TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

TỐI ƢU HÓA CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN NÉN

TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
Phan Vũ Thu Hà*; Trịnh Nam Trung**; Nguyễn Văn Bạch**
TÓM TẮT
Mục tiêu: tối ưu hóa công thức viên nén trimetazindin dihydroclorid (TMZD) giải phóng kéo
dài (GPKD). Phương pháp: bào chế viên nén bằng phương pháp dập thẳng; định lượng TMZD
bằng phương pháp quang phổ UV và phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC); thiết kế
thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén TMZD GPKD bằng phần mềm Moddle 8.0
và INForm 3.1. Kết quả: tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng ra khỏi viên nén tối ưu và số liệu dự
đoán của phần mềm INForm 3.1 tương đương nhau (tại thời điểm 8 giờ, TMZD được giải
phóng ra khỏi viên tối ưu và số liệu của phần mềm INForm 3.1 theo thứ tự là 88,1% và 89,7%).
®
Đồng thời, đường cong hòa tan của viên tối ưu và viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg tương
đương nhau (chỉ số f2 = 66,8). Kết luận: công thức tối ưu của viên nén TMZD 35 mg gồm các
thành phần: TMZD (35,0 mg), HPMC K4M (26,2 mg), HPMC E6 (30,0 mg), avicel PH101 (10,3 mg),
lactose (94,5 mg) và magnesi stearat (4,0 mg).
* Từ khóa: Trimetazidin dihydroclorid; Viên nén giải phóng kéo dài; Tối ưu hóa.

Optimizing the Formulation of Trimetazidine Dihydrochloride Sustained

Release Tablets
Summary
Objectives: To optimize formula of sustained release tablets of trimetazindine dihydrochloride
(TMZD). Methods: The sustained release TMZD tablets were formulated by direct compression
method, to determine TMZD by UV and high peformance layer chromatography (HPLC)
method; formulation design and optimization of sustained release TMZD tablets by Modde 8.0
and INForm 3.1 software. Results: The percentage of TMZD release from the optimized tablets
and the predicted values of INForm 3.1 software was the equivalent (at 8 hours, the TMZD
release from the optimized tablets and the predicted values of INForm 3.1 software were 88.1%
and 89.7%, respectively). It was observed that the similarity in dissolution curve between the
optimized tablets and marketed tablets (Vastarel® MR 35 mg) with f2 = 66.8. Conclusion: The
study was founded the optimized formulation of sustained release TMZD tablets, including: TMZD
(35.0 mg), HPMC K4M (26.2 mg), HPMC E6 (30.0 mg), avicel PH101 (10.3 mg), lactose
(94.5 mg) và magnesi stearat (4.0 mg).
* Keywords: Trimetazidine dihydrochloride; Sustained release tablets; Optimizing.

* Sở Y tế Phú Thọ
** Học viện Quân y
Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com)
Ngày nhận bài: 25/07/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 29/01/2018
Ngày bài báo được đăng: 06/03/2018

5
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đối với các dược chất có mức độ và
tốc độ hòa tan lớn trong nước hoặc có
thời gian bán thải sinh học ngắn, do đó
thời gian duy trì nồng độ có tác dụng
trong máu ngắn và bệnh nhân phải dùng
thuốc nhiều lần trong ngày. Dạng thuốc
GPKD khắc phục được nhược điểm trên
và cải thiện sinh khả dụng của dược chất.
TMZD là dược chất có tác dụng chống
thiếu máu cục bộ, do tác động lên chuyển
hóa tế bào, giữ cho chuyển hóa năng
lượng của tế bào ổn định trước tình trạng
thiếu oxy hoặc thiếu máu và thường được
sử dụng để điều trị cơn đau thắt ngực.
Dạng viên nén GPKD rất thích hợp để
bào chế dược chất này. Viên nén GPKD
có ưu điểm cải thiện sinh khả dụng của
TMZD và làm giảm số lần dùng thuốc của
bệnh nhân. Xây dựng và thiết kế công
thức bào chế dạng thuốc GPKD là công
việc yêu cầu nhiều thời gian và tốn kém
hóa chất, nguyên liệu. Để giải quyết
những khó khăn trên và tin học hóa quá
trình xây dựng, thiết kế công thức bào
chế, chúng tôi ứng dụng các phương
pháp thiết kế thí nghiệm và phân tích
thống kê bằng phần mềm Moddle 8.0
và INForm 3.1 để tối ưu hóa công thức
viên nén TMZD GPKD [3, 5].
NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nguyên vật liệu và thiết bị.
* Nguyên liệu và hóa chất: TMZD
chuẩn do Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW
cấp (số lô QT07605611, hàm lượng
98,55%); TMZD dược dụng (Ấn Độ);
6
EC; HPMC E6; HPMC K4M (Nhật Bản);
avicel PH 101, lactose (Trung Quốc):
tiêu chuẩn USP 27; magnesi stearat
(Việt Nam): tiêu chuẩn DĐVN IV); viên nén
Vastarel® MR 35 mg (Pháp).
* Thiết bị và dụng cụ: máy thử độ hòa
tan Erweka DT-708LH (Đức), máy sắc ký
lỏng hiệu năng cao (HPLC) Shimazu
10A-VP (Nhật Bản), máy quang phổ UV-Vis
Perkin Elmer Lambda 25 (Mỹ), máy dập
viên tâm sai một chày (Trung Quốc), cân
phân tích Mettler Toledo có độ chính xác
0,1 mg (Thụy Sỹ), phần mềm Moddle 8.0
và INForm 3.1, các dụng cụ khác đạt tiêu
chuẩn thí nghiệm bào chế và phân tích.
2. Phƣơng pháp nghiên cứu.
* Phương pháp nghiên cứu bào chế:
- Xây dựng công thức: viên nén TMZD
GPKD thiết kế theo hệ cốt thân nước ăn
mòn có thành phần cơ bản như sau:
TMZD: 35 mg; HPMC K4M: thay đổi;
HPMC E6: thay đổi; avicel PH101: thay đổi;
magnesi stearat: 5 mg; lactose: vừa đủ
200 mg; lực gây vỡ viên: 6 ± 0,5 kP.
- Phương pháp bào chế: viên nén
TMZD 35 mg GPKD được bào chế theo
phương pháp dập thẳng gồm các bước
cụ thể: sấy dược chất và tá dược trong
30 phút ở nhiệt độ 40 - 50ºC. Cân dược
chất và tá dược bằng cân kỹ thuật.
Nghiền bột đơn. Trộn bột kép theo
phương pháp đồng lượng. Rây bột qua
rây số 0,315 mm. Thêm tá dược trơn.
Kiểm tra độ đồng đều của khối bột.
Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, bộ
chày cối Φ 9 mm, chày bằng. Hàm lượng
viên 35 mg/viên, khối lượng viên 200 mg.
Độ cứng khoảng 6 ± 0,5 kP.
 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018
* Các phương pháp định lượng:
- Định lượng nồng độ TMZD trong môi
trường hoà tan bằng phương pháp quang
phổ UV-Vis của Adrian A.C và CS [2] với
các điều kiện cụ thể: pha dung dịch TMZD
chuẩn có nồng độ khoảng 25 µg/ml trong
môi trường dung dịch đệm phosphat
pH 6,8. Tiến hành song song mẫu trắng là
hỗn hợp các tá dược. Tiến hành ghi phổ
trong vùng có bước sóng từ 200 - 500 nm.
Xác định cực đại hấp thụ của TMZD. Xây
dựng đường chuẩn trong môi trường
dung dịch đệm phosphat pH 6,8: pha các
dung dịch chuẩn TMZD chuẩn có nồng độ
khoảng 10, 15, 20, 25 và 30 µg/ml trong
môi trường dung dịch đệm phosphat
pH 6,8. Đo độ hấp thụ dung dịch ở bước
sóng cực đại. Mẫu trắng là hỗn hợp các
tá dược. Vẽ đồ thị biểu diễn mối tương
quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung
dịch. Dựa vào độ lệch chuẩn tương đối
(RSD %) và hệ số tương quan tuyến tính
(R2) để đánh giá độ lặp lại và độ tuyến
tính của phương pháp.
- Xác định hàm lượng TMZD trong viên
nén bằng phương pháp HPLC của Naushad
M.A và CS [4] với các điều kiện cụ thể:
- Pha tĩnh: cột Nucleosil 100-C18 (4,6 x
150 mm, 5 µm).
- Pha động: nước:methanol:triethylamin
(75:25:0,1).
- Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút.
- Detetor: UV 230 nm.
- Thể tích tiêm mẫu: 20 μl.
* Đánh giá độ hòa tan của TMZD từ
viên nén GPKD: theo phương pháp của
Vinod J và CS [6] với các điều kiện cụ thể:
- Thiết bị: máy một kiểu giỏ quay.
- Tốc độ giỏ quay: 100 vòng/phút.
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch
đệm phosphat pH 6,8.
- Nhiệt độ môi trường thử: 370C ± 0,50C.
- Các thời điểm lấy mẫu: 1; 2; 3; 4; 5;
6; 7 và 8 giờ.
- Định lượng bằng phương pháp quang
phổ UV-Vis tại λmax = 204 nm.
* Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa
công thức:
- Thiết kế thí nghiệm: sử dụng phần
mềm Modde 8.0.
- Tối ưu hóa công thức: bằng phần
mềm INForm 3.1. Dựa trên kết quả thực
nghiệm thu được, phần mềm INForm 3.1
được sử dụng để thiết lập mô hình nhân
quả giữa biến độc lập và biến phụ thuộc.
Sau đó, tiến hành tối ưu hóa, bào chế
công thức tối ưu và kiểm nghiệm, đánh giá
công thức tối ưu theo các tiêu chuẩn đã
đặt ra.
* So sánh đồ thị giải phóng dược chất:
- Sử dụng chỉ số f2 (similarity factor)
thể hiện sự giống nhau của hai đường
cong hoà tan và chỉ số f1 (diffence factor)
thể hiện sự khác nhau giữa hai đường
cong hòa tan. Chỉ số f2 được tính theo
công thức:
 1 n 2
0, 5

f 2  50. lg 1  .t 1 Rt  Tt   .100
 n  
Trong đó: n: số điểm lấy mẫu; Rt: Tỷ lệ
dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu
đối chiếu; Tt: tỷ lệ dược chất hoà tan tại
thời điểm t của mẫu nghiên cứu.
Theo quy định của FDA và EMEA, nếu
f2 từ 50 - 100, có thể kết luận hai đồ thị
giải phóng tương đương nhau. Trong
thực nghiệm f2 đượctính bằng phần mềm
Excel 2003.
7
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

1. Kết quả xây dựng công thức tối ƣu.
* Thiết kế thí nghiệm:
Lựa chọn biến độc lập và khoảng biến thiên: dựa trên kết quả khảo sát công thức
cơ bản cho thấy, khối lượng HPMC K4M, HPMC E6 và avicel PH 101 ảnh hưởng lớn
đến khả năng giải phóng dược chất [1]. Nên lựa chọn ba yếu tố khối lượng HPMC
K4M, HPMC E6 và avicel PH 101 là các biến độc lập. Mức và khoảng biến thiên biến
độc lập được xác định từ sàng lọc công thức thực nghiệm.
Bảng 1: Các biến độc lập và khoảng biến thiên.
Mức biến thiên
Ký
Các biến độc lập
hiệu Mức trên (+1) Mức cơ sở (0) Mức dưới (-1) Khoảng biến thiên

Khối lượng HPMC K4M (mg) X1 50 30 10 20

Khối lượng HPMC E6 (mg) X2 30 20 10 10

Khối lượng avicel PH 101 (mg) X3 30 20 10 10

Lựa chọn biến phụ thuộc: nhằm mục đích lựa chọn thành phần tá dược tối ưu để
bào chế viên nén TMZD GPKD. Vì vậy, lựa chọn biến phụ thuộc là tỷ lệ (%) TMZD giải
phóng từ viên nén TMZD GPKD. Dựa vào nghiên cứu của Suresh K.G [5], các tiêu
chuẩn được thể hiện ở bảng 2.
Bảng 2: Tiêu chuẩn giải phóng dược chất từ viên nén TMZD GPKD.
Biến phụ thuộc (tỷ lệ % TMZD giải phóng) Ký hiệu Yêu cầu (%)

1 giờ Y1 30 - 40

2 giờ Y2 40 - 50
4 giờ Y4 60 - 70
8 giờ Y8 ≥ 85

Kết quả thiết kế thí nghiệm:

Bảng 3: Các công thức thực nghiệm.

HPMC E6 Avicel Lực gây

Công TMZD HPMC Lactose Magnesi
PH101 vỡ viên
thức (mg) K4M (mg) (mg) (mg) stearat (mg)
(mg) (kP)
N1 35 10 10 10 131 4 6
N2 35 50 10 10 91 4 6
N3 35 10 30 10 111 4 6
N4 35 50 30 10 71 4 6

8
 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

N5 35 10 10 30 111 4 6
N6 35 50 10 30 71 4 6
N7 35 10 30 30 91 4 6
N8 35 50 30 30 51 4 6
N9 35 10 20 20 111 4 6
N10 35 50 20 20 71 4 6
N11 35 30 10 20 101 4 6
N12 35 30 30 20 81 4 6
N13 35 30 20 10 101 4 6
N14 35 30 20 30 81 4 6
N15 35 30 20 20 71 4 6
N16 35 30 20 20 71 4 6
N17 35 30 20 20 71 4 6

* Tiến hành thực nghiệm:

Tiến hành bào chế viên theo phương pháp dập thẳng (mỗi mẫu 100 viên). Sau đó,
để viên ổn định trong 1 - 2 ngày. Tiến hành đo độ hòa tan của TMZD từ viên nén GPKD.
Kết quả đánh giá tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng từ viên nén TMZD GPKD được trình
bày ở bảng 4.
Bảng 4: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD
(n = 6, x ± SD).

Công Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian

thức
1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

62,4 ± 69,3 ± 80,7 ± 93,6 ± 98,9 ± 101,1 ± 100,5 ± 101,2 ±

N1
2,3 2,3 2,3 3,9 4,7 4,4 4,7 5,4

19,5 ± 27,4 ± 36,2 ± 46,1 ± 50,3 ± 58,1 ± 73,2 ± 80,7 ±

N2
0,8 1,1 1,2 1,2 1,4 1,1 1,9 2,1

52,1 ± 59,3 ± 72,4 ± 79,8 ± 90,2 ± 98,7 ± 100,4 ± 100,6 ±

N3
2,2 1,4 1,5 3,9 4,0 4,3 3,6 2,0

15,4 ± 21,5 ± 28,7 ± 38,9 ± 42,1 ± 50,3 ± 66,3 ± 72,1 ±

N4
0,6 0,9 1,1 1,0 2,1 1,8 1,9 3,0

65,8 ± 71,2 ± 79,8 ± 93,1 ± 99,7 ± 100,4 ± 100,7 ± 100,9 ±

N5
1,3 1,9 2,8 3,0 3,5 4,6 3,8 3,6

22,9 ± 30,1 ± 39,3 ± 47,2 ± 51,5 ± 59,8 ± 75,3 ± 83,1 ±

N6
1,0 1,2 1,5 1,6 1,8 2,6 2,7 3,3

9
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

58,7 ± 62,3 ± 76,9 ± 81,2 ± 93,2 ± 99,8 ± 100,8 ± 101,1 ±

N7
2,0 1,7 1,4 4,0 3,4 3,1 3,4 3,4

17,3 ± 24,8 ± 32,9 ± 43,7 ± 47,3 ± 56,1 ± 71,2 ± 79,7 ±

N8
0,9 0,9 0,9 2,0 2,3 1,9 2,3 2,8

59,8 ± 64,3 ± 78,1 ± 84,2 ± 95,6 ± 99,6 ± 100,7 ± 100,4 ±

N9
1,8 1,7 1,8 3,9 4,1 4,6 4,2 4,3

18,9 ± 23,4 ± 30,1 ± 40,8 ± 44,3 ± 53,1 ± 69,9 ± 75,6 ±

N10
0,9 0,8 1,5 2,1 1,8 1,4 1,8 2,0

49,5 ± 54,4 ± 68,7 ± 74,3 ± 86,1 ± 90,2 ± 97,8 ± 100,5 ±

N11
1,7 1,7 2,6 3,0 3,2 3,5 2,9 3,1

29,3 ± 38,7 ± 43,8 ± 51,9 ± 57,4 ± 67,6 ± 82,9 ± 88,5 ±

N12
1,4 2,0 1,8 1,5 2,0 3,2 2,7 2,0

36,5 ± 45,4 ± 53,2 ± 59,7 ± 64,2 ± 75,5 ± 84,7 ± 90,2 ±

N13
1,7 1,7 1,8 2,8 2,3 2,4 3,5 3,5

39,9 ± 48,1 ± 57,4 ± 62,5 ± 70,3 ± 79,7 ± 87,4 ± 94,6 ±

N14
1,3 1,5 1,6 3,1 1,8 3,0 2,7 2,5

43,7 ± 50,8 ± 61,3 ± 68,9 ± 74,5 ± 82,1 ± 90,6 ± 98,9 ±

N15
0,8 2,3 1,8 2,7 2,8 4,1 3,5 3,5

42,9 ± 51,3 ± 62,7 ± 69,2 ± 76,1 ± 80,8 ± 92,9 ± 97,3 ±

N16
1,5 1,6 1,8 3,8 3,3 2,9 3,4 3,4

44,8 ± 49,9 ± 60,9 ± 70,5 ± 75,6 ± 83,4 ± 91,1 ± 99,9 ±

N17
1,7 1,2 1,6 3,7 2,7 3,5 3,5 3,1

Tất cả 17 công thức thực nghiệm đều có khả năng kéo dài quá trình giải phóng của
TMZD trong 8 giờ. Ở thời điểm 8 giờ, tỷ lệ TMZD được giải phóng từ 72,1% đến 101,2%.
Viên có tỷ lệ HPMC K4M cao đều giải phóng TMZD chậm. Tuy nhiên, tốc độ giải phóng
TMZD từ các công thức khác nhau, do khối lượng các loại tá dược khác nhau.
* Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng TMZD:
Để khảo sát ảnh hưởng các thành phần tá dược tới khả năng giải phóng TMZD,
chúng tôi dựa vào phần mềm Modde 8.0 và INForm 3.1. Sử dụng số liệu ở bảng 4 để
đánh giá ảnh hưởng của thành phần tá dược tới khả năng giải phóng TMZD từ viên
nén TMZD GPKD và tìm ra công thức tối ưu.
- Sử dụng phần mềm Modde 8.0:
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 đánh giá ảnh hưởng các biến độc lập lên biến
phụ thuộc thông qua mô hình toán học đa thức bậc 2 (Yi = b0 + b1X1 + b2X2 + b3X3 +

10
 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

b12X1X2 + b13X1X3 + b23X2X3 + b11X12 + b22X22 + b33X32 với i = {1, 2, 4, 8}). Hệ số phương
trình hồi quy và hệ số R2hiệu chỉnh của các biến phụ thuộc là Y1, Y2, Y4 và Y8 được trình
bày ở bảng 5.
Bảng 5: Các hệ số hồi quy.
Hệ số Y1 Y2 Y4 Y8
* * * *
b0 41,535 48,4811 65,1568 95,9761
* * * *
b1 -16,1417 -15,7039 -17,1055 -8,62942
* * *
b2 -3,97595 -3,80304 -4,25678 -1,80028
b3 1,07822 1,17975 1,06019 1,22322
b12 -0,708527 -1,11624 -0,109261 -3,00957
b13 -0,312067 -0,196894 0,104756 -0,339662
b23 -0,666591 -0,660486 -0,243389 -1,05035
b11 0,809669 0,465376 1,0516 -1,14812
b22 0,0313165 0,211099 -0,0679153 0,892405
b33 0,233358 0,291257 0,211587 0,435774
2
R hiệu chỉnh 0,742 0,963 0,922 0,655

(* p < 0,05: Ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê)

Các biến Y1, Y2, Y4 và Y8 chỉ có giá
trị b1 (hệ số hồi quy bậc nhất biểu diễn sự
phụ thuộc của tỷ lệ (%) TMZD giải phóng
sau 1, 2, 4 và 8 giờ theo khối lượng
HPMC K4M có ý nghĩa thống kê. Ảnh
hưởng của HPMC E6 và avicel PH101
không có ý nghĩa thống kê. Giá trị b 2
(hệ số hồi quy bậc nhất biểu diễn sự phụ
thuộc của tỷ lệ (%) TMZD giải phóng sau
1, 2, 4 và 8 giờ theo khối lượng HPMC
E6) chỉ có ý nghĩa thống kê ở giờ thứ 1, 2
và 4. Ở giờ thứ 8, HPMC E6 không còn
ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng TMZD.
Lúc này, khả năng giải phóng TMZD chủ
yếu phụ thuộc vào HPMC K4M. Các giá
trị b1 và b2 đều < 0, chứng tỏ khối lượng
HPMC K4M và HPMC E6 có ảnh hưởng
âm tính tới tỷ lệ (%) TMZD giải phóng:
khi tỷ lệ của 2 polyme này tăng, tỷ lệ (%)
TMZD giải phóng tại các thời điểm giảm.
Phương trình hồi quy của Y1 và Y8 có giá
trị R2hiệu chỉnh thấp, chứng tỏ hàm mục tiêu
bậc 2 chưa phản ánh đầy đủ mối quan hệ
phức tạp giữa biến độc lập và biến phụ
thuộc. Do đó, tiếp tục sử dụng mạng thần
kinh nhân tạo (INForm 3.1) để đánh giá
mối quan hệ giữa biến độc lập và biến
phụ thuộc.
- Sử dụng phần mềm INForm 3.1.
Kết quả thử độ hòa tan của 17 công
thức được phân tích dưới sự trợ giúp
của phần mềm INForm 3.1 nhằm đánh
giá ảnh hưởng khối lượng HPMC K4M,
HPMC E6 và avicel PH101 tới tỷ lệ (%)
TMZD giải phóng.

11
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

Bảng 6: Thiết lập mô hình INForm 3.1.

Nhóm thử (20 %) N5, N12, N16
Thông số luyện
Số lớp ẩn 1
Số nút trong lớp ẩn 2
Hàm truyền Asymmetric sigmoid
Hàm truyền đầu ra Linear
Thuật toán lan truyền ngược RPROP
Số vòng lặp 1,00
Sai số bình phương trung bình 0,0001
Mầm ngẫu nhiên 10,000

Phân tích kết quả với sự trợ giúp của phần mềm INForm 3.1 với yêu cầu đặt ra là
hệ số tương quan R2 luyện và R2 thử từ 80 - 100. Kết quả luyện của công thức được
thể hiện ở bảng 7.
Bảng 7: Kết quả R2 luyện và R2 thử các công thức.
Y1 Y2 Y4 Y8
2
R luyện 99,1 99,6 98,9 99,0
2
R thử 92,3 93,1 96,1 97,3
2 2
Kết quả luyện của chương trình cho giá trị R luyện và R thử nằm trong khoảng
80 - 100. Do đó, mô hình có sự tương quan giữa biến độc lập và biến phụ thuộc. Tiến
hành nghiên cứu ảnh hưởng các yếu tố: khối lượng HPMC K4M, khối lượng HPMC
E6, khối lượng avicel PH101 lên khả năng giải phóng TMZD từ các công thức thực
nghiệm viên nén TMZD GPKD qua phép phân tích mặt đáp.
* Ảnh hưởng của HPMC K4M và HPMC E6 thể hiện qua mặt đáp:

Hình 1: Mặt đáp Y1 theo HPMC K4M và Hình 2: Mặt đáp Y2 theo HPMC K4M và
E6 (avicel = 20 mg). E6 (avicel = 20 mg).

12
 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

Hình 3: Mặt đáp Y4 theo HPMC K4M và Hình 4: Mặt đáp Y8 theo HPMC K4M và
E6 (avicel = 20 mg). E6 (avicel = 20 mg).
Kết quả phân tích các mặt đáp cho thấy: khi hàm lượng HPMC K4M tăng, tốc độ giải
phóng TMZD giảm, đặc biệt ở mức 26 - 50 mg. Đối với HPMC E6, khi hàm lượng tăng,
tốc độ giải phóng TMZD cũng giảm. Tuy nhiên, khi HPMC K4M ở mức 26 - 50 mg,
ảnh hưởng của HPMC E6 không rõ ràng. Ảnh hưởng của HPMC E6 chỉ thực sự rõ
ràng khi HPMC K4M ở mức thấp (từ 10 - 26 mg).
Như vậy, hàm lượng HPMC K4M càng tăng, tốc độ giải phóng TMZD càng giảm.
Do hàm lượng càng cao, lớp gel càng dày, làm giảm tốc độ giải phóng TMZD. Với hàm
lượng cao (26 - 50 mg), vai trò của HPMC K4M không phụ thuộc nhiều vào HPMC E6.
Với HPMC E6, vai trò chỉ thể hiện rõ khi hàm lượng HPMC K4M ở mức thấp và
trung bình (10 - 26 mg). Khi hàm lượng HPMC E6 tăng, tốc độ giải phóng TMZD giảm.
Ở những giờ đầu, không có sự chênh lệch lớn do polyme hút nước và trương nở nhanh
tạo lớp gel kiểm soát giải phóng.
* Ảnh hưởng của avicel thể hiện qua các mặt đáp:

Hình 5: Mặt đáp Y1 theo HPM.0C K4M và Hình 6: Mặt đáp Y2 theo HPMC K4M và
avicel (HPMC E6 = 20 mg). avicel (HPMC E6 = 20 mg).

13
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

Hình 7: Mặt đáp Y4 theo HPMC K4M và Hình 8: Mặt đáp Y8 theo HPMC K4M và
avicel (HPMC E6 = 20 mg). avicel (HPMC E6 = 20 mg).

Kết quả phân tích các mặt đáp cho thấy: khi hàm lượng avicel tăng, tốc độ giải
phóng TMZD tăng. Đặc biệt, tốc độ giải phóng tăng đột biến ở 1 giờ và 2 giờ khi khối
lượng avicel tăng từ 22 mg lên 30 mg và không phụ thuộc vào hàm lượng HPMC K4M.
* Kết quả tối ưu hóa công thức bào chế:
- Từ các số liệu thực nghiệm và mục tiêu của đề tài, yêu cầu tối ưu cho biến phụ
thuộc như sau:
30% ≤ Y1 ≤ 40%; 40% ≤ Y2 ≤ 50%; 60% ≤ Y4 ≤ 70%;Y8 ≥ 85%.
+ Kết quả tối ưu:
X1 = 26,2 mg; X2 = 30,0 mg; X3 = 10,3 mg.
+ Giá trị dự đoán biến phụ thuộc:
Y1 = 39,7%; Y2 = 45,7%; Y4 = 60,6%; Y8 = 89,7%.
- Công thức tối ưu của viên nén TMZD GPKD 35 mg được đưa ra bằng phần mềm
INForm 3.1 gồm: TMZD 35,0 mg, HPMC K4M 26,2 mg, HPMC E6 30,0 mg, avicel PH101
10,3 mg, lactose 94,5 mg và magnesi stearat 4 mg.

2. So sánh độ hòa tan của công thức tối ƣu với viên Vastarel® MR.
Tiến hành bào chế theo công thức tối ưu. Đánh giá độ hòa tan của viên tối ưu và
viên đối chiếu Vastarel® MR 35 mg.

14
 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018

Bảng 8: Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén TMZD GPKD bào chế
theo công thức tối ưu và viên Vastarel® MR (n = 12, ± SD).
Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian
f2
0,5 giờ 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ

Công thức 18,7 37,2 44,8 49,9 60,7 68,4 78,2 84,4 88,1

tối ưu ± 0,9 ± 1,1 ± 1,5 ± 2,2 ± 2,1 ± 2,0 ± 3,8 ± 3,2 ± 3,7
66,8
22,3 41,1 47,6 54,3 66,0 74,5 82,7 87,6 91,5
®
Vastarel MR
± 0,8 ± 1,0 ± 1,5 ± 2,2 ± 2,8 ± 2,1 ± 3,9 ± 3,4 ± 4,2

INForm 3.1 39,7 45,7 60,6 89,7

100
tỷ lệ (%) dƣợc chất giải phóng

90
80
70
60
50
40
CT tối ưu
30 Vastarel® MR
20
10
0
0 2 4 6 8 10
Thời gian (giờ)

Hình 9: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) TMZD giải phóng theo thời gian từ viên nén tối ưu và
viên Vastarel® MR.

Tỷ lệ (%) TMZD giải phóng tại các thời điểm thỏa mãn yêu cầu của bài toán tối ưu.
Chỉ số f2 của viên nén TMZD GPKD bào chế theo công thức tối ưu và viên đối chiếu
Vastarel® MR là 66,8 (nằm trong khoảng 50 - 100). Do đó, hai đồ thị giải phóng tương
đương nhau.
Trong quá trình thử độ hòa tan nhận thấy: ở 0,5 giờ đầu, viên nén TMZD GPKD
hút nước trương nở. Các giờ sau, có sự kết hợp giữa trương nở và ăn mòn. Viên bị
ăn mòn dần trong quá trình thử hòa tan. Đến giờ thứ 8, phần lớn TMZD đã được
giải phóng (> 85%).

15
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 3-2018
KẾT LUẬN
- Bằng phần mềm Modde 8.0 và
INForm 3.1 đã tối ưu hóa được thành
phần công thức viên nén TMZD GPKD.
Công thức tối ưu của viên nén TMZD
GPKD 35 mg gồm các thành phần: TMZD
35,0 mg, HPMC K4M 26,2 mg, HPMC E6
30,0 mg, avicel PH101 10,3 mg, lactose
94,5 mg và magnesi stearat 4,0 mg.
- Tỷ lệ (%) TMZD được giải phóng ra
khỏi viên nén tối ưu và số liệu dự đoán
của phần mềm INForm 3.1 tương đương
nhau (tại thời điểm 8 giờ, 88,1% và
89,7% TMZD được giải phóng ra khỏi
viên tối ưu và số liệu dự đoán của phần
mềm INForm 3.1). Đồng thời, tỷ lệ (%)
TMZD được giải phóng ra khỏi viên
TMZD GPKD và viên đối chiếu Vastarel®
MR tương đương nhau với chỉ số f2 = 66,8
(nằm trong khoảng 50 - 100, theo quy
định của FDA).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phan Vũ Thu Hà, Nguyễn Văn Bạch,
Phạm Thị Thanh Hương. Nghiên cứu ảnh
hưởng của một số tá dược đến độ hòa tan
16
của viên nén trimetazidin dihydroclorid giải
phóng kéo dài. Tạp chí Y - Dược học quân sự
2018, 43 (1), tr.5-12.
2. Adriana A.C et al. Spectrophotometric
method for the determination of trimetazidine
dihydrochloride from pharmaceutical forms.
FARMACIA. 2010, 58 (5), pp.629-636.
3. Anathong A.N. Pharmaceutical experimental
design and interpretation. Second edition. 2006,
pp.78-133.
4. Naushad M.A et al. Development and
validation of the HPLC method for the
analysis of trimetazidine hydrochloride in bulk
drug and pharmaceutical dosage forms.
J Ana Chem. 2008, 63 (10), pp.965-970.
5. Rowe R.C, Roberts R.J. Intelligent
Soltware for product formulation. Taylor and
Francis. 1998, pp.102-186.
6. Suresh K.G, Purushottam S.S, Prashant
K.T. Sustained release trimetazidine
pharmaceutical compositions and a method
of their preparation. 2009, EP1195160 B1.
7. Vinod J, Chenthilnathan A, Vijayakumar
S. Formulation and evaluation of modified
release matrix tablets of trimetazidine
dihydrochloride. IJPRS. 2013, 2 (1), pp.106-112.