BÁO CÁO THỬ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN VITAMIN C

1. Người chịu trách nhiệm

Người chịu Phòng/Địa điểm Chịu trách nhiệm

trách nhiệm

Nhóm 2 – Phòng thực hành công nghệ dược Bộ môn Bào chế - Công nghệ
Dược K7A Dược, trường Đại học Y Dược
Hải Phòng

2. Tóm tắt

Báo cáo này trình bày số liệu về độ ổn định của viên nén Vitamin C 500 mg được
bảo quản trong 24 tháng trong bao bì đóng gói sơ cấp như đã lưu hành trên thị
trường.

Mọi biến đổi có liên quan đến bảo quản xảy ra trong sản phẩm cuối cùng đã được
theo dõi bằng các phép thử kiểm tra độ ổn định chuyên biệt. Thiết kế thử nghiệm
được dựa trên đặc tính ổn định của dược chất Vitamin C và những yêu cầu cụ thể
của dạng bào chế.

Tuổi thọ: 24 tháng

3. Hướng dẫn bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ phòng, không quá 30 độ C, ở nơi khô ráo, tránh ánh nắng trực
tiếp và được đậy kín. 

4. Mục đích
Để đánh giá độ ổn định của viên nén Vitamin C do việc nâng quy mô từ nghiên cứu
và phát triển sang quy mô sản xuất.
5. Nguyên liệu thử
Viên nén Vitamin C của Công ty Dược phẩm Trung ương 3.
6. Thành phần

Thành phần Khối lượng Nguồn gốc

Acid Ascorbic 500mg

Tinh bột ngô

Acid stearic

Magnesi stearat

Povidon K30

Hydroxypropyl methylcellulose

Propylen glycol

Titan dioxyd

Sunset yellow

Nước tinh khiết

7. Đóng gói
Các thử nghiệm về độ ổn định đối với các lô thuốc đã nêu trên được đóng gói trong
bao bì sơ cấp như sau:

Thuốc được ép trong vỉ PVC gồm các lớp sau:

 + Màng dính: Màng nhôm dày 20 µm, mặt trong được phủ keo dính nhiệt, mặt
ngoài phủ PVC (8 g/m2), cứng, mặt ngoài sáng ánh thiếc bạc. 
 + Màng tạo hình: Màng PVC dày 250 µm.
                        
8. Điều kiện bảo quản và thời gian biểu của quá trình thử 
Thử theo lịch trình sau đây:
Điều kiện bảo quản Khoảng thời gian thử (tháng)

0 1 3 6 9 12 18 24      

Nhiệt độ 30oC ± 2oC x - x x x x x x      

Độ ẩm tương đối 75% ± 5%

( Thử nghiệm lâu dài)

Nhiệt độ 40oC ± 2oC x   x x - - - - - - -

Độ ẩm tương đối 75% ± 5%

( Thử nghiệm cấp tốc)

Quy trình phân tích

Chuẩn đối chiếu
Dung dịch acid ascorbic chuẩn 0,5 %
9. Kết quả
9.1. Hình thức
Viên rắn, mặt viên nhẵn hoặc lồi, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc ký hiệu,
cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bờ vụn trong quá trình bảo
quản, phân phối và vận chuyển.
Kết quả: Viên nén lồi, cạnh và thành viên lành lặn. Viên không bị gãy vỡ, bờ vụn.
Kết luận: Viên nén vitamin C đạt yêu cầu theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V.
9.2. Độ đồng đều khối lượng
a. Cách tiến hành
 - Lấy 20 viên thuốc bất kỳ làm mẫu thử rồi cân chính xác khối lượng mỗi viên
thuốc (m1,m2, … m20).
- Cân tổng khối lượng 20 viên thuốc đo và tính khối lượng trung bình của 20 viên
được giá trị mTB.
- Tính phần trăm chênh lệch với giá trị trung bình của mỗi viên theo công thức:
¿
X(%)=¿ mi−mtb∨ mtb ¿rồi so sánh với giới hạn chênh lệch cho phép.

b. Yêu cầu

- Giới hạn chênh lệch cho phép là ± 5%.

- Không được quá 2 viên có khối lượng chênh lệch so với khối lượng trung bình
vượt quá giới hạn chênh lệch cho phép và không được có viên nào có khối lượng
quá gấp đôi giới hạn đó.
c. Kết quả
∑m20 = 14,64g

STT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
m 0,739g 0,74g 0,739g 0,742g 0,744g 0,712g 0,712g 0,732g 0,731g 0,745g
%Δm 0,95% 1,09 0,95% 0,55% 1,37% 1,64% 2,73% 0% 0,14% 1,77%
%
ĐG Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
mtb = 0,732g

STT 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
m 0,726g 0,721g 0,712g 0,732g 0,736g 0,735 0,74g 0,741g 0,735g 0,722g
g
%Δm 0,84% 1,50% 2,73% 0% 0,55% 0,41% 1,09% 1,23% 0,41% 1,37%
ĐG Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt

d. Kết luận
Chế phẩm Vitamin C 500mg đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng theo tiêu
chuẩn Dược điển Việt Nam V.
9.3. Định tính
9.3.1. Định tính A
a. Cách tiến hành:
- Cân một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,10 g acid ascorbic, thêm 10 ml
nước, lắc kỹ, lọc. Dịch lọc có phản ứng acid với giấy quỳ (TT). Lấy 5 ml dịch lọc
thêm 0,5 ml dung dịch bạc nitrat 2 % (TT), xuất hiện tủa xám đen. 
b. Kết quả
- Thử dịch lọc acid ascorbic với giấy quỳ.

- Dịch lọc tác dụng với AgNO3 tạo kết tủa xám đen.

- PTHH:
2AgNO3 + C6H8O6 → 2Ag + C6H6O6 + 2HNO3

c. Kết luận
Chế phẩm đúng theo Dược điển Việt Nam V
9.3.2. Định tính B
a. Cách tiến hành
- Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4). Bản mỏng: Silica gel GF254.
Dung môi khai triển: Ethanol 96 % – nước (120 : 20). Dung dịch thử: Cân một
lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,05 g acid ascorbic, thêm 10 ml nước, lắc
kỹ và lọc. Dung dịch đối chiếu: Dung dịch acid ascorbic chuẩn 0,5 %. Cách tiến
hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 2 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký
đến khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Lấy bản mỏng để khô ngoài không khí
ở nhiệt độ phòng. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Sắc ký
đồ thu được của dung dịch thử phải có vết tương ứng về vị trí và màu sắc với vết
chính trong sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu.
b. Kết quả
- Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Sắc ký đồ thu được của
dung dịch thử có vết tương ứng về vị trí và màu sắc với vết chính trong sắc ký đồ
thu được của dung dịch đối chiếu.

c. Kết quả
- Chế phẩm có chứa Vitamin C.
9.4. Định lượng
a. Cách tiến hành:
- Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân một lượng
bột viên tương ứng với khoảng 0,1 g acid ascorbic, thêm 30 ml hỗn hợp nước đun
sôi để nguội và dung dịch acid acetic 1 M (TT) (10 : 1), lắc kỹ. Thêm 1 ml dung
dịch hồ tinh bột (TT), định lượng bằng dung dịch Iod 0,1 N (CĐ) cho tới khi xuất
hiện màu xanh lam bền vững. 
b. Kết quả
Vml Iod = 11,8ml
Có: mtb = 0,732g chứa 0,5g vitamin C
 mcân = 0,146g có chứa 0,1g vitamin C
Mà mcân thực tế = 0,15g => mvitamin C = 0,103g
1 ml dung dịch Iod 0,1 N (CĐ) tương đương với 8,806 mg C 6H8O6.
 11,8ml Iod tương đương với 0,1039g C6H8O6.
0,1039
H% = 0,103 x 100% = 100,88%

c. Kết luận
- Chế phẩm Vitamin C 500mg đạt yêu cầu về hàm lượng theo tiêu chuẩn Dược
điển Việt Nam V.
9.5. Độ rã
a. Cách tiến hành
Thuốc được coi là rã, khi đáp ứng một trong những yêu cầu sau: 
 Không còn cấn trên mặt lưới, trừ những mảnh vỏ bao không tan của viên nén
hoặc vỏ nang trên mặt lưới; hoặc dính vào mặt dưới của đĩa, nếu sử dụng
đĩa. 
 Nếu còn cắn, đây là khối mềm không có nhân khô.
Thiết bị A thử độ rã viên nén và nang gồm: 
a) Giá đỡ ống thử.
b) Cốc đáy bằng dung tích 1 L, chiều cao (149 ± 11) mm, và đường kính trong (109
± 9) mm để chứa môi trường thử. 
c) Bộ phận điều nhiệt để làm nóng môi trường thử trong khoảng 35 °C đến 39 °C. 
d) Bộ phận cơ chuyển động lên xuống cho giá đỡ ống thử ở tần số hằng định trong
khoảng 29 r/min đến 32 r/min, với biên độ (55 ± 2) mm. Thể tích môi trường thử
trong cốc phải đủ, để khi giá đỡ ống thử ở vị trí cao nhất, lưới kim loại phải
ngập sâu ít nhất 15 mm so với bề mặt chất lỏng, còn khi ở vị trí thấp nhất, lưới
kim loại phải cách đáy cốc ít nhất 25 mm và miệng các ống thử vẫn ở trên bề
mặt chất lỏng. Thời gian để giá đỡ ống thử đi lên phải bằng với thời gian giá
đỡ ống thử đi xuống và sự thay đổi của hướng chuyển động phải nhẹ nhàng
không được đột ngột. Giá đỡ ống thử phải chuyển động thẳng đúng theo trục của
nó, không được dao động ngang hoặc di chuyển ra khỏi trục thẳng đứng. Giá đỡ
ống thử: Giá đỡ ống thử bao gồm 6 ống trong suốt hở đầu, các ống dài (77,5 ± 2,5)
min, có đường kính trong (21.85 ± 1,15) mm và thành ống dày (1,9 ± 0,9) mm. Các
ống được giữ ở vị trí thẳng đứng bởi hai đĩa, có đường kính (90 ± 2) mm và dày
(6,75 ± 1,75) mm; có 6 lỗ, mỗi lỗ có đường kính (24 ± 2) mm, cách đều tâm đĩa và
cách đều các lỗ còn lại. Gắn vào mặt dưới của đĩa bên dưới là một lưới kim loại,
dệt hình vuông, có kích thước lỗ lưới (2,0 ± 0,2) mm và đường kính dây kim loại là
(0,615 ± 0,045) mm. Các bộ phận được lắp ráp và được giữ chắc chắn bằng 3 ốc vít
đi qua 2 đĩa. Giá đỡ ống thử được treo phù hợp vào bộ phận chuyển động tại một
điểm trên trục của nó. Thiết kế của giá đỡ ống thử có thể thay đổi, nhưng tiêu
chuẩn của ống thủy tinh và lưới kim loại phải đúng quy định. Giá phải có kích
thước như quy định ở Hình 11,6.1. Đĩa: Chỉ được sử dụng đĩa nếu có chỉ dẫn hoặc
được cho phép trong chuyên luận riêng hoặc chuyên luận chung tương ứng. Mỗi
ống thử của giá đỡ ống thử có một đĩa hình trụ, đường kính (20,7 ± 0,15) mm và
dày (9,5 ±0,15) mm. Đĩa được làm bằng chất dẻo trong suốt có tỷ trọng riêng 1,18
đến 1,20. Đĩa có 5 lỗ song song theo trục đĩa và xuyên qua đĩa. 1 lỗ ở chính giữa, 4
lỗ còn lại nằm cách đều nhau trên vòng tròn bán kính (6 ± 0,2) mm tính từ tâm, các
lỗ có đường kính (2 ±0,1) min. Có 4 rãnh hình thang, cân xứng, trên thành của đĩa,
gần như vuông góc với bề mặt đĩa, bề mặt song song của nó trùng với hai mặt của
đĩa và song song với trục nối 2 lỗ cạnh nhau, cách trục đĩa 6 mm. Cạnh đáy nhỏ của
hình thang trên đáy của đĩa, có chiều dài (1,6 ± 0,1) mm và trung tâm của cạnh có
độ sâu 1,5 đến 1,8 milli tính từ chu vi của đĩa. Cạnh đáy lớn của hình thang ở trên
đỉnh của đĩa có chiều dài (9,4 ± 0,2) mm và trung tâm của cạnh có độ sâu (2,6 ±
0,1) mm tính từ chu vi của đĩa. Tất cả các mặt của đĩa phải phẳng. Nếu sử dụng đĩa
như chỉ dẫn, cho mỗi đĩa vào 1 ống và vận hành thiết bị. Đĩa phải đáp ứng kích
thước như quy định ở Hình 11.6.1. 
Việc sử dụng đĩa cải tiến có hệ thống phát hiện tự động có thể được sử dụng theo
chỉ dẫn hoặc cho phép. Đĩa này phải đáp ứng yêu cầu về tỷ trọng và kích thước
theo chuyên luận này. 
 Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa môi trường theo chỉ dẫn được duy trì
ở (37 ± 2) °C và vận hành thiết bị theo thời gian quy định. Lấy giá đỡ ống
thử ra khối chất lỏng và quan sát chế phẩm thử. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu
tất cả 6 viên đều rã. Nếu có 1 đến 2 viên không rã, lặp lại phép thử với
12 viên khác. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu không dưới 16 trong so 18 viên
thử rã.
b. Kết quả
- Thời gian rã của các viên đều dưới 1 giờ 
+ Viên 1: 10 phút
+ Viên 2: 10 phút 24giây
+ Viên 3: 9 phút 50 giây
+ Viên 4: 10 phút 40 giây
+ Viên 5: 10 phút 50 giây
+ Viên 6: 11 phút 06 giây 
c. Kết luận
- Chế phẩm Vitamin C 500mg đạt yêu cầu về độ rã theo tiêu chuẩn Dược điển Việt
Nam V.
10. Bàn luận, kiến nghị để cải thiện tính ổn định của viên nén vitamin C
a. Công thức
Vitamin C là chất có tính khử nên dễ bị oxy hóa khi tiếp xúc với nhiệt độ cao,
độ ẩm, ánh sáng, các chất oxy hóa khác như ion kim loại, khí oxi… Vì vậy khi
xây dựng công thức bào chế cần lựa chọn những tá dược phù hợp và khắc phục
được những nhược điểm này của vitamin C. Dưới đây là một số lưu ý trong
công thức để làm tăng độ ổn định của viên nén vitamin C 
 Dược chất
Vì bản chất vitamin C rất dễ bị oxi hóa nên để làm tăng độ ổn định của vitamin
C thì nên chuyển về dạng dẫn xuất của vitamin C hoặc dạng muối để làm
tăng độ ổn định của Vitamin C.
 Tá dược độn: 
- Nên sử dụng tá dược dập thẳng có độ trơn chảy, chịu nén tốt: Vì Vitamin C
dễ bị ảnh hưởng bởi ẩm nên quy trình sản xuất nên theo phương pháp dập thẳng
hay xát hạt khô để hạn chế nước và tránh nhiệt độ cao khi sấy như khi sử dụng
phương pháp xát hạt ướt.
- Tá dược độn phải it bị hút ẩm: Tránh làm ẩm, làm bở viên và ảnh hưởng tới
vitamin C
- Tá dược độn không lẫn các loại tạp và ion kim loại: Ion kim loại chính là tác
nhân oxy hóa làm phân hủy vitamin C
Một số tá dược có thể sử dụng:
 Đường lactose (dạng khan và dạng phun sấy): Trơn chảy, chịu nén
tốt, ít hút ẩm
 Avicel: Trơn chảy, chịu nén tốt. Nếu sử dụng để xát hạt ướt thì dễ
tạo hạt, hạt dễ sấy khô.
Một số tá dược không nên sử dụng
 Đường glucose, tinh bột: Trơn chảy, chịu nén kém, dễ hút ẩm
  Các muối calci, magie: Calci dibasic phosphat, calci carbonat,
magie carbonat,... đều không nên dùng vì có chứa các ion kim loại
có thể phản ứng với vitamin C
 Tá dược rã
- Ngoài mục tiêu làm cho dược chất giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc với
môi trường thì trong công thức bào chế viên nén Vitamin C, tá dược rã cũng
cần có những đặc tính như: ít hút ẩm, không có tính oxi hóa,...
- Một số tá dược rã nên sử dụng: Avicel, tinh bột biến tính, cellulose biến
tính
 Tá dược dính
- Tá dược dính rắn: Nên sử dụng mặc dù độ kết dính không bằng tá dược dính
lỏng nhưng sẽ hạn chế nước trong công thức và tránh ảnh hưởng đến vitamin C
vì không cần sấy. Một số tá dược dính rắn: Bột đường, tinh bột biến tính, dẫn
chất cellulose, avicel…
- Tá dược dính lỏng: Sử dụng trong phương pháp xát hạt ướt. Có thể sử dụng vì
độ kết dính cao nhưng nên lựa chọn tá dược dính lỏng khan nước như: Ethanol,
dung dịch gelatin/ethanol, PVP/ethanol,... Vì sẽ hạn chế nước trong công thức
và quy trình bào chế sẽ không cần sấy ở nhiệt độ cao và trong thời gian dài. Như
vậy sẽ làm tăng độ ổn định của vitamin C
 Tá dược trơn
Nên sử dụng aerosil thay vì Talc vì Bột talc có thể chứa các tạp kim loại và
carbonat kiềm làm giảm độ ổn định của dược chất dễ bị oxy hóa, làm giảm chất
lượng của thuốc nếu như không được tinh chế tốt. 
 Chất chống oxy hóa: acid citric, acid tartric
 Tá dược bao dùng HPMC có nhiều ưu điểm như bền với các yếu tố môi
trường như độ ẩm, không khí, …
b. Quy trình bào chế
 Bao viên tránh ánh sáng
 Tránh sử dụng nhiệt trong quá trình bào chế
 Sử dụng dung dịch đệm duy trì pH trong khoảng từ 5 đến 6.5: Năm
2009, Nguyễn Thị Hậu (Trường Đại học Dược Hà Nội) đã nghiên cứu
đánh giá được ảnh hưởng của hai chất điều chỉnh pH là NaOH và
NaHCO3 tới độ ổn định về màu sắc của thuốc tiêm vitamin C. Sử dụng
NaOH thay cho NaHCO3 trong công thức pha chế thuốc tiêm vitamin C
và sục dung môi trước khi pha bằng khí N2 giúp độ ổn định của Vitamin
C cao hơn