2020

ĐỀ CƯƠNG SINH
DƯỢC HỌC BÀO
CHẾ
CH K25

Windows
1
11/8/2020
 MỤC LỤC
................................................................. 3
I. LÝ THUYẾT CHUNG ...................................................................................................... 3
II. ậ - ........... 11
Phụ lụ ................... 17
2 C H C THU C TIÊM................................................................... 20
I. KIẾN THỨC CHUNG (SGT tr 33-51) .......................................................................... 20
II. Một số bài tập vận dụng .............................................................................................. 22
3 C NHÃN KHOA ...................................................................................... 26
I. KIẾN THỨC CHUNG (SGT tr 52-66) .......................................................................... 26
II. BÀI TẬP VẬN DỤNG ................................................................................................. 27
4 C HÔ HẤP............................................................................................... 29
I. LÝ THUYẾ Ở. ...................................................................................................... 29
III. GIẢI THÍCH VÍ DỤ BÀI TẬP ................................................................................... 36
GIẢI BÀI TẬ Á K Á R C .................................................................. 47
6 C H C CÁC D NG THU C RẮ Ể U NG .............. 48
I. KIẾN THỨC CHUNG..................................................................................................... 48
II. BÀI TẬP VẬN DỤNG ................................................................................................. 53
5 C THU N..................................................................... 63
I. LÝ THUYẾ Ở ....................................................................................................... 63
II. GIẢI THÍCH VÍ DỤ VÀ BÀI TẬP .................................................................................. 65
III. PHỤ LỤC ...................................................................................................................... 71
7 C H C THU C DÙNG QUA DA ................................................. 74
I. LÝ THUYẾ Ở. ...................................................................................................... 74
II. GIẢI THÍCH VÍ DỤ BÀI + BÀI THI ........................................................................ 84

“Kính đề nghị các bạn đọc và tra cứu cùng với sách giáo trình và slide bài giảng, ghi âm bài giảng của
giảng viên để hiểu rõ hơn, do thời gian làm việc có hạn và bài làm dựa vào ý kiến chủ quan trong bản đề
cương sẽ có sai sót trong văn phong, đúng sai, lỗi chính tả trong văn bản mong các bạn đọc thông
cảm.”

2
 o n u n n o)
I. LÝ THUYẾT CHUNG
1. c
1.1. t n với đ h t n
-Đ ợ T
\
-T tan ợ
ợ

𝒅𝑪 (𝑪𝒔 − 𝑪𝒕 )
= 𝑫. 𝑨.
𝒅𝒕 𝒉

-Đ CS ợ
T

𝑳𝑰 𝑼 𝑫
= ,N ợ
̣ 𝑻𝑨𝑵 𝑺𝒃

T H - Sb

C 0

1.2. h n oại c .
M I H II III IV N
T ố K
Ấ
H
BCS ̣ ̣
H -6,8 1,2 -6,8

M H CDH
Ấ
KTTP H P
Papp > 10-5 cm/s
C K ợ

Ấ Ấ K T DC
-5
Papp <10 cm/s ợ CDH

3
 R
Ả
 ợ
 P DC-
o D DC DM
o D

DC V
RLS V
thu viên
D TD N
Crosscamelose, Crosspovidon)
 TD
 KT C

DC Gi -
 N DR  T
 DC S
DC  K

 G PH NG
 Vi
-Đ CS ợ
T

𝑳𝑰 𝑼 𝑫
= ,N ợ
̣ 𝑻𝑨𝑵 𝑺𝒃

T H -
b
S
 0
C

2
 P DC
 H KT C
 N Đ DC

4
 1.
C DC SKD
C DC -OH, NH2
C V K
o VĐH K
C N
o K TD ợ VĐH K VĐH
TD
VD I VĐH K inh
 C

 C
2.
DC  D T DC
DC  T M H
T o T K T

o
Tetracyclin HCl
 D D
 D DM
 D
 D H DC
 T C
 G KTTP SBMTX
o DC VD
o T N
o L M
 DC DR-
 H TĐ

DC
 V V
G –
 T
DR
 T H
L
 T DC DC
P KTTP N W
. .( − )
=
T
TP DC  là t hòa tan.
 S c a ch t r n.
 c a ch t r n trong toàn dung d ch.

5
  là n c a ch t r n trong l p dung d ch hòa tan chung quanh ch t
r n.
 D hòa tan.
 l là b dày c

 T S
KTTP
 Đ DC CS II CS IV
KTTP
 KTTP TĐ
3 Ấ
 SDH Đ DC
M I TRƯ NG
 T TM
 T
 T
T ĐL FICK
. .
= = ( − )
 Q ợ
 J -Flux _ g/h.cm or g/cm/s
 D K
T K T
 S

 K
.
=
 P T
 L P H D
thâm
Đ C T NH H L C DC  L D H
K
H K
 pH c ng – ch t tan acid y u
H↔H
pH = pKa + log (S-So)/So
S Đ tan c a ch t tan d ng không ion hóa[HA].
S Đ tan bão hòa t ng c ng c a ch t tan pH dung d ch. S
= So + [A- ] [A- ]: n c a ch t tan d ng phân ly
 pH c ng – ch t tan base y u
pH-pKa =log( )

6
  X
trên Caco-2 cell
T CS T
 X SKD
H M
 H T Papp > 10-5

 H H
 K ợ 500
D R  Lop P > 5
V  T N O
 N ợ P-gp

 L
thu
o C
o CDH,
o DMSO DMF PG
o T
o M
GI I PH P TH M o M
o Alkanoylcholine
o Acylcarnitine
o Acetylate alpha-amino acid
o Azone


 G DC

H DC
DC DC
ợ TĐ

2. Á Ả Ở Á R
K Ả Ụ
Ấ
H -
-
- T M
ộ DC
2+
T C
7
 K Ả Ụ
Ấ

T H

H -
ộ MTX
ố nhanh
K
ộ viên
DC
T DC
T
ộ -
tan

ộ
Ko t
CAP: TD bao

N CDH
NĐ

T K
TĐ
Chitosan:polymer:TD N T
ố TĐ M
DC
T

Di-Pac: 97% saccarose +

3 ộn
R

Eudragit E:
methacrylat tan/pH<5
E L S

8
 K Ả Ụ
Ấ
L H
- S/pH 7
R
DC ợ

DC ợ

ộ T

HPCMP: TD bao

T T
ố DC tan

β T T DC
DC T DC
m
L

ộ DC
–

Q Q
TP DC
-

C T
-
TĐ

viên k
Magnesi stearat : TD S S
ơ D DC

9
 K Ả Ụ
Ấ
DC
DC
–
ậ ộ
NaOH H
tan
T

Natri lauryl sulfat :TD SC M Đ T

ơ
g/ph
5
4
- 2
ơ
ộ
Pellet T
Tlag

PVP K3 K
R T DC

ộ DC
–

Shellac: TD bao

ộ DC
- TD

- TD
DC

10
 K Ả Ụ
Ấ
ơ S ợ

ơ ơ L H H

ộ ộ R

ộ ộ -
U D C CO2
DC

II. ậ -

CÂU Ả
1 V N T

-Đ C L H pH Đ L
7,4 - 22 mg/ml ; pH 4,5 -72 mg/L; pH mg/ml tan
6,8 – 8,3 mg/ml 4,5 72.10-3 6999,4
-H P - 0,88.10-5 6,8 8,3 60,24
Đ SKD 7,4 22 22,72
T P - 0,88.10-5>10-5
N CS II
T
V N
pH
2 P pKa=- 0,5 P CS III
o
P C III
P CS 7oC DC H
H H DC ợ
mg/ml.
V P T H -
K DC DC
SKD

K ợ CDH

11
3 C CT -S
Azithromycin Đ CS CT
500mg
dihydrat=azithromycin
T 100 pH Đ L
mg tan
Ca hydrophosphat 150 <7 100 5
mg 7,5 5 14,29
Na croscarmellose 15 mg 8 8 62,5
Mg stearate 4 mg DC
Na lauryl sulfat 2 mg P -166 .10-6 cm/s < 10-5 cm/s
C CS III -
o
C: C T
pH<7 100 mg/ l 1)
pH= 7,5 35 mg/ml -P CT TD
pH 8 8mg/ml
Papp= 2-166 nm/s caco-2-cell
P CT
SKD
4 S TD SKD -G
TD

ợ
TD DC
H
TD
M
DC
TD
T
tan DC
-K
V TD
DC TD

T
N TD
TĐ

5 S TD TD SKD T

12
6 S TD SKD -G
T
SDH
TD K
DC
DC
SKD
TD C

DC
K
TD
DC
TD
DC T
-K FIG
7 S SDH -G
QT SDH

-K
V RLS-
TP
D
N

N
-
H
RLS
N
ợ
-
N SKD TP
DC MTX DC

8 S TD
SKD

13
9 P P D Slide+ sgk/27
SKD DC LogD is a distribution coefficient widely used
to measure the lipophilicity of ionizable
compounds, where the partition is a function
of the pH. For non- ionizable
compounds LogP = LogD throughout pH
range, whereas for ionizable
compounds LogD takes into account the
partition of both ionized and non-ionized
forms.
While logP and logD both describe the same
physical property (lipophilicity) it is critical
that we understand the differences between
them and apply them accordingly. LogD is the
appropriate descriptor for lipophilicity of
ionizable compounds because it accounts for
the pH dependence of amolecule in aqueous
solution. LogP describes lipophilicity for
neutral compounds only, and while it can be a
very useful reference point for the comparison
of overall trends it should be applied with
caution,especially when working with
ionizable compounds.
10 Enalapril L P L D
P M
x
L D H ợ
H
E V

14
11 G
-Đ
pH Đ
1,2 0,0254
4,5 0,057
5,5 0,170
6,8 1,284
-H ợ
-H P -1,3 .10-6 cm/s
G SDH
DC

12 C CT C -P DC TD
PVP K N -P
TB ngô, Natri atrach glycolat, Mg stearat,
n
C CS III
P C DC TD

14 P DC
SKD S -29
15 M CS III
C
Đ
mg/ml
DD HCl 0,1 M 0,0483
DD H 0,0473
DD H 0,0423
Vi
TD

natri lauryl sunfat, Mg stearat

P
SKD

FIG SKD TD n

TD DC TD
- K
TD C CO3, MgCO3 T TD
M O
DC

15
16
 Phụ lục: T o)
Intrinsic solubility _ S0 Đ
Intrinsic
BCS
Drug name (mg) solubility LogP F human
class
human (mg/mL)

Acetaminophen 500 0.1 0.89 0.87 4

Acyclovir 3

Alendronate 3

Amlodipine 10 1 0.29 0.74 3

Amoxicillin 500 4 − 0.93 3

Atenolol 100 26.5 0.16 0.54 3

Azithromycin 600 0.01 4.02 0.34 2

Bisoprolol 10 1000 1.94 0.8 1

Caffein 1

Captopril 3

Carvedilol 25 0.01 3.14 0.25 2

Cefuroxime 4

Cephalexin 500 1 − 0.95 4

Chlorpheniramine 4 100 3.77 0.41 1

Cimetidine 800 6 0.79 0.62 3

Ciprofloxacin 750 10 1.32 0.6 4

Clindamycin 300 100 2.16 0.87 1

Clomipramine 25 100 5.65 0.48 1

Codeine 60 100 1.45 0.5 3

Cyclosporine 100 0.01 2.95 0.28 2

Diazepam 10 1 2.98 1 2

Digoxin 0.25 0.01 1.95 0.7 1

Diltiazem 120 100 2.64 0.38 1

Dolasetron 100 100 0.062 0.068 1

17
 Intrinsic
BCS
Drug name (mg) solubility LogP F human
class
human (mg/mL)

Doxycycline 100 0.1 − 0.93 4

Doxycycline 230.8 33 − 0.93 1

Enalaprilat 3

Fluoxetine 50 10 4.27 0.95 1

Furosemide 80 0.01 0.74 0.61 4

Gabapentin 800 100 − 0.6 3

Hydralazine 50 40 0.73 0.35 3

Hydroxyzine 100 0.01 3.32 0.6 2

Ibuprofen 800 0.01 3.14 0.8 2

Ketoconazole 2

Ketoprofen 75 0.051 3.31 0.9 2

Levetiracetam 750 1040 2.79 1 1

Linezolid 600 1 0.58 1 4

Lorazepam 2 0.08 2.39 0.93 2

Mefenamic acid 2

Meloxicam 15 0.01 0.97 0.97 2

Metformin 3

Metoclopramide 10 0.01 1.48 0.82 3

Metoprolol 1

Metronidazole 500 10 − 0.99 1

Minocycline (HCl) 100 50 0.05 0.95 3

Morphine 10 62.5 1.19 0.24 3

Naproxen 500 33 2.86 0.99 2

Neomycin B 3

Nicardipine 2

18
 Intrinsic
BCS
Drug name (mg) solubility LogP F human
class
human (mg/mL)

Nifedipin 2

Phenobarbital 100 0.1 1.52 1 1

Phenobarbital 100 0.1 1.52 1 1

Phenytoin 100 0.01 2.14 0.9 2

Piroxicam 20 0.023 3.06 0.9 2

Procainamide 500 5 0.88 0.83 3

Pyrazinamid 0,2 3

Propranolol 90 33 2.65 1 1

Ranitidine 300 100 0.63 0.27 3/1

Rofecoxib 50 0.01 1.83 0.93 2

Sildenafil 100 1 2.11 0.38 1

Theophylline 300 8.33 − 0.99 1

Tobramycin 4

Tramadol 50 33 2.52 0.73 1

Verapamil 1

19
 2 C H C THU C TIÊM
(Minh Chi)
I. KIẾN THỨC CHUNG (SGT tr 33-51)
1. Các y u tố n sinh kh dụng thuốc tiêm và vận dụng trong thi t k công th c
thuốc
Dạng thuốc
Dược chất
Yếu tố dược học
Tá dược
Các yếu tố ảnh hưởng đến Công nghệ
SKD thuốc tiêm Đường tiêm
Yếu tố sinh học Vị trí tiêm
Tuổi tác, giới tính
Thể trạng

Nhóm Y u tố Ả n n SKD Vận dụng trong thi t k CT

y u tố
D ợc D ng Đ i v i các thu c tiêm b p ho i da, - Bào ch d i
h c thu c t GPDC gi m d n theo th t : v i các thu c c n h p thu
> c > dd d u > NT D/N > và tác d ng nhanh.
NT N/D > HD d u - S d ng các d ng h n
- D c bi t: h p thu d
ngay d làm kéo dài h p thu
- D c có áp d ng bi c DC, duy trì tác d ng.
bi t: DC t a, t o thành t a m
tan nhanh và h p thu.
- HD c: GP ti u phân DC, hòa tan ch m và
h p thu ph n hòa tan.
- Dd d u: DC khu c, t a l i r i
hòa tan.
- NT D/N: DC KT t pha d c,
t al ir i p thu
ph n hòa tan
- NT N/D: DC KT t c sang pha d u,
pl u.
- HD d u: DC hòa tan trong d u, khu ch tán
c, t a l i r c ->
h p thu. Quá trình GPDC có th kéo dài hàng
tu n.
D ợc  tan
ch t - Các ch t d c: phân b ngay - L
vào d ch mô và h p thu nhanh, tác d ng trình h p thu b ng cách l a
n. ch n d DC tan
- Các ch c khi bào ch c n thích hợp

20
 c bi H ng DM): DC t a l i trong
i trong d ch mô,
t h p thu b gi i h n b i t hòa tan
l i.
 Tốc đ hòa tan: KTTP càng nh , S ti p xúc - T KTTP thu c
càng l n thì t hòa tan càng l n HD kéo dài TD.
 Tính thấm: ph thu c và KD/N. DC ph i có - L a ch n d ng DC có
tính thân lipid, ít ion hóa thì m i th m t t KD/N thích hợp
Tá  Tăng đ nhớt: làm gi m khu ch tán, gi m t c M t s bi n pháp s d ng
ợc h p thu TD kéo dài tác d ng thu c
 iều chỉnh pH u ch nh t l d ng ion hóa tiêm:
và không ion hóa c a các DC có tính acid – - T nh t.
base - tan và tính th m DC. - Đ u ch nh pH gi
 iều chỉnh đ đẳng trương: tan.
- Thu ợ ng m t - T o thu
c- DC - ch
n h p thu. - T tích thu c tiêm
- Thu ợc l i. - T o ph c v i DC
 Thể tích thuốc tiêm: T tích thu c tiêm
(c ợng) làm gi m chênh l ch
n , gi m t h p thu, kéo dài TD.
 Tạo phức với DC: T và m phân ly
c a ph c hợp s quy nh vi c h p thu
KTBC S h p thu, phân b thu
d ng ph thu c vào KTT và đặc tính bề mặt
TP (tiểu phân)
- HD c u trúc nano b n v ng, ch m sa - Ứng d ng CN nano trong
l ng, có th l c lo i khu n, tiêm TM BC HD, NT tiêm, b t
không gây t c. pha HD.
- TP >500 nm d b th ợc v n - T KTTP ch
chuy n v gan, lách. c t i gan,
lách.
- N u mu n
các t ch i
b m TP gi m th c
bào (bao polyme thân
c, bi n tính b m t TP,
bao TP b ng tác nhân phân
- TP <250nm d n gi i màng lysosome).
chuy T - L a ch n KTTP thích hợp
m ch c T c bi phân b ch n l n
m c a h m ch ch c b nh

21
 lý.
Sinh h c - V trí tiêm thu c: kh ợ ỡ, t c - L a ch n d ng thu c, v trí
i máu c phù hợp.
- Tình tr ng sinh lí t i v trí tiêm - T n s d ng thu c an
- V ng sau khi tiêm toàn, hợp lí, hi u qu
- Tu i, gi i tính
- Tình tr ng b nh t t
- Thu ng th i

II. Một số bài tập vận dụng

VD1: Thu c tiêm có thành ph n: Medroxyprogesteron acetat 150mg, polysorbate 80,
polyethylene glycol 3350, propylparaben, NaCl, NaOH ho c HCl v ph 3 - c c t pha
tiêm v 1ml.
Tiêm b p sau mông 1ml ch ph m, tác d ng ng a thai kéo dài 12 tu n. Phân tích nh ng y u t
DH SH ợc v n d ng.
 Các yếu tố d ợc học
- D ng bào ch : H n d DC c).
Quá trình SDH c a thu c bao g m: DC ợc hòa tan vào t ti ợ c,
n màng sinh h c và h p thu. M t ph n DC sau khi hòa tan vào dung
d ch d u b khu ch tán vào mô mỡ mô mỡ và hòa tan tr l c, h p thu
ch
- D ợc ch t:
+ Ít tan t c: thích hợp bào ch d HD ợc ch t hòa tan, khu ch tán và h p thu t
t .
+ Tính thân lipid: Hòa tan d dàng vào mô mỡ, tr thành m t ngu n d tr và gi i phóng
thu c t t T n kh m c a DC qua màng.
+D c ng k a phân t , làm ch m quá trình hòa
c và h p thu.
- T ợc
P CDH PEG ng dung môi t u ki n cho vi c hòa tan, khu ch tán c a
DC c.
Đ u ch nh pH 3-7 v m b o g n pH sinh lý, v m b o tính b n v ng c a este, duy
trì d ợc ch phát huy hi u qu kéo dài th i gian tác d ng.
N c là dung môi c a thu ng hòa tan c a DC. DC ít tan trong
d ng dun c v i th tích nh giúp h n ch vi c t hòa tan và h p
thu c a DC.
 Các yếu tố sinh học: P m sinh lí c a b p sâu mông:
- So v p sâu ợ n ch t h p
thu vào tu n hoàn chung.
- S có m t c a mô mỡ: vai trò b t gi , d tr ợc ch t.
VD2:

22
 - Dd1 là dung d ợc ch t
d ng mu i hòa tan t c -> hthu ngay.
- Dd2 và dd3 có s gi i phóng kéo dài do:
+ Dung d ch d
+ S d ng ti n thu c d ng ester
+ dd3 có s gi i phóng ch i
dung d ch 2 do dung d ch ba s d ng d ng ester có
ph n thân d i dung môi làm thay
i h s phân b c a DC gi ng dung
ng d .
VD3:

- Khi s d ng thu nh
m ch: DC ngay l p t c vào tu n hoàn chung và
nhanh chóng th i tr .
- Khi s d ng thu c d ng tiêm d u, s h p
thu di n ra t t ph n lí thuy t). Do
ch,
c có th duy trì n
th .
VD 4: Bi ợc Haldol decanoate có ch a
70,52mg haloperidol decanoate/1 ml d u v ng,
tiêm b p. Sau khi tiêm, thu tn nh sauu kho ng 6 ngày, t1/2 = 3 tu n. Hãy phân tích
các y u t DH v n d ng trong KDTD.
Các y u t ợc h c:
- D ng thu c: dung d ch d ph n lý thuy t)
- D ợc ch t: ti n thu c d ng este thân lipid, phân t c ng k nh làm gi m t khu ch tán
c.
- T ợc: dung môi d u có ái l c cao v ợc ch ợc ch t ch m khu ch tán sang
c và ch m h p thu.
VD5:

- Y ut ợc h c:
+ D ng thu c: dung d ch d u
23
 D ợc ch t: d các ví d trên)
T ợc: dung môi d u.
- Y u t sinh h P i da
+T i máu th p -> thu ợ t vào tu n hoàn chung
+ L p mỡ i da -> vai trò d tr thu c và GP t t .
VD 6: (Th y gi i trên l p nghe l i bài)

Bài làm
 Y ut ợc h c
- D ng thu c: h n d c
- D ợc ch t: d ng mu i v i cation l n - c, bào ch d ng h n d ch -> khi
hòa tan, t o ra c G ợc gi i phóng ra d dàng h p thu qua màng.
- T ợc:
CMC nh t c a dd -> gi m khu ch tán-> gi m th i gian h p thu
N c: dung môi th tích nh
L t di n ho t, thân d u nên gi m h p thu c a thu c và d tr thu c.
 Y u t sinh h c: ch ph d tiêm b m sinh lý tiêm b p)
VD 7: (Th y gi i trên l p nghe l i bài)

Bài làm
- D ng thu c: h n d c
- D ợc ch t: d ng acetonid thân d u, ít tan c
- T ợc
+ Na CMC: t nh t, gi m khu ch tán
N C u ch nh áp su t th m th u, t
m h p thu thu c , kéo dài gi i phóng thu c trong máu.

24
VD 8:: (Th y gi i trên l p nghe l i bài)

25
 3 C NHÃN KHOA
P M
I. KIẾN THỨC CHUNG (SGT tr 52-66)
1. Ả ng c a hàng rào sinh lý c a mắ ns h c ch t
- Tuy c m t:
+ pH; 7,4: thu c có pH càng khác m t càng d b kích ng m c m t => thu c b
r a trôi, thu c còn l i b pha loãng => gi m gradien n => gi m h p thu => thu c nh m t m t
ph ẳ m kích ng t
+d c m t ch a 0,7% protein => t o ph ợc ch t -protein => gi m h p thu vào niêm m c
m t (ch d ng t do m ợc)
+D c m t th ợc ch a c m t, khi ch p m cm tb cm t
ợ -l vào khoang mi ng => t o tác d ng toàn thân.
- K tm n hoàn chung => gi m SKD
- Giác m c: G m 3 l p
+ L p bi u mô: các t bào liên k t v i nhau r t ch t, ch u ki m soát b i ion Calci. Cho các phân t

+L c => cho các phân t n tr các phân t thân lipid

+ L p n i mô: thân lipid, tuy nhiên s th m ch y u x y ra k t bào => ph thu c
phân t
 D ợc ch t c n thân lipid v a ph p bi c v a ph p
m
 SKD thu c nh m t r t th p ch kho ng 1- ợng DC trong li u thu ợ m t.
2. Các gi i pháp c i thi n
Có 2 cách:
Cách 1: Kéo dài th c giác m c
Cách 2: T m thu c qua giác m c
2.1. Kéo dài thời gi n ưu thuốc trước giác mạc
Các ch ng
ơ Mụ
dùng
T nh t T t dính, gi m r T c Polyvinyl alcol.
HPLC, HEM, MC,
dính sinh h c b ng cách liên k n acid hyaluronic,
v i màng sinh h c chitosan
C n tr s rút d ch thu qua ng m t-
Đ u ch nh pH Đ u ch nh v pH 7-9 gi m kích Các h m có dung
tiên ợc ch c)=> gi m ti c m t, ợ m th p:
gi m r a trôi Đ
S d ng dung d ch Gi m kích ng m t NaCl
ẳ
Chuy n d ng thu c D ng dung d ch d b r a trôi=> chuy n v d ng h n
t dung d ch thành d ch, sol-gel, d t m
h n d ch, situ gel, D ng h n d ch: Dùng d ợc ch t ít tan trong
d t pha HD nh m t có Ti u phân DC kích
26
 Các ch ng
ơ Mụ
dùng
m c < 50 µ tránh kích ng). Ti ợc
ch t tan d n và th m qua giác m c, r t khó chui qua
ng l , khó b c m t r a tr vùng
c giác m c.
Thu c mỡ tra m t: khó b lo i tr theo ng m t-
khó b pha loãng b cm ợc ch ợc gp t
t qua m i l n ch p m ợc trên b m t
2-4 ti ng, th m chí 8 ti ng. Tuy nhiên gây khó ch u,
làm m m t, gi m kh m th i =>
.
In situ-gel: ch nh i do nh y
c m v i thân nhi t c a m t/ pH c c m t =>
hình thành gel khi nh m t.
H t m t
H vi ti u phân
2.2. Tăng khả năng thấm thuốc qua giác mạc
- Tác đ ng vào giác mạc:
Các ch ng
ơ Mụ
dùng
Khoá kênh calci T o ph c chelat v i ion calci => l ng liên k t ch t ch Na EDTA
gi a các t bào vài l p ngoài cùng c a bi u mô giác
m c, gi c tính thân lipid => thu n lợi cho các
ch ng k t bào bi u mô
Thêm ch t di n T i tính ch t phân c c c a màng, làm hoà tan Benzalkonium,
ho t m Tyloxapol,
T tính th ng k t ng vào T
lk ch t ch gi a các t bào
Gi m s m m
M t s ch Methol, borneol:
tính th m khác β- cyclodextrin: t o ph c l ng
th ợc ch t
Acid béo Hình thành ph c hợp c p ion => ng lên c Acid carpic
màng t bào liên k t t m
- Tác đ ng vào phân tử dược chất
Đ iv ợc ch t có KN ion hoá
Đ u ch nh pH c a dung d ch thu n giá tr pH mà DC có m c hoà tan trong
ng th i d dàng th m qua màng giác m c
+ T o ti n thu c
T o ti n thu thân lipid => c i thi n tính th m.
II. BÀI TẬP VẬN DỤNG
(Có cả phần bài tập v đề th các năm k có b )
27
B1. Khi nh vào m t 3 nhóm th thí nghi m v i 3 ch ph m thu c nh m i ta thu
ợc các thông s ng sau:
Thành ph n Ch ph m A Ch ph m B Chê ph m C
Acetazolamid 10,0 mg 10,0 mg 10,0 mg
Alcol polivivic - - 2,0 mg
Dinatri edetat - 0,5 mg 0,5 mg
Tween 80 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg
N cc tv 100 ml 100 ml 100 ml
M c gi m nhãn áp 0,8 ± 0,6 mmHg 4,1 ± 0,6 mmHg 5,8 ± 0,5 mm Hg

D a trên hi u bi t v SKD thu c nhãn khoa, hãy gi i thích k t qu NC trên.

Bài làm
Sinh kh d n theo th t A > B > C
 Ch ph m B SKD t CP D
 Ch ph m C SKD t CP nh t
B2 (CH 22): Hãy phân tích các thành ph n trong công th c thu c nh m n
SKD c a thu c
P N C
D E N OH H -7,2
HPMC N cc ..100ml
T
Bài làm
D ng bào ch H n d ch: M i ti u phân Prednisolon là m t kho d tr cho s hoà tan và h p thu
ợc ch t qua giác m c, h n ch s r a trôi c a h th c m t.
HPLC nh t, ch ng r t dính sinh h c, kéo dài th ih p
thu thu c
NaCl: t MT ẳ m kích cm t
N OH u ch nh pH v g n pH m t, gi m kích cm t
T T i t m th i tính thân lipis c a bi u mô giác m c, giúp cho ch t d th
giác m c
HPMC T nh t, h n ch r a trôi thu i cho
s h p thu thu c
Dinatri edetat:khoá ion calci trên bi u mô giác m c, n i r ng k t bào bi u mô, giúp phân t ợc
ch t d th c.
B3. (CH23)
Phân tích các bi ợc áp d u qu h nhãn áp c a thu c nh m t có
thành ph n sau: Dorzolamid, manitol, Hydroxy ethyl cellulose, natri citrat, benzalkonium clorid,
N OH H - cc
Bài làm:
Manitol: Ch ẳ Natri citrat: T o ph c v i ion Ca
H nh t NaOH, natri citrat: t o h u ch nh pH
CDH ng th m

28
 4 C HÔ HẤP
(Vân Anh Đ m)
I. LÝ THUYẾ Ở.
1. Nhữn đặc đ ểm giải phẫu – sinh lý của đ ng hô h p có l ên quan đến s nh d ợc học
của thuốc (SGT Tr.67-72)
2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự vận chuyển thuốc ở đường hô hấp
3. Quá trình hấp thu thuốc ở đường hô hấp
 ng c a thuố ng hô h p

29
  B ng tóm tắt các y u tố n s vận chuy n thuốc và h p thu thuốc ng
hô h p (quan tr ng)
Vận chuy n thuốc H p thu thuốc
KTTP M thâm nh p sâu vào các t ng khác M t thu ợ ng hô h p,
nhau c ng hô h p ph thu c vào có th h p thu các v trí:
KTTP. - H p thu ng; h ng; khí qu n, ph
Các ti u phân khi vào h hô h p ch u tác qu n; ph nang; d dày-ru t.
ng c a 3 l c (quán tính, sa l ng, (C th SGT Tr. 79,80,81)
khu ch tán Brown)
Quán tính: Phân b mi ng, h ng
Sa l ng: Khí qu n, ph qu n
Khu ch tán Brown: Ph nang
KTTP t 1-5µm (3µm) s
nang (khu ch tán Brown), < 1µm b y
ra 1 ph n khi th ra, > 5µm phân b ch
y u ng hh trên do quán tính or sa
l ng
Đ c Hi u ng thermophoresis: ti u phân Đ c + Di n tích ti p xúc l n
tính lý chuy ng t vùng nóng  l nh (do m T i máu nhi u
hóa chuy ng Brown) vùng + Không b chuy n hóa qua gan,
Hi u n: các ti u phân cùng h p thu b i enzym (ngo i l : insulin...)
d u y nhau khác d u hút nhau ph + Th tích d hòa tan DC nh
Kh ợng riêng c a ti u phân nang (10 – 30 ml)
+ Khu ch tán th ng: ch y u
+ Có s chuy n hóa, th i tr (do
i th c bào, bài ti t ch t
nh y, ho...)
H + Nebulizer: T khí nén C C h p thu
cung ĐL h p thu  V n chuy n tích c c nh ch t
c p + MDI: DC + ch y (khí hóa lỏng), mang
thu c DD, HD, NT (DD cho h ti u phân m n  Khu ch tán th ng nh
HD NT chênh l ch n
+ DPI (B Đ u,  Th c bào
ch DC (Spinhaler*, Tubuhaler) or  V n chuy n qua khe h liên
DC+ch t mang (Rotahaler*, Dislcus) h p thu chính)
D a vào c u t o c a ph nang,
ợng thu ợc h p thu n u
mu n có tác d ng toàn thân qua 3
trên là r t nh , ph n l n
thu c h p thu qua ph có
tác d ợ v n
chuy n qua khe h liên bào. Do
v y, các nhà bào ch tìm cách tác
30
 này. C th là,
khi bào ch thu
thêm các ch t có tác d ng m
kh p n i ch t
t o ph c vs ion Ca++ (EDTA),
ch u ch nh v pH th p, các
peptid t ng hợp, Chitosan và d n
xu

Y ut +Đ m ng hô h KTTP nh Độ tan
sinh lý + Nhi : ti u phân di chuy n t vùng ng DC h p thu/th m kém (Lipinski's
nóng sang l ợng này c a DC Rule of Five):
ch x y ra y u trong tgian ng n do ph i + KLPT > 500 Da
c phun mù. + Quá thân d u (logP > 5)
+ Nh p th : ~ 15 nh p/phút + S v trí cho liên k t H > 5
+ Th tích thông khí: ~ 500 ml (~ 3 s) + S v trí nh n liên k t H > 5 x 2
+ Áp su t khí qu n: - 60  - 100 mm Đặc tính hóa học
Hg Tác dụng DL: giãn ph qu n,
Q và thanh th i gi m kích i máu...
+ Chú ý v i tr i già  p thu
+ B nh lý

nh T tan
ng T m
c a TD Ức ch enzym phân h y thu c
(bacitracin)
M kh p n i ch t (tight junction)
Đẳ H
C th : SGT Tr.74, 75, 76
Bổ sung thông tin về các hệ cung cấp thuốc
a. Nebulizer: có 3 lo i: dùng dòng khí, dùng siêu âm và l ợc s
d ng ph bi n nh t
b. MDI: thu c phân tán trong ch y (dung dich, h n d
S d ng MDI ti n lợ i dùng ph i ph i hợ ng b “ n và x ” ng không
thích hợp v i tr nh i l n tu i, lo ợ i không bi t cách
hít ch m và sâu.
Đ ỹ MDI ợ ợ
D ợ MDI
]
ợ S
ợ ợ
ợ -5
µ S ợ

31
 MDI MDI
[

M MDI -„ -F ‟
K
Đ T
MDI CFC
N ợ HF

c. DPI
S DPI ợ
ợ
C urbohaler, accuhaler và
L ợ
ợ
ợ

Ư DPI MDI ợ
không „ -F ‟ ợ
T ợ ợ
ợ
ỹ ợ V ợ
ợ ợ
ợ

+ Vai trò c a spacer:

-BN s d ng thu n ti i ph i hợp gi a x t và hít.
-S l thu c t i ph i do gi m t c mt l l ng h ng do
các ti u phân l ợc gi l c bi t quan tr i v i các DC nhóm
corticosteroid do gi ợc tác d ng ph t i ch và toàn thân. S a ch y trong spacer
x y ra t o ra các ti u phân có KT nh n ph i
Nebulizer MDI DPI
Ư m T o áp l c b ng khí Nh g n, linh ho t, dùng D MDI S
m môi d ng nh ng tác hít
ng. và COPD c i b N
ợng khi hít làm phân chia
b t thu c thành các ti u
phân nh
D dùng, m i l a tu i, có Nhi ng hợp giá thành Không ch a ch y, dùng
th ph i nhi ợc ch t r n.
trong cùng 1 thi t b Không c n spacer
Lo u có b ph n
m li u và d ng d n
32
 s d MDI
Có th dùng li u cao 1 s khí hóa l ng m i cho H u h t li u th p
t l thu c phân b ph i

Ổ nh chia li
nebulizer.
N ợc -T n th MDI -Không có b ph m Ho ng nh ng
m DPI li ợng tác hít c a ng b nh nên m t
-Lo i Jet nebulizer c n thu c còn l i là bao nhiêu. s BN không s d ợc
ngu -Ch y gây ô nhi m môi (tr em).
ho MDI và DPI. ng. Ng b nh c n có t
-Hi u qu nh -Khó s d ng nh t trong 3 dòng khí th và th tích
i ph thu c vào lo i thi t b . C n ph i hợp ph l n.
nhi u y u t (t dòng gi a x t và hít nh p nhàng.
khí, th ợc ch t) -C n spacer ho c chamber
ợng thu c phân b
ng hô h p khó d

-Nebulizer lo i siêu âm thì

o gi t phun có
phân b KTTP r
không phân ợc h n
d ch

ỷ l vc thuốc t i ph ối v i thuốc phun mù có ch y (MDI)

1. Bi n pháp v m t bào ch :
Gi i thích: c gi t ti u phân t μ - μ thu ợc t i ph i nhi u. N u kích
c gi t ti μ t ti u phân bám vào m t sau mi ng h ng d dày. N u
c ti u phân quá nh ng c a khu ch tán Brown ti u phân b y ra khi hít th
a. H dung d ch: b n ch ợc ch t và ch y. ví d : ethanol hòa tan
salbutamol và HFA134a.
- s d ng ch y có nhi m: ví d HFA có s cân b ng gi a 2 pha l ng-khí nên gi ợc
áp su t h nh trong quá trình s d ng thu mb chính xác phân li c ti u
phân. HFA có nhi sôi - ˚C u phân
c nh t t.
-Thêm và công th c các ch t di n ho in thích hợp làm gi m s c
m t nên h d phân chia thành các gi t nh c ti u phân t
b. H h n d ch: ch ợc ch t. Ví d công th c ch có HFA 134a và salbutamol.
-s d ợc ch t d ng b t siêu m n.
c. h
-s d ng ch t di n ho t n phù hợ làm gi m s m t gi a hai pha và t ợc
ti c nh
2. Bi n pháp khác:
33
- cách dùng thu c c a b ng d n b ng d n.)
Bổ sung thông tin về các dạng bào chế MDI
MDI dung d ch MDI hỗn d ch ũ ơ
Thành D ợc ch t tan trong ch t D ợc ch t ít tan DC l ng ko tan trong
ph n y M ng phân tán dm/DC tan trong dm khác
Dung môi, ng dung môi Ch t gây th m, nh ng tan v i MTPT
Ch tan H m, ch u ch nh pH M ng phân tán
H m, ch u ch nh pH Ch ẳ u Ch nh
Ch ẳ u ch nh áp su t th m th u H m, ch u ch nh pH
ch nh áp su t th m th u B o qu n (lý, hóa, sinh) Ch ẳ u
B o qu n (lý, hóa, sinh) Ch n chuy n, ch nh áp su t th m th u
Ch n chuy n, h p thu B o qu n (lý, hóa, sinh)
h p thu Đ uv Ch n chuy n,
Đ uv h p thu
Đ uv

+ ng c a dung môi

Không ng tr c ti p.
N DC loãng:
MMADh ~ MMADti u phân
phân tán
N DC cao: MMADh
> MMADti u phân phân tán
+ ng b i ch t di n
ho t

Homogenous formulation
m (patients do not need to
shake the vial immediately
prior to use and there is no
concern related to sampling
homogeneity)
a finer residual aerosol and
potentially
larger fine particle doses
(fine particle mass per
actuation)
ng Ethanol: it is utilized in an
dung HFA formulation to
môi increase drug or excipient
solubility or to enhance
valve function.
34
 M t số tá dược dung trong thuốc hô hấp (đọc thêm)

35
III. GIẢI THÍCH VÍ DỤ BÀI TẬP
Gi i các ví d
- B K T -Tr.29)
- Các ví d khác

Đ ợc thi t k
d p thu c i v ợc
ch ng hô h p. Acid citric là ch t có
kh o ph c v C Ca
k d n gi m n ATP  m kho ng k
gi a các khe nên insulin h p thu qua k nhi
Ngoài ra nó làm gi m pH sinh lý làm m t ho t tính
enzyl phân h y thu c ph nang thu c ít b phân
h y nên n thu c còn l i nhi ng
m nh.
Hình A: glucagon là ch t có tác d ng
huy t n glucose trong máu càng cao ch ng t
n glucagon càng cao.
- Sau kho ng th i gian 15 phút, c nhóm chu t
36
t in glucose trong máu t cn glucose t p
nh t, nhóm dùng glucagon v i acid citric 1mg/kg có n glucose t t và nhóm dùng
glucagon v μ glucose t m gi a so v i hai nhóm còn l i
gi i thích: n ợ ợ gi i
thích trên.
- S t t i n glucose t u gi m n glucose trong máu, do
glucagon b phân h và m t tác d ng. Sau 60 phút, nhóm chu
c và nhóm dùng glucagon v μ n glucose g ng lúc không
dùng thu t glucagon còn nhóm chu t dùng glucagon v i acid citric 1mg/kg sau
90 phút n glucose trong máu m i v m ng do tác d ng c
h p thu glucagon nên sau 60 phút v và phát huy tác d n 90 phút.
Hình B bi u di n di ng cong AUC n glucose trong máu t 0 t i 90 phút c a 3
nhóm chu t dùng thu ng hô h p. nhóm chu c có AUC th p nh t,
nhóm dùng glucagon v i v μ UC m gi a so v i hai nhóm còn l i và
nhóm dùng glucagon v i acid citric 1mg/kg có AUC cao nh t  gi i thích: n acid citric càng
ợ ợ i thích trên và phát huy tác d ng
ng huy t.

- Hình 7: Khi k t hợp beta- CyD cùng FK224 cho th y kh so

v FK c. Kh l thu l FK224-CyD
t 1:1 lên 1:7. C th th i ợc s hòa tan 50% DC t l 1: 1 và 1: 7 FK224 /
C D ng; trong khi t l hòa tan sau 60 phút ch t 40% khi dung
FK c.
- Hình 9: Khi k t hợp beta- CyD cùng FK224 cho th y kh
so v FK c. Kh l thu l FK224-
CyD t 1:1 lên 1:7. C th là, li u 0,5mg/kg, hhi không có beta-CyD, BA ch là 4,3%,
công th c 1: 1 (FK224 / beta-C D này lên 29% và công th c 1: 7
cho th y r ng h u h FK ợc h p thu hoàn toàn.

37
- ợc ch t dùng d ng mu i sulfat d c.
-N C ợ ct ợc dung d ẳ t thu c t ợ
ng hô h l i giúp cho h t thâm nh ợ
huy tác d ng giãn ph qu n.
- dung d ch HCl 2M làm gi m pH d n t i làm m t ho t tính c a enzym phân h y thu c p
thu. M t khác pH th p giúp m kh p n i ch p thu thu c.

-D ợc ch t d c, có tác d m, l m không c n h p thu vào sâu

ng hô h p.
-Calci clorid dihydrat: không c n thu c phát huy tác d C p thu.
- NaCl: t o dung d ẳ c h t không b nh l i trong quá trình bay nên
không thâm nh ợ ng hô h p.

- Formoterol fumarat: có tác d ng giãn ph qu n

-lactose: ch t mang siêu m c nh .

38
- ợc ch t.
-E ợc ch t, ngoài ra còn có vai trò làm ch m s a ch t
áp su t trong bình không b gi m nhanh trong quá trình s d mb u ki n phân tán
m n các ti u phân khi phun thu chính xác phân li u. ethanol có kh y,
hòa tan ch t di n ho t có trong thành ph n c a thu c
- Acid oleic: là ch t di n ho t y u có HLB=1, làm gi m s m t nên h d phân chia thành
nh ng h t nh
-HFA227: là khí hóa l nhi u m ợc dùng trong các thu c
ph Đ n trong ti u phân thu c phun ra t bình
ch a, khí l i ti u phân làm cho các ti u phân thu c ti p t c b chia nh

-I ợc ch t.
- Brij 98,Natri laurylsulfat: là ch t di n ho t, làm gi m s m t nên h d phân chia thành
nh ng h t nh i acid oleic. Là ch t di n ho t c n thi làm gi m s i vì ph i là
h th ng b t x u, thông v i các nhánh ph qu n, tránh làm cho các ph nang
y khí sang các ph nang l n. n u không có y u t u hòa này s làm ph i xẹp và giãn ph i
không hoàn toàn.
- ợc ch t, ngoài ra còn có vai trò làm ch m s a ch t
áp su t trong bình không b gi m nhanh trong quá trình s d mb u ki n phân tán
m n các ti u phân khi phun thu chính xác phân li u. ethanol có kh y,
hòa tan ch t di n ho t có trong thành ph n c a thu c
- HFA134a: là khí hóa l n v nhi u m ợc dùng trong các
thu Đ n trong ti u phân thu c phun ra t
bình ch a, khí l i ti u phân làm cho các ti u phân thu c ti p t c b chia nh

Nhận xét và gi ý ĩ t qu c th :

39
*Thí nghi m:
Đ ng huy t trên 27 con th c a vi c hít vào Insulin 3U k t hợp dung d ch DOSS v i
n ợc ghi nh n. B n trong s nh ng con th này s d ng DOSS
0,025% trong 30% c c mu i không có insulin.
1. Nhận xét:
-M ng huy t c a nhóm th trong 100 phút s d ng khí dung Vehicle cho th y s suy gi m,
và k t qu ợc th y nh ng con th ợc dùng Insulin 3U mà không có DOSS. nh ng
con th ợc ợng DOSS khác nhau, s s t gi m nhi gi m
ợng DOSS.
*C th :
- N u ch hít DOSS 0.25% ho c Insulin 3U thì s im ng huy t sau 100 phút gi a 2
lo u cho k t qu gi m m c ng huy m kho ng 40%)
- Khi k t hợp Insulin 3U kèm 0.05% DOSS, sau 100 phút th y m ng huy t gi i
kho ng 50% so v i m ng huy u, cho th y hi u qu tác d ng c a s ph i hợp này.
-M ng huy t sau 100 phút khi s d ng insulin 3U kèm DOSS li u 0,25% và 1% có s gi m
m , t i kho ng 70% so v i m ng huy u.
- Tuy nhiên khi k t hợp Insulin 3U v i DOSS 1%, m ng huy t không gi m thêm t kho ng
phút th ng huy t có s ẹ.
2. Gi i thích:
- DOSS (Sodium Dioctyl Sulfosuccinate) có tác d ib m i
m hàng rào bi u mô c a ph m và m các kh p n i ch t (tight junction).
- Khi s d DOSS i d ng khí dung, các gi t s ợc l ng ng u nhiên kh p ph i và n ng
DOSS t i v trí l ng s u và gi m d n theo th i gian do s pha loãng. Vi c
m các kh p n i ch t ch là t m th i và ph thu c n ch DOSS ng
tính th m bi u mô v i c phân t l n và nh c (bao g m insulin).
+ S d ng DOSS 0,25% t o ra tác d ng m kh p n i ch m c a bi u mô v i
Insulin n ng huy t gi m trong kho ng th i gian 100 phút.

40
+S d cI U ợc ch ợc h p thu 1 ph n nh qua bi ng hô h p làm
gi ng huy t.
I U ợ DOSS ng m kh p n i ch
th m c a bi u mô nên m ng huy t gi .
K DOSS t 0,05% lên 0,25% => m c gi ng huy .
T DOSS n 1%, m ng huy t không gi m thêm n a, mà còn
ẹ, do tác d ng m kh p n i ch
K t luận: Insulin d ng hít cùng v i ch ng h p thu DOSS làm gi m m ng huy t hi u
qu I c.
VD: Nhận xét và giải thích hình dưới đ y

Bài làm:
Đ ợc thi t k p thu c a SD (Sperdimined
dext iv ợc ch I ng hô h p. SD là m t cation polymer (polymer mang
p thu m t s thu ng hô h
m kh p n i ch C c th n tích trên SD t o t -ion v i các
ion trên màng t o ra tín hi u làm m kh p n i ch t và cho phép các phân t
thu
1. Phân tích hình 1

41
 Hình 1a
Hình 1a th hi n ng c a các phân t kh i khác nhau c a SD (SD -10 (10 kDa), SD – 40
(40kDa) và SD – 70 (70kDa) lên s h p thu Insulin chu t. S h I ợc th hi n b ng
s in glucose trong huy
Nhận xét:
V I c (không có ch p thu) thì n glucose trong huy
ng v i nhóm ch ng dùng PBS. Lý do là vì khi không có các ch p thu thì
ợng Insulin h ng hô h p là r t ít.
V i nhóm s d ng Insulin k t hợp v i SD thì n glucose trong máu gi ,m
gi m d l n phân t kh i c a SD. Lý do là do SD làm m kh p n i d p thu
Insulin và làm h glucose máu.
Tuy nhiên c 2 nhóm sau kho ng th i gian 1-2 ti ng thì n glucose b c có
th do tác d ng c a thu c gây mê ho c stress sau khi làm th thu t trên chu t.
Giải thích:
K I c không dùng cùng ch ợng h I ng
hô h p là r Glucose huy ng v i nhóm ch ng
dùng PBS.
Khi s d ng SD: B n ch t SD có kh i màng t kh p
n i ch m qua k t bào c I p thu Insulin => Làm n
Glucose máu gi m so v i nhóm ch ng và nhóm s d I c.

2. Hình 1b
Nhận xét: Th hi n m a phân t kh i c a SD và ch s D% (ch s th hi n s
h p thu c a Insulin theo th ợc tính b ng cách so sánh di ng cong AUC c a
insulin so v i ch t ch ng PBS, D% càng cao thì ch ng t I ợc h p thu càng nhi u). Có th
th y khi phân t kh i c SD nt D n tính theo v i
2
h s t cao R = 0,997.
Giải thích:
Khi s d ng Insulin k t hợp SD có phân t kh i l Glucose máu gi m sâu h
k t hợp v i SD có phân t kh i nh
tác ion => kh p n i ch ợc m nhi p thu Insulin => N Insulin gi m
m o ra tác d ợc lý trên chu t D% l

42
Kết luận: Sperminated dextrans (SD) có tác d I ng hô h p, tác
d ng này t l thu n v i phân t kh i c a SD.
II. Phân tích hình 2

Hình 2 th hi n s ng c a n SD -70 (0.02%-0.2%) lên s h p thu c a Insulin ph i

chu t.
1. Hình 2a
Nhận xét:
V I c (không có ch p thu) hay Insulin + ND (Native dextran:
n tích) thì n glucose trong huy ng v i nhóm ch ng
dùng PBS.
V i nhóm dùng Insulin k t hợp v i SD các n u làm n glucose trong
huy m rõ r t so v i nhóm ch ng và nhóm dùng insulin mà không có ch p thu.
Giải thích: Tác d n tích gây ra, nên n u dextran mà không có
nhóm này s không có tác d p thu Insulin. Native dextran (ND) không có nhóm
p thu Insulin. SD có nhi n tích
p thu Insulin.
2 .Hình 2b
Nhận xét: Hình 2b th hi n m i an c a SD và ch s D%. Ch s
n SD- 0.02%-0.1% và b u nh khi n SD l
Giải thích T SD – ion, nhi u kh p n i
ch ợc m . T nm tn nh nh, s i màng t bào b
bão hòa và toàn b kh p n i ch ợc m thì vi SD thêm n
p thu Insulin
Dùng Insulin k t hợp SD-70: B n ch t SD có kh ot i màng t
m kh p n i ch m qua k t bào c I p thu Insulin => Làm
n Glucose máu gi m so v i nhóm ch ng và nhóm s d I c.
Khi s d ng SD-70 n o ng 0,02-0,1%): s
p n i ch ợc m nhi p thu Insulin => N ng
Insulin gi m m o ra tác d ợc lý trên chu t D% l
Khi n SD- n 0,1%: s i màng t bào b bão hòa, toàn b kh p n i
ch ợc m thì vi SD- p thu Insulin thêm n
n Glucose không gi ng v i m SD- D nh khi
n SD-
43
VD: Nhận xét và giải thích hình dưới đ y
Kí hi u Đ th bi u di n n I
th A) và n G th B) c a chu t
nh n:
(◇) Ti u phân TMC60-insulin
(◆) Ti u phân TMC20-insulin
○ T u phân dextran-insulin
● SC P S
Note: Liều Insulin là 1.25 IU trên mỗi con.

 K t qu :
-N I n
theo th t : dextran-insulin - TMC20-
insulin - TMC60-insulin - SC free insulin
trong PBS.
- Th tn Insulin trong máu
n theo th t : SC free insulin trong PBS - TMC60-insulin - TMC20-insulin -
dextran-insulin.
 Gi i thích:
- Do TMC (N-trimethyl chitosan chloride) là m t ch t mang, có kh kh p n i ch t.
- TMC20 có kh m dính vào b m t bi ng hô h p
tính th m c a màng nên khi dùng TMC20-insulin có n nh Insulin trong máu th
th i gian n nh th .
- TMC60 ngoài kh ính th ợc ch t nên
TMC60-insulin có n I nh trong kho ng 30 sau khi dùng thu c, ngoài ra
còn k mc t và m h p th ợc ch t.
- Dextran không có nh ng tác d ng trên d n s d ng Dextran-insulin có n nh th p nh t
và th tn nh trong máu ch m nh t (45 phút sau khi nh n thu c)
- Chu t nh n SC free insulin trong PBS có n nh cao nh t và th tn nh
trong máu nhanh nh t do nh n insulin b ợng thu ợc h p thu s
nhi ng hô h ng th i insulin không ph i tr i qua quá trình gi ợc h p
thu nhanh nh t.
- Tuy nhiên n Insulin trong máu khi dùng SC free insulin trong PBS gi m nhanh chóng theo
th i da, t i máu l tn nh
các enzym chuy n hóa d n gi m nhanh n .

44
- TMC60- ợc n i nh trong kho ng 30-90
ợc gi i phóng và h p thu t t it chuy n hóa,
tuy nhiên TMC60 có kh m còn dextran thì do không có kh
bi u mô nên sau 90 phút n s gi m nhanh .
- TMC20 insulin h n t n phút 180 do t gi i phóng và h p thu
insulin b ng t chuy n hóa.

 K t qu :
-N Glucose trong máu c a chu t nh n SC free insulin in PBS và TMC60-insulin gi m nhanh
trong 60 phút mt t .
-N Glucose trong máu chu t nh n TMC20- ẹ trong 15 phút
u và gi m t t theo th i gian.
- Sau khi nh n thu c 3 gi , n Glucose trong máu c a chu t nh n TMC20-insulin. TMC60-
insulin và SC free insulin in PBS là b t nh n dextran insulin có n

 Gi i thích:
-N Insulin trong máu khi dùng SC free insulin trong PBS gi m nhanh chóng theo th i gian
ợc h p thu nhanh, có tác d ng th i t i máu
l tn các enzym chuy n hóa d n gi m
nhanh n .
- TMC60- ợc n i nh trong kho ng 30-90
phút sau kh ợc gi i phóng và h p thu t t it chuy n hóa,
tuy nhiên TMC60 có kh m còn dextran thì do không có kh
bi u mô nên sau 90 phút n s gi m nhanh .
- TMC20 insulin h n t n phút 180 do insulin ph i qua gi i phóng r i
m ợc h p thu nên s có tác d ng ch gi i phóng và h p thu insulin b ng t
chuy n hóa.
- Dextran là ch ng không có kh kh p n i ch t, bám dính
th m c ợ ợc h p thu s ợc s th
Nhận xét và giải thích hình ên dưới:

45
Tr l i
Th nghi m s h p th Octreotide t ợ i ch ợc polysaccarid (chitosan và
N-Trimethylated chitosan chloride - TMC) sau khi nh khí ph qu n c a chu t. Giá tr trung bình
m l y t k t qu c a 6 con chu t. Octreotide là m t ho t ch tan, tính th m kém, công
th c c ng k nh, h p thu kém qua t bào.

Nh n xét và gi i thích:
Gi a các ch i ch ng pH khác nhau cho s h p th c a Octreotide khác nhau, v i pH =
i pH 7,4 và duy trì n thu do pH th ng
acid c ch các enzyme chuy n hóa hóa ph i và m kh p n i t t gi a các t bào mao m ch ph i.
Gi a các ch t TMC 60 và TMC 20 v i ch i ch ng th y t l thu c trong huy
i ch ng pH = 7,4 do thành ph n là các ch t m kh p n i ch t nên
ợng thu c h p thu. S h p thu thu c di n ra ợ ng h c b c 0.
Gi a chitosan và ch i chi H ợng h ẳn so v i ch t
i chi u trong c 4 gi , do chitosan v a làm m khóa n i ch t t bào ph i giúp thu c h p thu t t
t bào, bên c H p giúp làm c ch enzyme phân h y thu
d ng thu N y s d ng chitosan so v i ch i chi u và tính th m c a Otreotide di n ra

46
 ợ ng h c b bào quá m c t bào nên sau th i gian
gi m h p thu.
So sánh gi a TMC 60 và TMC 20, c u là N-T ợc
methyl hóa khác nhau v t l th y r ng thu c h ợc TMC 60 t i TMC 20 vì
TMC 60 có m kh c c a tá d ợc cao giúp hòa tan t t thu c
m qua màng và m khóa ch t c a TMC 60 t TMC

So sánh gi a TMC 20 và chitosan cho th y t l h p thu thu c i

TMC 20 trong c 4 gi cu i thì t l ợng càng g n nhau và s h p thu c a
TMC 20 V C p thu thu c ph i so v i
TMC 20.
So sánh gi a chitosan (pH=5,5) và TMC 60 (pH = 7,4) cho th ợng thu c h p thu
c a 2 ch ph u tr u thu c h p thu c
ng c a pH và m kh p n i ch t cùng c ch enzyme m ợng h
sau t l khác thu c trong máu không khác nhau mà th ợng h p
thu c a TMC i chitosan. Vì th nh t chitosan hòa tan kém trong d ch sinh h c nên
càng v sau thì s b m t tính nh mà TMC 60 (pH=7,4) hòa tan t t v i d ch sinh h m
b o h p thu và duy trì h p thu t t trong 4h gi i chitosan và sau 2 gi thì n TMC 60
i chitosan. Lý do th hai, chitosan làm giãn t bào 1 th c t bào bi u
mô nên s h p thu gi TMC ch it
h p thu v ợ ng h c b c 0 và càng v sau n h p thu t
u luôn th
K t lu n: Qua thí nghi m in vivo trên chu t th ợng thu c Octreotide h ợc
s d ng cùng các gel polysaccarid cho hi u qu t t so v i ch i ch ng p thu
ph i, bên c TMC TMC h p th nh theo th i gian gi a và h p thu t t
i ch i chi u, so v i chitosan thì h u th h p
thu thì TMC60 cho th c t bào, giãn k gian bào, làm octreotiide h p thu t i
gian dài so v i chitosan.
 GIẢI BÀI TẬ Á K Á R C
CH20: Hình Tr.24 B K
CH 9 H u tiên ph n các VD khác
CH17: Hình Tr.26-27 B K
 PHỤ LỤC
- Slide th y Linh
- Sách SDH bào ch T -Tr.88)
- B K c hô h p.

47
 6 C H C CÁC D NG THU C RẮ Ể U NG
o n Đo n h ảo nh)
I. KIẾN THỨC CHUNG
Các y u tố n SKD thuố ù ng uống

Yếu tố sinh Vị trí hấp

học thu thuốc

Thuốc Dược chất

đường uống
Tá dược
Yếu tố dược
Viên nén
học Dạng bào
chế
Viên nang
KTBC

1. Y u tố sinh h c: v trí h p thu thuốc

 m chung (sgk/P.102).
- Trên 80% thu ợ ng u ng.
-C ng tr c ti u tr các b ng tiêu hóa.
- B t lợi: d ch v n hóa qua gan l i th
- SKD th ng
 c m h p thu t i các vùng khác nhau c ng tiêu hóa (sgk/P.103)
- Ph thu c ch y u vào mt h p thu (niêm m c, pH, h i gian v n chuy n thu c vào
tu n hoàn.
V trí HT Đ m P SKD
-H m ỡ ợng máu - Viên ng m: DC ph i gp t t u h p thu
l n. Sau h p thu chuy n v tm c r v n tránh p nu TD ợc,
n hóa qua gan l n TD t nc
u. b t).
- Áp d ng cho thu c c n h p thu nhanh: - H n ch s ợc không tan
Khoang + H p thu th ng DC d ng k ion h n ch ti c b t khi dung.
mi ng hóa. - D ng viên nén: m ng; b m t m n; k gây
+ Hi u qu ch y u ph thu c vào kích ng và kích thích ti t nc b t
HSBP d c
+ D ng BC: phun x t, viên nén,
màng m ng, mi ng dán

-T ng c a d ch v : - Trung hòa acid d ch v : u ng kèm v i

D dày
+ K t t a acid y u ch t ki
48
 + Phân h y 1 s DC: insulin, - T o vùng micro pH
- Dùng d ng mu i acid y u
+ H n ch s hòa tan, ion hóa 1 s - Dùng h m VD aspirin-Mg(HCO3)2
DC - Bao kháng d ch v : bao viên, bao h t, bao
pellet.
- Th - Gi m th c t i DD
L ợng th ~ + U ng thu c lúc có ít th
ng co bóp n u l n vào + U ng v i nhi u c
gi a th vào hang môn v + U ng thêm các ch t ki m
~ 8 ti ng. D c u ng có ga
+ Th ch t th ng thu c l ng + N m nghiêng bên ph i
DD ng thu c r n. T ng v ng
Các ch nh t trong dd
thu u làm ch m h p thu thu c.

-T H - Không ch i d ng thu c l ng
ng n, acid y u v n ti p t p thu - Không nên dùng d ng viên bao tan ru t
(riboflavin, acid amin) .Penicilin, vì time ng n v
ng, mu i s t, calci, d ng h t bao tan ho c viên td kéo dài n i
ch n gi i, nc, mu i alcaloid, ch t trên d ch v .
p thu ch y u tá tràng. - U ng thu
Ru t non
thu c-th
- H i tràng: pH ki m (7- - Bào ch d ng l ng
ng m nh, x y ra t t c các - D ng r n u ng v i nhi u nc
v n chuy n qua màng sinh h c, - L a ch n gi i phòng t i vùng t
niêm m c h p thu l p thu ph n
l n thu c bi t là base y u.
- Ph n l n thu p thu ru t non - DC ít tan, khó h p thu ru t:
+ Dùng ti DC cl n
Đ i tràng ợc ch i tràng.
+ Viên k t dính niêm m i tràng, viên
th m th i tràng.

2. Y u tố ch c
VIÊN NÉN
Y ut ng Kh c ph c
D ợc -Đ DC c gi ch n -T i KTTP
ch t ch -T i d ng th hình

49
 -K t: h phân tán r n,
t o ph c, nghi n, ch t o
micronise
- T o micro pH

- C i thi n tính th m:
+ Thêm CDH
D TD n thân
c
+ Xát h t v i TD dính
l c.
D độn tan tron n ớc DC mài - TD d ng ti u phân hình
ng kéo dài time rã c a viên, d gây c u (lacose fun s y) ho c
v i DC có ch a nhóm amin. tinh th n (Di-pac,
Neosorb y t t,
c i thi
ch .
- TD d rã: tinh bột,
avicel
TD bột m n vô cơ k tan/nc: khi d p viên t o thành Đ ki m soát t gi i
c DC khu ch tán phóng có th ph i hợp thêm
ợ n cho thu c tác d ng kéo dài ợc t o kênh
khu lactose , bột
đ ng ...
Nhóm tinh bột và cellulose vi tinh thể: gp DC khá T i thi n tính
và v mao qu n s c c a DC ít tan, nh t
Tá
Đ n T P là tinh bột bi n tính.
ợc
TD t nhanh do kh Dùng m t mình tinh bột
n m ho c Avicel, viên s khó
ít b ng b i l c nén. mb ch ợc
có c u trúc x l i
nhi u v mao qu n trong
Đ kh c ph ợc
ng dùng theo t
l 7/3 )

hóm tá d ợc độn có khả năn hút n ớc: làm viên - calci carbonat , magnes
rã trong d ch v , có tính ki m và có kh p carbonat , magnesi oxyd
ph m nh , d ợc ch t. ...
- v ợc ch t d b oxy hoá ( vì có ion - Nên ch dùng khi c n
kim lo i ) , làm gi m ho t tính m t s thu c có thi t.
ngu n g y kém

50
 l ch kh ợng viên
- Gi m l c ma sát , l c b m t , l nc a -T ng hợp mu n
ti u hoà s ch y c a h mb os làm ch m quá trình gp,ht
ng nh t v kh ợng cho viên nén. DC c i ta
- b n ch c , t o thành m t màng bao ngoài ợ t
ti u phân , làm gi m s th mt y u t ki m soát gi i phóng
rã c a viên và t ợc ch t trong viên viên ng m , viên tác d ng
- TD m ( magnesi stearat , natri kéo dài ... )
lauryl sulfat ... ) , ho c t p ion kim lo i ( talc , tinh
bột ... ) có th nh c a m t
T s ợc ch t (vitamin)

- TD a acid béo (a.stearic) thì t° tan - Kh c ph c: ph i hợp v i

ch y of TD n hòa hòa tan DC. TD natri lauryl sulfat t l nh
tan ch y thì càng d t o thành màng ~ 1%
m ng liên t c h n ch s th m d ch tiêu hóa vào
viên. t° ch y c TD p DC càng khó
hòa tan. M c ng: natri myristat, natri
palmitat < natri stearat.

Dính - B n ch c, d hòa tan/nc, t o dd có -S d ợng v ,

nh m hòa tan DC. tránh l m d ng
(gôm, methylcellulose, gelatin
- PVP, h tinh bột ít ng
- DC c: t c quanh ti u phân
DC
Rã - Rã càng min t hòa tan càng nhanh. -D
- TD rã h t to: rã nhanh, hòa tan ch m tinh b t.
- TD rã h t nh : gp l i g u trc khi nén
- Rã keo hay ti u phân m ng nh mb o
t hòa tan, h p thu DC.
Bao - Bao b o v :
u
+ Bao phim: d tan trong d ch v khi
g p nc, cho phéo DC phân t ợng nh chui qua.
PP t o - Xát h t: nhào m lâu: d
h t - T o h t khô: ng c a l c cán ép
- D p th ng: d p 1 l n k có quá trình t o h
gp nhanh
Quy L c -L p sít nhau, l c lk ti u - S d ng l c nén v
trình nén, m t tx lk tiêu phân gi m, trong viên k nh nh
d p còn vi mao qu m.

51
 viên x p

VIÊN NANG
- SKD
+ Ti u ph ợc ch t ch nén nên b m t ti p xúc l ợc ch t d gi i phóng và hoà tan

+ V nang d rã , ít y u t n quá trình gi

-Đ ợc nhi u lo ợc ch t ( k c ợc ch t , h t granules , pellet , b t nhão
thân d u , viên .
-D u khi n , kéo dài tác d ng c a thu c .
-T ợ m c a viên nh ng là :
+ D b giá m o . + v nang .
+ Có th kích ng khi t p trung n ợc ch t cao t i ch sau khi m

Y ut ng Kh c ph c
- Thân nc, d tan/nc: gd th t, hòa tan x y ra nhanh
chóng
D ợc ch t
- DC c, ít tan - KTTP x p, ch t gây
th m
- D độn tan/nc hòa tan c DC Lactose
T ợc Đ n l i khe h
x p c a kh i b S DC i mt hòa tan

52
 - D độn k tan/nc: s d ng v i DC tan/nc: d - Hay dùng TB ngô vì có
kéo nc vào kh i b t, k làm y t t.
tan c a DC
Các ch t chống ma sát liên tiểu phân ợc - tinh bột , Aerosil ...
g i là ch ợt ( glidant ). KTTP nh ợc ch t
bám dính t t , ch ng bám lên b m t b t hay h t có li u l n mà không c n
làm gi m hi ợng k t dính ti u phân làm cho ợc pha loãng, t
b t d ch y l t ng 5 % so v i
DC.
Đ u
Các ch t chống dính: làm gi m ma sát gi a ti u - magnesi stearat , tale ,
hòa
phân và thành ph u , làm cho b t d ch y. Ph n Aerosil v i t l 0,5 - 3 %
s
l ợc này là nh ng ch so v i dc.
ch y
làm các kh i b t tr c và khó th m - TD c: tinh
hoà tan c ợc ch t. bột,
- ph i hợp v i CDH gây
th m cho kh i b t: natri
lauryl sulfat, natri stearyl
fumarat
Đ x p - B t b nén càng ch t t hòa tan càng ch m. - Thêm CDH

II. BÀI TẬP VẬN DỤNG

Phân tích l ợt theo các y u t :
+ Sinh h c: các y u t ng c ng dùng thu c
D ợc h c:
- D ợc ch t:
Nhóm 2: tan tan th p th m cao - tan
Nhóm 3 tan cao th m th p - m
Nhóm 4 tan th p th m th p - ng th tan
-T ợc
- D ng BC
- KTBC
VD1: Viên Nitroglycerin
Nitroglycerin (10% trong 4mg
lactose)
Lactose 32,25mg
PEG 4000 0,35mg
H n hợp ethanol- c (60:40)
Đ u ch b khuôn
Đ ng dùng: ng ỡ DC ợc h khu ch tán th ng.
Niêm m c mi c bi ỡi có h mao m DC p thu nhanh.
Đ ng th ợ ng tiêu hóa và chuy n hóa qua gan.
+ DC: HSPB D/N: 1820, h ỡi t t

53
 Không b y khi s d ng u SKD t th p
C ng ng ỡ SKD
+ TD: S d ợ c nh , m ng.
S d ng TD tan/nc (Lactose): t o b m t m n
n ch gây kích ng và kích thích ti t nc b t
+ D ng BC: viên nén ng ỡ ợc trong TH c p c u.
KT C P khuôn: c n l c d DC

VD2: Viên ng m Lysopain

Lysozym 5 mg
chlohydrat
Papain 2 mg
Bacitracin 200IU
Sorbitol 450mg
Saccarin stearate 1mg
Magnesi stearate 1mg
Menthol 5mg
DC Đ u tr viêm amidan c n tác d ng t i ch , tác d ng kéo dài.
DC b phân h y b i d ch v d ng dang viên ng m.
+ TD: s d ợ ng nhi u: Sorbitol: k có kh , k có h th ng vi mao qu
rã ch m.
Đ u v , k gây kích ng niêm m c.
R DC t .

VD3: Suscard Buccal Tablets

Glyceryl trinitrat 2mg, 3mg, 5mg
TD: lactose, HPMC, peppermint and spearmint flavours, stearic acid and silica gel.
+ D ng bào ch : viên k t dính t i khoang mi ng v ng nh t, DC gp t t n
p thu qua niêm m y.
TD HPMC nh t cao: k t dính sinh h c không ion hóa, kéo dài th i gian GP DC
Khi s d ng s , dính ch t vào niêm m c mi ng
Các sợi liên k t chéo trong phân t t o thành c thu c.

VD4: Micro pH

54
+ Dc Trimethoprim : pKa = 6,6 ( base y u )
Đ c 0,5 mg / ml ( pH = 8,54 ) ; 15,5 mg / ml pH 5,5
D y u tan nhi u pH th HPMC tan c a DC
Tuy nhiên v là S gi i phóng DC t viên c t y i HPMC là khác nhau các pH khác nhau ( pH
1,2 gi i phóng t t nh t còn pH 6,8 là th p nh t ) = > c n t o h H nh gi i
phóng.
Dc H gi i phóng Dc kéo dài = > DC là base y
d ng các acid y t o mu i. Dc là base y u nên ít phân ợc hòa tan và h ng
tiêu hóa , khi t o các ti u phân mu i d ion hóa , d c , khi vào d dày phân t b m t
ti u phân s nhanh chóng phân ly và hòa tan vào l c bao quanh ti u phân t o ra m t vùng
micro pH ( 5-6 ) có tác d th ng s khu ch tán c a DC.
Các phân t ion hóa này khu ng d ch v và k t t a l i d ng ti u phân
m t ti p xúc l n lên các Dc là các base y ợc hòa tr l i d ng ít phân ly và
ợc khu ch tán qua màng.
d ng các h nh gi i phóng DC pH 1,2 và 6,8 : theo
b ng ta th y s d m Malic phép gi i phóng Dc

VD5: KTTP

SKD ợ và m h ợc ch t ( ho t ch t ) t ch ph m bào ch
vào tu ng . T h ợc ch t thông qua Tmax và Cmax
còn m h ợc ch ợng AUC .
* Nhận xét C ợc ch t này cùng m t m c li u và n thì:
V t h p thu : KTTP 1,7mcm thì Tmax = 2h và Cmax - 5,8 ( mcg / ml )
KTTP 39mcm thi Tmax = 2h và Cmax - 4,3 ( mcg / ml )
KTTP 95mcm thi Tmax = 4h và Cmax – 3,3 ( mcg / ml )
D h p thu c ợc ch t KTTP 1,7mcm > KTTP 39mcm > KTTP 95mcm .
V m h p thu thì AUC c ợc ch t KTTP 1,7mcm , KTTP 39mcm và KTTP 95mcm là
g nb D SKD ợc ch t KTTP 1,7mcm > KTTP 39mcm > KTTP 95mcm . *
Gi i thích :

55
 K c ti u phân có nt hòa tan , nh iv ợc ch t
ít tan ( ví d , nhóm BCSII ) . T hòa tan c a các ti u ph ợc ch t ph thu c vào KTTP theo
N W M K D S C – Ct ) .
P y,t ợc ch t càng nhanh khi di n tích b m t hòa tan S
càng l c c a các ti u ph ợc ch t càng nh .
T ng , v i cùng m t m c ti u phân càng nh thì di n tích b m t ti p
xúc v ng càng l n và b dày l p khu ch tán càng nh d nt hòa tan càng nhanh
nên t h p thu c a thu i KTTP l V y,t h p thu
c ợc ch t KTTP 1,7mcm > KTTP 39mcm > KTTP 95mcm .
Trong UC ợc ch t KTTP 1,7mcm , KTTP 39mcm và KTTP 95mcm là g n b ng
D SKD ợc ch t KTTP 1,7mcm > KTTP 39mcm > KTTP 95mcm .

VD6: TD

N
K KTTP ĐL N -W TĐ
N KTTP TP
TĐ
TD M TĐ
TP DC TĐ
VD7: ng c thân d n s h p thu thu c niêm m c mi ng

56
N u dùng thu i d ng viên ng m ho ỡi thì m t s thu c da lipid , không b ion hóa
s nhanh chó ợc h khu ch tán th ng . Niêm m c mi c bi t là vùng
ỡi có h mao m ch phong phú n m ngay l a t bào bi u mô nên thu c
ợc h p thu nhanh , vào thẳng vòng tu ợc nguy phá
h y b i d ch tiêu hóa và chuy c m t gan .
M t khác , vì kho c nên nh ng hợp ch t thân lipid s
hòa tan r t kém ng này . Tuy nhiên , màng t bào l h t thân
c s r t khó h p thu qua màng t bào . Rõ ràng , kho t hàng rào
h i v i các hợp ch ợc l i , màng t bào l i là hàng rào h i v i các
hợp ch D ng hợp ch t thân lipid và không ion hóa s d dàng th m qua niêm
m c mi p thu .
Trong công th c là d n xu t c c R càng thân d u thì phân t s có logP
u cao , vì v p thu qua niêm m c mi ng ( tr nh ng ch t quá
thân d u s b gi l i l p phospholipid kép c a màng t bào ) .
V R c c a hydrogen
< < L P R < P R < logP ( R = methoxy ) d n
n tình thân d u c a ( R = hydrogen ) < ( R = nitro ) < ( R = methoxy ) nên ph p thu qua
niêm m c mi ng c a ( R = methoxy ) > ( R nitro ) > ( R = hydrogen ) .
T R u có tính thân d u , tính thân d u t l thu n m i s C trong m ch alkyl
u c a methyl < ethyl < t – butyl < n – butyl < n - pentyl < cyclohexyl < n - hexyl
, vì v y , ph p thu qua niêm m c mi ng c a n - hexyl > cyclohexyl > n - pentyl > n - butyl
> t - butyl > ethyl > methyl .
Tóm l i , ph p thu qua niêm m c mi ng c a n - hexyl > cyclohexyl > n - pentyl > n - butyl
> t - butyl > ethyl > methyl > methoxy > nitro > hydrogen .

VD S ỡi – viên nang u ng – thu c mỡ (qua da)

* Nhận xét :
V ỡi m c dù li u r t là th p ( 0,3mg ) so v i hai d ng nang u ng ( 6,5mg ) và thu c
mỡ ợc n nitroglycerin r
tác d ng ch t ng i gian tác d ng ng i d ng u ng và

57
d ng thu c mỡ. Còn v i viên nang c ng u ng, m c dù n DC trong máu th
so v i thu c mỡ c mỡ p dùng li i nang u L u, n
thu c trong máu th u so v ỡ sau n DC trong máu duy
ỡ i thu c mỡ dùng qua da.
* Gi i thích
-N ợc ch c , d tan trong ethanol , là thu c hi u ch ng
t ng c c p .

-Đ iv ỡi nitroglycerin thì m t s thu ion hóa s nhanh

ợc h khu ch tán th ng . Niêm m c mi c bi ỡi
có h mao m ch phong phú n m ngay l p a t bào bi u mô nên thu ợc h p
thu nhanh , vào thẳng vòng tu ợ phá h y b i
d ch tiêu hóa và chuy c m t gan . M t khác , màng t bào l
ch t thân lipid s d dàng h p thu qua màng t M u nên d dàng
th m qua màng t bào , vào thẳng vòng tu n hoàn chung không qua gan . Vì v t
ợc n r c b chuy n hóa nhanh , th i tr nhanh nên n
thu c gi D ng hợp c n can thi p nhanh c a thu c .

- V i viên nang u ng , thì quá trình gi ợc ch t t nang ph

:
G n m v nang : nói chung , v nang d rã trong d ch v N n d dày , v
nang th m d ch v T ng 3 – 5 phút v b rã , d ch v th m vào kh i thu c trong v nang và b t
ợc ch t .
G n th t và khu ch tán c ợc ch ợc h p thu vào ru t , qua
ch c a , vào gan ( b chuy c 1 qua gan ) r i m i vào vòng tu gây
ng sinh h D thu c trong máu th u so v ỡi
sau n ợc ch t trong máu duy trì ca ỡi .

- Đ i v i thu c mỡ ợc ch ợc h p thu qua da ch y ng :

+ Qua bi u bì : qua khe c a các t bào ho c xuyên tr c ti p qua t bào ( l p hàng rào Rein )
+ Qua trung gian c a các b ph chân lông , tuy n m hôi , tuy n bã nh n . Quá trình
h p thu thu c qua da tr I n sau
D ợc ch t gi i phóng kh ợc ( c t thu c ) .
D ợc ch t th m qua l p bi c bi t là l p s ng ) .
D ợc ch t xuyên th m qua các l p ti p theo c a da .
+ H p thu vào h m ch ( t i ch và phân b t i các vùng xung quanh ho c toàn b ).
Vì v y , t h p thu thu c qua da c ợc ch ợ nh b i : t gi ợc ch t
ra kh i ch ợc ( c t thu c ) , t th m c a thu c qua l p s ng ( qua bi u bì ) , t xuyên
th m c a thu c qua các l p c a da , t h p thu vào h m ch c C ch y u c a s
v n chuy n thu c qua da là s khu ch tán th nh lu F C ợc ch t
ph i tr i qua nhi ym ợc h m ng nên n thu c trong
máu th u so v ỡ sau n ợc ch t trong máu duy trì
ỡ D thu c máu x p x v i thu c nang u c mỡ
58
ph i dùng li i nang u ng và n ợc ch t trong máu không kéo dài th i gian
tác d i viên nang u ng.
VD9: Gp theophylin c a các m u viên nén BC v i các TD khác nhau

T c , d tan trong dung d ch ki m

hay amoniac . Theophylin ch y ợc s d u tr hen do kh qu n .
* Nhận xét :
xBào ch v ợc Avicel pH101 làm gi ợc ch t nhanh nh t , sau 20 phút
gi i phóng h ợc ch T ợc ch t khi dùng
v ợc tinh b t thì ch i dùng t ợ H i
ợc HPMC .
* Gi i thích :
Avicel pH101 ợc rã r t m m , có
kh m ợc ch ợc gi i phóng
m ng di n tích b m t ti ng hòa tan l n nên t
ợc ch t s N n m t giá tr t i h ợc
ch t s tr nên h nh .
Tinh bột vi mao qu ợc rã có c u trúc x p , khi
d l i h th ng vi mao qu n phân b u trong viên , có tác d c vào lòng viên
nh l c mao d n khi ti p xúc v i d N cs các thành ph n
c a viên và phá vỡ c u trúc c a viên làm viên rã ra và gi ợc ch t theophylin . Vì c n th i
c vào l rã viên nên viên rã ch i Avicel .
Còn HPMC và b nh t
cao , t o ra m t l ng kéo dài th i gian rã và làm ch m s hòa tan c ợc ch t , do
ng gi ợc ch t trong m t th duy trì tác d ng kéo dài . HPMC là
ợc t o c t , ki m soát gi ợc ch t o thành hàng rào gel làm
ch m t gi ợc ch t . Vì v y , t gi ợ n Avicel
H t nhi u so v ợc HPMC .

59
Vi c ch ợ bào ch thu c theophylin còn tùy thu c vào m ng . Ví d ,
hi n nay trên th ợc bào ch i d ng gi ợc
HPMC ki khò khè vào bu i sáng.

VD10: ng c TD n gp Aspirin t viên nén.

* Nhận xét:
Sau 5 phút , ph i phóng aspirin t viên nén có tr ợ
% > magnesi stearat 1 % > magnesi stearat 2 % > magnesi stearat 3 % .
* Gi i thích :
Aspirin ợc ch c , d tan trong EtOH 96 % , tan trong dung d ch ki m
và carbonat ki m . Có tác d ng gi s t , ch ng viêm .
Magnesi stearat TD n ch c , t o thành m t màng bao ngoài ti u phân
làm kh i b t tr c , làm gi m s th mt
rã c a viên , gi m kh ợc ch t và gi m t ợc ch t trong viên . Do
magnesi stearat làm cho kh i b t càng tr y , càng làm
gi m kh n kh ợc
ch t và t ợc ch u gi m m nh . Tóm l i , ph i phóng aspirin t viên nén
có tr ợ
T Natri laurylsulfat là tá ợ ng th i là CDH có tác
d ng làm gi m s m t gi ợc ch D c
vào lòng viên làm cho viên d ợc ch t so v i magnesi stearat ,
vì v ng t ợc ch t trong viên so v i magnesi stearat .
Kh c ph ợ mc ợ ợ mc ợc này
c , làm gi m s th mt rã c a viên. Vì th
kh c ph c b TD ợng t i thi ph i hợp thêm các
CDH làm gi c c a nhóm TD này.

VD11: ng c a l c d p viên
60
 Đ i v i viên nén , l c d p viên là thông s quan tr ng nh t vì nó ng tr c ti nt c
rã c a viên và t rã quy nh t hòa tan c a viên . M i quan h gi a l c d p và t
hòa tan có th ng hợ
- T ng hợp 1 : l c d rã và t hòa tan gi m
- ng hợp 2 , l c d rã và t hòa tan gi gi n m t giá
tr gi i h
- ng hợp 3 , l c d rã và t hòa tan t ng
- ng hợp 4 , l c d rã và t hòa nm t
ỡ m xu ng .
Trong th c t , t rã và t hòa tan c ng th a mãn theo quy lu t c ng hợp 2
do l c d p viên nh thì các l x p trong viên s l n và ch y không khí d n t i l c mao d n
c vào trong lòng viên , bên c c d p viên nh thì ph n l ic a
viên nh làm cho viên khó rã khi l c d p viên nh qu . Ti p t c d p viên lên , thì ng mao
qu n bé d thành t c vào trong lòng viên , ph n l ic a
l rã và hòa tan c N p
t c d p viên lên cao thì ng mao qu n trong viên bi n m t , h mao qu n trong viên gi m
d n , lú nn c không th ợc n a

VD12: Quan h gi a l c d x p và th i gian rã

* Nhận xét :
61
 Đ iv x p thì l c d ng kính và l x p trong viên càng có xu
ng gi m d n . Tron i v i th i gian rã thì l c d i gian rã có xu
ng gi gi n m t giá tr gi i h
* Gi i thích :
Đ iv x p , khi l c d u phân x p sít nhau , l c liên k t ti u phân
b m t ti p xúc liên ti u phân gi m . Trong viên không còn các vi mao qu x p gi m , nên
c khó th m vào trong lòng viên d n viên khó rã .
Đ i v i th i gian rã do l c d p viên nh thì các l x p trong viên s l n và ch y không
khí d n t i l c mao d c vào trong lòng viên , bên c c d p viên nh thì
ph n l i c a viên nh làm cho viên khó rã ( th i gian rã l n ) khi l c d p viên nh quá .
Ti p t c d p viên lên , thì ng mao qu n bé d n lú thành t c
vào trong lòng viên , ph n l ic l rã
và hòa tan c i gian rã c a viên ng N pt c d p viên lên
cao thì ng mao qu n trong viên bi n m t , h mao qu n trong viên gi m d
mao qu n n c không th ợc n a nên viên r t khó rã làm th i gian rã l i

VD13: ng c TD n SKD c a nang c ng (Lactose & CaSO4)

Khi ợ u hòa s ch y và gây th m . V i

ợc ch t ch ợ ợ
lactose do lactose có th hòa tan c ợc ch c do sau khi hòa tan , chúng
l i các khe h x p c a kh i b m t ti p xúc c ợc ch t v i
tan và kh º c a Phenytoin trong máu . Khi
thay lactose b ợ n không tan là Calci C SO c làm cho kh i b t tr
n khó th c vào trong lòng viên nên gi m kh ợc ch t
trong máu , bên c C SO o ph c khó tan v i Phenytoin > gi m h p thu Phenytoin .

62
 5 C THU N
H G
I. LÝ THUYẾ Ở
1. Các y u tố ng t i SKD thuố n
tăng hút dịch
sinh lý
chất nhày và vị trí đặt thuốc

KTTP
thuốc đạn
Dạng dược chất
dạng tiền thuốc
dạng bào chế, KTBC
thuốc
cơ chế chảy lỏng

tá dược hệ kết dính sinh học

insitu

Y ut T i máu H c
sinh h c Niêm ~ L H~ u ch nh pH niêm d ch tr c
d ch n h p thu các thu c có b n ch t acid y u or base y u.
Làm ch m s hòa tan và khu DC n b m t h mt
Ch t
và m h p thu DC qua nm tr ch màng nhày b ng th t
nhày
r a, s d CDH n tích b m t h p thu.
Y u t Đ tan:
ợc h c D ợc +M ion hóa: pH
ch t +D ng hóa h c:
+KTTP
Hay dùng PEG (hòa tan trong niêm d W y
l ng thân nhi t).
+ DC d c GP t TD D W
T ợc DC c GP t TD thân N (PEG)
Note: Các TD khác nhau có m GP, h DC
tác gi a DC-TD khác nhau.
+H c u trúc NT, HD gi i phóng DC t ng DD.
T tan, t hòa tan of DC ít tan
T i HSPB, HSKT c a DC
+ Gi m s m t, làm s ch màng nh y bao ph bm tr
CDH di n tích h p thu of DC
T m of nm
Note: N CDH p thu có th do t o ph c gi a DC-
CDH.
63
 Acid T o ph c v i ion Ca++ ir m DC qua nm.
citric,
chitosan,
carbopol
H k t Poloxamer, HPMC, chitosan, carbopol, polycarbophil
dính sinh
h c
2. Một số bi p thu thuốc
Ch c ch t
-Kh DC nt và m gi i phóng và h p thu DC. Các bi n pháp
tan c a các DC ít tan: s d ng ng dung môi; ch t di n ho t; gi c TP; h phân
tán r n, ph c vs CyD; k t hợp v c
-T o ti ợc ch tan, tính th m
-T c TP: Gi T S hòa tan d p thu qua
niêm m c.
S dụng ch m( CDH C
Các ch
T tan, h s phân b , h s khu ch tán
T ng lên màng sinh h i tính phân c c, chuy n r i phospholipid
+T o ph c v i ion Ca n liên k t gi a các TB
Bào ch thuốc hi i
-GPKD, GP t
-Viên nén, thu
-H vi ti u phân (vi c u, vi nang); siêu vi tp (nano, liposome)
3. c thuố t
Ảnh hưởng củ TD đến giải phóng và hấp thu DC:
-Các DC d ợc gi i phóng và h p thu t t t các TD béo
-C DC ợc gi i phóng và h p thu t TD c.
Ảnh hưởng của chất diện hoạt:
L gi i phóng và h DC sau:
T ng hòa tan c a DC ít tan.
T i h s phân b d c c a DC
+Làm gi m SCBM, làm s ch màng nh y bao ph niêm m c tr n tích h p thu
DC
+Xáo tr n c u trúc màng sinh h m c a niêm m c.

BẢ Ặ ỂM CÁC LO Á C THU Ặ Ế TD
Nhóm ơ
TT Ch n hình m)
TD TD
Ch y -Ch y hoàn toàn thân nhi GPDC, d u vs
TD l ng a, niêm m t.
1
béo thân TD butyrol - th p nên ko thích hợp
nhi TD vào mùa hè; kh
64
 Nhóm ơ
TT Ch n hình m)
TD TD
GPDC ph i hợp vs DC phân c c th l ng.
D u mỡ hydrogen -Nhi nh và b n v ng

Xalomat, Suppositol
Các triglyceride Witepsol H: nhi t nc th p, kho ng cách gi a nhi t
BTH: Witepsol, c nh , thích hợp cho các DC làm
Estarinum, nc.
Massupol, W W nh i cao thích hợp cho
Suppocire, các DC khó phân tán, c n ph i khu y tr n lâu.
W S ch i th nh t
i cao; thích hợp vs DC có t tr ng l n d
l ng.
Witepsol E: nhi nc cao thích hợp vs DC làm
h nhi t nc c a TD.
TD gelatin-glycerin; -C c có ngu n g c t ng
TD th ch; c u ch b c kém
Hòa tan
pharmagel
TD trong
-Nhi nóng ch y cao;
2 thân niêm
-T tan c a nhi u DC ít tan, nh DC
c d
PEG -Đ c ng l n nên có th
GPDC
-Tính háo m nên khi hút niêm d ch có th kích
ng d b y thu c ra ngoài.
3 TD V a ch y Monolen (propylene -Gi i phóng DC và h p thu nhanh
l ng v a glycol
hóa monostearate);
(hút niêm Tween 61
d ch)
II. GIẢI THÍCH VÍ DỤ VÀ BÀI TẬP
D ng 1: Nhận xét và gi i thích k t qu t th / b ng k t qu
Ví dụ 1:

65
Nhận xét:
-Ph i phóng t thu t tr c tràng khi s d SLS i không s
d ng ch t di n ho t.
-Khi s d ng SLS 0.75% thì ph c gi i SLS 0,25% và 1%. N ng
SLS 0.75% cho m gi ợc ch t là t t.
Gi i thích:
-S d SLS gi ợc ch t do:
+SLS là ch t di n ho tan c ợc ch t ít tan b h p th ch t tan vào micell.
n nh nh, các phân t ch n ho t t p hợp thành các micell, n ợc g i là
n micell t i h n. Trong micell, các phân t ch n ho t có th ợc s p x p thành hình
c u, thành các l p song song ho c thành hình tr . Các phân t ho c ti u phân ch ợc phân
tán, h p th vào trong c u trúc c a các micell ho c vào gi a các l p micell. Các phân t ch t tan
ợc gi l i trong micell không tham gia vào cân b ng c a dung d ch tr
n ch t tan trong dung d Đ u ki ch t di n ho t có tác d ng tan
c a m t ch t khác là c ợc dùng v ợ l micell t i h n.
=> Ch t di n ho t SLS s d tn micell t i h T DC T ,t c
gi i phóng DC.
-Khi ch t di n ho n 0,75% thì ph DC D CDH
o ra nhi Đ DC T và t gi i phóng DC.
-K n SLS 1% thì ph DC i phóng gi m th i SLS 0,75% do s ợng
micell t o thành quá nhi c l n, c n tr gi i phóng DC.
Ví dụ 2:

-Hình 1:
+Ch s d ng mình poloxamer: g tan c a DC.
+S d ng methol: T l DC i không s d ng; t l 1:9 th tan
DC ch r t ít so v i khi không s d ng.
66
+K t hợ Đ DC c 2 t l methol : DC. V i t l
4:6, ch c n m ợng poloxame kho C
l 1:9 thì c n m ợng poloxame kho ng 15% m ợ
-Hình 2:
+M h ợc ch t vào tu n hoàn theo th t : P188/methol/ibu > P188/ibu >PEG/ibu.
+Gi i thích:
 P188 là ch t di n ho DC T a DC ít
tan; Thay i h s phân b d c c a DC; Làm gi m SCBM, làm s ch màng nh y bao
ph niêm m c tr n tích h p thu DC; Xáo tr n c u trúc màng sinh h c
m c a niêm m c.
 PEG ợ c giúp gi i phóng DC nhanh chó m qua
niêm m c. => Nhóm s d P SKD i dùng PEG.
 Nhóm dùng P188 k t hợp methol có n DC h p thu cao nh t vì methol t o h n hợp
eutectic vs DC giúp c i thi tan DC. K t hợ P DC ợc c i thi n.
M P trên => M h p thu là l n nh t.
Ví dụ 3:

-Hình 1: S dụ c béo Witepsol H

+Nh n th y: khi s d ng GEL 5% thì ph i phóng DC < so v i không s d ng. Th t
ph i phogns DC theo th i gian: W H + GEL 5% < W H < W H + GEL 10% < W H +
GEL 20% < W H + GEL 15%.
+ Gi i thích:
 T ợc béo Witepsol H: ch y l ng thân nhi GPDC
 Thêm CDH gelucire v i m tan DC, t t gi i phóng DC.
C tan c a CDH: h p th ch u ki n là ít nh t c t n ng
micell t i h có tác d ng.

67
  GEL 5%: n CDH quá th tn micell t i h K
DC K i b n ch t glycerid, GEL s tan trong Witepsol khi nh
=> Làm gi m gi i phóng DC so v i khi không s d ng GEL.
 GEL tn micell t i h i phóng DC. Khi GEL 15%: n l n
micell t i h n, micell nhi DC gi i phóng DC

 GEL 20%: s ợng micell t o ra quá nhi c l n khi n c n tr không gian =>
Gi m gi i phóng DC.
-Hình 2: S dụ c PEG
+Ph DC i phóng theo th t : PEG + GEL 5%, 10% < PEG. S d GEL
m gi i phóng DC mà th d ng. S d ợc PEG cho gi i phóng DC th p
i TD Witepsol.
+Gi i thích:
 P ợc trong PEG => ái l c cao v ợc nên gi i phóng DC ch m
 GEL không c i thi n gi i phóng DC do GEL b n ch t glycerid PEG ợ c
nên kh GEL PEG p => Dc ít h p thu vào micell nên gi i phóng DC
gi m.
Ví dụ 5: (CH21)

-DC 5-FU u tr i tr c tràng, thu c t bào. C n thu ng t u tr

vào tu n hoàn chung là ít nh t có th h n ch c tính c a thu c
-Nh n th y: Thu ng tiêm TM thì n thu c trong máu cao trong khi n t i
i th p. Còn dùng d ng in situ gel thì n thu c trong máu th p còn t i cao nh t.

68
N thu c t n do d ng gel gi i phóng DC t
Stx l n,kh t, có s có m t các ch t dính
sinh h c.
D ng 2: Bài tập Các bi n pháp c i thi n h p thu thuốc gắn li n v i quá trình SDH
Bài 1:

-T c, có tác d c bi p). DC có v
v tan và tính th m.
-Các y u t c i thi n h p thu:
T ợ DN i phóng DC và c i thi n th m t t
+C i thi n hòa tan:
 H n hợ c
 Ch t di n ho T tan Dc b ng cách t o micell và n t t i micell t i
h n
 M PEG G tan c a các Dc ít tan
+C i thi n tính th m:
 Ch t di n ho t (Tween): C i thi n tính th T i h s phân b d c
c a DC; Làm gi m SCBM, làm s ch màng nh y bao ph niêm m c tr n
tích h p thu DC; Xáo tr n c u trúc màng sinh h m c a niêm m c.
Bài 2:

69
-Promethazin HCL: Dc ch nh trong các ph n ng quá m t
m c, ng a; thu c an th n, ch DC tan ph thu c vào PH (t t nh t là PH 5,24); khó tan
ng ki m; tính th D h ợc ch t qua niêm m c tr c tràng c n
các bi n pháp c i thi tan và tính th m.
-Các bi n pháp c i thi n h p thu:
+S d ợ PEG ợ c, hòa tan trong niêm d gi DC
kh i phóng DC.
+C i thi tan:
 Ch t di n ho t (Twe tan Dc b ng cách t o micell và n t t i micell t i
h n
 PEG G tan c a các Dc ít tan
 u ch nh pH, giúp c i thi tan DC i tràng
+C i thi n tính th m:
 Ch t di n ho t (Tween): C i thi n tính th T i h s phân b d c
c a DC; Làm gi m SCBM, làm s ch màng nh y bao ph niêm m c tr n
tích h p thu DC; Xáo tr n c u trúc màng sinh h m c a niêm m c.
 Acid citric: Khóa ion Ca trên bi u mô t bào tr n liên k t gi a các TB,
ch tán DC, giúp DC d th m.

Bài 3:

-Natri diclofenac: Dc có tác d ng gi ng viêm h s c, th m kém và hay

gây kích ng niêm m c.
-Các bi n pháp c i thi n h p thu:
+Quá trình gi i phóng DC:
 C u trúc h h n d i phóng DC
 S d ợ S S DC là
v a ch y l ng v a hút niêm d gi i phóng DC
+C i thi tan:
S d ng ch t di n ho t (Span), ch C tan DC: n tt i
micell t i h n
+C i thi n tính th m:
Ch t di n ho S T i h s phân b d c c a DC; Làm gi m
70
SCBM, làm s ch màng nh y bao ph niêm m c tr c tràng, g n tích h p thu DC; Xáo tr n
c u trúc màng sinh h m c a niêm m c.
Cremophor: D u th u d u polyoxyethylen glycol hóa là ch t, có th c
và gây th m cao; giúp c i thi n tính th m c a DC.
Bài 4:

-N D L KS ợc ch nh trong
các TH nhi m khu n ngoài da
-C u tr nhi m n m do Canida gây ra
-M u tr nhi m trù o, nhi m khu n VK k khí
gây ra.
-Các bi n pháp c i thi n h p thu:
+Quá trình gi i phóng: C u trúc h n d T i phóng DC. S d ng Witepsol là tá
ợc thân d u, ch y l gi ợc ch t; DC không tan trong ợc nên
i phóng.
+C i thi tan:
K c bào ch n tích ti hòa tan DC
u ch nh Ph giúp c i thi tan clotrimazole
+C i thi n tính th m:
Đ u ch nh pH thích hợ u qu c a Dc, giúp DC d h p thu nh t. Ngoài ra,
có tác d ng sát khu n.

III. GIẢI CÂU HỎ R THI

-Thống kê m t số câu hỏi trong đề thi các năm.
-Lưu ý: các c u giải theo ý kiến cá nhân, các anh/chị có thể giải lại và phản biện các phần
đúng/ i.

Câu 1: (câu 1-CH21; câu 3-CH24)

71
-Phân tích nh n xét k t qu (xem Ví d 5/ph n II)
- thi t k công th c in situ gel: N thu c t i tràng) là cao nh t, hi u qu u
tr t t nh t.
+S d ng các poloxamer trong t o in situ gel giúp:
 Đ c tính: ch y l ng nhi phòng và t o gel khi nhi
h c, duy trì n thu c t i tràng trong th i gian dài, có th giúp gi m li u và h n ch
TDKMM.
 Không gây kích ng niêm m c
 B n ch t là ch t di n ho t không DC và t
gi i phóng DC; c i thi n th m thu c qua màng b i h s phân b d u /
c c a DC; làm gi m SCBM, làm s ch màng nh y bao ph niêm m c tr
di n tích h p thu DC; Xáo tr n c u trúc màng sinh h m c a niêm
m c => N thu c t u qu t t.
+Polycarbopil: polymer k t dính sinh h c, có kh c cao duy trì n thu c
t i tràng trong th i gian dài, có th giúp gi m li u và h n ch TDKMM.

Câu 2: (câu 4-CH24)

72
-So sánh SKD:
+T i cùng m t li u thu c s d ng thì th y thu c tiêm b p có t h ng viên
t khoang má; n thu c trong huy t Cmax (l i Cmax
d ng t) v i th i gian Tmax ng
+S d ng d t cho n thu c trong huy ợc duy trì ng
ng thu c tiêm, n thu c nhanh chóng gi m d n.
-Gi i thích:
+V i thu c tiêm b p dung d ch n c: DC s ợc h p thu ngay qua mao m ch vào tu n hoàn và th
hi n tác d tn u tr
+V D ợc ch t tr i phóng DC t ợc, hòa tan DC
r i DC m ợc th m qua niêm m c mi vào tu n hoàn chung => Th t Cmax lâu
T i th t thu DC ợc gi i phóng t t , th i gian tác d ng kéo dài
c tiêm, ngay l p t n hoàn r ợc chuy n hóa và th i tr
nhanh chóng.
IV. PHỤ LỤC
-Slide cô Giang ph n thuố t
-Sách giáo trình SDH bào ch ph n thuố n (89-99)
- Ph c thuốc mỡ/da

73
 7 C H C THU C DÙNG QUA DA
I. LÝ THUYẾ Ở.
1. Các thông số m thuốc qua da
Thông s
Q - accumulative mount L ợng thu c th μ
permulated
2
Js; Jss - flux, steady state flux T th m thu μ )
Ps - permeable coefficient H s th m (cm/h ho c cm/s)
Kp ; K s H s phân b
D - diffusion coefficient H s khu ch tán(cm2/h)
TL - lag time Th i gian ti m tàng (h)
2 1/2
RR - release rate T gi i phóng thu μ .h )
2. Các y u tố n h p thu thuốc qua da (Sách SDH bào ch , tr.139)
Loại da, tình trạng da

Bề dày da
Sinh học
Nhiệt độ da

Yếu tố ảnh hưởng SKD thuốc Mức độ hydrat hóa lớp

qua da sừng

Dược chất

Tá dược: nhóm tá dược,

Dược học chất tăng thấm..

Kỹ thuật bào chế

Quá trình SDH: D C GP ợc ch t kh i d ng thu m qua bi c

bi t là l p s ng) DC p ti p theo c p thu vào h m ch.

2.1. Yếu tố sinh học

- Lo i và tình tr ng da
- B dày da
- Nhi da
-M hydrat hóa l p s ng:
+ ng c a m hydrat hóa l p s ng: Khi da m (m
p thu 4-5 l K ợ c, l p
s ng s ng, m m ra và d dàng cho thu c th m qua.
+ M t s ch p s ng: acid béo, pyrolidon, ure, natri, kali, calci lactat, acid
carboxyl C U p s ng còn tác d ng gây tiêu s m
thu c qua da nhi u.
2.2. Yếu tố dược học
2.2.1. c ch t
ộ tan
74
Đ tan c a DC quy nh m và t gi i phóng DC ra kh ợc, do v y có th quy t
nh m và t h p thu thu c qua da. Các bi tan hay áp d u
ch thu
-Giảm kích thước ti u phân: s n cu t nguyên li i d ng b t siêu m n (microsize hay
ultramicrosize)
-Chất diện hoạt T C tan CDH: n th p,
các ch t di n ho t có th i d ng phân t t o thành các dung d ch th t.
N un n m t gi i h ch n ho t t p hợp thành các micell
và dung d ch tr thành dung d ch keo. N ợc g i là n micell t i h n. Trong
micell, các phân t ch n ho t có th ợc s p x p thành hình c u, thành các l p song song ho c
thành hình tr . Các phân t ho c ti u phân ch ợc phân tán, h p th vào trong c u trúc c a
các micell ho c vào gi a các l p micell. Các phân t ch ợc gi l i trong micell không tham
gia vào cân b ng c a dung d ch tr ch t tan trong dung d
lên. u ki ch t di n ho t có tác dụng tan c a m t ch t khác là c ợc dùng
v ợ l n, t o n l micell t i h C tan c a ch n
ho t là h p th ch t tan vào micell.
-Dung môi trơ, hỗn hợp đồng dung môi: propylene glycol, DMSO, DMF, DMA, tran
-Hệ phân tán rắn: là h mà ch t ít tan phân tán trong các ch t mang ho c c c
PEG n ch t, ch t di n ho t, dc cellulose (MC, HPMC, HEC), PVA,
cyclodextrin và d n ch C h phân tán r n có th : Làm gi c ti u phân DC ít
T i ki u k t tinh ho c chuy n sang tr VĐH T m; T o thành
m t ph c hợp m c ho c d
H số khu ch tán, pH, m ộ ion hóa
H số phân bố (K): K x p x 1 s cho DC h p thu qua da t t nh t b i da c u t o b i nhi u
l p thân d c xen k nhau.
Ả ng c a dẫn ch t
2.2.2. c
Nhóm Phân Ví dụ m m
c lo i
D u, mỡ, Sáp ong, lanolin, mỡ lợn, d u -D b t dính, h p -T n khó
sáp và l c, d u h t thu t t lên da r a, c n tr TĐ
d n ch t bông, d u th u d u,.. -Lo i có ngu n g c -Gi i phóng hc
D n ch t hydrogen hóa, m sâu ch m
polyoxyethylen glycol hóa -D ôi khét và
C i th
TD
acid stearic (t o xà phòng vs ch
thân
ki m làm CNH), acid oleic nhi t.
d u
m, IPP, IPM (giúp
m).
C
acol cetylic, ceto stearylic.
Các D u vaselin, vaselin, parafin -R , d ki m, b n -Gi i phóng
hydrocac v ng m t hóa h c ho t ch t ch m,
75
 Nhóm Phân Ví dụ m m
c lo i
bon no không hoàn
toàn.
-Th m kém
-C n tr TĐ
c a da, khó r a
s ch
Silicon Dimethicon -T m t hóa h c -Không th m
-Không kích ng qua da thích
da,không th m hợp làm TM
c, ko ng b o v
n hô h p da -Không làm TD
tra m t do kích
ng m t.
Polyethyl
en và
poly
propylen
Gel poly -Hòa tan ho c tr n -Kém b n, d
saccharid u c và dm nhi m khu n
Tinh b t bi n tính, Gel
Gel phân c c -D b m t
alginate, th ch, gel Carbopol
TD khoáng -Gi i phóng ho t c, c n thêm
(carbomer, carboxy vinyl
thân v t ch t nhanh ch t gi u m
polyme), MC, HPMC, CMC,
c PEG -Không c n tr TĐ
NaCMC, PEG (Macrogol,
Các d n da, d r a s ch sorbitol,
carbowax)
ch t -Th ch t nh propylene
cellulose vs nhi t glycol.
NT khan, Lanolin khan -Gi i phóng hc -C n tr TĐ
TD hút, H n hợp c a lanolin và dc v i TD khó r a s ch
TD d u -Th ch t thay
hóa khan, vaselin -Có kn th m sâu i b i nhi t
TD NT -C pha d c, -Th ch t m m, min -D tách l p,
TD NT
hoàn CNH t o ki u NT D/N hay -Gi i phóng hc ko b n
ch nh N/D nhanh -D NK
-Th m sâu -NT N/D c n
-NT D/N ko c n tr tr TĐ
TĐ r a s ch r a s ch

Có th ợc (các dung mô PG ộ tan/không làm

ộ tan DC p thu khác nhau còn ph thu c vào:

76
- Kh m c a TD (acid oleic m t t do
gi i kháng l p s ng)
- Ho ộ nhi ộ ối v i TD PG PEG do
ho nhi ng c a DC th m GP.
- H số phân bố c a DC: HSPB nh t h ộ tan.

Phân lo ơ
C ch chính) T ợc
Hóa l ng c u trúc lipid liên bào, gi i Azon, DMSO, Acid oleic, alcol, terpen, acid, N-
kháng c a l p s ng methyl pyrrolidon

T i protein liên bào

T ps T DC, Các ch m phân c c: DMSO,

dung môi or các ch g th m khác trong l p pyrrolidon, ethanol, PG, NMP
s ng

T p s ng Parrafin, d u, sáp trong thành ph n thu c mỡ,

ure, NT N/D ch ng m c trên da, NT D/N
b c cho da

2.2.3. C i thi n th m qua da (Tá m và các bi n pháp)

ơ ữa DC-TD:
-Nhi ng h c: T th m qua da l n nh t khi m t thu c ho nhi ng h c l n nh t –
TH dd quá bão hòa (b DM c dùng h n hợp DM)
-H Đ m ch y càng th Đ m ch y DC th
nhi m DC qua da.
-Ti n thu c: c i thi tan, h s phân b
-T o c C n tích trái d u t o c p thân d u hay t l i nh thâm nh p
qua l p s ng
-T o ph c v i cyclodextrin: Ph c l tan, nh DC. Chú ý n thích hợp b i h có
nh t cao có th nt khu ch tán DC
H particles
ộ n l p s ng
-T p s ng: Bao màng ch t d o; parafin, d u, sáp, NT N/D ch ng m c trên da.
NT D/N cung c c
-Ch m:
+ DMSO
+Các acid, terpen: làm m t tr t t hay hóa l ng c u trúc lipid c a l p s ng
+DMSO, alcohol tách các l p lipid t c trong l p s h m
Lo i b p s ng
77
 ng
B ng các ch ơ
TT Nhóm ch t Ch n hình ơ
1 Sulfoxid DMSO -Gi i kháng l p s ng
-Hòa tan lipid trong da
-T i c u trúc các lipoprotein, tách các l p lipid t o
c trong l p s ng
2 Alcol Ethanol, -T tan c a Dc thân d và t gp
isopropanol, ra kh ợc
alcol benzylic -Hòa tan m t ph n ch t l ng thân d u trên b m t da do
Alcol béo: m qua l p s ng
cetylic, -T d tr thu c trong da
stearylic, lauric, -T i h s khuy ch tán c DC i v i l p s ng
caprylic
3 Acid béo Acid oleic, -Phá vỡ hàng rào b o v c a lipid l p s T
stearic, myristic, ng c a lipid n i phân t , làm m t tr t t ;
isovaleric T chuy ng c a m ch hydroC và gi m
4 Este c a acid IPM, IPP, ethyl c u trúc 2 l p lipid n i phân t ; Acid oleic gi
béo oleat, ethyl m t b ch a ch t l ng bên trong l p s ng và t o nên
acetat kho ng tr ng giúp DC d th m.
-Tác d ng v i protein l p s ng (acid oleic, acid lauric),
m t PG p s ng nên n u k t
hợp s m.
-L c a DC ho c dung môi: các aicd béo
th m qua da c PG
tính th m c a DC có ái l c m nh vs PG
5 Polyol Propylen glycol, -T ng tr c ti n l p s ng, gi i kháng
ethylene glycol, c a l p s ng
polyethylene -T s phân b DC trong l p s ng
glycol -Hi u qu cao nh t khi ph i hợp v i các ch m
leic và azon
6 Amid và amin -Ure, DMA, - D ng lên hàng rào c a da
DMF, DMO b t ng nên Tb, thay th c trong
-Dc pyrolidon t ng n n, t DC th m qua.
-Amid vòng -D T tr DC trong l p s ng; gi m
-Amin ki m: p s ng
diethanolamine, - T tan Dc; tr c ti p tác d ng vào l p lipid
triethanolamine, n pha loãng c a l p thân d u c a t ch c
n D T
xuyên th m qua da
7 Ch t di n -Ion: natri lauryl -Gi m s m t gi D ng tính th m
ho t sulfat, -T nh t (gi m) c a thu

78
 benzalkonium khu ch tán DC
clorid, -T i h s phân b tan, h s khu ch tán c a Dc
cetyltrimethyl ợ a TD vs các l p c a da
amoni bromid -Xáo tr n c u trúc màng sinh h c, làm bi n tính protein,
-Ko ion: Tween, b m n hoàn h m ch
poloxamer,
Myrj, Span,
Miglycol
-Mu i m t: natri
cholat,
taurocholate
-lecithin
8 Terpen Limonen, pinen, -T i l p s ng, gi m kh n tr quá
terpinene, trình th m DC qua các l p c a da
methol, carvon, -Phá vỡ c u trúc b n v ng c a lipid l p s ng
tinh d u h i, -T ác v i protein n i bào
khuynh di p, -C i thi ợc s phân b DC, các ch m khác
b c hà ho c dung m i vào l p s ng
-Methol còn t o h n hợp eutectic v DC
hòa tan, khuyêch tán DC qua da
9 Cyclodextrin Các dc CyD -Tác d ng xuyên th m t ng tr c ti p t i hang rào
và dc b o v c a da
-Ph i hợp v i các ch t thân d m
thu c qua da.

3. Ả ng dung môi
- Nhóm alkyl methyl sulfoxid: Dimethyl sulfoxid (DMSO); Dimethylformamid (DMF). Dung
môi phân c c m nh, hòa tan nhi ợc ch t. T c. Có tính
ch ợc lý khác nhau: gi i ch , kháng khu n y u, giãn m
- Propylen glycol (PG); Polyethylen glycol (PEG): hòa tan t t, gi ợc ch t nhanh và
m nh. PEG không có kh m sâu => không dùng cho thu c mỡ c n th m sâu.
Nh ng lên hàng rào da b t ng t bào trong
t ng n ợc ch t d th m qua da.
H n hợp PG+acid oleic dù kh ợc ch p thu t t vì c u tác
ng lên l p s p thu
- Acid béo (acid oleic, stearic, myristic): th m sâu l p s ng => xáo tr n c u trúc lipid n i bào
ng l p lipid; c i thi n m xuyên th m c ợc ch t qua da
- Ester c a acid béo (isopropyl myristat – IPM ng
lên lipid c a l p s ng gi ng acid béo. Ngoài ra, khi phân b n cao trong da=>thay
i ch i s phân b và khu ợc ch t qua da.
- Terpen (D-Limonen; L-Menthol): thân d T mc ợc ch t qua da do phá vỡ
c u trúc Lipid c a l p s i Protein n i bào, c i thi n phân b c ợc
ch t/các ch m khác/dung môi vào l p s ng.
79
 - Cyclodextrin (CyD): CyD có tính ch t c a 1 ch t di n ho t, có th t o ph c v i các phân t
ợc ch tan; t tan c ợc ch t ít tan.
4. Các y u tố c h c vận dụ K
a. C i thi tan:
- Dùng h n hợp dung môi EtOH, DMF, PG-PEG cc i phóng
ợc ch t kh i ợc, c i thi n kh p thu thu E OH thu c
m t da quá bão hòa=> khu ch tán thu m thu c qua da.
b. C i thi th m
- PG/PEG: gi i kháng c i c u trúc các
T ợc ch ,
m gi ợc ch t t h ợ D t bào trong
t ng n ợc ch t d th m qua da.
- Alcol cetylic: alcol béo, t c c a nhi ợc=> c i thi n kh
ợc ch t qua màng, c i thi n kh ợc ch t qua màng.
- D u parafin: dùng làm pha d u trong các thu c mỡ G i kháng c a da vì
hòa tan các lipid tro ic
- Tween 80, span 80: CDH không ion hóa. C i thi n kh ợc ch t qua da vì: gi m
kh i kháng c a l p s ng tr c ti p lên l i thành ph n
màng, bi tb m
tu n hoàn h m ch.
- Natri lauryl sulfat (SLS): CDH ion hóa, làm gi m kh i kháng c a da v ợc ch t
ng vào t bào b s ng hóa và c l p s ợc ch t xuyên qua da d
h p thu t
- E nh i gian
ợc ch p thu qua da
- Nipagin, nipasol: ch ng n m cho ch ph m.
5. B ng t ng h p K ốc
ác động vào quá trình GP DC ra khỏi d ng thuốc
D ợc Đ DC TD và m GP DC ra kh i CDH: Tween, Cremophor,
ch t TD KTTP CDH DM DC i ph i vào TD Poloxamer
(n u DC t a l i trong TD s t a m hòa tan Đ ng DM: PG, PEG,
nhanh), làm HPTR DMSO, DMF, DMA,
transcutol
H s khu ch tán, pH, m ,m
khu DC i kh a DC, pH c a
ợ DC d ng không ion hóa (natri salicylate có h
s khu < ợ tan
nh
H s phân b TD i HSPB of DC trong d ng
thu c
N thu tan c a DC trong
TD ch tán DC do chênh l ch n ng
.
80
 D n ch t: d ng ion, d ng phân t
D ng G ợ GP DC c mỡ
thu c c h n d ch): GP ho t ch t
nhanh (nh t là các ch t d c), không c n tr ho t
ng of da, có th hòa tan ho c tr n
u v i nhi u ch t l ng phân c ,d r a
s ch b c, th ch t nh)
Dung d ch > H n d ch (thu c mỡ, gel DD > thu c mỡ, gel
HD)
Đ nh t c a h (lo i polymer, lo HSP HSKT
DC ợ GP DC kh i TD
ác động vào quá trình th m DC qua lớp sừng
D ợc N
ch t +Ti n thu c: c i thi HSP tan
+C i HSPB, t o c p thân d u qua l n ly
thành ion qua l c, giúp d khu ch tán qua c u trúc D N xen k
c a màng sinh h c.
+H n hợp dung môi, dung môi d o dung d ch quá bão
DC nhi m.
+H n hợp eutectic: T o hh eutectic v TD m
o o
t nc DC tan trong DM pha ch ho c làm gi m t nc of ch
ph m khi bôi lên da (~32oC n hợp nóng ch tan of
DC m.
D ng Gel giúp h p thu DC tố ơ thu c mỡ (m t ph n do giúp GP DC
thu c n tr ho
Dung d ch > H n d tan, HSKT, HSPB, t o chênh l ch n ng
cao)
Ch t +Tr n l n v i nhi u DM phân c PG E OH ộ tan Sulfoxid
DC/TD và m GP DC ra kh i TD (DMSO, alkyl
th m +Gi i kháng l p s i ctruc DMSO)
lipoprotein, t c trong l p s và t c
h p thu DC
+ ũ p s ng T DC, dung môi ho c các
ch m khác (acid oleic, PG) vào l p s ng.
+Bi i c u d ng keratin n i bào.
+ ộ tan, t DC và m GP DC Alcol (ethanol,
ra kh TD và m h p thu. IPA, alcol
+Hòa tan 1 ph n ch t l ng thân d u trên b m benzylic)
th m qua l p s ng
T d tr thu c trong da
T i HSKT of DC v i l p s khu ch tán
E ps ng s phân b DC

81
và các ch m khác trong l p s ng.
T tan, t hòa tan DC, k/n GP DC kh i TD Propylen
T ng tr c ti p vào c u trúc v a thân D, v N c glycol, glycerin
bi t là l p s HSPB DC/l p s ng m qua
DC/da.
T các ch m khác trong l p s ng (terpen, ure
và d n ch PG ng phân b l n nhau vào
trong l p s ng.
T i protein l p s ng, ph i hợp v i acid oleic.
+Tác dụng hi ng v i Acid oleic, Azon, alcol béo, IPM, terpen,
ure và dẫn ch t
+N PG n ho nhi ng c a DC v i TD, c n
ch n [PG] t ho nhi ng cao nh c gi a
DC và TD nh nh GP
+Phá vỡ hàng rào b o v c a lipid l p s ng (gi ối kháng Acid béo
c a l p s ng) ng c a lipid n i phân t
chuy ng c a m ch hydrocarbon và gi m c u trúc 2 l p c a lipid
n i phân t , phá vỡ c u trúc v ng ch c c a l p lipid kép trong l p
s i sang d ng c u trúc xo DC xuyên th m. Acid
ch a ch t l ng bên trong l p s o kho ng
tr DC m qua l p s ng.
T c trong l p s ng.
ơng tác v i protein l p s ng: ph i v i PG.
+ ố DC ho c dung môi vào l p s ng C lôi cu n
dung môi (DM d th m và DC có ái lực lớn với DM thì sẽ phân bố
nhiều hơn v o lớp sừng th m qua da of
PG m of DC có ái l c m nh v i PG.
+ AO ộ tan c DC m m nh
u công th c.
Cơ chế khác: t o c p ion DC-acid béo.
o
(M ch C: trung bình là t t nh nc tan c a acid
béo/PG gi m t/d., quá ng thân d ng
kém lên l p s ng. Không no > no. N C
o
(có th do t nc, c u trúc không gian). DM ph i hợp)
Note: Gel + acid béo làm gi m t GP DC ra kh i gel (do gi
nh h ợng thu c
trong da.
+Ch y u làm dung môi: c t ng t bào, thay th Amid: DMF,
c trong t DC m qua. DMA
+Tác d ng tr c ti p lên l p s ng.
T i pH c a h DC s phân b , h s Amin:
khu ch tán. ethanolamine,
+Ph i v PG o gel of carbopol. triethylamin,
82
 nicotin
T tr DC/l p s phân b các ch t gây th m khác Pyrrolidon, N-
trong l p s c a nó) methyl
+Gi p s ng pyrrolydon
+M t tr t t c u trúc v ng ch c c a lipid l p s ng
+Ch t l ng trong, trộn lẫn vớ đa số DM hữu cơ, không trộn lẫn với Azon
n ớc ộ tan và t GP DC kh ợc.
T i lipid l p s ng, xen vào gi a c
loãng c a l p thân d u of t ch c n ch tán DC.
T m qua da.
+Thích hợp v i c DC thân N và thân D
T tan do t o micel, gây th nh t c a h CDH
m t phân cách pha ti u phân DC và các l ợ i HSPB,
HSKT of DC v i TD và gi a TD v i các l GP DC
+ Gi m s m t gi i h DC m,
thu c mỡ u trên b m khu ch tán.
+Gi i kháng l p s i thành ph n và t quá trình
t ng hợ i quá trình hydrat hóa collagen, bi n
b m n hoàn h m ch
Note: [CDH] l ih DC trong
m [DC] t mt khu ch tán, t c h p thu
+R D D i tác d n có tính thân Terpen
D phù hợ i HSPB c a DC trong da. Quá thân N ho c quá
D u k t t.
T i l p s ng, phá vỡ c u trúc b n v ng c a l p lipid l p
s ng (hóa l ng c u trúc lipid), gi i kháng c a l p s ng
T i protein n i bào
+C i thi n s phân b DC, các ch m khác, dung môi vào
l p s ng.
+M t s terpen t o h n hợp eutectic v DC
khu ch tán Dc qua da
T tan c a DC nh of DC. Cyclodextrin
+M t s DC kích ng v i da, m ợc t o ph c v i
m kích SKD
T i c u trúc ngoài da = cách tách cholesterol và triglyceride ra
kh m
+N tan và t hòa tan of
DC và m GP DC ra kh i h thu u
nh t c m k/n khu ch
tán c a phân t DC mt và m GP DC ra kh i h .

83
II. GIẢI THÍCH VÍ DỤ BÀI + BÀI THI
Gi i các ví d ho c t p hợp ph n ví d gi i c a b K
1. Ả ng c a Menthol/Ethanol t i tính th m qua da c a Salicylat

Enhancer tá d ợc th m; olub l t độ tan; Flux: tốc độ th m qua màng; Kp: hệ số th m; IPM:

isopropyl myristat
Nhận xét:
Benzyla S c, d tan trong EtOH. Tác d ng gi -h s t–
ch ng viêm.
Đ tan trong IPM và kh m qua da c S ợc EtOH và EtOH/L-Menthol
ợc th m
Đ tan c a BAS trong IPM ợc EtOH/L-M i khi dùng tá
ợ E OH ợc EtOH/L-M ợc
E OH ợc th m.
Gi i thích:
E OH S gi ợc ch t, c i thi n kh p thu qua da.
E OH ng thân nhi t => n thu c m t da s quá bão hòa =>
khu ch tán thu c t m thu c qua da.
L –Menthol: thân d u. Do phá vỡ c u trúc Lipid c a l p s i Protein n i bào, c i
thi n phân b c ợc ch t/ch m/dung môi vào l p s mc ợc ch t
N c trong dung d E OH m => L-Menthol/EtOH s c i thi n tính
th i ch dùng EtOH
K …

2. Ả ng c β i kh m qua da c a Capsaicin t dung d ch gel

o
Carbopol U21 37 ± 0,5 C

84
Nhận xét:
K HPβCD n 1% và 2,2% vào dung d C Q J i ch
c Capsaicin
(2) Khi cho n HPβCD Q J ng gi m so v i dùng
C c.
(3) Khi cho thêm gel Carbopol v i n 0,3%; 0,5% và 0,8% vào dung d ch Capsaicin cùng
HPβCD Q J ng gi TL l i i dùng Capsaicin
c.
Gi i thích:
HPβCD t c a 1 ch t di n ho t có kh o ph c v i các phân t ợc ch t, làm
tan và t tan c ợc ch HPβCD n th nh t dung d
tan và t tan c ợc ch HPβCD HPβCD ng
thu c m ch tán thu m thu c
Q J i ch C c.
(2): n HPβCD nh t cao => gi ợc ch HPβCD m kh
khu ch tán, th ợc ch t qua màng t Q J u gi m so v C c.
C ợc t o gel => k t hợ HPβCD nh t dung d ch cao => gi
ợc ch HPβCD m kh ch tán, th ợc ch t qua màng => Qs và
Js gi m so v C Đ nh t càng cao, TL càng l n => TL

3. C i thi n th m Ketoprofen qua màng nhân t o

Nhận xét:
Khi s d ng d ng h n d ch, trong kho ợng thu c th
nhanh. Sau kho ợng thu c th tm c nh. Khi s d ng d ng
L ợng thu c th u trong th i gian nghiên c u.

85
D ng h n d ch gi ợc ch i d ng liposome => t và m khu ch
tán qua màng tb c a d ng h n d ch là nhanh và nhi ợ ợc ch t th m
qua màng tb c a d ng h n d ch nhanh và nhi ng liosome trong kho ng 1200 p u. Do
v y, d ng h n d ng cho tác d ng nhanh, còn d ng liposome dùng cho tác d ng t t .
K C D ợng thu c th m qua màng tb c a d ng h n d i không có ch t
iv ợng thu c th m qua màng th i không có ch
th m => thu c có th kéo dài th i gian tác d ng.
Gi i thích:
L c => có th coi là 1 h v n chuy n thu ợp
sinh h c cao. Liposome c i thi tan c ợc ch t ít tan; b o v và gi i phóng t t ợc
ch t => n ợc ch n theo th i gian dài => th i gian tác d ng c a thu c trong
ng kéo dài so v i các d ng thu c khác có cùng ho t ch t, c th ví d là d ng h n
d ch.
CyD có tính ch t c a 1 ch t di n ho t có kh o ph c v i các phân t ợc ch
tan và t tan c ợc ch t. CyD dùng n th nh t dung d tan và
t tan c ợc ch C D C D thu c ng
m ch tán thu m thu c qua da.
Tuy nhiên, d ng thu ợc l D ợc ch ợc gi i phóng t t do c u t o c a
liposome. Khi thêm CyD s t o liên k t gi C D ợc ch t k ợc ch t
s b gi l m kh ợc ch t => kh ch tán, th ợc
ch u gi m so v i không có ch m => gi ợc ch t kéo dài.
4. Ả ng c a ch m t i kh m in vitro qua da c a Shuangwu – thuốc
th u tr ch ơ nm m

86
Nhận xét:
S d ng các ch NMP O PG PO ợng piperin th m qua da chu
so v i không có ch m. Khi s d ng ch ợng piperin th m qua da
chu t c a OA>Azon>PO>NMP>PG.
Khi ph i hợp Azon + các ch ợng piperin th m qua da chu
so v i ch dùng 1 ch L ợng piperin th m qua da chu t cao nh t trong thí nghi m là khi
cho Azon + NMP.
Gi i thích:
- Khi dùng các ch : OA là acid béo (xem lý thuy t).
Azon là ch tan, có h s phân b d và m gi i
ợc ch t kh i d ng thu p lipid n loãng c a l p thân
d ợc ch mc ợc ch t thân d u và thân
nh b ng OA do OA phá vỡ hàng rào b o v lipid màng.
PO: thân d u trúc lipid c a l p s T ên LogP c a azon >
logP c PO ợ ợc ch t th m qua da chu t khi dùng azon>PO.
NMP tr ợc ch t trong l p s c, gi
tan c ợc ch t ít tan.
PG th NMP P PG P NMP ợc ch t th m qua da chu t khi
dùng NMP>PG.
D ợ ợc ch t th m qua da chu t theo th t OA>Azon>PO>NMP>PG
- Khi k t hợp Azon + ch m khác: Azon và NMP làm khác
PO nhau nên khi ph i hợp 2 ch m
ợ ợc ch t th m qua da chu t theo th t
Azon+NMP>Azon+PO>Azon+OA>Azon+PG

5. Ả ng c c t i kh i phóng qua da c a Nicorandil, TTS

87
Cps độ nhớt. K4M l k lo => độ nhớt r t cao

Nhận xét:
ợ ợc ch t th m qua da khi s d ng ch DMSO i không dùng
ch m.
(2) nhóm s d DMSO ợ ợc ch t th m qua da khi s d ng 2%w/v polymer HPMC
HPMC HPMC K M Đ nhóm không s d ng DMSO.
Gi i thích:
DMSO ic ng quá trình hydrat hóa
c tan c ợc ch m ,t gi ợc ch t t h tá
ợ tb trong t ng n n, t ợc ch t d th m qua da.
(2): HPMC là h nh ch tán và h p thu
ợc ch t qua da. Khi dùng HPMC nh t còn th p, kh ợc ch t d dàng.
K HMPC nh t cao 15cps, K4M s làm gi m kh i phóng, khu ợc
ch H nh ợ ợc ch t th ợc qua da càng th p =>(2)
6. Phân tích công th c Ketoconazol+Dexamethason (xem lý thuy t ph n I câu 4)
88
 Thành ph n L ợng
Ketoconazol 1,00g
Dexamethason natri phosphat 0,05g
Natri metabisulfit 0,20g
Nipagin (methyl paraben) 0,18g
Nipasol (propyl paraben) 0,02g
Propylen glycol 8,00g
N c tinh khi t 62,00g
Tween 80 3,75g
Glycerin monostearat 5,00g
Alcol cetostearylic 7,00g
D u parafin 12,00g
- K ợc ch t, có tác d ng ch ng n C v tan, tính th m và tính n
nh.
- D ợc ch t, có tác d ng ch ng viêm, ch ng d ng, c ch
mi n d D ợc ch t d ng ion hóa => th m kém qua màng tb.
a. C i thi tan:
Dùng h n hợ PG c tinh khi PG tan c c
,m gi ợc ch t t h ợc
b. C i thi th m:
- PG; Tween 80; Glycerin monostearat; alcol cetostearic; d u parafin: (xem ph n I lý thuy t
câu 4)
c. C i thi nh:
- Natri metabisulfit: là ch t ch b ov ợc ch t ketoconazol
- Nipagin và Nipasol: ch ng n m + tác d ng hi ng ch ng n m v ợc ch t ketoconazol.
7. Nghiên c u bào ch Niosome Natri Diclofenac ng dụng trong d ng thuốc dùng qua da
- Natri diclofenac: có tác d ng gi c, EtOH, không tan
trong ether, logP=13,4, có th b oxh
- C n chuy n thu c qua da c i t ch c c a p lipid bi u bì;
gi p bi u bì => giãn n c u trúc da => niosome
nguyên vẹn th m qua; th m qua l chân lông/tuy n m hôi.
- H p th niosome trên b m ợc ch t tr c ti p t i da. Ho c hòa niosome, tr n l n
v i t bào ch phân h y b ợc ch t.
8. Phân tích y u tố K
Thành ph n L ợng
Terbinafin HCl 11,25g Ethyl cellulose 15,00g
(2) Trimethylsiloxysilicat & Ethyl 105,00g Hydroxy propyl cellulose (H-type) 10,00g
trisiloxan
Isopropyl myristat 13,75g EtOH v 10000g
L-menthol 30,00g
D ợc ch t: terbinafin HCl, d c, EtOH. Ch ng n D ợc ch t d ng ion hóa => thân
c, khó th m qua da => v tính th m.

89
C i thi n tính th m:
- ợc silicon, thân d u => h n ch m c da => ki m soát gi ợc ch t
t t N E OH làm n thu c m ng
th i hình thành màng polymer sau khi EtOH ch tán thu c t t ợc ch t s
th m t t qua da
- Isopropyl myristat: xem lý thuy t ester acid béo
- L-menthol: xem lý thuy N E OH
th m không ch v ợc ch c mà c tan trong d u.
- Ethyl cellulose và H-type: xem lý thuy t cellulose.
9. Phân tích y u tố K

- D ợc ch t: Natri diclofenac, xem bài 7.

a. C i thi tan:
H n hợ E OH PG c tinh khi t:
xem lý thuy t câu 4b
b. C i thi n tính th m:
- Alcol cetylic: xem lý thuy t ph n acid béo
- Tween 80 và span 80: xem lý thuy t câu 4c
- PG: xem lý thuy t câu 4c
- C 9 H ng
trung hòa v nh
i gian bám dính trên ch tán và h ợc ch t qua da.
- Triethanolamin: trung hòa pH c a carbopol, t nh t cao. Ngoài ra Natri diclofenac
triethanolamin không phân c c, thân lipid => có th thâm nh p qua l p s ng => c i thi n
tính th m.
10. Nghiên c u nh ng c a ch m t i tố ộ gi i phóng qua màng
cellulose c a Meloxicam

90
Jss: tốc độ th m qua màng; kp: hệ số th m; RR: tốc độ giả phón d ợc ch t
Các ch m khác nhau ng t i t gi i phóng qua màng cellulose c a Meloxicam:

Ch t ng

th m
DMSO - Lý thuy t chung: xem ph n I câu 3
- K DMSO nh t còn th ng lên da b t
bào trong t ng n n, c i thi n kh m qua da c ợc ch t so v i
chi u (th hi J và kp)
- K DMSO lên 5% và 10% s nh t c a gel, làm gi m kh
ợc ch t qua da => gi m tính th m
TW20 - Lý thuy t chung: xem ph n I câu 4
- Khi dùng TW20 1%, Jss và kp RR m so v i chi u, do t o
micell gi ợc ch t.
- K TW20 lên 2% và 5% l i gi m Jss, kp và RR do n cao t o
nhi ợc ch t b gi l i trong micell nhi u => gi ợc ch t
ch m; kh ch tán qua màng gi m => gi m kh m thu c qua da
OA - Lý thuy t chung: xem ph n I câu 3
- Khi dùng OA v i n 0,4% và 1%, Jss và kp O t di n ho
kh gi i phóng
th m.
- K O 5%, Jss và kp gi m do n cao t o nhi ợc ch t b
gi l i trong micell nhi u => gi ợc ch t qua màng cellulose ch m; kh
ch tán qua màng gi m => gi m kh m thu c qua da
MT - Lý thuy t chung: xem ph n I câu 3
- Khi dùng thêm MT, thì Jss và kp gi m so v i ch ng, vì MT làm
c c a ch ph i v i màng, làm gi tan c a meloxicam, gi m
kh ch tán qua màng => gi m tính th m qua da.
11. Ả ng c a ch m t i tố ộ h p thu qua da c a Meloxicam

91
H bài 10. Chú ý do Gel khác nhau nên các ch s và n ch mt

12. Ả ng c a dung môi t i tính th m in vitro qua da chuột c a Propofol

Nhận xét:
N ợng thu c th m qua da và t th m qua màng khi s d ng dung môi PG, IPM,
MG i không s d ng dung môi.
Lý thuy t chung: xem ph n I câu 3

DM ng
th m
92
 PG - C : ph n chung
- Khi n PG 10%, 20%, 30%, kh m qua da và t
th ợc c i thi n, do [lý thuy t]
- Khi n PG nh t c a ch ph
gi m kh ợc ch t => gi m kh ch tán qua
màng tb => t và m th m thu ng gi m
IPM - C : ph n chung
- Khi dùng IPM v i n 5% thì kh m qua da và t th m
ợc c i thi n, do [lý thuy t]
- Khi dùng IPM v i n nh t c a ch
ph m kh ợc ch t => gi m kh g
khu ch tán qua màng tb => t và m th m thu c qua da có xu
ng gi m
MG 400 Macrogol 400: kh m qua da và t th m qua màng t t nh t khi dùng
MG 400 v i n K MG
nh t c a ch ph m t IPM
TL có ng b i n khác bi t không quá l n. Tùy vào m ng
bào ch mà ta ch n l a dung môi thích hợp
Kết luận:
Theo b ng nghiên c c i thi n t h p thu qua da c a meloxicam trên chu t thì có th
dùng dung môi PG 30%; IPM 5%; MG 400 5%.
13. Ả ng c a Menthol t i tố ộ h p thu thuốc qua da c a Quercetin

Nhận xét:
Khi dùng L-Menthol thì t gi i phóng thu c Jm, h s th m thu c P, h s khu D u
i khi không dùng l-menthol, v nh nh t n 1,42%
Giải thích:
- Lý thuy t: ph n I câu 3

93
 - L-menthol là hợp ch t thân d u, có tác d mc ợc ch t qua da vì [lý
thuy t]
- K c a L- 9 J P D ng gi m vì
L-me c c a ch ph m. N L-menthol càng cao thì càng làm
gi m tính th m c a thu c qua da
14. C i thi n h p thu Acid 5-Aminolevulinic qua da

- Khi không dùng l-menthol và các d n ch ợ ợc ch t th m qua da g

- Khi dùng l-menthol và các d n ch t trong 5 gi ợ ợc ch t th m qua da g

không khác bi t so v i vi c không s d ng.
- T 5-30 gi , khi s d ng l-menthol và các d n ch ợ ợc ch t th
m nh khi s d ng theo th t l-methyl propionat<l-menthol<l-methyl format<l-methyl
acetat.
- Gi i thích: nhóm alkyl có tính thân d u, nên khi th các nhóm alkyl vào l-menthol s nh
ng t i kh m qua da c ợc ch t. Trong các d n ch t nghiên c u trên, l-
methyl acetat là d n ch t có h s logP t t nh mb ợc ch t th m qua da. Nhóm
alkyl l u c a h nghiên c u, và s b gi l i l p
phospholipid kép l p màng t bào, làm gi m kh mc ợc ch t qua da => làm
gi m h p thu.

94
14 K23

Bài làm;
Nhận xét:
- (a) Theo b ng 2, các t l khác nhau c a h ibu-thymol, nhi ợ ợc c a h t giá
tr l n nh ng m c kho ng 32oC => h b u chuy n t pha r n sang pha l ng (b t
u nóng ch y) kho ng 32oC. Trong nghiên c u, t l ibu-thymol t h chuy n sang
pha l ng hoàn toàn là 40:60 ( kho ng 36-37oC), còn t l 10:90 ho c 70:30, h chuy n
pha l ng hoàn toàn kho ng 44oC và 60oC
- (b) Theo b ng 1, khi s d ng Ibu- i v i các t l khác nhau, tính th m
c i. Trong nghiên c u, tính th m t t nh t khi t l ibu:thymol là 40:60
Gi i thích
- (a): Khi tr n Ibu v i thymol s t o h eutectic => gi m nhi nóng ch y c ợc ch t (và c a
h ). Nhi b u nóng ch y c a h là kho ng 32oC.
- (b): Khi bôi h ibu-thymol lên da có nhi ~32oC, h n hợp b u nóng ch tan
c ợc ch m qua da c ợc ch t. M ch y l ng c a h càng nhi u
ợc ch và m gi ợc ch t ra kh i h
m và t th m qua da c ợc ch

95
Trong nghiên c u, trong kho ng thân nhi t c i, t th m ibu qua da l n nh t khi h có t
l 40:60 do h có th ch y l ng (g l còn l i có m ch y l ng th
=> t th m ibu qua da s th
II. GIẢI BÀI TẬ Á K Á R t h p cùng ph n II)
III. PHỤ LỤC
S d ng thêm ki n th

96