HEMATOLOJİK HASTALIKLAR

Uzm. Dr. Kayra BARUT

İMMÜNOLOJİYE GİRİŞ
• İmmün sistem doğal ve kazanılmış olmak üzere 2’ ye ayrılır
Doğal immünite Kazanılmış immünite
Epitel hücreleri B lenfositler (humoral immünite)
Nötrofil ve makrofajlar (fagositik hücreler) T lenfositler (hücresel immünite)
NK hücreleri
Dendritik hücreler
Kompleman proteinleri
CRP- Mannoz bağlayıcı protein
Mast hücreleri
Akciğer sürfaktanı
• Hümoral immünite: IgM ile Ekstraselüler mikroplar tanınır. Sonrasında
B lenfositlerin ürettiği antikorlarla yanıt oluşturulur.
• Hücresel immünite: T lenfositler intraselüler mikroplara karşı yanıt
gösterir.
LENFOSİTLER
• Lenfositler lenfoblastik kök hücrelerden köken alırlar( CD34+). T
lenfositler timusta, B lenfositler ise büyük ölçüde kemik iliğinde
olgunlaşırlar. B lenfositler, RAG1 ve RAG2 genleri lenfositlerin
matürasyon sürecinde görev alırlar ve farklı antijenlere karşı reseptör
gelişmesini sağlarlar.
• B lenfositler matürasyonu büyük ölçüde Kİ’nde olur. Sonrasında kan
yoluyla sekonder lenfoid organlara gider ve orda antijenle karşılaştığı
durumda plazma hücrelerine dönüşüp etkin fonksiyon göstermeye
başlarlar.
T lenfositler
• İleri olgunlaşması timusta gerçekleşir. Periferik kandaki lenfositlerin % 60-
70 ‘ini olustururlar. Lenf nodlarında parakortekste dalakta ise periarteriolar
bölgede bulunurlar.
• T helper lenfosit (CD4), sitotoksik T lenfosit ( CD8) ve regülatuar T lenfosit
olmak üzere 3 farklı lenfosit bulunur. Bütün T lenfositlerde TCR, CD3 ve ζ
(zita) proteinlerinden oluşan TCR kompleksi bulunur. TCR peptit yapıdaki
antijeni tanırken CD3 ve ζ (zita) proteinleri antijenik sinyalleri hücre içersine
iletirler.
• T helper hücrelerde lenfositler antijene bağlandıktan sonra ikinci bir sinyal
yolağı aktive olur. Antijen sunan hücredeki B7 (CD80/86) ile lenfositte
bulunan CD28 etkileşime girerek kostimulasyonu gerçekleştirirler. Bu yolak
Treg hüclerden salınan CTLA4 ve PD-1 proteinleri ile inhibe edilir.
• CD4 T Helper Lenfositler: Th1, Th2 ve Th17 olmak üzere 3 farklı
gruptan oluşurlar. Bu lenfositler antijen sunan hücrelerdeki MHC II ile
etkileşime girerler
• CD8 sitotoksik T lenfositler: Virüsle enfekte hücrelere ve tümör
hücrelerine saldırırlar. Bu lenfositler MHC I taşıyan hücrelerle
etkileşime girerler. Salgıladıkları perforin-granzim B ile osmotik lizi
yaparken FAS ligandı ile apopitoz yaparak hücreyi öldürürler
T regulatuar lenfositler
• İmmün sistemi baskılarlar ve selfantijenlere yanıtı baskılarlar. Yüksek
oranda İL-2R (CD25) eksprese eden CD4 T lenfositlerdir. Ayrıca bir
transkripsiyon faktörü olan ve Treg lenfositlerin gelişiminden sorumlu
FOXP3 içerirler
• Treg hücrelerden kostimulasyonu inhibe eden CTLA-4 ve PD-1
proteinleri salgılanır. Ayrıca İL-10 ve TGF-beta sentezleyerek
antiinflamatuar etki yaparlar.
• Treg hücrelerin yaşamından ve fonksiyonlarından esas sorumlu olan
sitokin İL-2’dir.
B lenfositler
• Periferik lenfosit popülasyonunu %10-20 sini olustururlar. Lenf
nodlarında folliküllerde (korteks), dalakta ise beyaz pulpada
bulunurlar.
• B lenfositleri olgunlaşırken her aşamada farklı antijenik özellikler
kazanır. Kemik iliğindeyken negatif seleksiyon ve reseptör
düzenlenmesi olur ve burada yüzey IgM’si oluşur. Periferik organlarda
aktive olur, hem IgM hem IgD bulundurur
• B lenfositler üzerinde antijeni tanımak için IgM ve IgD den oluşan
BCR kompleksi vardır
• Antijen ile karşılaştıktan sonra B lenfositler antikor sentezi yapan
plazma hücrelerine dönüşürler
B lenfositler
• Lenf nodlarında antijen ile karşılaştıkları zaman primer folliküllerin
ortasında daha soluk boyanan germinal merkez oluşur. Artık buna
sekonder follikül denir.
• Antijenle karşılaşan naif B lenfositler germinal merkezlerde dark zone
(proliferasyon kutbu) oluşturur.
• Burda somatik hipermutasyon ile proliferasyona uğrarlar ve burdan
light zone’a gelirler.
• Yani Dark zone’da prolifere olmuş B lenfositler light zone’da
seleksiyona uğrarlar.
• Seleksiyon sırasında antijenlere yanıt vermeyen B lenfositler
apopitoza uğrar.
• Antijene yanıt verenler ise diferansiasyonlarını tamamlayıp class
switching ile Ig kazanarak plazma hücrelerine dönüşürler.
Lenf
nodlarında
B hücreleri
B lenfositlerdeki başlıca hücre yüzey reseptörleri (CD)
CD21 ( kompleman reseptör 2 ) EBV virüsünün bağlandığı reseptördür.
B lenfositlerin komplamen ürünlerini tanımasını
sağlar

CD40 T helper lenfositlerin yüzeyindeki CD40 Ligandına

bağlanır ve IgG, IgA, IgE üretimini sağlar

CD19-20 B lenfositlerde ortak bulunurlar.

İMMÜNOLOJİK TOLERANS
• Kişininin immün sisteminin kendi antijenlerine saldırmamasına self
tolerans denir. Self tolerans kaybının olduğu durumlarda otoimmün
hastalıklar ortaya çıkarlar
• Santral ve periferal tolerans olmak üzere 2’ye ayrılır.
Santral tolerans Periferal tolerans
Klonal delesyon/eliminasyon Klonal anerji
T-reg hücre ile supresyon
Apopitoz ile delesyon
Santral tolerans
• Otoantijenleri tanıyan T lenfositlerin timusta, B lenfositlerin ise kemik
iliğinde klonal eliminasyonudur.
• Timusta T lenfositler otoantijenleri tanırsa apopitoz ile ölürler buna negatif
seleksiyon denir.
• Ayrıca timusta AİRE proteini vücutta periferal dokularda bulunan
otoantijenleri T lenfositlere sunan/tanıtan bir proteindir. AİRE
mutasyonunda otoimmün poliendokrinopati tip 1 görülür.
• Timustaki otoantijenleri tanıyan bazı CD4 T lenfositler apopitoz ile ölmezler
ve Treg hücreler dönüşüp periferal dokulara geçerler.
• B lenfositler kemik iliğinde otoantijenleri tanırlar ise reseptör düzenlemesi
yaparlar. Reseptör düzenlemesi yeterli olmazsa T hücrelerde olduğu gibi
negatif seleksiyona uğrar.
antral
olerans
B hücre
santral
tolerans
Periferal tolerans
• Periferik dokulardaki otoantijenleri tanıyan matür T ve B lenfositlerin
periferal dokularda sessizleştirilmesidir. T lenfositlerde baskındır
• Klonal anerji: Otoantijenleri tanıyan T lenfositlerde kostimulasyonun
engellenmesi ile gerçekleşir. Önceden de bahsettiğimiz gibi ko
stimulasyon CTLA4 ve PD-1 ile inhibe edilir
• Treg hücre ile supresyonu: Kostimulasyonu inhibe eden CTLA-4 ve
PD-1 proteinleri salgılanır. Ayrıca FOXP3’ten TGF-beta sentezleyerek
antiinflamatuar etki yaparlar.
• Apopitoz ile delesyon: otoantijenleri tanıyan T lenfositler ya BİM
ekspresyonu yaparak mitokondiyal apopitoz ile ya da FAS(CD95)
ekspresyonu yaparak ekstrensek apopitoz ile ölürler.
T ve B
hücre
periferal
tolerans
OTOİMMÜN HASTALIKLAR
• Başlıca Self tolerans kaybının olduğu durumlarda otoimmün
hastalıklar ortaya çıkarlar.
Organ spesifik Sistemik
Antikor aracılı olanlar
Otoimmün hemolitik anemi SLE
Otoimmün trombositopeni
Otoimmün atrofik gastit
Miyastenia gravis
Graves hastalığı
Good pasture sendromu
T hücre oracılı olanlar
Tip 1 DM Romatoid artrit
Multipl skleroz Skleroderma+ sjögren sendromu
İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARI
Primer İmmün Yetmezlik Sendromları
Şiddetli kombine immün yetmezlik: Hem humoral hem de hücresel
immnünite bozulmuştur. En mortal kalıtsal immün yetmezliktir.
• 2 formu vardır;
• X’e bağlı: en sık formudur. Erkeklerde daha sık görülür. Sitokin
reseptörlerinin ortak gama zincir sunünitinde defekt vardır. Bu
bölgede İL-2,İL-4-İL-7,İL-9,İL-11,İL-15 ve İL-21 bulunur. En önemlisi
lenfosit maturasyonu için gerekli olan İL-7 reseptörlerini
etkilenmesidir.
• Otorozam resesif tip: Adenozin deaminaz(ADA) enzim eksikliği
sonucu lenfosit bölünmesine toksik etki yaratan deoksiadenozin
birikmesiyle ortaya çıkar.
• Heriki formda da timüs ve lenf nodları hipoplaziktir. Timusta X’e bağlı
tipte fetal timus’a benzeyen undiferansiye epitelli lobüller görülürken
otozomal resesif tipte hassal korpuskülleri bulunur.
• SCİD gen terapisi ile tedavi edilen ilk hastalıktır. İlerleyen dönemde T
hücreli lösemi oluşabilir.
X’e bağlı agamamaglobulinemi (bruton
hastalığı)
• X’e bağlı Xq21.22de bulunan sitoplazmik tirozin kinaz (bruton tirozin
kinaz) defektine bağlı ortaya çıkar. Erkeklerde sık görülür. Pre-B ve
pro-B lenfositlerin matür B hücrelerinde dönüşümü bozuktur. İlk 6 ay
anneden gelen antikorlar koruduğu için 6 aydan büyük bebeklerde
tekrarlayan infeksiyonlarla kendini gösterir. En sık solunum yollarında
enfeksiyon olur ve en sık etkenler H.ifluenza, S. Pnömoni ve S.
Aureus’tur. IgA sentezi bozuk olduğu için persistan giardia
enfeksiyonları görülür
• Plazma hücreleri yoktur ve antikorların hepsinin seviyesi azalmıştır.
Pre b lenfositlerin sayısı normaldır, cd19 eksprese ederler ama Ig
eksprese edemezler.
• Lenf nodlarının , peyer plaklarının, apendiksin ve tonsillerin germinal
merkezleri gelişmemiştir (lenfoid hipoplazi)
diGerorge sendromu(timik hipoplazi)
• 3.ve 4. Faringeal yarıkların gelişim kusuru sonucu hem timüs hem de
paratiroid gelişemez. Ayrıca tiroiddeki C hücreleri ve ultimabrancial
vücut da gelişmez. Timüs hipoplazisine bağlı T hücre defekti,
paratiroid hipoplazisine bağlı tetaniler gözlenir. Tipik dismorfik bir
yüz ve kalp ve büyük damar patolojiler de eşlik eder. Dolaşımda T
hücreleri bulunmaz, Ig seviyeleri genelde normaldir. Lenf nodlarında
parakortikal alan, dalakta periarteriolar alana hipoplazi vardır.
Patogenezde temel defekt 22q11 delesyonudur (TBX1)
Hiper IgM sendromu
• X’e bağlı geçiş gösteren CD4 Th1 hücre yüzeyindeki CD40L mutasyonu
olan immün yetmezlik hastalığıdır. CD40L (CD154) mutasyonuna bağlı
olarak B hücrelerinde IgG, IgA ve IgE üretimi olmaz (IgA ve IgE yok,
IgG cok az düzeyde vardır). IgM düzeyi normal ya da yüksek olabilir.
Ayrıca T ve B lenfositlerin sayıları da normaldir. Tekrarlayan piyojenik
enfeksiyonlar sıktır
Yaygın değişken immün yetmezlik
• B hücrelerinin plazma hücrelerine dönüşümü bozulmuştur. Bunun
sonucunda antikor üretimi bozulur. Genel olarak diffüz
hipogamaglobulinemi vardır fakat bazen sadece IgG azalır. Kanda ve
lenfoid dokularda B hücre sayısı normal ama plazma hücre
dönüşümleri bozuktur. Histolojik olarak lenfoid dokular
hiperplaziktir.
• Familyal tiplerde en sık mutasyonlar BAFF ve İCOS (CD28 homologu)
‘tur.
• Her iki cinsiyeti aynı oranda tutar. Klinik olarak semptomlar çocukluk
ya da adelosan dönemde başlar.
İzole IgA eksikliği
• En sık görülen primer immün yetmezliktir. Serumda ve sekretuar IgA
seviyesi son derece düşüktür. Bazı hastalarda IgG2 ve IgG4 seviyeleri
de düşer .
• Aslında cogu vaka asemptomatiktir. Semptomatik vakalarda klinik en
cok tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar ve ishaldir.
• Serum transfüzyonu sonrası ölümcül anaflaktik reaksiyon gelişebilir
X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom
• Bu hastalıkta EBV’yi elimine etmede yetersizlik vardır. Bunun
soncunda ağır enfeksiyoz mononükleoz ve B hücreli lenfomalar
gelişir.
• En sık saptanan defekt SLAM ilişkili protein (SAP) defektidir. Bu
protein ayrıca folliküler T helper hücreler içinde gereklidir. XLP’li
hastalarda lenf nodlarına germinal merkezler gelişmemiştir. Bu
kişilerde sadece EBV enfeksiyonları artar
Wiskott-Aldrich sendromu
• X’e bağlı geçiş gösteren WASP protein defekti sonucu oluşur.
Karakteristik olarak trombositopeni, egzema ve immün yetmezlik
tablosu gelişir.
• Timus başlangıçta normal görünümdedir fakat hastalık ilerledikçe T
hücre sayısı progresif azalır ve parakortekste incelme görülür
Primer İmmün Yetmezlik Sendromları
• Şiddetli kombine immün yetmezlik
• İzole IgA eksikliği (en sık)
• Yaygın değişken immün yetmezlik
• X’e bağlı agamamaglobulinemi (bruton hastalığı)
• Hiper IgM sendromu
• diGerorge sendromu(timik hipoplazi)
• X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom
• Wiskott-Aldrich sendromu
 SEKONDER İMMÜN YETMEZLİKLER
AİDS (KAZANILMIŞ İMMÜN YETMEZLİK SENDROMU)
• HİV retrovirüs enfeksiyonu ile ortaya çıkan bariz immunsupresyon,
fırsatçı enfeksiyonlar, nörolojik tutulum ve sekonder neoplazilerle
giden bir hastalıktır. En sık homoseksüel ilişki olmak üzere
heteroseksüel ilişki, İV ilaç bağımlıları(2. En sık ), F8 ve F9
konsantreleri(1985 öncesi), kan transfüzyonu ve anneden bebeğe
geçiş(çocuklarda en sık) olabilmektedir
• HIV virüsünün majör hedefleri immün sistem ve santral sinir
sitemidir. CD4 molekülü HIV için bir reseptör görevi görür yani HIV
virüsünde CD4 tropizmi vardır
• İmmün sistemde başta CD4 T lenfositler olmak üzere makrofajlar ve
dendiritk hücreler de saldırır
• HIV virüsü CD4 T lenfositlerini enfekte ederler ve direk sitopatik etki
göstererek CD4 T lenfositlerin sayısında azalmaya yol açarlar. CD4 T
lenfosit sayısının azalması HIV enfeksiyonlarındaki majör olaydır.
HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI
Tip 1 (anaflaktoid tip)
Tip 2 (antikor ilişkili)
Tip 3 (immün komplex ilişkili)
Tip 4 (hücre aracılı)
Başlıca Th2, İgE antikorları mast hücreleri ile
gelişir
Sekrete edilen IgG ve IgM antikorları hücre
hasarı yapar ya da salgılanan antikorlar hücre
hasarı yapmadan fonksiyonları etkileyerek
hastalığa yol açar
IgG ve IgM antikorları kan dolaşımında
antijenleri bağlayarak antijen –antikor
kompleksleri olustururlar ve doku hasarı
yaparlar
Aktive olmuş CD4 Th1-Th17 veya CD8 T
lenfositlerle gerçekleşir.
Antikor oluşumu yoktur.
Tip 1 (anaflaktoid) hipersensitivite
• Alerjik reaksiyonlardır ve en çok bilineni astım’dır. Başlıca rol alan
hücreler CD4 Th2 lenfositler, mast hücreleri ve IgE’dir
• Genel→ anaflaksi: en korkulan acil tedavi edilmesi gereken HS
reaksiyonudur.
• Lokal→ atopi
Tip 1 hipersentisitivite oluşum aşamaları

Ekzojen an jen vücuda girer → T lenfositlere sunulur

Th2 hücrelerden İL-4 ile IgE, İL-5 ile eozinofil aktivasyonu, İL-13 ile mukus sekresyonunda artış olur

IgE antikorları mast hücre yüzeyine yerleşirler, aynı antijenle tekrar karşılaşıldığı zaman mast hücre granülleri aniden fazlaca
boşalır

Mast hücre degranülasyonu sonucu alerjik hastalıklar ortaya çıkar

Başlangıç (hızlı) ve geç faz olmak üzere 2
fazdan oluşur.
Başlangıç (hızlı) faz
Dakikalar içerisinde başlar
Mast hücre degranülasyonu ile gelişir (aşırı
histamin salınımı)
Vazodilatasyon, vasküler permeabilite
artışı, ve geliştiği lokalizasyona göre düz
kas kontraksiyonu ve glandüler sekresyon
gerçekleşir
Geç faz
Antijenle karşılaşmadan 2-24 saat sonra
başlar
Eozinofil, nötrofil, bazofil, monosit ve CD4+
Th2 lenfositler ile doku hasarı yapar
Eozinofiller bu fazda doku hasarından
sorumlu esas elemanlardır.
Eozinofillerden salınan EKP ve MBP ile doku
hasarı gerçekleşir.
Tip 1 hipersensitivitede semptomlardan
ana sorumlu faz geç fazdır.
Tip 1 hipersentivite örnekleri
Anaflaksi ( ilaçlara, arı sokmasına, yemeklere karşı)
Bronşial astım
Alerjik rinit
İlaç alerjileri
Atopik dermatit
ürtiker
Tip II (antikor ilişkili) hipersensitivite
• Hücre yüzeyindeki ya da ekstraselüler matriksteki antijenlere karşı
otoantikor gelişmesiyle bu antijenlere zarar verilir, inflamasyon
tetiklenir ya da saldırılan hücrenin normal fonksiyonları bozulur.
• Antijenler ekzojen ya da endojen olabilir.
• Tip 3 hipersensitiviteden en önemli farkı dolaşımda immün
kompleksler oluşmaz.
• Oluşan otoantikorlar komplemanı klasik yoldan aktive ederler ayrıca
oluşan C3b ile opsonizasyon yapılarak fagositoz işlemi kolaylaştırılır.
Bunun dışında kompleman aktivasyonuyla beraber membran atak
kompleksi de oluşturulur.
• Oluşan otoantikorların hücre yüzeyine bağlanması ile NK ve
makrofajlar tarafından antikor bağımlı hücresel sitotoksisite(ADCC)
yoluyla hücre hasarı olur.
• ADCC ve fagositoz ile örnekler: transfüzyon reaksiyonları,
eritroblastozis fetalis, otoimmün hemolitik anemi, ilaç reaksiyonları
• Oluşan otoantikorlar saldırdıkları dokularda inflamasyon yaparak
hücre hasarına neden olurlar. İnflamasyon sırasında aktive olmuş
kompleman sistemi ile oluşan C3a ve C5a ile anaflatoksin etki, C5a ile
lökositlerin kemotaksisi ve C3b ile fagositoz kolaylaştırılır.
• Bazı durumlarda otoantikorlar hücre yüzeyineki reseptörlere
tutunurlar ve hücre hasarı veya inflamasyon yapmadan selüler
disfonkisyona sebep olurlar. Bu grubun iki örneği myastenia gravis ve
graves hastalığıdır.
Tip II hipersensitivite örnekleri
ARA
Good-pasture sendromu
ANCA (+) vaskülitler
P. Vulgaris
Otoimmün hemolitik anemi
Otoimmün trombositopenik purpura
Tip 2 DM
Pernisiyöz anemi
Miyastenia gravis
Graves hastalığı
Tip III (İmmün kompleks aracılı) hipersensitivite
• Antijenler ekzojen ya da endojen olabilir. Antijenlere karşı gelişen
antikorlar antijen antikor kompleksleri oluşururlar intravaskuler
cökerler. Bunun sonucunda kompleman aktive olur ve doku hasarı
gerçekleşir.
• Tip 3 hipersentivite reaksiyonlarında vaksülit, glomerulonefrit ve
artrit tabloları oluşur.
• Antijenle karşılaştıktan genellikle bir hafta sonra antikorlar oluşur.
Dolaşımda antijen antikor kompleksleri oluşur. Gelişen immün
kompleksler damarlara, böbreklere ve eklemlere çöker. Antijenle
karşılaştıktan yaklaşık 10 gün sonra inflamasyonu uyararak doku
hasarına yol açarlar.
• Damar duvarında immün komplekslerin çökmesiyle pembe homojen
fibrin birikimiyle karakterize olan fibrinoid nekrozlar görülür.
• Sistemik tip 3 hipersentivitenin tipik örneği akut serum hastalığıdır.
• Ciltte Lokalize serum hastalığının en tipik örneği ise deneysel
oluşturulan arthus reaksiyonudur
Tip III HS örnekleri Antijen Klinik ve patolojik belirtiler

SLE Nükleer antijen Nefrit+cilt lezyonları+artrit

Poststreptookal Streptokok duvar antijeni Nefrit

glomerulonefrit
Poliarteritis nodosa Hepatit B Sistemik vaskülit
Reaktif artrit Yersinia Akut artrit
Serum hastalığı At antitimosit globülin Artir+vaskülit+nefrit
Arthus reaksiyonu Çeşitli proteinler Kutanöz vaskülit
Tip IV Hücre Aracılı Hipersentivite
• Patagonezinde ya CD4 T hücrelerden salgılan sitokinler ya da CD8+ T
lenfosit aracılı hasar vardır. Antikor oluşumu olmaz
1. CD4+ T lenfosit Aracılı İnflamasyon ( gecikmiş tip hipersensitivite)
• CD4+ T lenfositlerden salınan sitokinler ile kronik inflamasyon oluşur
ve sonucunda doku hasarı ortaya çıkar. Daha önceden sensitize bir
kişinin cilt altına antijen verilirse 24-48 saat içersine cilt reaksiyonu
gelişir buna gecikmiş tip hipersentivite denir. (PPD/tüberkülin testi)
• Antijen sunan hücreler naif CD4 T lenfositlere antijen sunarken İL-12
ile Th1 yönünde farklılaşma, İL-1, İL-6, İL-23 ve TGF-beta ile Th17
yönünde farklılaşmaya neden olurlar.
• Th1 lenfositlerden salınan İL-2’nin otokrin büyüme faktörü etkisiyle
çoğalırlar. Sonrasında Th1’lerden salınan İFN-gama ile makrofajlar
klasik yoldan aktive olurlar, buna ek olarak İFN-gama etkisiyle
makrofajlar epitel benzeri bir görüntü kazanırlar epiteloid hücre
adını alırlar ve granülom oluştururlar. Bu hücreler granülom
oluşumunun yapıtaşlarıdırlar
• Bu grubun en tip örneği tüberküloz enfeksiyonlarıdır
2. CD8+ T lenfosit aracılı inflamasyon (Hücre Bağımlı Sitotoksisite)
• CD8 T lenfositler antijen eksprese eden hücreleri öldürürler. Öldürme
işlemi sırasında ya perforin-granzim b kompleksi ya da FAS ligandı
kullanılır. Her ikisinde saldırılan hücre apopitoz ile öldürülür. Bu
grubun en tipik örnekleri Tip 1 diyabet, viral enfeksiyonlar, graft
rejeksiyonlarıdır.

• Doku-organ reddinde en önemli yol tip 4 aşırı duyarlılık

reaksiyonlarıdır.
Tip 4 hipersentivite örnekleri

Romatoid artrit
Multipl skleroz
Tip 1 diyabet
Chron hastalığı
Psöriazis
Kontakt dermatit
• Tip 1
• Tip 2
• Tip 3
• Tip 4 (gecikmiş-hücre bağımlı sitotoksisite)
Histokompalite molekülleri (HLA- MHC)
• Bu genlerin esas görevleri yabancı peptitleri bağlayıp T hücrelerine
tanıtmaktır. 6. Kromozomda yerleşirler. MHC class I ve MHC clas II
olmak üzere 2 ana gruba ayrılırlar
MHC Class I: Tüm çekirdekli hücrelerde ve trombositlerde bulunurlar.
Antijenleri CD8 (+) T lenfositlere sunarlar. polimorfik ağır zincir alfa ve
non polimorfik B2-mikroglobulinden oluşurlar. HLA-A,HLA-B ve HLA-C
genler ile kodlanırlar
MHC Class II: Atijen sunan hücrelerde bulunurlar CD4(+) T lenfositlere
antijenleri sunarlar. HLA-D ile kodlanırlar. B2-mikroglobulin bulunmaz
Hastalıklar ve HLA ilişkileri
Ankilozan spondilit HLA-B27 (en çok B2705-B2702) HLA ile en cok
ilişkili hastalıktır

Romatoid artrit HLA-DRB1 (ortak epitop)

Tip 1 diyabet HLA-DRB1
Multipl sklerozis HLA-DRB1
SLE HLA-DRB1
Çölyak hastalığı HLA-DQA1
Behçet hastalığı HLA-B51
Böbrek transplant reddi
1. HİPERAKUT
2. AKUT
3. KRONİK
Böbrek transplant reddi
• Hiperakut rejeksiyon: Daha önce transplantasyon yapılmış bir alıcıda,
gebelerde ya da daha önce kan transfüzyonu yapılmış kişilerde
görülür.
• Transplanttan dakikalar saatler içerisinde gelişir. Böbrek hızlı bir
şekilde siyanotik görünüm kazanır. İmmüngloblulinlerin ve
komplemanların damar duvarına çökmesiyle endotel hasarı ve fibrin
trombüs oluşumu gözlenir. Humoral red nedenlidir. Gelişip
gelişmeyeceği önceden bilinebilir fakat tedavi şansı yoktur.
• Günümüzde en az görülen red rxn’dur çünkü cross-match ile antikor
gelişip gelişmediği bakıldıktan sonra yapılır.
• Akut rejeksiyon: en sık izlenen rejeksiyon tipidir. Transplantasyondan
sonra ilk günlerde görülebilidği gibi aylar hatta yıllar sonra da
görülebilir. Gelişip gelişmeyeceği tahmin edilemez fakat tedavi şansı
vardır. Akut selüler ve akut antikor aracılı olmak üzere 2 formu vardır.
1. Akut hücresel (T hücre aracılı) patern: Tübülointerstisyel patern (tip
1)’de tübüllerde yoğun inflamasyon görülür (tübülitis). Vaskuler patern
(tip 2)’de damarlarda inlamasyon vardır (endotelitis).
2. Akut antikor aracılı patern: glomerüllerde ve küçük damarlarda
hasar vardır. Klasik kompleman sisteminin bir ürünü olan C4d birikimi
gözlenir
• Kronik rejeksiyon: Transplantasyondan 4-6 ay sonra görülür.
Günümüzde graft yetmezliğinin en sık sebebidir. Gelişip
gelişmeyeceği tahmin edilemez ve tedavi şansı yoktur. İntimal
kalınlaşma, bazal membranda duplikasyonun eşlik ettiği glomerülopati
gözlenir. İlerleyen dönemde interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi
gözlenir
 Kemik İliği Transplantasyonu
• Graft versus host hastalığı (GVHD): Graft tarafından üretilmiş olan
immün hücrelerin konaktaki vücut hücrelerini yabancı olarak algılayıp
saldırması sonucu oluşur. İmmünsüpresyonun baskılanması sonucu
latent CMV ‘nin reaktive olması sıktır. CMV’ye bağlı gelişen pnomoni
fatal olabilir.
• Akut GVHD: Günler haftalar içerisinde gelişir. Her organ etkilenebilir
fakat en çok cilt, karaciğer ve intestinal epitelde hasar olur. Ciltte
yaygın rash ve deskuamazasyon, safra yollarının hasarı sonucu sarılık,
bağırsaklarda ülserasyonlar sonucu kanlı ishal kliniği gelişir. Hasar agır
olmasına rağmen etkilenen bölgede yoğun bir lenfosittik infiltrasyon
yoktur. Net olmasa da hasardan sorumlu esas ajan cd8 (+)
lenfositlerdir
• Kronik GVHD: akut GVHD ‘ını takiben ya da kendisi gelişebilir. Klinikte
skleroderma benzeri dermiste fibrozisin görüldüğü yaygın cilt
lezyonları yapar. Kronik karaciğer hasarına bağlı kolestatik sarılık,
özefagusta striktürler, timusta involüsyon gözlenir
Lenf nod’larının neoplastik olmayan hastalıkları
• Lenf nodları; lenfatik sistemin temel üyesi olup majör olarak lenfatik
dreajdan sorumludurlar.
• Lenf nodlarının işlevleri
1. Lenfin mekanik filtrasyonu
2. Lenfopoezin sağlanması
3. Antijenlerin tanınması ve immun yanıtın oluşması
• Lenf nodu büyümesi lenfadenopati ya da lenfadenomegali olabilir.
• Lenfadenit lenf nodu’nun iltihabı olup her zaman lenf nodunda
büyümeye sebep olmaz.
• AKUT NONSPESİFİK LENFADENİT
• Mikropların vücuda girdiği dokuyu drene eden lenf nodlarında
görülür. Lenf nodları şiş, ağrılı ve citte kızarıklığa sebep olurlar.
Mikroskopta folliküller belirginleşir, germinal merkezler genişler.
Piyojen bir bakteri etken ise nötrofiller bulunur. Makrofajların
sitoplazmalarında bakteri ve nekrotik hücre temelli debris vardır
(süpüratif).
Kronik Nonspesifik Lenfadenit
• Folliküler hiperplazi: Hümoral immüniteye sebep olan bakteriyel
enfeksiyonlardan sonra görülür. Ayrıca romatoid artrit, toxoplazma,
HİV’in erken dönemlerinde de gözlenir. Morfolojik özellikleri folliküler
lenfomada görülen lenf nodları ile benzerdir. Germinal merkezlerde
sentroblastlardan oluşan koyu ve sentrositlerden oluşan soluk alanlar
izlenir. Bunlar dışında apopitoza ugramıs B lenfositleri fagosite eden
tingible- body makrofajar görülür
• Parakortikal hiperplazi: T lenfosit artısına neden olan viral
enfeksiyonlarda görülür. Hücresel immun sistem aktive olmuştur. En
iyi örnek enfeksiyöz mononükleozdur.
• Sinüs histiyositozu (retiküler hiperplazi): kanser dokunu drene eden
lenf nodlarında görülür. Sinüslerde makrofaj ve endotel hücre artısı
vardır.
İnfeksiyöz Mononükleöz Lenfadeniti
• Etken EBV’dir.
• Yakın temas ile geçer bu nedenle öpücük hastalığı da denir. Ateş,
halsizlik, boğaz ağrısı, boğazda eritemli farenjit, multipl LAP ve
HSM’ye neden olur.
• Periferik kanda mutlak lenfositoz hakimdir. EBV enfeksiyonu altında
uyarılmış CD 8 T lenfositlere atipik lenfositler/ Downey hücreleri
denir
• özellikle posterior servikal, aksillar ve inguinal lenf nodlarında
parakortikal hiperplazi görülür
HIV lenfadeniti: mantle zon’lar silinir folliküler hiperplazi görülür. Bu
duruma çıplak germinal merkez görüntüsü denir. Lenf nodlarında
CD4/CD8 oranı azalır
Kızamık lenfadeniti: warthin-finkeldey dev hücreleri gözükür.
Kedi tırmığı lenfadeniti: bartonella hanselea etkendir. Kedi ile temas ile
ortaya çıkar. Servikal bölgede tek taraflı lenfadenit yapar.
• Granülomlarının ortasında nekroz etrafında cok sayıda nötrofilden
oluşan mikroabseler vardır (yıldız biçiminde-stellat)
Kikuchi nekrotizan lenfadeniti: sıklıkla kadınlarda agrısız servikal LAP ve
hafif ateş ile seyreder.
• Lenf nodlarında parakortikal alanda nekrotizan lezyonlar görülür.
Rosai-dorfman hastalıgı (sinüs histiositozis with massive LAP): en sık
servikal bölge etkilenir.
• Ağrısız bilateral LAP yapar. Beraberinde ateş, lökositoz, Sedim artısı ve
poklonal hipergamagloblunemi yapar.
• Lenf nodlarında histiositler s100+ cd68+ fakat cd1a-
Lenfomaların sınıflandırılması

•Hodgkin lenfomalar
•Non-Hodgkin lenfomalar
HODGKİN LENFOMALAR
• Primer olarak lenf nodlarının hastalığıdır. En sık servikal bölgedeki
lenf nodları etkilenir. Ağrısız LAP’lara sebep olurlar
• germinal merkez veya post germinal merkezdeki B hücrelerinden
köken alan Reed-Sternberg(RS) hücreleri görülür
• Reed strenberg hücreleri multipl nukleus ya da multipl nükleer lobu
ve geniş inkluzyona benzeyen nükleollere sahiptir (baykuş gözü).
• B hücre kaynaklıdır ama B hücre spesifik markerlarını ve Ig eksprese
etmezler. RS hücreleri tipik olarak CD15, CD30 (%100 +) ve PAX5
pozitiftirler. (klasik tipler)
• B semptomları ( ateş, gece terlemesi, kaşıntı, kilo kaybı) görülebilir
• RS hücreleri neoplastik hücrelerdir, RS’in tabanını destekleyen
neoplastik özellikleri olmayan hücreler reaktif hücreler denir.
• Reaktif hücreler; lenfositler ( ne kadar çoksa prognoz o kadar iyi),
plazma hücreleri (prognoza katkısı yok), histiositler (prognoza olumlu
katkı) ve eozinofillerden oluşur.
• Eozinofiller özellikle mikst ve nodüler tiplerde bulunmaktadır.
Hodgkin lenfoma tipleri

Klasik tipler (RS CD15+ CD30+) Klasik olmayan tip (RS CD20+)

Noduler sklerozan (en sık) Lenfosit baskın/ predominant (en iyi)

Mikst selülarite(50 yaşından sonra en sık)
Lenfosit zengin
Lenfosit fakir (en kötü – en az)
Noduler sklerozan
• En sık görülen formdur. Kadın ve erkeği eşit oranda tutar.
• Supraklavikuler , servikal ve mediastinal lenf nodlarını tutar.
• Karakteristik olarak lakuner tip RS hücreler görülür. Bu hücreler CD15
CD30 ve PAX5 pozitiftir.
• Etkilenen lenf nodlarında biriken kollajen bantlar sınırları belirgin
nodüllere böler.
• Bol lenfosit, eozinofil, plasma hücreleri ve makrofajlar bulunur.
• EBV ile ilişkisi yoktur prognozu iyidir
Miks selülarite tipi
• Bifazik yaş dağılımı gösterir. Erkeklerde sık izlenir. Totalde 2. En sık
fakat 50 yasından sonra en sık HL tipidir.
• Bol miktarda klasik ve mononükleer varyantta RS hücreleri görülür.
• Ayrıca noduler sklerozandaki gibi t hücreler, eozinofiller, plazma
hücreleri ve makrofajlar da bol bulunur.
• %70 EBV ile ilişkilidir.
• Yaşlı kişilerde görülür ve gece terlemesi, kilo kaybı, ateş sıktır
Lenfositten zengin Tip
• İleri yaşlarda ve erkeklerde sık görülür.
• Yaygın lenfosit ve az sayıda klasik mononükleer RS hücreleri görülür.
• %40 EBV ilişkilidir. Prognozu çok iyidir
Lenfosit fakir Tip
• En az rastlanan ve en kötü prognozlu tiptir. NHL ile en çok karışan
tiptir. Yaşlı erkeklerde sıktır.
• Retiküler tip ve diffüz fibröz tip olmak üzere 2 gruptan olusur
• Bol pleomorfik varyantta RS hücreleri ve az miktarda lenfosit vardır.
• %90 EBV ilişkilidir. HIV ile ilişkilidir.
• Gece terlemesi, kilo kaybı , ateş sıktır
Lenfosit predominant Tip
• Klasik olmayan tiptir. Genç erkeklerde servikal ve aksiller LAP yapar.
• Lenfositik-histiositik tip (LH tip-popcorn) RS hücreleri vardır. Diğer
tiplerden farklı olarak burdaki RS hücreleri CD20 ve BCL6 pozitiftirler
ve CD15 ve CD30 negatiftirler.
• Popcorn hücrelerinin çevresinde bir T hücre rozeti görüntüsü
görülür.( CD57 ve PD1 pozitif)
• EBV ilişkili değildir.
• prognozu en iyi tiptir fakat Diğer tiplere göre rekürrensi daha fazladır
• %3-5’i Difüz büyük B hücreli lenfomaya(DBBHL) dönüşebilir. (diğer
tiplerden daha sık)
Hodgkin lenfoma tipleri

Klasik tipler (RS CD15+ CD30+) Klasik olmayan tip (RS CD20+)

Noduler sklerozan (en sık) Lenfosit baskın/ predominant (en iyi)

Mikst selülarite(50 yaşından sonra en sık)
Lenfosit zengin
Lenfosit fakir (en kötü – en az)
HODGKİN LENFOMA NON-HODGKİN LENFOMA
Servikal, mediastinal para-aortik tek bir lenf Sıklıkla multipl periferik lenf nodu
nodu tutulumuyla başlar tutulumuyla başlar
Lenf nodlarına komşuluk yoluyla yayılır Uzak metastazlar yapar
Mezenterik nodlar ve waldeyer halkası nadir Waldeyer halkası ve mezenterik nodlar sık
tutulur tutulur
Ekstranodal Tutulum nadirdir Ekstranodal tutulum sıktır.
LENFOİD NEOPLAZİLER
• Lenfosittik lösemi: lenfositler ve lenfosit öncüllerinini kemik iliğinde
neoplastik çoğalmasıdır.
• Lenfosittik lenfoma : lenfositler ve lenfosit öncüllerinin kemik iliği
dışındaki lenf nodu, dalaki timüs, barsak.. gibi dokularda neoplastik
çoğalmasıyla olur.
NON-HODGKİN LENFOMALARIN
SINIFLANDIRILMASI
• Prekürsör B hücreli neoplazmlar
• Prekürsör T hücreli neoplazmlar
• Periferal B hücreli neoplazmlar
• Periferal T-NK hücreli neoplazmlar
Malign Lenfomaların Who Sınıflandırılması
Prekürsör B hücreli neoplazmlar
Prekürsör T hücreli neoplazmlar
Periferik B hücreli neoplazmlar
Periferik T ve NK hücreli
neoplazmlar
Hodkin lenfoma
B hücreli akut lenfoblastik lösemi/lenfoma (B-ALL)
T hücreli akut lenfoblastik lösemi/lenfoma (T-ALL)
Kronik lenfosittik lösemi/küçük lenfoblastik lenfoma
B hücreli prolenfoblastik lösemi
Lenfoplazmositik lenfoma
Splenik nodal marginal zon lenfoma
Ekstranodal marginal zon lenfoma
Mantle hücreli lenfoma
Folliküler lenfoma
Marjinal zon lenfoma
Hairy cell lösemi
Plazmositon/ plazma ücreli miyelom
Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Burkitt lenfoma
T hücreli prolenfoblastik lösemi
Büyük granüler lenfosittik lösemi
Mukozis fungoides/sezary sednromu
Periferik T hücreli lenfoma
Anaplastik büyük hücreli lenfoma
Anjioimmünoblastik T hüceli lenfoma
Enteropati ilişkili T hücreli lenfoma
Pannikülitis benzeri T hücreli lenfoma
Hepatosplenik γδT hücreli lenfoma
Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma
Ekstranodal T/NK lenfoma
NK hücreli lösemi
Klasik tip: nodüler sklerozis, mixed selülarite, lenfosit zengin,
lenfosit fakir
Klasik olmayan tip: lenfosit predominant
Lenfoid Neoplazmların Bazılarının Orjinleri

B hücreli neoplazmlar T hücreli neoplazmlar

• Pre B lenfoblast: B-ALL • Pre T lenfoblast:T-ALL
• Naif b hücreler: kronik lenfosittik lösemi/ küçük • Diğer T hücreleriler periferik T hücrelerden köken
lenfoblastik lenfoma (KLL/SLL) alır
• mantle zon: mantle hücreli lenfoma
• germinal merkez: folliküler lenfoma, burkitt
lenfoma, diffüz büyük B hücreli lenfoma, hodgkin
lenfoma
• marjinal zon: diffüz büyük B hücreli lenfoma,
marginal zon lenfoma, KLL/SLL
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ ve LENFOBLASTİK LENFOMA (ALL)

• İmmatür B veya T hücreler olan lenfoblastlardan köken alan bir

malignitedir. Bu iki malignite birbirlerine morfolojik ve klinik olarak
benzer. ALL çocukluk çağının en sık malignitesidir. ALL %85 B hücre
kökenli olup en sık 3 yaş civarında görülürken, T –ALL adolesan
erkeklerde sık görülür
• T-ALL’de T hücrelerin gelişiminden sorumlu olan NOTCH1 mutasyonu
izlenir
• ALL’de %90 kromozomal değişiklikler görülür en sık olan hiperploidi
‘dir (> 50 kromozom)
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ ve LENFOBLASTİK LENFOMA (ALL)

• Kemik iliği lenfoblastlarla dolmuştur ve hiperselülerdir.

• T-ALL’de mediastinal timik kitleler, lenfadenopati ve splenomegali
daha sık izlenir.
• AML’de görülen myeloblastlarla karşılaştırıldığında lenfoblastların
daha fazla sitoplazması, daha ince kromatinleri vardır ve nükleolleri
daha belirgindir. Ayrıca myeloperoksidaz negatif olup PAS
pozitiftirler. immünboyamada terminal deoksitransferaz (TdT)
pozitif boyanırlar
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ ve LENFOBLASTİK LENFOMA (ALL)

• B hücreli ise CD19, CD20, CD10, PAX5 ve sitoplazmik IgM ağır zincir
pozitiftirler ama çok immatür ise CD10 negatiftir.
• T hücreli ise CD1, CD2,CD3, CD4, CD5, CD7 ve CD8 pozitiftir
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ ve LENFOBLASTİK LENFOMA (ALL)

• İlk semptomdan günler ve haftalar içerisinde ani şiddetli ataklar olur

• Kemik iliği fonksiyonlarının baskılanmasından dolayı anemi, yorgunluk,
ateş, nötropeniye bağlı enfeksiyonlar ve trombositopeniye bağlı
kanamalar gözlenir.
• Kİ’nde aşırı proliferasyonla kemik iliği genişler periosta uzanır ve kemik
ağrılarına neden olur.
• Generalize LAP, HSM görülür.
• T-ALL’de testis tutulumu ve mediastende oluşan timik kitle büyük
damarlar ve hava yollarına bası yaparak komplikasyonlara sebep olabilir.
• Kemoterapi ile tedavi edilmiş bir B ALL’de ekstramedüller nüksler sıklıkla
Beyin ve testis’lerde olurlar
AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ ve LENFOBLASTİK LENFOMA (ALL)

İyi prognoz Kötü prognoz

• Yaşın 2-10 arasında olması
• Beyaz üre sayısının az olması
• Hiperdiploidi
• Trizomi 4-7-10 varlıgı
• T(12,21) olması
• 2 yasında küçük olmak
• Adölesan ya da yetişkinlik dönemde
başlaması
• Periferik kanda blast sayısının 100.000den
fazla olması
• T(9,22) varlığı
B hücreli neoplaziler
KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ/ KÜÇÜK LENFOSİTİK LENFOMA(KLL/SLL)

• KLL ve SLL birbirinden fenotipik, mofolojik ve genotipik olarak

ayrılamazlar. Aralarındaki tek fark periferik kandaki lenfosit sayısıdır.
Lenfosit sayısı > 5000 ise KLL lehinedir. Hastalar sıklıkla 60 yaşlarında
ve erkektir.
• Diğer lenfoid malignitelerin aksine KLL/SLL’de kromozomal
translokasyonlar yoktur
KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ/ KÜÇÜK LENFOSİTİK LENFOMA(KLL/SLL)

• Lenf nodlarında mitozun sık olduğu küçük

lenfositlerden oluşan proliferasyon
merkezleri görülür.(patognomik).
• Periferik kanda mutlak lenfositoz hakimdir.
Yayma yapıldığı zaman smudge cells ve
futbol topu hücreleri görülür
• İmmünfenotiplendirmede tümör hücreleri
CD19, CD20 ve CD5, CD23 pozitiftirler
KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ/ KÜÇÜK LENFOSİTİK LENFOMA(KLL/SLL)

• Hastalar genelede 60 yaşlarında erkektir ve sıklıkla tanı anında

asemptomatiktirler. En sık başlangıç semptomları yorgunluk, kilo
kaybı ve iştahsızlıktır.
• Generalize LAP ve HSM hastalarda sıktır.
• Kanda mutlak lenfositoz vardır fakat Ig ekspresyonu bozulduğu için
hipogamaglobulinemi gözlenir. Bu nedenle bakteriyel enfeksiyonlara
yatkınlık görülür.
• Yavaş seyirli bir tablodur ortalama yasam 4-6 yıldır. Fakat %10 vakada
diffüz büyük hücreli lenfomaya dönüşebilir bu duruma Richter
sendromu denir. Kötü prognozludur
KLL kötü prognoz
• NOTCH1
• 11q ve 17p del
• ZAP-70 protein ekspresyonu
• Somatik hipermutasyon yokluğu
• Richter sendromu gelişimi
FOLLİKÜLER LENFOMA
• Lenf nodlarında germinal merkez B hücrelerinden köken alır. Genelde
orta yaşlarda görülür ve kadın ve erkekte eşit oranda tutulum yapar.
• Yüksek oranda BCL2’yi aktive eden translokasyonlar varıdr. T(14,18)
ile 14. Kromozomdaki IgH lokusu 18. Kromonomdaki BCL2 aktive
ederek tümör hücrelerinin apopitozdan kaçmasını sağlar
• Kemil iliği %85 tutulur ve karakteristik paratrabekular lenfoid
agregasyonla görülür
FOLLİKÜLER LENFOMA
• Lenf nodlarında Germinal merkezlerde küçük sentrositler ve büyük
senroblastlar gözlenebilir
• İmmünfenotiplendirmede neoplastik hücreler CD19, CD20, CD10,
yüzey Ig ve BCL6 pozitiftirler. BCL2 %90 ‘ın üzerinde pozitif saptanır.
• Hastalarda ağrısız generalize LAP gözlenir
DİFFÜZ BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA (DBHL)
• Yetişkinlerde en sık görülen non hodgkin lenfoma tipidir. Ortalama
60 yaşında gözlenir ve erkeklerde daha sıktır.
• Tümör hücreleri normal lenfositlerden 4-5 kat daha büyüktür ve reed
sternberg benzeri dev hücreler görülebilir.
• Tümör hücreleri CD19, CD20, CD10, yüzey Ig ve BCL6 pozitiftirler.
• AİDS, T hücreli immün yetmezliklerde ve immünsupresif durumlarda
en sık görülen lenfomadır
• HHV-8 ile oluşan primer efüzyon lenfoması ve AİDS’te EBV ile oluşan
beyin lenfoması da DBHL tipidindedir.
DİFFÜZ BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA (DBHL)
• Hızlı büyüyen agresif fatal bir tümördür fakat tedaviye iyi yanıt verir.
Hızlı büyüyen ağrısız nodal ve ekstra nodal kitleler yapar.
• Waldeyer halkası (orofarinkste tonsil ve adenoidleri kapasyan lenfoid
doku) sık tutulur.
BURKİTT LENFOMA
• Çocukluk çağının en sık non hodgkin lenfomasıdır. Agresif seyirlidir
ve insanda en hızlı prolifere olan neoplazidir.
• Afrika tipi (endemik), non endemik tip (sporadik) ve HİV ilişkili tipi
(en agresif tip) olmak üzete 3 gruptan oluşur
• %100 vakada t(8,14) vardır. Bu translokasyon ile 14. Kromozomdaki
IgH lokusu, 8. Kromozomdaki MYC ile transloke olur. Aşırı aktive olmuş
MYC ile tümör hücrelerinde aşırı proliferasyon görülür
• Neoplastik hücreler CD19, CD20, IgM, BCL6 ve CD10 pozitiftir fakat
BCL2 ekspresyonu görülmez
• Endemik tip %100 EBV ilişkilidir ve maksilla-mandibula tutulumu ile
görülür. Non endemik tip ise %15-20 EBV ilişkilidir ve en sık ilioçekal
bölge
• Histolojik incelmede mitoz ve apoitoz sıktır. Blastik hücreler ve
makrofajlardan oluşan yıldızlı gökyüzü manzarası görülür
• Agresif seyirlidir fakat kemoterapiye iyi yanıt verir. KT sonrası tümör
lizis sendromunun en sık görüldüğü lenfomadır
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
• Lenf nodlarında follikülerde germinal merkezleri çevreleyen mantle
zonundaki naif matür B hücrelerinden gelişir. 50-60’lı yaşlarda
erkeklerde sıktır.
• T(11,14) sonucu hücre siklus regülatörü olan siklin –D1 geninde aşırı
aktivasyon olmasıyla ortaya çıkar.
• Neoplastik hücreler CD19, CD20 ve CD5 pozitiftir. CD23 negatif
olması ile KLL-SLL’den ayrılır
• Proliferasyon merkezleri ve sentroblastlar yoktur bu sayede de yine
KLL-SLL ve folliküler lenfomadan ayrılırlar
MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
• ağrısız generalize LAP ve periferik kanda tutulum vardır. Kemik, dalak,
karaciğer ve bağırsaklar gibi ekstranodal bölgelerin tutulumu sıktır.
Bağırsak tutulumunda cok sayıda polip benzeri lezyonlara sebep olur.
(lenfomatoid polipozis).
• Lösemik nonnodal mantle cell lenfoma ; lenf nodlarını daha az tutan ,
sıklıkla dalak tutulumu yapan ve SOX11 negatif olan daha iyi
prognozlu alttipidir.
MARJİNAL ZON LENFOMA (MALTOMA)
• Lenf nodundan gelişirse marjinal zon lenfoma, ekstranodal gelişirse
MALTOMA denir.
• Tipik olarak kronik enflamasyon ya da otoimmün kaynaklı ortaya çıkar(
sjögren, hashimato ve H.pylori gastriti), geliştikleri dokuda lokalize
kalma(homing) eğilimindedirler ve neden olan ajan eradike edilirse
regresyon gösterirler.
• En sık geliştiği ekstranodal bölge midedir.
• En karateristik histolojik bulgusu lenfoid hücrelerin epiteli infiltre etmesiyle
oluşan lenfoepitelyal hücreler’dir
• T(11,18), t(14,18) ve t(1,14) translokasyonları bulunabilir.
• Bu translokasyonların varlığında mide lenfoması antibiyotiğe cevap vermez
HAİRY CELL LÖSEMİ
• Nadir görülen B hücreli bir neoplazidir. Ortalama görülme
yası 55 olup erkeklerde sıktır.
• Yapılan faz kontrast mikroskopide ise tümör hücreleri
üzerinde saç benzeri sitoplazmik çıkıntılar görülür
• Kemik iliğinde hüceler retikülin lifler ile birbirlerine
tutunurlar bu nedenle aspirasyon yapılamaz. (dry-tap)
• Patogenezde %100 BRAF aktivasyon mutasyonları vardır.
• Bu lenfomada karakteristik TRAP(+)’liği de görülür
HAİRY CELL LÖSEMİ
• Klinikte splenomegali en sık, en ağır ve bazen tek anormal fiziksel
bulgudur. hepatomegali de görülür.
• Dalakta kırmızı pulpayı tutar karaciğerde de portal triadı tutmayı
sever.
• Ayrıca Kİ baskılanmsı sonucu pansitopeni sıktır. Bazen gelişen
monositopeniye bağlı olarak özellikle mikobakteriyel enfeksiyonların
sayısı artar.
• KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ/ KÜÇÜK LENFOSİTİK LENFOMA(KLL/SLL)
• FOLLİKÜLER LENFOMA
• DİFFÜZ BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA (DBHL)
• BURKİTT LENFOMA
• MANTLE HÜCRELİ LENFOMA
• HAİRY CELL LÖSEMİ
PERİFERİK T/NK HÜCRELİ NEOPLAZİLER
ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA
• 2 kromozomun kısa kolunda (2p23)
ALK genindeki yeniden düzenleme
olması ile oluşur. Bu yeni
düzenlemeden t(2,5) sorumludur.
• ALK (+) olan tipler çocuklarda görülür,
yumuşak dokuyu tutmayı severler ve
iyi prognozludurlar.
• Mikroskobik incelemede at nalı
şeklinde çekirdekleri olan muazzam
geniş sitoplazmalı Hallmark hücreleri
görülür.
ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA
• Ayrıca bu hücreler venüllerde ve sinozoidlerde kümelenmeler yaparak
metastataik karsinom taklit ederler.
• Tümör hücrelerinde CD30 pozitiftir. Tedavide anti-CD30 antikorları
kullanılır.
Anaplastik büyük hücreli lenfoma iyi prognoz
sıralaması
• DUSP22 → t (6,7) en iyi
• ALK+
• ALK –
• TP63 anomalisi →en kötü
YETİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ/LENFOMA
• Etkeni HTLV-1 virüsüdür. Sıklıklar cilt lezyonları,
generalize LAP, HSM, lenfositoz ve hiperkalsemiye
sebep olur.
• Tümör hücrelerinde multilobüler çekirdek vardır bu
nedenle yonca yaprağı/ ciçek hücreleri olarak
isimlendirilirler.
• HTLV-1 virüsüyle TAX proteini ile İL-2 artışı ortaya
çıkar
• Klinik seyri agresiftir, KT yapılmazsa aylar içinde
mortalite görülür
MİKOZİS FUNGOİDES
• CD4 T lenfosit kaynaklı primer deri lenfomasıdır.
• Cilt tutulumunda infmatuar premikotik faz, plak fazı ve tümör fazı
görülür.
• Epidermis ve üst dermiste neoplastik T hücreleri bulunur. Bu
hücrelerin nükleusları beyne benzer yapıdadır bunlara serebriform
hücreler denir.
• Malign T hücreler kutanöz lökosit antijen (CLA) ve kemokin
reseptörleri olan CCR4/CCR10 eksprese ederler. Bunlar sayesinde
tümör hücrelerinde epidermotropizm görülür.
• Histolojik olarak pautrier mikroabseleri de görülür.
MİKOZİS FUNGOİDES
• Sezary sendromu ise generalize eksfolyatif eritroderma ile giden
formdur. Genelde lösemik klinik olur. Sezary sendromundaki cilt
lezyonları kitle yapma eğiliminde değildir.
BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
• T hücre kaynaklı ise lenfositoz ve splenomegali görülür. NK kaynaklı
olanlar daha agresif ilerler. Her iki formda da LAP ve hepatomegali
görülmez
• T hücre kaynaklı ise CD3 , NK kaynaklı ise CD56 pozitiftirler
• Nötropeni ve anemi baskın kliniktir. Bazen saf eritroid aplazisine
neden olabilir.
• Romatoid artrit gibi romatolojik hastalıklarda görülebilir. RA’da
splanomegali, nötropeni ile birlikte görülmesine Felty sendromu
denir.
EKSTRANODAL NK/T HÜCRELİ LENFOMA
• Destrüktif nazofaringeal kitleler , testis ve cilt tutulumuyla giden
agresif bir lenfomadır.
• Tipik olarak küçük damarların etrafı tutulur bu nedenle iskemik
nekrozlara sebep olur.
• NK hücrelerine benzeyen geniş azurofilik granüleller görülür.
• Yüksek oranda EBV ile ilişkilidir
• Nazal tip tanısı için EBV ve CD56 pozitifliği gösterilmelidir.
HEPATOSPLENİK T HÜCRELİ LENFOMA
• Genç erkeklerde masif hepatosplenomegali, ateş ve kilo kaybıyla
giden kötü prognozlu bir lenfomadır.
• EBV ve İBH ile ilişkilidir.
• Kemik iliği ve karaciğerde intrasinuzoidal tutulum gösterir.
• İzokromozom 7q ve trizomi 8 ile ilişkili.
ENTEROPATİ İLİŞKİLİ T HÜCRELİ LENFOMA
• Çölyak hastalığı ili ilişkilidir.
• İnce barsakta CD8 T lenfositler ile ortaya çıkan nadir bir malignitedir.
• ANAPLASTİK BÜYÜK HÜCRELİ LENFOMA
• YETİŞKİN T HÜCRELİ LÖSEMİ/LENFOMA
• MİKOZİS FUNGOİDES
• BÜYÜK GRANÜLER LENFOSİTİK LÖSEMİ
• EKSTRANODAL NK/T HÜCRELİ LENFOMA
• HEPATOSPLENİK T HÜCRELİ LENFOMA
• ENTEROPATİ İLİŞKİLİ T HÜCRELİ LENFOMA
MİKROBİYAL ONKOGENEZ
• EBV: Burkitt lenfoma, hodgkin lenfoma, nazofarenks karsinomu(%100
ilişkili), ekstranodal T/NK hücreli lenfoma ve bazı mide karsinomlarına
sebep olur
• EBV, B lenfositleri ve orofarinksteki epitelyal hücreleri tutar. B
lenfositleri tutarken CD21’e tutunurlar. LMP-1 ile onkojenik etki yapar
• Burkitt lenfomada yapan LMP-1 ve EBNA2 yoktur bunlar yerine
t(8,14) ile aktive olan myc bulunmaktadır.
Onkojenik virüsler
RNA DNA
HTLV-1 HPV
HCV EBV
HBV
Merkel hücreli polyomavirüs
HHV-8
PLAZMA HÜCRELİ NEOPLAZİLER/DİSKRAZİLER

• Tek bir immünglobulin veya hafif zincir tipini sentezleyen B

hücrelerinin neoplastik çoğalmasıdır. Serumda artan Ig hafif zincir
tipine M proteini, idrarla atılan Ig hafif zincirlerine ise Bence jones
proteinürisi denir.
• Multipl myelom, waldenström makrogloblunemisi, lokalize
plazmositom, agır zincir hastalığı, primer veya immunosit ilişkili
amiloidoz ve anlamı belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) dan oluşur
Multipl myelom
• En sık malign plazma hücre neoplazisidir. Aynı zamanda en kötü
prognozlu olup ölüme en cok sebep olandır. 65-70 yaşlarında
erkeklerde sık görülür.
• Tipik olarak litik kemik lezyonları, hiperkalsemi, böbrek yetmezliği,
sedimentasyon yüksekliği ve humoral immünite yetmezliği yapar.
• CRAB KRİTERLERİ→ Calsiyum yükselmesi, Renal yetmezlik, Anemi,
Bone (kemik) hastalıkları
• En fazla artan M proteini IgG (IgG3) ‘dir. Sonrasında ise IgA yüksekliği
görülür. Biriken bu Ig’lere bağlı olarak bazen hiperviskosite sendromu
gelişir.
• Tanı için yapılan protein elektroforezinde M spike görülmesi aşırı Ig
sentezinin gösterir. Kemik iliği aspirasyonunda ise plazma hücreleri
%30 üzerinde görülür
• Patogenezden sorumlu temel sitokin ise İL-6 ‘dır. İL-6’nın
yükselmesiyle beraber plazma hücreleri prolifere olorak Ig hafif zincir
tipini sentezlerler ve MIP1-RANKL etkileşimi ile osteoklastlar aktive
olurlar.
• IL-6 nın yükselmesinin net etkisi kemik rezorpsiyonu/ litik lezyonlar
,kemik ağrıları, hiperkalsemi ve patolojik fraktürlerdir. Yüksek İL-6
düzeyleri kötü prognozu gösterir
• En sık etkilenen kemikler azalan sırayla vertabralar, kostalar, pelvis
,femur, klavikula ve skapuladır. Direk grafide 1-4 cm çapındaki
lezyonlar zımba deliği şeklinde görülürler
• Böbrek yetmezliğinin temel nedeni bence-jones proteinürisi’dir.
Ayrıca gelişen AL tipi amiloidozda böbrek yetmezliğine katkıda
bulunur.
• En sık ölüm enfeksiyonlar ve sonrasında böbrek yetmezliği nedeni ile
olur
• Mikroskobik incelemede sitoplazmada biriken Ig’ler alev şeklini alırsa
flame hücresi, üzüm salkımına benzer ise mott hücresi denir. Ig
inklüzyonları sitoplazmada ise Russel cismi, çekirdekteyse Dutcher
cismi adını alır.
• Serumda artan M proteinleri eritrositlerde karakteristik rulo
formasyonuna sokar. Fakat patognomik degildir SLE ve HIV erken
dönemlerinde de görülebilir
• İmmünfenotiplendirmede tümör hücreleri CD138, CD56 ve syndecan-
1 pozitiftirler
SOLİTER MYELOM/PLAZMOSİTOM
• Kemiklerde veya yumuşak dokuda yerleşmiş kitle ile karakterizedir.
Kemik tutulumları MM ile aynıdır. Kemik dışında en sık akciğer,
orofarinks ve nazal sinüsleri tutar
• Genellikle kemiklerde patolojik fraktürlerle klinik gösterir
ANLAMI BELİRSİZ MONOKLONAL GAMOPATİ
(MGUS)
• En sık izlenen plazma hücre diskrazisidir. Görülme sıklığı yaşla
beraber artar. 70 yaşından büyük kişilerde %5 görülür.
• MM öncül lezyonudur.
• Asemptomatiktir ve serum M protein seviyesi < 3 gm/dl’dir.
SMOLDERİNG MYELOM
• MM ile MGUS arası bir kliniktir. Serumda M proteinin seviyesi 3
gm/dl’dir fakat hastalar asemptomatiktir.
• %75 ‘i 15 yıl içinde MM’a dönüşür
WALDENSTRÖM MAKROGLOBULİNEMİSİ / LENFOPLAZMOSİTİK LENFOMA

• 6-7. dekatlarda gözlenen agresif seyirli B hücreli bir lenfomadır.

• Semptomlar güçsüzlük, yorgunluk ve kilo kaybı gibi nonspesifiktir.
• Hastalarda yaygın LAP, HSM ve anemi görülür.
• Multipl myelomda görülen böbrek yetmezliği, amiloidoz ve kemik
lezyonları görülmez
• Neoplastik hücrelerde IgM tipinde miyelom proteini üretilir
WALDENSTRÖM MAKROGLOBULİNEMİSİ / LENFOPLAZMOSİTİK LENFOMA

• IgM birikmesine bağlı olarak hiperviskosite sendromu gelişir.

(waldenström makroglobulinemisi)
• İmmünfenotiplendirmede tümör hücreleri CD20 ve yüzey Ig pozitiftir.
Histolojik olarak Russel ve Dutcher cisimleri görülür.
• Lenfoplazmositik lenfomaların tamamında MYD88 mutasyonu
bulunur
• Multipl Myelom
• Soliter Myelom/Plazmositom
• Anlamı Belirsiz Monoklonal Gamopati (Mgus)
• Waldenström Makroglobulinemisi / Lenfoplazmositik Lenfoma
MYELOİD NEOPLAZİLER
• Myeloid neoplazmalar; eritrosit, nötrofil, eozinofil, monosit,
trombosit ve bazofiller gibi myeloid seri hücrelerine dönüşme
kapasitesi olan progenitor hücrelerden gelişen bir grup malign
hastalıktır. Primer olarak kemik iliğini tutarlar fakat sonra dalak,
karaciğer, lenf nodu gibi lenfoid organlara yayılırlar.
• Myeloid neoplazmalar 3 gruptur:
• 1.Akut Myeloid lösemiler (AML)
• 2. Myelodisplastik sendoromlar (MDS)
• 3.Kronik myeleproliferatif hastalıklar
AML
• AML her yaşta olursa da 60 yaşlarında pik yapar. Myeloid lösemililer
myeloid öncüllerin ve kök hücrelerin terminal myeloid
diferansiasyonu bozulur ve immatür myeloblastlar kemik iliğide
kontrolsüz çoğalırlar. Sonuç olarak hematopoez bozulur ve kemik iliği
yetmezliği nedeniyle pansitopeni gelişir
• AML tanısı kemik iliğindeki hücrelerin %20’den fazla
miyeloblastlardan oluştuğunu göstermek ile kesinleşir.
• Nadir olarak periferik yaymada blast olmayabilir. Bu duruma Alösemik
lösemi denir. Bu nedenle pansitopenisi olan hastalarda tanıyı
kesinleştirmek için kemik iliği biyopsisi yapmak gerekir.
• En sık kromozomal anormallik t (8;21) ve İnversiyon 16/ inv (16) da
sıktır.
• MPO +
AML’de revize edilmiş FAB sınıflandırması
Sınıf Sıklık Mofoloji
M0: minimal diferaniye %2-3 Myeloblast yönünde farklılaşma yoktur (myeloperoksidaz
negatif)
M1: matürasyon yok %20 Oldukça immatürlerdir fakat >%3 MPO pozitiftirler. Az
miktarda auer cisimleri görülebilir
M2: matürasyon var %30-40 (en Myeloblastların hepsinde granülosit yönüne farklılaşma
sık) vardır. auer cisimleri vardır. t(8,21), RUNX1/ETO füzyonu

M3: akut promiyelositik %5-10 Primer granüller cok belirgindir, bolca auer cisimleri
görülür. DİC riski fazladır. T(15,17), RARA/PML füzyonu

M4: miyelomonositik %15-20 Myelomonisitk ve monositik diferansiasyon vardır. non

spesifik esteraz pozitiftir. İnv(16) vardır, CBFB/MHY füzyonu

M5: monositik lösemi %10 Kemik iliği ve kanda monoblastlar vardır. MPO negatif, NSE
pozitiftir.
Doku infiltrasyonu, gingival tutulum, organomegali ve LAP
sıktır
M6: eritroid %5 Eritroid/myeloid tipi : >%50 displastik eritroid prekürsörler
ve >%20 myeloblastlar
Saf eritroid tipi : > %80 myeloblastlar olmadan eritroid
prekürsörler
M7: megakaryositik %1 (en az) Megakoryasitik matürasyon vardır. gp2b/3a ve vWF’e karşı
otoantikorlar vardır. kemik iliğinde fibrozis yapar. Down
sendromunda en sık görülen AML tipidir.
• Promyelositik tipteki (M3) AML türünde t(15;17) bulunur. Bu
translokasyon sonucunda retinoik asit reseptör α yı (RAR α) kodlayan
genler ile PML genlerinde füzyon oluşur. RARα ,PML ile füzyon yaptığı
zaman myeloid diferansiasyon yapan transkripsiyon faktörlerini
bloklar.
• Auer cisimleri t( 15;17) olan AML lerde (akut promyelositik
lösemi/AML-M3) bol bulunurlar
• Monoblastlar; katlantılı, lobüle çekirdekli olup Auer cisimler
bulunmaz, peroksidaz negatiftir ve nonspesifik esteraz pozitiftir.
(AML-M5)
• Blastların megakaryositik diferansiasyon gösterdiği bazı AML
formlarında fibrojenik sitokinlerin salgısı nedeniyle ilikte fibrozis
oluşur. (AML-M7)
AML’de klinik
• Hastalarda Anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilgili yakınmalar
olur. Ateş, halsizlik, infeksiyon sıklığında artış görülür. Mukozal ve
kutanöz kanamalar dominanttır yani en belirgin klinik özellik
trombositopeniye bağlı kanamalardır
• Özellikle de akut promyelositik lösemi (M3) tipinde prokoagülan ve
fibrinolitik faktör salınımlarından dolayı kanamalar ve DİC sık görülür
• Monositik diferansiasyon gösteren M4 ve M5 tiplerinde deri
infiltrasyonu (lösemiya kutis) ve jinjival infiltrasyonu oluşur
AML’de klinik
• AML-M3/t(15,17) ise retinoik asit ve arsenik tuz tedavilerine iyi yanıt
verir bu nedenle AML-M3 en iyi prognozlu tiptir.
• En kötü prognozlu AML tipi ise terapi sonrası gelişen AML’dir.
• M2
• M3
• M4-5
• M6
• M7
 MYELODİSPLASTİK SENDROM (MDS)
• Myeloid serinin defektif diferansiayonu nedeniyle inefektif
eritropoez karakterize 7. Dekatta sık görülen bir hastalıktır. Kemik
iliğindeki baskılanma nedeniye pansitopeni gelişir
• AML gelişme riski olan bir hastalıktır.
• 5q delesyonunda inefektif eritropoeze sebep olan protein RPS14’tür.
• Kemik iliği sıklıkla hiperselülerdir ama bazen normoselüler ya da
hiposelüler olabilir. Kemik iliği aspirasyonunda blastların sayısı
%20’nin altındadır
• Hastalarda pansitopeni bulguları görülür. Ortalama yaşam süresi 9-29
aydır ve AML ye dönüşme riski %10-40 ‘dır En sık ölüm
trombositopeniye bağlı kanamalar ve nötropeniye bağlı gelişen
enfeksiyonlardır
MDS’de kemik iliği bulguları.
• Bütün serilerde defektif diferansiasyon olması karakteristiktir.
• Eritrosit serisi: Prusya mavisi ile boyalı preparatlarda peri nükleer
alanda demir depolanması sonucu ring sideroblastlar görülür.
• Nötrofilik seri: iki loblu çekirdekleri olan psödo-pelger hüet cisimleri,
nöttrofillerde sekonder graünllerde azalma ve toksik granülasyonla
oluşan döhle cisimleri görülür.
• Megakaryositik seri: multipl ayrılmış çekirdekleri olan pawn ball
megakaryositler ve tek nükleer loblu megakaryositler görülür
MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR
• Bu hastalık grubunda en sık patolojik özellik tirozin kinaz
aktivasyonuna neden olan mutasyonlardır. Bu mutasyon ile kemik
iliğindeki progenitör hücrelerde aşırı proliferasyon görülür
MYELOPROLİFERATİF HASTALIKLAR
• KML ( EN SIK) : bcr-abl füzyonu
• POLİSİTEMİA VERA: JAK2 mut
• ESANSİYEL TROMBOSİTOZ
• PRİMER MYELOFİBROZİS
• KRONİK EOZİNOFİLİK LÖSEMİ
• SİSTEMİK MASTOSİTOZ : c-kit mut
• KÖK HÜCRE LÖSEMİSİ: FGFR1 mut
Myeloproliferastif hastalıkların genel özellikleri
• Kemik iliğinde artmış proliferasyon
• Artan ekstramedüller hematopoez
• Kemik iliğinde fibrozis ve periferik kanda sitopeni oluşması
• Değişik oranlarda akut lösemiye dönüşmesi
KRONİK MYELOSİTİK LÖSEMİ (KML)
• Myeloproliferatif hastalıklar içinde en sık görülendir. 25-60
yaşlarındaki yetişkinlerin hastalığıdır. Patogenezde temel faktör t
(9;22) (Ph kromozomu) bcr-abl füzyonudur. Buna bağlı olarak tirozin
kinaz aktivasyonu görülür ve tedavide tirozin kinaz inhibitörleri
kullanılır
• Kemik iliğinde granülositik prekürsörlerden oluşan hiperselülarite
durumu vardır
• Mavi yeşil sitoplazmalı buruşuk görünümlü deniz maviisi
histiositlerin görülmesi karakteristiktir
• Periferik kanda lökosit sayısı > 100,000 /mm3 ‘tür fakat blastların
sayısı %10 dan azdır.
• Ekstramedüller hematopoez nedeniyle hastalarda masif
splenomegali, hepatomegali ve LAP sık görülür
POLİSİTEMİA VERA
• Kemik iliğinde Multipotansiyel miyeloid kök hücrelerin neoplastik
transformasyonu ve aşırı proliferasyonu le karakterize bir hastalıktır.
Tüm serilerde artış vardır ( panmiyelinozis) fakat eritroid serinin
proliferasyonu en baskın olandır
• Vakaların hemen hemen tamamında JAK2 mutasyonu vardır. bu
mutasyon ile progenitor hücreler çoğalmak için eritropoetine ihtiyaç
duymazlar. Hastalarda mutlak eritrositoz vardır ve eritropoetin
seviyeleri azalmıştır.
• Kemik iliği hiperselülerdir
• Hastalığın ilerleyen dönemlerinde kemik iliğinde fibrozis gelişir ve
tükenme fazı görülür. Bu fazda ise ekstramedüller hematopoez
nedeniyle hepatosplenomegali görülür.
• %1 hastada AML transforme riski vardır
• Klinikte görülen cogu semptom eritorid erinin artısına bagldır.
Periferik kandaki deoksijene kandan dolayı siyanotik ve plethorik bir
görünümleri vardır. Baş ağrısı, sersemlik, bas dönmesi sıktır.
Bazofillerin sayısının artmasıyla histamin salgısının artmasına bağlı
olarak şiddetli kaşıntı ve peptik ülserler sık görülürler. Ortaya çıkan
aşırı turn-over nedeniyle hiperürisemi ve semtomatik gut %5-10
hastada gözlenir
• Anormal kan akımı ve trombosit fonksiyonlarında bozulmalar ile hem
trombozlar hem de kanamalar sık görülür
• %25 hastada DVT, MI, inmeler, bazen hepatik venin oklüzyonuyla
Budd-Chiari sendromu gözlenir
• Bu kanama ve trombozlar PV’da en sık ölüm nedenidir
ESANSİYEL TROMBOSİTOZ
• %50-60 hastada JAK2, %5-10 hastada MPL ve geri kalan vakalarda
kalretikulin mutasyonları gözlenir
• Megakaryosit seride artış olur, polistemi ve fibrozis eşlik etmez.
Sıklıkla 60 yaşından sonra görülür ve trombozis ve kanama
bozukluklarına sekonder klinik semptomlar gözlenir. Periferik
yaymada megakaryositler anormal derecede artmıştır
• Hastalarda hem kanamalar hem de trombozlar görülür.
• Karakteristik bulgusu el ve ayaklarda küçük arteriollerin trombosit
agregatları ile tıkanmasına bağlı olarak ortaya çıkan eritromelalji
tablosudur
• Kİ’nde nodüller halinde, nükleusları dallı erkek geyik boynuzuna
benzer megakaryosit proliferasyonu vardır.
PRİMER MİYELOFİBROZİS
• Kemik iliğinde obliteratif fibrozis ile karakterize bir hastalıktır.
Hastalarda %50-60 JAK2 mutasyonu, %1-5 MPL ve geri kalan
vakalarda da kalretikulin mutasyonları vardır
• Fibröz dokunun kemik iliğini doldurması ile sitopeniler ve dalak,
karaciğer, lenf nodlarında ekstramedüller hematopoez görülür
• ekstramedüller hematopoezde eritroid seri bozulur ve bu nedenle
ciddi anemi görülür
• Ana özelliği non neoplastik fibroblastların aşırı kollajen sentezleyerek
kemik iliğini doldurmasıdır. Fibrozisin nedeni megakaryositlerden
salınan PDGF ve TGF-beta’dır
• Erken dönemde kemik iliği hiperselülerdir. Megakaryositik hücreler iri
anormal ve displastik örünülde olup kümeler yaparlar. Bu dönemde
fibrozis minimaldir ve lökositoz ile trombositoz görülür. İlerleyen
dönemde kemik iliğinde diffüz fibrozis ve hiposelülarite gelişir
• Çok ileri evrelerde fibrotik kemik iliği kemikleşir ve osteoskleroz
görülür. Ekstramedüller hematopoez gelişmesi ile beraber
splenomegali (>4000gr) daha az oranda olmak üzere hepatomegali
görülür.
• Kemik iliğinde gelişen fibrozis nedeniyle immatür kırmızı ve beyaz
hücre öncülleri dolasıma çıkarlar( lökoesritroblastik tablo) ve
dakriyosit denilen göz yası eritrositleri görülür.
• 60 yaşlarında sık görülür. Ortalama survi 3-5 yıldır. AML gelişme
ihtimali %5-20 arasındadır. Ayrıca gut gelişme itimali de artmıştır.
LANGERHANS HÜCRELİ HİSTİYOSİTOZ
• Antijen sunan dendritik hücrelerin ve makrofajların neoplastik
çoğalmasıyla ortaya çıkan hastalıklardır. Bu hücrelerin
sitoplazmalrında tenis raketine/ davul tokmağına benzeyen birbeck
granülleri bulunur. Bu granüllerin içinde langerin proteini vardır.
• Bu tümörlerde en sık mutasyon BRAF’tır. Ayrıca tümör hücreleri HLA-
DR, S-100 ve CD1a pozitif boyanırlar.
Multifokal multisistem langerhans hücreli
histiyositoz ( Lettere-Siwe sendromu)
• Sıklıkla 2 yaş öncesinde görülür. Langerhans hücrelerinin neoplastik
çoğalmasıyla özellikle gövdenin ön ve arka yüzü ile kafa derisindeki
ciltte seboreik erüpsiyonlar gelişir. Ayrıca HSM, LAP ve yaygın
destrüktif osteolitik kemik lezyonları görülür.
• Tedavisiz vakalar fatal seyreder
Unifokal ve multifokal unisistem langerhans
hücreli histiyositoz (eozinofilik granülom)
• Neoplastik langerhans hücreleri ile beraber değişik derecelerde
eozinofil, lenfosit, plazma hücreleri ve nötrofil proliferasyonu da
vardır.
• En sık kafa kemikleri, kostalar ve femur etkilenir.
• Asemptomatik olabileceği gibi agrı, patolojik kırıklara yol açabilirler.
Spontan olarak ya da lokal eksizyon/ RT ile iyileşir.
Multifokal unisistem langerhans hücreli
histiyositoz
• Küçük çocuklar etkilenir. Özellikle kafa kemiklerinde multifokal
erozyonlar yapar. Vakaların %50 sinde hipotalamusun arka hipofiz
sapının etkilenmesiyle santral diabetes insipitus görülür.
• Kafa kemiklerinde defektler, diabetes insipitus ve ekzoftalmustan
oluşan kombinasyona hand-schüller- christian tiradı denir. Spontan
regresyon ya da KT ile tedavi edilir.
TİMUS
• Timüs; 3-4. Faringeal ceplerden gelişir. Doğumda 10-35 gm iken
pubertede 20-50 gm ile maksımum düzeye ulaşır ve sonrasında
küçülmeye başlar.
• Epitel hücrelerin medüller bölgede oluşturdukları keratinizasyon
yapılarına hassall korpuskülleri denir.
• Timüs içersinde makrofaj, dendritik hücreler, T lenfositler, az miktarda
B lenfosit, nötrofiller, eozinofiller ve myoid (kas-benzeri) hücreler
bulunur.
• Myoid hücreler myastenia gravis gelişminden sorumlu tutulan
hücrelerdir.
Timik hiperlazi
• Kronik inflamasyon ve immünolojik hastalıklarda timusta B hücre
germinal merkezlerinin görülmesine folliküler hiperplazi denir. En sık
sebebi myastenia gravistir. Ayrıca graves hastalgı, SLE, skleroderma,
romatoid artrit ve diğer otoimmun hastalıklarda da görülebilir
Timik hipoplazi
• 22q11 delesyonu di George sendromunda timusta aplazi ya da
hipoplazi vardır.
Timoma
• Timik epitel hücrelerden kaynaklanırlar. 40 yaşından büyüklerde
sıktır. Kadın ve erkekler eşit oranda etkilenirler. Sıklıkla anterior
süperior mediastenden . 3 histolojik altgruba ayrılır
• Benign ve non invaziv (en sık)
• Benign ve invaziv (kapsül invasyonu vardır)
• Malign/timik karsinom: en sık skuamoz hücreli karsinom
morfolojisindedir. 2. Sıklıkla EBV kaynaklı lenfoepitelyoma benzeri
karsinom görülür
Timoma ile birlikte görülen hastalıkları
• Myastenia gravis ( en sık)
• Hipogamagloblunemi
• Saf eritrosit aplazisi
• Graves hastalığı
• Pernisiyöz anemi
• Dermatomiyozit-polimiyozit
• Cushing sendromu
• Timustan germ hücreli tümör de çıkabilmektedir. En cok görülen
seminom’dur.
DALAK
• Dalak kan için filtre görevi görür ve dolaşan antijenlere karşı immun cevap
oluşturur. İçersinde billroth kordonları bulunur. Normal bir erişkinde
ortlama 150 gr agrılıgındadır.
Başlıca 4 önemli fonksiyonu vardır.
• Kan hücrelerinin ve partiküllerin fagositozu (heinz ve howell-jolly
cisimleri)
• Antikor üretimi
• Hematopoez
• Kan elementlerinin depolamak
• Splenomegalinin KML, KLL, gaucher, hairy cell lösemi gibi pek çok sebebi
vardır.
• Fakat masif konjestif splenomegalinin en sık sebebi siroz’dur.
• Dalak enfarktının en sık görüldüğü durum orak hücreli anemidir.
Enfaktrlar soluk, kama şeklinde ve subkapsüler lokalizasyonda olur.
Fibrozis gelişirse demir birikimlerinin etkisiyle gama gandy nodülleri
izlenir.
• En sık benign tümörü kavernoz hemanjiom iken en sık nonlenfoid
malign tümörü ise anjiosarkomdur.
• Hairy cell lösemi kımızı pulpayı tutarken diğer lösemi ve lenfomalar
beyaz pulpayı tutarlar.
• Litoral cell anjiom kırmızı pulpadan çıkan bir tümördür ve dalağa
özgüdür.
TEŞEKKÜRLER…