje bolje dejstvo kod
aktivnih gojaznih osoba.
U kojim situacijama se primenjuje insulin
vanredno?
Vanredna primena insulina podrazumeva
vremenski krau potrebu za insulinom u osobe
koja ima ouvanu elijsku sekreciju insulina,
ali koja je u tom trenutku nedovoljna. To su
sledee situacije:
- Trudnoa
- Priprema za operaciju i postoperativni
period
- Ozbiljne upale, septika stanja ili pojava
drugih oboljenja
- Infarkt miokarda
- Povrede, prelomi i druga stresna stanja
ta je glikozna intoksikacija b elije?
To je oslabljen sekretorni odgovor insulina iz
elije.
Sekretorni odgovor insulina zavisi od
poetne glikemije. Uvek je izdaniji nakon
gladovanja, a slabiji ako postoji dua izloenost
povienoj glikemiji. Oslabljena insulinska sekre-
cija u stanju hiperglikemije moe biti reverzi-
bilna, ako stanje hiperglikemije traje kratko.
Ukoliko due vreme postoji loa kontrola dija-
betesa, sekretorni odgovor insulina iz elije
se gubi ili je jako oslabljen. To stanje se zove
glikozna intoksikacija elije. Reava se insulin-
skom terapijom.
Da li se nekim osobama daje insulin u trenutku
dijagnoze dijabetesa tip 2?
Da.
Ako postoje izrazito poviene glikemije,
pr. preko 15 mmol/l sa visokim glikoziliranim
hemoglobinom (HbA1c >8.5%), treba dati
insulin odmah po dijagnozi. Ovakva terapija
e smanjiti glikoznu toksinost, koja indukuje
odumiranje (apoptozu) elija. Insulin prime-
njen u momentu dijagnoze dijabetesa tip 2 moe
114
dovesti do boljeg oporavka elija. Takoe
smanjuje metaboliku memoriju pamenje
dugotrajno loe glikoregulacije koja indukuje
glikozilaciju tkiva. Po normalizaciji vrednosti
glikemija i HbA1c, moe se prei na oralna anti-
hiperglikemijska sredstva.
Dijabetes tip 2 se ne retko otkriva kod osobe
koja je primljena u bolnicu zbog nekog urgen-
tnog stanja. Primer, ovek je doiveo infarkt
srca i u koronarnoj jedinici je otkriveno da ima
dijabetes. Narednih meseci se mora leiti insu-
linom, do potpunog oporavka, a kasnije se moe
prei na neki preparat sulfonilureje (glimepirid
ili gliklazid), metformin ili samo na pridra-
vanje higijensko-dijetetskog reima.
Da li sledei primeri ukazuju da je pravo vreme
za insulin?
1. Osoba ima dijabetes tip 2 preko 10 godina i
izgubila je 10kg u teini. Lekaru se nije javljala.
Leila je sebe lekovima i upornom dijetom.
Komplikacije su ve prisutne.
Odgovor: NE! Takvoj osobi se mora dati do
znanja da je zakasnila i da insulinska terapija
nee popraviti komplikacije koje su nastale.
To je vano naglasiti jer se esto uje reenica:
Primam insulin i opet ne vidim. Zato sam
uopte pristao?
2. Osoba zna da ima dijabetes tip 2 oko 3 godine.
Uzima maksimalnu dozu oralnih hipoglikemij-
skih sredstava i pati od ozbiljne polineuropatije.
Glikozilirani hemoglobin je 7.3%.
Odgovor: DA. Mogue je da je dijabetes bio
prisutan vie godina pre dijagnoze.
3. Osoba koristi 2 tablete Gliorala i zna za dija-
betes 5-6 godina. Gojazna je. Preko dana su
glikemije uredne, ali je jutarnja jako poviena.
Glikozilirani hemoglobin je 8.5%.
Odgovor: NE. Gojaznoj osobi bi trebalo
uvesti metformin i insistirati da izgubi u teini.
Ponoviti HbA1c za 6 meseci i dati cilj gubitak
u teini od 5%.sadanje telesne teine.
4. Osoba zna za dijabetes 2 godine. Pua je.
Upravo je otputena iz bolnice gde joj je ampu-
tiran palac stopala zbog gangrene. Otputena
je sa insulinskom terapijom i pita da li se moe
vratiti na tablete?
Odgovor: NE. Ovo je pravo vreme za
insulin. Ukoliko osoba sa dijabetesom tip 2 ima
ozbiljne promene na krvnim sudovima, zbog
puenja, povienog pritiska ili povienih lipida
u krvi, koje nije leila, i preivi kardiovaskularni
dogaaj (infarkt, log, operaciju zbog gangrene)
insulin ostaje kao definitivna terapija. Obino
se kod gojaznih kombinuje sa metforminom.
5. Starija osoba zna za poetnu renalnu insu-
ficijenciiju. Kreatinin je oko 200 mmol/l.
Saopteno joj je da ima dijabetes tip 2. Jutarnje
glikemije su oko 12 mmol/l. Radi se o mravoj
osobi. Da li se odmah prelazi na insulin?
Odgovor: DA.

Literatura
lowering postprandial glucose, not fasting glucose,
1. Malmberg K, for the DIGAMI (Diabetes Mellitus
may be superior for lowering HbA1c. IOEZ Study
Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial
Group. Diabetes Care. 2000;23:12361241
Infarction) Study Group. Prospective randomised
9. Riddle M. Timely addition of insulin to oral therapy
study of intensive insulin treatment on long term
for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:3956.
survival after acute myocardial infarction in patients
10. Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, Henricsson M,
with diabetes mellitus. BMJ 1997;314:1512-15.
Berntorp K, Fernqvist-Forbes E, Steen L,Westermark
2. Riddle MC, Schneider J, for the Glimepiride
G,Westermark P, Orn T, Grill V. Beneficial effects
Combination Group. Beginning insulin treatment
of insulin versus sulphonylurea on insulin secretion
of obese patients with evening 70/30 insulin plus
and metabolic control in recently diagnosed type 2
glimepiride versus insulin alone. Diabetes Care
diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:223135.
1998;21:1052-57.
11. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, on behalf of
3. UKPDS. Lancet 1998;352:854-865.
the Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Treat-to-Target Trial: randomized addition of glar-
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
gine or human NPH insulin to oral therapy of type 2
or insulin compared with conventional treatment
diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080-6.
and risk of complications in patients with type 2
12. Holman RR, Thorne KE, Farmer AJ, et al. Addition
diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.
of biphasic, prandial or basal insulin to oral therapy
5. Wright A, Burden ACF, Paisey RB, et al, for the UK
in type 2 diabetes. N Engl J Med 2007:357:1716-30.
Prospective Diabetes Study Group. Sulfonylurea
13. Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I, et al. Effects
inadequacy: efficacy of addition of insulin over
of insulin vs. glibenclamide in recently diagnosed
6 years in patients with type 2 diabetes in the UK
patients with type 2 diabetes: a 4-year follow-up.
Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes
Diabetes Obes Metab 2008;10:421-9.
Care 2002;25:330-336.
14. Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin
6. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. The natural
therapy on beta-cell function and glycaemic control
history of type 2 diabetes: implications for clinical
in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a
practice. Prim Care. 1999;26:77189.
multicentre randomised parallel-group trial. Lancet
7. Berger M, Jorgens V, Muhlhauser I. Rationale for
2008;371:1753-60.
the use of insulin therapy alone as the pharmaco-
15. Brunton S. Initiating insulin therapy in type 2
logical treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care
diabetes: benefits of insulin analogs and insulin pens.
1999;22:C71-C75.
Diabetes Technol Ther 2008;10:247-256.
8. Bastyr EJ III, Stuart CA,Brodows RG, Schwartz S,
Graf CJ, Zagar A, Robertson KE.Therapy focused on

115
116
16. Vidovi primene insulinske terapije
I
nsulinska terapija bi trebalo da oponaa
fizioloku sekreciju insulina ili da nado-
mesti nedostatak u sekreciji insulina iz
elija pankreasa. Insulinska sekrecija iz elija
pankreasa odvija se u bazalnom i bolusnom
(prandijalnom) ritmu. Bazalna insulinska
sekrecija je pulsatilna insulinska sekrecija od
0.5 do 1j na as. Ona dri nivo eera u krvi
izmeu 3.9 6.1 mmol/l, tokom noi i izmeu
obroka. Ovom sekrecijom se spreava hepatika
glikoneogeneza uzrokovana dejstvom hormona
kortisola, adrenalina, hormona rasta i gluka-
gona. Bazalna insulinska sekrecija je najnia
u periodu izmeu ponoi i 03 asa. Poveava
se za 20 30% pred zoru. Bazalna insuliniza-
cija obezbeuje oko 50% dnevnih potreba za
insulinom. Prandijalna insulinska sekrecija je
luenje insulina nakon uzimanja hrane. Pod
kontrolom je inkretin hormona. Ona odrava
nivo eera u krvi izmeu 6.1 do 7.8 mmol/l,
2-3 sata posle obroka.
Insulinska terapija bi trebalo da imitira fizi-
oloko luenje insulina. Prema tome postoje
bazalni i bolusni HM insulini i insulinski
analozi. Fiksne insulinske meavine sadre oba
tipa insulina u naznaenom procentu. Tabelarno
su prikazani insulini prisutni na naem
tritu (Tabela 31). Isti se primenjuju putem
penova koji mogu biti viekratni (NovoPen
4, Humapen Ergo i Clicstar) ili jednokratni
(Novolet, Flekspen, Solostar, Optiset). Boice
insulina sada nisu prisutne, to ne znai da e
tako uvek biti.
Razliiti vidovi insulinske terapije nadopu-
njuju ili oponaaju endogenu sekreciju insulina.
Imajui u vidu progresivnu prirodu diijabetesa
tip 2, jasno je da je terapija promenljiva i uskla-
ena prema nedostatku insulina. Poetni vid
insulinske terapije zavisi od toga da li se sa insu-
linom poinje na vreme ili se kasni. Ako se sa
insulinom poinje na vreme, prvi vid terapije je
bazalna insulinizacija. Primanje bazalnog HM
insulina u 22 asa koi hepatiku produkciju
glikoze. Time insulinska terapija savladava
insulinsku rezistenciju na nivou jetre i tedi
rezervu elije, koja bi se iscrpela u obezbei-
vanje bazalne insulinizacije i normalne jutarnje
glikemije. Veoma je vano prihvatiti insulin na
117
vreme. Ukoliko je vee iscrpljivanje elije,
konvencionalna terapija je odreena za poetak.
Koliko dugo e osoba ostati na odre-
enom vidu insulinske terapije zavisi vie od
naina ivota, nego od potencijala endokrinog
pankreasa. Ukoliko postoji umerenost, ovek
moe i 10 godina ostati na 1 injekciji bazalnog
insulina. Vremenom e HM insulin biti zame-
njen bazalnim insulinskim analogom. Ali, ako
se poboljanje glikoregulacije shvati kao vea
sloboda u ishrani, kratkog daha e biti 1 injek-
cija insulina i preie se na 2, 3 ili 4.
Konvencionalna terapija premiksima podra-
zumeva primenu fiksn e doze insulina (zovu
se premiksi) 2 ili 3 puta u toku dana, vezano
za obroke. To je najei vid insulinske terapije
za osobe sa tip 2 dijabetesom. Uspean je ako
je sauvana izvesna endogena sekrecija elije
pankreasa. Terapija premiksima primenjuje se
kao poetna insulinska terapija, ako je HbA1c
>8.5%. Takoe se primenjuje nakon terapijskog
neuspeha sa bazalnom insulinskom terapijom.
Nikada fiksna doza insulina ne moe da imitira
Tabela 31. Insulini prisutni na naem tritu
fizioloku sekreciju, ali preostala endogena
sekrecija je dovoljna da popuni praznine u
dejstvu egzogenog insulina. Ovaj vid terapije,
takoe, trai umerenost. Mogua je viego-
dinja uspena kontrola dijabetesa ovim vidom
terapije.
Negde izmeu bazalne i terapija premiksima
je bazal - plus terapija. U ovom sluaju, bazalna
insulinska terapija je pokrivena egzogenim
bazalnim analogom, dok se skok glikemije
nakon najveeg obroka savladava bolusnim HM
insulinom/analogom. Doza bolusnog insulina
zavisi od koliine ugljenih hidrata u obroku.
Ovaj vid terapija je dosta uspean za osobe koje
imaju 1 veliki obrok. Idealan je za zaposlene
koji obino imaju vei obrok u periodu 16 18
asova, nakon povratka sa posla. Bazal - plus
terapija olakava prevoenje na bazal bolus
insulinsku terapiju.
Intenziviranje insulinske terapije zavrava se
bazal bolus insulinskom terapijom. Ovaj vid
terapije primenjuje se kada je iscrpljena rezerva
elije.

Bolusni insulin
Actrapid HM Novo Nordisk HM Penfil-Novopen 4
Humulin R Lilly HM Karpule - Humapen Ergo
Insuman Rapid Sanofi Aventis HM Solostar
Bazalni insulin
Insulatard Novo Nordisk HM Penfil-Novopen 4
Humulin NPH Lilly HM Karpule Humapen Ergo
Insuman Basal Sanofi Aventis HM Solostar
Insulinski analozi
Levemir Novo Nordisk Detemir Flexpen
NovoRapid Novo Nordisk Aspart Flexpen
Lantus Sanofi Aventis Glargin Solostar, karpule- Clicstar
Apidra Sanofi Aventis Glulizin Solostar, karpule- Clicstar
Humalog Lilly Lispro Karpule Humapen Ergo

118
 Fiksne insulinske meavine
Mixtard 30 Novo Nordisk HM Penfil-Novopen 4
Insuman Comb 25 Sanofi Aventis HM
Humulin M3 Lilly HM
NovoMix 30 Novo Nordisk Analog
Humalog Mix 25 Lilly Analog
Humalog Mix 50 Lilly Analog
Koji vidovi insulinske terapije postoje?
Klasini vidovi insulinske terapije su:
1. Bazalna insulinska terapija
2. Konvencionalna terapija premiksima
3. Bazal plus i
4. Bazal bolus insulinska terapija (intenzivi-
rana insulinska terapija)
Od ega zavisi vid primene insulinska tera-
pije?
Od preostale rezerve endokrinog pankreasa.
U osoba sa tip 1 dijabetesom odmah se
primenjuje bazal - bolus insulinska terapija koja
oponaa fizioloku sekreciju insulina.
U osoba sa tip 2 dijabetesom sve zavisi da li
se sa insulinskom terapijom poelo na vreme.
Ako jeste, poinje se sa bazalnom insuliniza-
cijom. Ako se sa insulinskom terapijom malo
zakasnilo, poinje se sa konvencionalnom tera-
pijom premiksima. Kada je sekrecija elija u
potpunosti iscrpljena, uvodi se bazal bolus insu-
linska terapija.
ta je bazalna insulinizacija?
To je primena bazalnog insulina ili insulinskog
analoga da bi se normalizovala glikemija tokom
noi i pred zoru.
U osoba sa dijabetesom tip 2 insulinska
rezistencija pre svega pogaa jetru. Tkivo jetre
je rezistentno na fizioloku bazalnu sekreciju
insulina, ija je uloga da zakoi procesu gliko-
neogeneze. Produkcija glikoze se odvija tokom
noi i ljudi se bude sa povienom jutarnjom
glikemijom. Kasnije, tokom dana, glikemija
se opet normalizuje. Bazalnu insulinizaciju
bi trebalo prihvatiti kao pomo fiziolokoj,
Solostar
Karpule Humapen Ergo
Flexpen
Karpule Humapen Ergo
Karpule Humapen Ergo
bazalnoj insulinskoj sekreciji. Time se sekrecija
insulina iz elija preorijentie na postprandi-
jalne glikemije.
ta je konvencionalna terapija premiksima?
To je primena insulina u fiksnoj dozi 1 do 3 puta
dnevno.
Za ovaj vid koriste se obino fiksne insu-
linske meavine - premiksi. Insulin nadoknauje
nedovoljnu insulinsku sekreciju iz eilja ostr-
vaca pankreasa. U potpunosti pokriva bazalne
potrebe i postprandijalne potrebe vezane za
doruak i veeru. Praktino, postprandijalne
glikemije oko ruka su pokrivene fiziolokom
insulinskom sekrecijom.
ta je intenzivirana insulinska terapija?
To je vid terapije koji najbolje oponaa fizioloku
sekreciju insulina. Zove se bazal - bolus terapija.
Primenjuje se kod svih osoba sa tip 1 dijabe-
tesom. Takoe se primenjuje kod osoba sa tip 2
dijabetesom kod kojih ne postoji fizioloka insu-
linska sekrecija. Insulin se primenjuje u vidu 4
doza. Jedna injekcija bazalnog insulina pokriva
bazalne potrebe. Tri injekcije bolusnih insulina
pokrivaju obroke. Ovakav vid insulnske terapije
daje slobodu u izboru namirnica i vremena
obroka.
ta je bazal plus terapija?
Neki kau da je to uvod u bazal bolus terapiju.
Bazal plus terapija je takva terapija
kada jedna doza bolusnog insulina savladava
postprandijalni skok glikemije posle najveeg
obroka. Bazalna insulinizacija je obino pokri-
vena bazalnim analogom.
119
Literatura
5. Raccah D, Bretzel RG, Owens D, Riddle M. When
1. Yki-Jrvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T,
basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus is
Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime
not enough: what next? Diabete Metab Res Rev
insulin regimens in patients with type 2 diabetes
2007;23:257264
mellitus:A randomized, controlled trial. Ann Intern
6. Bretzel RG, Eckhard M, Landgraf W, Owens DR,
Med. 1999;130:38996.
Linn T. Initiating insulin therapy in type 2 diabetic
2. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics
patients failing on oral hypoglycemic agests. Basal
and pharmacodynamics of a premixed formulation
or prandial insulin? The APOLO trial and beyond.
of soluble and protamine-retarded insulin aspart.
Diab Care 2009;32:S260-65.
Eur J Clin Pharm 2000;56:399-403.
7. Fritsche A, Larbig M, Owens D, Haring HU, on
3. Kilo C, Meztis N, Jain R, Mersey J, McGill J, Raskin
behalf of the GINGER study group. Comparison
P. Starting patients with type 2 diabetes on insulin
between a basal-bolus and a premixed insulin regimen
therapy using once-daily injections of biphasic
in individuals with type 2 diabetes results of the
insulin aspart 70/30, biphasic human insulin 70/30,
Ginger study. Diab Obes Metab 2010;12:115-23.
or NPH insulin in combination with metformin. J
Diabetes Complications. 2003;17:30713.
4. Robertson C: Physiologic insulin replacement in
type 2 diabetes: optimizing postprandial glucose
control. Diabetes Educ 2006;32:423 432.

120
17. Bazalna insulinizacija
V
eoma je teko odrediti koji vid insu-
linske terapije je najoptimalniji za
osobu sa tip 2 dijabetesom. Obino
se misli da je bazalna insulinizacija najbolja za
prvu primenu insulina. Bazalna insulinizacija je
idealna za ranu insulinizaciju.
Rana insulinizacija je glavna preporuka
za leenje dijabetesa tip 2.
Zato je vana rana insulinizacija?
Rana insulinizacija produava sekretornu funk-
ciju elija.
Hronina hiperglikemija ubija elije
pankreasa, odnosno indukuje njihovu apop-
tozu. Proces je drastiniji ako postoji i dislipide-
mija. Slobodne masne kiseline deluju toksino
na elije. Ovaj proces je naroito izraen u
momentu dijagnoze, kod osoba koje nisu prepo-
znavale simptome dijabetesa. Kratkotrajna insu-
linska terapija u poetku, dugotrajno popravlja
sekreciju insulina.
Rana insulinizacija u osobe sa loe reguli-
sanim tip 2 dijabetesom na maksimalnoj dozi
oralnih antihiperglikemijskih agenasa (OHA),
takoe pomae da se sauva preostala sekre-
torna funkcija elija. Zar nije bolje da osoba
due ostane na bazalnoj insulinskoj terapiji u
kombinaciji sa OHA, nego da odmah pree na
insulinsku terapiju u dve doze?
Kratkotrajna insulinska terapija
u momentu dijagnoze dijabetesa tip 2
dugotrajno popravlja sekreciju insulina.
Kako moemo otkriti osobu pogodnu za
bazalnu insulinizaciju u svakodnevnoj
klinikoj praksi?
Klinikim pregledom i laboratorijskim analizama.
Neophodno je uraditi HbA1c i skraeni
profil glikemija.
Ako je HbA1c preko 7% u osobe koja je
na maksimalnoj dozi OHA, ako ta osoba ima
abdominalnu gojaznost i dijabetes oko 5 8
godina trajanja, verovatno je da je potrebna
samo bazalna insulinska terapija. To se moe
121
potvrditi kroz skraeni profil glikemija. Obino
takve osobe imaju najvie glikemije u jutarnjim
asovima, koje se normalizuju tokom dana.
Kojim insulinima se postie bazalna insulini-
zacija?
NPH insulinom ili bazalnim insulinskim
analogom.
Tabela 32. Insulini za bazalnu insulinizaciju
Insulatard Novo Nordisk
Insuman Basal Sanofi Aventis
Humulin NPH Lilly
Lantus Sanofi Aventis
Levemir Novo Nordisk
NovoMix 30 Novo Nordisk
Sa kojom dozom insulina treba poeti?
To odreuje duina trajanja dijabetesa, telesna
teina i visina HbA1c.
to je due trajanje dijabetesa i to je via
vrednosti HbA1c, potrebna je vea doza insu-
lina. Doza insulina zavisi i od telesne teine. to
je masnija jetra, vea je insulinska rezistencija na
nivou jetre. Nivo transaminaza govori koliko je
masna jetra.
Ukoliko je bolest trajala oko 5 godina i gliko-
zilirani hemoglobin iznosi izmeu 7 i 8%, dati
0.2j na kilogram telesne teine. Ako je bolest
trajala 6-7 godina i HbA1c iznosi 8 9%, dati
0.3j po kilogramu telesne teine. Ako je bolest
trajala 8-9 godina i HbA1c iznosi oko 9-10%,
dati u poetku 0.4j/kg telesne teine. I ako
je bolest trajala due od 10 godina, a HbA1c
iznosti preko 10%, moe se odmah poeti sa
0.5j/kg telesne teine.
Postoji li algoritam za uvoenje NPH insu-
lina?
Ima vie algoritama.
Poinje se uvek sa 10j u 22 asa.
Postoji veoma jednostavan algoritam za
poveanje doze. Svako jutro meri se glikemija.
122
U izuzetnim sluajevima, ako se ustanove
visoke postprandijalne glikemije posle veere,
bazalna insulinizacija moe se ostvariti bifa-
znim insulinom aspart, datim uz veeru.
NPH insulin Penfil
NPH insulin Solostar
NPH insulin Karpula
Glargine Solostar
Detemir Flexpen
Bifazni ins aspart Flexpen
Izrauna se prosek 3 poslednje jutarnje glike-
mije. Ako je prosena jutarnja glikemija >5.5
mmol/l, doza NPH insulina se poveava za 2j.
Titracija se radi nedeljno.
Drugi algoritam je bri, poto se doza moe
poveati za vie od 2j:
Ako je prosena jutarnja glikemija:
>10 mmol/l dodati 4 j na postojei 10 j,
7-10 mmol/l dodati 2j na postojei 10 j,
47 mmol/l ostati na istoj dozi od 10 j
<4 mmol/l smanjiti za 2 j.
Postupak se ponavlja nedeljno, dok se ne
postigne optimalna jutarnja glikemija od 5 7
mmol/l.
Koja je maksimalna doza bazalnog insulina?
Ne postoji maksimalna doza. Postoji optimalna
doza koja normalizuje jutarnje glikemije, a ne
dovodi do hipoglikemija nou.
Uobiajeno je maksimalno doza od 20j 30j
NPH insulina u veernjim asovima. Ona zavisi
od telesne teine osobe i podlonosti hipogli-
kemijama. Ako se sa odgovarajuom veernjom
dozom NPH insulina ne postignu optimalne
jutarnje glikemije, a postoje hipoglikemije u
nonim asovima, prelazi se na konvencionalnu
 terapiju premiksima. tkiva na insulin. Zamislite kakav je dan osobi
Ukoliko se postignu optimalne jutarnje koja se budi sa glikemijom 15 mmol/l!
glikemije, kombinacija NPH insulina i OHA
se zadrava narednih 3 - 6 meseci i onda se radi Da li se bolja bazalna insulinizacija postie
HbA1c. bazalnim insulinom ili insulinskom analogom?
175
Insulinskim analogom.
Koliko je vana bazalna insulinizacija? Ako se pogleda kriva dejstva bazalnog insu-
Polemika se vodi da li je vanije imati normalnu
ravnomerno. To nije sluaj sa bazalnim HM insulinom. lina On
i bazalnog ima vrno
analoga, dejstvo.
sve je jasno. Za bazalnu
glikemiju ujutru ili je vanije imati niske insulinizaciju je vano da dejstvo traje 24 asa
Ako se bazalni HM insulin daje uvee, moe izazvati hipoglikemiju tokom noi.
postprandijalne glikemije. Vana su oba, ali i da je ravnomerno. To nije sluaj sa bazalnim
Dejstvo analoga
je glikemija nate jemoda
uvek vanije.
jednakoIma i predvidivo.
istine HM insulinom. On ima vrno dejstvo. Ako se
u onome Po jutru se dan poznaje. Niske bazalni HM insulin daje uvee, moe izazvati
glikemije
Slika 22.po buenju su
Uporedno preduslov
dejstvo za niskuinsulina
bazalnog hipoglikemiju tokom noi.
i insulinskog Dejstvo analoga je
analoga
postprandijalnu glikemiju i bolju senzitivnost uvek jednako i predvidivo.

Slika 22. Uporedno dejstvo bazalnog insulina i insulinskog analoga

Insulinski analog

asova

Da li je doza analoga za bazalnu insulinizaciju izraunava tako to se od ukupne dnevne doze

Da
istalikao
je doza analoga za bazalnu insulinizaciju
i HM insulina? oduzmeista kaoToi HM
30%. daje insulina?
ukupnu dnevn dozu
Jeste. Jeste. NPH insulina. Od te doze se oduzme 20 ili 30%
Neki lekari daju za 2-4 j manju dozu, rauna- da bi se dobila poetna doza bazalnog analoga.
jui daNeki
dejstvolekari dajutraje
analoga za 24
2-4asa.
j manju dozu, Sa
Pacijenta raunajui
tom dozom da sedejstvo
zapoinjeanaloga
titracijatraje
do uspo-
mogu da se podue da sam vri titraciju doze. stavljanja optimalne
24 asa. Pacijenta mogu da se podue da sam vri titraciju doze. Titracijom jutarnje glikemije.
Titracijom analoga bre se postie optimalna
analoga
doza. bre se postie optimalna doza. ta je najvea prednost bazalnih analoga?
Lakoa podeavanja doze.
Kako se prelazi sa NPH insulina na bazalni Sa bazalnim analogom, osoba moe sama
Kako se prelazi sa NPH insulina na bazalni analog?
analog? da odredi najoptimalniju dozu. Istraivanja
PreporukaPreporuka
je da sejezapone
da se zapone sa istomsudozom
sa istom dozom analoga,
pokazala ukoliko
da pacijenti se bazalni
mnogo bolje i bre
analoga, ukoliko se bazalni
HM insulin primao u jednoj dozi. HM insulin primao odreuju sebi dozu, od lekara. Potrebno je da
u jednoj dozi. se pridravaju uputstava, koji se danas naziva
Ako je osoba primala NPH insulin
Ako je osoba primala NPH insulin u dve titracioni u dve doze,algoritam.
mudro je dati bazalni
doze, mudro
analog u dozi jekoja
datije bazalni
za 10%analognia od u dozi Postoje vie
ukupne dnevne testiranih
doze. Ako jealgoritama
osoba bila za na
insulin
koja je za 10% nia od ukupne dnevne doze. detemir i za insulin glargin. Svi algoritmi se
2Ako
doze je fiksne meavine
osoba bila na 2 doze i imala
fiksne hipoglikemije, doza bazalnog
meavine i zasnivaju analoga
za izraunavanju se 3 glikemije
proseka
imala hipoglikemije,
izraunava tako todoza
se odbazalnog
ukupne analoga
dnevnese doze
na buenju.
oduzme Razlikuju
30%. To se udaje
brziniukupnu
promene doze
dnevn dozu NPH insulina. Od te doze se oduzme 20 ili 30% da bi se dobila
poetna doza bazalnog analoga. Sa tom dozom se zapoinje titracija do 123
uspostavljanja optimalne jutarnje glikemije.
(na 3 dana, sedmino ili na 2 nedelje) i veliini Koliko dugo se radi korekcija doze titracijom?
promene doze. Takoe se razlikuju u postav- Dok se ne postignu stabilne ciljne vrednosti.
ljenoj ciljnoj vrednosti prosene glikemije. Kada se postignu ciljne vrednosti, titracioni
postupak se moe ponavljati na 2 nedelje.
Primer titracionog algoritma za insulin
levemir. Za koliko dugo se oekuje da e se postii
Svaka 3 dana, doza insulina detemir se menja, optimalna doza bazalnog analoga?
zavisno od proseka 3 jutarnje glikemije. Za 3 meseca.
U klinikim studijama za registraciju insu-
Tabela 33. Titracioni algoritam za insulin detemir lina glargin koje su pratile razliite titracijske
prema PREDICTIVE studiji. algoritme, uoeno je da je doza ovog bazalnog
insulina rasla, prema ciljnim vrednostima
Prosena jutarnja Doza insulina glikoze na tate u prva 3 meseca. Nakon tog
glikemija detemir vremena, prilagoavanje doze se naravno i dalje
> 6.1 mmol/l +3j sprovodi, ali bez znaajnih promena konane
doze.
4.4 6.1 mmol/l Doza je ista
< 4.4 mmol/l -3j Da li lekar moe ubrzati proces titracije
bazalnog analoga?
Ciljne vrednosti mogu biti stroe kod mlaih Da.
ljudi. Doza se ne menja ako je prosek 3 jutarnje Pacijentu se kae da izmeri tri jutarnje glike-
glikemije 3.9 5.0 mmol/l. Doza se smanjuje za mije. Lekar menja dozu bazalnog analoga, u
3 jedinice ako je prosek jutarnjih glikemija <3.9 zavisnosti od prosene glikemije.
mmol/l, odnosno poveava za 3 jedinice ako je Ako je prosena glikemija izmeu:
prosek >5 mmol/l. Ukoliko se osoba pridrava 5.6 6.6 mmol/l ........dodati 2j na postojeu dozu
ovog algoritma i nema hipoglikemije, bie efika- 6.6 7.7 mmol/l dodati 4j na postojeu dozu
snija u smanjenju HbA1c. 7.7 9.9 mmol/l dodati 6j na postojeu dozu
9.9 12 mmol/l dodati 8j na postojeu dozu
Primer titracionog algoritma za insulin
glargin. Da li postoji velika razlika u glikoregulaciji
Svakih 7 dana doza insulina glargin se menja ako se koristi bazalni insulin ili bazalni insu-
zavisno od proseka 3 jutarnje glikemije linski analog?
Ne.
Tabela 34. Titracioni algoritam za insulin glargin Ukoliko se osoba pridrava dijete i rekre-
prema GOAL HbA1c studiji
acije, isto snienje HbA1c postie se sa HM
insulinom i analogom, datim za bazalnu insuli-
Prosena jutarnja Doza insulina nizaciju. Meutim, postoji bitna razlika u broju
glikemija glargin hipoglikemija. Vei je broj hipoglikemija na
>10 mmol/l +8j HM insulinu.
7.8 9.9 mmol/l +6j
Da li postoji razlika u vremenu davanja HM
6.7 7.7 mmol/l +4j insulina i insulinskog analoga za bazalnu insu-
5.5 6.6 mmol/l +2j linizaciju?
4.0 5.4 mmol/l Doza je ista Postoji.
<4 mmol/l -2j

124
 HM bazalni insulini deluju optimalno 12
sati. Jedino se mogu davati uvee, pred veeru
ili u 22 asa. Bazalni insulinski analog moe
se davati bilo kada tokom dana, ali uvek u isto
vreme.
Koji je najei razlog prevoenja osobe sa
HM bazalnog insulina na bazalni insulinski
analog?
Hipoglikemije u toku vrnog dejstva
bazalnog insulina.
Hipoglikemije se najee javljaju u periodu
od 01 do 04 asova. One se mogu prespavati,
a dovode do Somogy fenomena. To je porast
glikemije zbog dejstva kontraregulatornih
hormona: glukagona, adrenalina, hormona
rasta i kortizola. Ako se osoba probudi zbog
Literatura
1. Davies M et al.The ATLANTUS Study. Diabetes
Care 2005;28:1282.
2. Yki Jarwinen H et al. The LANMET Study.
Diabetologija 2006;49:443.
3. Garber AJ et al. The 1-2-3 Study. Diabetes, Obesity,
Metabolism 2006;8:58
4. Davies M, Storms F, Shutler S, Bianchi-Biscay
M, Gomis R. The ATLANTUS Study Group:
Improvement of glycemic control in subjects with
poorly controlled type 2 diabetes: comparison of
two treatment algorithms using insulin glargine.
Diabetes Care 2005;28:12821288
5. Kennedy L, Herman WH, Strange P, Harris A.
Impact of active versus usual algorithmic titration
of basal insulin and point-of-care versus laboratory
hipoglikemije i pone da jede, obino iz straha
unese vie hrane nego to je potrebno. Ovakva
pojava kvari regulaciju dijabetesa i dovodi do
poveanja glikoziliranog hemoglobina, iako
postoje hipoglikemije nou.
Da li se za bazalnu insulinizaciju moe kori-
stiti bifazni insulin aspart?
Da.
Koristi se kod onih osoba kojima je veera
najvei obrok. Insulin aspart se tada daje nepo-
sredno pre ili posle veere, a veera mora biti
pomerena na najkasnije 19 asova. Bolusni
analog iz bifazne meavine savlauje skok glike-
mije uzrokovan veerom, dok NPH insulin iz
istog deluje do jutra.
measurement of HbA1c on glycemic control in pati-
ents with type 2 diabetes: the Glycemic Optimization
with Algorithms and Labs at Point of Care (GOAL
A1C) trial. Diabetes Care. 2006; 29(1):1-8.
6. Meneghini L, KC, Weng W, Selam JL, The usage
of a simplified self-titration dosing guideline (303
Algorithm) for insulin detemir in patients with type
2 diabetes - results of the randomized, controlled
PREDICTIVE 303 study. Diabetes Obes Metab
2007;9:902-913.
7. Blonde L et al. Patient directed titration for achie-
ving glycaemic goals using a once-daily basal insulin
analogue: an assessment of two different fasting
plasma glucose targets - the TITRATE study.
Diabetes Obes Metab 2009;11:623- 631.
125
126
18. Konvencionalna terapija premiksima
O
vo je klasini vid insulinske terapije
i podrazumeva primenu iste doze
insulina sa 1 do 3 injekcije. Insulin
se klasino prima pre doruka i pre veere.
Meutim, moe se primati samo 1 jutarnja doza
ili 3 doze, vezano za glavne obroke. Obino se
primenjuje sa premiksima, fiksnim insulinskim
meavinama u penovima. Osnovni predslov za
uspeh ove terapije je isti unos ugljenih hidrata
po obroku. Terapija je efikasna kod osoba koje
imaju ustaljene navike u ishrani i sline dnevne
aktivnosti. Jednostavna je i ne zahteva veliki
broj samokontrola glikemija.
U terapijskim algoritmima, osim u IDF algo-
ritmu, nije precizirano vreme uvoenja konven-
cionalne terapije, na nain na koji je to uraeno
za bazalne insuline. Jasno je da se ovaj vid terapije
uvodi kod osobe na kombinaciji oralnih antihi-
perglikemijskih agenasa i bazalnog HM insulina
ili analoga, ako je HbA1c >7%. Tada se derivati
SU iskljuuju, a metformin se kombinuje sa 1 ili
2 doze premiksa. Nedoumice su vezane za vrstu
insulina i dozu. Da li se posle neuspeha NPH
insulina primenjenog uvee, prelazi na 2 doze
NPH insulina ili na 2 doze premiksa. Jedini
nain pravilnog poetka je na osnovu dnevnih
profila samokontrola i vrednosti HbA1c.
Najei oblik primene konvencionalne
terapije je putem 2 doze premiksa. Obino se
kombinuje 70% ili 75% NPH insulina sa 30%
ili 25% bolusnom HM insulina ili analoga.
Profil dejstva bifaznog humanog insulina 30
(BHI30) je takav da je potrebno davati injek-
ciju 30 minuta pre obroka. Takoe je potrebno
obezbediti manje vone uine izmeu obroka
da bi se spreile hipoglikemije. Bolusni insulin
iz premiksa dat pre doruka, kontrolie nivo
glikemije izmeu doruka i ruka, dok NPH
insulin kontrolie glikemiju u periodu oko
ruka do veere. Doza premiksa data pre veere
na slian nain kontrolie glikemiju do sledee
injekcije, pre doruka. Bolusni insulin spreava
postprandijalni skok glikemije u periodu posle
veere do spavanja, dok NPH insulin koi hepa-
tiku produkciju glikoze tokom noi i omogu-
ava normalnu jutarnju glikemiju. Optimalni
razmak izmeu dve doze insulina trebalo bi da
bude oko 12 sati.
127
 Ovaj vid insulinske terapije najee se prime-
njuje kod starijih osoba sa tip 2 dijabetesom,
koje imaju ustaljene aktivnosti. Samokontrole
obezbeuju pravilno doziranje. Glikemija
prilikom buenja i pre doruka govori da li je
optimalna doza NPH insulina iz veernjeg
premiksa. Glikemija 2 sata posle doruka i pre
ruka govori za optimalnost bolusnog insulina
iz jutarnjeg premiksa. Glikemija 2 sata posle
ruka i pred veeru govori da li je dovoljna doza
NPH insulina iz jutarnje injekcije. Adekvatnost
glikemije posle veere i pred spavanje odreuje
bolusni insulin iz veernje injekcije. Kada se
jednom odredi, princip konvencionalne terapije
je da se doza ne menja.
Postoje vie premiksa koji se koriste u
dvokratnoj konvencionalnoj terapiji: 70/30
NPH/bolusni HM, 75/25 NPH/bolusni HM,
70/30 protamin aspart/aspart insulin (bifazni
insulin aspart BiAsp30) i 75/25 protamin
lispro/lispro i 50/50 protamin lispro/lispro.
Premiksi smanjuju broj injekcija i potrebu da
pacijenti sami meaju insuline u pricu. Njihova
jedina mana je ta to smanjuju slobodu titra-
cije svake komponente meavine. Ne postoje
algoritmi za titraciju jutarnje i veernje doze.
Premiksi zahtevaju ustaljene dnevne aktiv-
nosti. Svaka promena u dnevnim aktivnostima
kompenzuje se ishranom radi odravanje opti-
malne glikemije. Ukoliko se potuju ova pravila
snienje HbA1c je vee na dvokratnoj terapiji
BiAsp30 u odnosu na dvokratnu terapiju sa
NPH insulinom ili jednokratnim glarginom.
Drugi vid konvencionalne terapije je primena
2 doze NPH insulina. Poveana jutarnja glike-
mija kod osoba koje primaju veernji NPH
insulin u 22 asa, obino se pokua normalizo-
vati poveanjem doze insulina. To moe dovesti
do pojave hipoglikemija u period kada NPH
insulin ima maksimalno dejstvo, a to je izmeu
ponoi i jutra. Tada se uvodi jutarnja doza NPH
insulina. Ovaj vid terapije primenjuje se esto
kod starijih osoba koje su na vreme poele insu-
linsku terapiju i koje jedu jednolino i malo.
Njihova endogena insulinska sekrecija nije
128
dovoljna na pokrije dnevne potrebe za insu-
linom. Ali, ako se bazalna insulinizacija popuni
sa jutarnjom dozom NPH insulina, prandijalni
skokovi glikemija mogu biti pokriveni endo-
genom sekrecijom. Osobe sa poputanjem
bubrega su takoe pogodne za ovaj vid tera-
pije. Obino je jutarnja doza vea od veernje,
mada mnoge osobe imaju 2 jednake doze NPH
insulina. Razmak izmeu dve doze insulina je
12 sati. Veerja doza NPH insulina daje se pre
veere, dok se jutarnja doza NPH insulina daje
pre doruka.
Trei vid konvencionalne terapije je primena
bifaznog insulina aspart u dve doze. Ovaj vid
terapije pogodan je da zaposlene osobe koje
imaju 3 obroka, manji jutarnji i podnevni obrok
i vei veernji obrok. Profil dejstva bifaznog
insulina aspart ne zahteva uine. Pogodan je
za neposredno davanje pred obrok i ne zahteva
30 minutni interval izmeu injekcije i obroka.
Postoji titracioni algoritam koji je jednostavan
i efikasan kod mlaih i osoba starijih od 65
godina.
Kada se primenjuje terapija premiksima?
Kada se prvi put uvodi insulin u osobe koje je
na oralnim antihiperglikemijskim agensima sa
HbA1c >8.5%.
Drugi razlog je nezadovoljavajua kontrola
na bazalnom insulinu ili analogu. Ukoliko
postoje postprandijalne hiperglikemije, vreme
je da se terapija pojaa ili intenzivira
dvokratnom primenom premiksa.
Da li se na ovaj vid insulinske terapije moe
odmah prei sa oralnih hipoglikemijskih
lekova?
Da.
Ukoliko se dugo odlagalo sa insulinskom
terapijom, pa je rezerva endokrinog pankreasa
praktino potroena, dobra kontrola dijabetesa
moe se postii jedino dvokratnom insulin-
skom terapijom. Praktino, ako je dijabetes tip
2 trajao oko 10 godina, trebalo bi odmah uvesti
konvencionalnu insulinsku terapiju
 183
Slika 23. Profil dejstva premiksa 70/30 ili 75/25 NPH/bolusni HM insulin

Koja je prosena dnevna doza? teine (TV-100 10%) i time smanjila insu-
To je obino oko 0.5j po kilogramu telesne linsku rezistenciju tkiva. Doza insulina koju
Koja je prosena dnevna doza?
teine. prima mora se smanjiti, i to jutarnja doza. Dalje
Sve zavisiToodjepreostale
obino oko rezerve
0.5jendokrinog
po kilogramu bi telesne
trebalo pokuati
teine. sa 30j ujutru i 12j uvee,
pankreasa, ali i od insulinske rezistencije. Pr. iste fiksne insulinske meavine. I, naravno,
osoba ima 80kg,Sve zavisi od preostale
nije gojazna (TV 180cm)rezervei endokrinog pankreasa,daalii idalje
stimulisati pacijentkinju od insulinske
postepeno
dijabetes
rezistencije. Pr. osoba ima 80kg, nije gojazna (TV 180cm) i dijabetes tip 2 jee se
tip 2 je trajanja 12 godina. Verovatno gubi u teini. Shodno tome i doza insulina
e joj biti potrebno dnevno oko 40j. premiksa. smanjivati.
trajanja
Meutim, 12 godina.
ukoliko Verovatno
je osoba e joj biti potrebno dnevno oko 40j. premiksa.
gojazna, primera
radiMeutim,
ima 80kg, ali je visoka
ukoliko je 160cm,
osoba njoj e vero-primera
gojazna, Kakoradije raspodeljuje
ima 80kg,ukupna dneva potreba
ali je visoka 160cm,u
vatno biti potrebno 0.6 ili 0.7j po kilogramu dve doze?
njoj e verovatno biti potrebno 0.6 ili 0.7j po kilogramu telesne teine, zbog
telesne teine, zbog insulinske rezistencije. Postoji algoritam, ali samo za poetak.
insulinske rezistencije. Obino se poinje tako to se 2/3 ukupne
to je osoba blia optimalnoj telesnoj dnevne doze daje ujutru, a 1/3 uvee. Primera
teini, manje su dnevne potrebe za radi, odredi se da osoba prima ukupno 30 jedi-
insulinom nica. To bi znailo da prima 20j ujutru i 10j
uvee.
to je osoba
Zato je vano merenje telesne teine pri blia optimalnoj
Meutim, telesnoj teini,
ako je osoba gojazna i ako se na toj
svakom pregledu? manje su dnevne potrebe za insulinom
2/3 1/3 empirijskoj dozi uvek budi sa povi-
Da bi se proverilo da li se osoba pridrava zadate enim glikemijama, veernju dozu bi trebalo
joj dijete i rekreacije, i da bi se procenila dnevna poveati. Kod nekih gojaznih osoba sa tip 2
doza insulina. dijabetesom, veernja doza je jednaka jutarnjoj,
Primer: ena starosti 68 godina ve 12 a moe biti i vea.
godina prima insulin i to Mixtard 30 penfil, 34j
Zato je vano merenje telesne teine pri svakom pregledu?
ujutru i 12j uvee. Drala je uvek istu teinu Kako znamo da li smo odredili opitmalnu
od 70kg naDa bi seodproverilo
visinu da li se osoba
162cm. Meutim, pridrava
pre dozu zadate jojterapije
konvencionalne dijete premiksima?
i rekreacije, i
godinu dana imala je infarkt miokarda
da bi se procenila dnevna doza insulina. i od tada Tu nam pomae pacijent. On mora da radi
je izgubila 3kg. Osea je odlino, ali je mue samokontrole!
hipoglikemije Primer:
tokom dana. ena starosti 68 godina ve Ima12vie
godina
nainaprima
da se insulin i to Mixtard
urade samokontrole,
30 penfil,
Nekim 34j ljudima
ujutruje i dovoljno
12j uvee.da Drala
malo je a to
uvekzavisi
istuodteinu
toga ta
od lekar
70kgvoli. Neki lekari
na visinu od
izgube u teini, a da jako puno poprave osetlji- vie vole da im pacijenti donesu dnevni profil.
vost162cm. Meutim,
tkiva na insulin. Ovapre godinu dana
pacijentkinja imalaDrugi
je skoro je infarkt
lekari miokarda
vie vole da iseod tada je izgubila
samokontrole rade u
dostigla
3kg.gornju
Oseagranicu dozvoljene
je odlino, ali je optimalne razliito vreme,
mue hipoglikemije razliitih
tokom dana. dana. Neki pak trae

129
da im zaposleni urade vie samokontrola tokom
radnih dana (ponedeljak petak) i tokom
vikenta. Tako zakljuuju da li je potrebno odre-
diti 2 terapije za radne dane i za dane vikenda.
Za osobe koje imaju vikendice ili kue sa
batom, uoava se potreba odreivanja zimske
(vie doze - kada je osoba manje aktivna) i letnje
doze premiksa.
Slika 24. Profil dejstva dvokratne insulinske fiksne meavine:
Bolusni insulin
iz premiksa
Bazalni
insulin iz
premiksa
Pono Jutarnja doza
Iz ovog grafikona vidi se kako deluju bolusni
i bazalni insulin u sastavu fiksne insulinske
meavine. Vidi se da bolusni insulin znaajno
prevazilazi fizioloku insulinsku sekreciju
vezanu za doruak i veeru. Hipoglikemije u
prepodnevnim asovima se obino dogaaju
oko 11 asova, a u veernjim asovim oko 23
asa; zato je neophodna uina ili manji obrok
pred spavanje.
Takoe se vidi da insulin ne pokriva potrebe
za rukom. Ukoliko osoba nema nikakvu fizio-
loku sekreciju insulina, uvek e imati poviene
glikemije posle ruka. To se moe reiti samo
daljim intenziviranjem insulinske terapije:
dodavanjem bolusnog analoga ili sa 3 doze bifa-
znog insulina aspart .
Ako se prati bazalna, fizioloka insulinska
sekrecija, vidi se da NPH insulin deluje vie
nego to je potrebno za bazalnu insulinizaciju.
Iz tog razloga mnoge osobe imaju hipoglikemije
oko 03 asova.
130
Vano je nacrtati profil dejstva insulina u
svesci u kojoj pacijent zapisuje samokontrole.
Na taj nain, pacijent e razumeti zato ih
teramo da mere glikemije pre i posle glavnih
obroka. I zato nije dovoljno da mere eer
samo ujutru. Pacijent je lekarov partner u
kontroli dijabetesa.
Fizioloka
sekrecija
insulina
Ve ernja doza
Samokontrole omoguavaju da se koriguje
terapija premiksima.
Primer. Osoba prima 28 j ujutru i 14j uvee,
fiksne insulinske meavine. Donosi HbA1c koji
je 8.5% i dnevnik samokontrola. Prosene glike-
mije su sledee:
Doruak: 9.8 mmol/l, 2. posle doruka: 10.8 mmol/l
Ruak: 7.3 mmol/l, 2. posle ruka: 9.4 mmol/l
Veera: 6.3 mmol/l, 2. posle veere: 13.4 mmol/l
Pred spavanje, oko ponoi: 10.8 mmol/l
Kako se koriguje insulinska terapija?
Jasno je da veernja doza insulina nija adekvatna.
To se odmah vidi iz visoke jutarnje glikemije i iz
visoke postprandijalne glikemije posle veere,
ali i pred spavanje. Trebalo bi povisiti veernju
dozu za 2 jedinice. Korigovana doza bila bi: 28j
ujutru i 16j uvee.
Da li je pogrena korekcija terapije kada se
priloe samo jutarnje glikemije?
Uglavnom jeste.
Primer: Pacijent je merio glikemije samo
ujutru i one su bile izmeu 9 i 12 mml/l. HbA1c
iznosi 7.8%
Neki lekari bi tada poveali jutarnju dozu
insulina. Ili bi poveali obe doze insulina. Ili bi
poveali veernju dozu. I ne bi mogli da budu
sigurni da li su pravilno uradili. Insulinska tera-
pija se nikada ne koriguje bez samokontrola!
Minimum od 7 merenja pomae da se
donese ispravnija odluka. Merenja se odnose na
pre glavnog obroka i 2 sata posle svakog glavnog
obroka i pred spavanje. Ukoliko pacijent donese
vie kompleta od sedam merenja, i uz to
Tabela 35. Primer racionalih samokontrola za osobe na ustaljenoj dozi premiksima
izmeri glikemiju svaki put kada je osetio hipo-
glikemiju, moe biti siguran da e dobiti dobru
korekciju doze od svog lekara.
Koliki je minimum samokontrola za mesec
dana?
Nema odreenog odgovora i sve zavisi od
pacijenta.
U poetku je potrebno raditi vie samo-
kontrola, dok se ne postigne stabilna doza i
ciljni HbA1c oko 7%. Posle se moe prei na
racionalnu samokontrolu. Podrazumeva oko
10 mesenih merenja (Tabela 35). Rezultati
racionalne samokontrole i HbA1c raen nakon
3 ili 6 meseci, daju dobru mogunost lekaru da
odredi optimalnu insulinsku terapiju.

Dan 2 . 2 . 2 . Pred
Pre Pre Pre
u Buenje posle posle posle spavanje
doruka ruka veere
mesecu doruna ruka veere ili u 04.
1.og 5.6 6.3 8.9
7.og 8.1 10.4
14.og 5.4 9.2
21.og 4.5 8.2
28.og 7.1
Dodatna merenja: proveriti najviu vrednost izmerene glikemije ili izmeriti u hipoglikemiji
10.7. 8.3 14.3
25.7. 8.7 7.3

Da li konvencionalna terapija podrazumeva Razlika je u tome to je regularni insulin

samo upotrebu fiksnih insulinskih meavina?
Ne.
Razliite kombinacije insulina su dozvo-
ljenje, sve u cilju uspostavljanja idealne kontrole
dijabetesa. Osoba moe primati premiks jutru a
NPH insulin uvee, ako ima manje veere.
Kakva je korekcija terapije ako osoba ima
hipoglikemije u prepodnevnim asovima?
Prebaciti na bifazni insulin aspart NovoMix
30 Flexpen.
zamenjen brzim analogom. Dejstvo insulina
poinje za 10-20 min. Maksimalna koncentra-
cija insulina u osobe sa tip 1 dijabetesom uspo-
stavlja se za 1 sat, a u osobe sa tip 2 dijabetesom
za 90 minuta. Maksimalno dejstvo traje do 4
sata. Nakon toga sledi djestvo NPH insulina.
Time se gubi potreba za uinom, koju su mnogi
koristili da bi izbegli hipoglikemije, a upravo su
im uine onemoguavale da izgube u teini.

131
 sledea injekcija. Optimalno je da razmak izmeu dve injekcije bude 12 sati. Ova
terapija ne dozvoljava slobodu u obrocima. Ako se radi o konvencionalnoj terapiji
sa HM insulinima, ruak mora biti uveku isto vreme, inae sledi hipoglikemija
Da li je vano davati insulin u isto vreme? Ako se radi o konvencionalnoj terapiji sa HM
zbogi dejstva
Jeste, bazalnog
neophodno je. insulina iz prethodno date fiksne
insulinima, kombinacije.
ruak mora biti uvek uUine su,
isto vreme,
Uvek
takoe,se neophodne
mora imati uinae
vidu sledi
kriva hipoglikemija
dejstva inae sledi
zboghipoglikemija zbog dejstva
dejstva regularnog bazalnog
insulina.
insulina. Maksimalno dejstvo bazalnog insulina insulina iz prethodno date fiksne kombinacije.
Uine nisu neophodne ako se prima bifazni insulin aspart.
iz fiksne kombinacije istie za 12-14 sati i tada Uine su, takoe, neophodne inae sledi hipo-
se mora primiti sledea injekcija. Optimalno je glikemija zbog dejstva regularnog insulina.
da razmak izmeu dve injekcije bude 12 sati. Uine nisu neophodne ako se prima bifazni
Ova terapija ne dozvoljava slobodu u obrocima. insulin aspart.
Slika 25. Profil dejstva bifaznog insulina aspart NovoMix 30.
Slika 25. Profil dejstva bifaznog insulina aspart NovoMix 30.

Kako se vri titracija sa bifaznim insulinom dozu, svakih nedelju dana. HbA1c se radi 16
Kako
aspart, se vri
ukoliko titracija
se isti sa bifaznim
uvodi uvee, insulinom
nakon tera- aspart,
nedelja nakon ukolikodoze.
stabilizacije se isti uvodi
pijskog neuspeha
uvee, nakon sa NPH insulinom?
terapijskog neuspeha sa NPH insulinom?
Jednostavno. Da li za konvencionalnu terapiju sa bifaznim
Jednostavno.
Poinje se sa dozom koja je ista kao doza insulinom aspart vai isto pravilo - 2/3 ujutru,
NPH insulina.Poinje
Potom sesesa dozom
svaka 3 danakoja je ista kao
odreuje doza
1/3 kao za NPH insulina.
premikse sa HMPotom se svaka
insulinima?
prosek od 3odreuje
3 dana jutarnje glikemije.
prosek odDoza se pove- glikemije.
3 jutarnje Ne. Doza se poveava za 2j dok se
ava za 2j dok se ne postigne prosena jutarnja Ne postoji algoritam za preraspodelu dnevne
ne postigne
glikemija od 5 6prosena
mmol/l. jutarnja glikemija od doze5 bifaznog
6 mmol/l.
insulina aspart. Titracija se vri
postepeno, do postizanja optimalnih vrednosti
Kako se prelazi sa veernje terapije bifaznim glikemija i HbA1c. esto se veernja doza via
insulinom aspart na dvokratnu terapiju istim od jutarnje.
insulinom?
Ukoliko je veernja doza bifaznog insulina Da li je bolja konvencionalna terapija sa
aspart vea od 30j, uvodi se jutarnja doza. premiksom HM insulina ili sa bifaznim insu-
Ako je jutarnja glikemija na 30j NovoMix 30 linom aspart?
koji je dat uvee: To je individualno.
6 8 mmol/l, daje se 3j NovoMix 30 ujutru, Sve zavisi od naina ivota, insulinske rezi-
>8 mmol/l, daje se 6j NovoMix 30 ujutru, stencije tkiva, hrane koja se konzumira. Ukoliko
neposredno pre ili posle doruka. se radi o osobi koja se vie kree tokom dana,
Dalje se prate glikemije posle doruka bifazni insulin aspart je bolji. Ako osoba ima
(optimalno do 8.0 9.0 mmol/l) i pre veere sedei posao, ali uzima uvek isti doruak od 3
(optimalno 6.0 7.0 mmol/l). Ukoliko su iste kaike musli sa jogurtom i nee uinu da se ne bi
poviene dodaju se po 2j na postojeu jutranju ugojila, analozi su, takoe bolji. Ukoliko je radi

132
o gojaznoj osobi koja se slabije kree iz objek-
tivnih razloga, fiksna meavina HM insulina je
bolja.
Koji deo dana konvencionalna terapija bifa-
znim insulinom aspart slabije pokriva od
konvencionalne terapije sa fiksnom mea-
vinom insulina?
Period pre i posle ruka.
Dvokratna terapija sa bifaznim insulinom
aspart je idealna za zaposlene koji imaju manji
obrok na poslu, obino u vidu sendvia ili salate.
Njima veera u 18 zamenjuje ruak i veeru.
Razumljivo se stoga to je veernja doza vea.
Ima osoba kojima savreno odgovara
dvokratna terapija sa bifaznim insulinom
aspart, ali ne postiu ciljne vrednosti glikemija
oko ruka i ciljni HbA1c. Trea doza se uvodi
tako to se poinje sa 3j bifaznog insulina aspart
neposredno uz ruak ili posle ruka. Titracija
se vri svaka tri dana prema glikemijama 2 sata
posle ruka i pre veere.
Zato se terapija premiksima ne savetuje
osobama sa veoma aktivnim ivotom?
Zato to trai obroke u isto vreme. Za njih se
bolja intenzivirana insulinska terapija.

Kako se prevazilazi problem viih glikemija u

periodu oko ruka?
Treom dozom bifaznog insulina aspart.

Literatura
6. Schwartz S, Sievers R, Strange P, et al. Insulin 70/30
1. Weyer C, Heise T, Heinemann L. Insulin aspart in
plus metformin versus triple oral therapy in the
a 30/70 premixed formulation: pharmacodynamic
treatment of type 2 diabetes after failure of two oral
properties of a rapid-acting insulin analog in stable
drugs: Efficacy, safety, and cost analysis. Diabetes
mixture. Diab Care 1997; 20:1612-4
Care. 2003;26:223843.
2. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics
7. Kilo C, Meztis N, Jain R, Mersey J, McGill J, Raskin
and pharmacodynamics of a premixed formulation
P. Starting patients with type 2 diabetes on insulin
of soluble and protamine-retarded insulin aspart.
therapy using once-daily injections of biphasic
Eur J Clin Pharmacol 2000;56:399-403
insulin aspart 70/30, biphasic human insulin 70/30,
3. Rosenstock J. Insulin therapy: optimizing control
or NPH insulin in combination with metformin. J
in type 1 and type 2 diabetes. Clin Cornerstone
Diabetes Complications. 2003;17:307313.
2001;4:5064.
8. Christiansen JS, Vaz JA, Metelko Z, et al. Twice
4. McSorley PT, Bell PM, Jacobsen LV, et al. Twice-
daily biphasic insulin aspart improves post-prandial
daily biphasic insulin aspart 30 versus biphasic
glycaemic control more effectively than twice daily
human insulin 30: a double-blind crossover study in
NPH insulin, with low risk of hypoglycaemia, in
adults with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2002;
patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab
24:530-9
2003;5:446-54.
5. Hermansen K, Colombo M, Storgaard H, et al.
9. Niskanen L, Jensen LE, Rastam J, et al. Randomized,
Improved post-prandial glycemic control with
multinational, open-label, 2-period, crossover
biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin
comparison of biphasic insulin aspart 30 and
lispro and biphasic human insulin in patients with
biphasic insulin lispro 25 and pen devices in adult
type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25:883-8

133
 patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther
2004;26:531-40.
10. Schmoelzer I, de Campo A, Pressl H, et al. Biphasic
insulin aspart compared to biphasic human insulin
reduces post-prandial hyperlipidemia in patients
with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes
2005;113:176-81
11. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin
therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic
and basal insulin analogs. Diab Care 2005;28:260-5
12. Garber J, Wahlen J, Wahl T, Bressler P, Braceras R,
Allen E, Jain R. Attainment of glycaemic goals in
type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily
dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3
study). Diab Obes Metabol 2006;8:5866.
13. Kloos C, Samann A, Lehmann T, Braun A,
Heckmann B, Muller U. Flexible intensive versus
conventional insulin therapy in insulin-naive
adults with Type 2 Diabetes. An open-label,
randomized, controlled, crossover clinical trial of
134
metabolic control and patient preference. Diab Care
2007;30:3010-12.
14. Crasto W, Jarvis J, Khunti K, Davies MJ. New insu-
lins and new insulin regimens: a review of their role
in improving glycaemic control in patients with
diabetes. Postgrad Med J 2009;85:257-267.
15. Oyer DS, Shepherd MD, Coulter FC, et al. A1c
control in a primary care setting: self-titrating an
insulin analog pre-mix (INITIATE plus Trial). Am J
Med. 2009;122:104349.
16. Ryuza Kawamori et al. IMPROVE Observational
study of biphasic insulin aspart 30/70 in pati-
ents with Type 2 Diabetes Mellitus. Expert Rev
Endocrinol Metab. 2010;5:507-16.
17. Oyer DS, Shepherd MD, Franklin CC, et al. Efficacy
and Tolerability of Self-Titrated Biphasic Insulin
Aspart 70/30 in patients aged >65 years with Type 2
Diabetes: An exploratory post hoc subanalysis of the
INITIATE plus Trial. Clin Therap 2011;33:874-83.
19. Intenziviranje insulinske terapije
Bazal plus i Bazal bolus

D
iabetes tip 2 je progresivno oboljenje e dugo osoba biti na jednom obliku insulinske
koje vremenom dovodi do potpunog terapije je individualno. Najvanije je smanjiti
iscrpljenja elije pankreasa. Ovo se hiperglikemiju i HbA1c. Koraci intenziviranja
ne mora dogoditi kod svih osoba i uglavnom insulinske terapije prikazani su u tabeli 36.
zavisi od naina ivota sa dijabetesom. Koliko
Tabela 36. Koraci intenziviranja insulinske terapije u praksi

Hiperglikemija

Normalna Visoka jutarnja i Visoka jutarnja i

jutarnja + posle doruka + posle doruka +
visoka dnevna normalna dnevna visoka dnevna

Bazalni Premiks Premiks Basal +

Bolusni insulin u insulin pre insulin 2x bolus
insulin 22 . veere
Premix Premiks 2x +
Bazal
insulin 3x bolus ruak
Plus

Basal bolus insulinska terapija

135
 Intenziviranje insulinske terapije moe se
raditi na bilo kom nivou. Ukoliko je osoba na
bazalnoj insulinskoj terapiji u kombinaciji sa
oralnim antihiperglikemijskim agensima, inten-
ziviranje podrazumeva prevoenje na bazal plus
terapiju ili na konvencionalnu terapiju sa dve
doze premiksa. Sve zavisi od samokontrola.
One najbolje pruaju uvid u vreme postpran-
dijalnih hiperglikemija. Ukoliko se vei porast
glikemije belei samo posle 1 obroka, logino
intenziviranje je basal plus terapija. Prandijalni
skok glikemije pokriva se sa 1 dozom bolusnom
HM insulina ili 1 dozom bolusnog analoga.
ELEONOR studija je pokazala da u osoba sa
loom kontrolom dijabetesa na OHA, glargin
u kombinaciji sa 1 dozom insulina glulizin
efikasno smanjuje HbA1c. Druga studija,
OPAL, je utvrdila da se podjednako dobri rezul-
tati postiu ako se glulizin daje sa dorukom ili
sa najveim obrokom.
Ima klinikih studija koje su pokuale odre-
diti algoritam za titriranje bolusnih insulina.
Poetna doza je obino 4 ili 6j pre obroka.
Drugi nain je da se pone sa 0.05 ili 0.1j/kg
telesne teine bolusnog insulina po obroku.
Trea poetna doza je 10% doze bazalnog
analoga. Pojedinana doza bolusnog insulina
ne bi trebalo da pree 0.5j/kg telesne teine.
Meutim, bolje od algoritma je raunjanje
ugljeno hidratnih jedinica u obroku. Dobar
poetak je dati 1 jedinica insulina za 1 ugljeno
hidratnu jedinicu (12 grama) iz obroka.
Ukoliko je iz samokontrola oito da je
poviena postprandijalna glikemija samo
posle veere, umesto bazalne insulinske tera-
pije, moe je pokuati sa 1 dozom premiksa
30/70 ili bifaznog insulina aspart pre veere.
Meutim, ukoliko se belei ravnomerni porast
glikemija, nezavisno od obroka, intenziviranje
bazalne terapije je u pravcu dvokatne terapije
premiksima.
Ako je osoba koristila konvencionalnu tera-
piju sa dve doze premiksa ili 2 doze bifaznog
insulina aspart, intenziviranje se vri u pravcu 3
doze bifaznog insulina aspart ili bolusa uz ruak.
136
Nisu uraene klinike studije koje bi uporedile
ova dva vida insulinske terapije. Uobiajeni
postupak u praksi je da osoba sa 2 doze premiksa
prelazi na 2 doze bifaznog insulina aspart.
Intenziviranje dalje ide na 3 doze bifaznog
insulina aspart i dalje na bazal bolusnu terapiju.
Ovi koraci intenziviranja su logini za aktivne
ljude i radno zaposlene. Za starije osobe koje su
manje aktivne, ovakav nain intenziviranja ne
dovodi uvek do dobrih rezultata. I pored bazal
bolus reima ne postiu ciljni HbA1c. esto se
potom vraaju na konvencionalu terapiju sa 2
doze premiksa, a zaboravlja se na intenziviranje
sa 1 dozom bolusnog HM insulina pred ruka.
Na kraju, sa potpunim iscrpljivanjem
elije, prelazi se na bazal bolus. terapiju.
Bazal bolus insulinska terapija podrazumeva
viekratno primanje insulina sa ciljem da se
uspostavi optimalna bazalna i postprandijalna
insulinizacija, slina fiziolokoj. Bazalna insu-
linizacija uspostavlja se primenom humanog
bazalnog insulina u veernjim asovima
(obino u 22) ili bazalnog analoga, bilo kada
tokom dana. Postprandijalne glikemije se
reavaju primenom bolusnog HM insulina 30
minuta pre glavnog obroka ili bolusnog insu-
linskog analoga pre ili u toku obroka. Ovaj vid
terapije primenjuje se kod svih osoba sa tip 1
dijabetesom, kod trudnica i kod onih osoba
sa tip 2 dijabetesom koji su potroili rezervu
endokrinog pankreasa.
Kako se vri prelazak na bazal-bolus reim sa
dvokratne terapije premiksima?
Prvo se odredi doza bazalnog insulina iz ukupne
dnevne doze. Ukupna dnevna doza izrauna
se sabiranjem jutarnje i veernje doze. Potom
se izrauna koliko je 70% od ukupne dnevne
doze. To je doza NPH insulina. Doza bazalnog
analoga je orijentaciono 30% ukupne dnevne
doze NPH insulina. Izraunata doza bazalnog
analoga je obino 50% ukupne dnevne doze.
To bi znailo da ukupna doza bolusnih analoga
iznosi koliko i doza bazalnog analoga. Podeliti
je na 3 i dobija se doza bolusa pred svaki obrok.
Da li sve osobe sa tip 2 dijabetesom prelaze na
bazal-bolus terapiju?
Ne.
Ovaj vid terapije je idealan za osobe sa tip 2
dijabetesom kod kojih je iscrpljena sekrecija
elije i koje vode veoma aktivan ivot.
Kome se savetuje bazal bolusni reim sa HM
insulinima?
Kada se mladoj osobi postavi dijagnoza dijabe-
tesa tip 1, obino se poinje sa intenziviranom
terapijom sa HM insulinima. Rauna se da e
slediti period medenog meseca i da e se
doza smanjivati. U svakom sluaju bie nesta-
bilna kontrola. Takve osobe su obino mrave
i jedu mnogo i bolje se ponaaju ako primaju
regularni insulin pre obroka.
Trudnice sa gestacijskim dijabetesom takoe
primaju ovaj vid terapije.
Isto vai za osobe sa tip 2 dijabetesom
koje imaju potroenu insulinsku sekreciju,
kao poslednji korak u intenziviranju terapije.
Meutim, mrave osobe sa tip 2 dijabetesom sa
izrazito loom kontrolom, kao i one sa LADA
dijabetesom mogu da primaju bazal-bolus tera-
piju od samog poetka.
Koja je optimalna doza bazalnog insulina u
bazal-bolus reimu terapije?
Ona obino predstavlja 35 % - 50% ukupne
dnevne doze insulina, ako se bazalna insuliniza-
cija vri sa NPH insulinom. Ukoliko se prima
bazalni analog, doza mu je obino 50% ili vie
ukupne dnevne doze. Odreuje se prema tele-
snoj teini (TT).
Za mrave osobe to je 0.2 - 0.3 j/kg TT.
Za normalno uhranjene to je 0.4 0.5 j/kg TT.
Za gojazne osobe doza bazalnog analoga je
obino 0.6 0.7 j/kg TT.
Dalja titracija bazalnog insulina radi se
prema algoritmima koji su navedeni u delu
Bazalna insulinska terapija.
Koja je optimalna poetna doza bolusnog
analoga u bazal-bolus ili bazal-plus reimu
terapije?
Obino iznosi 0.05 do 0.1 j/kg TT po obroku.
Ne bi smelo da pree 0.5 j/kg TT po obroku.
Neki autori savetuju 4j ili 6j pred obrok kao
poetnu terapiju. Prema drugim autorima
bezbedan poetak je 10% od doze bazalnog
analoga. Ne zavisno od poetne doze, ukupna
dnevna doza bolusnih analoga ne bi trebalo da
bude vea od 50% ukupne dnevne doze insulina.
Kako se vri titracija bolusnih analoga?
Ima vie naina. Najloginija titracija je prema
postprandijalnoj glikemiji. Ovo se radi kada
osoba ima stabilnu dozu bolusnog analoga.
Jedan nain titracije je lak za pamenje:
ako je postprandijalna glikemija >7.8 mmol/l,
sledei put za taj obrok dodati 1j vie.
Drugi nain je malo sloeniji. Ako je glike-
mija 2 sata posle obroka:
7.5 8.5 mmol/l poveati dozu za 1j
sledeeg dana za taj obrok
8.6 10 mmol/l poveati dozu za 2j
sledeeg dana pred taj obrok
>10 mmol/l poveati dozu za 3 j.
Da li titracija zavisi od prethodne doze bolu-
snog analoga?
Da. Sve je to teko upamtiti, ali daje dobar
rezultat.
Potrebno je raditi vie dnevnih merenja pre i
2 sata posle obroka. Nain titracije, zavistan od
doze bolusa prikazan je u tabeli 37.
137
Tabela 37. Titracija bolusnog analoga zavisno od doze analoga

Doza bolusa pred obrok Poviene glikemije pre Sniene glikemije pre
ili 2 sata posle obroka ili 2 sata posle obroka
< ili = 10 j +1j -1j
11 19 j +2j -2j
> 20 j +3j -3j

U emu se razlikuje intenzivirana terapija sa Sve se moe razumeti ako se vidi kriva dejstva
HM insulinom i sa analozima? insulina (Slike 26 i 27).
U dozi insulina.

Slika 26. Profil dejstva bazal bolusne HM insulinske terapije

Bolusni HM

NPH

24 . 8 . 13 . 18 . 22 .
doruak ruak veera

U 22 asa prima se NPH insulin za bazalnu
insulinizaciju. Njegova doza iznosi 35% - 50%
od ukupnih dnevnih potreba. Njegovo dejstvo
traje oko 15 asova.
Pred svaki glavni obrok prima se doza bolu-
snog HM insulina. Njihova doza iznosi 50% -
65% ukupnih dnevnih potreba. Dejstvo svake
doze traje oko 4 - 5 sati.
U ovom vidu intenzivirane terapije postoji
rupa u bazalnoj insulinizaciji izmeu 13
asova i 22 asa. Ona se pokriva regularnim
insulinima datim pred ruak i veeru. Zbog
toga je ukupna doza bolusnih HM insulina vea
od doze bazalnog insulina. Meutim, nekim
osobama je potrebna i jutarnja doza NPH
insulina da bi pokrila u potpunosti bazalnu
insulinizaciju. Te osobe imaju 5 injekcija insu-
lina dnevno. Odnos jutarnjeg i veernjeg NPH
insulina moe biti 50% 50% ili 60% - 40%,
zavisno od samokontrola.

138
 199

Slika 27. Profil dejstva bazal bolusne insulinske terapije analozima

Slika 27. Profil dejstva bazal bolusne insulinske terapije analozima

Bolusni
analozi
Bazalni
analog

24 . 8 . 13 . 18 . 22 .
doruak ruak veera

U slici 27. predstavljena je bazal bolusna znai da bolusni insulini vezani za ruak i veeru
terapija sa analozima.
U slici 27.Bazalni analog se jeprima
predstavljena bazal ne moraju da
bolusna se dajusa
terapija strogo u 13, odnosno
analozima. Bazalniu
u 22 asa. Poto deluje 24 asa, njegova doza 18 asova. Bolusi su vezani za obroke, a vreme
analog
iznosi 50% od seukupnih
prima udnevnih
22 asa. Poto
potreba. delujeobroka
Moe 24 asa, njegova doza iznosi 50% od
nije fiksirano.
se primati
ukupnih bilodnevnih
kada u toku dana, ali
potreba. uvek se
Moe u isto
primati bilo kada u toku dana, ali uvek u isto
vreme. Uz svaki glavni obrok, prima se doza Kako se vri korekcija terapije u bazal bolu-
vreme. Uz svaki glavni obrok, prima se doza bolusnog analoga. Njihova doza
bolusnog analoga. Njihova doza iznosi 50% snom reimu?
iznosidnevnih
ukupnih 50% ukupnih
potreba. dnevnih potreba.
Dejstvo svake doze Dejstvo
Nekadasvake dozesetraje
lako, poto oko 2 - 3 sata.
iz samokontrola odmah
199
traje oko 2 -U3 sata.
ovom vidu intenzivirane terapijevidi negde je problem.
postoji rupaPrimer porast glikemije
u bazalnoj
U ovom vidu intenzivirane terapije ne pred veeru reava se poveanjem bolusnog
insulinizaciji.
postoji rupa u To znai insulinizaciji.
bazalnoj da bolusni insulini vezanipred
To insulina za ruak
ruak. i veeru ne moraju199 da
se daju strogo u 13, odnosno u 18 asova. Bolusi su vezani za obroke, a vreme
obroka nije fiksirano. Pr. Osoba prima NovoRapid 8, + 10j +
10j i Levemir 28j u 22 asa. Korekcija doze mogla bi da bude: NovoRapid: 8j + 12-14j + 10j i
Kako28j seuvri Pr. Osoba prima
korekcija terapije u bazal bolusnom NovoRapid 8j, + 10j +
reimu?
Levemir 22 asa.
10j i Levemir 28j u 22lako,
Nekada asa.poto
Korekcija
se doze mogla bi da bude:
iz samokontrola NovoRapid:
odmah vidi gde8jje
+ problem.
12-14j + 10j i
Primer
Levemir 28j uglikemije
porast 22 asa. pred veeru reava se poveanjem bolusnog insulia pred
ruak.

Pr. Osoba prima Insulatard 28j u 22 asa i

Actrapid 12j + 10j + 14j. Korekcija doze zavisi da li postoji i poviena glikemija 2 asa posle
Pr. Osoba prima Insulatard 28j u 22 asa i
doruka. Ukoliko je tada glikemija uredna, korekcija doe bi mogla da bude: Actrapid: 12j + 10j
Actrapid 12j + 10j + 14j. Korekcija doze zavisi da li postoji i poviena glikemija 2 asa posle
+ 14j i Insulatard 30j u 22 asa.
doruka. Ukoliko je tada glikemija uredna, korekcija doe bi mogla da bude: Actrapid: 12j + 10j
+ 14j i Insulatard 30j u 22 asa. 139
+ 14j i Insulatard 30j u 22 asa.

Pr. Osoba prima 20j Lantusa ujutru i Apidru:

6j + 6j +8j. Poto se radi o povienoj glikemiji pre doruka, prvo se radi titracija Lantusa. Potom
se koriguje Apidra. Finalna korekcija: Lantus 24j i Apidra 6j + 8j + 8j.

Da li se u bazal plus i bazal bolusnom reimu lekar, a optimalno i edukator (osoba sa dijabe-
Da li kombinovati
mogu se u bazal analozi
plus i bazal bolusnom reimu
i HM insulini? tesom ilimogu kombinovati
druga osoba analozi
koja je edukovana zaidija-
Mogu. betes), dijetetiar, trener, psiholog i sociolog.
HM insulini?
To se pokazalo veoma uspeno. Stariji ljudi Pacijent mora biti dobro edukovan. Mora pose-
obino neMogu.
podnose dobro bolusne analoge zbog dovati odgovarajui samomera sa dovoljnim
brzog dejstva.
To seNekima
pokazaloefekat bolusnog
veoma analoga Stariji
uspeno. brojemljuditraka.
obinoIdealno bi bilo dadobro
ne podnose samomera
traje kratko. Moe se kombinovati bazalni ima podeenu memoriju koja se moe putem
bolusne
analog analoge
sa HM zbog
bolusnim brzog dejstva.
insulinom. Nekima
I obrnuto, efekat
softvera bolusog
preneti analogai iscrtati
na kompjuter traje kratko.
putem
NPH
Moeinsulin moe se kombinovati
se kombinovati bazalni sa bolusnim
analog sa HMgrafikona.
bolusnim Vano je odravanje
insulinom. telefonskog
I obrnuto, NPH
analozima. kontakta, u sluaju potrebe.
insulin moe se kombinovati sa bolusnim analozima.
Da li vrednosti HbA1c olakava u korekciji Koliko je potrebno raditi samokontrola da bi
doze kod bazal-bolus terapije? se ostvario HbA1c <6.5% na bazal-bolusnoj
Da li vrednosti HbA1c olakava u korekciji doze kod bazal-bolus terapije?
Da. terapiji?
Ukoliko je HbA1c<7%, pregledati samo- Najbolji odgovor je: to vie to bolje.
kontrole da li postoje hipoglikemije. Ukoliko Prema nekim proraunima potrebno je
nema hipoglikemija, doza je idealna i nikakve dnevno raditi 6 10 merenja. Postoje tu i
korekcije nisu potrebne. tehniki problemi. Mnogi rade i 4 6 merenja
Ukoliko je HbA1c 7% - 8.5%, potrebno je dnevno, ali ih ne belee. Kau da im aparat
korigovati bolusnu terapiju. Ako osoba radi uva sve u memoriji. Kada se pitaju kakve su
samokontrole, standardno pred obroke i pred orijentacione vrednosti u odreeno doba dana,
spavanje, a prima bolusne analoge, nije mogue obino znaju da kau kakve su jutarnje glikemije
uraditi korekciju. Potrebno je da meri postpran- a ostale navode po seanju.
dijalni skok 2 sata posle svakog obroka da bi Idealno bi bilo imati takav aparat koji e
se shvatilo gde bei i kolika je potrebna da prebaciti memoriju iz samomeraa na mobilni
bude korekcija. Ako je osoba na HM bolusnim telefon, iPhone, iPad ili laptop. Razvijene
insulinima, merenje pred obroke daje dobar su nove tehnologije koje to omoguavaju
uvid za korekciju. dinamina elektrohemija. Samomera sa
Ukoliko je HbA1c >8.5%, prvo se kori- ovom tehnologijom je BG Star. Omoguava
guje bazalni insulin titracijom, pa se prelazi na mobilnu dijabetes kontrolu. Kada se uradi
korekciju doza bolusnih insulina. samokontrola, prikae se odmah na mobilnom
telefonu, zajedno sa svim drugim merenjima.
Koji su osnovni predslovi za uspeno intenzi- Omoguava, korekciju doze insulina u hodu,
viranje insulinske terapije? bez beleenja vrednosti i gledanja u svesku.
Ima ih vie.
Osnovni preduslov je posveen tim za dija-
betes koji minimalno ine medicinska sestra i

140
Literatura
a meta-analysis. Diabetes, Obes & Metab. 2009;
1. DeWitt DE et al. Outpatient insulin therapy in type
11:53-59.
1 and type 2 diabetes mellitus: Scientific review. J
7. Pfutzner A, Forst T. Intensification with prandial
Am Med Assoc. 2003; 289:2254-64.
insulin. Int J Clin Pract 2009;164:11-14.
2. Lankisch MR, Ferlinz KC, Leahy JL, Scherbaum
8. Umpierrez GE, Hor T, Smiley D, Temponi A,
WA, Orals Plus Apidra and LANTUS (OPAL)
et al. Comparison of inpatient insulin regimens
Study Group. Introducing a simplified approach to
with detemir plus aspart versus neutral prota-
insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of
mine Hagedorn plus regular in medical patients
two single-dose regimens of insulin glulisine plus
with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metabol
insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Diabetes
2009;94:564-9.
Obes Metab 2008;10:117885.
9. Chan et al. Multifaceted determinants for achie-
3. Qayyum R et al. Systematic review: Comparative
ving glycemic control. The International Diabetes
effectiveness and safety of premixed insulin
Management Practice Study (IDMPS). Diabetes
analogues in type 2 diabetes. Ann Intern Med.
Care 2009;32:227-233.
2008;149:549-59.
10. Holman R et al. Three Year Efficacy of Complex
4. Del Prato S, Nicolucci A, Vespasiani G: Optimising
Insulin Regimens in Type 2 Diabetes. N Engl J Med
basal plus insulin therapy in type 2 diabetes by
2009;361:1736-47.
telecare assistance for self-monitoring of blood
11. Umpierrez GE, Smiley D, Zisman A, Prieto LM,
glucosethe ELEONOR study. Diabetologia
Palacio A, Ceron M, Puig A, MejiaR. Randomized
2008;51:S452S453
study of basal-bolus insulin therapy in the inpa-
5. Bergenstal RM, Johnson M, Powers MA et al.
tient management of patients with type 2 diabetes
Adjust to Target in Type 2 Diabetes: Comparison of
(RABBIT 2 trial). Diab Care 2009;30:2181-86.
a simple algorithm with carbohydrate counting for
12. Ampudia-Blasco FJ,Rossetti P, Ascaso JF. Basal Plus
adjustment of mealtime insulin glulisine. Diabetes
BasalBolus Approach in Type 2 Diabetes. Diab
Care 2008 31:1305-1310
Tech Therap 2011;13:S75-83.
6. Manucci E et al. Short-acting insulin analogues
versus regular human insulin in type 2 diabetes:

141
142
21. Primeri iz prakse
1. Mukarac, 54 godine, ima dijabetes dve
godine. Umerno je gojazan sa indeksom
telesne mase od 29kg/m2. Na terapiji je metfor-
minom i koristi 2 x 500mg ovog leka.
Mini profil izgleda ovako:
glikemija ujutru 7.5 mmol/l, 2. posle doruka 11.6
pre ruka 6.7mmol/l 2 . posle ruka 8.1 mmol/l
pre veere 6.9mmol/l 2 . posle veere 12.4 mmol/l
HbA1c je 7.5 %. Ukupni holesterol je 6.9, a
trigliceridi 2.5 mmol/l.
Korekcija terapije:
A. Metformin 1000mg 2x1
B. Glucovance 500/5mg 2x1
C. Daonil 5mg ujutru i Glucophage 1000mg
uvee.
2. Mukarac, 48 godina, ima dijabetes od
svoje 30 te godine i prima intenziviranu
insulinsku terapiju: Actrapid 8j + 12j + 12j i
Insulatard 28j u 22. Gojazan je sa obimom struka
102cm i indeksom telesne mase od 30kg /m2.
Njegov HbA1c je 9 %. U poslednjih est meseci
loe je regulisan. Poveavao je doze insulina to je
dovelo do poveanja teine i hipoglikemija.
Terapijska korekcija bila bi:
A. Glucophage 500mg uvee, poveanje
doze do 1000mg, uz korekciju insulinske
terapije.
B. Prevoenje na dve fiksne doze insulinske
terapije, Glucophage 1000mg uvee
C. Prevoenje na intenziviranu terapiju sa
insulinskim analozima u kombinaciji sa
metforminom.
3. Mukarac ima tip 2 dijabetes 12 godina.
Ima normalnu telesnu teinu od 70kg i
HbA1c od 7.5%. Isto toliko dugo ima hiperten-
ziju. Pre 5 godina imao je tranzitorni cerebrova-
skularni inzult, bez veih posledica. Od lekova
koristi glibenklamid (Daonil) 10mg dnevno,
ramipril 5mg i 100mg acetilsalicilne kiseline.
Od komplikacija dijabetesa ima neprolifera-
tivnu retinopatiju i senzitivnu polineuropatiju.
Primio je alfalipoinu kiselinu u infuzionom
rastvoru i od tada koristi svakodnevno 600mg
peroralno. EKGski nema promena. Vrednost
holesterola u krvi je 5.7mmol/l, a triglicerida
2.5 mmol/l.
143
 Iznenada, osetio je bol u grudima. Primljen
je u koronarnu jedinicu gde su mu saoptili da
ima non Q infarkt. Leen je konzervativno i
puten je iz bolnice sa savetom da i dalje uzima
glibenklamid (Maninil), 7mg dnevno.
a) ta bi trebalo uraditi?
A. Uvesti insulin
B. Zameniti glibenklamid glimepiridom.
Javlja se za mesec dana na kontrolu i kae da
osea da mu pada eer. Da bi spreio hipoglike-
mije, jede vie i ugojio se 4kg. Zabrinut je poto
misli da to nije dobro za njegovo srce.
b). Vi ete:
A. Smanjiti dozu insulina
B. Dati samo bazalni insulin, pr. Insulatard i
pratiti ta se dogaa sa postprandijalnim
glikemijama.
Pacijent dolazi na kontrolu za 3 meseca.
Koristi 16j Insulatarda uvee. Nikakve druge
lekove nije koristio. Aktivan je i dobro se osea.
HbA1c je 6.8%. Doneo je samokontrole.
Uspostavilo se da ima hipoglikemije tokom
dana. Tokom noi nije ni merio, a one tokom
dana oseti kao slabost. Bilo je vrednosti od 2.5,
3.4 i 3.5 mmol/l.
c) ta dalje?
A. Vratiti ga na glibenklamid 2 x 5mg
B. Uvesti glimepirid 2mg.
C. Uvesti glimepirid 1 mg ujutru i metformin
850mg uvee.
D. Uvesti bazalni analog, insulin glargin 10j
uvee
4. Pacijentkinja ima 60 godina i od pre
godinu dana zna da ima dijabetes tip 2.
I njena mama je imala isto oboljenje i umrla
je od infarkta sa 67 godina. Pacijentkinja ima
abdominalnu gojaznost, povien pritisak i malo
poviene trigliceride. Od lekova koristi ramipril
(Tritace) 5mg ujutru i amlodipin (Norvasc)
5mg uvee, kao i fenofibrat uvee. Od pre 6
meseci koristi i metformin (Siofor 850) 3 puta
posle obroka. Neverovatno, za 3 godine je uspela
144
da dobije 6 tableta dnevno, naravno ne raunaju
se vitamini i antioksidansi. Svaki dan eta i ne
uspeva da smanji teinu. Najnoviji HbA1c je
7.8%.
Mini profil glikemija izgleda ovako:
Pre doruka: 5.7 mmol/l, 2 sata posle doruka: 7.8 mmol/l
Pre ruka: 6.1 mmol/l,2 sata posle ruka: 10.1 mmol/l
Pre veere: 8.9 mmol/l, 2 sata posle veere: 11.6 mmol/l
a). Terapijska promena bila bi:
A. Gliklazid 2x1, uz Siofor
B. Glucovanse 500/5mg 2x1
C. Novonorm 1mg uz ruak i veeru, uz
Siofor
D. Amaryl 2mg uz Siofor
Meutim, pacijentkinja nije zadovoljna
terapijom. Ovo podrazumeva da uzima jo vie
tableta!
b). Vi ete:
A. Rei, da tako mora da bude i da je dija-
betes progresivno oboljenje. Insulin e
doi na red, takoe
B. Analizirati paljivije aktivnosti pacijent-
kinje i sastav obroka, da biste joj pomogli
da izgubi u teini. Savetovaete je i da ide
kod dijetetiara.
C. Promeniti miljenje i zameniti Novonorm
za Amaryl, koji se uzima jednom dnevno.
Takoe ete joj smanjiti Siofor 850 na
posle ruka i posle veere.
5. Pacijentkinja ivi u prigradskom naselju
i ima veliku batu i mnogo posla. Nema
mogunosti da vodi dijetu i da ivi uredno.
Veoma je pokretna, normalne je teine. Otila
je doktoru poto je primetila da je bole noge.
Iznenadila se kada je videla da joj je eer 15
mmol/l! Niko u porodici nema eer! Lekar joj
je rekao da je noge bole zbog polineuropatije i
da eernu bolest verovatno ima due vreme.
Takoe joj je rekao:
A. Da kupi aparat i napravi nekoliko merenja
tokom dana. Da uradi HbA1c i da doe
sa rezultatima.
B. Da kupi aparat, da uradi HbA1c i da
 pone da uzima Glibenklamid 5mg 2x1 i
radi merenja
C. Da kupi aparat, da uradi HbA1c i pone
da uzima metformin (Gluformin) 500mg
uvee i radi merenja.
6. Mukarac ima 57 godina i 6 godina zna
za dijabetes tip 2. Dosta se dobro osea,
ali ima polineuropatske smetnje. Trenutno
koristi OHA: metformin 2gr + glimepirid
4mg. Njegov HbA1c iznosti 8.4%. Ima povi-
ene trigliceride od 2.9 mmol/l, dok je ukupni
holesterol 6.1 mmol/l. Transaminaze su mu
normalne. Telesna teina je 83kg. Spada u
umereno gojazne osobe sa indeksom telesne
mase od 31 kg/m2. Obim struka mu je 1m.
Njegov skraeni profil izgleda ovako:
glikemija na buenju u 6.: 12.5
glikemija pre doruka u 9. (na poslu): 8.7
glikemija 2 asa posle doruka: 11.8
glikemija pre ruka u 16.: 8.8
glikemija 2 asa posle ruka: 10.6
glikemija pre veere u 21.: 9.2
glikemija pre spavanja u 23.:10.9
Koja je idelalna terapija za ovog pacijenta?
A. Na postojeu terapiju dati bazalni NPH
insulin u 22 asa sa poetnom dozom
10j i edukovati pacijenta da radi titra-
ciju. Kontrola za mesec dana. Edukacija
vezana za fiziku aktivnost, ishranu i
tempo gubitka u teini.
B. Ukinuti glimepirid i uvesti konvencio-
nalnu terapiju premiksima.
7. ena zna za dijabetes tip 2 samo 3
godina. Uvek je bila zdrava, ali je imala
sindrom policistinih jajnika. Posle trudnoe,
dobila je oko 15 kilograma i nikako nije uspela
da ih izgubi. Sada ima 43 godine i blago je
oajna. Debela je, puno plaa lekove i eer
joj nije dobro regulisan. Sada uzima metformin
3gr + glimepirid 4mg. Uz to koristi Xenical pre
najveeg obroka. Ne uspeva da obori jutarnje
glikemije koje su oko 9 10 mmol/l. Poslednjih
HbA1c bio je 8.4%. Nema polineuropatiju,
niti bilo koju drugu komplikaciju dijabetesa.
Nema hipertenziju. Ali, uvek je umorna i nije
zadovoljna svojim izgledom. Obim struka joj je
90cm i ima 86kg, a visoka je 178cm.
Terapijski postupak:
A. Sitagliptin 100mg ujutru + Metformin
3 x 1000mg + Xenical 120mg uz najvei
obrok + Fitnes centar + dijetetiar
B. NPH insulin 0.2 j/kg TT u 22 asa,
smanjiti Glimepirid + Metformin 3 x
1000mg + Xenical 120mg uz najvei
obrok + Fitnes centar + dijetetiar
C. Pojaati Xenical na 3 x 120mg, izbaciti
Glimepirid, Metformin 3 x 1000mg +
Fitnes centar + dijetetiar
8. ena ima 56 godina i dijabetes tip 2 oko
4 godina. Dijabetes je otkriven tokom
ginekoloke operacije, tada je uveden insulin i od
tada doza nije menjana. Koristi 22j Insulatarda
u 22. i metformin 2gr uz Gliklazid 80mg 2x1.
HbA1c je 8.4%, holesterol 6.2 mmol/l, triglice-
ridi 0.9 mmol/l, TT 78kg, TV 172cm.
Profil glikemija je sledei:
Pre doruka: 8.5mmol/l, 2 sata posle doruka 8.9 mmol/l
Pre ruka: 7.4 mmol/l, 2 sata posle ruka: 9.2 mmol/l
(ruak je sendvi na poslu)
Pre veere: 7.3 mmol/l, 2 sata posle veere: 12.8 mmol/l
Pred spavanje: 11.8 mmol/l
Hipoglikemiije nije nikada imala. Inae,
osea se sasvim dobro.
Da li je potrebna promena u terapiji?
A. Da. Na to ukazuje povieni HbA1c
i poveane glikemije u nonim aso-
vima, kao i poviena jutarnja glikemija.
Idealno bi bilo poveati Insulatard na 24j.
Gliklazid zameniti Glimepiridom, zbog
dvojnog efekta, a metformin ostaje isti.
B. Ne. Insistirati na Fitnes centru i dijeti i
zakazati kontrolu za 3 meseca.
C. Da. Promena u insulinskoj terapiji
umesto Insulatarda uvesti NovoMix 30 u
istoj dozi. Sve ostalo isto.
145
9. Osoba starositi 63 godina, ali se da ima
niske glikemije pre ponoi. Poela je na
silu da jede pre spavanja i dobila je 3 kilograma.
Inae, dijabetes tip 2 ima 10 godina, a doza
insulina koji prima 2 godine je: 38j ujutru i
14j uvee fiksne insulinske meavine. Iz samo-
kontrola se vidi da je glikemija pre veere 7.8
mmol/l, a 2 sata posle veere 4.6 mmol/l. U
pono je 3.8 mmol/l, a HbA1c 7.3%. Koristi i
2 gr metformina. Radila je puno samokontrola
tokom poslednjih 2 3 meseca poto se plaila
hipoglikemija, a nije smela da menja terapiju.
Kako se koriguje terapija?
A. Ukinuti premikse i uvesti bazalni analog
u jednoj dozi ujutru. Metformin ostaje
isti. Savetovati joj da radi samokontrole
racionalno i sa vie dodatnih merenja,
ako ima hipo ili oseti hiperglikemije.
Kontrola za 3 meseca sa novim HbA1c.
Edukacija vezana za titraciju analoga.
B. Premiks ostaje za pred doruak. Uvee
se moe dati NPH insulin u dozi od 10
12j. Metformin ostaje isti. Kontrola za
3 meseca sa HbA1c. Da radi racionalno
samokontrole sa dodatnim merenjima
ako posumnja na hipo. Edukacija vezana
za dozvoljenu korekciju doza insulina.
C. Ukinuti veernju dozu i ostaviti pacijent-
kinju samo na jutarnjoj dozi. Metformin
ostaje isti. Kontrola za 3 meseca sa
HbA1c. Samokontrole da radi kako ih
inae radi.
10. ena ima 58 godina i na insulinu je 5
godina. I dalje ima dinamian posao.
Radi od 8 do 16 17 asova i nema vremen-
skih mogunosti za potenim obrokom za to
vreme. Koristila je Mixtard 30 Novolet u dozi
od 22j ujutru i 18j uvee. Merila je niske glike-
mije izmeu 12 15h, u dane kada je radila (ne
vikendom). Jutrnje glikemije s oko 8 mmol/l.
Nosila je sendvie i jela na silu, iako nije bila
gladna. Vie bi joj prijalo da moe da pojede
samo voe ili popije sok. To je i radila, ali nije
bilo dovoljno da savlada hipoglikemije. HbA1c
146
je 7.3%, to i nije tako loe.
Terapijska korekcija je:
A. NovoMix 30 u istoj dozi. Poveava se
prema titraciji.
B. Mixtard 30: 18j ujutru i 20j uvee.
11. Mukarac, star 52 godine, stolar po
profesiji, ima dijabetes 2 godine. Na
maksimalnoj dozi oralnih agenasa, izgubio je
u teini i stalno je nervozan, HbA1c je 10.2%.
Telesna teina je 76kg na visinu od 180cm.
Preveden je na konvencionalnu terapiju
premiksima. Nakon 6 meseci takve terapije, ne
primeuje da se bolje osea. I dalje su mu glike-
mije posle jela i pred ruak, ak i posle ruka
visoke. HbA1c je 8.9%. Posao iziskuje kontakte
sa ljudima. Ne zna vie ta da jede. Insulin kod
njega definitivno ne deluje i hoe da se vrati na
tablete! Kako izgleda njegov dnevnik?
Prima fiksnu kombinaciju Mixtard 30 Penfil:
34j ujutru i 18j uvee.
Glikemija po buenju (u 6asova): 7.6
mmol/l
Pre doruka (u 7.): 8.1 mmol/l
Posle obinog doruka (u 9:30 .): 11.8
mmol/l
Pre ruka (u 15.): 14.8 mmol/l bez uine
i mrtav je gladan
Posle ruka (u 17:30 .): 18.9 mmol/l
razmilja da li uopte da veera. Umoran je, ali
ide u etnju sa enom.
Pre veere u 21: 10.7 mmol/l
Dalje nije merio poto je zaspao u 22:30 .
Ve je pokuavao da prima 20j uvee
imao je vie puta hipoglikemije. ak je davao i
Mixtard za ruak, iako je znao da se to ne radi.
a) Promena terapije je:
A. Intenzivirana terapija sa analozima
B. NovoMix 30 u 2 doze
C. Novomix 30 u 3 doze
D. Mixtard 30 kao i do sada sa dozom bolu-
snog insulina za ruak
b) Kako se odreuje doza pri prelasku na
intenziviranu terapiju?
 A. 40 % dnevne doze je bazal koji se daje
uvee, a 60% dnevne doze su bolusi odre-
eni prema sadraju ugljenih hidrata u
obroku.
B. 50% dnevne doze je bazal i 50% dnevne
doze je bolus, podeljen u 3 jednake doze.
C. Izrauna se doza bazala iz ukupne
izofanske doze. Ukupna doza bolusa je
ista kao doza bazala, podeljena u 3 doze.
Edukacija vezana za ugljeno hidratne
jedinice.
Pacijent je prezadovoljan izmenjenom tera-
pijom. Uradio je mini profil u radni dan:
Buenje: 3.4mmol/l - ne osea nita, ali je
jako gladan i mora odmah da jede, malo jai
doruak. Dao je 8j NovoRapida pre doruka
Posle doruka (u 8 .): 5.6 mmol/l
Pre ruka (u 15 asova): 4.6 mmol/l ruak
je bio 2 sendvia, sok i jabuka, poto je ostao u
radionici. Dao je pre obroka 8j NovoRapida
Posle ruka (u 17 .): 7.8 mmol/l
Pre veere (u 18.): 5.3 mmol/l (veera je
porodini obrok, vie lii na ruak). Veera nia, a evidentno je da je jutarnji eer uvek vii i
je bila supa, salata, meso i mladi graak. Dva
pareta hleba. Oko 200 ml vina. Dao je 8j
NovoRapida neposredno pre obroka.
Posle veere (u 20:30.): 8.6 mmol/l
Pojeo je u 21:30 jo sira, pare hleda i popio
jo 100 ml vina. Primio je Levemir 34j u 22
asova.
Pred spavanje u 23: 7.2 mmol/l. Osea se
odlino!
c) Da li se u ovom primeru moe izvriti
neka korekcija?
A. Moe se smanjiti doza bazalnog analoga
za 2 jedinice.
B. Moe se smanjiti doza bolusnih analoga
za doruak i ruak za 1-2 jedinice, a pove-
ati za veeru.
C. Obe korekcije odjednom.
12. Pacijentkinja ima 59 godina. eerna
bolest traje oko 15 godina, na maksi-
malnoj je dozi OHA i HbA1c je 7.3%. Uradila
je i c-peptid koji je bio 1.0. Pacijentkinja je
prihvatila insulinsku terapiju. Edukovana je i
dogovor je bio da poalje rezultate elektron-
skom potom.
Potovana doktorice,
pokuau da Vas sa nekoliko reenica upoznam
sa nekim mojim zapaanjima, jer prola su tri
meseca od kako primam insulin. Prvo, malo sam
razoarana rezultatima jer su dosta loiji nego
predhodni, jer HgbA1C je preko 8, a pojedinana
moja merenja, kako mi se ini, su sad bolja (to se
moe videti i iz tabela koje Vam aljem). Sledee
moje zapaanje: Jutarnje vrednosti su uvek
visoke i, to meni nije ba jasno, one su uvek vie
i ako su vrednosti nonog merenja i pre spavanja
manje! Najnie vrednosti su u toku prepodneva
kada i imam oseaje hipoglikemije iako to stvarno
nije. Takoe ponekad imam napade gladi nou,
kada obavezno moram da jedem, a vrednost
eera ujutru bude kao i obino, nekad i dosta
kada su nona merenja znatno nia. Popodnevne
vrednosti zavisno od aktivnosti polako rastu, da
bi posle veere skok eera uvek bio vei nego na
primer posle doruka sa otprilike istom koliinom
hrane. etnje od 1 sata praktikujem ba posle
veere. Nisam se ugojila (177/76).
Ujutro: Amaryl 2mg,
U podne: Alphalipoin 2 x 200 mg
Posle ruka: Glucophage 1000mg
Posle veere: Glucophage 1000 mg, Vasilip 10 mg
U 22. Insulatard Penfil: 12j
HBA1c 8.2% , TGL 2.14, Hol 5.9, HDL 1.24
147
 Pre 2h Pre 2h Pre 2h Pre U toku
Datum izmeu izmeu
doruka posle ruka posle veere posle spavanja noi
11.6. 8,7 10,0 4,7
12.6. 6,6 6,3 5,6
13.6. 7,9 9,1 5,5 * 7,5
14.6. 9,2 5,5 7,3 13,1* 8,2 5,7
15.6. 8,0 7,6 5,6
11 h
16.6 7,1 4,3* 10,8
17.6. 8,3 5,6 11,2
18.6 6,7 3,2 * 10,5 9,2 6,3
12 h
19.6. 7,0 8,0 15,3* 9,8
20.6. 6,6 5,5 7,8
21.6. 5,8/ 5 h 8,5 10,1* 10.0
8,2/ 7 h
22.6. 6,3/ 6 h 8,5 3,6
23.6. 8,5 12,5* 5,0 5,9
24.6. 6,3 5,6 8,0
25.6. 7,0 5,6 7.1 9,3
26.6. 6,4 12,1
5.30 h
27.6. 7,7 11,1 4,6 5,5
28.6. 7,2 6,3 9,0
29.6. 8,1 7,8 16,2*
30.6. 8,3 12,7 6,5
1.7. 7,0 5,5
2.7. 7,6 6,1 10,0 7,5
3.7 6,5 4,8* 10,3 5,0 8,3 7,0** 3,3
4.7. 7,6 5,5 3,9
5.7. 8,7 7,7 6,1
6.7. 5,6 4,2 13,8 9,8 8,7
7.15 h
7.7. 7,9 4,1 / 12h 7,5 8,8 6,5* 8,5 7,8
5,1/12.30
8.7. 8,0 5,3 7,5 7,0
18.15h
9.7 5,6 10,9*
6.50 h
10.7 7,0 14,0 * 4,8**

a). Kako je mogue korigovati terapiju?

A. Poveati Amaryl na 3mg
B. Smanjiti Insulatard za 2 j
C. Uvesti bazalni insulinski analog

148
 Pacijentkinja je nakon 2 meseca bila
primljena u bolnicu zbog razvoja non Q
infarkta. Prevedena je na bazal-bolus terapiju
sa analozima. Sledi jo jedna konsultacija preko
elektronske pote.
Potovana doktorice,
volela bih da i ovo pismo, kao ranije, zaponem
sa onim da sam srena i zadovoljna, ali puno toga
se desilo i sada sam u situaciji da Vas upoznam
sa novim injenicama u vezi sopstvenog zdrav-
stvenog stanja i kao uvek molim za Va komentar.
Kada smo se zadnji put videle na Godinjoj
skuptini rekla sam Vam kako opet imam
problema sa nabavkom Lantusa i kako me moj
doktor alje u bolnicu. U bolnici sam bila od
28.11 do 14.12. pre svega zbog ozbiljnih sranih
problema, to moete detaljno videti u otpusnoj
listi koju Vam aljem u prilogu.
Kada je u pitanju dijabetes promenjena mi je
terapija i objanjeno mi je da mi je CPEPTID
0.35 I DA TO ZAHTEVA TERAPIJU KAKVA
JE U OTPUSNOJ LISTI. Sa ovom terapijom
sam poela 13.12. Tablica vrednosti merenja
eera, koju Vam takoe aljem u prilogu
I doza - Novorapid 12 i.j.
II doza - Novorapid 10 i.j.
III doza Novorapid 8 i.j.
IV doza - Lantus 18 i.j.

Pre 2h posle Pre 2h posle Pre 2h posle Pre U toku

Datum Napomene
doruka doruka ruka ruka veere veere spavanja noi
14.12.2007. 7,3 5,3 17,3 8,9
(19.30h) (21,50h)
15.12.2007. 9,3 4,1 4,6* 8,0 7,7 5,1** 6,3 12,3 * Insulin posle
(8.00h) (10.20h) (23.00h) *** ruka
(3.00h) ** Sok od
paradajza +
*** Semenke od
bundeve
16.12.2007. 8,8 3,9 12,3 14,2 12.8 7,9 10.1* 11.5 * 2 dcl jogurta,
(7.40h) (10.20h) (21,55h) (23.00h) (3.00h) 25gr hleba
17.12.2007. 8.5 9.3 * * 75 gr hleba za
(8.00h) (10.30h) doruak

Opte stanje: U kojim granicama odravati nivo eera u

Malaksalost ujutro. este glavobolje.
Nedostatak apetita (naroito ujutro i
prepodne). Munina posle jela.
Probadanje u ramenima prema vratu.
esta nervoza, vrlo nizak prag tolerancije.
Uzrujavanje izaziva bol visoko u grudima.
Pitanja:
Obrok pred spavanje daje visoke none
vrednosti! Moe li da se izostavi?
Kako rasporediti obroke jela u toku dana?
Da li uina moe biti samo voe?
Da li i kako vriti smanjenje ili poveavanje B. NovoRapid 10 + 10 +8, Lantus 20j.
doza insulina? Kada dati poslednji dnevni
insulin?
krvi? Moja dosadanja tenja je bila od 6
do 11. Da li je to ispravno?
Kada u narednom periodu vriti dnevna
merenja eera u krvi?
Kako se treba dalje ponaati vezano za
srane probleme? Totalno mirovanje ili
povremeno kretanje po stanu?
b). Kakva bi mogla da bude korekcija
terapije?
A. NovoRapid 10 + 10 + 10, Lantus 18j.
C. NovoRapid 8 + 12+12, Lantus 20j

149
Odgovori
1. B.
Evidentno je da postoji problem postpran-
dijalnih glikemija posle doruka i veere.
Daonil ne deluje 24 sata, te ne bi mogao da rei
problem postprandijalne glikemije posle veere.
Najoptimalnije reenje bio bi Glucovance,
preparat koji kombinuje metformin i
glibenklamid.
2. C
Visok HbA1c sa pojavom hipoglikemija
jeste indikacija za prevoenje na intenziviranu
terapiju sa insulinskim analozima. Istovremeno
uvesti metformin.
3. a) A
Trebalo bi uvesti insulin. To je i uinjeno.
Dobio je Mixtard 30 Penfil 26j ujutru.
b) B
Kada se sa oralnog preparata prelazi na
insulin, obino se poinje sa bazalnim insu-
linom u kombinaciji sa oralnim hipoglikemij-
skim sredstvom. Izuzeci su oni ljudi koji kasno
prelaze na insulin, kakav je bio sluaj sa ovim
pacijentom. Lekar mu je ispravno dao fiksnu
kombinaciju, smatrajui da je rezerva endo-
krinog pankreasa potroena. Meutim, ubrzo se
uspostavilo da to nije sluaj. Zbog toga se menja
fiksna kombinacija za bazalni insulin.
c). C
Primer ovog pacijenta pokazuje koliko je
individualni pristup vaan. Iako ima dugo dija-
betes tip 2 sa svim komplikacijama, oigledno
je da ima rezervu endokrinog pankreasa. Nije
poznato koliki je kreatinin mogue je da ima
poetnu bubrenu insuficijenciju, koja produ-
ava dejstvo Insulatarda. U svakom sluaju,
insulin glargin nije opcija sa HbA1c od 6.8%.
Moda bi se moglo postii dobro reenje sa glar-
ginom u maloj dozi. Za sada je najbezbednije
reenje 1 mg Amaryla i Siofor 850mg. Pacijent
kae da je ranije bilo na Glucophage tabletama i
da mu nisu prijale. Vredi pokuati ponovo...
150
4. a) C
Evidentno je da postoje postprandijalne
hiperglikemije i to posle ruka i posle veere.
Neophodno je analizirati sastav obroka i smanjiti
ugljene hidrate, ako je mogue. Najbolje reenje
za ovakvo stanje je repaglinid (Novonorm) po
1mg uz ruak i uz veeru.
b) B
Svako reenje je tano reenje. Za A i C se
odluujemo pritisnuti nedostatkom vremena.
Meutim, eerna bolest je dijalog. Najbolja
reenja se nalaze zajedno sa pacijentima.
Uspostavilo se da pacijentkinja ima kasni
ruak, poto eka decu da se vrate sa posla.
Njen ruak je u 16 asova, a veera u 19 asova.
Korekcijom vremena obroka i sastava veere,
kao i uvoenjem jo jedne etnje posle veere,
uspela je da smanji teinu za 2kg. Novonorm
uzima samo uz ruak.
5. C
Kada se osoba javi lekaru zbog tegoba i pri
tome se ustanovi da tegobe potiu od kompli-
kacija eerne bolesti, najbitnija je informacija
i edukacija. Edukacija se usmerava na samo-
kontrolu. HbA1c bio je 7.3%, to i nije tako lo
rezultat. Idealni lek je metformin. Doza se moe
poveati do 2 gr. Meutim, merenja su pokazala
da pacijentkinja jede 2 puta dnevno i to obilno,
u 11 asova i u 17 asova.
Glikemija na buenju: 5.2 mmol/l
Pre obroka u 11asova: 5.7 mmol/l, 2 sata
posle: 13.8 mmol/l
Pre obroka u 17 asova: 6.1 mmol/l, 2
sata posle: 12.1 mmol/l
Pre spavanja: 7.9 mmol/l
Edukacija se odnosi dalje na dijetu i usklai-
vanje ishrane i aktivnosti.
6. A
Pacijent ima 57 godina i idealan je da eduka-
ciju vezanu za titraciju bazalnog insulina. Time
se uvodi u problem terapijske regulacije dijabe-
tesa. Insistirati na gubitku teine kroz fiziku
aktivnost i pojasniti vezu teine i senzitivnosti
tkiva na insulin.
Vreme od mesec dana je ostavljeno za uveba-
vanje i prilagoavanje tehnici primanja insulina.
Edukacije se vezuje za samokontrole. Korekcije
se ine u ishrani.
7. B
Ovo su najtei pacijenti za terapijsku odluku.
Mladi i debeli, usredsreeni na izgled, sa hiper-
glikemijom koja im ne smeta. Verovatno je da
se radi o osobi koja ne upranjava rekreaciju i
koja je stalno pod obavezama, ili stresom. Takve
osobe, kada odu na godinji odmor, odjednom
uspostave dobru kontrolu dijabetesa. ak doiv-
ljavaju hipoglikemije, smanjuju dozu lekova,
ne trai im se da mnogo jedu i jednostavno se
oseaju odlino. To dokazuje da je insulinska
rezistencija primarni poremeaj kod njih. Kada
se vrate u svakodnevnu ivotnu rutinu, sve se
brzo kvari.
Svi ponueni odgovori mogu biti tani. Ali,
ako se pridravamo terapijskih algoritama i ako
nam je cilj da smanjimo HbA1c, odgovor je
NPH insulin. Poto je dijabetes tip 2 kratkog
trajanja, a HbA1c je oko 8%, trebalo bi pokuati
sa 0.2j/kg TT. To bi bilo 16 do 18j bazalnog
insulina uvee. Pacijentkinji napomenuti da
moe da dobije u teini na insulinu i da je zato
vano da ostane na Xenicalu i metforminu, a
da glimepirid smanji. Ovo bi bila kraktotrajna
terapija do normalizacije HbA1c >7%. Potom
se prelazi na Sitagliptin. Fitnes centar i dijete-
tiar su imperativi.
8. C.
Poto se radi osobi koja radi i manje jede
tokom dana (manje se i kree), a veernji obrok
joj je obilan, NovoMix 30 uz veeru je najbolje
reenje. Doza moe ostati ista 22j u poetku, slobodu.
a potom se koriguje prema jutarnjim glikemi-
jama. Moe se primeniti isti princip titracije
prema 3 prosene jutarnje glikemije, ukoliko
osoba nema hipoglikemije tokom noi.
Da li je potrebno izvriti korekciju i u OHA?
Gliklazid bi mogue bilo izbaciti za
poetak ukinuti veernju tabletu. Ukoliko
ostanu prihvatljive postprandijalne glikemije
posle doruka i ruka, izbaciti Gliklazid i ostati
samo na metformiinu 2 gr. Takoe je neop-
hodno uvesti statin.
9. A i B. Oba odgovora mogu biti tana.
A. Pokuati odmah sa bazalnim analogom
i titrirati dozu do prosene jutarnje glikemije
od 4 6 mmol/l. Raditi samokontrole po
utvrenom rasporedu. Moe se dodati bolusni
analog uz najvei obrok.
B. Mogue je pacijentkinji uvesti bazalni
analog, poto ima hipoglikemije. Meutim,
pitanje je kakva je endogena sekrecija elija
nakon 10 godina trajanja dijabetesa. Zato je
mudrije menjati terapiju postepeno. Uvesti
NPH uvee umesto fiksne kombinacije i eduko-
vati pacijentkinju da koriguje dozu insulina
prema samokontrolama. Insistirati na opti-
malnom ritmu samokontrola. Preterano este
samokontrole, koje se rade bez razumevanja,
dovode do zasienja i odustajanja od samokon-
trola. Nakon 3 meseca, ako i dalje postoje hipo-
glikemije i ako je HbA1c vii, moe da pree na
A.
10. A
Pacijentkinja je idealna na bifazni insulin
aspart. Poenta je na edukaciji vezanoj za titraciju
Novomixa, da bi mogla sebi da nae optimalnu
dozu.
11. a) A
Svaki odgovor moe biti taan. Neko inten-
ziviranje je potrebno. Ali, obzirom da se radi o
osobi od 52 godine sa veoma aktivnim ivotom,
intenzivirana terapija sa analozima daje najveu
b) C
Prvo se odredi doza bazalnog analoga.
Izraunava se iz doze fiksne kombinacije na
kojoj je pacijent bio najbolje regulisan. Ukupna
dnevna doza insulina bila je 52j. To znai da
151
je 70% te doze bio bazalni insulin. To je 36j.
Znai, osoba e dalje da prima bazalni analog,
primer Levemir u dozi od 36j, smanjenoj za
20-30%. Odlueno je da to bude 32j. Ovu dozu
moe da prima bilo kada u toku dana, ali uvek u
isto vreme. Mnogi se odlue da primaju bazalni
analog u 22h, pred spavanje. Drugi pak vie vole
da prime analog ujutru i da vie ne razmiljaju.
Sa jutarnjim primanjem su problem vikendi.
Ukoliko ovek radi i prima bazalni analog
svakog dana u 6 asova, onda tako mora da bude
i u dane vikenda.
Doza bolusnog analoga bi trebalo da bude
jednaka dozi bazala. Deli se u 3 obroka, a prila-
goava se prema broju unetih ugljeno hidratnih
jedinica. Trai se od pacijent da za prethodna
3 dana napie ta je jeo za glavne obroke.
Preraunava se prosena doza bolusnog analoga
za svaki obrok i pacijentu se kae da dri istu
dozu, i da uradi mini profil za radni dan i za
dan odmora (vikend). Za na primer, odreena
je doza od 8j. Novo Rapida uz doruak, 8j. uz
ruak i 8j. uz veeru za radni dan i 8j + 12j + 10j
za dane vikenda.
c) C
Nakon 6 meseci, naena je optimalna tera-
pija. Najvanija je edukacija pacijenta za dejstvo
insulina i moguu korekciiju. Potrebno ga je
upoznati usmeno i pismeno sa titracijom
152
bolusa i bazala. To iziskuje vreme, kako u ambu-
lanti, tako i putem telefona ili elektronske pote.
Ali se isplati. Kada se jednom nae optimalna
doza, ona ostaje takva, sve dok ne nastupi
promena u teini. Optimalna doza za naeg
stolara iznosila je 30j Levemira i NovoRapid: 8j
+ 8j + 10j. Pacijent je dobio u teini i sada ima
82 kg. HbA1c je 6.9%. Pacijent se osea odlino
i uopte vie nije sputan insulinskom terapijom.
12. a) B
Kod pacijentkinje zbunjuje dosta visok
c-peptid i prilino dobar HbA1c. Zbog toga se
pristupilo oprezno, samo sa bazalnom insulin-
skom terapijom. Prema propisima Fonda, paci-
jentkinja ne moe jo 3 meseca da prima bazalni
analog na teret Fonda. Moda bi to bilo dobro
reenje. Dogovoreno je da se postupi pod B i da
se saeka vreme za analog.
b) B
Pri korigovanju bazal-bolus terapije, prvo
osmotriti jutarnje glikemije i iskorigovati
bazalni analog. Potom ramisliti o korekciji
bolusne terapije u svetlu dejstva analoga.
Zapaanja i pitanja pacijentkinje govori
koliko je strpljenja potrebno za edukaciju za
insulinsku terapiju, naroito ako se dijabetes
komplikuje kardiovaskularnim oboljenjem. Sve
to vredi. Edukovan pacijent je najbolji partner!
Curriculum vitae
Teodora Belji ivkovi roena je
24.12.1959. u Beogradu od oca Miloa
Beljia, ambasadora i majke Dobrinke Krsti
Belji, akademskog slikara. Prva etiri razreda
osnovne kole, Seisen International School,
zavrila je u Tokiju, Japanu, a dalje kolovanje
nastavlja u osnovnoj koli Ivan Gunduli
i IX Beogradskoj gimnaziji. Srednju kolu,
Cambridge O Level, Pre-medical school u
Bethune College i prvu godinu medicinskih
studija na Calcutta Medical College zavr-
ava u Kalkuti, Indiji, u periodu 1974-1978.
Diplomirala je na Medicinskom fakultetu u
Beogradu 1984. godine sa prosenom ocenom
9.18. Magistarske studije iz oblasti endokrino-
logile zavrila je odbranom magistarskog rada
Subkliniki poremeaj funkcije leve komore
registrovan ehokardiografijom u pacijenata
sa dijabetes mellitusom, 1992. godine na
Medicinskom fakultetu u Beograd. Doktorsku
disertaciju pod nazivom Efekat hormonske
supstitucije na lipide seruma i funkciju leve
komore srca postmenopauznih ena, odbra-
nila je na Medicinskom fakultetu u Beogradu
1995. godine. Zaposlena je u KBC Zvezdara,
Kliniko odeljenje za endokrinologiju, dijabetes
i bolesti metabolizma od 1986, a naelnik je
istog od 2009. godine. Specijalista je interne
medicine od 1992. Asistent na Medicinskom
fakultetu u Beogradu na predmetu interna
medicina bila je u periodu 1996 - 2005., a
docent na istom od 2005 - 2012. godine. Od
2012. vanredni je profesor na Medicinskom
fakultetu u Beogradu na predmetu interna
medicina. Predsednik je bila Drutva za borbu
protiv eerne bolesti grada Beograda u periodu
1995 2003. i Dijabetolokog Saveza Srbije od
2004 do 2009. godine. U naunom odboru je
Multidisciplinarnog udruenja za menopauzu
i andropauzu. lan je vie domaih i svetskih
udruenja. Ima publikovanih 184 radova, 13 u
Current contents, 10 u Medline i 2 monogra-
fije. Ima 2 sina, Marka i Stefana Viekrunu.
153
154