ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ MÔN NỘI

CHUYÊN ĐỀ
DIỄN TIẾN BỆNH THẬN MẠN
VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG

HỌC VIÊN: HÀ VĂN MINH

LỚP CAO HỌC NỘI TỔNG QUÁT– NGHIÊN CỨU 2021-2023
 i

DANH MỤC VIẾT TẮT

AKI Acute Kidney Disease

Ang II Angiotensin II

ANP Atrial Natriuretic Peptide

BMP Bone Morphogenetic Protein

CKD Chronic Kidney Disease

DRI Direct Renin Inhibitor

EMT Epithelial-Mesenchymal Transition

ESKD End-Stage Kidney Disease

ET Endothelin

FFA Free Fatty Acid

FGF23 Fibroblast Growth Factor 23

FSGS Focal Segmental Glomerulosclerosis

GFR Glomerular Filtration Rate

HDL High-Density Lipoprotein

HGF Hepatocyte Growth Factor

IGF-1 Insulin-Like Growth Factors -1

KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes

LDL Low-Density Lipoprotein

MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1

miRNAs Micro RNAs

 ii

PAI-1 Plasminogen Activator Inhibitor-1

PKD1-2 Polycystic Kidney Disease

RAAS Renin-Angiotensin-Aldosterone System

RPF Renal Plasma Flow

SNGFR Single Nephron Glomerular Filtration Rate

TGF-β Transforming Growth Factor-Β

USRDS United States Renal Data System

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

WHR Waist-to-Height Ratio

 iii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1: Yếu tố nguy cơ bệnh thận mạn ................................................................................ 4

Bảng 2: Phân loại giai đoạn theo độ lọc cầu thận ở bệnh thận mạn ...................................... 8

Bảng 3: Phân loại albumin niệu trong bệnh thận mạn .......................................................... 8

DANH MỤC HÌNH

Hình 1: Những thay đổi thứ phát ở cầu thận khi giảm số lượng nephron........................... 9

Hình 2: Minh họa tác động hiệp đồng những thay đổi chênh lệch áp suất thủy tĩnh (ΔP,

mmHg) và bán kính trung bình của mao mạch cầu thận (µm) trên sức căng thành mao

mạch. ................................................................................................................................. 21

Hình 3: Xu hướng mắc bệnh thận giai đoạn cuối theo chủng tộc ở Hoa Kỳ từ 2000-2015,

theo US Renal Data System ............................................................................................. 30

 iv

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1 Cơ chế bệnh thận mạn theo giả thiết tăng lọc cầu thận ...................................... 2

Sơ đồ 2: Sự tương tác của các yếu tố nguy cơ làm tiến triển bệnh thận mạn và cơ chế

sinh lý bệnh ......................................................................................................................... 6

Sơ đồ 3: Tiến triển bệnh thận mạn ..................................................................................... 7

Sơ đồ 4: Cơ chế giả thiết sự phì đại của thận sau khi cắt bỏ 1 bên thận .......................... 14

Sơ đồ 5: Mô tả vai trò trung tâm của angiotensin II thông qua các hiệu ứng huyết động

và phi huyết động trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận tiến triển và xơ hóa sau khi

mất nephron ....................................................................................................................... 23

Sơ đồ 6: Giả thiết tương tác nhiều yếu tố huyết động và phi huyết động trong cơ chế

bệnh sinh tiến triển bệnh thận mạn ................................................................................... 24

Sơ đồ 7: Minh họa các tác động của AKI dẫn đến xơ hóa mô kẽ, giảm khối lượng thận,

làm chậm sự phục hồi của các ống thận ............................................................................ 38

 v

MỤC LỤC

I. TỔNG QUAN......................................................................................................................... 1

II. ĐỊNH NGHĨA BỆNH THẬN MẠN ................................................................................. 1

III. CƠ CHẾ GÂY BỆNH THẬN MẠN................................................................................. 2

IV. YẾU TỐ NGUY CƠ ........................................................................................................... 3

V. CÁC GIAI ĐOẠN BỆNH THẬN MẠN........................................................................... 6

VI. CƠ CHẾ TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN .................................................................. 8

VII. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN ......................... 25

VIII. BÀN LUẬN.................................................................................................................... 39

 1

I. TỔNG QUAN
Bệnh thận mạn (CKD) là thuật ngữ chỉ rối loạn cấu trúc và chức năng thận. Sự đa
dạng trong biểu hiện bệnh liên quan tới sinh bệnh học, mức độ nặng và tốc độ tiến triển
của bệnh. Với xuất độ khoảng 8- 16%, số người mắc bệnh thận giai đoạn cuối ngày một
tăng, bệnh thận mạn đã và đang trở thành gánh nặng bệnh tật, tử vong nghiêm trọng,
làm giảm chất lượng cuộc sống, ảnh hưởng tới kinh tế và sự phát triển của xã hội. Mặt
khác bệnh thận mạn diễn tiến âm thầm, không có triệu chứng, đa số khi phát hiện bệnh
đã tới giai đoạn tiến triển muộn. Vì vậy, việc tìm hiểu, nghiên cứu được yếu tố nguy cơ,
diễn tiến và các yếu tố ảnh hưởng tới tiến trình phát triển của bệnh thận mạn giúp phòng
ngừa, phát hiện sớm, làm chậm tốc độ tiến triển tới giai đoạn cuối của bệnh.
II. ĐỊNH NGHĨA BỆNH THẬN MẠN
Theo KDIGO 2012, bệnh thận mạn được định nghĩa là bất thường về cấu trúc
hoặc chức năng thận và tồn tại trên 3 tháng, ảnh hưởng tới sức khỏe người bệnh.
Có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau, kéo dài trên 3 tháng:
- Dấu chứng tổn thương thận, 1 trong các dấu chứng sau:
 Albumin niệu ≥ 30mg/24h, hoặc tỉ lệ albumin/creatinin niệu ≥ 30 mg/g
 Cặn lắng nước tiểu bất thường (hồng cầu, bạch cầu, trụ hồng cầu, trụ bạch
cầu, trụ hạt
 Rối loạn điện giải hoặc bất thường khác do tổn thương ống thận (toan hóa
ống thận, bệnh thận thải kali, hội chứng Fanconi)
 Bất thường mô bệnh học
 Bất thường phát hiện bởi hình ảnh học (bệnh thận đa nang, loạn sản thận,
thận ứ nước do tắc nghẽn, sẹo trên vỏ thận do nhồi máu, viêm đài bể thận,
trào ngược bàng quang niệu quản, bướu thận, thận to do thâm nhiễm, hẹp
động mạch thận
 Tiền sử ghép thận
- Giảm độ lọc cầu thận (GFR) <60 ml/phút/1.73 m2
 2

III. CƠ CHẾ GÂY BỆNH THẬN MẠN

Cơ chế bệnh thận mạn liên quan tới 2 tổn thương lớn: (1) tổn thương đầu tiên, đặc
hiệu của bệnh lý nền (bất thường phát triển và toàn vẹn của thận, lắng đọng phức hợp
miễn dịch, bệnh lý cầu thận, mô kẽ thận, ống thận, (2) cơ chế đáp ứng với tổn thương
bao gồm tăng lọc và phì đại của các nephron còn lại, về lâu dài dẫn tới giảm chức nặng
thận bất kể nguyên nhân gì (giả thiết tăng lọc của Brenner).
Đáp ứng với quá trình giảm nephron là hormon vận mạch, cytokin, yếu tố tăng
trưởng. Trong giai đoan đầu thận còn bù trừ, lâu dần dẫn tới rối loạn cấu trúc cầu thận,
bất thường tế bào chân giả, phá hủy màng lọc, mất dần chức năng thận. Quá trình hoạt
hóa hệ renin-angiotensin gây ra tăng lọc, phì đại và xơ hóa. Điều này lý giải cho việc
giảm khối lượng thận sẽ làm suy giảm chức năng thận trong nhiều năm.

Sơ đồ 1: Cơ chế bệnh thận mạn theo giả thiết tăng lọc cầu thận
Barry M Brenner,1982
 3

IV. YẾU TỐ NGUY CƠ

Tuổi là một trong những yếu tố nguy cơ mạnh nhất trong phát triển bệnh thận
mạn. Ở Anh, tỉ lệ bệnh nhân trên 70 tuổi ở giai đoạn G1-5 chiếm gần 40% và > 50%
trên 75 tuổi. Quá trình lão hóa làm mất dần các nephron. Mối liên quan giữa tuổi và
giảm GFR, tiểu đạm, tỉ lệ tử vong đã được chứng minh qua các thử nghiệm phân tích
gần 2 triệu người từ 46 nghiên cứu đoàn hệ.
Giới tính có liên quan tới bệnh thận mạn, tỉ lệ nữ giới được báo cáo cao hơn nam
giới ở giai đoạn G3, tuy nhiên ở giai đoạn trễ thì tỉ lệ nam giới cao hơn, điều này gợi ý
người nam có nguy cơ tiến triển bệnh thận mạn nhanh hơn nữ giới. Hơn thế, nam giới
có nguy cơ tuyệt đối của bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) và tử vong cao hơn.
Chủng tộc: người Mỹ gốc Phi có nguy cơ cao hơn mắc bệnh thận mạn giai đoạn
cuối và tiến triển bệnh thận, điều này có thể lý giải một phần bởi đặc thù kinh tế xã hội
hoặc gen. Một vài nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bệnh thận ở giai đoạn sớm không có sự
khác biệt giữa các chủng tộc. Sự khác biệt của chủng tộc có thể liên còn liên quan tới
gen, cụ thể là allen APOL1, một biến thể gen khi hiện diện làm tăng nguy cơ gấp 2 lần
tiến triển bệnh thận mạn và bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Theo một nghiên cứu ở Mỹ,
allen APOL1 tồn tại 12% ở người Mỹ gốc Phi nhưng <1 % ở người da trắng. Ngoài ra,
sự hiện diện của bệnh hồng cầu hình liềm ở nhóm mắc bệnh thận giai đoạn cuối cũng
được cho là cao hơn trong dân số chung. Các nhà nghiên cứu đã nhận diện được các
vùng gen đặc biệt quy định một số bệnh như bệnh thận IgA, bệnh cầu thận màng, các
biến thể gen khác cũng đã được xác định như PKD1-2.
Trong các yếu tố nguy cơ lâm sàng, đái tháo đường, tăng huyết áp, có liên quan
mạnh tới bệnh thận mạn. Đái tháo đường liên quan tới tiến triển suy thận và là nguyên
nhân thường gặp nhất của bệnh thận giai đoạn cuối hiện nay. Đã có bằng chứng cho
thấy kiểm soát đường huyết tốt làm chậm tiến triển mức độ tiểu albumin (nghiên cứu
MDRD)
Vẫn còn đó những tranh cãi tăng huyết áp là nguyên nhân hay hậu quả của bệnh
thận, tuy nhiên những nghiên cứu ngẫu nhiên đã cho thấy kiểm soát tốt huyết áp làm
chậm tiến triển bệnh thận mạn.
 4

Béo phì làm tăng nguy cơ mắc bệnh thận mạn. Một nghiên cứu ở Mỹ gồm
320,252 người tham gia, cho thấy béo phì làm tăng gấp 3 lần nguy cơ bệnh thận giai
đoạn cuối sau thời gian theo dõi trung bình 26 năm. Vài nghiên cứu với thời gian theo
dõi ngắn hơn cũng có thấy nguy cơ bệnh thận mạn giai đoạn G4-5 liên quan với béo
phì, nghiên cứu tại Anh trên đối tượng BMI 30-35 kg/m2 làm tăng nguy cơ mắc bệnh
thận 2 lần. Mặt khác, khi giảm cân và thay đổi lối sống đã chứng minh giảm được đạm
niệu, bảo tồn chức năng thận (nghiên cứu Look AHEAH). Béo phì còn là yếu tố nguy
cơ đái tháo đường, tăng huyết áp, là các yếu tố nguy cơ lớn gây bệnh thận mạn. Trên
động vật, béo phì làm tăng lọc, tăng viêm, giảm nồng độ adiponectin góp phần gây nên
bệnh thận mạn.
Dịch bệnh thận theo địa phương như bệnh thận Balkan, sử dụng thảo dược Trung
Quốc, gần đây là bệnh thận ở châu Mỹ là những yếu tố môi trường tác động tới thận,
góp phần gây nên bệnh thận mạn.
Và còn nhiều yếu tố nguy cơ được liệt kê ở bảng dưới đây, các yếu tố này có mối
liên quan tới bệnh thận mạn được tìm thấy trong các nghiên cứu trên đối tượng động vật
và con người.

Bảng 1: Yếu tố nguy cơ bệnh thận mạn

Yếu tố nguy cơ Tính nhạy cảm Khởi phát bệnh Tiến triển bệnh
Lớn tuổi +
Giới +
Chủng tộc + +
Tiền căn gia đình có bệnh +
thận mạn
Hội chứng chuyển hóa +
Số lượng nephron + +
Đái tháo đường + + +
Béo phì + +
 5

Nhập nhiều protein + +

Thai kỳ + +
Bệnh thận nguyên phát +
Bệnh thận di truyền +
Rối loạn tiết niệu +
Tổn thương thận cấp + +
Bệnh tim mạch + +
Tiểu albumin +
Giảm albumin máu +
Thiếu máu + +
Rối loạn lipid máu + +
Tăng urê máu + +
Tăng Asymmetric +
dimethylarginine
Tăng phosphat máu +
Giảm bicarbonat +
Hút thuốc lá + +
Chất độc thận + +
 6

Sơ đồ 2: Sự tương tác của các yếu tố nguy cơ làm tiến triển bệnh thận mạn
và cơ chế sinh lý bệnh
FSGS: Xơ hóa cầu thận từng vùng; PGC: áp lực mao mạch cầu thận; SNGFR: Mức lọc
nephron; TIF: xơ hóa mô kẽ

V. CÁC GIAI ĐOẠN BỆNH THẬN MẠN

Tiến triển bệnh thận mạn có thể khái quát theo sơ đồ bên dưới, theo đó trước khi
xuất hiện bệnh thận mạn người bệnh đã trải qua giai đoạn nguy cơ có thể đảo ngược
hoặc không đảo ngược được, việc nhận diện các yếu tố nguy cơ có thể đảo ngược giúp
phòng tránh hiệu quả, giảm tỉ lệ mắc, tỉ lệ tử vong của bệnh. Khi bệnh đã xảy ra, cần
hiểu rõ tiến trình của bệnh từ đó điều trị tập trung vào cơ chế tiến triển bệnh nhằm cải
thiện tiên lượng.
Độ nặng của bệnh được đánh giá bởi GRF và albumin. Nguyên nhân được phân
loại dựa trên việc có hay không có bệnh hệ thống, bất thường giải phẫu, bệnh học trong
thận.
 7

Sơ đồ 3: Tiến triển bệnh thận mạn

Theo KDIGO 2012 định nghĩa tiến triển bệnh thận dựa vào một trong các mục sau đây:
 Suy giảm GFR
 Tiến triển nhanh được định nghĩa là giảm > 5 ml/phút/1.73m2/năm
 Đánh giá tiến triển dựa vào creatinin và thời gian theo dõi.
 8

Bảng 2: Phân loại giai đoạn theo độ lọc cầu thận ở bệnh thận mạn
Giai đoạn GFR (ml/phút/1.73m2) Thuật ngữ
G1 ≥90 Bình thường hoặc tăng
G2 60-89 Giảm nhẹ
G3a 45-59 Giảm từ nhẹ tới trung bình
G3b 30-44 Giảm từ trung bình tới nặng
G4 15-29 Giảm nặng
G5 <15 Suy thận

Bảng 3: Phân loại albumin niệu trong bệnh thận mạn

Phân loại AER ACR Định nghĩa
(mg/24h) mg/g mg/mmol
A1 <30 <30 <3 Bình thường tới tăng nhẹ
A2 30-300 30-300 3-30 Tăng trung bình
A3 >300 >300 >30 Tăng nặng

Việc đánh giá GFR và albumin niệu hằng năm hoặc thường xuyên hơn ở đối
tượng nguy cơ cao, đồng thời đánh giá nguyên nhân bệnh thận mạn nhằm phát hiện tiến
triển bệnh sớm hơn và có những quyết định thay đổi kịp thời trong điều trị. Vẫn còn
những tranh cãi về tiến trình bình thường của bệnh thận mạn, trong đó những biến đổi
sinh học và độ dao động không đáng kể của creatinin làm xác định sai về tiến triển bệnh
thận. Việc nhận diện bệnh thận tiến triển phụ thuộc vào 2 yếu tố: số lần đo creatinin và
thời gian theo dõi.

VI. CƠ CHẾ TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN

1. Thay đổi trong cầu thận
Quá trình đáp ứng của nephron đã được minh chứng qua nhiều thập kỷ. Ở chuột
cắt thận một bên sẽ tăng nhanh chóng chức năng thận còn lại tới mức cực đại khoảng
 9

70% -85% so với chức năng trước đó, đồng thời ghi nhận tăng lọc ở các nephron còn lại,
với càng nhiều nephron bị cắt càng ghi nhận sự bù trừ mạnh hơn. Động mạch đến và
động mạch đi ở động vật cắt thận đều giãn nhưng mức độ giãn ở động mạch đến nhiều
hơn. Tóm lại ở động vật bị cắt thận ghi nhận tăng lọc và tăng áp lực cầu thận ở thận còn
lại. Ở người sự thay đổi của nephron ở thận được nghiên cứu trên đối tượng hiến thận,
cho thấy GFR ở thận còn lại đã tăng 65-70% so với trước đó khoảng 1 tuần.
Các cơ chế động học đã được nghiên cứu khá nhiều, chất vận mạch gồm
angiotensin II, aldosteron, endothelin, eicosanoids, và bradykinin đã được nói tới, thêm
vào đó tình trạng tăng kéo dài độ lọc cầu thận của 1 nephron (SNGFR) đòi hỏi cơ chế tự
điều hòa để bình thường GFR và dòng huyết tương thận (RPF).

Hình 1: Những thay đổi thứ phát ở cầu thận liên quan đến việc giảm số lượng
nephron, bao gồm mở rộng lòng mao mạch và kết dính khu trú do quá trình tăng
lọc bù và phì đại ở nephron còn lại. (từ JR Ingelfinger: N Engl J Med 348: 99, 2003)
 10

2. Hệ renin-angiotensin-aldosteron
Angiotensin II đóng vai trò quan chính trong việc thúc đẩy áp lực mao mạch cầu thận
(PGC )sau cắt thận, truyền angiotensin II làm tăng áp lực, tăng kháng lực động mạch đi
hơn là động mạch đến, làm giảm QA và Kf, dùng thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hay
ức chế thụ thể (ARB) dù ngắn hay dài hạn đều làm giảm áp lực lọc do giảm huyết áp hệ
thống và giãn tiểu mạch đi. Mặt khác điều trị bằng thuốc ức chế canxi để giảm huyết áp
không làm giảm đạm niệu và ghi nhận sự tăng nồng độ angiotensin II. Do đó angiotensin
II đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp và tổn thương thận.
Aldosteron có thể có khả năng tạo xơ hóa thận, tuy nhiên tác dụng này không bị ức
chế bởi spironolacton. Có thể do spironolacton liên quan nhiều tới thụ thể màng hơn là
thụ thể nội bào của aldosteron. Ở thỏ aldosteron còn chống lại sự co của động mạch đến
ở thận.

3. Endothelins
Endothelins (ET) là các peptit co mạch mạnh hoạt động thông qua ít nhất hai loại
phụ thụ thể, ETA và ETB. Các thụ thể ET đã được được xác định khắp cơ thể và có
nhiều nhất trong phổi và thận. ETB có nhiều ở thận, góp phần vào thanh thải thận,
vận mạch qua trung gian NO. Sự sản xuất ET cũng tăng lên sau cắt bỏ 1 thận, chúng
đóng góp vào huyết động cầu thận, ở chuột truyền ET làm giảm dòng huyết tương
thận và giảm GFR.
Mặc dù có khác biệt ở nhiều nghiên cứu nhưng số đông nhận thấy truyền ET làm
co mạch đi hơn động mạch đến ở thận, điều này làm tăng áp lực lọc, hệ số lọc Kf
giảm, SNGFR không thay đổi hoặc giảm nhẹ. Một nghiên cứu động vật cho thấy ET
còn làm co mạch mạnh hơn cả angiotensin II, aginine vasopressin, norepinephrine,
sphingosine-1-phosphate, và adenosine triphosphate (ATP).
Thuốc đối kháng thụ thể ET ít làm thay đổi GFR, tuy nhiên đối tượng nghiên cứu
là những người đang dùng thuốc ức chế ACE/ARB và hiểu biết về ET trên bệnh nhân
cắt thận vẫn còn đang nghiên cứu.
 11

4. Peptide bài niệu natri

Phần lớn vai trò của ANP là điều chỉnh tái hấp thu natri ở ống thận, duy trì sự bài
tiết natri. Nồng độ ANP lưu hành cũng được ghi nhận tăng cao ở chuột bị cắt 1 phần
thận. Khi tiêm chất đối vận với ANP thì ghi nhận GFR giảm, điều này cho thấy vai
trò quan trọng của peptide natri trong thích nghi với tình trạng giảm nephron.

5. Eicosanoids
Là chất có tính chất vận mạch, đóng vai trò trung gian làm tăng lọc cầu thận. Quá
trình bài tiết nước tiểu ở mỗi nephron và prostaglandins đều tăng sau cắt 1 phần thận.
Mặt khác, dùng kéo dài chất ức chế chọn lọc COX -2 làm giảm áp lực cầu thận.
Ảnh hưởng tương đối của chất ức chế tổng hợp prostaglandins lên tiểu động mạch
đến và đi khác nhau sau cắt thận nhưng nhìn chung tác dụng giãn mạch đóng vai trò
nhiều hơn co mạch.

6. Nitric oxide
Do thời gian bán hủy của NO là ngắn nên khó đo được nồng độ NO, các thí
nghiệm dựa trên chất đối ức chế của nó. Cụ thể, tiêm chất đối vận NO làm co mạch hệ
thống và mạch thận, giảm GFR ở chuột. Tuy nhiên ở thận bị cắt một phần đáp ứng
trên lại không rõ ràng. Khi truyền chất ức chế NO huyết áp động mạch trung bình
tăng, dòng máu thận và GFR lại giảm, trong khi đó nếu sử dụng NO lâu dài thì GFR
lại không thay đổi. NO dường như đóng vai trò đáp đứng huyết động trong giai đoạn
sớm của mất nephron, làm tăng RBF, tăng huyết áp, nhưng về lâu dài tác dụng này lại
không hằng định.

7. Bradykinin
Là chất dãn mạch mạnh và nồng độ tăng cao sau cắt 1 thận do đó góp phần vào
thay đổi huyết động học tại thận. Ở nồng độ thấp bradykinin có tác dụng giãn mạch
và co mạch khi ở nồng độ cao. Cần nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ vai trò của
bradykinin sau khi mất nephron.
 12

8. Urotensin II
Là chất co mạch mạnh nhất được biết, tuy nhiên mức hoạt động lại khác nhau ở
các mạch máu khác nhau, một số mạch máu thì lại dãn mạch. Tác dụng co mạch điều
hòa bởi renin thận và gen biểu hiện tổng hợp aldosteron.Ở chuột, biểu hiện thụ thể
của Urotensin II tăng sau khi cắt 1 phần thận nhưng trên con người chưa được báo
cáo.

9. Cơ chế điều hòa tự động tại thận

Hệ thống phản hồi ngược được thiết lập sau khi cắt bỏ khối lượng thận cho phép
duy trì mức tăng SNGFR và PGC, những điều chỉnh kết hợp bao gồm peptide bài
niệu natri, chất dãn mạch PGs làm dãn mạch máu trước cầu thận, bradykinin làm giãn
cả động mạch đến và động mạch đi. Mặt khác angiotensin II, chất co mạch PGs, ET
làm co mạch mạnh ở tiểu động mạch đi nhiều hơn động mạch đến, sức cản mạnh máu
cầu thận giảm hơn cùng với việc tăng huyết áp hệ thống dẫn tới tăng Qa, PGC, áp lực
lọc, và SNGFR.

10. Thận phì đại đáp ứng với mất nephron

Quan điểm 1 thận lớn để bù cho thận còn lại bị mất đã có từ thời cổ đại, điều này
đã được minh chứng trên động vật và con người. Đáp ứng với quá trình cắt 1 phần
thận là thay đổi sinh hóa, tế bào, tăng hoạt độ cholin, phospholipid màng, thay đổi
mức phân tử, ức chế các gen chịu trách nhiệm ức chế tăng trưởng và chết tế bào theo
chương trình.
Tuổi tác làm giảm phì đại của thận. Ở người, các nghiên cứu dựa vào siêu âm đã
cho thấy thể tích thận tăng từ 19-100% sau cắt. Dựa vào CT, thể tích thận tăng 12 %
và 9% lần lượt sau 1 tuần và 6 tháng cắt 1 bên thận. Mức độ phì đại tương quan thuận
với chức năng thận bị cắt và tương quan nghịch với tuổi của bệnh nhân. Tại cầu thận
ghi nhận có thay đổi thể tích cầu thận, cầu thận to song song với phì đại của thận sau
4 ngày phẩu thuật. Ngoài ra còn ghi nhận các mao mạch cầu thận tăng cả chiều dài
và số lượng.
 13

11. Cơ chế phì đại

Mặc dù có nhiều giả thiết về chất trung gian gây phì đại thận, tuy nhiên tới nay
chưa xác định được yếu tố đặc hiệu điều hòa cho hiện tượng này. Bệnh nhân sau cắt thận
được điều trị nhóm thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể vẫn thấy phì đại thận cho
thấy hệ RAAS không phải đóng vai trò chính. Một số giả thiết về renotropin được đề
xuất: (1) renotropin là một chất trong tuần hoàn được bài tiết qua thận, (2) sự phát triển
của thận được điều hòa bởi yếu tố ức chế renotropin (3) tăng trưởng của thận bị ức chế
bởi một chất được sản xuất bởi thận bình thường.
Yếu tố nội tiết ảnh hưởng tới sự phát triển của thận nhưng rất ít bằng chứng cho
thấy chất nào là đặc hiệu. Hormon tăng trưởng (GH) ở chuột đực cho thấy vai trò kích
thích phì đại thận trong giai đoạn sớm sau cắt thận. Sự gia tăng GH bị chặn bởi yếu tố ức
chế giải phóng GH, điều này làm sự phì đại của thận giảm đáng kể, trong khi đó cắt bỏ
tuyến thượng thận hầu như không ảnh hưởng. Testosteron có vài trò nhất định trong phì
đại, bằng chứng là cắt bỏ tinh hoàn làm giảm kích thước thận ngược lại thận tăng kích
thước thận khi được kích thích bằng testosteron.
Trong số các yếu tố tăng trưởng tới phì đại của thận có ít nhất 4 yếu tố liên quan
tới phì đại. Đã có bằng chứng gợi ý IGF-1 độc lập với GH trong sự phì đại của thận. Có
tương quan đáng kể nồng độ IGF-1 với khối lượng thận bị cắt bỏ. Biểu hiện thụ thể gen
của IGF-1 tăng lên 2-4 lần sau khi cắt bỏ 1 thận. IGF-1 được cho là thúc đẩy yếu tố tăng
trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Ngoài ra yếu tố tăng trưởng biểu mô cũng biểu thị cho
sự hình thành IGF-I mRNA trong các tế bào ống góp ở ống nghiệm.
 14

Sơ đồ 4: Cơ chế giả thiết sự phì đại của thận sau khi cắt bỏ 1 bên thận
Ang II, Angiotensin II
EGF, epidermal growth factor
IGF-1, insulin-like growth factor-
IL-1, interleukin-1
TGF- β, transforming growth factor-β.

12. Đáp ứng đặc hiệu chức năng ống thận khi mất nephron
Sự gia tăng khối lượng thận chủ yếu là do phì đại đoạn gần nephron, các đoạn xa
hơn ở một mức độ thấp hơn. Ở chuột, ống thận tăng cả về đường kính và chiều dài để bù
lại tình trạng giảm GFR.
Tại ống gần, mức độ phì đại là lớn nhất và ghi nhận tình trạng tăng hấp thu, sự
gấp nếp của bề mặt ống cũng tăng lên kèm theo sự tăng của Na+K+ ATPase là động lực
chính cho hấp thu các chất ở ống. Quá trình tăng GFR có trước khi thận phì đại có thể do
yếu nội tại ở thận đã đáp ứng với sự mất nephron đó. Khả năng tái hấp thu tối đa của ống
 15

lượn gần đối với glucose và axit amin đã được chứng minh là tăng tương ứng với khối
lượng ống sau khi cắt bỏ một phần thận.
Tại quai henle, có rất ít sự thay đổi diện tích cắt ngang tại phần dày đoạn lên của
quai, nhưng tái hấp thu cũng tăng tương xứng với mức tăng của SNGRF. Mức độ biểu
hiện của gen mã hóa cho protein vận chuyển tăng nhiều ở vùng vỏ và vùng tủy ngoài đã
được chứng minh ở thử nghiệm trên chuột.
Về thăng bằng cầu ống: các nghiên cứu cho thấy dịch tái hấp thu vẫn tương ứng
với mức lọc cầu thận. Mức tăng của SNGFR phải phụ thuộc vào khả năng tái hấp thu của
ống để tránh quá tải ở các ống thận. Bệnh nhân bị suy thận mạn tính các chức năng bù trừ
hạn chế, một thay đổi nhỏ thể tích, dư hoặc thiếu dịch, bất thường điện giải, kiềm toan
cũng có thể làm mất bù.
Điều hòa natri và dịch ngoại bào: Ở bệnh nhân suy thận mạn thể tích dich ngoại
bào được duy trì gần mức bình thường cho tới suy thận giai đoạn cuối. Sự tái hấp thu
natri và nước vẫn bình thường từ ống lượn gần đến ống lượn xa nhưng tăng lên ở ống
góp và ống góp để duy trì thăng natri. Ngoài khả năng đáp ứng của ống thận với thăng
bằng cầu ống, sự bài tiết natri còn phụ thuộc nhiều vào peptide bài niệu natri (ANP).
ANP đã chứng minh có vai trò bài tiết natri ở động vật cắt bỏ thận, ngoài ra thăng bằng
natri còn phụ thuộc lượng muối nhập vào, huyết áp hệ thống, thần kinh giao cảm,
aldosteron, hormon tuyến cận giáp.
Cô đặc và pha loãng nước tiểu: Cô đặc nước tiểu cũng bị suy giảm trong suy
thận. Nồng độ bình thường trong nước tiểu đòi hỏi phải duy trì cơ chế ngược dòng để duy
trì tính ưu trương của trung gian tủy thận và vận chuyển nước qua các đoạn ống xa, ống
góp để đáp ứng với ADH. Ngoài ra còn phụ thuộc vào mức độ hấp thu của các ống lượn
xa, ở bệnh nhân suy thận mất khả năng cô đặc nước tiểu biểu hiện bằng triệu chứng tiểu
đêm nhiều lần, là một dấu hiệu cho thấy chức năng của thận dần xấu đi.
13. Hậu quả lâu dài đáp ứng với mất nephron
Ở chuột người ta nhận thấy sau khi cắt bỏ thận, có sự tích tụ hyalin vào lòng mao
mạch quanh ống, chiếm chỗ khoang Bowman dẫn tới xơ hóa cầu thận. Những phát hiện
 16

này cũng được thấy ở người, giả thuyết tăng lọc dần dần làm phá hủy các nephron còn lại
góp phần tạo thành vòng xoắn bệnh lý ở người bệnh thận mạn.
Brenner và các đồng nghiệp cho rằng quá trình thích nghi huyết động học sau cắt
thận lại dẫn tới tổn hại cầu thận, việc xơ hóa dẫn cầu thận lại làm tăng lọc cầu thận còn
lại. Quá trình xơ hóa là không hồi phục và điều này lý giải cho sự tiến triển không thể
đảo ngược của bệnh thận mạn. Điều lưu ý là quá trình trên không phụ thuộc vào nguyên
nhân gây bệnh thận.
Trên chuột quá trình ghép lại thận đồng nhất gây giảm tổn thương thận đáng kể,
giảm tiểu đạm, xơ hóa cầu thận. Ở người hiến tạng trên 50 tuổi người ta ghi nhận số
lượng, chức năng nephron còn lại tương quan nghịch với huyết áp, cụ thể là áp lực mao
mạch cầu thận. Nghiên cứu trên 2 nhóm sử dụng thuốc ức chế men chuyển và các thuốc
hạ áp khác, kết quả nhóm sử dụng thuốc hạ áp không là ức chế men chuyển thấy không
giảm bớt áp lực cầu thận, đạm niệu, tiến triển thận, Từ đó kết luận tăng huyết áp mao
mạch cầu thận được xác định như một yếu tố quan trọng cho bắt đầu và tiến triển tổn
thương thận.

14. Các yếu tố không huyết động trong tiến triển tổn thương thận
Các yếu tố không động học đã được nghiên cứu trong những năm gần đây và có
thể đưa ra vài hướng mới cho điều trị trong tương lai. Các nghiên cứu đã xác định sự
giảm biểu hiện nephrin trong podocytes như một cơ chế khác góp phần tạo ra protein
niệu sau cắt thận. Một vai trò trực tiếp của Ang II trong điều chỉnh tính nhạy cảm của
mao mạch cầu thận đã được gợi ý khi cách quan sát thấy sự gia tăng rõ rệt protein trong
nước tiểu khi truyền Ang II ở chuột cống bình thường. Hơn nữa, Ang II và aldosterone đã
được chứng minh là làm giảm biểu hiện nephrin trong tế bào podocytes và do đó có thể
trực tiếp ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của cầu thận.
Albumin niệu: Sự tiếp xúc của các tế bào ống thận với albumin đã được cho là
làm tăng mức độ của các loại phản ứng oxy hóa nội bào và kích hoạt bộ chuyển đổi tín
hiệu và chất kích hoạt lộ trình truyền tín hiệu phiên mã (STAT). Đến lượt mình, con
đường STAT điều khiển nhiều loại tế bào đáp ứng, dẫn tới tăng sinh và cảm ứng các
 17

cytokine, cũng như các yếu tố tăng trưởng. Bằng chứng sơ bộ cho thấy sự tiếp xúc của
các tế bào ống với albumin cũng có thể gây ra chết chương trình. Một số khác gợi ý các
phân tử khác ngoài albumin hoặc immunoglobulin có thể đóng vai trò một vai trò trong
sự tiến triển của bệnh thận mãn tính.
Mặc dù thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa protein niệu và tổn thương thận ở
người là khó khăn nhưng một số nghiên cứu lâm sàng đã cung cấp bằng chứng để làm rõ
điều này. Một thử nghiệm phân tích của 17 nghiên cứu lâm sàng về bệnh thận mạn cho
thấy mối liên quan thuận về mức độ nghiêm trọng của protein niệu và mức độ xơ vữa
thận (được khẳng định bằng sinh thiết). Dữ liệu từ hơn 1 triệu người cũng cho thấy
albumin niệu là yếu tố nguy cơ độc lập, thúc đẩy tiến triển tới bệnh thận giai đoạn cuối,
chế độ ăn uống, protein nhập là yếu tố quyết định độc lập trong tiến triển bệnh thận. Bất
chấp các giả thiết về chất độc thận chưa được minh chứng rõ ràng protein niệu vẫn được
coi là mục tiêu điều trị chính trong chiến lược làm chậm diễn tiến tới bệnh thận mạn giai
đoạn cuối.
Lipoprotein: Các axit béo tự do (FFAs) liên kết với albumin có thể đóng một vai
trò quan trọng trong việc kích thích phản ứng tiền viêm. Lipoprotein tỉ trọng cao (HDL)
và lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) đã được xác định trong nước tiểu, tế bào kẽ thận và tế
bào ống khi sinh thiết thận của bệnh nhân hội chứng thận hư. LDL bị oxy hóa có thể tổn
thương tế bào ống. Tầm quan trọng của các yếu tố viêm trong sự phát triển của xơ hóa kẽ
được minh khi quan sát điều trị chuột mắc bệnh cầu thận màng với ripamycin, kết quả
thấy có liên quan đến việc giảm biểu hiện của gen tiền xơ hóa và tiền viêm khi điều trị
với ripamycin, đồng thời cũng cải thiện tình trạng viêm mô kẽ và xơ hóa.
Xơ hóa mô kẽ ống thận: cùng với xơ hóa cầu thận từng, xơ hóa mô kẽ góp phần
vào tổn thương tiến triển của bệnh thận mạn. TIF được đặc trưng bởi tế bào viêm và
nguyên bào sợi thâm nhiễm, tích tụ chất nên ngoại bào (ECM) như collagen I, mất tế bào
ống, và teo mao mạch quanh ống. Quá tình hình thành từ một điểm nhỏ sau đó lan rộng
ra nếu quá trình tiền xơ trở nên dai dẳng. Tế bào viêm gồm bạch cầu lympho, đại thực
bào, tế bào hình sao, tế bào mast. Trong giai đoạn đầu, các mao mạch có thể bị tổn
thương do thiếu máu cục bộ thoáng qua thúc đẩy quá trình apoptosis. Tiếp đến là sự mất
 18

cân bằng giữa yếu tố tạo mạch và ức chế tạo mạch hoặc mất biểu mô quanh ống. Ngoài
ra tình trạng thiếu oxy, chấn thương kích thích mô kẽ cũng làm thúc đẩy quá trình xơ hóa
tiến triển hơn.
Các phân tử trung gian góp phần xơ hóa thận: Transforming Growth Factor-Β
(TGF-β) có liên quan đến trạng thái xơ sợi mãn tính trong cơ thể và là trung gian trung
gian của xơ hóa thận. Ba dạng đồng dạng của TGF-β đã được mô tả ở động vật có vú,
nhưng trọng tâm của hầu hết các nghiên cứu là TGF-β1. Vai trò của TGF-β trong bệnh
xơ hóa thận đã được tiếp tục được minh chứng bằng các thí nghiệm. Cụ thể là khi chuyển
gen
TGF-β vào một động mạch thận, kết quả tạo ra thận xơ hóa. Bất chấp những hứa
hẹn về kết quả của nghiên cứu tiền lâm sàng trước đây về biểu hiện hoạt động của TGF-
β, nhưng tới giai đoạn 2 của thử nghiệm liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng TGF-β1 đi
kèm với điều trị thuốc ức chế hệ RAAS ở những người có bệnh thận do đái tháo đường,
GFR từ 20 -60 ml/phút/1.73 m2 lại không thấy sự khác biệt nào creatinin máu cũng như
protein niệu so với nhóm chứng. Tuy nhiên các nhà nghiên cứu vẫn cho rằng do nghiên
cứu trên thực hiện trong thời gian ngắn, bệnh thận tiến triển, liều lượng chưa đủ. Lý giải
khác là khi chọn đối tượng nghiên cứu ,có thể cấu trúc thận đã xơ hóa quá mức không thể
đảo ngược. Tóm lại những kết luận về hiệu quả của thuốc kháng xơ còn là khoảng trống
chưa có lời giải.
Yếu tố tăng trưởng tế bào gan: Các nghiên cứu đã làm sáng tỏ vai trò của
Hepatocyte Growth Factor (HGF) như một yếu tố tiềm năng có khả năng chống xơ trong
bệnh thận mạn. Các nghiên cứu ban đầu tập trung vào đặc tính của HGF để cải thiện tổn
thương tế bào ống trong các mô hình thiếu máu cục bộ ở thận, nhưng các nghiên cứu về
sau trên các mô hình CKD đã gợi ý rằng HGF cũng có thể cải thiện tình trạng tổn thương
thận mãn tính thông qua các hoạt động phân bào, kháng lại quá trình chết theo chương
trình. Người ta cũng xác nhận HGF và thụ thể của nó là c-met được điều chỉnh trong thận
còn lại sau khi cắt thận, việc phong tỏa HGF và thụ thể của nó làm quá trình xơ hóa thận
nhanh hơn. Vì thế HGF có thể đóng một vai trò trong việc cải thiện tổn thương thận mãn
 19

tính nhưng tiếp xúc không thích hợp hoặc quá mức với HGF có thể gây ra hiệu quả bất
lợi cho thận.
Bone morphogenetic protein (BMP)-7: còn được biết là protein sinh xương, là
một chất hình thành xương tham gia vào quá trình phát triển và sửa chữa mô xương.
Bằng chứng sơ bộ đã gợi ý BMP-7 cũng có thể đóng một vai trò trong việc sửa chữa
thận. Trong một mô hình bệnh thận do đái tháo đường, BMP-7 được ghi nhận là có hiệu
quả nhất trong việc ức chế viêm ống thận và TIF. Hiệu quả bảo vệ của BMP-7 tăng lên
khi quan sát biểu hiện của quá trình chuyển gen BMP-7 vào trong tế bào chân giả và tế
bào ống thận gần  làm cải thiện albumin niệu, xơ vữa cầu thận, và xơ hóa kẽ sau khi
khởi phát bệnh đái tháo đường. Đánh giá hiệu quả lâu dài của BMP-7 cũng đang được
nghiên cứu thêm.
Micro RNAs (miRNAs): vai trò tiềm năng của miRs và miR-214 để điều chỉnh
quá trình xơ hóa thận đã được chứng minh trong một số mô hình thử nghiệm của CKD.
Điều trị bằng oligonucleotide anti-miR-21 có liên quan đến sự cải thiện xơ hóa kẽ ở các
mô hình động vật, quá trình này độc lập với TGF-β mở ra một chiến lược điều trị tiềm
năng ở bệnh thận mạn.
Stress oxy hóa: có khả năng góp phần vào tiến triển của tổn thương thận, cũng
như cơ chế bệnh sinh của bệnh lý tim mạch. Sau cắt thận người ta nhận thấy nồng độ các
chất gây oxy hóa gia tăng. Những con chuột tiếp xúc trực tiếp với chất oxy hóa
doxorubicin thì albumin niệu lớn hơn và xơ hóa thận nhiều hơn. Hậu quả bất lợi của
stress oxy hóa có thể góp phần vào sự tiến triển của CKD bao gồm tăng huyết áp (do hoạt
tính khử của NO và quá trình oxy hóa axit arachidonic tạo ra isoprostanes làm co mạch),
viêm (do kích hoạt NF-κB), xơ hóa và apoptosis dẫn tới tổn thương màng lọc cầu thận.
Tình trạng viêm làm tăng phản ứng oxy hóa do hoạt hóa bạch cầu, thiết lập một vòng
luẩn quẩn bệnh lý stress oxy hóa và viêm.
Các yếu tố khác có thể góp phần làm tăng sản xuất chất oxy hóa ở CKD bao gồm
Ang II, NO và tăng huyết áp. Tầm quan trọng của chất oxy hóa trong sự tiến triển CKD
đã được chứng minh bằng các thử nghiệm trong khi liệu pháp chống oxy hóa bao gồm
 20

melatonin, niacin và axit béo omega-3 có tác dụng giảm stress oxy hóa, giảm tổn thương
thận trong mô hình cắt thận.
Tình trạng nhiễm toan: Nhiễm toan chuyển hóa là tình trạng gặp ở hầu hết bệnh
nhân CKD khi GFR giảm xuống dưới 20% đến 25% bình thường. Nhiễm toan chuyển
hóa mãn tính có nhiều hậu quả bất lợi: tăng dị hóa protein, tăng chu chuyển xương, tăng
chất trung gian gây viêm, kháng insulin, tăng sản xuất corticosteroid và PTH. Các thử
nghiệm đã phát hiện ra một chế độ ăn nhiều axit amin của protein casein gây ra tổn
thương mô kẽ ống thận ở chuột có chức năng thận bình thường, trong khi ngược lại thì
không ghi nhận. Trong mô hình cắt thận, chế độ ăn giàu casein có liên quan đến nhiễm
toan chuyển hóa, giảm GFR tiến triển và tăng albumin niệu, trong khi chế độ ăn uống
protein đậu nành là không. Cơ chế nhiễm toan làm tổn thương thận sau khi mất nephron
bao gồm kích hoạt con đường bổ sung thay thế bằng cách tăng ammoniagenesis, tăng
nồng độ Ang II trong huyết tương và thận, tăng cảm ứng ET cũng như sản xuất
aldosterone.
Một vài nghiên cứu quan sát ghi nhận nhiễm toan chuyển hóa cũng là yếu tố nguy
cơ độc lập tới tiến triển bệnh thận mạn, bên cạnh đó có vài nghiên cứu nhỏ cho thấy việc
điều trị nhiễm toan có tác dụng bảo vệ thận cho con người. Đáng kể như một thử nghiệm
ngẫu nhiên có đối chứng trên đối tượng có GFR ước tính trung bình là 75 mL/ phút/1,73
m2, điều trị bằng natri bicarbonate trong 5 năm. Kết quả thấy có liên quan mức giảm
GFR chậm hơn (tính từ các phép đo cystatin C) ở nhóm được điều trị bicarbonate so với
nhóm điều trị giả dược hoặc điều trị bằng natri clorua. Bổ sung bicarbonate được khuyến
cáo cho nhóm bệnh nhân có nồng độ bicarbonate dưới 22 mEq/L và các nghiên cứu hiện
nay đang xem xét hiệu quả khi bù ở mức cao hơn.
Phì đại: Phì đại cầu thận báo trước sự phát triển của bệnh thận đái tháo đường.
Việc phát hiện ra mối liên hệ giữa kích thước cầu thận và xơ cứng sớm ở chuột bị cắt bỏ
thận đã gợi ý rằng phì đại có thể là cơ chế trực tiếp xơ hóa cầu thận, các nhà nghiên cứu
nhận thấy phì đại cầu thận đóng vai trò còn lớn hơn tăng áp lực mao mạch thận trong tiến
triển tổn thương thận. Một điều thú vị là hạn chế natri nhập còn cho thấy giảm thể tích
cầu thận, giảm bài tiết protein niệu và xơ hóa cầu thận.
 21

Phì đại cầu thận làm xơ vữa cầu thận qua những cơ chế khác nhau. Theo theo
định luật Laplace, sự tăng thể tích cầu thận có thể dẫn đến sự gia tăng sức căng của thành
mao mạch trừ khi đường kính thành mao mạch cũng tăng lên tương xứng, quá trình kéo
căng làm tổn thương biểu mô, trung mô, nội mô. Ngoài ra các nghiên cứu đã phát hiện ra
phì đại tế bào podocyte để đáp ứng với phì đại cầu thận là một cơ chế khác có thể góp
phần vào sự phát triển của protein niệu và xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (FSGS). Ở
cấp độ phân tử, phân tích biểu hiện gen của các cầu thận bị cô lập lấy từ chuột cho thấy
quá trình phát triển FSGS tương tự mô hình biểu hiện gen được xác định trong cầu thận
lấy từ sinh thiết của người mắc bệnh CKD tiến triển, điều này cho thấy các yếu tố tương
tự đóng một vai trò nhất định trong tiến triển CKD.

Hình 2: Minh họa tác động hiệp đồng những thay đổi chênh lệch áp suất thủy tĩnh
(ΔP, mmHg) và bán kính trung bình của mao mạch cầu thận (µm) trên sức căng
thành mao mạch.
 22

Aldosterone: Ở thận bị cắt bỏ 1 phần, tuyến thượng thận phì đại và tăng
aldosterone huyết tương rõ rệt. Aldosterone có thể góp phần vào tổn thương thận bao
gồm các hiệu ứng huyết động học, tăng sinh tế bào trung bì, quá trình apoptosis, sự phì
đại và biệt hóa tế bào. Tổn thương tế bào podocyte và quá trình chết theo chương trình
liên quan đến giảm biểu hiện của nephrin và podocin dẫn tới protein niệu. Aldosterone
làm biến đổi tế bào ống lượn gần và tăng sản xuất collagen loại III và IV, tăng sản xuất
tác nhân oxy hóa ở thận, PAI-1, TGF-β.
Sử dụng aldosterone cho chuột bị thận hư mang lại hiệu quả bảo vệ khiêm tốn.
Cần có các thử nghiệm lớn để đánh giá tiềm năng điều trị của thuốc kháng aldosteron ở
bệnh thận mạn, vốn dĩ lợi ích của nó cũng bị hạn chế bởi tác dụng tăng kali máu vốn
thường gặp ở bệnh nhân suy thận.
Angiotensin II: đóng vai trò là trung tâm trong thích nghi huyết động sau cắt bỏ
1 khối lượng lớn thận. Thụ thể Ang type 1 được phân phối trên nhiều các loại tế bào
trong thận (bao gồm trung bì cầu thận, tế bào nội mô, biểu mô và cơ trơn ống) đã chứng
minh nhiều hoạt động của Ang II trong thận. Trong ống nghiệm, Ang II đã được chứng
minh là có khả năng kích thích tăng sinh tế bào trung bì và tạo ra sự biểu hiện TGF-β,
điều này dẫn đến tăng tổng hợp chất nền ngoại bào. Ở chuột được chuyển gen của người
là renin và angiotensinogen dẫn đến mở rộng chất nền ngoại bào trong vòng 7 ngày. Ang
II cũng kích thích sản xuất Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) từ tế bào nội mô
và tế bào cơ trơn mạch máu. Trong các thí nghiệm khác, truyền Ang II gây ra sự thâm
nhập đại thực bào vào khoảng kẽ và tăng biểu hiện của Monocyte Chemoattractant
Protein-1 (MCP-1),TGF-β lên đến 6 ngày sau khi ngừng truyền. Trong nuôi cấy tế bào
Ang II đã được chứng minh là thúc đẩy Epithelial-mesenchymal transition (EMT) tế bào
ống bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện của miR-429. Ang II có thể có tác dụng tạo sợi
thông qua mineralocorticoid.
 23

Sơ đồ 5: Mô tả vai trò trung tâm của angiotensin II thông qua các hiệu ứng huyết
động và phi huyết động trong cơ chế bệnh sinh tổn thương thận tiến triển và xơ
hóa sau khi mất nephron
ECM: Extracellular Matrix
PAI-1: Plasminogen Activator Inhibitor-
PGC: Glomerular Capillary Hydraulic Pressure
TGF-β: Transforming Growth Factor-β

Giả thiết thống nhất về tiến triển bệnh thận mạn: trước đây các quan điểm
được chia làm 2 trường phái khi nói về mối tương quan huyết động và phi huyết động với
tiến triển bệnh thận. Giả thiết phì đại cho rằng nó đúng trong hầu hết các mô hình thực
nghiệm, trong khi số khác lại cho rằng 2 mô hình trên chồng lấp lên nhau, cụ thể Ang II -
một chất trung gian chính của sự thích nghi huyết động cầu thận sau khi thận mất
 24

nephron đã tạo điều kiện cho việc tăng áp lực lọc mao mạch cầu thận – yếu tố trung tâm
xơ hóa thận và 2 cơ chế tồn tại song song với nhau như một vòng luẩn quẩn trong tiến
triển bệnh thận.

Sơ đồ 6: Giả thiết tương tác nhiều yếu tố huyết động và phi huyết động trong cơ
chế bệnh sinh tiến triển bệnh thận mạn
CAM: Cell Adhesion Molecules
GFR: Glomerular Filtration Rate
PGC: Glomerular Capillary Hydraulic Pressure
ROS: Reactive Oxygen Species
SNGFR: Single Nephron GFR.
 25

VII. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN
1. Thuốc ức chế hệ Renin-angiotensin- aldosterone
Điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển đã được được chứng minh là có tác dụng
bảo vệ thận ở những bệnh nhân có albumin niệu vi lượng và đái tháo đường týp 2, đái
tháo đường type 1, bệnh thận không đái tháo đường. Điều trị bằng ARB giúp bảo vệ ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và có albumin niệu vi lượng đã được chứng minh qua
nhiều nghiên cứu lâm sàng. Việc kết hợp 2 nhóm trên cho thấy tác dụng giảm nhiều
đạm niệu hơn tuy nhiên chỉ được chứng minh trong các nghiên cứu nhỏ lẻ, đồng thời
tăng nhiều tác dụng bất lợi rõ rệt so với nhóm chứng. Các nghiên cứu sâu hơn là cần
thiết để đánh giá rủi ro so với lợi ích của việc kết hợp điều trị ở những người bị CKD
không tiểu đường.
Sự phát triển của các chất ức chế renin trực tiếp (DRI) có thể ức chế RAAS làm
giới hạn tốc độ chuyển đổi angiotensinogen thành angiotensin I từ đó đạt được hiệu quả
ức chế tốt hơn. Đã có thử nghiệm ban đầu về điều trị kết hợp DRI và ARB so sánh với
nhóm điều trị ARB đơn thuần. Mặc mức độ hạ HA và albumin niệu lớn hơn khi phối
hợp DRI-ARB tuy nhiên không có lợi ích nào được quan sát đối với các biến cố tim
mạch, tiến triển CKD, ESKD, hoặc tử vong so với đơn trị liệu ARB. Tuy nhiên kết hợp
nói trên làm tăng tỷ lệ tăng kali máu và tỉ lệ hạ huyết áp. Từ các kết quả trên không có
bằng chứng đủ mạnh để sử dụng kết hợp DRI-ARB, tuy nhiên nó có thể được xem xét
ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao bệnh thận mạn tiến triển, kháng với đơn trị liệu và có
nguy cơ thấp xuất hiện tác dụng phụ. Từ các nghiên cứu trên cho thấy ức chế hệ RAAS
là trung tâm của điều trị làm chậm tiến triển bệnh thận mạn.

2. Tăng huyết áp động mạch

Tăng huyết áp ác tính thường dẫn tới tổn thương thận, tuy nhiên có thực sự các
dạng khác của tăng huyết áp gây xơ hóa thận hay không thì vẫn còn tranh cãi. Huyết áp
cao làm tăng nguy cơ suy thận tiến triển đã được quan sát thấy ở một số các nghiên cứu
lâm sàng. Trong một dân số 332.544 nam giới, có mối quan hệ mạnh giữa tăng huyết
áp và nguy cơ tiến triển hoặc tử vong với ESKD trong thời gian theo dõi từ 15 đến 17
 26

năm. Bởi vì chức năng thận không được theo dõi nên mối liên hệ nhân quả khó xác
định. Trong một nghiên cứu khác, tầm quan trọng của huyết áp được thể hiện khi giảm
huyết áp tâm thu 20 mmHg sẽ giảm được 2/3 nguy cơ bệnh thận mạn giai đoạn cuối,
thậm chí huyết áp chỉ tăng ở mức thấp (dưới ngưỡng chẩn đoán tăng huyết áp) vẫn có
liên quan tới bệnh thận giai đoạn cuối. Ngoài ra tăng huyết áp còn là yếu tố nguy phát
triển albumin niệu hoặc suy thận kèm đái tháo đường type 2. Cơ chế có lẽ tăng huyết
áp làm tăng áp lực lọc mao mạch cầu thận.
Trong số bệnh nhân có bệnh thận đái tháo đường và bệnh thận không đái tháo
đường, việc điều trị thuốc hạ áp có tác dụng giảm tốc độ GRF, từ đó cho thấy tăng
huyết áp cũng là yếu tố góp phần tiến triển bệnh thận mạn.
Theo Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC): huyết áp tâm thu > 130 mmHg
liên quan mạnh tới tiến triển bệnh thận mạn. Việc giảm huyết áp làm giảm đạm niệu
được khẳng định qua nhiều nghiên cứu. Lợi ích của việc hạ HA chỉ trở nên rõ ràng
trong một thời gian dài hơn (trung bình là 6,6 năm). Bệnh nhân từ nghiên cứu MDRD
cho thấy giảm đáng kể ESKD (nguy cơ điều chỉnh HR= 0,68; (95% CI: 0,57−0,82)
hoặc kết cục của ESKD hoặc tử vong (nguy cơ điều chỉnh HR= 0,77; KTC 95%,
0,65−0,91).
Từ nghiên cứu MDRD ủng hộ quan điểm làm giảm huyết áp càng nhiều càng có
khả năng bảo vệ thận ở những bệnh nhân tiểu protein nặng. Do không phải tất cả bệnh
nhân trong nghiên cứu MDRD được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển nên mức
huyết áp cần đạt ở bệnh nhân bệnh thận mạn dùng ACEi/ARB chưa xác định được.
Trong nghiên cứu IDNT, huyết áp tâm thu dưới 120 mm Hg có liên quan đến tăng
tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và không cải thiện kết cục. Một thử nghiệm phân
tích cho thấy huyết áp tâm thu dưới 110 mm Hg có liên quan đến nguy cơ tiến triển
bệnh thận mạn. Thử nghiệm lớn SPRINT, so sánh tác động của các mức huyết áp khác
nhau lên kết cục tim mạch và thận đã bị dừng lại sớm do hiệu quả cải thiện kết cục tim
mạch tiên phát và tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm có huyết áp tâm thu < 120
mmHg.
 27

Trong khi các thử nghiệm ngẫu nhiên không mang lại kết quả rõ ràng, các đồng
thuận hiện nay thống nhất hạ huyết áp xuống < 130/80 mmHg ở tất cả bệnh nhân đái
tháo đường hoặc bệnh thận mạn có protein niệu và < 140/90 mmHg ở những bệnh nhân
không có các yếu tố nguy cơ.

3. Chế độ nhập protein

Cho ăn hoặc truyền các axit amin hỗn hợp hoặc riêng lẻ (glycine, l-arginine) đã
được chứng minh là có hiệu quả tăng trong GFR tương tự như những người ăn thịt.
Các thử nghiệm nhỏ đã chứng minh truyền axit amin dẫn tới tăng lưu lượng huyết
tương qua thận do làm tăng SNGFR mà không ảnh hưởng tới hệ số siêu lọc. Đó có thể
là cơ chế bù trừ của thận để đào thải các sản phẩm axit amin. Quá trình này lâu dần dẫn
tới tổn thương thận trong mô hình thực nghiệm . Hạn chế protein ở động vật thí nghiệm
có liên quan tới sự ổn định bình thường của PGC và SNGFR. Hai thử nghiệm phân tích
từng kết luận rằng chế độ ăn uống hạn chế protein có liên quan đến việc giảm nguy cơ
ESKD (tỷ lệ chênh lệch [OR] lần lượt là 0,62 và 0,67). Một phân tích gộp của 16 thử
nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) của người bệnh thận mạn tiến (giai đoạn 4
và 5 trong hầu hết các trường hợp), so sánh lượng protein nhập thấp (<0,8 g/ngày) với
protein cao hơn. Kết quả lượng protein nhập thấp làm giảm rủi ro tuyệt đối đối với
ESKD (4%) và nồng độ bicarbonat huyết thanh cao hơn tại thời điểm quan sát là 1
năm so với nhóm nhập nhiều protein hơn. Nhưng yếu điểm của nghiên cứu trên là tỉ lệ
những người tham gia điều trị với thuốc ức chế RAAS thay đổi, nên dù có bằng chứng
lượng protein nhập và thuốc ức chế RAAS có tác dụng hiệp đồng nhưng lại chưa có
bằng chứng từ các nghiên cứu thử nghiệm RCT.
Tóm lại, việc hạn chế protein có thể làm chậm tiến trình bệnh thận mạn bên cạnh
các lợi ích khác như giảm nhiễm toan, giảm được photpho và kali do đó chế độ ăn hạn
chế đạm là 1 phần trong chiến lược quản lý bệnh thận mạn.
 28

4. Khác biệt về giới tính

Các nghiên cứu ở động vật cho thấy động vât đực có nguy cơ phát triển bệnh thận
hơn động vật cái. Bệnh xơ cứng cầu thận do tuổi ở chuột đực rõ ràng hơn ở chuột cái.
Khác biệt giới tính này độc lập với áp lực mao mạch cầu thận và phì đại thận, gợi ý
giới tính có vai trò nhất định trong tiến triển bệnh thận. Điều tương tự như trên cũng
xảy ra đối với động vật bị cắt 1 bên thận. Sự khác biệt này có thể do hoạt động
metalloproteinase cầu thận giảm ở chuột đực và không ở chuột cái hoặc có thể do
androgen. Ngoài ra estrogen còn có vai trò chống oxy hóa.
Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng sự khác biệt về giới tính với đối với tiến
triển bệnh thận mạn cũng tồn tại ở người. Dữ liệu từ Hệ thống Dữ liệu Thận Hoa Kỳ
(USRDS) đã cho thấy tỷ lệ mắc ESKD cao hơn ở nam (413 /1 triệu dân số năm 2003)
so với nữ (280 / 1 triệu dân). Các số liệu thống kê tại Nhật, Pháp đều cho thấy nam giới
có tỉ lệ bệnh thận mạn cao hơn nữ giới. Hạn chế của những nghiên cứu này là không
thống kê được tình trạng mãn kinh của phụ nữ. Trong một nghiên cứu, cắt buồng trứng
hai bên ở phụ nữ tiền mãn kinh có liên quan đến nguy cơ phát triển CKD cao hơn
(được xác định bởi eGFR <60 ml/phút/1,73m2 trong hai lần cách nhau > 90 ngày) trong
thời gian quan sát trung bình trong 14 năm khi so sánh với phụ nữ trong cùng độ tuổi
không trải qua phẫu thuật cắt bỏ vòi trứng (HR=1,42; KTC 95%, 1,14−1,77; nguy cơ
tuyệt đối tăng 6,6%).
Nhìn chung, tỷ lệ tăng huyết áp và tăng huyết áp không kiểm soát được ở nam giới
cao hơn. Nam giới có xu hướng tiêu thụ nhiều protein hơn nữ giới và mức độ phổ biến
của rối loạn lipid máu ở nam giới nhiều hơn phụ nữ tiền mãn kinh. Tất cả yếu tố trên
góp phần cho sự khác biệt về giới tính đối với tiến trình phát triển của bệnh thận mạn.

5. Số lượng nephron vốn có

Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chỉ ra số nephron trên mỗi thận là
thay đổi và có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố trong quá trình phát triển trong tử
cung. Tình trạng giảm nephron bẩm sinh có thể làm tăng huyết áp và suy thận ở chuột,
làm tăng SNGFR do đó giảm dự trữ thận.
 29

6. Khác biệt về chủng tộc

Dữ liệu từ hệ thống dữ liệu Hoa Kỳ đã cho thấy mức tỷ lệ cao hơn đáng kể mắc
ESKD ở người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha, và Người Mỹ bản địa so với
người da trắng. Lý do cho sự khác biệt rõ ràng này rất phức tạp và bao gồm cả các yếu
tố xã hội và sinh học, dữ liệu từ Reasons for Geographic and Racial Differences in
Stroke (REGARDS) tỷ lệ người Mỹ gốc Phi có eGFR 50-59 mL/phút/1,73 m2 thấp
hơn người da trắng nhưng ở mức eGFR 10-19 mL/phút/1,73 m2 lại cao hơn cho thấy
người Mỹ gốc Phi có nguy cơ cao tiến triển bệnh thận mạn. Họ cũng là đối tượng nhạy
cảm với thể xơ chai cầu thận khu trú từng vùng (FSGS) nhưng các thể viêm cầu thận
cấp, bệnh thận IgA lại thấp hơn người da trắng. ở trẻ em mắc hội chứng thận hư thể
FSGS, mặc dù các phương thức điều trị là như nhau nhưng đứa trẻ người Mỹ gốc Phi
có nguy cơ diễn tiến tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối gấp 2 lần so với đứa trẻ người da
trắng. Tỉ lệ tăng huyết áp cao hơn ở người Mỹ gốc Phi cũng góp phần làm bệnh thận
ngày càng nghiêm trọng hơn và là yếu tố độc lập dự báo diễn tiến giảm GFR nhanh
hơn theo nghiên cứu MDRD. Tại Mỹ tỉ lệ mắc bệnh thận đái tháo đường type 2 của
người Mỹ gốc Phi cao gấp 4 lần người da trắng. Giả thiết có thể là người Mỹ gốc Phi
có cân nặng khi sinh thấp hơn, hoặc thiếu hụt gen quy định số lượng nephron, điều này
dẫn tới dễ mắc tăng huyết áp. 35% đái tháo đường type 2 có bệnh thận mạn giai đoạn
cuối có yếu tố gia đình hàng thứ nhất, thứ 2 hoặc thứ 3, ủng hộ mạnh yếu tố gia đình và
gen có liên quan tới tiến triển bệnh thận giai đoạn cuối.
Quan sát ở người Mỹ gốc Phi được nhằm xác định mối liên hệ chặt chẽ giữa
ESKD và hai đột biến gen mã hóa cho apolipoprotein L1 (APOL1), các nghiên cứu đã
thấy các mối liên quan giữa đột biến gen mã hóa cho APOL1 và một số bệnh lý thận,
bao gồm FSGS, bệnh thận liên quan đến HIV (HIVAN), bệnh thận tế bào hình liềm và
viêm thận lupus nặng. Ước tính biến thể chiếm 40% ở người Mỹ gốc Phi mắc bệnh
thận mạn.
Các nhóm dân tộc thiểu số và chủng tộc khác bao gồm Người châu Á, người gốc
Tây Ban Nha, người Mỹ bản địa, người Mỹ gốc Mexico cũng được phát hiện tăng nguy
cơ phát triển CKD và ESKD tuy nhiên các nghiên cứu trên đối tượng này còn hạn chế.
 30

Hình 3: Xu hướng mắc bệnh thận giai đoạn cuối theo chủng tộc ở Hoa Kỳ từ
2000-2015, theo US Renal Data System
AI/AN: American Indian/Alaska Native
NH/PI: Native Hawaiian/Pacific Island

7. Béo phì và hội chứng chuyển hóa

Béo phì có thể trực tiếp gây bệnh cầu thận đặc trưng là tiểu protein và FSGS và
cũng làm trầm trọng hơn tiến triển bệnh thận mạn do nguyên nhận khác. Béo phì làm
tăng lọc, tăng huyết áp. Tình trạng nhẹ cân lúc sinh, thiếu nephron mắc phải là yếu tố
làm xơ hóa cầu thận. Các phân tử mỡ có thể tạo ra yếu tố tiền viêm làm thận tiến triển.
Adiponectin được xem là là bảo vệ tế bào chân giả cũng giảm trong những người béo
phì.
 31

Béo phì cũng liên quan đến việc tăng sản xuất aldosterone và thể tích ngoại bào,
cả hai có thể góp phần vào tổn thương thận tiến triển. Một số nghiên cứu lớn đã xác
định béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập để phát triển bệnh thận mạn. Nghiên cứu gồm
320,252 đối tượng không có bệnh thận mạn ở thời điểm bắt đầu, chia thành 2 nhóm có
BMI 30.0−34.9 kg/m2 và BMI 18.5−24.9 kg/m2. Kết quả nguy cơ tương đối (RR) của
bệnh thận mạn và BMI đã được báo cáo là RR=3.57; 95% CI, 3.05−4.18
Hội chứng chuyển hóa (được xác định bởi béo phì, rối loạn lipid máu, tăng huyết
áp, rối loạn đường huyết đói) có liên quan làm tăng nguy cơ phát triển CKD. Dữ liệu từ
Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) cho thấy nguy cơ
gia tăng đáng kể bệnh thận mạn, albumin niệu ở những đối tượng có hội chứng chuyển
hóa . Hơn nữa, một nghiên cứu dọc trên 10.096 bệnh nhân không có bệnh tiểu đường
hoặc CKD lúc ban đầu nghiên cứu đã xác định hội chứng chuyển hóa như một yếu tố
nguy cơ độc lập cho sự phát triển CKD trong thời gian theo dõi 9 năm (OR, 1,43; KTC
95%, 1,18-1,73).
Tỉ lệ thắt lưng hông (WHR), dấu hiệu phân bố chất béo trung tâm và đề kháng
insulin có liên quan độc lập với suy thận, tử vong ngay cả ở những người có BMI <25
kg/m2 trong một nghiên cứu gồm 7676 đối tượng.
Trong số 162 bệnh nhân mắc bệnh thận IgA, BMI tăng là một yếu tố dự báo độc
lập của tiến triển CKD, (chủ yếu giai đoạn 3). Mặt khác béo phì ít tương quan bệnh
thận ở các giai đoạn 4,5. Từ đó cho thấy giảm cân có thể là biện pháp bảo vệ thận, thậm
chí có nghiên cứu thực hiện trong thời gian ngắn cũng cho thấy giảm cân làm giảm
huyết áp và đạm niệu ở bệnh thận mạn. Trong một phân tích gộp bao gồm 23 nghiên
cứu đoàn hệ cho thấy nhóm phẫu thuật điều trị béo phì cải thiện đáng kể về mặt thống
kê nồng độ creatinin huyết thanh (giảm trung bình 0,08 mg/dL) và protein niệu (giảm
trung bình 0,04 g/ngày). Do đó, béo phì là một yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được đối
với sự tiến triển của CKD.
 32

8. Hệ thần kinh giao cảm

Hoạt động quá mức của hệ thần kinh giao cảm đã được quan sát thấy ở bệnh nhân
CKD, và một số bằng chứng đã gợi ý rằng đây có thể là một yếu tố góp phần vào tổn
thương thận tiến triển. So sánh hoạt động thần kinh giao cảm sau hạch thông qua vi
điện cực ở người chạy thận và người bình thường, nhận thấy xung động thần kinh giao
cảm cao gấp 2.5 lần ở người chạy thận. Giả thiết đặt ra là suy thận làm tích tụ các sản
phẩm nitơ trong tuyến thượng thận kích hoạt các dây thần kinh giao cảm và tăng xung
động giao cảm. Ở người hiến thận còn sống không thấy gia tăng thần kinh giao cảm, có
thể mức gia tăng này tỉ lệ với tổn thương thận hơn là số nephron bị mất. Tóm lại các
tổn thương thận có thể khởi phát các xung động giao cảm và các xung động này lại góp
phần làm tiến triển xấu hơn bệnh thận. Ở chuột bị cắt 1 phần thận, cắt bỏ thần kinh giao
cảm làm giảm huyết áp, nồng độ creatinin máu đồng thời giảm xơ hóa cầu thận.
Liệu pháp phối hợp metoprolol làm hạ thấp đáng kể chỉ số xơ hóa cầu thận so với
không điều trị. Từ kết quả này cho thấy thần kinh giao tăng lên làm tăng tốc độ tổn
thương thận một cách độc lập qua trung gian bởi catecholamine. Tác dụng có lợi của
việc dùng thuốc ức chế thần kinh giao cảm đã được báo cáo nhưng còn đơn lẻ và việc
kéo dài điều trị trên có thật sự hiệu quả làm giảm tiến triển bệnh thận mạn hay không
cũng là vấn đề cần nghiên cứu xa hơn.

9. Rối loạn lipid máu

Moorhead và các đồng nghiệp đã chứng minh giả thuyết bất thường trong chuyển
hóa lipid có thể góp phần vào tiến triển của CKD. Tổn thương cầu thận, kèm theo sự
thay đổi tính thấm của màng đáy được coi là nguyên nhân của một vòng luẩn quẩn tăng
lipid máu và tổn thương cầu thận tiến triển. Họ cho rằng mất albumin và các chất hoạt
hóa lipoprotein lipase qua đường tiết niệu và dẫn đến sự gia tăng LDL lưu thông, LDL
liên kết với màng đáy cầu thận làm suy yếu màng đáy. Các lipoprotein đã lọc tích tụ
trong mesangium, kích thích tổng hợp chất nền ngoại bào và tăng sinh dần dần gây tổn
thương tế bào. Điều nói trên đã quan sát thấy trên chuột, tăng triglycerid nội sinh và
tăng cholesterol máu và làm phát triển protein niệu và xơ cứng cầu thận. Người ta còn
 33

tìm được mối tương quan đáng kể giữa sự mảng xơ vữa động mạch hệ thống và tỷ lệ xơ
cứng cầu thận ở những người bình thường, từ đó suy đoán rằng sự phát triển của bệnh
xơ cứng cầu thận có thể tương tự như của xơ vữa động mạch. Mặt khác rối loạn lipid
máu đã được xác định trong một số nghiên cứu lớn là một yếu tố nguy cơ cho sự phát
triển tiếp theo của CKD. Một số nghiên cứu đã phát hiện ra mối liên quan chặt chẽ giữa
tiến triển CKD và rối loạn lipid máu như sau:
o Trong nghiên cứu MDRD, HDL-C huyết thanh thấp đã trở thành công cụ dự đoán
độc lập về tốc độ giảm nhanh của GFR.
o Tăng cholesterol toàn phần, LDL-C và apolipoprotein B đã phát hiện có tương
quan chặt chẽ với giảm GFR ở bệnh nhân CKD.
o Tăng cholesterol máu được chứng minh là một yếu tố dự báo mất chức năng thận
ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 và 2.
o Trong số những bệnh nhân bị bệnh thận IgA, tăng triglycerid máu dự đoán độc lập
sự tiến triển xấu đi của bệnh
Tuy nhiên không phải mọi nghiên cứu đều thấy tương quan như trên. Trong thử
nghiệm Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), rối loạn lipid máu không liên
quan đến suy giảm chức năng thận, hay trong CRIC study cũng không thấy mối liên quan
giữa cholesterol và nguy cơ suy thận giai đoạn cuối hoặc giảm 50% GFR. Lý giải cho kết
quả này rất phức tạp bởi thực tế ở bệnh nhân suy thận, rối loạn lipid máu không xảy ra
đơn độc mà được kết hợp với các yếu tố khác cũng ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh
thận, bao gồm tăng huyết áp, tăng đường huyết và protein niệu.
Về mặt cơ chế thì vẫn chưa hiểu một cách đầy đủ. Trong hội chứng thận hư người ta
dùng tia X chiếu xạ lên cầu thận làm giảm các đại thực bào, kết quả làm giảm albumin
niệu và không thay đổi có ý nghĩa nồng độ mỡ máu, chỉ ra đại thực bào là trung tâm tổn
thương cầu thận do lipid. Tế bào trung bì, đại thực bào, ống thận có khả năng oxy hóa
LDL thông qua sự hình thành của chất phản ứng oxy hóa, điều này làm tăng sinh tế bào
trung bì hoặc chết tế bào trung bì như sản xuất TNF-α, eicosanoids, chemotaxin
monocyte, và co mạch cầu thận góp phần vào viêm thận và tổn thương thận. Tăng lipid
máu cũng góp phần tăng áp lực mao mạch thận, tăng khả năng tổn thương thận qua con
 34

đường huyết động, cụ thể LDLs và lipoprotein(a) được cho là kích thích renin từ tế bào
cạnh cầu thận, hay ở bệnh nhân tiểu đường, nồng độ Ang II lưu hành đã được tìm thấy
tương quan với cholesterol huyết thanh.
Statin được chứng minh giảm albumin niệu, giảm xơ vữa cầu thận. Ở chuột bị tiểu
đạm điều trị statin dẫn đến giảm albumin niệu và nồng độ cholesterol huyết thanh, giảm
biểu hiện MCP-1 mRNA và giảm 77% đại thực bào ở cầu thận. Statin có thể có lợi đến
sự tiến triển của bệnh thận không chỉ bằng giảm nồng độ lipid, mà còn ức chế tế bào
trung bì tăng sinh và ức chế thu hút đại thực bào do giảm biểu hiện yếu tố hóa ứng động
và các phân tử kết dính tế bào.
Điều trị bằng niacin sau khi cắt thận dẫn đến huyết áp thấp hơn, ít protein niệu và ít
tích tụ lipid ở mô thận hơn. Điều này cho thấy hạ lipid máu thông qua các chiến lược
khác với statin có thể cũng được bảo vệ.
Một phân tích gộp từ 13 nghiên cứu nhỏ bao gồm bệnh nhân bệnh thận đái tháo đường
và bệnh thận không đái tháo đường đã phát hiện ra giảm lipid máu sẽ giảm đáng kể tốc
độ suy giảm GFR (giảm trung bình 1,9 mL /phút/1,73 m2 mỗi năm). Tuy vậy, việc điều
trị kiểm soát lipid máu và tiến triển bệnh thận lại không thấy tương quan trong một số
nghiên cứu như Study of Heart and Renal Protection (SHARP).

10. Chuyển hóa caxi và photpho

Đã có bằng chứng cho những thay đổi trong chuyển hóa canxi và photphate cũng
có thể góp phần vào tiến triển tổn thương thận. Phân tích hồi cứu 15 bệnh nhân CKD
ổn định (GFR, 27−70 mL/phút /1,73 m2, theo dõi lên đến 17 năm) cho thấy một đặc
điểm chung trong tất cả những bệnh nhân này là tăng khả năng bài tiết phosphate khi so
sánh với bệnh nhân có bệnh thận tiến triển, đồng thời nồng độ photphate và canxi trong
huyết thanh ở nhóm CKD ổn định vẫn còn trong giới hạn bình thường mà không cần sử
dụng chất kết dính phosphat, bổ sung canxi, hoặc vitamin D.
Tăng phosphat: Trong các nghiên cứu lâm sàng, phosphat huyết thanh đã được
xác định là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tiến triển bệnh thận bởi vì sự thừa
photphat dường như mang một số độc tính trên thận. Ở cả động vật và người bị suy
 35

thận, chế độ ăn hạn chế phosphat có liên quan đến việc giảm protein niệu, giảm xơ
cứng cầu thận, làm chậm sự tiến triển của bệnh thận mạn cũng như ngăn ngừa cường
cận giáp.
Dự trữ canxi ở thận: Sự lắng đọng canxi photphat trên mô học là thường gặp
trong sinh thiết thận giai đoạn cuối bất kể nguyên nhân của suy thận. Nồng độ canxi
trong thận giai đoạn cuối đã được tìm thấy là lớn hơn khoảng chín lần trong bệnh thận
được kiểm soát, mức độ nghiêm trọng của vôi hóa thận liên quan tới mức độ rối loạn
chức năng thận. Điều trị bằng 3-phosphocitrate dẫn đến giảm đáng kể tổn thương thận
so với nhóm chứng, điều này chỉ ra rằng lắng đọng canxi có thể làm trầm trọng thêm
tình trạng mất nephron.
Cường cận giáp: PTH đã được chứng minh là có một số tác dụng đối với thận,
bao gồm làm giảm SNGFR (không thay đổi QA, PGC hoặc ΔP), giảm Kf và kích thích
sản xuất renin. Mức PTH tăng có thể làm trầm trọng thêm tổn thương thận thông qua
tác động lên huyết áp, không dung nạp glucose và lipid.
Vitamin D: vitamin D hoặc các chất tương tự vitamin D làm giảm chứng viêm kẽ
bằng cách thúc đẩy trình tự tín hiệu NF-κB, ức chế sự phì đại thận sau cắt 1 phần thận,
làm giảm renin và biểu hiện TGF-β, phục hồi cấu trúc màng. Một số thử nghiệm nhỏ đã
báo cáo giảm protein niệu trong nhóm bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường và
bệnh thận không đái tháo đường khi điều trị với đồng vận vitamin D, tuy nhiên cần có
những nghiên cứu lớn hơn để đánh giá lại vai trò bảo vệ thận của vitamin D.
Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23: Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23)
đã được xác định là một chất điều hòa chính của xương và vitamin D trong bệnh thận
mạn. FGF23 có thể cũng góp phần vào sự tiến triển của CKD và là trung gian cho một
số về các biến cố tim mạch liên quan đến bệnh thận mạn. FGF23 được sản xuất bởi
nguyên bào xương và tế bào hủy xương, mức độ tăng lên trong giai đoạn sớm của
CKD. Hoạt động chính của nó là giảm tái hấp thu phosphat ở ống gần bằng cách làm
giảm đồng vận kênh sodium phosphat và giảm mức 1,25 (OH) 2D3 (bằng cách ức chế
25 (OH) D3 1α-hydroxylase ở thận), cũng như kích thích dị hóa 25 (OH) D3 24-
hydroxylase. Ngoài ra nó còn tác dụng tăng bài tiết phosphat máu.
 36

Các nghiên cứu đã xác định FGF23 là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với tiến
triển CKD ở bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường, nhưng FGF23 có
thực sự đóng góp trực tiếp hay không hay đơn giản chỉ là một dấu ấn nguy cơ thì vẫn
đang được làm sáng tỏ.

11. Thiếu máu

Thiếu máu là hậu quả của bệnh thận mạn nhưng cũng có thể thúc đẩy tiến triển
bệnh thận mạn. Thiếu máu dù cấp hay mạn đều làm tăng kháng lực trong cầu thận, làm
giảm lọc ở động vật và con người. Ngược lại tăng dung tích hồng cầu làm tăng lọc.
Như vậy dung tích hồng cầu ảnh hưởng tới huyết động và ảnh hưởng tới tốc độ tiến
triển bệnh thận mạn. Hơn thế, mức độ giảm hemoglobin là một yếu tố độc lập dự báo
tăng nguy cơ phát triển ESKD ở bệnh nhân mắc bệnh thận do đái tháo đường trong thử
nghiệm RENAAL. Nhiều nghiên cứu theo dõi dọc cũng xác định thiếu máu là yếu tố
nguy cơ cho bệnh thận tiến triển. Tuy nhiên, một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra bình
thường hóa hemoglobin trong bệnh thận mạn tính có thể liên quan với một số tác dụng
phụ nghiêm trọng, bao gồm tăng nguy cơ đột quỵ và tử vong. Trong thử nghiệm Trial
to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT) lại không thấy ảnh
hưởng mức độ hemoglobin tới tốc độ suy giảm của GFR.

12. Hút thuốc lá

Hút thuốc lá tạo ra kích hoạt hệ thần kinh giao cảm cấp tính dẫn đến nhịp tim
nhanh và tăng huyết áp tâm thu lên đến 21 mm Hg. Sự co mạch xảy ra ở một số giường
mạch máu bao gồm cả thận. Trong số những người tình nguyện không hút thuốc khỏe
mạnh, tiếp xúc với khói thuốc lá làm tăng 11% trong kháng lực mạch máu kèm theo
giảm 15% GFR. Hiện tượng này cũng được thấy ở người dùng nicotin cho thấy vai trò
chính của nicotin trong thuốc lá. Mặt khác, các tác động lại bị chặn bởi thuốc ức chế
beta gợi ý kích thích giao cảm khi hút thuốc lá cũng là nguyên do. Phân tích nước tiểu
của những người hút thuốc và không hút thuốc cho thấy bài tiết thromboxane và các
sản phẩm có nguồn gốc từ prostacyclin cao hơn đáng kể ở người hút thuốc.Các tác giả
 37

chỉ ra rằng tăng tổng hợp thromboxan và prostacyclin có thể gây ra bệnh lý đối với
mạch máu tổn thương, do tác động sinh học của các hợp chất này lên tiểu cầu và tế bào
cơ trơn.
Trong một nghiên cứu, hút thuốc lá kéo dài có liên quan đến sự gia tăng nhỏ độ
thanh thải creatinin gợi ý rằng hút thuốc có thể gây ra tăng lọc cầu thận. Hút thuốc lá
được xác định là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với CKD và sự phát triển của ESKD,
làm tăng nguy cơ tăng lọc cầu thận (eGFR ≥ 117 ml/phút /1,73 m2; OR, 1,32 so với
người không hút thuốc), cũng như protein niệu (OR, 1,51 so với người không hút
thuốc), một số nghiên cứu đã gợi ý hút thuốc là một yếu tố nguy cơ cho sự tiến triển
bệnh căn nguyên gây CKD, bao gồm bệnh thận do đái tháo đường, bệnh thận đa nang,
bệnh thận IgA, viêm thận lupus, viêm cầu thận nguyên phát.

13. Tổn thương thận cấp (AKI)

Ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy sự phục hồi sau tổn thương thận cấp liên
quan đáng kể tới bệnh thận mạn, sự chồng lấp tổn thương thận cấp trên nền thận mạn
trước đây không được đánh giá trong tiến triển bệnh thận mạn. Tuy nhiên một phân
tích gộp gồm 13 nghiên cứu cho thấy một sự gia tăng đáng kể nguy cơ tiến triển CKD
và ESKD ở những bệnh nhân đã trải qua AKI so với những người không có AKI (HR
cho CKD là 8,8; KTC 95%: 3,1-25,5; HR cho ESKD là 3,1; KTC 95%: 1.9−5.0)
Sau khi hoại tử ống thận cấp, tái tạo các ống thận được thực hiện bằng cách biệt
hóa các tế bào ống còn lại, tiếp theo là tăng sinh để thay thế các tế bào bị mất. Nếu quá
trình này thất bại, các ống bị bắt giữ ở trạng thái không biệt hóa và tiếp tục sản xuất yếu
tố tiền viêm, tiền xơ, các cytokine, bất thường huyết động gây nên xơ hóa mô kẽ tiến
triển. Người ta cho rằng một lần AKI thường hồi phục mà không có tổn thương thận
tiến triển nhưng các lần AKI lặp đi lặp lại hoặc AKI mức độ nặng chồng trên bệnh thận
mạn có từ trước có thể khởi phát các cơ chế tổn thương thận nói trên.
Sự tương tác giữa tổn thương thận cấp và tiến triển bệnh thận mạn đã được chứng
minh qua nghiên cứu 39,805 bệnh nhân nhập viện vì tổn thương thận cấp nặng cần lọc
máu (có eGFR dưới 45 m/phút/1,73m2 trước nhập viện). Trên những bệnh nhân sống
 38

sót sau 30 ngày xuất viện nhận thấy AKI không hồi phục liên quan tới GFR trước nhập
viện:
 Đối với eGFR là 30 đến 44 mL/phút/1,73m2, tỷ lệ ESKD là 42%
 Đối với eGFR từ 15 đến 29 mL/phút/1,73m2 là 63%

Sau khi điều chỉnh nhiều yếu tố nguy cơ, AKI làm tăng 30% nguy cơ tử vong hoặc
ESKD (HR điều chỉnh,1,30; KTC 95% 1,04−1,64).

Sơ đồ 7: Minh họa các tác động của AKI dẫn đến xơ hóa mô kẽ, giảm khối lượng
thận, làm chậm sự phục hồi của các ống tái tạo. From Venkatachalam MA,
Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK. Failed tubule recovery, AKI-CKD transition, and
kidney disease progression. J Am Soc Nephrol. 2015;26(8):1765−1776
 39

VIII. BÀN LUẬN

Sự phát triển của các chất ức chế RAAS đã cung cấp các công cụ mạnh mẽ nhằm
khám phá huyết động tại thận và các thích ứng liên quan khác trong tình trạng tổn
thương thận tiến triển. Các cơ chế này đã tạo tiền đề cho nhà lâm sàng những bằng
chứng rõ ràng khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể làm yếu tố chính
của chiến lược bảo vệ thận song song với các chiến lược khác. Tuy vậy, các chiến
lược này chỉ làm giảm tối đa 50% tốc độ tiến triển CKD. Trong tương lai, với sự phát
triển của sinh học tế bào, sinh học phân tử sẽ mang lại những hiểu biết mới về các cơ
chế tiến triển của bệnh thận, từ đó hướng các nhà nghiên cứu đến những mục tiêu can
thiệp ở mức độ phân tử, can thiệp trúng đích để làm chậm hơn nữa thậm chí là đảo
ngược tiến triển tổn thương thận.
 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. ALAN S.L. YU M, BChir. BRENNER & RECTOR’S THE KIDNEY.

2020;1(Mechanisms of Progression in Chronic Kidney Disease)(51):1742-1789.

2. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2018;1(Disorders of the Kidney and Urinary

Tract)(9):2090-2176.

3. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney
Disease, KDIGO 2012.