NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

RÃ NHANH TRONG MIỆNG CHỨA AMLODIPIN 5 MG

Trần Thanh Trúc, Lê Thị Minh Ngọc
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa hoạt chất
amlodipin 5 mg có thời gian phân tán nhỏ hơn 30 giây.
Phƣơng pháp: Viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg được điều
chế bằng phương pháp dập thẳng. Sử dụng toán thống kê để tối ưu hóa công thức. Viên
nén bào chế được đánh giá về các chỉ tiêu thời gian phân tán và thời gian thấm ướt.
Kết quả: Quy trình định lượng amlodipin besilat bằng phương pháp UV-Vis
trong viên rã nhanh được xây dựng và thẩm định. Viên nén bào chế từ công thức tối ưu
có thời gian phân tán dưới 20 giây và đạt các tiêu chuẩn cơ sở đề ra.
Kết luận: Công thức viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đã
được tối ưu hóa thành công.
Từ khóa: amlodipin, viên nén rã nhanh trong miệng, thời gian phân tán, thời
gian thấm ướt.
ABSTRACT
STUDY ON PREPARATION OF ORALLY DISINTEGRATING
TABLETS CONTAINING AMLODIPIN 5 MG
Objective: To study of formulation of amlodipin 5 mg tablets with dispersion
time less than 30 seconds.
Method:The orally disintegrating tablets containing amlodipin 5 mg were
prepared by direct compression method. The formulation was optimized by statistical
optimization. The tablets underwent dispersion time, wetting time test.
Results: UV determination procedure of amlodipin besilat in pharmaceutical
preparations was built and validated. Amlodipin tablets prepared from the optimal
formula showed the dispersion time less than 20 seconds.
Conclusion: The orally disintegrating tablets containing amlodipin 5 mg with a
rapid disintegration time was successfully prepared.
Keyword: amlodipin, orally disintegrating tablets, dispersion time, wetting time.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng huyết áp là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong trên toàn cầu. Bệnh
tăng huyết áp cần điều trị lâu dài và liên tục, thậm chí là suốt đời. Việc tuân thủ trị liệu
là vô cùng quan trọng nhằm tránh các biến chứng nguy hiểm có thể xảy ra. [4]
Amlodipin là thuốc trị tăng huyết áp nhóm chẹn kênh calci phân nhóm dihydropyridin.
[2]
Trong một số trường hợp bệnh nhân gặp bất tiện trong việc dùng dạng viên nén thông
thường: người lớn tuổi, bệnh nhân bị tai biến gặp khó khăn khi nuốt viên, bệnh nhân
thường xuyên công tác, bận rộn, không có điều kiện hoặc quên mang nước để dùng
thuốc. Điều này có nguy cơ dẫn đến bệnh nhân không tuân thủ trị liệu, dẫn đến quá trình
điều trị không hiệu quả. Dạng viên rã nhanh khắc phục những nhược điểm trên do khả
năng rã nhanh ngay sau khi đặt trong miệng. [5]
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa
amlodipin 5 mg” được tiến hành với mong muốn đa dạng hóa chế phẩm trên thị trường
và hướng đến nhiều đối tượng người dùng khác nhau.
II. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu: amlodipin, avicel PH 102, tinh bột tiền gelatin hóa, sodium
starch glycolat, crospovidon, croscarmellose, methol, aspartam, aerosil, magnesi stearat.
 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin besilat trong
viên nén
Định lƣợng
Tiến hành bằng phương pháp quang phổ UV-Vis ở bước sóng 239 nm.
Dung dịch chuẩn đối chiếu: cân chính xác khoảng 13,87 mg amlodipin besilat
chất chuẩn (tương đương 10,00 mg amlodipin) hòa tan với 40 ml methanol. Bổ sung
HCl 0,01N đủ 100 ml. Hút 5 ml, bổ sung HCl 0,01N vừa đủ 50 ml trong bình định mức.
Dung dịch mẫu thử: cân chính xác lượng mẫu thử tương đương khoảng 6,93
mg amlodipin besilat, pha trong bình định mức 50 ml, thêm 20 ml methanol lắc đều,
bổ sung đến vạch bằng dung dịch HCl 0,01N. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Hút chính
xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung đến vạch bằng HCl 0,01N.
Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,01N.
Mẫu trắng tá dược: hỗn hợp tá dược với thành phần và khối lượng giống như
trong mẫu thử.
Mẫu trắng dung môi: cách pha như dung dịch mẫu đối chiếu nhưng không có
hoạt chất.
Quy trình định lượng được thẩm định về độ đặc hiệu với tá dược, độ đặc hiệu
với dung môi methanol, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng.
2.2.2. Thăm dò công thức cơ bản
Thăm dò công thức cơ bản cho viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5
mg với 2 loại tá dược độn dập thẳng là tinh bột tiền gelatin hóa, avicel PH 102 và 3 loại
tá dược siêu rã là sodium croscarmellose, sodium starch glycolat, crospovidon.
Thành phần công thức cơ bản trình bày trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1. Công thức cơ bản của viên nén amlodipin 5 mg
Thành phần Công thức 1 viên (mg)
Amlodipin 6,93
Tá dược độn dập thẳng -
Tá dược siêu rã -
Aspartam 5,0
Menthol 1,0
Magnesi stearat 1,5
Aerosil 3,0
Mannitol vđ 150
Phƣơng pháp bào chế: Viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg
được bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Sử dụng máy dập viên xoay tròn 10 chày,
chày 7 mm. Viên có khối lượng 150 mg, độ cứng trong khoảng 30-40N.
Đánh giá viên:
Thời gian phân tán: Mỗi viên được đặt trong ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5
cm có chứa 2 ml nước cất. Thời gian (tính bằng giây) để viên rã thành từng mảnh nhỏ
được tính là thời gian phân tán. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình.
Thời gian này phải thấp hơn 30 giây. [1]
Thời gian thấm ƣớt: Đặt 5 lớp giấy lọc đường kính 10 cm vào đĩa petri có
đường kính 10 cm. Cho vào đó 10 ml dung dịch xanh methylen (loại tan được trong
nước). Viên được đặt cẩn thận trên bề mặt của tờ giấy. Thời gian (tính bằng giây) để
dung dịch màu thấm lên trên toàn bộ bề mặt của viên được tính là thời gian thấm ướt.
Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình. Thời gian này phải thấp hơn 60
giây. [1]
 2.2.3. Thiết kế t i ƣu hóa công thức viên nén rã nhanh trong miệng chứa
amlodipin 5 mg
Thiết kế tối ưu hóa bằng toán thống kê tiến hành qua 5 bước: [3]
- Đặt kế hoạch thí nghiệm.
- Phương pháp bố trí thí nghiệm kiểu yếu tố đầy đủ.
- Xác định phương trình hồi quy thực nghiệm.
- Phương pháp tiến đến vùng gần dừng Box-Willson.
- iểm chứng thực nghiệm, đánh giá kết quả tối ưu.
Đánh giá viên: theo hai chỉ tiêu trong mục 2.2.2.1.
2.2.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm
Phương pháp kiểm nghiệm viên nén rã nhanh trong miệng amlodipin được tiến
hành dựa theo tiêu chuẩn cơ sở gồm có: tính chất cảm quan, định lượng theo phương
pháp đo quang UV-Vis, độ đồng đều khối lượng, thời gian phân tán, độ hòa tan.
III. KẾT QUẢ
3.1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin trong viên nén
Quy trình định lượng được thẩm định, đạt các yêu cầu về độ đặc hiệu (với tá
dược và dung môi), tính tuyến tính (có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp
thu của amlodipin, biểu diễn bằng phương trình hồi quy tuyến tính yˆ  0,0462 x với R2 =
0,9995), độ chính xác (RSD = 0,07% ) và đạt độ đúng với tỷ lệ phục hồi là 99,85%.
3.2. Thăm dò công thức cơ bản
Bảng 3.1. ết quả thăm dò công thức cơ bản
Thành phần CT 1 CT 2 CT 3 CT 4
Amlodipin besilat 6,93 6,93 6,93 6,93
Tinh bột tiền gelatin hóa 80 - - -
Avicel PH 102 - 80 80 80
Sodium croscarmellose 6 6 - -
Sodium starch glycolat - - 6 -
Crospovidon - - - 6
Aspartam 5 5 5 5
Mùi bạc hà 1 1 1 1
Magnesi stearat 1.5 1.5 1.5 1.5
Aerosil 3 3 3 3
Mannitol vđ 150 150 150 150
Thời gian phân tán (giây) 232,01 41,66 27,18 46,83
Thời gian thấm ướt (giây) 254,81 44,52 41,21 49,44
Từ kết quả thăm dò công thức cơ bản, avicel PH 102 được chọn làm tá dược độn
và sodium starch glycolat được chọn làm tá dược siêu rã cho các thử nghiệm kế tiếp.
3.3. Thiết kế t i ƣu hóa công thức viên nén rã nhanh trong miệng chứa
amlodipin 5 mg
Đặt kế hoạch thí nghiệm
Thông số tối ưu: Yếu tố khảo sát:
y: thời gian rã (giây) X1: lượng tá dược rã (mg)
y’: thời gian thấm ướt (giây) X2: lượng tá dược độn (mg)
Bảng 3.2. Thông số các yếu tố khảo sát
Tên yếu tố ý hiệu X0i  Xi XiMax Ximin
Lượng TD rã X1 7,5 2,5 10 5
Lượng TD độn X2 90 10 100 80
 Mã hóa các biến: X1  x1  x1M = +1, x1m = -1
X2  x2  x2M = +1, x2m = -1
B trí thí nghiệm kiểu toàn phần
Bảng 3.3. ết quả thực nghiệm theo bố trí thí nghiệm kiểu toàn phần
TN x0 x1 x2 y y’
1 + - + 23,07 42.99
2 + + + 28,26 46,50
3 + - + 22,39 36,58
4 + + + 23,69 41,87
bi 24,3525 1,6225 24,3525
bi’ 41,9850 2,2 41,9850
Phƣơng trình hồi quy có dạng:
y = 24,3525 +1,6225x1 - 1,3125x2
y’ = 41,985 + 2,200x1 - 2,7600x2
Xác định công thức t i ƣu bằng phƣơng pháp Box-Willson
Các thí nghiệm tiếp theo được tiến hành với các bước nhảy tỷ lệ với hệ số b i của
phương trình hồi quy. ết quả thực nghiệm xác định công thức tối ưu bằng phương
pháp Box-Willson được trình bày trong Bảng 3.4.
Bảng 3.4. ết quả thực nghiệm xác định công thức tối ưu
TN X1 X2 y y’
5 7,5 90 20,19 37,48
6 7,5– (0,5) = 7,0 90+ 5 = 95 18,85 32,45
7 6,5 100 18,09 31,74
8 6,0 95 21,77 34,06
Công thức tối ưu là công thức ở thí nghiệm 7.
Bảng 3.5. Thành phần công thức tối ưu
Thành phần Công thức 1 viên (mg)
Amlodipin besilat 6,93
Avicel PH 102 100
Sodium starch glycolat 6,5
Aspartam 5,0
Menthol 1,0
Magnesi stearat 1,5
Aerosil 3,0
Mannitol vđ 150
Kiểm chứng thực nghiệm
Công thức tối ưu được bào chế thành 2 lô với củng điều kiện và quy trình. Sản
phẩm được kiểm tra thời gian phân tán và thời gian thấm ướt. ết quả trình bày trong
Bảng 3.6.
Bảng 3.6. ết quả thực nghiệm và giá trị dự đoán
Giá trị thực nghiệm
Tính chất sản phẩm Giá trị dự đoán
Lô 1 Lô 2 TB
Thời gian phân tán 18,54 18,62 18,68 18,09
Thời gian thấm ướt 31,89 32,04 31,97 31,74
Không có sự khác biệt đáng kể giữa chỉ tiêu kiểm nghiệm thời gian phân tán,
thời gian thấm ướt của giá trị thực nghiệm với giá trị dự đoán qua quá trình tối ưu hóa.
 3.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm
Bảng 3.7. TCCS và kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm
Chỉ tiêu kiểm Phương pháp Mức chất lượng ết quả kiểm
nghiệm nghiệm
Tính chất cảm Quan sát bằng Viên nén tròn, màu Đạt
quan mắt thường trắng, mùi bạc hà
Độ đồng đều khối Thử 20 viên, cân  7,5% so với khối Đạt
lượng phân tích. lượng trung bình
viên
Thời gian phân tán Cho lần lượt 6 ết quả trung bình Đạt (18,56s)
viên vào 2 ml không quá 25 giây
nước cất
Độ hòa tan UV-Vis hông ít hơn 75% Đạt (98,60%)
sau 30 phút
Định lượng UV-Vis 90,0-110,0% Đạt (99,8%)
amlodipin
Đóng gói: ép vĩ nhôm, mỗi vĩ 10 viên.
Ghi nhãn: nhãn đúng quy chế dược chính.
Bảo quản: nơi thoáng mát, tránh ánh sáng, tránh nhiệt.
IV. KẾT LUẬN
Viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg đã bào chế thành công với
thời gian phân tán dưới 20 giây.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abdelbary G., Eouani C., Prinderre P., Joachim J., Reynier Jp., Piccerelle Ph.
(2005), “Determination of the in vitro disintegration profile of rapidly disintegrating
tablets and correlation with oral disintegration”, International Journal of
Pharmaceutics, 292, pp. 29-41.
2. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
3. Nguyễn Thị Chung (2007), ng dụng tối ưu hóa thống kê trong nghiên cứu
phát triển dược phẩm, Trường Đại học Y dược Tp. Hồ Chí Minh, tr. 5-12.
4. Hoàng Thị Kim Huyền, Brouwers J.R.B.J. (2012), Dược lâm sàng, những
nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
5. U. S. Department of Health and Human Services, Food and Drug
Administration (FDA) (2007), Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablet,
Center for Drug Evaluation and Research.