綜 說 第 XI 因子抑制劑：新抗凝劑在急性缺血性腦中風的效益

第 XI 因子抑制劑：新抗凝劑在急性缺血性腦中風的
效益

李怡慧

台北榮民總醫院神經內科
國立陽明交通大學腦科學研究所

缺血性心臟病、缺血性中風、深部靜 到標準的抗血小板治療(單線或雙線)以進行中
脈栓塞與肺栓塞等動靜脈的血栓栓塞疾病 風次級預防。asundexian (每天10毫克、20毫克
(thromboembolic disorders)，至今仍是造成全 和50毫克)與安慰劑在主要療效結果包含復發缺
球死亡的重要因素，同時也引發龐大的醫療負 血性中風、暫時性腦缺血、和無症狀的腦梗塞
擔。血栓疾病的預防及治療中，抗凝血藥物扮 影像，沒有差異。但在大出血和臨床相關非大
演舉足輕重的角色。缺血性中風使用抗血小板 出血的主要安全終點方面，asundexian和安慰
劑加上抗凝劑的雙重路徑抑制在治療理論上具 劑之間也沒有差異。值得注意的次分析發現，
有吸引力，但由於缺乏安全的抗凝劑，這種方 在急性非心源性缺血性中風患者中，尤其是大
法迄今尚未成功。傳統的抗凝劑，例如肝素 動脈粥樣硬化型的患者，與安慰劑相比，使用
(heparin)、低分子量肝素(low-molecular-weight asundexian抑制FXIa減少了復發缺血性中風和
heparin)、與維生素K拮抗劑(warfarin)等，在臨 暫時性腦缺血，且未增加出血。這個結果顯示
床上使用了數十年具有相當的療效，但是有安 可在不增加出血的情況下預防血栓形成，但還
全性與使用不便等問題。過去十年，新型非維 需要在第三期隨機對照試驗進行獨立驗證，然
他命K 拮抗類的口服抗凝劑(NOACs or DOACs) 後才能應用於缺血性中風的次級預防。
相繼問市，臨床效益與應用均超越傳統抗凝劑 人體的凝血作用主要為修復受傷血管的完
進而大幅提升血栓栓塞疾病的治療。然而臨床 整性，但同時也可能引發血管的阻塞。FXIa
上仍存在著出血風險的疑慮、與抗血小板藥物 屬於內因性凝血路徑中的serine類蛋白酶(如
的併用、晚期腎病變或是洗腎病人的使用、以 圖)，以催化作用將factor IX活化為factor IXa，
及療效更卓越的藥物需求，促使新的抗血栓藥 促使後續在共同凝血路徑中的factor X活化成
物的不斷發展。 factor Xa，增強thrombin的生成。thrombin會
活性第11因子Factor XIa (FXIa)的小分子抑 由回饋機轉(feedback mechanism)進一步活化
制劑asundexian，針對急性非心源性缺血性中 factor XI，形成一個正向迴路可促使病理性血
風(排除心源性以外的所有其他缺血性中風分 栓的形成(pathological thrombosis)。外因性路
型)，剛在2022年10月Lancet期刊發表第二期隨 徑會由血管損傷或外傷而啟動生理性止血機制
1
機安慰劑對照試驗PACIFIC-Stroke的結果 ，該 (physiological haemostasis)，內因性路徑的活化
試驗將每天一次的口服抗凝劑asundexian添加 則會促使病理性血栓形成，在止血作用的角色

通訊作者：李怡慧醫師，台北榮民總醫院神經內科
E-mail: ihui_Lee@hotmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202212_4(4).0002

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相對有限且次之。目前證據顯示，FXIa在血栓
形成的過程中扮演重要角色，但對於止血作用
則相對有限。從觀察C型血友病(hemophilia C，
一種FXI嚴重缺損的罕見疾病)尤其在阿什肯納
茲猶太家族的病人(Ashkenazi Jewish families) ，
發現其較少發生心血管事件、靜脈栓塞事件及
缺血性中風2, 3。與B型血友病(hemophilia B, 缺
乏FIX或是cofactor)，和A型血友病(hemophilia
A, 缺乏FVIII)不同，C型血友病FXI缺損者受到
外傷或是軟組織的出血時通常只是輕微不適，
鮮少出現自發性的出血或是嚴重出血併發症，
即使手術後也未表現不正常的出血現象。由於
FXI對於血栓的重要性遠大於止血作用，進而
成為近年研究發展的重要標的，預期抑制FXIa
可以預防動靜脈栓塞，同時也能將出血風險降
至最低。
多項動物實驗陸續證實，血管受損傷時，
抑制FXI或FXIa以阻斷內因性凝血路徑可以避
免栓塞的發生，並保持外因性及共同凝血路徑
完整而有適當的凝血反應。正常野生小鼠以氯
化鐵(FeCl3)溶液損傷頸動脈會引起血管阻塞，
但此現象並未發生在FXI 缺失的小鼠，其血塊
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形成的體積明顯較小，而未造成血管的完全阻
塞，同時出血時間並未受影響4。另一個中大腦
動脈損傷的模型實驗中，FXI缺失的小鼠因栓
塞的體積與fibrin的顯著降低而保護腦部動脈未
被堵塞5。靈長類的動物實驗以反義寡核苷酸製
劑(antisense oligonucleotide, ASO)抑制體內FXI
數值超過50%後，亦觀察到明顯且持久的抗血
栓作用且未造成出血風險的上升6。
FXIa抑制劑到人體試驗階段的研究藥物除
了Asundexian、還有SHR22857、ONO-76848、
BMS 986177 (Milvexian)9 等，皆已發表第一期
健康人的臨床試驗，耐受性佳，無特殊不良反
應出現，抑制FXIa活性和延長aPTT (activated
partial thromboplastin time)等藥效特性呈現劑
量相關性，但出血時間在接受新藥組及安慰
劑的健康受試者兩組相當。其中BMS 986177
(Milvexian)對於輕到中度肝功能不全 10、以及
中或重度腎功能不全患者的試驗 11，亦顯示良
好的耐受性。除了口服錠劑，尚有皮下注射的
ASO (fesomersen、ISIS 416858)以及單株抗體
(BAY1213790、MAA868)等製劑，針對晚期腎
病變需進行血液透析或是接受全膝關節置換術
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的病患進行研究。 incidence of ischemic stroke in patients

FXIa抑制劑的第二期臨床試驗除了針 with severe factor XI deficiency. Blood 111,
對急性缺血性中風族群外，還分別對心房顫 4113-4117 (2008). https://doi.org:10.1182/
動、急性心肌梗塞、及晚期腎病變患者，正 blood-2007-10-120139
進行研究。Asundexian第二期心房顫動臨床 4. Wang, X. et al. Effects of factor IX or factor XI
試驗(PACIFIC-AF)已經發表，患者服用一天 deficiency on ferric chloride-induced carotid
一次Asundexian 20 mg或是50 mg，相較服用 artery occlusion in mice. J Thromb Haemost 3,
Apixaban (FXa抑制劑)一日兩次標準劑量的受 695-702 (2005). https://doi.org:10.1111/j.1538-
試者，發生較少的出血事件，可幾近完全抑制 7836.2005.01236.x
FXIa的活性。此研究結果再次支持抑制FXIa可 5. Wu, W. et al. The kunitz protease inhibitor
作為一項重要的臨床治療目標 12。對於晚期腎 domain of protease nexin-2 inhibits factor XIa
病變已進行血液透析病患進行的第二期臨床試 and murine carotid artery and middle cerebral
驗結果目前尚未發表，考量此族群病患的特殊 artery thrombosis. Blood 120, 671-677 (2012).
性，試驗藥物為一種以皮下注射給藥的ASO， https://doi.org:10.1182/blood-2012-03-419523
藉由干擾mRNA的轉譯達到抑制FXI的生合成。 6. Crosby, J. R. et al. Antithrombotic effect of
由於基因製劑的高度專一性，預期給藥劑量與 antisense factor XI oligonucleotide treatment
頻率將大幅降低。 in primates. Arterioscler Thromb Vasc Biol
FXIa抑制劑為一項新型的口服抗凝血藥 33, 1670-1678 (2013). https://doi.org:10.1161/
物，顯示出其對於栓塞高風險族群，包括缺血 ATVBAHA.113.301282
性中風患者，具有加成治療的潛力與安全性。 7. Chen, R. et al. First-In-Human Study to
但仍需有第三期的大型臨床研究來確認FXIa抑 Assess the Safety, Pharmacokinetics, and
制劑的臨床效益及最佳的治療策略。 Pharmacodynamics of SHR2285, a Small-
Molecule Factor XIa Inhibitor in Healthy

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Factor XI inhibitors: The New Anticoagulant for Acute

Ischemic Stroke
I-Hui Lee

Division of Cerebrovascular Diseases, Neurological Institute, Taipei Veterans General Hospital.

Institute of Brain Science, Brain Research Center, National Yang Ming Chiao Tung University.

ABSTRACT
Coagulation factor XI (FXI) of the intrinsic pathway plays an important role in the process of
pathological thrombosis but has relatively limited effect on physiological haemostasis. Hence, it has been
suggested that inhibition of activated FXI (FXIa) can prevent thromembolic disorders and minimize the risk
of bleeding. The new FXIa inhibitor, asundexian, has been recently published in the phase II randomized
placebo-controlled trial PACIFIC-Stroke, which added a once-daily oral anticoagulant asundexian to
standard antiplatelet therapy (single- or dual-antiplatelet) in acute non-cardiogenic ischemic stroke patients
for secondary stroke prevention. There were no differences between asundexian (10 mg, 20 mg, and 50 mg
daily) and placebo in primary efficacy composite outcomes, including recurrent ischemic stroke, transient
ischemic attack, and covert cerebral infarction. But there was also no group difference on the primary safety
endpoint of major and clinically relevant non-major bleeding. A notable sub-analysis found that, especially
in those with large artery atherosclerosis, FXIa inhibition with asundexian reduced recurrent ischemic
stroke and transient ischemic attack compared with placebo without increased bleeding. This result needs
to be validated in a phase III randomized controlled trial to be applied to secondary prevention of ischemic
stroke. Other FXIa inhibitor drugs, including SHR22857, ONO-76848, BMS 986177 (Milvexian), have
all published the phase I trials in healthy people, with good tolerance, no major adverse reactions, and
comparable bleeding time as the placebo group. Ongoing clinical trials of FXIa inhibitors are also being
studied in patients with atrial fibrillation, acute myocardial infarction, and severe renal failure. FXIa
inhibitors are a new class of oral anticoagulant drugs that have shown the potential and safety as an add-on
therapy for high-risk thromboembolic patients.

Keywords: Factor XI, stroke, clinical trial, anticoagulant, dual pathway inhibition, asundexian

Corresponding author: Dr. I-Hui Lee, Division of Cerebrovascular Diseases, Neurological Institute, Taipei Veterans General
Hospital, Taipei, Taiwan.
E-mail: ihui_Lee@hotmail.com

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