Dược động học – Bài 1

Đại cương về Dược Động Học

Phan Nguyễn Hòa Ái

hoaai.phan@gmail.com
Đại cương về Dược Động Học
Dược Động Học và Dược Lực Học

Pharmacodynamics
What the drug does to the body

Pharmacokinetics
What the body does to the drugs
 Dược Động Học (Pharmacokinetics)

Pharmacokinetics is the science of the kinetics of drug

absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME).

Dược động học là môn học nghiên cứu động học của các quá
trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc xảy ra
trong cơ thể.
Dược Động Học - ADME

Undevia SD, Nat Rev Cancer. 2005

Dược Lực Học (Pharmacodynamics)
 Dược động học và Dược động học lâm sàng
- Dược động học: nghiên cứu các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ theo thời
gian
- Dược động học lâm sàng: áp dụng các nguyên lý dược động học vào quản lý sử dụng thuốc an
toàn và hiệu quả ở từng bệnh nhân
• Tác động của thuốc: thường phụ thuộc vào nồng độ thuốc tại vị trí tác động, tuy nhiên hầu
như không thể xác định được chính xác nồng độ thuốc tại vị trí tác động
• Nồng độ thuốc trong huyết tương, nước tiểu, nước bọt, hoặc một số dịch cơ thể thì có thể
đo được và có thể phản ánh sơ bộ nồng độ thuốc trong mô (đích tác động)
• Áp dụng các nguyên lý dược động học, dược động học lâm sàng có thể theo dõi nồng độ
thuốc trong cơ thể, từ đó kiểm soát tác động trị liệu cũng như độc tính của thuốc.
Mối quan hệ giữa dược động học và dược lực học
Một thuốc kháng histamine H2 được sử dụng để kiểm
soát pH của dạ dày và ngăn ngừa xuất huyết dạ dày do
stress. Các dữ liệu sau được thu thập khi nồng độ thuốc ở
trạng thái cân bằng (steady state). Xác định Emax và EC50
của thuốc này.
Mối quan hệ giữa Dược động học và Dược lực học
Ứng dụng Dược động học trong công nghiệp bào chế
Cải thiện sinh khả dụng của thuốc
 Ứng dụng Dược động học trong
điều chỉnh liều phù hợp cho bệnh nhân
Ứng dụng Dược động học trong theo dõi thuốc trong trị liệu
Mối quan hệ nồng độ thuốc và đáp ứng thuốc

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu

(TDM - therapeutic drug monitoring)
 Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM)

Định nghĩa:
TDM: xác định nồng độ thuốc trong huyết tương, sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả

Khi nào cần theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu:
• Bệnh nhân có đáp ứng tốt với trị liệu không
• Có dấu hiệu độc tính thuốc không
• Việc đo nồng độ thuốc trong máu có giúp ích gì cho việc tiên đoán độc tính và hiệu quả của
thuốc không
• Việc đo nồng độ thuốc trong máu thường không áp dụng cho hầu hết các thuốc. Trong hầu
hết các trường hợp đáp ứng lâm sàng là thông số quan trọng hơn (điện tâm đồ, thời gian
đông máu, đường huyết…)
• Chỉ áp dụng TDM trong một số trường hợp quan trọng:
- Thuốc có khoảng trị liệu hẹp
- Các thuốc khó theo dõi đáp ứng lâm sàng
- Các thuốc có mối tương quan tốt giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và tác động của
thuốc
 Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM)
Khoảng trị liệu của một số thuốc

*Các thuốc có khoảng trị liệu (cửa sổ trị liệu) hẹp, ví dụ: aminoglycoside, phenytoin,
theophylline, acid valproic, vancomycin…, cần thực hiện TDM để đảm bảo hiệu quả và an toàn
trong sử dụng thuốc
 Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM)
Trong một số trường hợp, TDM không thực sự mang lại lợi ích trong điều trị:
- Các thuốc có khoảng trị liệu rộng
- Các thuốc chỉ dùng trong cấp cứu mà không sử dụng trong thời gian dài.
• Ví dụ: mặc dù aminoglycoside, vancomycin gây độc tai, độc thận nhưng các độc tính
nghiêm trọng này thường xảy ra sau vài ngày dùng thuốc. Các độc tính cấp của
phenytoin là mất điều hòa (thất điều), rung giật nhãn cầu thì không quá nghiêm trọng.
- Trong cấp cứu, liều khởi phát nên được lựa chọn dựa trên liều cao nhất đã biết cho hiệu quả trị
liệu mà độc tính chấp nhận được, không dựa trên TDM. Liều khởi đầu không nhất thiết phải là
liều duy trì, sau cấp cứu, liều duy trì có thể được điều chỉnh dựa trên TDM.

Hạn chế sử dụng các thuốc có khoảng trị liệu hẹp nếu không thực sự cần thiết:
- Một số bằng chứng cho thấy việc phối hợp thêm aminoglycoside với các kháng sinh khác trong
điều trị nhiễm khuẩn máu hoặc sốt giảm bạch cầu không mang lại hiệu quả tốt hơn nhưng lại
làm tăng độc tính trên thận rõ rệt → sử dụng beta lactam đơn thuần không phối hợp
- Sử dụng valproic acid thay vì sử dụng phenytoin trong điều trị động kinh
- Sử dụng corticosteroid thay vì sử dụng theophylline trong điều trị hen suyễn

Theo dõi thông số phù hợp trong TDM:

- Sử dụng valproic trong điều trị co giật không thường xuyên → bắt buộc theo dõi nồng độ
thuốc trong huyết tương (nằm trong khoảng trị liệu)
- Sử dụng valproic trong điều trị đau đầu thường xuyên do migraine → đánh giá tầng suất xuất
hiện cơn đau đầu thay vì đo nồng độ thuốc trong huyết tương
Số phận thuốc trong cơ thể
Sự hấp thu (absorption)
Đường sử dụng thuốc Sinh khả dụng Ưu điểm Nhược điểm
Các đường tiêm
Tiêm tĩnh mạch (IV) Hấp thu hoàn toàn (100 %) và ngay Cho tác động trị liệu ngay lập tức. Tăng nguy cơ xuất hiện tác động có
lập tức. hại và sốc phản vệ.
Truyền tĩnh mạch (IV Hấp thu hoàn toàn (100 %). Nồng độ thuốc trong huyết thanh Có thể gây tổn thương mô tại vị trí
inf) Tốc độ hấp thu có thể được kiểm được kiểm soát chặt chẽ hơn. tiêm truyền.
soát bằng tốc độ tiêm truyền. Có thể tiêm truyền một thể tích
thuốc lớn.
Tiêm dưới da (SC) Dạng dung dịch nước hấp thu Thường sử dụng cho tiêm insulin. Tốc độ hấp thu phụ thuộc vào lưu
nhanh. Chế phẩm insulin tiêm dưới da có lượng máu tưới mô và thể tích
Dạng tác động kéo dài hấp thu thể có loại tác động ngắn, trung tiêm.
chậm. bình hoặc kéo dài.
Tiêm trong da Thường được sử dụng trong các Gây khó chịu tại vị trí tiêm.
test dị ứng hoặc chẩn đoán lao.
Tiêm bắp (IM) Dạng dung dịch nước hấp thu Dễ tiêm hơn so với tiêm tĩnh mạch. Các thuốc gây kích ứng có thể gây
nhanh. Có thể tiêm thể tích thuốc lớn hơn đau rát nghiêm trọng.
Dạng dung dịch dầu hấp thu chậm. so với tiêm dưới da. Tốc độ hấp thu khác nhau phụ
thuộc nhóm cơ và lưu lượng máu
tưới mô.
Tiêm động mạch Hấp thu hoàn toàn (100 %) Thường dùng trong hóa trị để mang Thuốc cũng có thể được phân bố tới
thuốc đến cơ quan đích. các cơ quan khác.
Tiêm tủy sống Hấp thu hoàn toàn (100 %) Thuốc được tiêm trực tiếp vào dịch
não tủy và hấp thu vào não.
Tiêm phúc mô (IP) Trong các thí nghiệm trên động vật
(ví dụ: chuột) tốc độ hấp thu của
thuốc tiêm phúc mô tương đương
với dạng uống.
Thường chỉ sử dụng trong thí
nghiệm trên động vật.
Đường sử dụng thuốc Sinh khả dụng Ưu điểm Nhược điểm
Đường tiêu hóa
Ngậm dưới lưỡi Các thuốc thân dầu hấp thu nhanh. Không chịu ảnh hưởng của “hiệu Thuốc có thể bị nuốt vào.
(SL)/trong má ứng vượt qua lần đầu”.
Đường uống (PO) Sự hấp thu phụ thuộc nhiều yếu tố. Là dạng dùng đơn giản nhất và an Sự hấp thu thay đổi thất thường.
Tốc độ hấp thu thường chậm hơn toàn nhất. Một số thuốc không bền trong ống
đường tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp. Có các chế phẩm phóng thích tức tiêu hóa, và bị chuyển hóa bởi gan
thì hoặc phóng thích có kiểm soát. trước khi đi vào tuần hoàn hệ
thống.
Đặt trực tràng (PR) Sự hấp thu của dung dịch bơm trực Thường dùng khi bệnh nhân không Sự hấp thu thay đổi thất thường.
tràng thì đáng tin cậy hơn viên đặt thể nuốt được. Bệnh nhân có thể cảm thấy bất tiện.
trực tràng. Có thể cho tác động tại chỗ hoặc tác
động toàn thân.
Các đường sử dụng khác
Hấp thu qua da Hấp thu chậm và thay đổi khó dự Dạng miếng dán thấm qua da được Có thể gây kích ứng da.
đoán. sử dụng thuận tiện. Khả năng thấm qua da của thuốc
Hấp thu tăng nếu thuốc được băng Áp dụng cho các thuốc thân dầu, phụ thuộc nhiều yếu tố (vị trí dán,
kín. liều thấp và khối lượng phân tử tuổi tác, giới tính, tình trạng da).
nhỏ.
Dạng hít Hấp thu nhanh. Có thể cho tác động toàn thân hoặc Sự hấp thu phụ thuộc vào kích
Tổng liều hấp thu thay đổi khó dự tác động tại chỗ. thước hạt khí dung.
đoán. Có thể gây phản xạ ho.
Bệnh nhân có thể nuốt thuốc vào
ống tiêu hóa.
Thuốc Đặc điểm hấp thu
Cholestyramine Cholestyramine resin không tan trong nước và không hấp thu tại ống
tiêu hóa. Cholestyramine gắn kết với acid mật trong ruột tạo thành phức
hợp không tan và thải ra ngoài qua phân.
Được chỉ định để giảm cholesterol trong máu.
Balsalazide disodium Balsalazide disodium là một tiền dược, được chuyển hóa tại đại tràng
tạo thành balsalazide có tác động kháng viêm, được chỉ định trong viêm
loét đại tràng.
Balsalazide disodium và chất chuyển hóa có khả năng hấp thu trong đại
tràng
Mesalamine Mesalamine viên phóng thích chậm có màng bao bên ngoài bảo vệ và
viên nén phóng thích chậm màng trong tan ở pH 7 hoặc cao hơn. Mesalaminea được phóng thích ở
tận cùng của hồi tràng cho tác động kháng viêm tại chỗ ở ruột già
Mesalamine Mesalamine được phóng thích một lượng nhất định trong ống tiêu hóa
viên nang phóng thích có kiểm soát nhờ màng bao ethylcellulose
 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc

- Các loại thuốc có khối lượng phân tử nhỏ, thân dầu như nitroglycerin và fentanyl thường được
sử dụng ở dạng đặt dưới lưỡi hay đặt trong má để hạn chế sự phân hủy thuốc trong đường tiêu
hóa và hạn chế hiệu ứng vượt qua lần đầu nếu sử dụng bằng đường uống.

- Các loại thuốc protein thường được dùng bằng đường tiêm vì chúng rất dễ bị phân hủy trong
ống tiêu hóa. Ví dụ, erythropoietin và somatrophin được tiêm bắp, và insulin được tiêm dưới da
hoặc tiêm bắp.

- Tiêm dưới da giải phóng thuốc tương đối chậm từ vị trí tiêm, tiêm tĩnh mạch giải phóng thuốc
ngay lập tức vào huyết tương. Điều kiện bệnh lý như bỏng sẽ làm tăng tính thấm của thuốc qua
da so với da còn nguyên vẹn bình thường.
 Sự hấp thu thuốc ảnh hưởng đến tác động của thuốc

- Mức độ hấp thu thuốc sẽ ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong huyết tương và tại đích tác
động, do đó ảnh hưởng đến tác động của thuốc
- Thuốc có thể được bào chế dưới dạng chế phẩm làm chậm sự hấp thu thuốc, mục đích là để
kéo dài tác động của thuốc.
- Ví dụ: các thuốc chống loạn nhịp hoặc các thuốc làm giãn phế quản, thuốc điều trị tăng huyết
áp thường được bào chế ở dạng hấp thu chậm nhưng có tác động kéo dài
- Ngược lại, các thuốc giảm đau, gây ngủ dùng đường uống thường là dạng hấp thu nhanh.
- Một số thuốc không cần hấp thu vào tuần hoàn, ví dụ kháng kí sinh trùng hoặc kháng sinh
dùng điều trị tại chỗ trong ống tiêu hóa
Quá trình hấp thu thuốc dùng đường uống
 Quá trình hấp thu thuốc dùng đường uống

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc

- Tính chất lý hóa của thuốc
- Đặc điểm sinh lý, bệnh lý của môi trường (pH, nhu động ruột, mức độ tưới máu)
- Sinh khả dụng của thuốc là tỉ lệ lượng thuốc đi vào tuần hoàn hệ thống, được kí hiệu là F
- Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc:
- Tính chất hấp thu của thuốc
- Sự chuyển hóa của thuốc tại thành ruột
- Chuyển hóa thuốc lần đầu tại gan
- Bơm vận chuyển thuốc
- Foral = Fabs x Fgut x Fhepatic (sinh khả dụng đường uống phụ thuộc vào độ hấp thu tại ống
tiêu hóa, sự chuyển hóa ở thành ruột và sự chuyển hóa ở gan)

lượng thuốc đi vào tuần hoàn hệ thống

F=
liều sử dụng

- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian AUC (area under
the curve) phản ánh tổng lượng thuốc đi vào tuần hoàn hệ thống.
- AUC có thể dùng để so sánh sinh khả dụng của hai dạng bào chế. F được xác định bằng cách
so sánh diện tích dưới đường cong của chế phẩm dạng uống và chế phẩm dạng tiêm tĩnh
mạch.
Sự hấp thu thuốc ảnh hưởng đến tác động của thuốc
Quá trình hấp thu thuốc dùng đường uống
 Quá trình hấp thu thuốc dùng đường uống

(A), the rate of drug absorption is greater than the rate of elimination so there is an increase in
the plasma drug concentration
(B), the rate of absorption equals the rate of elimination
(C), elimination predominates and absorption is nearly complete
*Quá trình thải trừ tuân theo hàm bậc một
Tính toán các thông số dược động
lnC2 − lnC1
slope = = −K
t2 − t1

0,693
T1/2 =
K

liều
V=
K x AUC
(*giả sử F = 1)

Clt = V x K

Trong đó:
• C1, C2 là nồng độ thuốc trong huyết tương
trong pha thải trừ tương ứng với thời điểm T1,
T2 (xem hình)
• K là hằng số tốc độ thải trừ
• T1/2 là thời gian bán thải
• Clt là độ thanh thải tổng
• AUC là diện tích dưới đường cong nồng độ
theo thời gian
• V là thể tích phân bố
Nồng độ thuốc theo thời gian khi dùng nhiều liều
• Sau khi dùng nhiều liều liên tiếp, nồng
độ thuốc tăng lên cho đến khi đạt trạng
thái cân bằng (steady-state)
• Các thuốc hấp thu nhanh thường có
quá trình hấp thu tuân theo hàm bậc 1
• Các thuốc hấp thu chậm (dạng phó
thích có kiểm soát) thường có quá trình
hấp thu tuân theo hàm bậc 0
 Nồng độ thuốc theo thời gian khi dùng nhiều liều
• Nồng độ thuốc trung bình ở trạng thái cân bằng Css trung bình được tính như sau:

dose x F
• Css trung bình = dose interval x Clt

• Trong đó:
• Dose: liều (mg)
• F: sinh khả dụng
• Dose interval: khoảng cách liều (giờ)
• Clt: độ thanh thải tổng (L/giờ)
• Css trung bình (mg/L)

• Ví dụ: theophylline có T1/2 = 7 giờ, V = 30L, sử dụng liều theophylline bao nhiêu mỗi 12 giờ để
duy trì nồng độ ở trạng thái cân bằng là 12mg/L. Giả sử F = 90%
 Sự vận chuyển thuốc qua
màng tế bào

• Vận chuyển xuyên tế bào (transcellular transport)

• Vận chuyển giữa các tế bào (paracellular transport)
• Các chất vận chuyển xuyên màng
 Các cách vận chuyển thuốc qua màng

(A) Sự khuếch tán thuốc thụ động qua chỗ tiếp nối (tiếp giáp) giữa các tế bào (intercellular
junction)
(B) Sự khuếch tán thuốc xuyên qua tế bào
(C) Sự vận chuyển bằng chất mang (carrier)
(D) Nhập bào (Thực bào và ẩm bào) và xuất bào

Bertram G. Katzung - Basic & Clinical Pharmacology (2017)

Các cách vận chuyển thuốc qua màng

Vận chuyển thụ động Vận chuyển chủ động

Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2017

 Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào
Khuếch tán thụ động
- Các phân tử tự phát tán từ vùng có nồng độ cao hơn đến vùng có nồng độ thấp hơn.
- Không đòi hỏi cung cấp năng lượng.
- Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ khuếch tán thụ động của thuốc:
• Mức độ thân dầu của thuốc
• Mức độ ion hóa (pKa của thuốc và độ pH của môi trường)
• Diện tích bề mặt của màng. Hấp thụ thuốc ở khu vực tá tràng của ruột non là nhanh chóng
nhất, do các cấu trúc villi và microvilli
- Thuốc thường khuếch tán rất nhanh qua màng mao mạch trong các mạch máu, tuy nhiên sự
khuếch tán thuốc qua màng mao mạc não xảy ra rất chậm. Trong não, các mao mạch được lót
bởi các tế bào thần kinh đệm tạo thành một lớp lipid dày hạn chế sự khuếch tán của thuốc.
- Thay vì khuếch tán xuyên tế bào, thuốc (MW < 500) cũng có thể khuếch tán vào không gian
xung quanh tế bào (paracellular). Quá trình này xảy ra rất chậm, bị giới hạn bởi các mối nối chặt
chẽ giữa các tế bào. Ví dụ, mannitol được dùng đường miệng chỉ được hấp thu bằng phương
thức paracellular, và sinh khả dụng đường uống của mannitol là rất thấp.
 Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào

Vận chuyển bằng chất mang (transporter)

Vận chuyển hấp thu (uptake)
Vận chuyển ngược (efflux): P-gp (còn được gọi là MDR1)

Thuốc từ các vùng có nồng độ thuốc thấp đến vùng nồng độ thuốc cao
Tiêu tốn năng lượng.
Liên kết giữa thuốc và protein vận chuyển tạo thành một phức hợp vận chuyển thuốc qua màng,
sau đó phức hợp này phân ly tạo thành thuốc dạng tự do ở phía bên kia của màng tế bào
 Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào

Vận chuyển bằng chất mang (transporter)

• Protein vận chuyển có tính đặc hiệu cao với phân tử thuốc.
• Các chất có cấu trúc hóa học tương tự nhau và giống với một chất tự nhiên được vận chuyển
tích cực có thể được vận chuyển bởi cùng một cơ chế.
• Do đó, các loại thuốc có cấu trúc tương tự có thể cạnh tranh lẫn nhau tại vị trí hấp thu.
• Bởi vì chỉ có một số lượng cố định các protein vận chuyển có sẵn, tất cả các vị trí liên kết trên
protein vận chuyển có thể trở nên bão hòa nếu nồng độ thuốc quá cao. So sánh tốc độ hấp
thụ thuốc và nồng độ thuốc tại vị trí hấp thụ được thể hiện trong hình 14-7. Một loại thuốc
được hấp thu bởi sự khuếch tán thụ động, tốc độ hấp thu tăng tuyến tính với nồng độ thuốc
(tỷ lệ đặt hàng đầu tiên). Ngược lại, đối với thuốc được hấp thụ bằng protein vận chuyển, tỷ
lệ hấp thu thuốc tăng theo nồng độ thuốc cho đến khi các phân tử chất mang hoàn toàn bão
hòa.

A: Khuếch tán thụ động

B: Vận chuyển chủ động
 Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào

Vận chuyển bằng chất mang (transporter)

• P-gp biểu hiện trong các mô khác như hàng rào máu-não (giới hạn thuốc thâm nhập vào
não), gan (điều hòa sự tiết thuốc vào mật) và thận (điều hòa quá trình bài tiết thuốc vào ống
thận).
• Nhiều loại thuốc (cyclosporin A, verapamil, terfenadine, fexofenadine, và hầu hết các chất ức
chế protease HIV-1), đều là chất nền của P-gp.
• Ngoài ra, yếu tố di truyền quy định số lượng P-gp cũng như các protein vận chuyển khác cũng
ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa.
 Sự vận chuyển thuốc qua màng tế bào

Khuếch tán thuận lợi

- Sử dụng protein mang
- Vận chuyển thuốc theo gradient nồng
- Không phụ thuộc năng lượng.
- Hai tính chất đặc trưng là tính bão hòa và tính chọn lọc cao (cạnh tranh giữa các thuốc có cấu
trúc hóa học tương tự)
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Đối với hầu hết các loại thuốc, vị trí tối ưu để hấp thụ thuốc sau khi uống là vùng tá tràng. Cấu
trúc villi và microvilli của tá tràng tạo nên diện tích bề mặt lớn hỗ trợ quá trình khuếch tán thụ
động của thuốc. Ngoài ra, khu vực tá tràng có tưới máu cao với mạng lưới mao mạch dày đặc,
giúp duy trì gradient nồng độ giữa lòng ruột và huyết tương.
• Nhu động đường tiêu hóa
• Thời gian làm rỗng dạ dày
• Sự tưới máu ở đường tiêu hóa
• Hấp thụ thông qua hệ thống bạch huyết
• Ảnh hưởng của pH lên sự hấp thu thuốc
• Ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu thuốc trong đường tiêu hóa
• Ảnh hưởng của bệnh đến sự hấp thu thuốc
• Thuốc ảnh hưởng đến việc hấp thu các loại thuốc khác
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Ảnh hưởng của pH lên sự hấp thu thuốc

• Một số thuốc là acid yếu hoặc base yếu có thể tồn tại ở dạng thân dầu hoặc thân nước tùy
theo pH của môi trường và pKa của thuốc
• Dạng thân dầu (không ion hóa) có thể thấm qua màng tế bào dễ dàng hơn so với dạng thân
nước (ion hóa)
• Phương trình Henderson – Hasselbalch được áp dụng để tính tỉ lệ dạng ion hóa/dạng không
ion hóa như sau:
• Đối với acid yếu,

[muối] [A−]
Ratio = = = 10(pH – pKa)
[acid] [HA]

• Đối với base yếu,

[base] [RNH ]
Ratio = [muối] = [RNH3+]
2
= 10(pH – pKa)
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Ảnh hưởng của pH lên sự hấp thu thuốc

• Acid salicylic pKa = 3,0

• pH dạ dày = 1,2
• pH huyết tương = 7,4
• pH tá tràng = 2,7 - 4
• pH hỗng tràng = 4 - 7
• pH hồi tràng = 7 - 8
Tính tỉ lệ dạng ion hóa/ dạng không ion hóa của acid salicylic (pKa = 3) ở
dịch dạ dày (pH=1,2) và ở huyết tương (pH=7,4). So sánh và giải thích
khả năng hấp thu acid salicylic tại dạ dày và ruột non.
Aspirin viên bao tan trong ruột dùng lúc bụng đói cho tác
động nhanh. Aspirin viên bao tan trong ruột dùng lúc
bụng no cho tác động chậm, kéo dài.
Giải thích hiện tượng
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu thuốc trong đường tiêu hóa

• Thức ăn làm giảm sự hấp thu một số thuốc thân nước (penicillin và tetracycline), trong khi
các loại thuốc hòa tan trong lipid (griseofulvin, metaxalone, và metazalone) được hấp thu tốt
hơn khi được dùng với thức ăn có chứa hàm lượng chất béo cao
• Sự hiện diện của thực phẩm trong ruột kích thích dòng chảy của mật. Mật có chứa axit mật,
là chất hoạt động bề mặt tham gia vào quá trình tiêu hóa và hòa tan chất béo, và cũng làm
tăng độ hòa tan của các loại thuốc tan trong chất béo thông qua sự hình thành các hạt
micelle.
• Đối với một số loại thuốc có tính bazơ (ví dụ: cinnarizine) có độ tan giới hạn trong nước, sự
hiện diện của thức ăn trong dạ dày kích thích tiết acid hydrochloric, làm giảm độ pH, gây ion
hóa thuốc và hấp thụ tốt hơn. Sự hấp thụ các thuốc dạng bazơ này bị giảm khi dịch tiết acid
dạ dày giảm
• Hầu hết các loại thuốc nên được uống với một ly nước đầy (khoảng 250 mL) để chắc chắn
nước sẽ rửa sạch thực quản và chuẩn bị sẵn sàng cho việc hấp thu thuốc. Trong hầu hết các
trường hợp sinh khả dụng của thuốc được cải thiện khi dùng thuốc lúc đói
• Một số loại thuốc, chẳng hạn như erythromycin, muối sắt, aspirin và các tác nhân chống viêm
không steroid (NSAID), có khả năng kích thích niêm mạc dạ dày nên được dùng chung với
thức ăn để làm giảm sự kích ứng dạ dày
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Ảnh hưởng của thức ăn trên sự hấp thu thuốc trong đường tiêu hóa

• Các chất béo có thể làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày (thời gian lưu lại dạ dày > 2 giờ), bệnh
nhân vừa ăn bữa ăn có nhiều chất béo nên uống những loại thuốc dễ bị ảnh hưởng bởi thức
ăn cách tối thiểu 3 giờ sau bữa ăn.
• Các thuốc dùng để ức chế sự bài tiết acid dạ dày nên được dùng trước bữa ăn: (famotidine,
cimetidine).
• Chất lỏng có khả năng làm tăng thể tích dạ dày và làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày.
• Giảm hấp thụ thuốc có thể do một số yếu tố khác gây ra. Ví dụ, sự hấp thu hydrochloride
tetracycline bị giảm bởi sữa và thức ăn có chứa canxi, do sự tạo phức chelat với tetracycline.
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Ảnh hưởng của bệnh đến sự hấp thu thuốc

• Hấp thụ thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi bất kỳ tình trạng bệnh lý nào, gây ra những thay đổi
trong (1) lưu lượng máu trong ruột, (2) nhu động tiêu hóa, (3) thay đổi thời gian làm rỗng dạ
dày, (4) pH dạ dày ảnh hưởng đến độ hòa tan của thuốc, (5) pH đường ruột ảnh hưởng đến
mức độ ion hóa của thuốc, (6) tính thấm của thành ruột, (7) sự tiết mật, (8) sự tiết enzyme
tiêu hóa, hoặc (9) thay đổi hệ vi khuẩn đường tiêu hóa.
• Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển của bệnh Parkinson có thể bị khó nuốt và giảm đáng kể nhu
động ruột.
• Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng (imiprimine, amitriptyline, và nortriptyline)
và thuốc chống loạn thần (phenothiazin) có các tác động phụ của nhóm thuốc kháng
cholinergic làm giảm nhu động ruột hoặc thậm chí làm tắc ruột, từ đó làm giảm sự hấp thu
thuốc.
• Bệnh nhân bị giảm sản xuất axit trong dạ dày; axit dạ dày là cần thiết để hòa tan các bazơ tự
do không hòa tan.
• Dapsone, itraconazole và ketoconazole có thể cũng được hấp thụ ít hơn trong tình trạng giảm
tiết acid dạ dày: sử dụng các chất ức chế bơm proton, như omeprazole
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Ảnh hưởng của bệnh đến sự hấp thu thuốc

• Bệnh nhân suy tim sung huyết (CHF) làm giảm lưu lượng máu đến các cơ quan và phát triển
phù nề trong thành ruột. Ngoài ra, nhu động ruột bị chậm lại, lưu lượng máu giảm vào ruột,
và kết quả là giảm hấp thụ thuốc. Ví dụ, furosemide, thuốc lợi tiểu quai, không hiệu quả ở
bệnh nhân suy tim sung huyết do sự giảm hấp thu ở ruột.
• Bệnh Crohn là một bệnh viêm của phần cuối ruột non và đại tràng. Bệnh kèm theo các biến
chứng sưng dày thành ruột, sự phát triển quá mức của vi khuẩn kỵ khí, và thậm chí là tắc
ruột. Hiệu quả hấp thụ thuốc là không thể đoán trước.
• Bệnh celiac là bệnh viêm ảnh hưởng chủ yếu đến phần đầu của ruột non. Bệnh Celiac gây ra
bởi sự nhạy cảm với gluten, một protein nhớt tìm thấy trong ngũ cốc. Bệnh nhân Celiac
thường tăng tốc độ làm trống dạ dày và tăng tính thấm của ruột non, kết quả là làm tăng sự
hấp thu Cephalexin.
• Các tình trạng đường ruột khác có khả năng ảnh hưởng đến hấp thụ thuốc bao gồm phẫu
thuật chỉnh hình liên quan đến loét dạ dày tá tràng, giải phẫu cắt bỏ dạ dày và giải phẫu chọn
lọc.
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc trong ống tiêu hóa

Thuốc ảnh hưởng đến việc hấp thu các loại thuốc khác

• Thuốc kháng cholinergic, thuốc chống trầm cảm ba vòng làm giảm tiết acid dạ dày, làm chậm
tốc độ làm rỗng dạ dày và nhu động của ruột non.
• Metoclopramide là một loại thuốc kích thích co thắt dạ dày, làm giãn cơ vòng vị, và làm tăng
nhu động ruột, có thể giảm thời gian tối ưu cho sự hấp thụ của một số thuốc và do đó làm
giảm nồng độ thuốc đỉnh và thời gian đạt nồng độ đỉnh của thuốc.
• Ví dụ, sự hấp thụ digoxin bị giảm bởi metoclopramide nhưng tăng lên bởi một loại thuốc
kháng cholinergic, chẳng hạn như propantheline bromide.
• Không nên dùng thuốc kháng acid với cimetidin, vì thuốc kháng acid có thể làm giảm hấp thụ
thuốc. Các thuốc kháng acid có chứa nhôm, canxi hoặc magiê có thể tạp phức hợp với các
thuốc như tetracycline, ciprofloxacin và indinavir dẫn đến giảm trong hấp thụ thuốc.
• Các chất ức chế bơm proton như omeprazole, lansoprazole, pantoprazole làm giảm sản xuất
axit dạ dày, do đó làm tăng pH dạ dày. Những loại thuốc này có thể ảnh hưởng đến sinh khả
dụng của một số thuốc hấp thu phụ thuộc pH dạ dày (ví dụ, ketoconazole, muối sắt,
ampicillin, và digoxin) và các thuốc tan trong ruột (ví dụ, aspirin, diclofenac).
Sự phân bố (distribution)
 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc trong cơ thể

• Bản chất của mô

• Bệnh ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc (mất nước, giảm albumin huyết tương…)
• Tính thân dầu của thuốc
• pH của môi trường (dạ dày, nước tiểu)
• Khả năng gắn với protein của thuốc
 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc trong cơ thể

• Bản chất của mô

- Mức độ tưới máu ở các mô
- Hàng rào máu não, hàng rào nhau thai
 Thể tích phân bố

- Giả sử thuốc được phân bố trong “ngăn” có thể tích (V)

- Nồng độ thuốc trong “ngăn” (C) được tính bằng:

C = lượng thuốc trong cơ thể / V

- Thể tích phân bố (V) tỉ lệ với lượng thuốc trong cơ thể (X) và nồng độ thuốc trong huyết
tương (C) và được tính bởi công thức
Vd= X / C
 Thể tích phân bố

• Thể tích phân bố là một đại lượng giả định đại diện cho thể tích của ngăn chứa mà thuốc
được phân tán đồng nhất. Thể tích phân bố không nhất thiết phải là một thể tích sinh lý cụ
thể nào. Thể tích phân bố biểu diễn một thể tích giả định cần để phân bố toàn bộ lượng
thuốc trong cơ thể với nồng độ bằng nồng độ đo được trong huyết tương

• Nếu thuốc tồn tại chủ yếu trong huyết tương mà không phân bố tới các mô, thể tích phân bố
của thuốc này tương đương với thể tích huyết tương

• Ngược lại, một số thuốc không những tồn tại trong huyết tương và còn trong các mô khác
(khó đo được nồng độ thuốc tại mô), thể tích phân bố của các thuốc này có thể lớn hơn
nhiều lần so với thể tích cơ thể

• Ví dụ thuốc điều trị sốt rét chloroquine có tính thân dầu rất cao, có thể tích phân bố là 15000
L, trong khi đó thể tích cơ thể trung bình của một người phụ nữ 70 kg là 42 L.

• Khả năng gắn với protein cũng ảnh hưỏng đến thể tích phân bố
 Thể tích phân bố

- Tóm lại, thể tích phân bố (Vd) là đại lượng biểu thị cho mức độ phân bố của thuốc trong ngăn
(dịch cơ thể, mô..)

- Nếu một thuốc có thể tích phân bố lớn, thuốc này có khả năng phân bố mạnh tới các mô và
dịch của cơ thể

- Ngược lại, nếu một thuốc có thể tích phân bố nhỏ, thuốc này có khả năng phân bố hạn chế
đến các mô

- Nếu thể tích phân bố của một thuốc lớn hơn nhiều lần so với thể tích của cơ thể, nồng độ
thuốc trong các mô có thể sẽ lớn hơn nhiều lần so với nồng độ thuốc trong huyết tương.

- Ví dụ các thuốc có thể tích phân bố lớn là digoxin, diltiazem, imipramine, labetalol,
metoprolol, meperidine, nortriptyline
Thể tích phân bố
 Khả năng gắn với protein huyết tương ảnh hưởng đến
Thể tích phân bố

- Thông thường, các thuốc gắn với protein huyết tương thường không cho tác động dược lý vì
không có khả năng thâm nhập vào mô và gắn vào receptor đích
 Khả năng gắn với protein huyết tương ảnh hưởng đến
Thể tích phân bố

- Thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương: > 80%
- Thuốc gắn kết yếu với protein huyết tương: < 50%
Khả năng gắn với protein huyết tương ảnh hưởng đến
Thể tích phân bố
 Khả năng gắn với protein huyết tương ảnh hưởng đến
Thể tích phân bố
- Một số lưu ý khi theo dõi và đánh giá thuốc trong điều trị:
- Thuốc này có cửa sổ trị liệu hẹp hay rộng?
- Thuốc này có gắn kết mạnh với protein huyết tương không?
- Thuốc này gắn mạnh với protein nào và protein này có thay đổi lớn ở bệnh nhân hay không?
 Khả năng gắn với protein huyết tương ảnh hưởng đến
Thể tích phân bố
- Thể tích phân bố được tính theo công thức sau
V = Vp + Vt(Fp/Ft)
- Trong đó:
- V là thể tích phân bố
- Vp là thể tích huyết tương
- Vt là thể tích mô
- Fp là tỉ lệ thuốc dạng không gắn kết trong huyết tương
- Ft là tỉ lệ thuốc dạng không gắn kết trong mô

- Ví dụ ở bệnh nhân nữ 70 kg sử dụng phenytoin, Vp = 5L, Vt = 80L, Fp= 0,1 (90% thuốc gắn với
albumin huyết tương), Ft=0,2. Thể tích phân bố của phenytoin ở bệnh nhân này là bao nhiêu
Bệnh nhân bị chẩn đoán giảm albumin huyết (hypoalbuminemia), Fp của bệnh nhân tăng từ
0,1 lên 0,2 (ít lượng phenytoin gắn với albumin huyết tương hơn). Thể tích phân bố mới của
bệnh nhân là bao nhiêu?
 Khả năng gắn với protein huyết tương ảnh hưởng đến
Thể tích phân bố
- Phenytoin và acid valproic đều là những thuốc gắn kết mạnh với albumin huyết tương
(>90%). Khi sử dụng chung hai thuốc này, khả năng gắn kết của phenytoin với albumin giảm
(từ 90% còn 80%) và làm tăng thể tích phân bố của phenytoin.

- Digoxin không gắn mạnh với albumin huyết tương nhưng gắn mạnh với protein tại mô.
Digoxin và quinidine cạnh tranh gắn kết tại mô → tăng Ft → giảm V

- Bệnh nhân suy thận mạn: số lượng và chất lượng albumin huyết tương giảm dẫn tới tăng
lượng phenytoin tự do trong huyết tương → tăng Fp → tăng V

- Bệnh nhân suy thận mạn sử dụng digoxin: mô cơ tim giảm → tăng Ft → giảm V
Sự chuyển hóa (metabolism)
 Quá trình chuyển hóa ở gan

- Sự chuyển hóa là quá trình biến đổi thuốc thành dạng không có hoạt tính hoặc có hoạt tính
(chất chuyển hóa). Chất chuyển hóa này sau đó sẽ được đào thải chậm hoặc nhanh hơn ra
môi trường bên ngoài.
- Ví dụ:
- Carbamazepine chuyển hóa thành carbamazepine-10, 11-epoxide có hoạt tính
- Prednisone chuyển hóa thành prednisolone có hoạt tính
- Tiền dược (pro-drug): sulfasalazine không có hoạt tính nhưng được chuyển hóa thành
sulfapyridine có hoạt tính kháng khuẩn và 5-aminosalicylic acid có hoạt tính kháng viêm
- Trong hầu hết các trường hợp, thuốc được chuyển hóa thành dạng mất hoạt tính và thân
nước để dễ dàng đào thải ra ngoài
- Gan là cơ quan quan trọng nhất trong quá trình chuyển hóa thuốc
- Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa ở gan:
- Khả năng của gan để loại bỏ dạng không gắn kết ra khỏi tuần hoàn hệ thống
- Tỉ lệ thuốc ở dạng không gắn kết
- Lưu lượng máu tại gan
 Độ thanh thải (clearance)

- Độ thanh thải là một đại lượng biểu thị cho khả năng loại trừ thuốc ra khỏi tuần hoàn hệ
thống.
Clt = Clh + Clr + Clother
- Trong đó:
- Clt là độ thanh thải tổng
- Clh là độ thanh thải tại gan
- Clr là độ thanh thải tại thận
- Clother là độ thanh thải tại các cơ quan khác

- Độ thanh thải ở gan được biểu diễn như sau:

Clh = Qh × E

- Trong đó:
- Clh là độ thanh thải tại gan
- Qh là lưu lượng máu tại gan
- E là tỉ lệ chuyển hóa ở gan
 Quá trình chuyển hóa ở gan

- Tỉ lệ chuyển hóa ở gan E được biểu diễn như sau:

Cli QhCli
E=Q => Clh = Q
h
+Cli h
+Cli

- Trong đó:
- Cli là độ thanh thải nội tại
- Qh là lưu lượng máu tại gan

- Nếu Cli <<< Qh → độ thanh thải thuốc nhỏ → tỉ lệ chuyển hóa E ở gan thấp (thường E < 0,2)
- Nếu Cli >>> Qh → E ~ 1 → độ thanh thải thuốc lớn → thuốc được chuyển hóa hoàn toàn tại
gan (thường E > 0,8)
Quá trình chuyển hóa ở gan
 Hiệu ứng vượt qua lần đầu
(Hiệu ứng chuyển hóa lần đầu – First pass effect)
- Thuốc sau khi được hấp thu tại ống tiêu hóa sẽ đi vào
tĩnh mạch cửa gan và bị chuyển hóa bởi gan (một
lượng khác có thể bị chuyển hóa tại thành ruột), trước
khi đi vào tuần hoàn hệ thống. Kết quả là lượng thuốc
thực sự đi vào tuần hoàn hệ thống là nhỏ hơn rất nhiều
so với liều dùng. Hiện tượng này được gọi là hiệu ứng
vượt qua lần đầu hay hiệu ứng chuyển hóa lần đầu.

- Giả sử thuốc được hấp thu hoàn toàn tại thành ruột, tỉ
lệ thuốc thực sự đi vào tuần hoàn hệ thống (sinh khả
dụng của thuốc) F được tính như sau:
F=1–E
- Với E là tỉ lệ thuốc bị chuyển hóa ở gan
- Ví dụ: thuốc được hấp thu 100% tại thành ruột, sau đó
70% được chuyển hóa ở gan, hỏi thực sự có bao nhiêu
phần trăm thuốc đi vào tuần hoàn hệ thống:
E = 0,7
=> F = 1 – 0,7 = 0,3
 Quá trình chuyển hóa ở gan

Ví dụ:
- Theophylline được chuyển hóa qua gan chủ yếu bởi CYP1A2. Theophylline được truyền tĩnh
mạch, nồng độ ở trạng thái cân bằng là 15 mg/L (khoảng trị liệu của theophylline là 5-15
mg/L). Sau đó bệnh nhân cũng được cho sử dụng ciprofloxacin (là một thuốc có khả năng ức
chế enzyme cytochrome P450). Ciprofloxacin làm giảm độ thanh thải nội tại của theophylline
30%. Giải thích ảnh hưởng của ciprofloxacin lên sự đáp ứng thuốc của bệnh nhân.

- Phenytoin tiêm truyền tĩnh mạch. Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng là 15 mg/L (khoảng
trị liệu là 10 – 20mg/L). Bệnh nhân được phát hiện suy thận cấp. Được biết suy thận sẽ làm
giảm khả năng gắn kết của phenytoin và albumin huyết tương từ 90% còn 80% nhưng không
làm ảnh hưởng đến khả năng thanh thải nội tại tại gan. Giải thích ảnh hưởng của tình trạng
suy thận cấp lên sự đáp ứng thuốc của bệnh nhân.

- Lidocaine được tiêm truyền cho bệnh nhân bị loạn nhịp tim, nồng độ ở trạng thái cân bằng là
4 mg/L. Khoảng trị liệu của lidocaine là 2-6mg/L. Ngày hôm sau bệnh nhân bị nhồi máu cơ
tim. Được biết nhồi máu cơ tim có thể làm tăng alpha 1 acid glycoprotein (là protein gắn chặt
chẽ với lidocaine). Giả sử nhồi máu cơ tim không ảnh hưởng đến lưu lượng máu tại gan. Giải
thích ảnh hưởng của tình trạng nhồi máu cơ tim lên sự đáp ứng thuốc của bệnh nhân.
Các phase trong quá trình chuyển hóa
Sự thải trừ (excretion)
 Quá trình thải trừ

- Thận là cơ quan quan trọng nhất trong quá trình thải trừ. Ngoài ra còn có các đường thải trừ
khác: phổi, phân, sữa, mồ hôi, nước mắt…
- Quá trình thải trừ ở thận gồm 3 giai đoạn sau:
- Lọc cầu thận
- Bài tiết chủ động ở ống lượn gần
- Tái hấp thu thụ động ở ống lượn xa
- Các yếu tố ảnh hưởng sự thải trừ thuốc ở thận
- Độ lọc cầu thận, chức năng các nephron
- Kích thước phân tử (<60000)
- Khả năng gắn với protein huyết tương (chỉ có dạng tự do mới được lọc qua cầu thận)
- Tại ống lượn gần có nhiều protein vận chuyển thực hiện quá trình bài tiết chủ động. Tuy
nhiên có thể xảy ra sự cạnh tranh thải trừ giữa các phân tử tương tự nhau. Ví dụ
probenecid được sử dụng chung với penicillin sẽ xảy ra cạnh tranh thải trừ làm kéo dài
thời gian tác động của penicillin
- Sự tái hấp thu thụ động các thuốc có tính acid yếu hoặc base yếu phụ thuộc và pKa và
pH nước tiểu
Ví dụ về vai trò của pH môi trường trong sự vận chuyển thuốc qua màng

Acid Hóa Nước Tiểu làm Tăng Bài Tiết Methamphetamine tại Nephron
Bertram G. Katzung - Basic & Clinical Pharmacology (2017)