Kasılmanın Moleküler

Mekanizması
Dr. İnci Turan

1
Kaynaklar
• İnsan Fizyolojisi, E. Ağar
• Vander İnsan Fizyolojisi
• Guyton Tıbbi fizyoloji
• Ganong ‘un Tıbbi Fizyolojisi
• Berne-Levy Fizyoloji
• Rhoades Tıbbi Fizyoloji
• Lippincot Fizyoloji
• Halis Köylü Tıbbi Fizyoloji

2
3
4
5
• Kasılma: miyozin başlarının (çapraz köprülerin) aktive olarak
aktinle etkileşimi ve sonucunda kuvvetin oluşumu.
• Gevşeme: kuvveti doğuran mekanizmaların bir bir kapatılması

6
• Kasılma sırasında: sarkomerlerde üst üste gelen kalın ve ince
filamanlar birbirleri üzerinde hareket ederler.
– Bu duruma kas kasılmasının kayan filaman mekanizması
denir.
• Bu sırada kalın ve ince filamanların boylarında değişiklik
olmaz.*

7
• Miyozinin, aktine bağlanabilen
başlarına miyozin çapraz köprüsü de
denir.

8
8
• Kasılma sırasında, aktine tutunan her miyozin çapraz köprüsü bir
kayığın küreğinde olduğu gibi yay şeklinde hareket eder.
• Birçok çapraz köprünün yaptığı bu kürek çekme hareketi Z
çizgilerine tutunmuş olan ince filamanları sarkomerin ortasına
doğru gelmeye zorlar; böylece sarkomerin boyu kısalır .

9
9
Kasın sabit tarafı
• Bir çapraz köprünün yaptığı tek bir hareket kayan filamanlar
üzerinde göreceli olarak çok küçük bir harekete neden olur.
• Kas lifi aktif kaldıkça, her çapraz köprü birçok defa kürek
çekme hareketini tekrarlar ve bu da filamentlerde büyük bir
yer değiştirme sağlar.
• Filamanlar kaydıkça her sarkomerin merkezi kasın sabit ucuna
doğru kayar.

11
Çapraz köprü döngüsü

• Bir miyozin çapraz köprüsünün aktine bağlanması1, hareketi2,

ayrılması3 ve bu işlemi tekrarlayabilmek için hazır hale
gelmesi4 olayları dizisine çapraz köprü döngüsü denir.

12
Çapraz köprü 1.çapraz
köprünün aktine
döngüsü basamakları bağlanması

4.çapraz köprünün 2.çapraz köprü

enerjilendirilermesi hareketi, ince
ile hazır hale filamanda gerim
getirilmesi (güç) oluşması

3.çapraz
köprünün ince
filamandan
ayrılması
13
• Her çapraz köprü kendi hareket döngüsünü diğer çapraz
köprülerden bağımsız olarak sürdürür.
– Kasılma sırasındaki herhangi bir anda çapraz köprülerin sadece bir
kısmı ince filamentlere tutunarak gerim oluştururken

– Diğer köprüler ise kendi döngülerinde ince filamentlerden ayrı

durumda olabilirler.

14
 • 0.basamak-dinlenim
• Sitoplazmik Ca yetersizdir ve miyozin çapraz köprüleri aktine
bağlanamazlar.
• Çapraz köprüler ATP’yi parçalayarak enerjilenmiş halde
beklerler.

 ATP hidroliz ürünleri (ADP ve Pi) miyozine

bağlıdır.

 Miyozindeki enerji depolanması, gerilmiş bir

yayda depolanan potansiyel enerjiye benzer.
• 1.basamak
• Çapraz köprü döngüsü sitoplazmada Ca artışı ile harekete geçer.
• Enerjilenmiş miyozin çapraz köprülerinin aktine bağlanması ile
döngü başlar.

16
16
• 2.basamak:
• Enerjilenmiş miyozinin aktine
bağlanması gerilmiş köprülerin
enerjilerinin boşalmasını tetikler.
• Bu boşalma çapraz köprü bağlarının
hareketini oluşturur (güç vuruşu) ve Pi
ve ADP bağlı bulunduğu yerden ayrılır.

17
• 3. basamak:
• Çapraz köprü hareketi sırasında miyozin aktine çok kuvvetli
bağlanır ve çapraz köprünün tekrar enerjilenmesi ve döngünün
devam etmesi için bu bağlantının kırılması gerekir.
• Miyozine yeni bir ATP molekülünün bağlanması aktin ve
miyozin arasındaki bu bağlantıyı koparır.

18
18
• Miyozinin bir yerine ATP’nin bağlanması başka bir noktasında
miyozinin aktine afinitesini azaltır..
• Bu basamakta ATP parçalanmamaktadır ve ATP’nin buradaki
etkisi bir enerji kaynağı olmasından kaynaklanmamaktadır.***
• ATP burada miyozin başında allosterik bir düzenleyici şeklinde
etki yaparak miyozinin aktine bağlanmasını zayıflatır.

19
• 4. basamak:
• Aktin ve miyozinin ayrılmasından
sonra miyozine bağlı ATP
parçalanarak, miyozinin enerjili hali
(0.basamak-dinlenim) yeniden oluşur
ve çapraz köprü dinlenim pozisyonuna
geri döner.
• Bu dönemde Ca hala mevcut ise,
çapraz köprü yeni bir aktin
molekülüne tekrar tutunur ve çapraz
köprü döngüsü tekrar eder.
20
 21
21
• ATP’nin hidrolizi ve çapraz köprü hareketi aynı anda olan
olaylar değildir.
• Çapraz köprü döngüsünde ATP iki önemli rol oynar:
– ATP hidrolizinden açığa çıkan enerji çapraz köprü hareketi
için gereken enerjiyi sağlar.
– ATP’nin miyozine bağlanması (hidrolizi değil) döngü
sırasında aktin ve miyozin arasında oluşan bağı koparır,
döngünün tekrar etmesine izin verir.
22
• Çoğu miyozin başının aynı veya birbirine yakın zamanlarda
döngüye katılması ve döngünün tekrarlanması, kasın bütün
halinde kasılmasına neden olur.
• Her güç darbesi sarkomeri yaklaşık 10 nm kısaltır.
• Her kalın filaman yaklaşık 500 miyozin başı içerir ve bu döngü
hızlı bir kasılma sırasında saniyede 5 kez yinelenir.

2305
3.Basamağın önemi

• Çapraz köprü döngüsünün 3. basamağında aktin ve miyozinin

ayrılmasında ATP’nin ne kadar önemli olduğu rigor mortis ile
anlaşılır.
• Rigor mortis: ölümden birkaç saat sonra başlayıp, yaklaşık 12
saat süren iskelet kaslarının katılaşması halidir.
• Ölümden sonra bütün hücrelerde ATP üretmek için gerekli
besinlerin ve oksijenin tükenmesi nedeniyle ATP hızla azalır.

24
• ATP yokluğunda aktin ile miyozin arasındaki bağın ayrılması
gerçekleşmez.
• İnce ve kalın filamentler birbirlerine hareketsiz çapraz köprüler
şeklinde bağlı kalırlar.
• Bu hareketsiz bağ ince ve kalın filamentlerin birbiri üzerinde
kayamadıkları bir katılık yaratır.
• Rigor mortisin neden olduğu katılık kas dokusunun bozulmasına
bağlı olarak ölümden 48-60 saat sonra ortadan kalkar.

25
25
 26
26
Ca çapraz köprü döngüsünü nasıl düzenler?

• Tropomiyozin molekülleri her aktin

molekülünde bulunan miyozin
bağlanma yerini kapatarak çapraz
köprülerin aktin ile temasına engel
olur.

27
27
Dinlenmedeki bir kas lifinde:

• Troponin I, tropomiyozini
aktin ile miyozinin
bağlanmasını engelleyici bir
pozisyonda tutar.

28
28
Ca Troponinin C’ye bağlandığı zaman:
• Ca’un bağlanması troponinin şeklinde değişime neden olur.

• Troponinin tropomiyozini aktin üzerindeki miyozin bağlanma

bölgelerini kapatan pozisyonundan uzağa çeker.

• Çapraz köprülerin aktin ile bağlanmasını ve döngünün başlaması

sağlanır.

Tam tersine, troponinden

kalsiyumun ayrılması, süreci
tersine çevirir ve kasılma
aktivitesini kapatır.
29
29
30
Uyarılma-kasılma eşleşmesi:
• Ca bağlı troponin sayısını ve bu sayede çapraz köprü
bağlanması için uygun olan aktin bağlanma bölgelerinin sayısını
hücre içi Ca konsantrasyonu belirler.
• Sarkolemmadaki elektriksel olaylar, sitozolik Ca
konsantrasyonunu değiştirir.*
• Sarkolemmada oluşan bir AP’nin çapraz köprü aktivasyonuna
yol açmasına kadar giden olaylar serisine uyarılma-kasılma
eşleşmesi denir.
31
• İskelet kasında oluşan bir aksiyon potansiyeli birkaç
milisaniyede, hiçbir mekanik etkinlik başlamadan sonlanır.
• Bir kez başladığında, bir AP’ni izleyen mekanik etkinlik, yani
hücrede kasılma olayının gerçekleşmesi, 100 milisaniye veya
daha fazla sürede tamamlanır.

32
msec
32
• Plazma membranındaki AP’nin kasılabilir proteinler
üzerine doğrudan etkisi yoktur. *
• Bunun yerine, hücre içi Ca konsantrasyonunu
arttırarak hücre içindeki kasılabilir düzeneğin
aktive durumunu uzun süre sürdürmesini sağlar.
• Kas lifinde artan Ca’un kaynağıSR

33
• Dinlenmekte olan bir kas lifinde sitozoldeki serbest Ca çok
düşüktür; 10-7 mol/L’dir.
• Bu düşük Ca nedeniyle çapraz köprü aktivitesi tropomiyozin
tarafından hemen hemen tamamen engellenmiş durumdadır.

34
Özetle:

• Bir aksiyon potansiyelinin ardından, sitozolik Ca

konsantrasyonunda ani bir artış olur ve Ca troponin C’ye
bağlanarak tropomiyozinin engelleyici etkisini ortadan kaldırır.
• Çapraz köprü döngüsü başlar.

35
• Sarkotübüler Sistem
• SR her miyofibrilin etrafını sarmaktadır.
• Her segmentin iki ucunda, birbirlerine birçok küçük tübüler
yapılarla bağlanmış lateral keseler adı verilen genişlemiş bölgeler
bulunur.
• Bu yan keselerde Ca depolanmıştır.

36
36
37
• Ayrı bir tübüler yapı olan transvers tübüller (T-tübülleri),
SR’ın bitişik segmentlerinin yan keseleri arasında doğrusal
olarak uzanır.
• T-tübülleri ve yan keseler sarkomerin A ve I bantlarının
karşılaştığı bölgelerinde miyofibrilleri sararlar.

38
39
• T-tüplerinin lümeni kas lifini kuşatan hücre dışı sıvının
devamıdır.
• T-tübülün içinde hücre dışı sıvı vardır.
• T-tübülünün membranı, hücre membranında olduğu gibi aksiyon
potansiyelini yayabilir.
• Aksiyon potansiyeli hücre membranının bir yerine bir kere
başladığında, kas lifinin bütün yüzeyine ve T-tübülleri yoluyla
da lifin içine iletilir.
40
41
• Özel bir mekanizma T-tübüldeki aksiyon potansiyeli sonrası
SR’dan Ca salınmasını sağlar.
• T-tübülleri SR’un yan keseleri ile çok yakın bağlantı halindedir
ve bir triad oluşturur.
Triad: SR yan kese + T tübül + SR yan kese

42
42
• Triaddaki bağlantı iki integral proteinden oluşur.
• Bunların bir tanesi T-tübülü membranında, diğeri ise SR
membranındadır.
• T-tübül proteini, dihidropiridin (DHP) reseptörü olarak bilinen
modifiye bir voltaj duyarlı kalsiyum kanalıdır.
• DHP reseptörü tam bir kalsiyum ileticisi olarak değil, daha çok bir
voltaj algılayıcısı olarak rol oynar.

43
• SR membranına
yerleşmiş bulunan
protein riyanodin
reseptör olarak bilinir.

• Bu büyük molekül aynı

zamanda bir kalsiyum
kanalı olarak da görev
yapar.

44
• T-tübülüne AP ulaştığı zaman DHP reseptör proteini üzerinde
bulunan yüklü aminoasit kalıntıları yapısal değişikliğe uğrayarak
mekanik olarak temasta olduğu riyanodin reseptör kanallarının
açılmasını sağlar.
• Böylece Ca sarkoplazmik retikulumun yan keselerinden sitozole
salınarak çapraz köprü döngüsünü aktive eder.

45
 Tek bir AP’ne cevap
olarak sitozolde
yükselen Ca normalde
aktin üzerindeki bütün
troponin bağlanma
bölgelerini doldurmaya
yeterlidir.

46
 47
47
• Bir kas lifi kasılması Ca’un troponinden ayrılmasına kadar
sürer.
• Sitozoldeki Ca salınma önceki düzeyine inmesi Ca’un
troponinden ayrılmasını sağlar.
• SR’un membranlarında Ca’u sitozolden SR lümenine geri
pompalayan Ca2+-ATPaz pompası (SERCA) bulunur.

48
• T-tübülünde AP başladığı anda Ca, SR’dan sitozole salınır.
• Ancak, salınmış Ca’un retikuluma geri pompalanması çok daha
uzun zaman alır.
• Bu yüzden, sitozolik Ca konsantrasyonu yüksek kalır ve tek bir
aksiyon potansiyelinden sonra kasılma bir süre daha devam
eder.

49
• SR’dan depolanmış Ca2+ salınması kasılmaya neden olur.
• Ca’un SR’a geri pompalanmasıyla da kasılma sona erer ve
gevşeme başlar.
• Ca pompası için ATP gereklidir ve bu da ATP’nin kas kasılma ve
gevşeme sürecindeki üçüncü esas rolüdür.

50
 İskelet Kasının Kasılmasında ATP’nin
İşlevleri
1.ATP’nin miyozin tarafından hidrolize edilmesi çapraz köprüleri
enerjili hale getirir ve kuvvet oluşumu için gerekli enerjiyi
sağlar.
2.ATP’nin miyozine bağlanması çapraz köprülerin aktin ile
bağlanmasını ayırırarak döngünün tekrarlamasını sağlar.
3.ATP’nin Sarkoplazmik retikulumdaki Ca+2 ATPaz (SERCA)
tarafından hidrolizi, kalsiyum iyonlarının retikuluma aktif
taşınması, sitozolik kalsiyumun salınma öncesi düzeye inmesi,
kasılmanın sona ermesi ve kas lifinin gevşemesi için gereken
enerjiyi sağlar.
51