Gyógyszerkészítmény buprenor4n

hosszan tartó analgetikus hatásának

kiváltására

HU230374B1
Hungary

Download PDF Find Prior Art Similar

Other languages: English

Inventor: Robert F Reder, Paul D Goldenheim, Robert F

Kaiko

Worldwide applications

1997 US 1998 HU ES PT EP EP EP CZ EP DE CZ PT
EP DE PT PT ES EP AT HU HU IL BR EP EP ES KR DK CN
AT CN JP DK PL WO ES CA NZ SI EP AT SI SI DK DK
1999 US NO IL 2001 US US 2003 US 2004 AU
2006 US NO 2007 HK US US US HK NO 2008 AU
2009 IL 2010 IL NO US 2011 HK NO 2012 NO US
2013 NO US NO 2014 US 2015 US NO 2016 NO
US 2017 NO

Application HU0002342A events

Priority claimed from US3891997P

1998-02-24 Application Uled by Euro-Celtique S.A

1998-02-24 Priority to HUP1500370

2000-12-28 Publication of HU0002342A2

2001-04-28 Publication of HU0002342A3

2007-01-08 First worldwide family litigation Uled

2016-03-29 Publication of HU230374B1

Info: Patent citations (160), Cited by (112), Legal events,

Similar documents, Priority and Related Applications

External links: Espacenet, Global Dossier, Discuss

Classi4cations

A61K31/485 Morphinan derivatives, e.g.

morphine, codeine

View 11 more classi.cations

Claims (1) Hide Dependent

1 Transzdermális batóanyagbeviteire alkalmas eszköz ?

napos adagolási Időszakon át való alkalmazásra
fájdalom kezelésében humán páciensben, amely eszköz
tartalmaz egy fommlácsőt. amely megkapható ··· 545 g
pöllaknláihól,

- 100 g Sevuíinsavbóí,

- 150 g oleil-öleáthól.

- 100 g peli(v!ni|-piTOlídon)-bóS és

- 100 g buprenorUn bázisból álló kombinációból.

A bejelentő helyett a meghatalmazott

ΖκΟίΟίκ®. VVVíírSífespKír; '»09: :íeí:á<sisi

Description

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY BUPRENORFiN
hosszan tartó analgetikus

HATASANAK KIVALTASARA

A találmány olyan buprenortín-tartalmú

gyógyszerkészítményre, annak előállítására és
alkalmazására vonatkozik, amely hosszantartó
és hatásos fájdalomcsillapításra alkalmas.

Minden nyújtott hatóanyag-leadásé

gyógyszerkészítménynek az a célja, hogy a
gyógyszer beadása után hosszabb Ideig tartó
farmakológia! hatást biztosítson az azonos
hatóanyagot tartalmazó azonnali hatóanyag-
leadásé készítmények beadása után általában
tapasztaltnál, A hatásosság hosszabb
Időtartama számos olyan sajátos terápiás előnyt
jelenthet, amelyek azonnali hatóanyag-leadásé
készítményekkel nem érhetők el, A nyoitott
hatóanyag-leadásé orális analgetlkus
(fájdalomcsillapító) készítmények által biztosított
hosszantartó fájdalomcsillapítás előnyeit
általánosan elismerik és nyújtott hatóanyag-
leadásé orális analgetlkus opiold-készltmények
kereskedelmi forgalomban vannak.

Különösen kívánatos a hosszantartó

fájdalomcsillapítás a mérsékelttől az erősig
terjedő tartományba eső fájdalomtól szenvedő,
például rákos betegeknél, A rendelkezésre álló
orális készítmények pl. úgy biztosítanak kb, 12
(és néha 24) órán át tartó hatást, hogy a szert
naponta csak 1-3-szor kell a páciensnek beadni.
A morUnt például, amelyet az opioid
anaigetikumok prototípusának tekintünk,
naponta kétszer beadandó szabályozott
hatóanyag-leadásé orális készítménnyé
íormuiálíák (pl a The Purdue Frederick Company
cég kereskedelmi forgalomban levő MS Centin®
tablettái)

t) valósi a transzdermáiís hatőanyagbevltelre

alkalmas rendszerek (eszközök), amelyeket pl.
transzdermáiís (hatóanyag)beviteíi,
transzdermáiís (hatóanyag)leadő, transzdermális
(hatóanyag)adagoío, transzdermáiís
(hatóanyag)bej altató eszközöknek is szokás
nevezni, ilyenek pl, a transzdermális ta lis
tapaszok általában valamely gyógyszer-
hatóanyagot (|

analgetlkumot), az opioidot vagy egyéb

hatőanyago(ka)f tartalmazó rezervoárt vagy
mátrixot, és a transzdermális eszköznek, a
bőrhöz tapadását biztosító ragasztó anyagot
tartalmaznak, lehetővé téve, hogy a hatóanyag az
eszközből a ~2~ páciens bőrén át annak a
szervezetébe juthasson. Amint a hatóanyag
behatói a hörrétegbe, a véráram abszorbeálja azt.
és ott kifejtheti kívánt farmakoterápiás hatását,
pl. a fájdalomcsillapítást.

Eltervezlek olyan transzdermáiis

hatóanyagbevitelre alkalmas eszközt is,
amelyben valamely opioid anaigeUkum a
hatóanyag. Kereskedelmi forgalomban van
például egy opioid anaigeUkum transzdermáiis
formulációja, a Duragesíc® (forgalmazza a
Janssen Pharmaeeotieaí cég; hatóanyaga a
fentanll). A Duragesíc® tapasz állítólag 48 - 72
érán (2-3 napon) át kielégítő mértékű
fájdalomcsillapítást képes biztosítani.

Nyújtott analgetlkos hatásra a buprenorUn

féiszmteiikus opíát is számításba került. Habár
az irodalomból ismertek az opioid analgetikumok
más típusainak (pl. a fent tárgyalt fentaniinak) a
transzdermáiis formulációi, a transzdermáiis
buprenorUnbevíteire alkalmas eszközök azért
különlegesen érdekesek, mert a ana emel'
buprenorUn olyan hatásos részleges agonista
kívánatos terápiás tulajdonságai vannak. A
buprenorUn például 5Q-1ÖÖ-szor hatásosabb a
morUnnál, de a terápiás indexe a morUnénál
sokkal biztonságosabb (lásd Wallenstein SL és
munkatársai, Crossover trlals in Chnsoal
Analgesio Assays: Stúdiós of Buprenorphine and
Morphine, Pbarmaootherapy G(5): 225235, 1986)
(a közleményt a rá való hivatkozással a jelen
leírásba beépítjük). Ezen kívül a buprenorUn
részleges agonista tulajdonságai hasznosak az
opioid addíkoió (szerfüggőség) kezelésében.

Az irodalom többféle transzdermáiis buprenorUn

formuiációról számol be pl. az 5,240,711 számú
(Hilíe és munkatársai), az 5,2.25,199 számú
(Bidaka és munkatársai), az 5,059,909 számú
(Sharma és munkatársai), a 4,806,341 számú
(Chlen és munkatársai) és az 5,025,555 számú
(Drust és munkatársai) Egyesült Áilamok-belí
szabadalmakban, amelyek mindegyikét a rájuk
való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük.

A buprenorUn orális biológiai hasznosíthatósága

kicsiny, és egyes szakemberek olyan függőséget
(lásd pl. a Billenek megadott 5,249,711 számú
Egyesült Áilamok-belí szabadalmat), illetve
toleranciát (lásd: pl. a Kocáinkénak megadott
5,613,958 számú Egyesült Áilamok-belí
szabadalmat) előidéző szernek tartják, mint más
narkotikumokat Hilie és munkatársai arról
számolnak be, hogy a a van a

3~ kialakulásának a kockázatára, ás az olyan

hatóanyagoknak, mint a buprenoríinnak,
közvetlenül a beadása után létrejövő, a
szükségesnél magasabb vérszintje, majd az azt
követő drasztikus vérszintcsökkenése (az előbbi
eufóriát okoz, az utóbbi hatástalanítja a
íájdaíomkezelést) előidézi a páciensnél a további
adag utáni vágyakozást (ezt nevezik “iatrogén
függőségnek). BuprenorUn esetében HiUé és
munkatársai szerint a folyamatos infúzió lenne a
legalkalmasabb mód az latrogén addikció
elkerülésére, mert állandó vérszintet biztosit; a
folyamatos Infúzió azonban orvosi ellenőrzést és
injekciós tű behelyezést igényel (ami helyi
gyulladást okozhat). Ezt a problémát tekintik
leküzdhetőnek Hilte és munkatársai a
buprénortint vagy annak gyógyszerészetileg
elfogadható sóját tartalmazó, a hatóanyagot a
bőrön át leadó eszközük alkalmazásával, ami
órán át szí

a Ouprenorhn nem bomlik el számottevően a

íranszdermáhs hatőanyagbevitelre alkalmas
eszköz tárolása közben, és ami továbbá
biztosítja, hogy a buprenorUn in vőo a kívánt
mennyiségben hatoljon át. a bőrön.

Kochinke és munkatársai egy a toleranciát

előidéző hatóanyagok modulált, bőrön át történő
beadását biztosító eszközt írnak le, Leírásukban
a buprénortint a páciens ilyen hatóanyagként
adjak meg, fennél az esz9 bőrén át történő
bevitele három fázisból áll. Az első fázisban,
amely a tapasz alkalmazásával (felhelyezésével)
kezdődik és 2-10 órával a felhelyezés után ér
véget, beáll a hatóanyag vérszintle. Ezt a fázist a
második fázis követi, amelyben fennmarad a
hatóanyag terápiás plazmaszintje. A második
fázis kb. 2-10 órával a z felhelyezése után
kezdődik és kb. 8-18 órával a tapasz felhelyezése
után be. A harmadik fázisban a hatóanyag
szubterápiás szintjét tartják fenn inherens
tapasztervezés és/vagy tapaszeítávolííás útján, A
Kochinke és munkatársai hatóanyag-leadási
proUljának az alapgondolata az, hogy a kezdeti
magas vérszint hatásosabb lehet, ha azt egy
(egészen a szubterápiás szintig) csökkenő
adagolás követi, mint ha a vérszintet a beadás
egész tartama alatt akár magasabb, akár
alacsonyabb (azaz szubterápiás) szinten tártjuk.
Azt mondják, hogy ennek a modulált adagolási
proUtnak a következtében a beadott gyógyszer
iránti tolerancia kialakulása

ellenere van a történő kezelésének olyan

módszereire, amelyek hosszabb időszakokra
biztosítják a bupreoorUn analgetikusan hatásos
szintjét, és kizárják vagy a minimálisra
csökkentik a függőséget, toleranciát és
mellékhatásokat, biztosítva ez által a
fájdalomcsillapítás biztonságos és hatásos
módszerét. Továbbá szükség van egy opioid
fájdalomcsillapító, előnyösen a buprenoríin
transzdermális formulációjára, amely a korábban
elgondolt vagy gyakorlatban

alkalmazott időtartamoknál hosszabb ideig

biztosítja a buprenoríin hatásos
fájdalomcsillapító szintjét, és kizárja vagy a
minimálisra csökkenti a és mellékhatásokat,
biztosítva ez által a fáidalomcslí

Jelen találmány célja olyan ácíó

(gyógyszerkészítmény, gyógyszer) biztosítása,
amely úgy teszi lehetővé a buprenoríin
csökkentett plazmakoncentrációinak az eddigi
ismeretek szerinti eljárásokkal elérhető
időtartamoknál hosszabb ideig történő
fenntartását, hogy mégis hatásos
fájdalomcsillapítást biztosít.

Jelen találmánynak a további célja olyan eljárás

és olyan gyógyászati formuládé (gyógyszer)
biztosítása fájdalomban szenvedő pácienseknek
buprenorfmnat történő kezelésére, amely
hosszantartó hatásos fájdalomcsillapítást
eredményez, és ugyanakkor alkalmas azon
mellékhatások, függőség és tolerancia
csökkentésére, amelyeket az olyan
narkotikumokkal történő hosszantartó
kezelésnek alávetett páciensek tapasztalhatnak,
mint amilyen pl. a buprenoríin.

Jelen találmánynak még további célja eljárás és

gyógyászati formuládé (gyógyszer) biztosítása
fájdalomban szenvedő pácienseknek a
kezelésére buprenorUni tartalmazó,
transzdermális beviteli eszköz alkalmazásával
oly módon, amely maximalizálja az adagolási
Időszakot (azaz az adagolási időtartamot),
vagyis azt az időtartamot, ameddig a
íranszdermáils hatóanyagbeviteíre alkalmas
eszköz a bőrrel érintkezik, és az adagolás
időtartama (azaz az adagolási időszak) alátt
minimális szinten tartja a páciensekben a
plazmakoncentrációt, ugyanakkor meglepő
módon fenntartja a hatásos fájdalomcsillapítást.

Jeten találmánynak a további célja eljárás és

gyógyászati formuládé (gyógyszer) biztosítása
opioid-függö pácienseknek az oly módon való
kezelésére, amely fokozatosan csökkenti a
páciensek plazmájában az plazmakoncentrációt,
és ugyanakkor biztosítja a detoxikálandö
pácienseknek a hatásos plazmakoncentrációt.

A fenti es egyéb célokkal összhangban a

találmány egyrészt azon a meglepő eredményen
alapszik, begy hatásos fájdalomcsillapítást lehet
biztosítani buprenorUn gyógyszer(ek)
(készitmény(ek)) alkalmazásával, amely kb
három napon át (pl, 72 óra hosszat) a vérplazma
buprenorko-koncentráciöjának lényegében
elsőrendű (azaz elsőrendű fannakokineUkára
utaló) növekedési sebességét biztosítja, amit egy
elnyújtott, legalább kb, két napig (pl; 48 éra
hosszat) tartó időszak követ, amelyben a plazma
buprenoríln-konceníráclcjál lényegében
zérórendű farmakoklnetlkának megfelelő szinten
farija (azaz zérőrendö íatmakekmeUkái jelez).

A találmány transzdermális hatóanyagbevitelre

alkalmas eszköz 7 napos adagolási időszakon át
való alkalmazásra fájdalom kezelésében humán
páciensben, amely eszköz tartalmaz egy
formolációt, amely megkapható 645 g
poiiakhlátböl, 100 g levoíinsavből, 150 g öleli-
oíeátböi, 1Ö0 g pcií(vlnil-plrmlldon)· bei és 100 g
boprenoríln bázisból álló kombinációból, amint
azt az 1. Igénypontban meghatározzuk,

A találmány továbbá boprenoríln alkalmazására

vonatkozik emberben a fajdalom hatásos
kezelésére alkalmas olyan eljáráshoz szolgáló
gyógyszer előállítására, melynek során humán
pácienseknek a buprenorUof oly módon adjuk be,
hogy egy 72 óra hosszat tarfő adagolási időszak
során a kővetkező közepes
plazmakoncentrációkat érjük el: kb. 6 órával az
adagolási időszak megkezdése után kb. 0,3 és
kb. 113 pg/ml közötti közepes
plazmakoncentráció: kb. 12 órával az adagolási
időszak megkezdése után kb, 3 és kb. 296 pg/ml
közötti közepes öiazrnakoneeoííáciő; kb, 24
órával az adagolási időszak meokezdése után
kb. 11 és kb, 644 pg/ml közötti közepes
plazmakoncentráció; kb. 30 órával az adagolási
időszak megkezdése után kb 13 és kb. 630
pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb.
36 órával az adagolási időszak megkezdése után
kb. 15 és kb. 715 pg/ml közötti közepes
plazmakoncentráció; kb. 46 órával az adagolási
időszak megkezdése után kb 20 és kb. 984
pg/ml közötti közepes plazmakoncentráció; kb.
60 órával az adagolási időszak megkezdése után
kb. 21 és kb. 914 pg/ml közötti kö
plazmakoncentráció; kb. 72 órával az időszak
megkezdése után kb.

. 860 pg/ml közötti

es plazmakoncentráció; és ezt követően úgy

adagolva a huprenor{nt, hogy legalább a
rákövetkező 48 óra folyamán a közepes
plazmakoncentrációja kb. 19 és kb. 8SQ pg/mi
közé esik. Bizonyos előnyös megvalósítások
esetében ez adagolási időszak nap.

A 'találmány vonatkozik továbbá a huprenorUn

alkalmazására olyan gyógyszer előállítására,
amelyben a buprenoéin egy olyan transzdermális
hatóanyagbevttéli eszközben található, amely a
páciensek bőrére helyezve kb.. 72 órás adagolási
időszak alatt olyan buprenodimfolszabadalásl
sebességet biztosit, amelynél az elért maximális
plazmakoncentráció (az adott pácienseknél a
fájdafomcsfepités eléréséhez szükséges
adagolási szintektől függően) kb. 20 és kb. 850
pg/rnl között van (azaz kb. 20 - kb. 850 pg/mi),
ha a készítményt legalább további 24 óra
hosszat a. páciensek bőrén hagyjak, az a
pácienseknek olyan, a minimális hatásosnál
magasabb buprenor{n-piazmakoncentrációt
biztosit, hogy a páciensek ezen pótlólagos
adagolási időszakban is hatásos
fájdalomcsillapító hatást tapasztalnak.

A találmány továbbá bupreoortln alkalmazására

irányai emberben a fájdalom hatásos kezelésére
alkalmas olyan eljáráshoz szolgáló gyógyszer
előállítására, melynek során humán
pácienseknek a huprenor{nt a bőrön át oly
módon adjuk be, hogy a kővetkező közepes
(átlagos) relatív (viszonylagos) hatóanyag-
leadási (felszabadulási) sebességeket
(másszóval “közepes relatív
leadáss/telszabadulási sebességö-et) érjük el; az
adagolási időszak kezdetétől (megkezdésétől)
kb. 72 érával az adagolási időszak kezdete
utánig kb, 3 pg/óra - kb. 88 pg/óra közepes
relatív hatóanyag-leadási sebesség, és kb. 72
órával az adagolási időszak kezdete utántól
legalább kb. 128 órával az adagolási Időszak
kezdete utánig kb. 8,3 ugróra - kb. 8 pg/óra
közepes relatív hatóanyag-leadási sebesség.
Bizonyos előnyös megvaiósitások esetében a kb.
8,3 pg/óra - kb. 9 pg/őra közepes relatív

-tel asi s rával iási utániéi legalább kb. 168 órával

az adagolási időszak kezdete utánig biztosítjuk.

A jelen találmány továbbá vonatkozik boprenorUn

alkalmazására emberben a fájdalom hatásos
kezelésére alkalmas olyan eljáráshoz szolgaló
gyógyszer előállítására, amelynek során humán
pácienseknek a buprenotUnt franszdérmáiisan
oly módon adjuk be, hogy a transzdermális
beviteli eszköz felvitelének kezdetétől az utána
következő kb. 72 óráig kb. 3 pg/órá - kb. 88

.. ί ..

pg/óra közepes relatív buprenoríimieadási

sebességet érünk el majd (ugyanazzal a
transzdermális beviteli eszközzel) kb. 72 órával
az adagolási Időszak megkezdése utántól
legalább kb. 120 órával az adagolási időszak
megkezdése utánig, előnyösen legalább kb 168
órával az adagolási időszak megkezdése utánig
kb. 0,3 pg/óra - kb. 0 |xg/óra relatív közepes
buprenorUn-leadási sebességet biztosítunk.

Az itt leid találmány szerint kb. 72 órás

fájdalomcsillapításra tervezett franszdermáíis
boprenorfín gyógyszert (győgyszertörmát)
alkalmazunk, amely kb. 72 órán át olyan
fájdalomcsillapító hatást biztosít, hogy a
készítmény a bőrre alkalmazva ez alatt a 72 óra
alatt általában elsőrendű farmak.oksnebkát
követő .hatóanyag-felszabadulási sebességei
biztosít; és a találmány kihasználja továbbá azt a
jelenséget is, hogy az ezen transzdermális
hatéanyagbevitelre alkalmas eszközök
buprenorfínleadásí sebessége az első 72 óra
után jellegzetesen és drámai módon csökken, de
ennek ellenére egy viszonylag csekély, ámde a
fájdalom csillapításához és a páciensek
kívánatos plazmakoncentrációinak a
biztosításához elegendő
buprenorUmfelszabaduiást biztosít egy további
Időtartamra, például előnyösen legalább 48 óra
további időfartamm, ha a transzdermális
hafőanyaghevifeíre alkalmas eszközt a páciens
bőrén hagyjuk ebben az utólagos adagolási
Időszakban, amelynek hossza például 96 vagy
több óra is lehet. .Meglepő módon azt találtuk,
hogy az ilyen transzdermális adagoló eszközök a
kezdeti kb, 72 órás adagolás; doszak után
lényegében zérőrendű hatóanyag-leadást
mutatnak, és azért sokkal tovább képesek
hatásos buprenortinplazmakoncentrációkat
biztosítani, mint azt a korábbi irodalomban
leírták.

Jeten találmány részben a buprenorUn páciensek

fájdalmának hatásos kezelésére alkalmas
gyógyszer előállításában történő alkalmazására
is vonatkozik, ahol a páciensek bőrére olyan,
huprenotfbt tartalmazó transzdermális
hatőanyaghevífelre alkalmas készítményt
(gyógyszert) viszünk fel, amely transzdermális
hatéanyagbevitelre alkalmas készítmény a
bupronor{nt lényegében elsőrendű kinetikának
megfelelően úgy adja le, hogy az alkalmazás
kezdetétől (felviteltől) kb. 3 napig a közepes
plazma-koncentráció kb. 24 és kb. 850 pg/ml
között van; a transzdermális buprenorUn-
készítményt további kb. 2 - kb.

napig a páciens bőrével érintkezésben hagyva a

páciens a transzdermális baprenoíUn-
förmuiáoíőlöl további hatásos
fafdalomősiilapításban részesül.

-8A találmány továbbá arra is irányul, hogy

emberben a fájdalom olyan kezelésére alkalmas
gyógyszer előállítására alkalmazzuk a
buprenor{nt. amelynél egy 3 napos, buprenor{nf
tartalmazó transzdermális hatöanyagbevstelre
alkalmas tormát (gyógyszert) a páciensnek a
bőrére viszünk, és egy 3 napos adagolási
időszakon át a transzdermális· beviteli tonnát a
bőrrel érintkezni hagyja* A transzdermális
beviteli gyógyszer (forma) olyan bupmnörtin-
mermy s^get tartalmaz, amely elegendő ahhoz,
hogy a páciensnek kb 3 napig tartó hatásos
fájdaiomosillapitást biztosítson; A
transzdérmális beviteli gyógyszert
(gyógyszertormáf) a 3 napos adagolási
időszakon túl még legalább 2 - kb. 8 napig
érintkezni hagyjuk a páciens bőrével;

Ά jelen találmány részben kapcsolatos azzal is,

hogy emberben á fájdalom olyan kezelésére
alkalmas gyógyszer (gyógyszertorma}
előállítására alkalmazzuk a boprenoríinl, ahol
olyan, hatóanyagként buprenor{nt tartalmazó
transzdermális batéanyagbevitelre alkalmas
eszközt viszünk a pácienseknek a bőrére, amely
egy 3 napos adagolási időszakon át a
buprenorUn elsőrendű felszabadulási sebességét
biztosítja úgy, hogy annak maximális
plazmakoncentrációja kb. 20 és kb, 1052 pg/ml
közötti lesz. Á transzdermális hatóanyagbevitelre
alkalmas eszközt legalább 2 további napon át
énntkezm hagyjuk a páciensek bőrével, amely idő
alatt ez a transzdermális hafóanyagfeevlfelré
alkalmas eszköz lényegében olyan zérőrenőö
kinetikát biztosit, amelynél a páciensek
fájdalomcsillapító hatást érzékelnek az egész,
legalább két napos kiegészítő adagolási időszak
alatt.

A jelen találmány részben kapcsolatos azzal Is,

hogy emberben a fájdalom kezelésére alkalmas
gyógyszer előállítására: alkalmazzuk a
buprenortlnt, ahol egy olyan, hatóanyagként
bujronorUnt tartalmazó transzdermális
hatőanyagbevltelre alkalmas eszközt viszünk a
pácienseknek a bőrére, amely elsőrendű
farmakökinetikára utaló hatóanyagdeadást.
például olyan buprenorUnfelszabadulási
sebességei biztosit az első háromnapos
adagolási időszak alatt, hogy kb. 21 és kb, 1082
pg/ml kozetn lesz a közepes piazmakoneentrádő
kb. 72 órával a transzdermális halóanyagbevilelre
alkalmas eszköz felhelyezései után; és legalább
.2 további napon át érintkezni hagyjuk a
páciensek bőrével a transzdermáhs beviteli
eszközt, amely időszak alatt a transzdermális
beviteli eszköz zérőrendü kinetikára utaló
hatóanyag-felszabadulást biztosit, vagyis
legalább két napos kiegészítő adagolási
időszakra biztosítja a buprenortlnnak a kb. 0,3 és
kb. 9 pg/óra közötti közepes relatív
felszabadulási sebességét, és a páciens az
egész, legalább két napos kiegészítő adagolási
időszak alatt fájdalomcsillapító hatást érzékel.
Egyes előnyös megvalósítási módoknál a kb. 72
órával a transzdermális hatóanyaghevitelre
alkalmas eszköz felhelyezése után elért közepes
plazmakoncentráció kb. 85 és kb. 263 pg/ml
között, és a legalább két napos kiegészítő
adagolási időszak alatt a középes relatív
hatóanyag-felszabadulási sebesség kb. 13 és kb.
21 pg/óra között van. Más előnyös megvalósítási
módoknál a kb, 72 órával a transzdermális
hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz felhelyezése
után elért közepes plazmakoncentráció kb. 20 és
kb. 60 pg/ml között, és a legalább két napos
kiegészítő adagolási időszak alatt a közepes
relatív lesi sebesség kb. 0,3 és kb. 0,8 ug/óra
között van. Még további előnyös megvalósítási
módoknál a kb. 72 órával a transzdermális
hatóanyagbevitelre alkalmas eszköz felhelyezése
után elért közepes plazmakoncentráció kb, 42 és
kb, 132 pg/ml között, és a legalább két napos
láss relatív hatóanyag-felszabadulási sebesség
kb. 0,7 és kb, 1 pg/őra között van. Még további
előnyős megvalósítási módoknál a kb, 72 órával
a transzdermális hatóanyagbevitelre alkalmas
eszköz felhelyezése (felvitele) után elért közepes
plazmakoncentráció kb 169 és kb. 528 pg/mi
között, és a legalább két napos kiegészítő
adagolási időszak alatt a közepes ölt van. Még

J ítőkC;! l && νί·\ ?í s cyí /Áf'iS

ukáas r iu . 4í. ?\s? v v<«

további előnyös megvalósítási módoknál a kb. 72

érával a transzdermális /itelre alkalmas eszköz
felhelyezése (alkalmazása) után elért
plazmakoncentráció kb. 254 és kb. 789 pg/ml
között, és a legalább két napos kiegészítő
adagolási időszak alatt a közepes relatív
hatóanyagfelszabadulási sebesség kb 4 és kb. 7
ug/óra között van. Még ennél is további előnyös
megvalósítási módoknál a kb. 72 órával a
transzdermális haíóanyagbevítehe alkalmas
eszköz felhelyezése után elért közepes
plazmakoncentráció kb. 339 és kh. 1052 pg/ml
között, és a legalább két napos kiegészítő
adagolási Időszak alatt a közepes relatív
hatóanyag-felszabadulási sebesség kb. 8 és kb.
9 pg/óra között van.

Míg az időit fájdalmat gyakran le lehet küzdeni

enyhe a kombinálásával és nem-farmakoiógiai
beavatkozásokkal, állandóan elviselhetetlenül
erős fájdalmat éreznek. Némely idült fájdalmat
érző

· 10 páciens nem viseli el az enyhe”

fájdalomcsillapítók terápiás dózisait, másoknál
viszont annyira erős fájdalomérzet fejlődik ki,
hogy fontolóra kell venni az erős analgetikumok
szobákét vagy krónikus alkalmazását.

Az erős analgeUkumok kifejezés magában

foglalja az opioid analgetikumok különböző
csoportjait, Idetartoznak a részleges agonisták is
tartoznak. Jelenleg a pareníerálls buprenorUn [a
Controlled Suhstances Act (Ellenőrzött
anyagokra vonatkozó törvény) V jegyzékén
szereplő) az egyetlen részleges agonisfa opioid
analgetikum, amely az Egyesült Államokban
kereskedelmi forgalomban van.

A morUn-szerö agonístákkal és vegyes agonísta-

antagonistákkal összehasonlítva sok páciensnél
számos terápiás előnnyel jár a részleges
agonisták alkalmazása. Példának okául a vegyes
agonísta-antagonistákkal (pl. pentazocinnal.
butorfanollal, nalhuíinna!) ellentétben a
buprenoríinnak nincsenek ártalmas
pszichotomimetikus reakciói; az agonístákkal (pl.
morUnnal és féntanillal) összehasonlítva a
buprenorUn dózísfüggő légzési depressziója
viszonylag csekély, és a huprenoríln-íüggőség
kialakulása is kisebb.

A buprenorUn kémiai neve 21-cíklopropil-7rx-|

(S)-1-hidroxi-1,2;2~ trimetilpropilj-8,14-endo-
etano-8,7,8,14-tetrahidroorlpavln. A buprenorUn
bázis molekulatömege 487,7; összegképlete
C^H^NÖ^

részleges

t, és sok opioldagonlsta tulajt pl.

fájdalomcsillapító hatása van. Számos állati
modellen mutatták ki a bu analgetikus plafon-
hatását (azaz növekvő dózisa már nem fokozta a
fájdalomcsillapítást). Erősen iípőfíl, és csak
lassan disszociál az opioid receptorokról. A
buprenortint a központi idegrendszer (Central
nervous system; CHS) és a perifériás szövetek
opioid μ-receptorai részleges agonistájának

- 11 tekintik. Továbbá úgy vélik, hogy nagy

aÜnitással kötődik a μ- és κ··~ receptorokhoz, és
kisebb aÜnitással a δ-receptoroKhcz. Valódi
agonisia aktivitása a κ-receptorokon
korlátozottnak tűnik, és a legtöbb bizonyíték arra
utal. hogy a buprenorUn a k-receptorokon
antagonistaként hat. A κ-agonista tulajdonság
hiánya lehet az oka annak, hogy a buprenerUnnak
nincsenek meg azok a rosszuliéti és
pszlchotomimetikus hatásai, amelyek gyakoriak
az agonlsta/antagonista hatóanyagoknál. Más
tanulmányok szerint a buprenorUn opioid-
antagenisfa hatásait a δ-opioidreceptorokkal
történő kölcsönhatása

Ismeretes, hogy a buprenorUn lassan kötődik a μ-

receptorokhoz, és lassan is szakad le rólak.
Meglehet, hogy a buprenorUn nagy aÜnitása a μ-
receptorok iránt, valamint lassú kötődése
hozzájuk, illetve leszakadása róluk a
hosszantartó fájdalomcsillapító hatásának az
oka, és részben az ennél a hatóanyagnál észlelt
korlátozott Uzikai föggőségbe-kerülésnek is. Ez a
nagy kötődési aÜnitás tehet az oka annak is,
hogy a buprenorUn képes blokkolni más beadott
oploidok μ-agonista hatásait.

A többi opioid-agonistáéhoz hasonlóan a

buprenorUn analgeíikus hatása is dózisfüggő.
Pontos hatásmechanizmusát még nem sikerült
teljesen tisztázni, de úgy tűnik, hogy a
buprenorUn fájdalomcsillapító hatása ennek a
hatóanyagnak a CMS opioid p-reoeptorai és
esetleg κ-receptprai iránti nagy aÜnitására
vezethető vissza. A szer talán a fájdalom
küszöbértékét (az afferens Idegvégződések
ártalmas ingerek iránti küszöbértékét) is
megváltoztatja. Tőmegaiapon a parenterális
buprenorUn analgetikus hatásossága a
parenterális morUnénak kb. 25-50-szerese, a
pentazocínénak kb. 200-szorosa és a
mepeddinének kb. 6GÖszorosa. A buprenorUn
nemtől függően eltérő Intenzitással hathat: egy
megfelelő fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a
nőknél lényegesen kisebb mennyiségű
hatóanyagra van szükség, mint a férUaknál,

A buprenorUn transzdennáiis leadását hullák

bőrén például Roy Samir 0. és munkatársai
vizsgálták, „Transdermal Delivery of
Suprenorphine Through Cadaver Skin” fd. Pharm
Sci. 83(2):126-130 (1994)], közleményüket a rá
való hivatkozással a jelen leírásba beépítjük. Egy
tölthető transzdennáiis terápiás alkalmazásakor
evauiaílon

Wílding I.R. és of transdermal

- 12 buprenorphine in man,:! [inti J, Pharm.

132:81-87 (1998}], a közleményt a rá való
hivatkozással a jelen leírásba beépítjük, imoto és
munkatársai a buprenorUnnak és aikiíésztereinek
az áthatolását tárgyalják, „Transdermal Prodrug
Concepts: Permeatlon of Buprenorphine and its
Aíkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and
In{uence oí VehiciesE [Bioi, Pharm. Buli,
19(2):283-267 (1996)], amelyet a rá való
hivatkozással a jelen leírásba beépítünk

A teljesen agomsta opioidokkai összehasonlítva

a buprenorUn gyógyszerfüggőségre (abúzusra)
késztető tulajdonsága csekély. Ritkán ugyan, de
korlátozott mértékű Uzikai függőséget a
buprenorUn is előidézhet, és jelentkezhetnek
enyhe elvonási jelek és tünetek az ezzel a szerrel
önmagában végzett hosszantartó gyógyítási
folyamat megszakításakor is. Mivel a buprenorUn
lassan kötődik a μreceptorokhoz és lassan
szakad le róluk, az adagolásának a hirtelen
megszakítása után ez a hatóanyag csak lassan
ürül ki a CNS-bői: ennek következtében a hirtelen
elvonás jelei és kórtünefei kevésbé intenzivek, és
később jelentkeznek, mint a morUnnál.

az opioidok számos szubjektív és objektív

hatását idézi elő; ez a szer azonban nem lehet mi
Uzikai az megfelelő helyettesifője. Tolerancia a