Y Học TP.

Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ HÒA TAN

VIÊN NÉN ATORVASTATIN 10 MG
Võ Lê Ngọc Châu*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên nén atorvastatin 10 mg có độ giải phóng hoạt
chất tương đương in vitro với viên đối chiếu.
Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát các chỉ tiêu cơ lý và độ giải phóng hoạt chất (GPHC) của các mẫu viên
nén atorvastatin 10 mg trên thị trường làm tiêu chuẩn cho viên nghiên cứu. Nghiên cứu công thức và quy trình
bào chế viên nén atorvastatin 10 mg bằng phương pháp dập trực tiếp và xát hạt ướt có độ GPHC tương đương
in vitro với viên đối chiếu bằng cách thay đổi loại, tỷ lệ, cách phối hợp tá dược siêu rã và chất trợ tan. Lượng
atorvastatin trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm được xác định bằng quang phổ UV.
Kết quả: viên nén atorvastatin 10 mg điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng crospovidon và natri
starch glycolat làm tá dược rã và TT2 làm chất trợ tan có độ GPHC tương đương in vitro với viên đối chiếu.
Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể điều chế được viên nén atorvastatin 10 mg tương đương
về độ GPHC in vitro với viên đối chiếu, một thuốc giảm lipid huyết đang được sử dụng rộng rãi hiện nay.
Từ khóa: atorvastatin, tương đương in vitro
ABSTRACT
FORMULATION AND EVALUATION OF DISSOLUTION PROFILE
OF ATORVASTATIN 10 MG TABLETS.
Vo Le Ngoc Chau, Nguyen Thien Hai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 329 - 333

Objectives: The aim of present study was to prepare atorvastatin 10 mg tablets which is in vitro equivalent
in dissolution profile to the reference drug.
Method: Evaluating the physical and chemical properties of marketed tablets to get standard for investigated
tablets. Direct compression or wet granulation was used to formulate and develop the tablet formulations with
change in superdisintegrants and solubility agents. Atorvastatin was measured by UV- spectrophotometry.
Results: Drug released from the formulation prepared by wet granulation using crospovidone, sodium
starch glycolate as disintegrants and TT2 as solubility agent fitted to reference drug.
Conclusion: The present results provided evidence that atorvastatin 10 mg tablets which fitted to reference
drug can be prepared and be used as effective lowering-lipid drug.
Keywords: atorvastatin, in vitro dissolution.
ĐẶT VẤN ĐỀ được coi là một trong những yếu tố nguy cơ
quan trọng nhất. Trong các nhóm thuốc điều trị
Bệnh lý tim mạch là nguyên nhân gây tử rối loạn lipid huyết nhóm statin mà đặc biệt là
vong hàng đầu trên thế giới. Có nhiều yếu tố atorvastatin cho thấy nhiều ưu điểm trong việc
nguy cơ dẫn đến bệnh tim mạch trong đó rối phòng ngừa đột qụy và nhồi máu cơ tim nhờ
loạn lipid huyết, đặc biệt là cholesterol máu cao

*
Bộ môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com

Chuyên Đề Dược Khoa 329

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

khả năng làm giảm đáng kể cholesterol toàn Khảo sát độ GPHC các chế phẩm chứa
phần và LDL-cholesterol. Tuy nhiên atorvastatin atorvastatin 10 mg
là một hoạt chất hầu như không tan trong nước, Thu thập mẫu, khảo sát tính chất cơ lý và độ
dễ bị phân hủy bởi ánh sáng, ẩm, nhiệt độ, oxy GPHC. Điều kiện tiến hành đo độ GPHC bao
không khí và pH thấp, do đó việc bào chế viên gồm: sử dụng cánh khuấy với tốc độ: 50
nén atorvastatin đạt độ ổn định và khả năng giải vòng/phút, thể tích môi trường 500 và 900 ml,
phóng hoạt chất cao là một vấn đề khó khăn(1,3). lấy mẫu ở các thời điểm 5, 10, 20, 30, 45, 60 phút.
Hiện nay nhu cầu sử dụng viên nén atorvastatin Định lượng bằng đo UV. Xây dựng tiêu chuẩn
ở Việt Nam ngày càng cao trong khi giá thành về thử nghiệm độ hòa tan.
của chế phẩm nguyên gốc khá đắt, Dược Điển Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên
các nước lại chưa có chuyên luận về viên nén atorvastatin 10 mg
atorvastatin nên thiếu cơ sở để đánh giá các chế Xây dựng và sàng lọc công thức dựa trên chỉ
phẩm gốc (generic) đang sử dụng trên thị tiêu cơ lý cũng như độ GPHC của các chế phẩm
trường. Mục tiêu của đề tài là đánh giá độ đối chiếu thu thập được. Phương pháp bào chế:
GPHC của các chế phẩm chứa atorvastatin 10 dập trực tiếp và xát hạt ướt. Lựa chọn công thức
mg có trên thị trường và nghiên cứu bào chế và quy trình có tiềm năng, có độ GPHC tương
viên nén atorvastatin với giá thành thấp, đảm đương in vitro so với chế phẩm đối chiếu.
bảo chất lượng và có độ GPHC tương đương với
Nâng cấp cỡ lô
chế phẩm đối chiếu.
Trên cơ sở công thức đã nghiên cứu, tiến
NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ - hành nâng cấp cỡ lô và đánh giá kết quả dựa
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU trên tiêu chuẩn về độ hòa tan đã khảo sát.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Nguyên vật liệu
Ảnh hưởng của pH lên độ tan của
Năm mẫu viên nén atorvastatin 10 mg thu
atorvastatin
thập trên thị trường. Atorvastatin calci (Ấn Độ),
Dung dịch atorvastatin 20 µg/ml ở pH 1,2;
calci carbonat (Trung Quốc), avicel PH101,
4,5 và 6,8 đều có đỉnh hấp thu ở bước sóng 241
PH102 (Đài Loan), và các hóa chất cần thiết khác
nm, có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ
đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. và độ hấp thu của atorvastatin ở khoảng nồng
Trang thiết bị độ 0,625 – 20 µg/ml trong cả 3 môi trường pH
1,2; 4,5 và 6,8. Nồng độ bão hòa của dung dịch
Máy trộn lập phương (Erweka Type KB 20 S
atorvastatin ở các pH 1,2; 4,5; 6,8 lần lượt là
– Germany), máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5
26,21; 109,05 và 662,62 µg/ml. Như vậy độ tan
– Germany), máy dập viên xoay tròn (Sunita của atorvastatin tăng dần theo pH.
Impex TMD-GSTD - India), máy đo độ hòa tan
Kết quả khảo các chế phẩm chứa atorvastatin
(Pharmatest PTW S3C – Germany), máy quang 10 mg thu được trên thị trường
phổ UV-Vis (SHIMADZU UV 1061 – Japan) và Bảng 1. Kết quả khảo sát các tính chất cơ lý của 5
các thiết bị cần thiết khác. mẫu thu thập.
Phương pháp nghiên cứu Chế Khối lượng TB Độ cứng TB Độ rã TB (giây)
phẩm (mg) (n=20) (N) (n=10) (n=6)
Khảo sát độ tan của atorvastatin ở pH 1,2; 4,5 A-01 155,0 55,5 80
và 6,8 A-02 158,7 46,2 180
A-03 164,1 73,4 200
Tạo dung dịch atorvastatin bão hòa ở các pH
A-04 140,3 42,3 50
1,2; 4,5; 6,8. Định lượng bằng đo UV(4). A-05 152,0 78,8 380

330 Chuyên Đề Dược Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học

Thu thập 5 mẫu atorvastatin 10 mg trên thị mẫu khác thể hiện rõ nét nhất ở pH 1,2 tại các
trường TP.HCM và tiến hành mã hóa từ A-01 thời điểm đầu (5, 10, 20, 30 phút); ở các pH 4,5
đến A-05. Kết quả khảo sát tính chất cơ lý (Bảng và 6,8 sự khác biệt không lớn. Vì các chế phẩm
1) cho thấy có sự khác biệt giữa các mẫu thu trên đều là viên nén không có bao tan ở ruột do
thập về khối lượng viên, độ cứng, thời gian rã. đó sự khác biệt về độ GPHC ở pH 1,2 có thể dẫn
Kết quả khảo sát độ GPHC (bảng 2 và bảng đến sự khác biệt về sinh khả dụng và hiệu quả
3) của các chế phẩm cho thấy có sự khác biệt về điều trị. Trên cơ sở đó, chế phẩm A-01 được lựa
khả năng GPHC của các chế phẩm theo thời chọn làm chế phẩm đối chiếu để nghiên cứu
gian. Độ GPHC tăng khi pH môi trường tăng, công thức. Điều kiện thử nghiệm độ GPHC
thể hiện cả ở tốc độ và mức độ phóng thích có được lựa chọn để thiết lập và sàng lọc công thức
thể là do độ tan của hoạt chất tăng dần theo pH. cho chế phẩm nghiên cứu như sau: môi trường
Mẫu A-01 có tốc độ và mức độ GPHC cao nhất. pH 1,2 thể tích 900 ml; tốc độ khuấy 50
Trên thực tế đây cũng chính là chế phẩm thuốc vòng/phút.
gốc. Sự khác biệt về độ GPHC của A-01 và các
Bảng 2. Kết quả khảo sát độ GPHC các chế phẩm tốc độ 50 vòng/phút, thể tích 500 ml trong 3 môi trường pH
1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
Thời Độ GPHC (%)
gian A-01 A-02 A-03 A-04 A-05
(phút) 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8
5 42,3 57,7 63,5 32,9 32,5 72,3 15,4 14,7 70,7 21,0 46,3 53,4 6,5 23,6 33,3
10 52,5 63,6 71,6 33,8 57,9 88,7 45,1 39,8 79,3 32,7 57,6 70,5 19,2 39,2 66,5
20 69,8 72,8 75,7 54,1 78,9 91,1 60,9 55,8 82,2 51,2 65,0 73,6 33,5 56,0 84,0
30 82,9 80,6 79,2 60,7 84 91,5 68,4 84 85,1 55,9 67,8 76,6 41,5 65,0 89,4
45 85,5 83,2 84,3 67,8 84,8 92,3 76,2 92,2 87,7 62,3 66,5 78,0 50,9 75,5 94,1
60 87,3 87,6 87,9 78,1 87,1 94,8 44,7 95,8 87,4 63,3 69,1 79,2 58,1 79,1 96,1
Bảng 3. Kết quả khảo sát độ GPHC các chế phẩm tốc độ 50 vòng/phút, thể tích 900 ml trong 3 môi trường pH
1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
Thời Độ GPHC (%)
gian A-01 A-02 A-03 A-04 A-05
(Phút) 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8 1,2 4,5 6,8
5 59,9 70,6 87,9 28,5 49,1 85,0 21,6 65,6 78,4 39,9 65,6 70,3 15,4 29,6 44,2
10 75,9 87,4 97,4 49,5 87,0 98,0 36,8 89,0 95,3 53,8 89,0 83,2 19,9 53,4 77,8
20 87,4 94,3 98,7 67,5 100 99,9 66,2 94,7 97,5 64,6 94,7 90,0 39,9 75,9 91,7
30 90,8 94,8 100 77,9 102 100 81,1 96,0 98,4 62,0 96,0 90,8 49,3 86,3 95,5
45 93,7 95,0 100 86,6 102 100 86,2 97,8 99,5 67,5 97,8 91,8 58,5 93,6 97,7
60 94,5 96,2 102 90,6 102 101 91,4 98,2 99,4 71,0 98,2 91,8 67,2 96,8 97,1

Xây dựng công thức viên nén atorvastatin Bảng 5. Thành phần và kết quả kiểm nghiệm của
10 mg và quy trình điều chế CTA, CTB, CTC, CTD, CTE
Thành phần CTA CTB CTC CTD CTE
Phương pháp điều chế: xát hạt ướt, dập trực (mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
tiếp. Yêu cầu độ GPHC của viên nghiên cứu Atorvastatin Ca.3H2O 11 11 11 11 11
tương đương in vitro với A-01 thông qua hệ số f2 Calci carbonat 36 36 36 36 36
Lactose 65 64,6 63,6 62,6 62,6
(bảng 5 và bảng 6). Avicel PH 101/102 30 30 30 30 30
Povidon K30 (PVP) 3 3 3 3 3
TT1(*) 0,4 0,4 0,4 0,4
TT2 0,4

Chuyên Đề Dược Khoa 331

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011

Thành phần CTA CTB CTC CTD CTE so với viên đối chiếu, CT2 có độ hòa tan thấp
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg) hơn ở những thời điểm đầu do đó để cải thiện
Natri croscarmellose 4 4 5
độ hòa tan cần làm giảm thời gian rã viên bằng
Natri starch glycolat 6
(DST) cách sử dụng avicel pH102 như một tá dược rã
Crosspovidon 6 ngoại. CT4 và CT5 tiếp tục sử dụng chất TT2 và
Aerosil 0,4 0,4 0,4 0,4 thêm avicel PH 102 sau khi sửa hạt.
Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Bảng 6. Thành phần và kết quả kiểm nghiệm của
Nước cất vừa đủ vđ vđ vđ
CT1, CT2, CT3, CT4, CT5
Khối lượng viên 150 150 150 150 150
Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 CT5
Thời gian rã (s) 145 30 125 80 60
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
f2 (900 ml) 34,75 29,90 41,71 36,04
Atorvastatin Ca.3H2O 11 11 11 11 11
Lô 1000 viên. Dập viên chày tròn, đường kính 7 mm, độ Calci carbonat 36 36 36 30 30
cứng 50 – 70 N. (*)TT: Chất trợ tan Lactose 59,6 57 57 56 56
Do atorvastatin là hoạt chất không bền dễ Avicel PH 101/102 30 30 30 28 28
chuyển đổi thành dạng lacton không có hoạt Crosspovidon 3 3 3 3 3
tính ở pH thấp, do đó trong các công thức sử Povidon K30 (PVP) 3 3 3 3 3
TT1 0,4
dụng CaCO3 làm chất ổn định tạo vi môi trường
TT2 3 3 1,5
trung tính đến kiềm(2,5). CTA và CTB là 2 công
TT3 3
thức cơ bản được thực hiện đầu tiên, sử dụng Natri starch glycolat 6 6 6 6 6
phương pháp xát hạt ướt ở CTA và dập trực tiếp Avicel PH 102 (trộn sau 9 10,5
ở CTB. CTB khó dập viên, tính chất cơ lý viên xát hạt)
không đạt yêu cầu. Nghiên cứu cải thiện thêm Aerosil 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Magnesi stearat 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
vẫn không đạt yêu cầu do đó phương pháp dập
Nước cất vđ vđ vđ vđ Vđ
trực tiếp không phù hợp. CTA đạt các chỉ tiêu cơ Khối lượng viên 150 150 150 150 150
lý như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối Thời gian rã (s) 172 263 271 182 98
lượng nên tiếp tục được cải thiện qua các công f2 (900 ml) 46,88 54,09 37,69 77,58 89,07
thức C, D và E. CTA có chỉ số f2 chưa đạt yêu Lô 1000 viên. Dập viên chày tròn, đường kính 7 mm, độ
cầu do độ hòa tan thấp hơn đáng kể so với viên cứng 50 – 70 N. (*)TT: Chất trợ tan
đối chiếu ở những thời điểm đầu. Để cải thiện Kết quả cho thấy thời gian rã của viên giảm
độ hòa tan giảm thời gian rã bằng cách tăng và chỉ số f2 tăng đáng kể so với CT2. CT5 có chỉ
lượng tá dược rã natri crosscarmellose ở CTA số f2 lớn nhất, lớn hơn 80 được tiếp tục thử
lên 5 mg và chia thành hai phần rã ngoại (3 mg) nghiệm ở các điều kiện thử độ hòa tan ở môi
và rã nội (2 mg) – CTC. CTD và CTE sử dụng tá trường pH khác để đánh giá tương đương in
dược rã là DST và Crospovidon. Kết quả cho vitro với viên đối chiếu.
thấy CTD và CTE có thời gian rã giảm và chỉ số
Bảng 7. Hệ số tương đồng f2 giữa CT5 và viên đối
f2 tăng đáng kể so với CTA, trong đó CTD có chỉ
chiếu ở pH 1,2; 4,5; 6,8; thể tích 900 ml và 500 ml,
số f2 lớn hơn nên tiếp tục được lựa chọn để cải
tốc độ khuấy 50 vòng/phút.
thiện CT1, CT2, CT3, CT4, CT5.
pH 1,2 4,5 6,8
Ở các CT1, CT2 và CT3 vẫn tiếp tục sử dụng Thể tích 900 500 900 500 900 500
tá dược DST làm tá dược rã ngoại (trên cơ sở (ml)
CTD) nhưng sử dụng thêm crosspovidon làm tá f2 89,07 53,79 * 60,79 * 71,72

dược rã nội và thay đổi chất trợ tan sử dụng. Kết (*): các điều kiện tại đó viên đối chiếu và viên thử nghiệm
quả từ bảng 6 cho thấy mặc dù thời gian rã viên có độ GPHC sau 15 phút lớn hơn 85% không cần phải xét
tăng nhưng chỉ số f2 cho thấy sự cải thiện đáng hệ số tương đồng f2.
kể về độ hòa tan. CT2 có chỉ số f2 lớn nhất nhưng

332 Chuyên Đề Dược Khoa

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học

Ở tất cả các điều kiện chỉ số f2 đều lớn hơn 50 Nâng cấp cỡ lô nghiên cứu từ 1000 viên lên
và độ lệch chuẩn tại các thời điểm đều đáp ứng 6000 viên dựa trên CT5 tiến hành trên 3 lô (C1,
yêu cầu do đó có thể kết luận CT5 và chế phẩm C2, C3). Kết quả GPHC (bảng 8) cho thấy cả 3 lô
đối chiếu tương đương về độ GPHC in vitro. đều đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ
Vậy CT5 là công thức phù hợp để thực hiện GPHC với chế phẩm đối chiếu. Vậy quá trình
nâng cấp cỡ lô. nâng cấp cỡ lô thành công, có triển vọng áp
Nâng cấp cỡ lô dụng quy mô lớn sau này.
Bảng 8. Kết quả GPHC của 3 lô nâng cấp trong ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8, thể tích 900 ml, tốc độ 50
vòng/ phút và hệ số tương đồng f2 so với viên A-01.
% GPHC (n = 6)
Thời gian
pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8
(phút)
C1 C2 C3 C1 C2 C3 C1 C2 C3
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
5 50,13 47,53 53,26 62,25 64,71 63,28 80,78 79,87 81,42
10 73,28 71,72 75,09 82,28 84,15 86,24 88,19 86,33 89,52
20 85,60 84,39 88,72 91,63 92,65 94,85 94,36 93,67 95,85
30 89,90 87,34 90,23 94,17 94,59 96,75 95,19 94,57 97,55
45 91,41 90,73 92,96 95,29 95,12 97,08 96,25 95,35 97,19
60 91,07 91,08 93,25 96,18 95,18 97,74 96,36 95,16 97,54
f2 66,66 60,99 75,96 * * * * * *
(*): các điều kiện tại đó viên đối chiếu và viên thử nghiệm TÀI LIỆU THAM KHẢO
có độ GPHC sau 15 phút lớn hơn 85% không cần phải xét 1. Dlugatch, Dafna; Doani, Zvika (2007), Atorvastatin formulation,
hệ số tương đồng f2. United States Patent Application, 20070116758.
2. Holm, Per (Vanlose, DK) (2007), Stabilized Atorvastatin, United
KẾT LUẬN States Patent Application, 20070190138.
3. Huang, Cai Gu; Huang, Hui Min He (2008), Stable
Viên nén atorvastatin 10 mg được điều chế pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium,
thành công có độ GPHC tương đương in vitro United States Patent Application, 20080038332.
với viên đối chiếu. Kết quả này cho thấy có thể 4. Nagaraju P., Pasumarthy, Gopal NV, Srinivas VDN and
Padma SVN (2008), Spectrophotometric Methods for the
bào chế viên nén atorvasatatin 10 mg với giá Determination of Atorvastatin Calcium in Pure and It’s
thành thấp trong điều kiện Việt Nam để áp Pharmaceutical Dosage Forms, Asian J. Research Chem. 1(2),
dụng trong điều trị rối loạn lipid huyết và pp.64-66.
5. Penhasi, Adel; Attali, Yaakov Stephane (2009), Stable
phòng ngừa các bệnh tim mạch. Atorvastatin formulations, United States Patent Application,
20090208539.

Chuyên Đề Dược Khoa 333