NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL

SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg

Đào Minh Duy*, Lương Thị Hoài Trang*, Nguyễn Thiện Hải*, Võ Xuân Minh**
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ
giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn qui định theo USP XXX.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng
phương pháp ép đùn – tạo cầu. Nghiên cứu bao pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài có độ giải phóng
hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymethacrylate (eudragit RS 100, eudragit RL
100) hoặc ethyl cellulose trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến. Lượng metoprolol trong chế
phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng
274 nm.
Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp
ép đùn - tạo cầu. Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel PH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép
đùn – tạo cầu ở tốc độ 750 vòng phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu
suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm,…). Việc phối hợp 2 loại euragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng ethyl
clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo
dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX.
Kết luận: Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat
phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp.
Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài
ABSTRACT
FORMULATION OF METOPROLOL SUCCINATE SUSTAINED-RELEASE PELLETS
Duy Dao Minh, Hoai Trang Lương Thi, Hai Nguyen Thien, Minh Vo Xuan
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29
Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing metoprolol
succinate in which the drug release complied to the specification of USP XXX.
Methods: Pellets containing metoprolol succinate were prepared by extrusion and spheronization process.
Then, these pellets were coated by either polymethacrylate group (eudragit RS 100, eudragit RL 100) or ethyl
cellulose to develop the sustained-release pellets. Drug release was tested according to USP XXX. Metoprolol
succinate was measured by UV- spectrometry.
Results: The pellets containing metoprolol succinate were coated by the mixture of eudragit RS and RL 100
(95:5) or ethyl cellulose with ratio of coating layer about 16.5% was the best fitted to zero-order kinetics and
complied with the specification of USP XXX.
Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can
be prepared and be used for effective treatment of hypertension.
Key words: pellet, metoprolol succinate, sustained-release.

* BM Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP.HCM ** BM Bào Chế, Đại Học Dược Hà
Nội
Địa chỉ Liên hệ: TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các bệnh về tim mạch, cao huyết áp, đau
thắt ngực là những bệnh chiếm tỉ lệ cao và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hiện nay.
Đối với cao huyết áp, bệnh thường là mãn tính,
nên ngoài thực hiện một chế độ sinh hoạt, làm
việc điều độ, dinh dưỡng hợp lý, việc dùng
thuốc cũng cần phải được tuân thủ nghiêm ngặt
theo chế độ trị liệu, đòi hỏi dùng thuốc nhiều
lần trong ngày, dùng trong thời gian dài.
Metoprolol là thuốc điều trị khá hiệu quả các
bệnh cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim,
thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1. Nhược
điểm của metoprolol là thời gian bán thải ngắn
(3-7 giờ) và sinh khả dụng khoảng 50% nên
hiệu quả trị liệu không ổn định, dùng thuốc
nhiều lần trong ngày. Nghiên cứu dạng thuốc
phóng thích kéo dài (PTKD) sẽ giúp khắc phục
những nhược điểm này. Trong số các dạng bào
chế PTKD hiện nay thì dạng pellet PTKD ngoài
ưu điểm của pellet như phân bố đồng đề trong
đường tiêu hóa, không bị lưu giữ quá lâu trong
dạ dày còn có ưu điểm của dạng PTKD, đặc biệt
với cấu trúc màng bao hạn chế được hiện tượng
“dose-dumping’’, cho tốc độ phóng thích hoạt
chất thường theo động học bậc 0, giúp ổn định
được nồng độ của thuốc trong huyết tương và có
thể kiểm soát được tác dụng trị liệu trong nhiều
giờ.
Mục tiêu của nghiên cứu này ngoài việc tạo
ra dạng bào chế mới pellet PTKD chứa
metoprolol succinat dùng để phòng ngừa và
điều trị bệnh cao huyết áp còn góp thêm những
kinh nghiệm trong việc nghiên cứu các chế
phẩm PTKD tại Việt Nam, bổ sung thêm các
dạng bào chế mới cho thuốc sản xuất trong
nước.
MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Mục tiêu
Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức
và quy trình bào chế viên nang chứa pellet
metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg
có độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu USP
XXX.
Đối tượng
Nguyên vật liệu
Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma
(Poland)), microcrystal cellulose (Avicel PH
101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100
và eudragit RS 100 (Rohm Pharma-Germany),
Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis GmbH-
Germany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan),
ethyl cellulose (EC45 – Dow chemical – USA).
Các dung môi và hoá chất cần thiết khác đạt
tiêu chuẩn nhà sản xuất.
Trang thiết bị
Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 -
Germany), máy ép đùn (Extruder 20 – Caleva -
England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 -
Caleva - England), máy đo độ hoà tan
(Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV-
1601 PC SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên
nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn (Erweka TYPE
TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern -
Germany), máy đo khối lượng riêng biểu kiến
(Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy
cốm (ERWEKA Type GT- L Germany).
Phương pháp nghiên cứu
Bào chế pellet chứa metoprolol succinat
Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình
bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng
phương pháp ép đùn và tạo cầu. Khảo sát thành
phần công thức cũng như các thông số cần thiết
cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp
ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet
tạo thành.
Bao phim pellet metoprolol succinate tạo
pellet PTKD
Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai
trò kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất
(GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao
trên hệ thống nồi bao đường truyền thống,
nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu
USP XXX.
 Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất cầu cho pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose,
(GPHC). Thử nghiệm độ GPHC đư ợc thực tinh bột và cellulose vi tinh thể (avicel). Chúng
hiện theo chuyên luận viên metoprolol có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các tỉ lệ
succinat PTKD (USP XXX). Viên thử trong 500 khác nhau. Tuy nhiên về lý thuyết, lactose và
ml môi trư ờng đệm phosphat pH 6,8; dùng tinh bột có ảnh hư ởng đến bề mặt của pellet
cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6).
về độ GPHC đư ợc trình bày trong bảng 1. Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm
Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích cho thấy dùng đơn độc aviel PH 101 làm tá
Metoprolol succinate theo USP XXX dư ợc độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ
Thời gian (giờ) (%) hoạt chất phóng thích dàng cho pellet nên đư ợc chọn để nghiên cứu
1 < 25% xây dựng công thức CT 1- CT 4.
4 Từ 20 % đến 40 %
8 Từ 40 % đến 60 %
Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat
20 Không ít hơn 80 % bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu.
Định lượng metoprolol succinat. Lượng Metoprolol succinat được trộn với tá dược
metoprolol succinat trong pellet và trong môi độn là avicel PH 101, sau đó trộn ướt với tá dược
trường phóng thích hoạt chất được xác định dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn
bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 274 chữ Z (Erweka Type LK5) trong 10 phút. Thời
nm. gian ủ ẩm là 2 giờ. Khối bột ướt sau đó được ép
đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt tạo cầu tốc độ 750
Bàochế pellet chứa metoprolol succinat vòng/ phút trong thời gian 10 phút. Pellet thu
Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ được sẽ được sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ.
dược chất và tá dược trong điều chế pellet. Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các tính
Thành phần chủ yếu của một pellet gồm chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và
dược chất, tá dược độn, tá dược dính. Tá dược hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2 mm).
độn đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo
Bảng 2. Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng phương pháp đùn và tạo cầu
Tỷ lệ (%)
Thành phần
CT1 CT2 CT3 CT4
Metoprolol succinat 7,5 10 12,5 15
Avicel PH 101 86,5 - 88,5 84 - 86 81,5 - 83,5 79 - 81
Khảo sát công thức PVP K30 2-4 2-4 2-4 2–4
Dung môi (1) vđ vđ vđ vđ
Tổng cộng 100 100 100 100
P (%) (0,6 – 1,2 mm) (2) 98,8 99,25 99,06 73,75
Tính chất pellet Mức độ cầu ++ +++ +++ +++
Khối lượng riêng (g/ml) - 0,76 0,72 -
Các thông số thiết bị ép đùn – tạo cầu
Ép đùn (Extruder 20-Caleva) Tốc độ máy 22 vòng/phút
Thời gian Ép liên tục
Vo tạo hạt cầu Tốc độ máy 750 vòng/ phút
(Spheronizer 250–Caleva) Thời gian 10 phút / lô 250 gam cốm ướt
(1) Dung môi: cồn – nước, tỷ lệ (1 : 0), (0,75 : 0,25), (0,5 : 0,5), (0,25 : 0,75), (0 : 1)
(2) Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm
 Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo tạo hạt, độ đồng đều và độ cầu, nhưng CT 3
pellet phổ biến hiện nay do tính chất đa năng được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm
của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu. Tỉ lệ thiết lượng Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng
kế giữa dược chất và tá dược phải phù hợp nang số 0. Kết quả tính chất pellet metoprolol
ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong
sai số hàm lượng do đóng nang. Nếu tỉ lệ giữa bảng 3.
dược chất và tá dược cao sai số khi đóng nang sẽ Bảng 3. Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều
dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và chế nâng cỡ lô theo qui trình đã khảo sát
đồng đều hàm lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ Tính chất (CT 3) Kết quả
giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng Cảm quan (mắt thường hoặc Hạt cầu, gần như
nang đủ hàm lượng. Thường thì tỉ lệ này soi kính lúp) cầu, đều
không quá 15% và còn tuỳ thuộc vào hàm Hiệu suất tạo hạt (P %)
P (<0,6 mm) 0,07
lượng trị liệu của dược chất. Do đó trong P (0,6 – 0,8 mm) 33,3
thành phần các công thức nghiên cứu tỉ lệ P (0,8 – 1,2 mm) 65,76
khảo sát từ 7,5 – 15%. Tá dược dính PVP được P (>1,2 mm) 0,87
dùng khảo sát trong công thức điều chế pellet Độ ẩm (%) (n = 4,23 ± 0,15
3)
nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt chắc, Độ mài mòn (%) (n = 0,19 ± 0,001
dễ tạo cầu cho vi hạt. Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 – 3)
4%. Trong thiết kế này, 2 tỉ lệ PVP 2% và 4% Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n = 0,7201 ± 0,0079
3)
được khảo sát. Bên cạnh đó dung môi đóng vai
Tốc độ chảy (g/s) (n = 3) 12,15 ± 0,056
trò quan trọng trong sự kết tụ, tạo khối ẩm, ép
Hàm lượng metoprolol succinat 12, 44 ± 1, 09
đùn và làm tròn hạt. Sự bay hơi dung môi quá (%) (n = 3)
nhanh dẫn đến không tạo hạt. Dung môi nhiều
Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol
dẫn đến sự kết dính, hạt không đều. Cồn -
đạt yếu cầu nên tiếp tục thử nghiệm bằng cách
nước được sử dụng làm môi tạo hạt với nhiều
bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm
tỉ lệ khác nhau nhằm đánh giá hiệu suất tạo vi
tạo pellet PTKD chứa metoprolol succinat.
hạt, tính chất cầu của vi hạt.
Qua sàng lọc, các công thức khảo sát với Bao phim pellet metoprolol succinate tạo
PVP tỉ lệ 2%, đều có khả năng tạo hạt, tuy nhiên pellet metoprolol PTKD
độ chắc của hạt kém, mức độ cầu ít, hiệu suất Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa
thấp so với các công thức sử dụng PVP với tỷ lệ chọn các thông số của quá trình bao phim
4%. Dung môi nước cho kết quả tốt hơn so với Các polymer thuộc nhóm polymethacrylat
hỗn hợp cồn nước. (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC) do
Kết quả thực nghiệm về các tính chất kỹ không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên
thuật như hiệu suất tạo hạt, mức độ cầu và tỉ thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo
trọng của các lô pellet (CT 1 - CT 4) điều chế với pellet PTKD (1, 3, 8). Các polyme khảo sát để bao
tá dược dính PVP tỷ lệ 4%, dung môi nước được phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao
trình bày trong bảng 2. từ 10 - 20% (theo như lý thuyết về tỉ lệ lớp bao
Kết quả thực nghiệm từ bảng 2 cho thấy CT PTKD đối với các polyme này).
1 có hiệu suất tạo pellet cao nhưng pellet thiếu Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành
độ cầu, trong khi CT 4 cho pellet có độ cầu cao, bao pellet metoprolol với các polyme trên theo 3
bề mặt hạt nhẵn nhưng các hạt có xu hướng tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20%. Pellet metoprolol sau
dính nhau và có kích thước lớn nhỏ không đồng khi bao được tiến hành đánh giá tỷ lệ lớp bao
đều. CT 2 và CT 3 đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất thật thông qua xác định hàm lượng hoạt chất
trong pellet từ đó tiến hành đánh giá khả năng trình bao trên nồi bao đường được trình bày
GPHC theo tiêu chuẩn USP XXX (7) để chọn lựa trong bảng 4
polyme và tỉ lệ lớp bao phù hợp cho điều chế
pellet metoprolol PTKD.
Công thức dịch bao và các thông số của qui
Bảng 4. Công thức dịch bao tổng quát và các thông số qui trình bao trên nồi bao đường cải tiến
Công thức dịch bao (%) Thông số bao với eudragit Thông số bao với ethyl cellulose
Polyme (*) 7 Khối lượng pellet 70 – 100 g Khối lượng pellet 70 – 100 g
Chất hoá dẻo 1,05(**) Tốc độ nồi 20 – 25 v/ph Tốc độ nồi 20 – 25 v/ph
Talc 3,5 Nhiệt độ khối viên 30 – 350C Nhiệt độ khối viên 38 – 420C
Magie stearat 3,5 Áp suất phun 1 – 1,2 bar Áp suất phun 1 – 1,2 bar
Ethanol 950 84,95 Tốc độ phun 10-25g dịch Tốc độ phun 10-15g dịch
bao/giờ bao/giờ

(*) : Polyme: nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC 45)
(**):Chất hóa dẻo Dibutyl sebacate (DBS) và Triethyl citrate (TEC) sử dụng với tỷ lệ 15% so với
lư ợng polyme bao phim Chất chống dính là talc và magie stearat.
Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa Kết quả thử độ GPHC cho thấy những công
pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg thức dịch bao với chất hóa dẻo TEC không thể
Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat kiểm soát độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, tốc
(eudragit RL/RS 100) độ phóng thích nhanh hơn nhiều so với tiêu
chuẩn điều này có thể là do TEC tan trong nước
Eudragit RL 100 và RS 100 là những
polyme không bị ảnh hư ởng bởi pH đư ờng tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất
tiêu hoá, thư ờng dùng để bao phim nhằm tạo khuếch tán ra nhanh hơn. Do đó chất hóa dẻo
tác động PTKD. Tính thấm của eudragit RL DBS (không tan trong nước) được sử dụng phối
100 cao hơn RS 100. Chúng có thể sử dụng đơn hợp chung với polyme bao phim và nhóm
độc hoặc phối hợp với các tỷ lệ thích hợp nghiên cứu đã tìm ra công thức dịch bao phù
nhằm cải thiện khả năng GPHC của thuốc. hợp, có khả năng kiểm soát tốc độ GPHC của
Trong nghiên cứu này, eudragit RS 100 và pellet metoprolol trong 20 giờ. Tốc độ GPHC
eudragit RL 100 được phối hợp sử dụng trong càng chậm khi tăng dần tỷ lệ của Eudragit RS
công thức dịch bao với các tỷ lệ (50:50), (80:20), 100. Một số kết quả thực nghiệm đư ợc trình
(90:10), (95:5) và (100:0) bày trong bảng 5 và bảng 6.

Bảng 5. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100
với tỉ lệ (80: 20) và (90: 10), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%
Thời gian Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
(giờ) RS: RL = 80:20 RS: RL = 90:10 USP XXX
Tỷ lệ lớp bao thực tế Tỷ lệ lớp bao thực tế (%)
11% 16% 19% 9,4% 15,8% 17%
1 36,46 10,12 4,5 47,7 8,44 0,38 < 25
2 85,36 42,21 24,51 79,06 36,58 13,74
4 101,45 74,44 58,58 96,39 68,81 44,00 20 – 40
8 102,84 87,72 103,99 91,73 74,62 40 - 60
10 105,17 95,55 81,14
20 > 80
Kết quả thử độ GPHC cho thấy tỷ lệ RS 100 dù độ GPHC chưa đạt yêu cầu theo USP XXX
càng cao độ GPHC càng chậm và kéo dài. Mặc nhưng hoàn toàn có triển vọng điều chế được
pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC 95:05 trong công thức dịch bao phim. Kết quả
đạt USP 30 khi tăng tỷ lệ RS 100: RL 100 lên thực nghiệm được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100 với tỉ
lệ (95: 5), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
Thời gian RS: RL = 95:05
(giờ) USP XXX
Tỷ lệ lớp bao thực tế Tỷ lệ lớp bao thực tế Tỷ lệ lớp bao thực tế (%)
10% 16,6% 20%
1 23,86 4,98 0,09 < 25
2 50.68 6,94 3,67
4 75,68 22,55 13,97 20 – 40
8 92,79 53,55 41,51 40 – 60
20 97,59 > 80
Với Tỷ lệ eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) và Chất hóa dẻo TEC không sử dụng đư ợc
tỷ lệ lớp bao khoảng 16,6 %, kết quả GPHC của trong công thức dịch bao với polyme eudragit
pellet metoprolol succinat 47,5 mg PTKD đạt như ng khi phối hợp chung với ethyl cellulose
tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo sát trong công thức dịch bao có thể điều chế đư ợc
lại, tiến hành đóng nang chứa pellet metoprolol pellet chưa dư ợc chất Metoprolol succinate có
succinat PTKD 47,5 mg (viên nang PTKD-EU) và độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 30 trong khi DBS
đánh giá độ GPHC theo USP XXX. Kết quả trình thì không. Bao bằng ethyl cellulose với tỷ lệ
bày trong hình 1. lớp bao khoảng 16,5 %, kết quả GPHC của
Với dịch bao là ethyl cellulose pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg đạt
Dựa trên kết quả bao với eudragit tạo viên tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này đư ợc khảo
nang chứa pellet metoprolol PTKD 47,5 mg có sát lại, tiến hành đóng nang chứa pellet
độ GPHC đạt USP XXX, tiến hành thay eudragit metoprolol succinat PTKD 47,5 mg (viên nang
bằng ethyl cellulose. Kết quả được trình bày PTKD-EC) và đánh giá độ GPHC theo USP
trong bảng 8. XXX. Kết quả đư ợc trình bày trong hình 2.
Bảng 8. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao ethylcellulose, chất hóa dẻo
TEC với tỷ lệ lớp bao thực tế 10, 15 và 16,5 %.
Thời Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
gian Ethyl Cellulose, chất hóa dẻo TEC USP XXX
(giờ) (%)
Tỷ lệ lớp bao thực tế Tỷ lệ lớp bao thực tế Tỷ lệ lớp bao thực tế
10% 15% 16,5%
1 24,3 9,94 4,58 < 25
2 51,91 13,5 9,92
4 81,49 26,63 22,56 20 – 40
8 102,97 61,73 52,25 40 – 60
12 84,02 77,59
20 98 > 80
100 9 8 ,3 4
100 99,59

80 8 1 ,0 1
80

60
%GPHC

60
%GPHC

5 4 ,3 9
55,27

40 40

2 4 ,6 7
23,57 20
20
13,34 1 0 ,3 7
5 ,0 5
4,45
0 0 0 0

0 4 8 12 16 20 0 4 8 12 16 20
Giờ
Giờ

Hình 1. Đồ thị biểu diễn độ GPHC theo thời Hình 2. Đồ thị biểu diễn độ GPHC theo thời
gian của viên nang PTKD - EU (n = 6). gian của viên nang PTKD - EC (n = 6).

Kết quả từ hình 1 và hình 2 cho thấy, độ
GPHC của viên nang PTKD-EU và viên nang
PTKD-EC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học
isolated ethylcellulose/hydroxypropyl Methyl cellulose
films and drug release from reservoir pellets, European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67, 485–
490.

phóng thích bậc 0. Đây là điều kiện lý tưởng cho

dạng bào chế PTKD mà các nhà bào chế quan
tâm.
KẾT LUẬN
Pellet chứa metoprolol succinat được điều
chế thành công bằng phương pháp ép đùn và
tạo cầu với thành phần công thức và qui trình
bào chế phù hợp. Việc sử dụng hỗn hợp
eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc ethyl
cellulose làm mang bao với tỷ lệ lớp bao khoảng
16,5% cho thấy chế phẩm điều chế viên nang
chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg
có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX. Kết quả này
cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet
metoprolol succinat PTKD 47,5 mg, một dạng
bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh
cao huyết áp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Grant Heinicke, Joseph B. Schwartz (2007), Ammonio
polymethacrylate-coated diltiazem: Drug release from
single pellets – Pharm. Devel. Tech. 12, 285 – 296.
2. Michelle F. L. Law, Patrick B. Deasy (1998), “Use of
hydrophilic polymers with microcrystalline cellulose to
improve extrusion-spheronization”, European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 45 (1), 57-65
3. Nguyễn Thiện Hải, Huỳnh Thị Ngọc Hạnh, Hoàng Minh
Châu, Lê Quan Nghiệm (2000), Khảo sát tốc độ phóng
thích dư ợc chất in vitro của một số chế phẩm tác dụng kéo
dài chứa chlorpheniramin Tạp chí Y học TP.HCM, Phụ
bản 1, tập 4, trang 21-25.
4. S. Almeida Prieto, J. Blanco Mendez, F.J. Otero Espinar
(2005), “Starch-dextrin mixtures as base excipients for
extrusion-spheronization pellets”, European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 59, 511-521.
5. Sinha VR, Agrawal MK, Kumria R, Bhinge JR (2007),
“Influence of Operational Variables on Properties of
Piroxicam Pellets Prepared by Extrusion-Spheronization:
A Technical Note”, AAPS PharmSciTech, 8(1), Article 20.
6. Sinha VR, Agrawal MK and R. Kumria (2005), “Influence
of Formulation and Excipient Variables on the Pellet
Properties Prepared by Extrusion Spheronization”.
Current Drug Delivery, 2, 1-8.
7. USP XXX (2007), CD Rom
8. Zhi-wei Ye, Patrick Rombout, Jean Paul Remon, Chris
Vervaet, Guy Van den Mooter (2007), Correlation between
the permeability of metoprolol tartrate through plasticized