‫סיכומון ‪hematopoiesis - 1‬‬

‫המערכת ההמטולוגית מוצאה במח העצם והיא מאופיינת בשתי תכונות עיקריות ‪ :‬מצד אחד היא דינמית ומצד שני ‪.highly regulated‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – Hematopoiesis‬תהליך ההתפתחות‪ ,‬ההתמיינות והשגשוג של שורות תאי הדם‪ ,‬שראשיתם בתאי גזע פרימיטיביים‪ ,‬ועד הגעתם להתפתחות‬ ‫‪‬‬
‫מרבית‪.‬‬
‫תאים אלה הם ממוינים סופנית‪ .‬מאחר ולחלקם זמן מחצית‬ ‫המערכת ההמטולוגית היא דינמית – לכל תא יש זמן מחצית חיים מוגבל‪ ,‬לדוגמה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫חיים מוגבל‪ ,‬יש צורך מתמיד בהתחלקות והתמיינות של תאי‬ ‫‪ o‬משך חיין של תא דם אדום – ‪ 120‬יום‬
‫גזע מסוגים שונים עד שנוצרים תאים אלה‪.‬‬ ‫ימים‬ ‫‪ o‬משך חייה של טסית דם – ‪7-10‬‬
‫‪ o‬משך חייו של ‪ 4-5 – PMN – polymorphonuclear cell‬שעות‬
‫חלק מהלימפוציטים שורדים לנצח‪ ,‬וגם תאי הגזע ההמטופויטים ממשיכים להתקיים לכל אורך החיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשתאי דם מסוימים ניזוקים (למשל עקב כימותרפיה) ‪ ,‬נצפית ירידה כמותית שלהם‪ ,‬שמהירותה תלויה בזמן מחצית החיים של סוג התא ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫הראשונים שיקטנו במספרם הם תאי ה‪ , PMNs-‬בעוד שירידה בהמוגלובין (הקשורה לפגיעה בתאי דם אדומים) תתרחש במקרים נדירים יותר‪.‬‬
‫נויטרופילים מהווים את קו ההגנה השני של הגוף (אחרי העור)‪ .‬בהיעדר נויטרופילים‪ ,‬כל זיהום יהיה הרבה יותר סוער‪ ,‬ויוכל אף להביא לתמותה‬ ‫‪‬‬
‫מהירה‪ .‬מבחינה קלינית‪ ,‬המשמעות היא שאם לחולה נויטרופני יש זיהום נטפל באופן מיידי באנטיביוטיקה אמפירית רחבת טווח‪.‬‬

‫‪: Hematopoiesis‬‬

‫‪Pluripotent stem cell‬‬

‫)‪ - (PSC‬תא שיכול להתמיין‬
‫לכמעט כל סוג תא בגוף‬
‫(מ‪ 3-‬שכבות הנבט)‬

‫‪Myeloid stem cell‬‬ ‫‪Lymphoid stem cell‬‬

‫חלק מהשורה הלבנה‬ ‫תאי ה‪ - NK-‬בעלי תפקיד‬

‫השורה האדומה (תאי דם‬ ‫(‪,Macrophages‬‬
‫טסיות הדם‬ ‫לימפוציטי ‪B‬‬ ‫לימפוציטי ‪T‬‬ ‫משמעותי בזיהוי תאים‬
‫אדומים)‬ ‫‪ Eosinophils ,Neutrophils‬ו‪-‬‬
‫‪.)Basophils‬‬
‫סרטניים‬

‫‪plasma cells‬‬

‫ככל שמתקדמים בתהליך‪ ,‬התאים נעשים פחות ‪ Stem cells‬ויותר "‪ – Progenitor cells/precursor cells/"blasts‬תאים יותר בשלים‬ ‫‪‬‬
‫המתחלקים בקצב מהיר יותר (‪ PSC‬מתחלק רק כ‪ 1000-‬פעמים במהלך החיים)‪ ,‬שבסופו של דבר מהם נוצרות שורות ספציפיות‬
‫עד היום לא הצליחו לבודד דוגמא טהורה של ‪ ,PSCs‬למרות שהוכח בוודאות שהם קיימים‪ .‬כן הצליחו למצוא את הנישה שלהם במח העצם ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫השתלת מח עצם מאזורי הנישה הללו בעכברים להם הרסו את המערכת ההמטופויטית גרמה להתחדשותן של כל השורות ההמטופויטיות‪.‬‬

‫המטולוגיה פתולוגית מושתת על הבנת תהליך ה‪: hematopoiesis-‬‬

‫דוגמה‬ ‫מה עומד מאחורי המחלה ?‬ ‫ממאירה‪/‬לא ממאירה‬
‫‪ Neutropenia ,Thrombocytopenia‬וכו'‪.‬‬ ‫חסרים בסוגי תאים בוגרים ושונים‬ ‫לא ממאירה‬
‫‪ - Multiple myeloma‬הפרעה במסלול היווצרותם של‬ ‫הפרעה בשלבי ההתפתחות של סוג תאים מסוים‪ ,‬שגורמת להופעת‬ ‫ממאירה‬
‫‪Plasma cells‬‬ ‫תאים ממאירים מאותו הסוג‬

‫בעבר סברו כי תחילת התמיינותו של תא לשורת דם ספציפית לא מאפשרת לו להמשיך ולחצות לעבר שורת דם אחרת‪ .‬כיום מאמינים שייתכן‬ ‫‪‬‬
‫מצב של ‪ trans differentiation‬גם בין שורות הדם השונות של סוגי תאי הדם‪.‬‬

‫סוגי תאי גזע ‪:‬‬

‫‪ – Long-term hematopoietic stem cells – LT-HSC ‬השתלת מח עצם מסוג תאים זה תחזיק מעמד לכל החיים ותאפשר הפקת תאי דם‬
‫חדשים לתקופה בלתי מוגבלת‪.‬‬
‫‪ – Short-term hematopoietic stem cells – ST-HSC ‬השתלת מח עצם מסוג תאים זה תחזיק מעמד לתקופת זמן מוקצבת‪ ,‬כי אורך חיי התא‬
‫המאפשר ייצור של תאי דם חדשים מוגבל‪.‬‬

‫‪: Progenitor cells‬‬

‫‪ ‬יש ‪ 5‬סוגי ‪.lymphoblast, monoblast, Myeloblast, pro-erythroblast, megakaryoblast – progenitor cells‬‬
‫‪ - committed progenitor cells ‬אוכלוסיות תאים שלא מתחלקות‪ ,‬אלא רק מתמיינות ומבשילות עד לתא הסופי של כל שורה (טסית‪)..RBC ,‬‬
 ‫יש גם ‪ progenitor cells‬יותר נאיביים‪ ,1‬להם יש עדיין יכולת מסוימת גם לעבור חלוקה‪ ,‬בנוסף להתמיינות הלאה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫האם אפשר להבחין בין התאים?‬ ‫פירוט‬ ‫איפה מתרחש?‬
‫כל עוד לא נוצר ה‪Committed progenitor cell-‬‬ ‫‪ ‬השלב הבסיסי ביותר‬ ‫בתוך מח העצם‬ ‫תא הגזע ‪progenitor ‬‬
‫המסוים‪ ,‬אין יכולת להפריד מורפולוגית תחת מיקרוסקופ‬ ‫‪ ‬הוא מורכב מלא מעט שינויי צורה של‬ ‫‪cell‬‬
‫בין התאים שבדרך מסוגי שורות הדם השונות ‪ ‬עד‬ ‫התא‪ ,‬אך שינויים אלה לא נחשבים‬
‫השגת ה‪ Progenitor cell-‬הבסיסי (‪,Myeloblast‬‬ ‫תתי‪-‬שלבים מבחינה פורמלית‪ ,‬כי‬
‫‪ Monoblast‬וכו'‪ ,)...‬כל התאים הם בעלי מורפולוגיה‬ ‫מדובר במעבר איטי והתמיינות מורכבת‪.‬‬
‫זהה‪.‬‬
‫החל מהופעת ה‪ Progenitor cell-‬אפשר להפריד בין‬ ‫שלב ההבשלה של התאים‬ ‫בתוך מח העצם‬ ‫מהופעת ה‪progenitor -‬‬
‫סוגי התאים ע"י מיקרוסקופ‬ ‫‪ cell‬הבסיסי ועד סיום‬
‫ה‪Hematopoiesis-‬‬
‫ככל שהתאים עוברים דיפרנציאציה כך הם‬ ‫אינם נמצאים במח‬ ‫תאים ממוינים סופית‬
‫רוכשים תכונות ומורפולוגיה ספציפית יותר‬ ‫העצם אלא בדם‬
‫הנדרשת לשם התפקוד הספציפי שלהם‬ ‫הפריפרי ומשם‬
‫(למשל ‪ RBC‬מבטאת המוגלובין ברמה גבוהה‬ ‫מועברים גם לאזורים‬
‫בהרבה מרטיקולוציט)‪.‬‬ ‫נוספים‬

‫תהליך ה‪ Hematopoiesis-‬משנה את מיקומו במהלך התקופה העוברית ולאחריה ‪:‬‬

‫‪ ‬תקופת העוברות מאופיינת בהשתקת גנים רבים מצד אחד‪ ,‬והגברת ביטויים של גנים אחרים מצד שני‬
‫אחרי השנים הראשונות ולכל החיים‬ ‫בשנים הראשונות לחיים‬ ‫מהלידה‬ ‫שבוע ‪ 20‬עד הלידה‬ ‫שבוע ‪-12‬‬ ‫עד שבוע‬
‫שבוע ‪20‬‬ ‫‪12‬‬
‫‪ ‬יכולת ה‪ Hematopoiesis-‬מצטמצמת (עקב החלפה של מח‬ ‫‪ ‬מח העצם בכל עצמות‬ ‫מח‬ ‫מח העצם במגוון‬ ‫הכבד‬ ‫שק החלמון‬
‫עצם אדום למח עצם צהוב מלא שומן) לעצמות האגן‬ ‫הגוף‬ ‫העצם‬ ‫עצמות הגוף בשילוב‬ ‫והטחול‬ ‫(‪)yolk sac‬‬
‫(‪ ,)Pelvis‬עמוד השדרה ועצם החזה (‪ )Sternum‬בלבד‪.‬‬ ‫‪ ‬לכן דגימת מח עצם‬ ‫ללא‬ ‫עם הכבד והטחול‬
‫‪ ‬לכן דגימת מח עצם בבוגר נעשית מה‪( Pelvis-‬מה‪2)PSIS-‬‬ ‫בבוגר נעשית מה‪-‬‬ ‫הכבד‬
‫‪ femur‬או מה‪tibia-‬‬ ‫והטחול‬

‫‪: Extramedullary hematopoiesis‬‬

‫‪ ‬אם העצמות בהן אמור להתרחש תהליך ה‪ hematopoiesis-‬סובלות מפיברוזיס (כמו במחלות ‪ ,)Myelofibrosis‬יש ‪Extramedullary‬‬
‫‪ - hematopoiesis‬ייצור של תאי דם מחוץ למח העצם‪ ,‬באיברים ששימשו לכך במהלך התקופה העוברית‪ ,‬כלומר הכבד והטחול‪.‬‬
‫‪ ‬זהו ממצא פתולוגי‪.‬‬

‫היסטולוגיה של מח עצם ‪:‬‬

‫‪ ‬רואים בועיות לבנות – שומן‪ ,‬שמהווה ‪ 30%-50%‬מהרקמה‪.‬‬
‫‪ ‬יש אוכלוסייה מאוד מגוונת של תאים מסביב לבועיות השומן ‪ -‬תאים מקווים שונים של המערכת ההמטולוגית‪.‬‬

‫התאים שמתפתחים בתהליך ה‪ Hematopoiesis-‬עוברים ב‪" 3-‬תחנות" מרכזיות ‪:‬‬

‫‪Progenitor‬‬
‫‪Mature cells‬‬ ‫‪Hematopoietic stem cells (HSCs)/PSCs‬‬
‫‪cells‬‬
‫‪ ‬ייחודיים ביכולת המולטי‪-‬פוטנציאלית שלהם להתמיין למגוון רחב של תאים‪.‬‬
‫‪ ‬מסוגלים לחדש עצמם (‪ )Self-renewal‬ויש להם יכולת פלסטית‪.‬‬
‫‪ ‬תאים בשלים שיכולת‬
‫‪ ‬יש כ‪ 10,000-‬תאי גזע המטופויטים בלבד‪ ,‬שאמורים לספק את צרכי האדם לכל חייו‪ ,‬שכן בהיעדרם מח העצם‬
‫התמיינותם מצומצמת‬
‫תאים‬ ‫ייכשל‪ .‬על מנת לשמור על המאגר‪ ,‬לתאי הגזע יש מסק תכונות מבדלות ‪:‬‬
‫יותר מה‪progenitor -‬‬
‫שמוגבלים‬ ‫‪ .1‬מחייה בנישות מיוחדות במח העצם – לכל אחד מהשבים יש מיקום אנטומי מוגדר ולא אקראי‪.‬‬
‫‪ cells‬ובמקרים רבים‬
‫למסלול‬ ‫‪ .2‬הימנעות מחלוקה תאית – רוב תאי הגזע נמצאים בשלב ‪ G0‬של מחזור התא (מחוץ למחזור) וחלקם ב‪.G1-‬‬
‫כלל לא קיימת‬
‫התמיינות‬ ‫משמעות הדבר היא שהתאים עמידים בפני נזק ‪ ‬אם למשל ניתן כימותרפיה הם כמעט ולא ייפגעו‪.‬‬
‫‪ ‬הם מתפתחים‬
‫מסוים‬ ‫‪ .3‬אלו התאים היחידים בגוף שיכולים לבצע חלוקה א‪-‬סימטרית – חלוקה ל‪ 2-‬תאים שאחד מהם הוא תא גזע‬
‫מהתמיינות ה‪-‬‬
‫זהה והשני תא יותר ממוין‬
‫‪progenitor cells‬‬
‫‪ .4‬יכולת מולטי‪-‬פוטנציאלית – כשתא הגזע מתחלק בתהליך ההמטופויזיס הוא מסוגל להתמיין לכל שורות‬
‫תאי הדם‪ ,‬נוסף על יכולתו להתחלק לתא גזע זהה‪.‬‬

‫ככל שתא מבשיל יש ‪ 2‬פאזות קליניות אפשריות ‪:‬‬

‫‪ .1‬פאזה בה לא ניתן לזהות במיקרוסקופ את מסלול התמיינות התא שמגיע לרמת ‪( Progenitor cell‬זיהוי כזה אפשרי בשיטות מעבדה אחרות)‬
‫‪ .2‬הפאזה בה התא המבשיל מקבל מאפיינים ברורים המאפשרים את זיהויו תחת מיקרוסקופ‬

‫‪ 1‬ממוקמים מעל ה‪ progenitor cells-‬שהזכרנו בתהליך ההמטופויזיס‬

‫‪ 2‬בעבר היו דוגמים גם מה‪ sternum-‬אך היום זה כבר לא נעשה‬
 ‫עם התקדמות הבשלת התא מתעצמת יכולת ההתמיינות וההתפתחות‪ ,‬ונעלמת יכולת החידוש העצמי (שנמצאת בשיאה בתחילת התהליך) –‬ ‫‪‬‬
‫‪ Committed/late progenitor cells‬בעצם מוגבלים ל‪ Lineage-‬אחד ויחיד‪.‬‬

‫בקרה על תהליך ה‪: hematopoiesis-‬‬

‫‪ ‬לכל אורך ה‪ Hematopoiesis-‬כל אחד מהתאים (כולל ה‪ )Progenitor cells-‬הוא בעל פנוטיפ מוגדר על סמך ביטוי ממברנלי של רצפטורים‬
‫לפקטורי גדילה וציטוקינים שונים‪.‬‬
‫‪ ‬הרצפטורים מאפשרים זיהוי וסיווג של התאים ע"י ‪ flow cytometry‬בעזרת ליגנד מתאים לרצפטור‪.‬‬
‫‪ ‬פקטורי הגדילה והציטוקינים אחראיים על וויסות התהליך‪ ,‬שפעול התא ו"דחיפתו" לשלב ההתפתחותי הבא ‪:‬‬
‫‪ – Erythropoietin o‬פועל כמעט אך ורק על השורה האדומה‪.‬‬
‫‪ – Thrombopoietin o‬פועל כמעט אך ורק על טרומבוציטים‪.‬‬
‫‪ – Granulocyte macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF o‬גורם לחלוקה מהירה יותר והתמיינות מהירה יותר של תאי‬
‫‪ Granulocytes‬או ‪Monocytes‬‬
‫‪ – M-CSF – Macrophage colony-stimulating factor o‬מעודד חלוקה והתמיינות של תאי ‪.Monocytes‬‬
‫‪ o‬פעילות פקטורי הגדילה והציטוקינים אינה חד ערכית ‪ -‬הם יכולים להשפיע על מגוון שורות תאים ולהשפיע ברמות שונות (מלבד ‪ EPO‬ו‪-‬‬
‫‪ THPO‬שהם ספציפיים לשורה האדומה ולטסיות הדם‪ ,‬בהתאמה)‪.‬‬
‫‪ o‬כל אחד מפקטורי הגדילה האלה מהווה גישה טיפולית אפשרית‪ ,‬ואכן היום ישנם פקטורי גדילה רבים המנוצלים קלינית (למשל חולי דיאליזה‬
‫שלא מייצרים מספיק ‪ RBCs‬מקבלים זריקות ‪ ,EPO‬חולי טרומבוציטופניה מקבלים זריקות ‪ Thrombopoietin‬ועוד)‪.‬‬

‫‪ Erythropoiesis‬ותאי דם אדומים‬

‫התאים הממוינים סופית (‪ ,RBC‬טסית וכו'‪ )...‬אינם נמצאים במח העצם אלא בדם הפריפרי ומשם מועברים לאזורים נוספים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במצב תקין‪ ,‬לא נצפה למצוא בדם הפריפרי תאים בשלבים צעירים יותר שלפני התא הממוין סופית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המושג הקליני "סטייה שמאלה" משמעותו הופעה של תאים נאיביים יותר ברמה גבוהה מהרגיל (או של תאים שכלל לא אמורים לראות בדם‬ ‫‪‬‬
‫הפריפרי)‪ ,‬ולכן מתאר מצב פתולוגי‪.‬‬
‫פיזיולוגיה של לימפוציטים ‪:‬‬

‫לימפוציטים נוצרים במח העצם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫לימפוציטי ‪ – T‬עוברים הבשלה בתימוס ובמע' העיכול‬ ‫‪‬‬
‫לימפוציטי ‪ – B‬עוברים הבשלה בקשרי לימפה‪ .‬הם עוברים ‪ ,gene re-arrangement‬לאחר מכן עוברים ל‪ ,germinal cells-‬אח"כ ל‪post -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ germinal cells‬ובסופו של דבר חלק מהלימפוציטים יוצאים החוצה‪ ,‬חלקם הופכים לתאי זיכרון וחלקם לתאי פלזמה‪.‬‬
‫בכל אחד מהשלבים יכולה להתרחש מוטציה שתהפוך את התא לתא ממאיר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כיום לא מחלקים את הממאירויות ללוקמיות ולימפומות אלא מתייחסים אליהן לפי שלבי ההבשלה שלהן‪ ,‬לדוגמה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬טרנספורמציה בשלב מוקדם בתוך מח העצם מיוחסת לממאירויות של ‪ .Precursor B-cells‬אלה כמעט תמיד תהיינה ‪Acute‬‬
‫‪ .lymphocytic leukemia‬אלה הממאירויות ההמטולוגיות האגרסיביות יותר (ככל שההתמרה התרחשה בתא יותר נאיבי‪ ,‬כך המחלה‬
‫הנגרמת היא אגרסיבית יותר)‪.‬‬
‫‪ o‬טרנספורמציה של תא ב‪ Mantle zone -‬קשורה ל ‪ Mantle cell lymphoma‬או ‪.pre germinal cell lymphoma‬‬
‫‪ o‬טרנספורמציה של תא ב‪ Follicular zone -‬יכולה להתבטא כ ‪ ,Follicular lymphoma‬שמורפולוגית יזכיר תא שעובר בתוך ה‪Follicular -‬‬
‫‪.zone‬‬
‫‪ o‬טרנספורמציה של תא באזור ה ‪ Marginal zone‬יכולה להיות מסוג ‪ Multiple myeloma‬באם היא התרחשה ב ‪.Plasma cells‬‬

‫שאלות משחזורים ‪:‬‬

‫‪: 2016‬‬

‫תשובה ‪ :‬ד'‬
 ‫סיכומון ‪ – 2‬פיזיולוגיה של ‪ Erythropoiesis‬ופוליציטמיה‬

‫האיברים ההמטופויטים ‪:‬‬

‫כל תאי הדם וכלי הדם נוצרים במהלך ההתפתחות העוברית מתא קדמון אחד‪ ,‬ה‪ Hemangioblast-‬שנוצר מהאזור המזנכימלי (מהמזודרם)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כלומר‪ ,‬מקורה העוברי של כל המערכת ההמטופוייטית הוא במזודרם‬

‫המטופואזיס בחיים הפוסט‪-‬נאונטלים‬ ‫המטופואזיס בהתפתחות עוברית‬

‫המטופואזיס אקסטרה‪-‬מדולרי (‪non-‬‬ ‫המטופואזיס מדולרי‬ ‫‪ ‬שבוע ‪ 2-3‬להתפתחות העוברית ‪-‬‬

‫‪)physiological‬‬
‫‪ ‬במצבים פתולוגיים‪ ,‬כמו מחלות במח העצם‬
‫(למשל מיאלופיברוזיס ראשונית שגורמת‬
‫להצטלקויות במח העצם)‪ ,‬יכולה להתרחש‬
‫‪ Hematopoiesis‬אקסטרא‪-‬מדולרית באזורים‬
‫בהם התרחשה יצירת תאי דם בעובר ‪ -‬כבד‪,‬‬
‫טחול ובלוטות לימפה (המערכת הרטיקולו‪-‬‬
‫אנדותליאלית)‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬האיברים הללו‬
‫גדלים (בעיקר הטחול)‪.‬‬
‫‪ ‬האינדוקציה של ההמטופויזיס באתרים עובריים‬
‫אלו היא תוצאה של ביטוי פקטורי גדילה‬
‫וציטוקינים בתגובה לפתולוגיה במח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬בחיים הפוסט‪-‬נאטליים‪ ,‬באופן פיזיולוגי תאי הדם נוצרים‬
‫באזורים המדולריים של העצם ‪ -‬מח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬אם חותכים את העצם לרוחב אפשר לראות שמח העצם‬
‫הוא אדום‪ ,‬וזה סימן לכך שמתרחש ‪.Hematopoiesis‬‬
‫‪ ‬בילדים‪ ,‬מח העצם הוא אדום בכל עצמות השלד‪ .‬עם‬
‫ההתבגרות התהליך מצטמצם מההיקף למרכז עד שהוא‬
‫פעיל רק בשלד האקסיאלי (בעיקר באגן‪ ,‬עצם החזה‪,‬‬
‫צלעות וחוליות) ומעט באזורים הפרוקסימליים של השלד‬
‫האפנדיקולרי (בעיקר ב‪ femur-‬ובהומרוס)‪ .‬לכן‪ ,‬בבוגר‬
‫ביופסיה של מח העצם נלקחת מה‪ Ileum-‬או מה‪-‬‬
‫‪.sternum‬‬
‫מתחילה יצירת ‪ – Blood islands‬איי‬
‫דם‪ ,‬כשבהמשך נוצרים בהם חללים‬
‫עד שהם יהפכו להיות כלי הדם‪.‬‬
‫‪ ‬שבוע ‪ 5-6‬להתפתחות העוברית ‪-‬‬
‫ניתן לזהות תאי דם ופלסמה בתוך‬
‫החללים‪ .‬בתחילה התאים נוצרים‬
‫באזור ה‪ ,Yolk sac-‬לאחר מכן בכבד‪,‬‬
‫לאחר מכן בטחול ומאוחר יותר במח‬
‫העצם ובלוטות הלימפה‪.‬‬
‫שק החלמון ‪ ‬כבד ‪ ‬טחול ‪ ‬מח‬
‫העצם ובלוטות הלימפה‬

‫מח העצם מכיל מספר מרכיבים ‪:‬‬

‫‪Hematopoietic space‬‬ ‫‪Bony spicules‬‬ ‫שומן‬ ‫‪Vascular space‬‬
‫‪ ‬מורכב מהתאים ההמטופוייטים ומתאי התמך‬ ‫‪ ‬שלוחות גרמיות שמגיעות‬ ‫‪ 30-50% ‬ממח העצם‬
‫‪ ‬מכיל כל"ד קטנים שאחראיים‬
‫הסטרומליים שסביבם ‪,‬המהווים את ה‪-‬‬ ‫מהקורטקס של העצם ונותנות‬ ‫במבוגר הוא שומני‪.‬‬
‫על האספקה הדמית למח‬
‫‪ - Microenvironment‬פיברובלסטים‪ ,‬מונוציטים‪,‬‬ ‫יציבות אנטומית למח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬בעבר חשבו שהשומן‬
‫העצם (שהוא כמו איבר‬
‫מאקרופאגים ותאי אנדותל‪.‬‬ ‫‪ ‬כיום יודעים שהרבה מאוד מה‪-‬‬ ‫הוא אינרטי אך היום‬
‫הדורש אספקת דם)‪.‬‬
‫‪ ‬בעבר חשבו שלתאי הסטרומה אין חשיבות אך כיום‬ ‫‪ Hematopoiesis‬תלוי בקיום‬ ‫יודעים שכנראה שיש‬
‫‪ ‬היום מייחסים להם חשיבות‬
‫יודעים שהם משחקים תפקיד במחלות שונות‬ ‫הנישות שנוצרות ע"י העצם‪.‬‬ ‫לו פעילות‪.‬‬
‫רבה‬
‫שמערבות גם את התאים ההמטופוייטים‪.‬‬

‫כל הרכיבים מתקשרים ולכולם חשיבות רבה בתהליך ההמטופויזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫התאים ההמטופויטים ‪:‬‬

‫תהליך יצירת התאים ההמטופויטים מתחיל ב‪ Hematopoietic stem cell (HSC)-‬שהוא תא שנמצא שלב אחד אחרי ה‪Hemangioblasts-‬‬ ‫‪‬‬
‫(‪ Hemangioblasts‬מתחלק ל‪ HSC-‬ולתא אחר שייתן את התאים שמרכיבים את כלי הדם ‪ -‬אנדותל ושריר חלק)‪.‬‬
‫ה‪ HSC-‬הוא ייחודי‪ ,‬כי הוא יכול ליצור שני עותקים לא זהים במיטוזה (חלוקה א‪-‬סימטרית) ‪ :‬הוא יוצר תא אחד זהה לו‪ ,‬ותא שני שעובר שינוי קל‬ ‫‪‬‬
‫שמאפשר לו להתקדם לתא בוגר‪ .‬כך אין אובדן של מאגר ה‪( HSCs-‬שמספרם גם כך מועט מאוד)‪.‬‬
‫תהליך הדיפרנציאציה וההבשלה של התאים מערב ציטוקינים והורמונים רבים‪ ,‬שבדר"כ פועלים על מספר שורות ובשלבים שונים‪ ,‬מה‬ ‫‪‬‬
‫שמאפשר יתירות במערכת ‪ :‬חסר בציטוקין או פקטור גדילה אחד יכול להיות מחופה ע"י נוכחות אחר‪.‬‬
‫המערכת מאוד גמישה ובעלת אדפטיביות גבוהה במחלות שונות‪ ,‬מה שמאפשר לה להמשיך ולייצר את תאי הדם (עד שלב מסוים)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ציטוקינים והורמונים חשובים ‪:‬‬

‫הערות‬ ‫אתר פעולה‬ ‫מקור‬ ‫ציטוקין‬
‫חסר בפקטור זה ימנע מתהליך ה‪Hematopoiesis-‬‬ ‫‪ ‬תאי הסטרומה‬
‫‪Stem cell factor‬‬
‫להתרחש‪.‬‬ ‫תאי הגזע המוקדמים וכל שורות התאים‬ ‫‪ ‬פיברובלסטים‬
‫)‪(KIT ligand‬‬
‫‪ ‬כבד‬
‫תאי הגזע המוקדמים וכל שורות התאים‬ ‫תאי ‪T‬‬ ‫‪IL-3‬‬
‫שורות שעברו התמיינות למה שיהפוך לגרנולוציטים‬
‫‪ ‬תאי ‪T‬‬
‫ולמונוציטים (נויטרופילים‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬בזופילים‬ ‫‪GM-CSF‬‬
‫‪ ‬פיברובלסטים‬
‫ומאקרופאגים)‪.‬‬
‫פקטור זה עבר שיבוט כך שכיום ניתן לייצר ‪ G-CSF‬הומאני‬ ‫‪ ‬מונוציטים‪,‬‬
‫נויטרופילים (כיום ידוע שהוא פועל גם מוקדם יותר‬
‫בחיידקים והוא משמש כטיפול בחולים אונקולוגיים‬ ‫‪ ‬מאקרופאגים‬ ‫‪G-CSF‬‬
‫בשרשרת ההתפתחות)‬
‫למניעת נויטרופניה‬ ‫‪ ‬פיברובלסטים‬
‫‪ ‬פקטור זה מוגדר כהורמון‬
‫‪Peritubular ‬‬
‫‪ ‬ניתן לתת אותו כטיפול בחולים שסובלים מאנמיה על‬ ‫שלבים שונים בשורה האדומה‬ ‫‪EPO‬‬
‫‪kidney cells‬‬
‫רקע אי ספיקת כליות כרונית‪.‬‬
‫‪ ‬פקטור זה מוגדר כהורמון‬ ‫השורה המגה‪-‬קריוציטית (שממנה נוצרות הטסיות)‬ ‫בעיקר מהכבד‬
‫‪Thrombopoietin‬‬
‫ועל תאי הגזע‬ ‫‪ ‬מעט מהכליה‬
 ‫מרכיבים חשובים נוספים ב‪ Hematopoiesis-‬הנורמלי ‪:‬‬
‫‪Membrane-‬‬
‫אפופטוזיס‬ ‫‪growth factor‬‬ ‫מולקולות אדהזיה‬
‫‪interactions‬‬
‫‪ ‬חלבונים ממשפחת ה‪ ,Ig superfamily-‬הסלקטינים והאינטגרינים‪ .‬שיושבים על פני התא‬
‫ומאפשרים קישור וניתוק בין תאים שונים שחשובים לאדהזיה‪ ,‬נדידה תאית ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬החלבונים שומרים על תאי הגזע ב‪ Stem cell niches-‬במח העצם‪ ,‬ומאפשרים שחרור של‬
‫‪ ‬תהליך האפופטוזיס יכול להיות‬ ‫פקטורי גדילה כמו‬
‫תאים בוגרים לדם בזמן המתאים ‪ -‬כשנוצר תא בוגר ב‪ ,Hematopoiesis-‬החלבונים עוברים‬
‫מופעל ע"י מערכת ה‪ FAS-‬או‬ ‫‪ G-CSF‬נקשרים‬
‫‪ Down-regulation‬וביטויים על התא הבוגר יורד‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬התאים מתנתקים מה‪-‬‬
‫ה‪ BAX-‬שגורמות להפעלת‬ ‫לרצפטורים שלהם‬
‫‪ Microenvironment‬ומשתחררים לזרם הדם דרך ה‪.Vascular space-‬‬
‫קספאזות שמביאות למוות‬ ‫על גבי התא‬
‫ניתן לנצל את חלבונים אלו כשמבצעים השתלות תאי אב (השתלת מח עצם) ‪:‬‬
‫התאי המתוכנן‪.‬‬ ‫‪‬מתחיל ‪Signal‬‬
‫‪ ‬באופן טבעי יש בדם ההיקפי כמות אפסית של תאי אב‪.‬‬
‫‪ ‬האפופטוזיס מעוכב ע"י‬ ‫‪transduction‬‬
‫‪ ‬כדי שנוכל לקחת תאי אב מהדם ההיקפי‪ ,‬מזריקים ‪ G-CSF‬שגורם ל‪ Down-regulation-‬של‬
‫פקטורי הגדילה‬ ‫שמגיע לגרעין ‪‬‬
‫מולקולות האדהזיה בשורה המיאלואידית‪.‬‬
‫הפרוליפרטיביים‪ ,‬למשל ‪G-‬‬ ‫התהליך גורם לביטוי‬
‫‪ ‬כשמשתילים את תאי האב לנתרם‪ ,‬התאים מגיעים לנישה שלהם במח העצם הודות למולקולות‬
‫‪ .CSF‬כלומר‪ ,‬לפקטורי הגדילה‬ ‫גנים ושפעול של‬
‫אדהזיה (כנראה שהשפעת ה‪ G-CSF-‬עליהם זמנית)‪.‬‬
‫יש חשיבות כפולה ‪ -‬הם‬ ‫גורמי שעתוק ‪‬‬
‫גורמי השעתוק‬ ‫‪ ‬דרך נוספת לגרום להופעת תאי אב בדם הפריפרי של התורם היא טיפול כימותרפי ממוקד במח‬
‫מעודדים פרוליפרציה ומדכאים‬
‫מכניסים את התאים‬ ‫העצם‪ ,‬שגורם לדיכוי מח העצם שבעקבותיו יש תהליך התאוששות שמביא לייצור כמויות גדולות‬
‫אפופטוזיס‪ .‬לכן‪ ,‬בחולים שיש‬
‫לתוך ה‪Cell cycle-‬‬ ‫של תאי אב נאיביים שעדיין לא מבטאים מולקולות אדהזיה‪ ,‬ולכן יוצאים לדם הפריפרי‪.‬‬
‫להם ירידה טבעית בפקטורי‬
‫הגדילה נוכל לראות פעילות‬ ‫ומאפשרים את‬ ‫‪ ‬כיום לצורך השתלת מח עצם משתמשים ב‪ – pheresis-‬מכונה השואבת דם ומפרידה בין‬
‫אפופטוטית מואצת‬ ‫חלוקת התאים‪.‬‬ ‫התאים השונים ע"י סרכוז בצנטריפוגה‪ .‬מחזירים לחולה את הדם שהוצאנו למעט תאי האב‬
‫שנשמרים בצד ומוחזרים בנפרד‪ .‬על מנת להעשיר את הדם בתאי אב נותנים תרופות‪ ,‬למשל ‪G-‬‬
‫‪ CSF‬וסטרואידים‪ ,‬שמשפיעות על האינטגרינים וגורמות לכך שתאי האב עוזבים את מח העצם‬
‫מוקדם מהצפוי ויוצאים לדם‪.‬‬

‫‪Erythropoiesis‬‬

‫תהליך התפתחות השורה האדומה כולל מספר שינויים ‪:‬‬

‫שינוי בגרעין‬ ‫שינוי בתכולת התא‬ ‫שינוי בגודל התא‬

‫‪ ‬כשהתא מתבגר הגרעין נעשה קטן יותר והכרומטין‬
‫נעשה דחוס יותר‪.‬‬
‫‪ ‬עוד לפני שהתא האדום הסופי נוצר‪ ,‬שארית הגרעין‬
‫נעלמת בתהליך אקטיבי ע"י מקרופאגים‬
‫סטרומליים ששואבים את הגרעין‪.‬‬
‫תכולת התא משתנה וכתוצאה מכך גם צבע הציטופלסמה משתנה ‪-‬‬ ‫התאים הצעירים הם‬
‫מציטופלסמה כחולה (תא שמכיל הרבה חומר גנטי‪ ,‬בעיקר רנ"א) ועד‬ ‫גדולים יותר מאשר‬
‫לציטופלסמה ורודה (תא שמכיל הרבה המוגלובין)‪.‬‬ ‫התאים הבוגרים‬

‫כל התהליך הזה מתרחש בתוך מח העצם‪ ,‬כאשר תהליך מאוד דומה מתרחש גם ב ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬גרנולוציטים – הגרעין לא נעלם אלא משנה את צורתו‬
‫‪ o‬מגה קריוציטים – התהליך בעל פחות שלבים אך יותר מסובך‪ .‬שלב מרכזי בתהליך הוא שלב של ‪: Endomitotic replication‬‬
‫‪ ‬תא האב ‪ Megakaryoblast -‬עובר מס' הכפלות של החומר הגנטי ללא חלוקה תאית ‪ ‬נוצר ‪ - Megakaryocyte‬תא מאוד גדול עם‬
‫הרבה חומר גנטי‪.‬‬
‫‪ ‬בתוך ציטופלסמת ה‪ Megakaryocyte-‬מתפתחות הטסיות‪ ,‬שבהמשך "נושרות" ממנו‪.‬‬
‫‪ ‬תהליך זה מתרחש בעיקר במח העצם‪ ,‬אך גם בדפנות כל"ד של הריאה‪.‬‬

‫באופן נורמלי‪ ,‬את התאים הצעירים לא נראה בדם אלא רק במח העצם בזכות אותו ה‪ Blood- bone marrow barrier-‬שנוצר ע"י מולקולות ההדבקה‬

‫השלבים ביצירת ‪: RBC‬‬

‫‪Erythrocyte‬‬ ‫‪Reticulocyte‬‬
‫מתייחסים לתא הקודם כ‪)Proerythroblast-‬‬
‫המבנה הרטיקולרי של‬ ‫‪ ‬בשלב ה‪Orthochromatic erythroblast-‬‬
‫הדנ"א נעלם ומתקבלת‬ ‫מתרחש תהליך אקטיבי של הוצאת הגרעין‬
‫‪ RBC‬בשלה עם צורת ה‪-‬‬ ‫ופירוקו ע"י המקרופאג הסטרומלי‪ ,‬וכך מתקבל‬
‫‪Biconcave disc‬‬ ‫ה‪ Reticulocyte -‬שמכיל רק מבנה רטיקולרי של‬
‫שמאפשרת מעבר יעיל דרך‬ ‫רנ"א‪ ,‬ללא גרעין‪.‬‬
‫נימי הדם תוך שמירת יחס‬ ‫‪ ‬יש מחלות בהן יש פגיעה בתפקוד‬
‫שטח פנים‪-‬נפח אידיאלי‬ ‫המקארופאג'ים הסטרומליים וכתוצאה מכך‬
‫נפגעת יכולת פירוק הגרעין‪ .‬עקב כך‪ ,‬המשך‬
‫התמיינות התא האדום נעצרת והוא עובר‬
‫אפופטוזיס – ‪Ineffective‬‬
‫‪.erythropoiesis‬התהליך יוביל לאנמיה עקב‬
‫מחסור ב‪ RBC-‬בשלות בדם הפריפרי‪.‬‬
‫‪( Normoblast‬או לעתים ‪ erythroblast‬אם‬ ‫‪( Erythroblast‬או‬
‫לעתים‬
‫‪)Proerythroblast‬‬
‫שלב זה מתחלק ל‪ 3-‬שלבי ביניים ‪:‬‬ ‫תא מאוד צעיר‬
‫‪Basophilic normoblast/erythroblast‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ -‬תא בעל ציטופלסמה בזופילית (כחולה)‪.‬‬
‫‪Polychromatophilic .2‬‬
‫‪ -normoblast/erythroblast‬תא שמכיל‬
‫הרבה צבע כחול יחסית לתא האדום‪ ,‬אך‬
‫פחות מאשר השלב הקודם‪.‬‬
‫‪Orthochromatic .3‬‬
‫‪ - normoblast/erythroblast‬תא בעל‬
‫צבע זהה ל‪ - Reticulocyte-‬תא אדום‪.‬‬
‫השינוי בצבע הציטופלסמה נובע מירידה‬
‫בתכולת הרנ"א ועלייה בתכולת ההמוגלובין‪.‬‬
 ‫רגולציה על התהליך של ‪: Erythropoiesis‬‬
‫היפוקסיה‬ ‫רצפטורים לפקטורי גדילה‬ ‫פקטורי שעתוק‬
‫‪ Erythropoietin ‬עובר אינדוקציה ע"י היפוקסיה רקמתית‪ ,‬עקב הפרשת ‪Hypoxia inducible‬‬
‫)‪ HIF1a - factor 1α (HIF1α‬גורם לאינדוקציה של הגן לאריתרופוטין‪.‬‬ ‫‪ ‬אחראים גם‬
‫‪ RBC ‬שנמצאות בדם מגיעות לכליה ‪ ‬ה‪ Peritubular interstitial cells-‬חשים ירידה בלחץ‬ ‫לפרוליפרציה וגם‬
‫החלקי של החמצן (למשל עקב כמות ‪ RBC‬נמוכה מדי) ובתגובה מייצרים ‪EPO‬‬ ‫להבשלת התא‬
‫האדום‬
‫כתוצאה‪ ,‬מתרחש ‪ Hypoxic preservation‬של ‪ HIF1α‬אשר מפעיל את ביטוי הגן ל‪: EPO-‬‬ ‫‪ ‬כוללים את ‪GATA-1‬‬
‫היפוקסיה‬ ‫‪Normoxia‬‬ ‫ו‪( GATA-2-‬פקטורים‬
‫‪ Down regulation‬של ‪  PHD‬ירידה‬ ‫‪ ‬חמצן גזי ברמה גבוהה מאפשר הידרוקסילציה של‬ ‫למשל ‪ c-KIT‬ו‪-‬‬ ‫הכרחיים לתהליך‬
‫בפירוק ‪  HIF1a‬עלייה בביטוי ‪ EPO‬‬ ‫‪ HIF1α‬ע"י אנזים בשם ‪PHD‬‬ ‫‪Erythropoietin‬‬ ‫שבלעדיהם הוא לא‬
‫הגברת הפרוליפרציה ועיכוב האפופטוזיס‬ ‫‪ ‬ההידרוקסילציה מסמנת את ‪ HIF1a‬לפירוק‬ ‫‪receptor‬‬ ‫מתרחש)‪ ,‬ו‪-‬‬
‫של הכדוריות האדומות ‪ ‬עלייה במס' ה‪-‬‬ ‫בפרוטאוזום ‪ ‬יוביקוויטין ו‪ VHL-‬נקשרים אליו‬ ‫‪Kruppel-like‬‬
‫‪RBCs‬‬ ‫והוא מפורק‬ ‫)‪factor (KLF‬‬
‫שנמצא כגורם חשוב‬
‫‪ ‬זהו מנגנון משוב פיזיולוגי שמתרחש כל הזמן‪ :‬יש הגברות וירידות עדינות בביטוי של ‪ EPO‬בהתאם‬ ‫בהרבה אנמיות‬
‫לתנאים הספציפיים‪ ,‬וברוב המקרים ההיפוקסיה הרקמתית המורגשת היא בטווח הפיזיולוגי‪.‬‬ ‫מסתוריות‪.‬‬
‫‪ ‬מוטציות ‪ GOF‬ב‪ HIF1α-‬שהופכות אותו לעמיד בפני יוביקוויטינציה‪ ,‬או מוטציות ‪ LOF‬ב‪,PHD-‬‬
‫ייגרמו ליצירה עודפת של ‪ –RBC‬פוליציטמיה ‪ -‬עלייה בכמות ‪.RBC‬‬

‫‪: Erythropoietin‬‬

‫הורמון חלבוני גליקוזידי המיוצר ב‪ Peritubular interstitial cells-‬ב‪.Renal cortex-‬‬ ‫‪‬‬

‫יש פוספורילציה‪ ,‬בעיקר של‬

‫‪ ,JAK2‬שמובילה לאקטיבציה‬
‫שלו וקישור של ‪ .STAT5‬כולם‬ ‫ההורמון מיוצר ב‪-‬‬
‫גורמים להפעלת מסלול ה‪-‬‬ ‫‪Peritubular interstitial‬‬
‫‪JAK-STAT‬‬ ‫‪ cells‬ב‪Renal cortex-‬‬

‫מסלול ה‪ JAK-STAT-‬מביא ל ‪:‬‬ ‫לאחר שהופרש הוא נמצא‬

‫‪ .1‬ביטוי פקטורי שעתוק שגורמים לפרוליפרציה ודיפרנציאציה‪,‬‬ ‫בדם‪ ,‬נקשר לרצפטור שלו על‬
‫התאים האדומים המתפתחים‬
‫‪ .2‬עיכוב אפופטוזיס‬ ‫(בעיקר ב‪)Proerythroblast-‬‬
‫העלייה בפרוליפרציה ועיכוב האפופטוזיס תורמים לעלייה במספר ה‪.RBC-‬‬ ‫וגורם לדימריזציה של‬
‫הרצפטור‬

‫מסלולי סיגנל נוספים המעורבים בתהליך הם של ‪ RAS‬ו‪.PI-3 kinase-‬‬ ‫‪‬‬

‫פתולוגיות ב‪ Erythropoiesis-‬נחלקות ל‪ 3-‬קבוצות ‪:‬‬

‫‪Increased erythropoiesis‬‬ ‫‪Abnormal erythropoiesis‬‬ ‫‪Decreased erythropoiesis‬‬

‫‪Polycythemia‬‬ ‫)‪Dyserythropoiesis (myelodysplasia‬‬ ‫‪: Hypoproliferative anemia‬‬

‫מחלות שנובעות מעלייה ב‪-‬‬ ‫מחלות של ‪ Erythropoiesis‬לא תקין‪,‬‬ ‫‪ ‬מחלות של ירידה ב‪ Erythropoiesis-‬שמביאות לאנמיה (ירידה בהמוגלובין‬
‫‪ Erythropoiesis‬בהן יש כמות‬ ‫למשל בהן כל מח העצם פועל בצורה לא‬ ‫מתחת לערך התקין באדם הספציפי) על רקע כמות ‪ RBCs‬נמוכה מדי‪.‬‬
‫גבוהה מהתקין של ‪.RBCs‬‬ ‫תקינה‪.‬‬ ‫‪ ‬למשל כתוצאה מאי ספיקת כליות קשה שמביאה לחוסר סינתזה של‬
‫‪ ,Erythropoietin‬מוטציה ברצפטור ל‪ EPO-‬או נוגדן אוטואימוני ל‪EPO-‬‬

‫‪Polycythemia‬‬

‫בספירת הדם של חולה עם ‪ Polycythemia‬נראה את התוצאות הבאות ‪:‬‬

‫‪ ‬עלייה בהמוגלובין (נמדד בגרם לדצ"ל)‪.‬‬
‫אם כל הפרמטרים הללו מוגברים זה ברור שלאדם יש‬
‫‪ ‬עלייה בהמטוקריט (נמדד באחוז ‪ RBC‬לנפח דם)‪.‬‬
‫‪Polycythemia‬‬
‫‪ ‬עלייה במספר ‪ RBCs‬לנפח דם‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת ל‪: Polycythemia-‬‬

‫‪Relative polycythemia (Gaisbock‬‬ ‫‪Familial erythrocytosis‬‬ ‫‪Secondary polycythemia‬‬ ‫‪Polycythemia‬‬
‫)‪syndrome‬‬ ‫‪vera‬‬
‫‪ ‬הערכים שמקבלים בספירת דם הם‬ ‫‪ ‬תת‪-‬סוג של פוליציטמיה‬ ‫‪ ‬נראה את אותם ממצאים מעבדתיים‪ ,‬אך מח העצם‬ ‫‪Polycythemia‬‬
‫יחסיים לנפח מסוים של דם או‬ ‫שניונית‬ ‫בריא‪.‬‬ ‫אמתית‬
‫פלסמה‪ ,‬ולכן אפשר לקבל ערך‬ ‫‪ ‬נגרמת עקב מוטציות שגורמות‬ ‫‪ ‬מתרחש כשיש גורם חיצוני שמגביר יצירה של‬ ‫(‪=Vera‬אמתי) –‬
‫מוגבר גם ע"י העלאת כמות‬ ‫לאקטיבציה של ‪ HIF1α‬או‬ ‫‪ ,Erythropoietin‬למשל ‪:‬‬ ‫כמות גבוהה‬
‫המוגלובין או הורדת נפח הפלסמה‪.‬‬ ‫מהתקין של ‪RBCs‬‬
 ‫‪ ‬מדובר בפוליציטמיה יחסית שנובעת‬
‫מנפח פלסמה ירוד‪ .‬אם יכולנו למדוד‬
‫את רמת ה‪ RBCs-‬באופן אבסולוטי‬
‫היינו מקבלים ערך תקין (הבדיקה‬
‫היא ע"י שימוש בחומרים‬
‫רדיואקטיביים ולכן לא מתבצעת)‪.‬‬
‫‪ ‬לרוב‪ ,‬נראה מצב זה בגבר שמן בגיל‬
‫העמידה‪ ,‬מעשן‪ ,‬עם ל"ד גבוה ובעל‬
‫אישיות ‪ Type A‬שלא שותה מספיק‬
‫– סוג של התייבשות כרונית‪.‬‬
‫הטיפול יהיה שתייה מרובה ושינוי‬
‫הרגלים ח‬
‫אינאקטיבציה של ‪ VHL‬או‬
‫‪.PHD‬‬
‫‪ ‬המוטציות תורשתיות ולכן‬
‫נראה אותן עוברות במשפחה‪,‬‬
‫אך לרוב יהיה קשה לאבחן את‬
‫המחלה כי יש מעט מאוד‬
‫מעבדות בעולם שמתמחות‬
‫במוטציות אלה‪.‬‬
‫‪ - Hemoglobinopathy .1‬יצירת המוגלובין עם‬ ‫עקב בעיה ראשונית‬
‫אפיניות גבוהה מדי לחמצן כך שאינו משחרר אותו‬ ‫במח העצם שגורמת‬
‫כשלחץ החמצן נמוך‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬הכליה חשה‬ ‫לאריתרופויזיס‬
‫בהיפוקסיה וגורמת להפרשה מוגברת של ‪EPO‬‬ ‫מוגבר ללא כל סיבה‬
‫‪ .2‬היפוקסיה כרונית עקב מחלת ריאה קשה או מחלת‬ ‫אחרת שתסביר זאת‬
‫לב קונגטינלית כיחלונית‪.‬‬
‫‪ .3‬כליות פוליציסטיות‪.‬‬
‫‪ .4‬גידולי רחם‪ ,‬כבד ומח‪.‬‬
‫‪ .5‬שימוש בטסטוסטרון שמגביר פעילות ‪EPO‬‬
‫‪ .6‬הזרקת ‪ EPO‬ע"י אתלטים לשיפור תוצאות‪.‬‬
‫‪ .7‬עישון נרגילה‬

‫‪Polycythemia vera‬‬

‫המצב הקשה ביותר מבין האבחנות המבדלות שבטבלה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫זו מחלת מח עצם שייכת לקב' המחלות הנאופלסטיות המיאלופרוליפרטיביות (מחלת שגשוג מח עצם)‪ ,‬כמו גם ‪Essential ,CML‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ thrombocytosis‬ו‪.Primary myelofibrosis-‬‬
‫‪ Essential thrombocytosis ,Polycitemia vera o‬ו‪ Primary myelofibrosis-‬מוגדרות כ‪non Philadelphia myeloproliferative -‬‬
‫‪.neoplasm‬‬
‫היא מתבטאת ביצירת יתר של ‪.RBCs‬‬ ‫‪‬‬
‫בהיסטולוגיה‪ ,‬נראה שמח העצם היפר‪-‬סלולרי ‪ :‬מכיל המון תאים‪ ,‬וכמעט ללא שומן (במצב תקין מחצית מח העצם הוא תאים ומחציתו שומן)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחלה מאופיינת במוטציית ‪ GOF‬בשם ‪ V617F‬בגן ‪ : JAK2‬המוטציה גורמת לדימריזציה קבועה ולכן להפעלה תמידית של הרצפטור ל‪,EPO-‬‬ ‫‪‬‬
‫ללא תלות בקישור ‪ .Erythropoietin‬לכן נגרמת יצירה מוגברת של ‪.RBC‬‬

‫מאפיינים קליניים ‪:‬‬

‫דימומים‬ ‫אירועים טרומבוטיים‬ ‫הגדלה של הטחול‬ ‫‪Plethora‬‬ ‫כאב ראש‬ ‫גרד‬
‫(‪)Splenomegaly‬‬ ‫וחוסר‬
‫ריכוז‬
‫‪ ‬משפיע‬ ‫‪ ‬מופיעים בעד ‪ 60%‬מהחולים‪.‬‬ ‫‪ ‬עדות ל‪-‬‬ ‫סומק‬ ‫בעיה‬ ‫‪ ‬בעיקר אחרי חשיפה‬
‫על עד כ‪-‬‬ ‫‪ ‬טרומבוסים יכולים להופיע במע' הוורידית ובמע'‬ ‫‪Extramedullary‬‬ ‫ואדמומיות‬ ‫מיקרו‪-‬‬ ‫למים‪ ,‬בד"כ מים פושרים‪-‬‬
‫‪30%‬‬ ‫העורקית‪ ,‬והם יכולים גם להתרחש בכל"ד מוחיים‬ ‫‪hematopoiesis‬‬ ‫וסקולרית‪,‬‬ ‫חמים לאחר מקלחת‬
‫מהחולים‪.‬‬ ‫ולגרום לכאבי ראש או לנזק חמור יותר‪.‬‬ ‫כתוצאה מפיברוזיס‬ ‫עקב‬ ‫(‪.)Aquagenic pruritus‬‬
‫‪ ‬קורה‬ ‫‪ ‬יש גם הופעת טרומבוסים באזורים ייחודיים שאינם‬ ‫של מח העצם‬ ‫צמיגות‬ ‫‪ ‬המוטציה ב‪ JAK2-‬היא‬
‫עקב‬ ‫אופיניים לאירועים טרומבוטיים‪.‬‬ ‫שמלווה את המחלה‬ ‫יתר של‬ ‫בתא אב שיוצר גם ‪RBCs‬‬
‫יצירה של‬ ‫‪ ‬למשל ‪ - Budd-Chiari syndrome :‬טרומבוס ב‪-‬‬ ‫(הפיברוזיס גם גורם‬ ‫הדם‬ ‫וגם גרנולוציטים והגרד‬
‫טסיות לא‬ ‫‪ Hepatic vein‬הנובע מהופעת המוטציה גם בכלי‬ ‫לניתוק התאים‬ ‫מבטא פעילות יתר של‬
‫תקינות‬ ‫הדם ה‪ .Splanchnic-‬לכן גם חולה עם ספירת דם‬ ‫הצעירים – ‪leuko-‬‬ ‫תאי ‪ Mast‬ובאזופילים‬
‫במחלה‬ ‫נורמלית שמפתח ‪Hepatic vein thrombosis‬‬ ‫‪erythroblast‬‬ ‫שמשחררים היסטמין (הם‬
‫עובר בדיקה ל‪ JAK2 mutation-‬בדם‪.‬‬ ‫‪)reaction‬‬ ‫חלק מהשורה‬
‫‪ ‬ניתן לזהות את המוטציה באנדותל כלי הדם‪ ,‬היות‬ ‫‪ ‬במחלה יש גם‬ ‫הגרנולוציטית)‪.‬‬
‫והמוטציה נוכחת עוד ב‪ Hemangioblast-‬שמתפתח‬ ‫אריתרופויזיס בטחול‬ ‫‪ ‬הקשר בין המוטציה לגרד‬
‫בעוברות לתאי הדם וגם לכלי הדם‪.‬‬ ‫שלא כתהליך‬ ‫לא מאוד ברור‪ ,‬אך זה‬
‫‪ ‬האירועים הטרומבוטיים הם גורם המוות העיקרי‬ ‫ריאקטיבי בעקבות‬ ‫סימפטום מאוד ספציפי‬
‫במחלה ‪ -‬יכולים לגרום לאוטם לבבי‪ ,‬שבץ מוחי ועוד‪.‬‬ ‫נזק למח העצם‪ ,‬אלא‬ ‫למחלה‪ ,‬אם כי לא כל‬
‫כתהליך ראשוני עקב‬ ‫חולה יסבול מגרד‬
‫המוטציה ב‪JAK2-‬‬
‫שמתבטאת גם‬
‫בטחול‬

‫אבחנה ‪:‬‬
‫כדי לאבחן את המחלה מבצעים שתי בדיקות מאד פשוטות‪ ,‬שנעשות ע"י נטילת דם סטנדרטית מהחולה ‪:‬‬
‫‪ .1‬חיפוש המוטציה ב‪ JAK2-‬ע"י ‪ PCR‬מדגימת דם – המוטציה נמצאת בכמעט ‪ 100%‬מהחולים‪ .‬גם ב‪Essential thrombocytosis-‬‬
‫ו‪ Primary myelofibrosis-‬תהיה מוטציה‪ ,‬אבל רק ב‪ 50%-‬מהחולים‪.‬‬
‫‪ .2‬בדיקת רמות ‪ EPO‬בפלזמה של החולה‬

‫‪ ‬בחולה נצפה למצוא את המוטציה עם רמה נמוכה של ‪( EPO‬מאחר ויש רמה גבוהה של ‪ RBC‬יש משוב שלילי על ייצור )‪EPO‬‬
‫‪ ‬אם אין את המוטציה ורמת ‪ EPO‬תקינה‪ ,‬ניתן לשלול את המחלה‬
‫‪ ‬ייתכן מצב בו נמצא את המוטציה אבל רמת ה‪ EPO-‬תהיה תקינה או מוגברת‪ ,‬או לחילופין שרמת ה‪ EPO-‬תהיה נמוכה אך לא נמצא מוטציה‪ .‬במצבים כאלה ניקח ביופסיה‬
‫מח העצם כדי להעריך את רמת הסלולריות ואופי התאים ‪( Panmyelosis :‬פרוליפרציה מוגברת של כל השורות במח העצם) ושינויים פתולוגיים במבנה של מגה‪-‬קריוציטים‬
‫(‪ )Pleomorphic megakaryocytes‬הם ממצאים נפוצים בביופסיית מח עצם במחלה‪.‬‬
 ‫טיפול ‪:‬‬
‫כדי לטפל במחלה חשוב מאוד לעכב את העלייה בהמטוקריט‪ ,‬כאשר יש מספר אופציות ‪:‬‬
‫‪ruxolitinib‬‬ ‫‪Interferon alpha‬‬ ‫‪Hydroxyurea‬‬ ‫הקזות דם _‪)phlebotomy‬‬
‫תרופה חדשה‬ ‫תרופה שמשפיעה על פקטורי גדילה‬ ‫תרופה כימותרפית שמקטינה שעתוק של‬ ‫‪ ‬טיפול אקוטי להורדה מיידית של ההמטוקריט‬
‫שמעכבת את ‪JAK2‬‬ ‫וציטוקינים שונים ומעכבת את חלוקת‬ ‫דנ"א לרנ"א ובכך מעכבת את חלוקת התא‬ ‫– המטוקריט מאוד גבוה עלול להיות מאוד‬
‫התא‬ ‫מסוכן‪.‬‬
‫‪ ‬כטיפול שבשגרה זה נעשה ‪ 3-4‬פעמים‬
‫בשנה‬

‫מאחר ומדובר במחלה של תא האב ‪ ,‬יש השפעה גם על שורת הדם הלבנה ושורת הטסיות‪ ,‬ולכן חשוב לטפל גם בכך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיבוך העיקרי של המחלה הוא יצירת טרומבוסים‪ ,‬ולכן החולים מקבלים גם כגון אספירין למניעה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ה‪ natural history-‬של המחלה ‪:‬‬

‫מוות‬ ‫מוות כתוצאה מאירועים‬ ‫מיאלופיברוזיס‬ ‫‪Leukemic‬‬
‫כתוצאה‬ ‫טרומבוטיים‬ ‫‪transformation‬‬
‫מדימומים‬
‫‪10%‬‬ ‫‪ 40% ‬מהחולים‬ ‫‪ ‬הצטלקות במח העצם‪.‬‬ ‫המחלה יכולה לעבור התמרה‬
‫מהחולים‬ ‫‪ ‬האירועים הטרומבוטיים‬ ‫‪ ‬התאים ההמטופוייטים משפיעים על ה‪ Microenvironment-‬וכתוצאה‬ ‫ללוקמיה בעד ‪ 5%‬מהחולים‪,‬‬
‫ניתנים למניעה‪ ,‬ולכאן‬ ‫מתרחשת ה‪ Myelofibrosis-‬ב‪ 5-10%-‬מהחולים‪.‬‬ ‫בד"כ אחרי הרבה מאוד שנים‬
‫מכוונים רוב המאמצים‬ ‫‪ ‬זהו ‪ Post-polycythemia myelofibrosis‬שמתאר שלב במחלה בו פתאום‬ ‫בעקבות צבירה של מוטציות‬
‫רמת ‪ RBC‬יורדת‪ .‬למרות שלכאורה זה נראה רצוי‪ ,‬בפועל זה עלול לבשר על‬ ‫נוספות‪.‬‬
‫הצטלקות ופגיעה קשה במח העצם‪.‬‬

‫ה‪ Median survival-‬של המחלה בגיל האבחנה הממוצע (‪ 50‬ומעלה) הוא ‪ 10-20‬שנה‪ ,‬אבל בחולים צעירים הוא גבוה יותר‬ ‫‪‬‬

‫שאלות משחזורים ‪:‬‬

‫‪: 2017‬‬

‫תשובה ‪ :‬ד'‬
 ‫סיכומון ‪ – 3‬משק הברזל ואנמיה של חוסר ברזל‬

‫הקדמה ‪:‬‬
‫‪ ‬אנמיה היא אחת מהפתולוגיות השכיחות בעולם ‪ -‬עד ‪ 25%‬מאוכלוסיית העולם סובלים מאנמיה‪ ,‬ועד ‪ 50%‬מאוכלוסיית הנשים בהריון‪.‬‬
‫‪ ‬חסר ברזל הוא הסיבה השכיחה ביותר לאנמיה ‪ 15-25% -‬מאוכלוסיית העולם סובלים מחסר ברזל‪ ,‬אחוז דומה לאחוז הסובלים מאנמיה‪.‬‬
‫‪ ‬הסיבות לחסר ברזל במדינות מתפתחות נבדלות מאלו במדינות מפותחות ‪:‬‬
‫‪ o‬במדינות מתפתחות ‪ -‬זיהומים פרזיטיים ותזונה לא מספקת‪.‬‬
‫‪ o‬במדינות מפותחות – הגורמים מתחלקים לשניים‪ ,‬עפ"י גיל האוכלוסייה ‪:‬‬
‫‪ ‬בגברים ובנשים לאחר המנופאוזה ‪ -‬איבוד דם דרך מערכת העיכול (‪.)Gastro intestinal system‬‬
‫‪ ‬בנשים בגיל הפוריות ‪ -‬אבדן דם במהלך הדימום הוסתי‪.‬‬
‫‪ ‬דיאטה יומית ממוצעת כוללת ‪ 10-20‬מ"ג ברזל‪ ,‬מתוכם נספגים לדם רק ‪ 1-2‬מ"ג (הברזל נספג ב‪.)duodenum & proximal jejunum-‬‬
‫‪ ‬אותם ‪ 1-2‬מ"ג שנספגים מהמזון אינם מספיקים לצרכי הגוף (הגוף זקוק בכל רקע נתון ל‪ 20-25-‬מ"ג ברזל בסירקולציה)‪ ,‬מה גם שכמות דומה‬
‫מופרשת מהגוף מידי יום (דרך רירית המעי‪ ,‬זיעה‪ ,‬ועוד)‪.‬‬
‫‪ ‬מרבית הברזל בסירקולציה‪ ,‬הוא ברזל המשוחרר ממקרופאגים של ה‪ ,Reticuloendothelial system -‬המורכבת בעיקרה מהטחול ומח העצם ‪:‬‬
‫‪ o‬המקרופאג'ים מגייסים את הברזל מתאי דם אדומים שסיימו את חייהם (לאחר ‪ 120‬יום)‪ ,‬וכך מאפשרים שימוש מחודש בברזל שהיה‬
‫בכדוריות לצרכי ‪.erythropoiesis‬‬
‫‪ o‬המקרופאג'ים הורסים מדי יום כ‪ 1%-‬מה‪ ,RBCs-‬וכך מספקים למח העצם כמות יומית של ‪ 20-25‬מ"ג ברזל להפקת תאי דם אדומים חדשים‪.‬‬
‫‪ o‬כמעט כל אספקת הברזל עבור תהליך ה‪ Erythropoiesis-‬נובעת ממאגרי הגוף הקיימים (ולא החיצוניים)‬

‫פיזור הברזל בגוף ‪:‬‬

‫מאגרי ברזל ( ‪Ferritin,‬‬
‫‪600-1000 - )Hemosiderin‬‬
‫מ"ג ‪20-30% -‬‬
‫ברזל נאגר כ‪Ferritin-‬‬
‫בהפטוציטים‪ ,‬אנטרוציטים‬
‫ומקרופאגים של המערכת‬
‫הרטיקולואנדותיליאלית‪.‬‬
‫פעמים ביום הוא מתפרק ונוצר מחדש)‪ ,‬ולכן במהלך יום שלם‪,‬‬
‫מיוגלובין –‬
‫‪ 3 – Transferrin‬מ"ג – ‪0.1%‬‬ ‫‪ 300‬מ"ג –‬ ‫המוגלובין – ‪ 2500‬מ"ג ‪60-70% -‬‬
‫‪10%‬‬
‫‪ ‬ברזל נע בפלזמה קשור לחלבון ‪( Transferrin‬יוני ברזל לא‬ ‫‪ ‬רוב יוני הברזל בגוף קשורים‬
‫נעים בחופשיות בדם‪ ,‬והם תמיד מצומדים לנשאי‬ ‫להמוגלובין של תאי הדם האדומים‪.‬‬
‫‪.)Transferrin‬‬ ‫מיוגלובין‬ ‫‪ ‬זרם הדם מכיל ‪ 2,500‬מ"ג של‬
‫‪ ‬בכל רגע נתון רק כ‪ 3-‬מ"ג ברזל קשורים ל‪ ,Transferrin‬אך ה‪-‬‬ ‫הוא חלבון‬ ‫ברזל‪ ,‬היות ובנפח דם ממוצע של ‪5‬‬
‫‪ turnover‬של ה‪ Transferrin-‬עצמו הוא גבוה מאוד (עד ‪8‬‬ ‫של השריר‬ ‫ליטרים יש כ‪ 50%-‬תאי דם אדומים‪,‬‬
‫כשבכל ‪ 1‬מ"ל שלהם נארז ‪ 1‬מ"ג‬
‫כ‪ 20-25-‬מ"ג ברזל עוברים דרך קישור ל‪.Transferrin‬‬ ‫ברזל‪.‬‬

‫למה אנו צריכים ברזל ?‬

‫‪ ‬משמש כנשא החמצן בדם‬
‫‪ ‬משמש כנשא אלקטרונים‬
‫‪ ‬משתתף כזרז (קטליזטור) בתהליכי חמצון‪ ,‬הידרוקסילציה ועוד מגוון של תהליכים מטבולים חיוניים‪.‬‬

‫‪ ‬ליוני הברזל צורה מחומצנת כ‪ Fe3+ (=Ferric iron)-‬וצורה מחוזרת כ‪.Fe2+ (=Ferrous iron)-‬‬
‫‪ ‬במצב תקין‪ ,‬ברזל לא מסתובב בפלזמה או נאגר כקטיון‪ ,‬מאחר וברזל חופשי מיוחס לייצורם של רדיקלים חופשיים מזיקים‪ .‬במצבים פתולוגים‬
‫ייתכן ונראה ברזל כקטיון בגוף‪.‬‬

‫ספיגת ברזל מהמזון ‪:‬‬

‫‪ ‬מיעוט ממאגרי הברזל בגוף מגיעים מספיגתם של ‪ 1-2‬מ"ג ברזל בדיאטה‪ ,‬כאשר הספיגה מתרחשת בקצה הדיסטלי של התריסריון ובחלק‬
‫הפרוקסימלי של ה‪.Jejunum-‬‬
‫‪ ‬הברזל יכול להגיע למערכת העיכול באחת מ‪ 2-‬צורות ‪( Heme iron :‬ספיגה הרבה יותר יעילה‪ ,‬באמצעות הנשא ‪non-Heme iron ,)HPC1‬‬
‫(ספיגה פחות יעילה)‪.‬‬

‫ספיגה של ‪: non Heme iron‬‬

‫הברזל מחומצן חזרה ל‪Fe3+-‬‬

‫ע"י האנזים ‪Hephaestin‬‬ ‫‪ #‬הברזל שנכנס לתא יכול לשמש לתהליכים ביולוגיים בתא‪ .‬כל פעילות‬ ‫הברזל מגיע כיון ‪ ,Fe3+‬ומחוזר‬
‫ונקשר לנשא הדמי‬ ‫ביולוגית של ברזל נעשית כ‪.Fe2+-‬‬ ‫ל ‪ Fe2+‬על גבי ה‪apical side-‬‬
‫‪ Transferrin‬שמאפשר לו‬ ‫‪ #‬אם הברזל נאגר בתא הוא תמיד יופיע כ‪ ,Fe3+-‬ומאגרי הברזל מכונים‬ ‫של ממברנת תא המעי‪ ,‬ע"י‬
‫לנוע בדם‪.‬‬ ‫‪Ferritin‬‬ ‫האנזים ‪DCYTB‬‬

‫הברזל שלא נאגר ממשיך‬ ‫היון המחוזר מוכנס לתא‬

‫ל‪ basolateral side-‬של‬ ‫המעי ע"י הטרנספורטר‬
‫התא‪ ,‬שם הוא מוצא ע"י נשא‬ ‫‪Di-valent Metal – DMT1‬‬
‫ה‪ Ferroportin -‬כ‪Fe2+-‬‬ ‫‪Transporter 1‬‬
 ‫‪: Ferroportin‬‬
‫‪ ‬הנשא ‪ ferroportin‬משתתף בהוצאת הברזל לא רק מתאי מעי‪ ,‬אלא גם מ‪ Reticuloendothelial macrophages -‬והפטוציטים‪ ,‬וכך תורם‬
‫להעלאת רמות הברזל בדם‪.‬‬
‫‪ – Hepcidin ‬חלבון בעל השפעה שלילית על נשא ה‪  Ferroportin-‬הפסידין מעודד אינטרנליזציה של הנשא ופירוקו ע"י ליזוזומי התא‪.‬‬
‫‪ o‬רמות ‪ Hepcidin‬עולות במצבי דלקת‪ ,‬וכתוצאה מכך מספר נשאי ה‪ Ferroportin-‬על פני ממברנת התאים פוחת‪ ,‬וכך נמנע שחרור הברזל‬
‫לזרם הדם‪ .‬כלומר‪ ,‬מצבי דלקת מאופיינים ברמות ברזל נמוכות בדם‪.‬‬
‫‪ ‬האנזים ‪( Hephaestin‬שמחמצן את הברזל חזרה ל‪ )Fe3+-‬מסייע לפעילותו של ‪.Ferroportin‬‬

‫בקרת רמות הברזל בגוף ‪:‬‬

‫‪ ‬מצבים הגורמים לספיגה מוגברת של ברזל דרך מערכת העיכול ‪:‬‬
‫‪ .1‬מצבים של דלדול מאגרי הברזל‬
‫‪ .2‬מצבים של צורך מוגבר באריתרופואזיס למשל היריון והנקה‬
‫‪ .3‬מצבי היפוקסיה‬
‫‪ ‬מנגנוני בקרה על הומאוסטזיס של ברזל ‪:‬‬

‫‪The‬‬ ‫‪The hypoxia regulator‬‬ ‫‪Erythropoiesis- The erythroid regulator‬‬ ‫‪The stores‬‬
‫‪inflammatory‬‬ ‫‪Transferrin‬‬ ‫‪ -regulator‬מאגרי‬
‫‪regulator‬‬ ‫הברזל‬
‫‪ ‬מצבי דלקת‬ ‫‪ ‬פקטור זה חופף ל‪-‬‬ ‫‪ ‬פקטור פוטנטי מאוד בנוגע לוויסות משק הברזל בגוף‬ ‫‪ ‬כשמאגרי הברזל‬
‫מורידים את‬ ‫‪ ,factor erythroid‬משום‬ ‫‪ ‬מתבטא בהגברת ספיגת ברזל בכפי ‪ 6-10‬במצבים בהם תהליך‬ ‫מידלדלים‬
‫ספיגת הברזל‪.‬‬ ‫שהיפוקסיה מלווה‬ ‫ה‪ Erythropoiesis-‬מוגבל בשל היעדר ברזל‪.‬‬ ‫ספיגת הברזל‬
‫‪ ‬פקטור זה‬ ‫בהעלאת רמות ‪,EPO‬‬ ‫‪ iron restricted Erythropoiesis ‬יכול להיות עקב חסר ברזל אמיתי או‬ ‫מוגברת‬
‫משחק תפקיד‬ ‫שמעודד ‪.Erythropoiesis‬‬ ‫פונקציונלי ‪:‬‬ ‫‪ ‬כשיש עודף‬
‫באנמיה על‬ ‫‪ ‬על מנת לענות על הצורך‬ ‫ברזל ספיגת‬
‫רקע דלקת‬ ‫המוגבר בברזל לצרכי‬ ‫‪insufficient - Functional iron deficiency‬‬ ‫‪True/Absolute‬‬ ‫הברזל מופחתת‬
‫כרונית או‬ ‫המטופואזיס‪ ,‬היפוקסיה‬ ‫‪mobilization‬‬ ‫‪iron deficiency‬‬
‫מחלה כרונית‪.‬‬ ‫מגבירה ספיגת ברזל‬ ‫‪ ‬יש ברזל‪ ,‬בעיקר ב‪Reticuloendothelial system-‬‬ ‫התרוקנות של‬
‫ממערכת העיכול‪.‬‬ ‫ובתאי המעי‪ ,‬אך הוא איננו זמין לצרכי הגוף‬ ‫מאגרי הברזל‬
‫‪ ‬למשל ‪ -‬במצבי דלקת‪ ,‬אי‪-‬ספיקת כליות ואי‪-‬ספיקת לב‪.‬‬

‫‪ ‬מנגנונים אלה משפיעים על הביטוי של ‪: hepcidin‬‬

‫‪ Hepcidin o‬מיוצר בכבד ומפונה ע"י הכליות‪ ,‬והוא נחשב בין היתר גורם אנטי‪-‬מיקרוביאלי‪.‬‬
‫‪ o‬הפסידין מתווך שני מנגנונים הגורמים להפחתת שחרור הברזל לפלזמה ‪:‬‬
‫‪ .1‬הפחתת ספיגת הברזל במעי‬
‫‪ .2‬בלימת מחזור הברזל ע"י ה‪ Macrophages-‬של ה‪.Reticuloendothelial system-‬‬
‫‪ o‬המנגנונים מתאפשרים הודות להשפעת ‪ hepcidin‬על ‪ ferroportin‬שנמצא על תאי המעי‪ ,‬על ה‪ Macrophages-‬של‬
‫ה‪ Reticuloendothelial system-‬ועל ההפטוציטים‪ – 1‬הפסידין גורם לאינטרנליזציה של הנשא‪ ,‬וכך הברזל נותר כלוא בתא‪.‬‬

‫מצבים בהם ביטוי ה‪ hepcidin-‬יורד‬ ‫מצבים בהם ביטוי ה‪ hepcidin-‬עולה‬

‫‪ ‬חסר ברזל‬ ‫‪ ‬דלקת ‪ -‬בהשפעת ‪IL-6‬‬
‫‪ ‬היפוקסיה‬ ‫‪ Overload ‬של ברזל‬
‫‪ Erythropoiesis ‬לא אפקטיבי‬

‫החלבונים המרכזיים המשתתפים בניהול משק הברזל של הגוף ‪:‬‬

‫‪Ferritin‬‬ ‫‪Transferrin receptor‬‬ ‫‪Transferrin‬‬
‫‪ ‬חלבון האגירה המרכזי של מולקולות ברזל תוך‪-‬תאיות‪.‬‬ ‫‪ ‬רצפטור בעל זיקה לקומפלקס‬ ‫‪ ‬נשא של ברזל בדם‪.‬‬
‫‪ ‬אגירת הברזל היא כ‪ ,Fe3+-‬והיא אפשרית בכל תאי הגוף‬ ‫ה‪ Transferrin -‬וברזל‪ ,‬בעל‬ ‫‪ ‬מיוצר בכבד וקושר את הברזל כ‪.Fe3+-‬‬
‫(‪ Ferritin‬קיים בכל התאים)‪ ,‬אך קורית בעיקר‬ ‫תפקיד חשוב בשחרור הברזל‬ ‫‪ Transferrin ‬נושא ומשנע את הברזל לתאי‬
‫ב‪( Reticuloendothelial system-‬מח העצם‪ ,‬טחול וכבד)‪.‬‬ ‫לתוך התא‪.‬‬ ‫ה‪ Erythroid precursor-‬במח העצם‪ ,‬שזקוקים‬
‫‪ Ferritin ‬נמצא בכמויות גדולות יותר בתאים בעלי התמחות‬ ‫‪ ‬הרצפטור מבוטא על כל תאי‬ ‫לברזל ליצירת ‪.Heme‬‬
‫מיוחדת הקשורה לברזל ‪:‬‬ ‫הגוף בעלי הגרעין‪ ,‬ובמסה‬ ‫‪ ‬בשגרה ריוויון (‪ )saturation‬ה‪ Transferrin-‬ע"י‬
‫‪ .1‬תאים המייצרים תרכובות המכילות ברזל ( ‪erythroid‬‬ ‫גדולה יותר על ה‪Erythroid -‬‬ ‫מול' ברזל הוא ‪( 30%‬שליש מסך ה‪Transferrin-‬‬
‫‪)precursors‬‬ ‫‪.precursors‬‬ ‫קושרים ברגע נתון ברזל)‪ .‬ערך נמוך מ‪30%-‬‬
‫‪ .2‬תאים המשתתפים במטבוליזם ואחסון ברזל (הפטוציטים)‬ ‫‪ ‬ביכולתו לקשור ‪ 2‬קומפלקסי‬ ‫מחשיד בחסר ברזל‪ ,‬וערך גבוה מ‪ 50%-‬מחשיד ב‪-‬‬
‫‪ Ferritin ‬מונע אינטראקציה של הברזל עם רכיבים תאיים‪ ,‬וכך‬ ‫‪ Transferrin‬וברזל‪ ,‬ויחד הם‬ ‫‪.iron overload‬‬
‫מאפשר שחרור מבוקר של הברזל בהתאם לצרכי התא והגוף‪.‬‬ ‫מוכנסים לתא‪ ,‬שם הברזל מומר‬ ‫‪ ‬חלבון ה‪ Transferrin-‬הוא העיקרי שקושר ברזל‬
‫‪ Ferritin ‬נמצא מעט גם בפלסמה‪ .‬יש מתאם טוב בין הרמה‬ ‫ל‪.+Fe2-‬‬ ‫חופשי בדם‪ ,‬אך ישנם חלבונים נוספים‪ ,‬ולכן‬
‫בפלזמה לרמה התוך‪-‬תאית‪ ,‬ולכן בדיקת ‪ ferritin‬בדם היא‬ ‫‪ ‬בתוך התא הברזל משתלב‬ ‫לעיתים מתייחסים לאחוז הרוויה הכללי – ‪– TIBC‬‬
‫בדיקה חשובה עבור חסר ברזל או שערוך מאגרי הברזל בגוף‪.‬‬ ‫במולקולות ה‪ Heme -‬להפקת‬ ‫‪  Total Iron-Binding Capacity‬סך החלבונים‬
‫שקושרים ברזל בדם‪ ,‬הערך הנורמלי הוא ‪.30-50%‬‬

‫‪ 1‬הפסידין משפיע בעיקר ברמת תא המעי והמקרופאג ופחות ברמת ההפטוציט‬

 ‫‪ ‬אם חסר ברזל‪ ,‬רמות ה‪ Ferritin-‬יהיו נמוכות‪ ,‬כי הברזל‬ ‫המוגלובין‪ ,‬ואם אין בו צורך הוא‬
‫משוחרר מהמאגרים‪.‬‬ ‫נאגר כ‪.Ferritin -‬‬
‫‪ ‬עם זאת‪ ,‬ה‪ Ferritin-‬הינו ‪ ,Acute phase reactant‬וככזה‬
‫רמותיו עולות במצבי דלקת‪ .‬לכן מדידת רמות ‪ Ferritin‬בדם‬
‫אינה יעילה במצבים משולבים של חסר ברזל ודלקת במקביל‪,‬‬
‫היות וחסר הברזל מוריד אותן‪ ,‬בזמן שהדלקת מעלה אותן‪.‬‬

‫‪ – Hemosiderin ‬חלבון אגירה חשוב אך בעל חשיבות מזערית יותר‪ .‬הוא נמצא במח העצם אולם כמעט ולא זמין לשימוש (בניגוד לפריטין)‪ ,‬ומכאן‬
‫שגם מאוד לא יעיל‪.‬‬
‫‪ ‬המוגלובין ‪ -‬אחראי על נשיאת מולקולות החמצן בדם‪ .‬ההמוגלובין שמסונתז ע"י ה‪ Erythroid precursors-‬במח העצם מורכב מ‪ 4-‬שרשראות‬
‫‪ α 2( Globin‬ו‪ ,)β 2-‬וכל אחת מהן קשורה למולקולת ‪ .Heme‬בסופו של דבר‪ ,‬החמצן נקשר ליון הברזל שנמצא בכל יחידת ‪.Heme‬‬

‫מאזן הברזל בגוף ‪:‬‬

‫‪ ‬רמות הברזל בגוף תלויות בגורמים שונים‪ ,‬ובראשם תוצרי פעילות ה‪.Reticuloendothelial system-‬‬
‫‪ ‬ישנם שני סוגי ברזל שנצרכים בדיאטה ‪:‬‬

‫‪Non-heme iron‬‬ ‫‪Heme iron‬‬

‫‪ ‬רוב הברזל שאנו צורכים בדיאטה (כ‪)90%-‬‬ ‫‪ ‬חלק קטן מהדיאטה (‪)10-15%‬‬
‫‪ ‬נמצא בעיקר בירקות‬ ‫‪ ‬נמצא בעיקר בבשר אדום ובכבד‬
‫‪ ‬זמינותו נקבעת ע"י המאזן בין רכיבים שמעכבים את ספיגתו לכאלו שמעודדים‬ ‫‪ ‬ספיגה מצוינת‪20-30% -‬‬
‫‪ ‬כמעט ולא מושפע מרכיבים אחרים בדיאטה‬

‫גורמים שמעכבים ספיגת ברזל ממערכת העיכול‬ ‫גורמים שמעודדים ספיגת ברזל ממערכת העיכול‬
‫‪ ‬ברזל בצורת ‪+Fe3‬‬ ‫‪ ‬חסר ברזל‬
‫‪ ‬ברזל אורגני‬ ‫‪ ‬ברזל בצורת ‪Fe2+‬‬
‫‪ ‬בסיסיות‬ ‫‪ ‬ברזל אנאורגני‬
‫‪ ‬זיהום‬ ‫‪ ‬חומציות (ויטמין ‪ C‬למשל)‬
‫‪ ‬דלקת‬ ‫‪ ‬מתווכים מסיסים (סוכרים)‬
‫‪ ‬עודף ברזל‬ ‫‪ ‬אריתרופואזיס מוגבר (למשל כתוצאה מהמוליזה)‬
‫‪ Erythropoiesis ‬מופחת‬ ‫‪ ‬הריון והנקה‬
‫‪ ‬צריכת תה‬ ‫‪ ‬המשותף ל‪ 2-‬האחרונים הוא ששניהם מצבים‬
‫‪ ‬כל אלו מעלים את רמות ה ‪ Hepcidin - Hepcidin‬חוסם ספיגת ברזל ממערכת העיכול ללא תלות‬ ‫פיזיולוגיים שמציבים דרישה מוגברת לברזל‪.‬‬
‫בכמות הברזל הנצרכת בדיאטה‪ ,‬מפני שהוא משפיע ב‪ basolateral side -‬של תא המעי‪.‬‬

‫‪ ‬השמירה על מאזן הברזל בגוף נחוצה לשם ‪:‬‬

‫‪ o‬השלמת חסרים פיזיולוגיים מהפרשתו היומית (‪ 1-2‬מ"ג ליום)‪ -‬שתן‪ ,‬זיעה‪ ,‬מרה‪ ,‬מוקוזת ה‪ GIT-‬ועוד‪.‬‬
‫‪ o‬סיפוק דרישות תהליכי גדילה‪ ,‬היריון והנקה‬
‫‪ o‬השלמת פערים פתולוגיים של אובדן ברזל‬

‫מצבי אנמיה של חוסר ברזל‬ ‫נשים הרות‬ ‫נשים פוריות‬ ‫גברים ונשים אחרי מנופאוזה‬
‫‪ 15‬מ"ג ברז ליום‪ ,‬רובו ‪non‬‬
‫‪ 30‬מ"ג ליום‬ ‫‪ 11‬מ"ג ליום‬ ‫צריכה ממוצעת‬
‫‪Heme‬‬
‫‪ 20% ‬ספיגה ממקור בשרי‬
‫‪ 3 ‬מ"ג ביום בטרימסטר הראשון‬ ‫‪ 12%‬מהברזל שנצרך‬
‫(‪)Heme iron‬‬ ‫‪ 6%‬מהברזל שנצרך ‪1 ‬‬
‫‪ 5-6 ‬מ"ג ביום בטרימסטר השני‬ ‫‪ 1.5 ‬מ"ג ליום‬ ‫ספיגה‬
‫‪ 5%-10% ‬ספיגה ממקור צמחי‬ ‫מ"ג ליום (עונה על הדרישה)‬
‫והשלישי‬ ‫(עונה על הדרישה)‬
‫(‪)Non Heme iron‬‬
‫מנגנון איבוד ברזל‬
‫דימום ווסתי‬ ‫דימום במע' העיכול‬
‫עיקרי‬

‫חסר בברזל והערכתו‬

‫חסר בברזל שסופו אנמיה של חסר ברזל מתפתח ב‪ 3-‬שלבים ‪:‬‬

‫‪ .1‬הידלדלות מאגרי הברזל בגוף (ירידה ב‪ , )Ferritin-‬ללא דעיכה ברמות הברזל הפונקציונלי‪.‬‬
‫‪ .2‬הגבלת תהליך ה‪ – Erythropoiesis-‬הגעה לרמות ברזל שאינן מספקות עבור תהליך ‪ Erythropoiesis‬נורמלי‪ .‬בשלב זה עדיין לא מדובר באנמיה‪.‬‬
‫‪ .3‬ירידה ברמות ההמוגלובין – זו כבר באה לידי ביטוי כאנמיה‪.‬‬

‫הדרכים להערכת חסר בברזל ‪:‬‬

‫בדיקות לא ישירות – בדיקות דם‬ ‫בדיקה ישירה – ביופסיית מח עצם‬
‫‪ ‬בעבר ביופסיית מח עצם נחשבה ל‪-‬‬
‫רמות ה‪ Ferritin-‬בדם (חלבון מאגר הברזל בתאים)‬ ‫‪ ,gold standard‬שכן זו בדיקה ישירה‬
‫‪ ‬בדיקת הדם העקיפה בעלת הרגישות והספציפיות הגבוהות ביותר‪.‬‬ ‫שמאפשרת לעקוב אחרי ‪hemosiderin‬‬
‫‪ ‬זה המדד הראשון שיורד במצבי חסר ברזל‪ ,‬כבר החל משלב ‪( 1‬הידלדלות מאגרי הברזל)‬ ‫(מאגר ברזל) בתוך המקרופאג'ים של‬
 ‫‪ ‬חסרון ‪ Ferritin -‬הוא ‪ - Acute phase reactant‬רמותיו עולות בדלקת‪ ,‬ולכן אינו מאפשר שלילה מוחלטת של‬ ‫ה‪ Reticuloendothelial system-‬ע"י‬
‫חסר ברזל‪ .‬לדוגמה ב‪ IBD-‬ייתכן שילוב של מחלה דלקתית יחד עם אנמיה של חסר ברזל (על רקע בעיות ספיגה‬ ‫צביעת ‪ Prussian blue‬היסטו‪-‬כימית‪.‬‬
‫או על רקע אובדן דם עקב שלשולים דמיים)‬ ‫‪ ‬כשיש מספיק ברזל עבור ה‪Erythroid -‬‬
‫‪ ‬ברמת הגדרה ‪ -‬ערך ‪ Ferritin‬של פחות מ‪ 30μg/L-‬הוא עדות לאובדן מאגרי הברזל בגוף (שלב ‪ .)1‬ערך ‪ferritin‬‬ ‫‪ ,precursors‬אפשר להבחין‬
‫של פחות מ‪ 15μg/L-‬נחשב לחסר ברזל‪.‬‬ ‫ב‪ ,Sideroblasts-‬שהם ‪Normoblasts‬‬
‫‪ ‬ברמה קלינית – ‪ Ferritin‬נמוך מ‪ 30μg/L-‬הוא חסר בברזל‪ ,‬ורמות גבוהות מ‪ 100μg/L-‬סותרות חסר ברזל‬ ‫(=אחד משלבי ההתמיינות של תאי‬
‫(נדירים מצבי האנמיה של חסר ברזל המלווים ברמות ‪ Ferritin‬כה גבוהות)‪ .‬הטווח בין ‪ 30-100μg/L‬הוא תחום‬ ‫הדם האדומים) עם צברי ברזל‬
‫"אפור"‪ ,‬בו יתכן שיש חסר ברזל בשילוב סיבה להעלאת רמות ה‪ Ferritin-‬בדם (כדוגמת דלקת)‪.‬‬ ‫בציטופלסמה‪.‬‬
‫‪ ‬ביופסיית מח עצם יעילה רק להערכת‬
‫רמות ה‪ Transferrin-‬בדם (חלבון נשא הברזל בדם)‬ ‫חסר ברזל (ולא לאבחון עודף ברזל)‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקה עם רגישות פחותה ביותר ביחס לרמות ה‪ Ferritin-‬בדם‪ ,‬היות והיא מושפעת מפקטורים מגוונים ‪-‬‬ ‫‪ ‬יתרונות ‪ -‬דיוק באבחון של חסר ברזל‬
‫‪ transferrin‬יורד במצבי דלקת‪ ,‬זיהום‪ ,‬ממאירות‪ ,‬מחלות כבד‪ ,‬תת תזונה ועוד‪.‬‬ ‫(רגישות גבוהה)‬
‫‪ ‬רמות ‪ Transferrin‬בדם עולות במצבי חסר ברזל (בניגוד ל‪ Ferritin-‬שיורד במצבים אלו)‬ ‫‪ ‬חסרונות – בדיקה פולשנית ולא נעימה‪.‬‬
‫‪ ‬לעיתים מודדים רמות ‪ ,)Total Iron-Binding Capacity( TIBC‬סך החלבונים שנושאים את הברזל בדם‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬כיום היא כמעט ולא בשימוש והיא‬
‫‪ Transferrin‬קושר כ‪ 70%-‬מהברזל בפלזמה‪ ,‬וחלבונים אחרים קושרים את ה‪ 30%-‬הנותרים‪.‬‬ ‫הוחלפה בבדיקות דם לא‪-‬ישירות‬

‫ריוויון ה‪( Transferrin‬או ה‪ )TIBC-‬בדם‬

‫‪ ‬ריוויון ה‪( Transferrin-‬או ה‪ )TIBC-‬בודק את רמות הברזל הזמינות בדם‪ ,‬בעוד ש‪ Ferritin-‬הוא מדד למאגרי‬
‫הברזל בגוף (הנמדד בעזרת רמות ה‪ Ferritin-‬שמשתחררות לדם)‪.‬‬
‫𝑛𝑜𝑟𝑖 𝑎𝑚𝑠𝑎𝑙𝑝‬
‫‪ ,‬הערך הנורמלי הוא ‪30%‬‬ ‫‪ ‬הריוויון נמדד כיחס בין כמות הברזל בדם לכמות ה‪ TIBC-‬בדם‪-‬‬
‫𝐶𝐵𝐼𝑇‬
‫‪ ‬ריוויון של פחות מ‪ 15%-‬הוא קריטריון לשלב ‪( 2‬הגבלת ה‪ )Erythropoiesis-‬ריוויון של פחות מ‪ 10%-‬נחשב‬
‫לממצא התומך בשלב ‪( 3‬אנמיה של חסר ברזל)‬
‫‪ ‬שלב ‪( 1‬הידלדלות מאגרי הברזל בגוף) לא מאופיין בירידת רמות ה‪.Transferrin-‬‬
‫‪ ‬מידת הרוויה מושפעת גם מדלקת ופקטורים אחרים‪ .‬כמעט כל מצב דלקתי מוביל להגבלת ה‪Erythropoiesis-‬‬
‫(שלב ‪ ,)2‬ולכן מדד זה נחשב פחות אמין‪.‬‬

‫רמות ברזל בדם‬

‫‪ ‬מדד עוד יותר גרוע מ‪ Transferrin‬מבחינת אמינותו‪.‬‬
‫‪ ‬יכול להשתנות כתוצאה מגורמים רבים ‪ -‬אפילו השעה ביום וארוחה‪.‬‬
‫על ‪ Transferrin‬וברזל לא נסתכל כבדיקות בודדות אלא רק בהקשר של סטורציה‪.‬‬

‫רמות ה‪ (plasma)/Soluble Transferrin Receptor – sTfR-‬בזרם הדם‬

‫‪ sTfR ‬הוא מקטע מסיס של הרצפטור ל‪ Transferrin-‬שנחתך מפני שטח תאי הגוף ונכנס לזרם הדם‪.‬‬
‫‪ ‬רמות ‪ sTfR‬בדם עולות במצבי חסר ברזל‪ ,‬אך בניגוד ל‪ Transferrin-‬הוא איננו מושפע מדלקת‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ RBCs-‬הם שמבטאים הכי הרבה רצפטורים ל‪ Transferrin-‬על הממברנה‪ .‬בהיעדר ברזל בגוף לצרכי‬
‫‪ Erythropoiesis‬ביטוי הרצפטורים מוגבר כדי לנצל טוב יותר את הרמות הזמינות‪ ,‬וזה הבסיס לעלייה ברמות‬
‫‪ sTfR‬בדם‪.‬‬
‫‪ ‬רמות ה‪ sTfR-‬לא מושפעות ממצבי דלקת וזה מסייע להבחין בין אנמיה של חסר ברזל לאנמיה של מחלה כרונית‪.‬‬
‫אם יצא ערך גבולי ובבדיקת ‪ sTFR‬ערך גבוה‪ ,‬נומר שהממצאים מתאימים יותר לחסר ברזל מאשר לדלקת‪.‬‬
‫‪ ‬עם זאת‪ ,‬הבדיקה הזו לא עברה סטנדרטיזציה‪ ,‬היא לא נמצאת בכל בית חולים‪ ,‬והיא לא מאוד זמינה‪.‬‬

‫‪Hypo-chromic RBCs‬‬
‫‪ ‬לתאי הדם האדומים שנוצרים ב‪ Erythropoiesis-‬יש צבע המבטא את כמות ההמוגלובין בתוכם‪.‬‬
‫‪ ‬היפו‪-‬כרומיות מעידה על המוגלובין נמוך ב‪.RBC-‬‬
‫‪ ‬מצב של חסר ברזל הוא קלאסי להופעת תאי דם אדומים היפו‪-‬כרומיים – פחות אדומים ויותר ורודים‪-‬לבנים‪.‬‬
‫‪ ‬ממצא של מעל ‪ 20%‬תאי דם אדומים היפו‪-‬כרומיים בספירת דם של מטופל מהווה סימן לחסר ברזל‪.‬‬
‫‪ ‬היתרון של המדד הזה הוא היותו עדות מוקדמת יחסית להתפתחות של חסר ברזל‪.‬‬
‫‪ ‬מידת ההיפו‪-‬כרומיות של תאי הדם האדומים היא חלק מתוצאות ספירת דם שגרתית (בניגוד ליתר המדדים‬
‫שפורטו שאינם חלק מספירת דם פשוטה)‬

‫‪Reticulocyte Hb Concentration – CHr‬‬

‫‪ ‬מדד אודות ריכוז ההמוגלובין בתוך תאי ה‪( Reticulocytes-‬ולא תאי הדם האדומים הבוגרים)‬
‫‪ ‬ה‪ Reticulocytes-‬הם השלב האחרון בהתמיינות תאי הדם האדומים טרם יציאתם ממח העצם לזרם הדם‪ ,‬אולם‬
‫כ‪ 1%-‬מכלל תאי הדם האדומים בזרם הדם הם בכל זאת ‪.Reticulocytes‬‬
‫‪ ‬ערך ה‪ CHr-‬הוא מהראשונים שיורד בחסר ברזל‪ ,‬ומהראשונים לעלות חזרה בתגובה לטיפול של מתן ברזל‪.‬‬
‫‪ ‬חיסרון – לא מאפשר להבדיל בין חסר ברזל אמיתי לחוסר זמינות ברזל (עקב עליית ‪ Hepcidin‬למשל בדלקת)‪.‬‬

‫התפתחות חסר ברזל כוללת ‪ 3‬שלבים וכל אחד מהם ניתן להערכה פרטנית ‪:‬‬
‫אנמיה של חוסר ברזל‬ ‫הגבלת תהליך ה‪erythropoiesis-‬‬ ‫הידלדלות מאגרי‬
‫הברזל בגוף‬
‫‪ ‬ירידה ברמות המוגלובין בדם‪.‬‬ ‫‪ ‬ירידה ברמות הברזל בדם‬ ‫ירידה ברמות ה‪-‬‬
‫‪ ‬ירידה בנפח תאי הדם האדומים – ‪ - Mean Corpuscular Volume – MCV‬נפח תאי‬ ‫‪ ‬עלייה ברמות ה‪ Transferrin -‬בדם‪.‬‬ ‫‪ ferritin‬בדם‬
‫הדם האדומים מסייע לאבחון סוג האנמיה‪ ,‬שכן ‪=( Microcytic anemia‬תא דם אדום קטן‬ ‫‪ ‬ירידה באחוז הרוויה של‬
‫עם נפח נמוך) היא המקרה הקלאסי של אנמיה של חסר ברזל‪ .‬ירידה באחוז הרוויה של‬ ‫‪ Transferrin‬ע"י ברזל בדם (קטן מ‪-‬‬
‫‪ Transferrin‬ע"י ברזל בדם (קטן מ‪)10%-‬‬ ‫‪)15%‬‬
 ‫הגדרת אנמיה‬

‫אנמיה מוגדרת כירידה של שתי סטיות תקן ומעלה מהנורמה של אחד מהמדדים הבאים לפחות ‪:‬‬
‫‪ ‬רמות ההמוגלובין בדם – ‪( HGB‬נמוך מ‪ 13g/dL-‬לגברים או נמוך מ‪ 12-‬לנשים)‪.‬‬
‫‪ ‬ערך ה‪ – HcT – Hematocrit-‬האחוז מתוך נפח הפלזמה שתופסות הכדוריות האדומות (נמוך מ‪ 41%-‬לגברים או מ‪ 36%-‬לנשים)‬
‫‪ o‬היחס בין המוגלובין להמטוקרטיט צריך להיות ‪ .1:3‬כלומר‪ ,‬עבור ערך של ‪ 15g/dL‬המוגלובין‪ ,‬ההמטוקריט צריך להיות ‪.45%‬‬
‫‪ ‬ספירת תאי דם אדומים‪ - RBC Count -‬ערך תקין עומד על ‪ 4-5X106‬למ"ל רבוע‪.‬‬
‫ההגדרה הנפוצה ביותר עבור אבחון של אנמיה מתבססת על ערך ההמוגלובין‪.‬‬

‫ערכים נוספים אליהם מתייחסים ‪:‬‬

‫‪ - mean corpuscular volume - MCV ‬מדד לנפח כל כדורית אדומה (בחסר ברזל הנפח יהיה קטן)‬
‫‪ - mean corpuscular Hb -MCH ‬מדד לכמות הממוצעת של המוגלובין בכדורית דם אדומה אחת‪.‬‬
‫‪ - mean corpuscular Hb concentration-MCHC ‬מדד לריכוז ההמוגלובין בכדורית דם אדומה אחת (‪)Hb/HTC‬‬
‫‪ - RBC distribution width - RDW ‬הוריאביליות בגדלים השונים של הכדוריות האדומות‪.‬‬

‫סיווג אנמיה ‪:‬‬

‫סיווג מורפולוגי לפי ה‪=( MCV-‬נפח התא)‬
‫‪Normocytic anemia 80<MCV<100 ‬‬
‫‪ – Microcytic anemia MCV<80 ‬אנמיה של חוסר ברזל היא‬
‫‪microcytic anemia‬‬
‫‪Macrocytic anemia MCV>100 ‬‬
‫סיווג עפ"י המנגנון הפתו‪-‬פיזיולוגי‬
‫‪ ‬אובדן דם ‪hyper proliferative ‬‬
‫‪ ‬הרס מוגבר של תאי דם אדומים – המוליזה ‪hyper proliferative ‬‬
‫‪ ‬ייצור מופחת – ‪ hypo proliferative‬על רקע חוסר בחומרי גלם – אנמיה של חסר ברזל‬
‫היא אנמיה מסוג ‪hypo-proliferative‬‬

‫על מנת להבחין בין הפתו‪-‬פיזיולוגיות השונות ניתן לבצע ספירת ‪: reticulocytes‬‬
‫‪ ‬בכל יום מוחלפים ‪ 0.8%-1%‬מה‪ RBCs-‬הבוגרים ב‪ reticulocytes-‬שהם תאים צעירים יותר ממח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬במצב תקין‪ ,‬הרטיקולוציטים מהווים ‪ 1%‬מכלל תאי הדם האדומים בסירקולציה ותחום הנורמה של ספירתם בדם הוא ‪.25,000-75,000/mm3‬‬
‫‪ ‬כשיש אובדן דם‪ ,‬מח העצם מגיב בשחרור מוגבר של רטיקולוציטים לסירקולציה‪ ,‬בניסיון לפצות על האובדן‪ .‬אם כן‪ ,‬מספרם של הרטיקולוציטים‬
‫משקף את תגובת מח העצם לפריפריה ויכול לרמוז על המנגנון ‪:‬‬
‫‪2Ineffective‬‬‫הפרעה בייצור ‪ ,RBCs‬למשל ‪Erythropoiesis‬‬ ‫אנמיה על רקע אובדן דם או המוליזה‬
‫‪ ‬נמוכה מהנורמה ‪ ‬מח העצם לא יכול לפצות על המחסור בתאי הדם האדומים‬ ‫‪ ‬גבוהה מהנורמה (ספירה של מעל‬ ‫כמות‬
‫‪ ‬ספירה של מתחת ל‪ 75,000/mm3-‬נחשבת ל‪.Hypo-proliferative anemia-‬‬ ‫‪( reticulocytosis )100,000/mm3‬תגובה‬ ‫הרטיקולוציטים‬
‫‪ ‬ספירה של מתחת ל‪ 25,000/mm3-‬מוגדרת כ‪Reticulocytopenia-‬‬ ‫הולמת של מח העצם)‬ ‫בדם הפריפרי‬
‫‪ ‬מוגדר כ‪Hyper-proliferative anemia-‬‬

‫ספירת רטיקולוציטים תסייע בזיהוי המנגנון בעיקר במקרי הקיצון ‪ -‬למשל בחסר ברזל קיצוני שבו אחוז ה‪ Reticulocytes-‬בדם נמוך ביותר‬ ‫‪‬‬
‫(מתחת ל‪ ,)0.1%-‬או בעודף מוגזם של מעל ‪=( 100,000/mm3‬מעל ‪ .)3%‬ספירה של ‪ 75,000-100,000‬מהווה תחום אפור‬

‫‪ Hypo-proliferative anemia‬ובפרט אנמיה של חסר ברזל ‪:‬‬

‫ממצאי המעבדה של חולה המבטא אנמיה של חסר ברזל יכללו ‪:‬‬

‫מדדים גבוהים‬ ‫מדדים נמוכים‬
‫‪ Transferrin ‬ו‪ – TIBC-‬בצד הגבוה של הנורמה או גבוה מהנורמה‪.‬‬ ‫‪ – Ferritin ‬הראשון שיורד‬
‫‪ – hypo-chromic RBCs ‬גבוה מ‪( 20%-‬יופיעו תאי דם אדומים קטנים וחיוורים)‪.‬‬ ‫‪ ‬אחוז ריוויון ה‪ – Transferrin-‬בד"כ נמוך מ‪ ,10%-‬כי‬
‫‪ – RBC Distribution Width – RDW ‬מדד לשונות בגדלי תאי הדם האדומים השונים בדם‪.‬‬ ‫רמות ‪ Transferrin‬עולות (והברזל לא)‪.‬‬
‫במצבי חסר ברזל רוב תאי הדם האדומים הם קטנים (מיקרוציטים)‪ ,‬אך יש שוני בגדלי התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬רמות ברזל – נמוכות עד תקינות‪ .‬אם רמות הברזל‬
‫מדד ה‪( RDW-‬נקרא גם ‪ )An-iso-cytosis‬תורם רק במצבי חסר ברזל‪ ,‬כי רק בהם הוא גבוה‪.‬‬ ‫נמוכות‪ ,‬אבל אין אנמיה תחול ירידה ברמות‬
‫‪sTfR ‬‬ ‫ה‪ Ferritin-‬בלבד‪.‬‬
‫‪ – Thrombocytosis ‬חסר ברזל מעלה את מספר טסיות הדם (כפי שקורה גם במצבי דלקת)‪.‬‬ ‫‪ – MCV ‬פחות מ‪.80-‬‬
‫‪CHr ‬‬
‫‪ ‬ספירת ‪Reticulocytes‬‬

‫אטיולוגיה ופתוגנזה ‪:‬‬

‫‪ ‬האבחון של אנמיה של חסר ברזל הוא פשוט בד"כ‪ ,‬אבל האתגר המרכזי הוא מציאת הסיבה להתחוללותה‪.‬‬
‫‪ ‬בנשים בגיל הפוריות הסיבה השכיחה היא אבדן דם בדימום הוסתי ‪ ‬כשמגיעה אישה בגיל הפוריות עם אנמיה ומספרת על דימומים כבדים‪,‬‬
‫לרוב אין צורך להמשיך בבירור‪.‬‬
‫‪ ‬באישה לאחר המנופאוזה או בגבר ‪ -‬אנמיה מחייבת בירור ‪.GI‬‬

‫‪ 2‬יש אריתרופואזיס‪ ,‬אך הוא לא אפקטיבי‪ ,‬ולכן נוצרות צורות לא תקינות של ‪ .RBCs‬אומנם ספירת הרטיקולוציטים תהיה נמוכה‪ ,‬אך לא כתוצאה מירידה בייצור (אם‬
‫נסתכל על מח העצם הוא יהיה היפר‪-‬סלולרי ולא היפו‪-‬סלולרי)‪ .‬מצבים קלאסיים שגורמים ל‪ Ineffective Erythropoiesis -‬הם חסר בחומצה פולית וחסר ב‪.B12-‬‬
 ‫אובדן דם ממערכת העיכול‬
‫‪Carcinoma ‬‬
‫‪Hiatal hernia, esophagitis ‬‬
‫‪Esophageal varices ‬‬
‫‪ - H.pylori - Gastritis ‬יכול לגרום לחוסר‬
‫ברזל במספר מנגנונים‪:‬‬
‫‪ .1‬דימום בגלל הדלקת‬
‫‪ .2‬תחרות על הברזל מהדיאטה‬
‫‪ .3‬הורדת חומציות הקיבה‬
‫‪Autoimmune ‬‬
‫‪Atrophic ‬‬
‫‪Duodenitis ‬‬
‫‪Peptic ulcer ‬‬
‫‪IBD ‬‬
‫‪Diverticulosis ‬‬
‫‪Hemorrhoids ‬‬
‫‪Polyps ‬‬
‫אספקת ברזל לא מספקת‬ ‫דרישת ברזל מוגברת‬
‫‪ ‬ירידה בצריכה ‪ -‬נדיר מאוד בהקשר‬
‫של חסר ברזל‪ ,‬יותר שכיח בחסר של‬
‫חומצה פולית‬
‫‪ ‬בעיית ספיגה במעי ‪:‬‬
‫‪ ‬מחלות מעי כמו צליאק וקרוהן (אנמיה‬
‫עקב חסר בספיגת ברזל‪ ,‬חסר בספיגת‬
‫ויטמין ‪ ,B12‬דימום מסיבי או אנמיה‬
‫של דלקת)‬
‫‪ ‬ניתוח בקיבה ‪ -‬גורם לירידה בחומציות‬
‫הקיבה‪ ,‬מה שפוגם בספיגת הברזל‬
‫(‪ - achlorhydria‬ירידה בחומציות)‬
‫אובדן ברזל‬
‫‪ ‬תהליכי גדילה‬ ‫‪ ‬דימום ‪,Gastrointestinal tract -‬‬
‫‪ ‬הריון והנקה‬ ‫‪ -Genitourinary tract‬וסת ממושך‪,‬‬
‫‪ – Respiratory tract‬המופטיזיס‪,‬‬
‫תרומת דם‬
‫‪Intravascular hemolysis with ‬‬
‫‪ hemoglobinuria‬המוליזה של תאי דם‬
‫אדומים בתוך כלי הדם‪ ,‬כמו למשל‬
‫בהרס של תאים על גבי מסתם תותב‪,‬‬
‫כאשר הברזל של התאים שהתפרקו לא‬
‫ניתן למחזור אלא מופרש בשתן‬
‫כ‪.Hemosiderin-‬‬

‫פרזנטציה קלינית ‪:‬‬

‫‪ ‬הביטוי הקליני של אנמיה של חסר ברזל יכול להיות מגוון והפרזנטציה הקלינית תלויה במשך הזמן שלקח לאנמיה להתפתח ובחומרתה ‪:‬‬

‫תסמינים ספציפיים של אנמיה של חסר ברזל‬ ‫תסמיני אנמיה כלליים‬ ‫תסמיני‬ ‫א‪-‬סימפטומטי‬
‫מחלת‬ ‫לחלוטין‬
‫‪ – Cheilosis ‬חריצים בקצוות השפתיים‪ ,‬משום שרקמות אפיתל זקוקות לברזל רב‬ ‫‪ ‬חיוורון (נראה היטב בלחמית העין)‬ ‫הרקע‬ ‫רוב המקרים‪ ,‬אלא‬
‫‪ – Koilonychia ‬הציפורניים נהיות קעורות במקום קמורות‬ ‫‪ ‬דפיקות לב מואצות‬ ‫שהובילה‬ ‫אם יש מחלת רקע‬
‫‪ – Pica ‬נטייה ללעוס דברים לא אכילים‪ ,‬למשל אכילת קרח וחול‬ ‫‪ ‬חולשה‬ ‫לאנמיה‬
‫‪Blue sclera ‬‬ ‫‪ ‬סחרחורת‬
‫‪ ‬תלונות לא ספציפיות‬
‫‪ ‬הרגשה כללית רעה‬

‫משטח דם מחולה הסובל מאנמיה של חסר ברזל יבטא את המאפיינים הבאים (בעמ' ‪ 34‬בסיכום יש תמונות של משטחי דם) ‪:‬‬

‫‪Thrombocytosis‬‬ ‫‪Poikilocytosis‬‬ ‫‪hypo-chromic RBCs‬‬ ‫‪An-iso-cytosis‬‬

‫ריבוי טסיות דם‬ ‫צורות מגוונות של תאי הדם האדומים‪ ,‬כגון‪,Pencil cells :‬‬ ‫יותר מ‪ 1/3-‬מנפח‬ ‫גדלים שונים של תאי הדם האדומים‪ ,‬כשרובם‬
‫‪ Cigar cells‬ו‪Target cells-‬‬ ‫התא חיוור‬ ‫יהיו ‪Microcytic‬‬

‫אבחנה מבדלת לאנמיה מיקרוציטית (אנמיה מיקרוציטית ≠ אנמיה של חוסר ברזל) ‪:‬‬

‫כאשר מאגרי הברזל תקינים ואף מוגברים‬ ‫דלדול מאגרי הברזל‬

‫‪ ‬פגיעה במטבוליזם הברזל‬ ‫אנמיה של חוסר ברזל‬
‫‪ ‬אנמיה של מחלה כרונית‪/‬דלקת‬
‫‪ ‬הפרעות בסינתזת ה‪ Globin-‬כמו במחלת ה‪Thalassemia-‬‬
‫‪ ‬הפרעות בסינתזת ה‪ Heme-‬כמו ב‪Sideroblastic anemias-‬‬
‫‪ ‬הרעלת עופרת‬

‫טיפול באנמיה של חסר ברזל ‪:‬‬

‫‪ ‬המטרה הראשונית היא אספקת מספיק ברזל כדי לנרמל את רמות ההמוגלובין (זה הטיפול באנמיה עצמה)‪ ,‬ולאחר מכן מילוי מאגרי הברזל‪.‬‬

‫מתן ברזל דרך הווריד‬ ‫מתן ברזל פומי‬

‫אופציה טיפולית בה נשתמש במצבים‬
‫הבאים ‪:‬‬
‫‪ .1‬אם המטופל פיתח תופעות לוואי‬
‫לטיפול הפומי‬
‫‪ .2‬כשיש בעיות ספיגה‬
‫‪ .3‬כשלא ניתן לענות על דרישת הברזל‬
‫במתן פומי‪ .‬הרקע למצב כזה יכול‬
‫להיות ‪ :‬דימום כרוני ובלתי נשלט‪,‬‬
‫אובדן דם תכוף (למשל בחולי‬
‫המודיאליזה שבכל חיבור למכונה‬
‫מאבדים דם)‪ ,‬כשבנוסף לחסר‬
‫הברזל יש מצב דלקתי כרוני‬
‫‪ ‬כיום אנו מכירים ביותר ויותר מצבים‬
‫כמצבים דלקתיים‪ ,‬למשל אי ספיקת‬
‫כליות ואי ספיקת לב‪ .‬במצבים כאלו‬
‫מראש נעדיף מתן ורידי ולא פומי‪..‬‬
‫‪ ‬טיפול הבחירה והדרך הקלה ביותר להחזיר ברזל למטופל‪.‬‬
‫לטיפול זה יש מספר חסרונות ‪:‬‬
‫‪ .1‬בשל הספיגה הדלה של ברזל דרך מערכת העיכול קשה להשיג את כמויות הברזל הרצויות‪.‬‬
‫‪ .2‬אחוז נכבד של המטופלים סובלים מתופעות לוואי גסטרואינטסטינליות ‪ :‬כאבי בטן‪ ,‬שלשולים ועצירות בעיקר‪ ,‬ולכן‬
‫ההיענות לא מיטבית‪.‬‬
‫‪ ‬מקובל להתחיל את הטיפול במתן יומי של ‪ 150-200‬מ"ג ברזל בצורתו המועדפת כ‪ , Fe2+-‬בד"כ ע"י כדורי ‪Ferrous‬‬
‫‪ sulfate‬המכילים מינון של ‪ 60‬מ"ג ברזל ודורשים נטילה של ‪ 2-3‬כדורים ביום‪.‬‬
‫‪ ‬ספיגת הברזל המרבית היא בין הארוחות‪ ,‬אז הקיבה ריקה וחומצית‪ ,‬אך הדבר גם מלווה ביותר תופעות לוואי‪ .‬מומלץ‬
‫ליטול את הכדורים יחד עם האוכל בכדי להעלות את ההיענות לטיפול‪.‬‬
‫בתגובה לטיפול יש שיפור בפרמטרים השונים‪ ,‬כאשר זמן התגובה משתנה בין פרמטר לפרמטר ‪:‬‬
‫‪ – CHr .1‬המדד הראשון לעלות‪ ,‬כבר תוך ‪ 2-4‬ימים מתחילת הטיפול‪.‬‬
‫‪ – Reticulocytosis .2‬מתרחש כעבור שבוע‪ 10 -‬ימים לאחר תחילת הטיפול כשמתחיל אריתרופואזיס מוגבר‪.‬‬
‫‪ .3‬רמות ההמוגלובין ‪ -‬צומחות תוך ‪ 1-2‬שבועות‪ .‬עליה של לפחות ‪ 2g/dl‬כעבור ‪ 3‬שבועות נחשבת תגובה הולמת‪.‬‬
‫‪ .4‬בשלב מאוחר יותר עולים גם ה‪ MCV-‬ריוויון ה‪.Transferrin-‬‬
‫‪ – Ferritin .5‬המדד האחרון לחזור לנורמה (מייצג את מאגרי הברזל בגוף)‬
‫‪ ‬לאחר שהאנמיה עצמה תוקנה (רמות ההמוגלובין חזרו לנורמה)‪ ,‬נהוג להמשיך במתן פומי של ברזל במשך ‪4-6‬‬
‫חודשים או לחלופין עד שרמות ה‪ Ferritin-‬מתנרמלות (עולות מעל ‪.)50μg/L‬‬
 ‫אנמיה של מחלה כרונית (=אנמיה של דלקת)‬

‫אנמיה של מחלה כרונית היא האנמיה השכיחה ביותר מכלל האנמיות של מאושפזים בבתי החולים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היא נפוצה בחולים של ‪ :‬מחלות ממאירות‪ ,‬מחלות אוטואימוניות (‪ )RA ,SLE‬וזיהומים (בייחוד שחפת ו‪)Osteomyelitis-‬‬ ‫‪‬‬
‫האטיולוגיות שלה רבות ומגוונות ‪ :‬מחלת כבד אלכוהולי‪ ,‬אי‪-‬ספיקת כליות (עקב ירידה בייצור אריטרופויטין)‪ ,‬אי‪-‬ספיקת לב‪ ,‬מחלת ריאות כרונית‬ ‫‪‬‬
‫(‪ ,)COPD‬סוכרת‪ ,‬טראומה וכו'‪.‬‬
‫בעקרון אנמיה של מחלה כרונית היא מסוג ‪ ,Hypo-proliferative, Normocytic, Normo-chromic‬אבל לעיתים היא מחריפה לכדי‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,Microcytic hypo-chormic anemia‬ואז ניתן להתבלבל בינה לבין אנמיה של חסר ברזל‪.‬‬

‫גורמים נוספים שמעורבים בפתוגנזה‬
‫‪Hepcidin‬‬
‫‪ ‬המתווך המרכזי של אנמיה זו‪.‬‬
‫‪ ‬מונע שחרור ברזל מהמאגרים‪ ,‬גורם‬
‫לחסימת המקרופאג'ים וכליאת הברזל‬
‫ב‪ RES-‬ומעכב ספיגת ברזל‪.‬‬
‫בבסיס הפתוגנזה של אנמיה של מחלה כרונית יש אוסף ציטוקינים שמתערבים‬
‫דיסרגולציה של מטבוליזם‬
‫של ברזל‬
‫‪ ‬ירידה ב‪ turnover-‬של‬
‫ברזל‬
‫‪ ‬ירידה ברצפטורים‬
‫לטרנספרין בסרום ועל גבי‬
‫אריטרוציטים‪.‬‬
‫פתוגנזה ‪:‬‬
‫במסלולי המערכת ההמטולוגית‬
‫‪IL-1 & TNFα‬‬ ‫‪IFN‬‬
‫מורידים את רמות ה‪Erythropoietin-‬‬ ‫מעכב ‪ Progenitors‬של שורות תאי‬
‫ואת התגובה אליו‪ ,‬וכך מפחיתים את‬ ‫הדם‪ ,‬ובהם עיכוב ישיר של תהליך ה‪-‬‬
‫ה‪Erythropoiesis-‬‬ ‫‪.Erythropoiesis‬‬

‫ממצאי מעבדה של חולה המבטא אנמיה של מחלה כרונית ‪:‬‬

‫‪ESR ,CRP‬‬ ‫‪MCV‬‬ ‫רמות ה‪Ferritin-‬‬ ‫ריוויון ה‪transferrin-‬‬ ‫רמות‬ ‫רמות‬ ‫ספירת‬ ‫רמות המוגלובין‬
‫ומדדי דלקת‬ ‫טרנספרין‬ ‫ברזל‬ ‫‪reticulocytes‬‬
‫אחרים‬ ‫או ‪TIBC‬‬
‫גבוהים‬ ‫נורמלי‬ ‫תקינות או גבוהות‬ ‫נמוך – בדר"כ בטווח‬ ‫נמוכות עד‬ ‫נמוכות‬ ‫נמוכה ( ‪hypo‬‬ ‫נמוכות מהנורמה אך‬
‫(‪)Normocytic‬‬ ‫מעט‪ ferritin .‬הוא‬ ‫של ‪ ,20%-25%‬יכול‬ ‫תקינות‬ ‫עד‬ ‫‪proliferative‬‬ ‫מתונות ‪ -‬סביב ‪.10g/dl‬‬
‫בד"כ‪ ,‬אבל אם‬ ‫‪acute phase‬‬ ‫להיות גם נמוך מ‪-‬‬ ‫תקינות‬ ‫‪)anemia‬‬ ‫היות וזו אנמיה מתונה‪,‬‬
‫לא מטופל מחמיר‬ ‫‪ reactant‬ולכן‬ ‫‪ 15%‬אך נדיר מאד‬ ‫אם רמות ההמוגלובין‬
‫לכדי‬ ‫עולה במצבי דלקת‬ ‫שמתחת ל‪10%-‬‬ ‫נמוכות מאוד צריך‬
‫‪.Microcytic‬‬ ‫לחשוד בגורם נוסף‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת ‪:‬‬

‫‪ ‬האבחנה המבדלת העיקרית של אנמיה של מחלה כרונית היא אנמיה של חסר ברזל וניתן להבחין ביניהן על סמך רמות ה‪: Ferritin-‬‬
‫‪ o‬רמות נמוכות מ‪ 30ng/ml-‬מרמזות על אנמיה של חסר ברזל‬
‫‪ o‬רמות גבוהות מ‪ 100ng/ml-‬תומכות באנמיה של מחלה כרונית‪ ,‬ויש מחקרים שטוענים שערכים כאלו שוללים לחלוטין חסר ברזל‪.‬‬
‫‪ o‬ערכי ביניים ‪ -‬קשים יותר לפענוח מבחינת מנגנון האנמיה‪ ,‬ויכולים לרמוז על מנגנון משולב‬
‫‪ ‬פרמטר מקל נוסף הוא ‪ ,sTfR‬מפני שהוא עולה רק באנמיה של חסר ברזל‪.‬‬

‫אנמיה של חסר ברזל‬ ‫אנמיה של מחלה כרונית‬

‫נמוכות‬ ‫נמוכות‪/‬תקינות‬ ‫רמות ברזל‬
‫גבוהות‬ ‫נמוכות‪/‬תקינות‬ ‫רמות ‪Transferrin‬‬
‫נמוך‬ ‫נמוך‪/‬תקין‬ ‫ריוויון ה‪Transferrin-‬‬
‫נמוכות‬ ‫גבוהות‪/‬תקינות‬ ‫רמות ה‪Ferritin-‬‬
‫גבוהות‬ ‫תקינות‬ ‫רמות ‪sTfR‬‬

‫אלגוריתם להבחנה בין אנמיה של מחלה כרונית לאנמיה של חסר ברזל ‪:‬‬

‫רוויון‬
‫‪transferrin‬‬

‫מעל ‪30%‬‬ ‫ערך ביניים‬ ‫נמוך מ‪10%-‬‬

‫אנמיה של‬ ‫אנמיה של‬

‫קשה להכריע‬
‫דלקת‬ ‫חוסר ברזל‬
 ‫אלגוריתם לאיתור האטיולוגיה באנמיה עם ריוויון ‪ Transferrin‬נמוך מ‪: 16% -‬‬

‫רוויון ‪transferrin‬‬
‫נמוך מ‪16%-‬‬

‫רמות ‪ferritin‬‬

‫‪ Ferritin‬בטווח שבין‬ ‫‪ Ferritin‬גבוה מ‪-‬‬ ‫‪ Ferritin‬נמוך מ‪-‬‬

‫‪30-100ng/ml ‬‬ ‫‪100ng/ml‬‬ ‫‪30ng/ml‬‬

‫בחינה של רמות‬ ‫אנמיה של מחלה‬

‫אנמיה של חסר ברזל‬
‫ה‪sTfR-‬‬ ‫כרונית‬

‫‪ sTfR‬גבוה‬ ‫‪ sTfR‬נמוך‬

‫שילוב של אנמיה של‬

‫אנמיה של מחלה‬
‫חסר ברזל עם אנמיה‬
‫כרונית בלבד‬
‫של מחלה כרונית‬

‫טיפול באנמיה של מחלה כרונית ‪:‬‬

‫‪ ‬בגדול הטיפול הוא במחלה הבסיסית ‪ -‬מציאת הסיבה לדלקת וטיפול בגורם הדלקתי עצמו‪.‬‬
‫‪ ‬בעבר דובר על מתן ‪ EPO‬משום שבמצבים אלו יש מחסור ב‪ EPO-‬וירידה בתגובה אליו‪ .‬טיפול ב‪ EPO-‬לא נכנס לפרקטיקה הטיפולית מאחר ודווחה‬
‫עלייה במאורעות טרומבוטיים‪ ,‬עלייה בתמותה ועוד (יש מחלות אחרות בהן ‪ EPO‬הוא טיפול מקובל וטוב מאוד)‪.‬‬
‫‪ ‬האנמיה היא לרוב מתונה ואין צורך בטיפול אגרסיבי‪ ,‬אך כשהאנמיה חמורה וסימפטומטית‪ ,‬יש לטפל ‪ -‬הטיפול המקובל הוא ברזל לווריד‪ .‬אנמיה‬
‫של דלקת היא ‪ - functional anemia‬יש ברזל אך הוא כלוא בתאים‪ .‬מתן ברזל לווריד עוקף את הגורמים המגבילים את ספיגת הברזל ושחרורו‪.‬‬

‫שאלות משחזורים ‪:‬‬

‫‪: 2017‬‬

‫תשובה ‪ :‬ד'‬

‫‪: 2016‬‬

‫תשובות ‪ )1 :‬ד'‪ )4 ,‬ג'‬

 ‫סיכומון ‪ – 4‬אנמיה מגלובלסטית‬

‫הקדמה‬
‫‪ ‬קבוצת האנמיות המגלובלסטיות מאופיינת בתאים בהם ההבשלה של מרכיבי התא לא מסונכרנת (‪ -) asynchronous maturation‬הבשלת‬
‫‪1‬‬

‫הגרעין מתעכבת אחרי זו של הציטופלזמה‬

‫‪ ‬מורפולוגית נראה תאים בעלי גרעין לא בשל וציטופלזמה בשלה‪ .‬התאים יהיו גדולים עקב הגרעין הגדול שבתוכם‪ ,‬שבאופן תקין אמור להפוך קטן‬
‫יותר ככל שהתא מבשיל‪.‬‬
‫‪ ‬מצב זה מכונה ‪ Megaloblastosis‬שהוא שם נרדף למצב בו יש תאי ‪ Normoblasts‬גדולים מאוד ולא תקינים‬
‫‪ ‬חוסר הסנכרון מבטא בעיה בסינתזת ‪ ,DNA‬ושתי הסיבות המרכזיות להופעת קבוצת אנמיות זו הן ‪:‬‬
‫‪ .1‬חוסר בוויטמין ‪( B12‬נקרא גם ‪ ,cobalamin‬ובקיצור ‪ ,)Cbl‬אותו אנו סופגים רק מהדיאטה ובעיקר מחלבונים‪.‬‬
‫‪ .2‬חסר בחומצה פולית‬

‫וויטמין ‪: B12‬‬
‫‪ ‬מקורותיו הזמינים לאדם נמצאים רק במזון‪ ,‬ובעיקר בחלבון מהחי (שריר ואיברים פנימיים‪ ,‬מוצרי חלב‪ ,‬דגים וחלמון ביצה)‬
‫‪ ‬מאגרי הוויטמין נשמרים לתקופה ממושכת ביותר של בין ‪ 3-6‬שנים‪ ,‬ומכאן שקשה מאד לפתח חסר של וויטמין ‪ B12‬על סמך דיאטה בלבד‪.‬‬
‫‪ ‬מאגר וויטמין ‪ B12‬הוא של ‪ 2-5‬מ"ג ורובו נמצא בכבד‪.‬‬

‫תהליך ספיגת וויטמין ‪ B12‬ממערכת העיכול ‪:‬‬

‫‪ ‬ספיגת ויטמין ‪ B12‬ממערכת העיכול דורשת מספר תחנות ביניים‪ ,‬ופגיעה בכל אחת מהן יכולה להוביל לחסר של הוויטמין בגוף‪.‬‬
‫בקיבה מתרחש‬
‫הקומפלקס עובר‬ ‫בתרסריון מתרחש‬ ‫צימוד בין הוויטמין‬
‫לדם‪ ,‬וכעבור כמה‬ ‫קישור בין הוויטמין‬ ‫החופשי לנשא‬
‫שעות ‪ 2‬מרכיביו‬ ‫החופשי לחלבון‬ ‫‪(HC/R-protein/R‬‬
‫נפרדים זה מזה‪ ,‬כך‬ ‫ה‪Intrinsic – IF-‬‬ ‫)‪binder‬‬ ‫ויטמין ‪ B12‬נכנס‬
‫שוויטמין ‪B12‬‬ ‫‪ factor‬שמופק ע"י‬ ‫‪Haptocorrin‬‬ ‫למע' העיכול קשור‬
‫חופשי נמצא בזרם‬ ‫ה‪Parietal cells-‬‬ ‫שמגיע ממיצי‬ ‫באופן לא‪-‬ספציפי‬
‫הדם‬ ‫בקיבה‬ ‫הקיבה‬ ‫לחלבון המזון‬

‫הוויטמין נקשר לחלבון‬ ‫הקומפלקס מגיע‬ ‫הקומפלקס ‪Cbl-‬‬ ‫הוויטמין משתחרר‬

‫‪Transcoblamin – TCII‬‬ ‫עד ה‪Terminal -‬‬ ‫‪ HC‬נע לחלק השני‬ ‫מחלבון המזון‬
‫‪( II‬שמיוצר ע"י הכבד‪,‬‬ ‫‪ ,ileum‬נקשר‬ ‫של התריסריון‪ ,‬שם‬ ‫בתהליך פירוק ע"י‬
‫‪ Macrophages‬ו‪)Ileum-‬‬ ‫לרצפטורי ‪Cubilin‬‬ ‫הפרשות אנזימי‬ ‫מיצי הקיבה‬
‫שנושא אותו בדם‪ ,‬והוא‬ ‫על ממברנת תאי‬ ‫הלבלב מפרקות את‬ ‫והחומציות שבה‬
‫חיוני לשם קליטת הוויטמין‬ ‫המעי האפיקלית‪,‬‬ ‫החיבור בין‬
‫ע"י תאי הגוף‪ .‬כמות‬ ‫ונכנס לתאי המעי‬ ‫ה‪Haptocorrin-‬‬
‫וויטמין ‪ B12‬הקשור לנשא‬ ‫באנדוציטוזיס‬ ‫לוויטמין ‪.B12‬‬
‫מאוד נמוכה‪.‬‬

‫חשיבותו של ‪: B12‬‬

‫ויטמין ‪ B12‬נחוץ לגוף עבור ‪ 2‬ריאקציות חשובות בתהליך יצירת ה‪ , DNA-‬המערבות ‪ 2‬אנזימים מרכזיים עבורם הוא קו‪-‬פקטור ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Methylmalonyl-CoA synthase‬‬ ‫‪Methionine synthase‬‬

‫‪ ‬הופך ‪ Methylmalonyl-CoA‬ל‪.Succinyl CoA-‬‬ ‫‪ ‬הופך ‪ Homocysteine‬ל‪.Methionine-‬‬
‫‪ ‬בריאקציה הזו משתתף רק ויטמין ‪( B12‬ללא חומצה פולית)‪.‬‬ ‫‪ ‬ריאקציה זו זקוקה לוויטמין ‪ B12‬ובנוסף לחומצה פולית‪ ,‬שנגזרת שלה בשם‬
‫‪ Methyl THF‬הופכת בריאקציה הזו ל‪.THF-‬‬

‫חומצה פולית (‪: )folate‬‬

‫‪ ‬חומצה פולית ניתן למצוא כמעט בכל המזונות (יוצאי דופן הם כרוב‪ ,‬חסה ותפוז)‪ ,‬כאשר כמויות רבות שלה קיימות בירקות ירוקים‪ ,‬אבל גם‬
‫בפירות‪ ,‬שמרים‪ ,‬פטריות‪ ,‬אגוזים וחלבונים מן החי (חומצה פולית מסונתזת ע"י מיקרו‪-‬אורגניזמים וצמחים)‪.‬‬
‫‪ ‬מאגר החומצה הפולית בגוף גדול ממאגר הוויטמין ‪ 5-20( B12‬מ"ג)‪ ,‬אך הוא "מתבזבז" במהירות רבה יותר‪ ,‬ולכן חסר בחומצה פולית עשוי‬
‫להתפתח כבר כעבור שבועות ספורים‪.‬‬
‫‪ ‬חצי ממאגר החומצה הפולית מצוי בכבד‪ ,‬אך שאר המאגר מפוזר בצורה רחבה יותר מאשר מאגרי וויטמין ‪B12‬‬

‫ספיגת חומצה פולית דרך מערכת העיכול ‪:‬‬

‫‪ ‬ספיגת החומצה הפולית‪ ,‬כ‪ ,Methyl THF-‬נעשית ב‪ ,Proximal jejunum-‬ומכאן שתת‪-‬ספיגה או ‪ Celiac‬ימנעו את ספיגתה ויגרמו לחסר‬
‫בחומצה פולית‪.‬‬
‫‪ ‬הצריכה היומית של חומצה פולית עולה בהיריון‪ .‬לנשים שמתכננות להיכנס להריון מומל‪ .‬להגביר את צריכת החומצה הפולית שלהן בגלל‬
‫חשיבותה ב‪ Neural tube defects-‬בטרימסטר הראשון‪.‬‬

‫‪ 1‬תופעה זו של ‪ asynchronous maturation‬ניכרת בעיקר במצבי אנמיה‪ ,‬אך היא יכולה לקרות בכל תא משגשג‬
 ‫חשיבות החומצה הפולית ‪:‬‬

‫‪Methionine synthase‬‬
‫‪ ‬חומצה פולית משתתפת בריאקציית ה ‪ Methionine synthase‬בתהליך סנתזת ה‪ DNA -‬של כל תאי הגוף‪ ,‬ובייחוד של תאים בעלי קצב חלוקה מוגבר (תאים‬
‫המטופוייטים ‪ ,‬תאי עיכול‪ ,‬תאי עור‪ ,‬תאי זרע מתפתחים באשך ועוד)‪ .‬במהלך תגובה זו‪ ,‬החומצה הפולית תורמת קבוצות פחמניות כגון קבוצות ‪.Methyl‬‬
‫‪ ‬חומצה פולית דרושה להפקתם של ‪ 3‬מתוך ‪ 4‬בסיסי ה ‪ ,DNA‬והיא חשובה ל‪ 2-‬מחזורים בסינתזת ה ‪( DNA‬כחלק מריאקציית ה‪: )Methionine synthase -‬‬
‫‪Thymidylate cycle‬‬ ‫‪Methylation cycle‬‬
‫בסיס ה‪( Thymidine-‬סוג של ‪ )Pyrimidine‬נוצר‬ ‫ריאקציית ‪ ,Methionine synthase‬בה מומרת מולקולת ‪Homocysteine‬‬ ‫מה קורה בתהליך?‬
‫מבסיס ה‪ ,Uridine-‬ומבחינה כימית מתקבלת‬ ‫ל‪ ,Methionine-‬תוך הפיכת ‪)Tetrahydrofolate=THF( Methyl THF‬‬
‫מולקולת ‪ dTMP‬ממולקולת ‪dUMP‬‬ ‫ל‪( THF-‬לאחר תרומת קבוצת ‪.)Methyl‬‬
‫הצטברות ‪dUMP‬‬ ‫הצטברות ‪Homocysteine‬‬ ‫מה קורה אם יש פגם?‬

‫ריאקציית ה‪ Methionine synthase-‬תלויה הן בוויטמין ‪ B12‬והן בחומצה פולית‪ .‬חסר של אחד מהם או שניהם יביא להצטברות ‪ ,dUMP‬שגורם נזק למבנה‬
‫ה‪ DNA-‬התאי ולשלבי הסינתזה שלו ‪ dUMP -‬יעבור אינקורפרציה ל‪ DNA-‬במקום ‪ dTMP‬ויגרום לשברים מרובים במולקולה‪ .‬הדבר מוביל ליצירת תאים לא‬
‫תקינים ואפופטוזיס מוגבר‪ .‬בסופו של דבר יש עיכוב בהבשלת הגרעין‪ ,‬וכשהתהליך מתרחש בשורת הדם האדומה הוא מוגדר כאנמיה מגלובלסטית‪.‬‬

‫אנמיה מגלובלסטית ‪:‬‬

‫מורפולוגית ‪ Megaloblastosis‬של חסר ויטמין ‪ B12‬ו‪/‬או חומצה פולית (בעמוד ‪ 44‬בסיכום המאוחד יש תמונות שמדגימות את המורפולוגיה) ‪:‬‬
‫‪ ‬חסר בוויטמין ‪ B12‬ו‪/‬או חומצה פולית בא לידי ביטוי באופן זהה במשטח דם ובביופסיית מח עצם‪.‬‬
‫‪ ‬חסר כזה הוא בעל משמעות עבור ‪ 3‬שורות תאי הדם ‪ -‬אריתרואידית‪ ,‬מיאלואידית ומגה‪-‬קריוציטית (למרות שלא בהכרח יתבטא בכולן בו זמנית)‪.‬‬

‫טסיות הדם‬ ‫תאי הדם הלבנים‬ ‫תאי הדם האדומים‬

‫מספיק לראות היפר‪-‬סגמנטציה נויטרופיל אחד כדי‬ ‫תאים גדולים‪ ,‬עם נפח מעל הנורמה (‪MCV‬‬ ‫כללי‬
‫לקבוע שיש מעורבות של השורה הלבנה כולה‪.‬‬ ‫גבוה – מעל ‪  )100‬החסר מיוחס ל‪-‬‬
‫הממצא כמעט פתוגנומוני לאנמיה מגלובלסטית‪.‬‬ ‫‪Macrocytic anemia‬‬
‫‪Thrombocytopenia‬‬ ‫היפר‪-‬סגמנטציה של גרעיני ה ‪,Neutrophils‬‬ ‫תאי הדם האדומים לא מכונים‬ ‫משטח דם‬
‫שמתבטא בריבוי אונות מעבר לנורמה (באופן‬ ‫‪ 2Megaloblasts‬אלא ‪Macrocytes‬‬
‫נורמלי יש ‪ 3-5‬אונות)‪.‬‬ ‫‪macro-ovalocyte/‬‬
‫‪- Abnormal megakaryocytopoiesis‬‬ ‫‪ ‬היפר‪-‬סגמנטציה‬ ‫‪ ‬ריבוי תאי ‪( Megaloblasts‬שהם‬ ‫ביופסיית‬
‫תהליך הבשלת הטסיות במח העצם פגום‪,‬‬ ‫‪ ‬הצורה שמקדימה את ה‪ Neutrophil -‬הבשל ‪-‬‬ ‫‪ Normoblasts‬גדולים ביותר)‪.‬‬ ‫מח עצם‬
‫ומציג ‪ Precursors‬גדולים וחריגים‪.‬‬ ‫‪( Band neutrophil‬לה גרעין אופייני בצורת‬ ‫‪ Abnormal erythropoiesis ‬‬
‫פרסה) תהיה גדולה מהרגיל‬ ‫‪Ortochromatic megaloblasts‬‬

‫אנמיה מגלובלסטית על רקע של מחסור בוויטמין ‪ B12‬ו‪/‬או חומצה פולית יכולה לגרום בנוסף לאנמיה גם ללויקופניה‪ ,‬נויטרופניה‪ ,‬וירידה בטסיות‬ ‫‪‬‬
‫הדם – ‪( Thrombocytopenia‬מפני שחוסר הסנכרון בין הבשלת הגרעין לציטופלסמה גורר הרס של התאים בתוך מח העצם)‪.‬‬
‫ייתכן מצב של ‪ - Pancytopenia‬ירידה בספירה בדם הפריפרי של כל ‪ 3‬השורות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לא כל התאים הם אבנורמליים או עוברים אפופטוזיס במח העצם ‪ -‬נוצרים גם תאים תקינים‪ ,‬אך בסופו של דבר יוצאים לפריפריה הרבה פחות‬ ‫‪‬‬
‫תאים תקינים שיכולים לבצע את תפקידם באופן נורמלי‪ ,‬ולכן יש אנמיה‪.‬‬
‫בביופסיית מח עצם נראה סלולריות מוגברת של כל ‪ 3‬שורות התאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיבות אפשריות לחוסר בוויטמין ‪ B12‬ולחוסר בחומצה פולית ‪:‬‬

‫חסר בחומצה פולית‬ ‫חסר בוויטמין ‪B12‬‬
‫הסיבה השכיחה ביותר לחסר בחומצה פולית‪,‬‬ ‫‪ ‬ירידה בצריכת הוויטמין במזון‬ ‫תזונתית‬
‫עקב תת‪-‬תזונה‪ ,‬אלכוהוליזם‪ ,‬דיאטות מיוחדות‬ ‫‪ ‬סיבה נדירה יחסית‪ ,‬כי היא דורשת ‪ 7‬שנים של צמחונות‪/‬טבעונות‬
‫או תזונת קשישים במוסדות סיעודיים למשל‬
‫מיוחס למחלות מעיים כמו צליאק (בגלל‬ ‫לספיגת וויטמין ‪ B12‬מס' תחנות וכל אחת מהן יכולה להוות מכשול ספיגה ‪:‬‬ ‫תת ספיגה‬
‫שהיא נוטה לפגוע ב‪ jejunum-‬הפרוקסימלי)‬ ‫פגם בשחרור הוויטמין מחלבון המזון –‬ ‫ממערכת‬
‫‪ ‬השחרור זקוק לחומציות הקיבה‪ ,‬ולכן כל דבר שפוגע בה‪ ,‬למשל נטילת נוגדי חומציות‬ ‫העיכול‬
‫(‪ ,)PPIs‬יקשה על הספיגה‪.‬‬
‫‪ ‬הפרעה לשחרור ‪ B12‬מחלבון המזון נקראת ‪ ,Food-bound Cbl malabsorption‬היא‬
‫הסיבה השנייה בשכיחותה לחסר (תת‪-‬קליני) של ויטמין ‪ ,B12‬ומאפיינת בעיקר קשישים‬
‫(שסובלים בשיעורים גבוהים מירידה בחומציות הקיבה)‪.‬‬
‫‪ ‬סיבות נוספות הן ‪ Hypochlorydria ,Atrophic gastritis‬על רקע אחר מנטילת ‪PPIs‬‬
‫(למשל חוסמי ‪ ,)H2‬הסרת קיבה (מלאה או חלקית) ועוד‪.‬‬
‫היעדר ‪– Intrinsic factor‬‬
‫‪ IF ‬מיוצר ע"י ה‪ Parietal cells-‬בקיבה ולכן כריתת קיבה יכולה להיות מיוחסת לתת‪-‬ספיגת‬
‫‪( B12‬הן בשל מחסור ב‪ IF-‬והן בשל פגיעה בחומציות הקיבה)‪.‬‬
‫‪ ‬אטיולוגיה אחרת שקשורה לירידה ברמות ה‪ IF-‬היא ‪: Pernicious anemia‬‬
‫‪ Pernicious anemia o‬היא הסיבה השכיחה ביותר (‪ )75%‬לחסר קליני בוויטמין ‪ ,B12‬והיא‬
‫נובעת מתהליך אוטואימוני בקיבה (‪ )Autoimmune gastritis‬במהלכו מתרחשת אטרופיה‬

‫‪2‬‬
‫משום ש‪ "blast"-‬משמעותו בעל גרעין‪ ,‬ותאי הדם האדומים שיצאו כבר ממח העצם‪ -‬הם חסרי גרעין‬
 ‫של ה‪ Parietal cells-‬שמונעת ייצור תקין של ‪ IF‬וחומציות קיבה‪ .‬המנגנון לא ברור לחלוטין‪,‬‬
‫וכנראה ההתקפה האוטואימונית מכוונת כנגד משאבות ‪ H+/K+-ATPase‬בתאי הקיבה‪.‬‬
‫‪ o‬מחלה מאוד נפוצה – כ‪ 2%-‬מהאנשים מעגל גיל ‪ 60‬סובלים ממנה‪.‬‬
‫‪ o‬גיל ההופעה הממוצע שלה הוא ‪ ,60-70‬היא שכיחה יותר בנשים‪ ,‬ובשליש מהמקרים יש‬
‫היסטוריה משפחתית‪.‬‬
‫‪ o‬נמצא קשר בין מחלה זו למחלות ‪ AI‬אחרות כמו מחלות ‪ ,Thyroid‬סכרת סוג ‪ I‬ו‪.Vitiligo-‬‬
‫‪ Pernicious anemia o‬היא המקרה היחיד בו חסר ‪( B12‬מהידלדלות מאגריו) מתפתח‬
‫במהירות רבה ‪ -‬תוך שנה בודדת‪.‬‬
‫‪ o‬ברוב החולים (‪ )60%‬האבחון מתאפשר ע"י נוגדני ‪ ,anti-IF‬שהם ספציפיים למחלה‪ ,‬בניגוד‬
‫לנוגדני ‪ anti-parietal cells‬שאמנם רגישים ומופיעים ב‪ 90%-‬מהחולים‪ ,‬אך לא ספציפיים‪.‬‬
‫‪ o‬נצפית עלייה ברמות ה‪ Gastrin-‬כחלק מהמחלה‪.‬‬
‫הפרעות מעי – כוללות מס' גורמים אפשריים שימנעו ספיגת וויטמין ‪: B12‬‬
‫‪ ‬שחרור לקוי של הפרשות הלבלב שאחראיות על פירוק קומפלקס ה‪ Haptocorrin-‬והוויטמין‬
‫(לכן הוויטמין לא יכול להיקשר ל‪ IF-‬שהכרחי לספיגתו)‪ .‬יכול לקרות עקב אי ספיקת לבלב‪,‬‬
‫פנקריאטיטיס ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬מחלות המשפיעות על ה‪ Terminal ileum-‬כמו ‪ ,Crohn's‬או כריתת ה‪Terminal ileum-‬‬
‫‪ ‬מחלות מולדות בהן יש פגיעה ברצפטור לקומפלקס ה‪ IF:Cbl-‬ב‪.Terminal ileum-‬‬
‫‪ ‬תרופות כמו ‪ Metformin‬שמונעות את חיבור קומפלקס ה‪ IF-‬והוויטמין לרצפטור שלהם‬
‫(‪ )Cubilin‬ב‪.Terminal ileum-‬‬
‫‪ ‬עודף חיידקי מעי שניזונים מהוויטמין ומורידים את זמינותו‪ .‬קורה במחלות כמו סקלרודרמה‬
‫שפוגעות בתנועתיות המעי וכך מקדמות מצב של ‪Bacterial overload‬‬
‫‪ ‬זיהום בתולעת סרט שמפריעה לספיגה‪.‬‬
‫הפרעות בנשיאת הוויטמין בזרם הדם ‪:‬‬
‫‪ ‬ייצור פגום או היעדר חלבון הנשא ‪.Transcoblamin II‬‬
‫לסיכום‪ ,‬הסיבה הנפוצה ביותר לחסר ויטמין ‪ B12‬היא ‪ ,Pernicious anemia‬ולאחריה פגם‬
‫בשחרור הוויטמין מחלבון המזון‪.‬‬
‫מצבים פיזיולוגיים שדורשים עלייה ברמות‬ ‫סיבות‬
‫חומצה פולית ‪:‬‬ ‫נוספות‬
‫מאגר החומצה הפולית בגוף מתרוקן במהרה‪,‬‬
‫לכן כל מצב המחייב ‪ Hematopoiesis‬מואץ‬
‫יביא להידלדלות המאגרים‪ ,‬למשל ‪ :‬היריון‪,‬‬
‫אנמיה המוליטית או ממאירויות‪.‬‬
‫תרופות ‪:‬‬
‫‪ ‬בעיקר מקבוצת ה‪.Antimetabolites-‬‬
‫הקלאסית מתוכן שקשורה לחסר בחומצה‬
‫פולית היא ‪Methotrexate‬‬
‫‪ ‬גם ‪ Anticonvulsants‬עלולים לגרום לכך‪.‬‬

‫הביטוי הקליני של אנמיה מגלובלסטית – חשוב ‪:‬‬

‫ביטוי ספציפי של חסר בוויטמין ‪B12‬‬ ‫ביטוי ספציפי של‬ ‫ביטוי קליני משותף לאנמיה של חסר בוויטמין ‪ B12‬או חסר‬
‫חסר בחומצה פולית‬ ‫חומצה פולית‬
‫סימפטומים נוירולוגיים ‪:‬‬ ‫רמות נמוכות של‬ ‫ביטויים המטולוגיים –‬
‫‪ Neuropathy ‬פריפרית‪.‬‬ ‫חומצה פולית מעלות‬ ‫‪ ‬סימפטומי אנמיה לא ספציפיים ‪ -‬חולשה כללית‪ ,‬הרגשה‬
‫‪ – Myelopathy ‬נזק למיאלין של חוט השדרה‪.‬‬ ‫את הסיכון למומי‬ ‫רעה‪ ,‬ורטיגו ודפיקות לב מואצות‪.‬‬
‫‪ ‬הדרדרות קוגניטיבית עד כדי דמנציה‪.‬‬ ‫היריון‪ ,‬בעיקר ‪,NTDs‬‬ ‫‪ – Pancytopenia ‬ירידה בכל אחת מ‪ 3-‬שורות הדם‪,‬‬
‫‪ ‬שינויים פסיכיאטריים כולל שינויי אישיות ופסיכוזה‪.‬‬ ‫ועל כן כל אישה הרה‬ ‫בשילוב עם תאים גדולים בתוך מח העצם‬
‫‪ ‬שינויים אלו הפיכים לרוב (בעיקר אם זוהו במהירות)‪ ,‬ויכולים‬ ‫מקבלת תוספת של‬ ‫(‪.)Megaloblastic marrow‬‬
‫להתרחש ללא ביטוי אנמיה בבדיקות דם (הרבה פעמים הם הביטוי‬ ‫חומצה פולית‬ ‫ביטויי מערכת העיכול –‬
‫הראשון והמוקדם של אנמיה מגלובלסטית על רקע חסר ב‪.)B12 -‬‬ ‫לתזונתה במהלך‬ ‫‪ ‬פגיעה ביכולת הספיגה של המעי עקב ‪Megaloblastosis‬‬
‫‪ ‬מקור השינויים כנראה בתוצרי הלוואי של הריאקציה שמקטלז‬ ‫ההיריון‪.‬‬ ‫של תאי המעי שגם הם בעלי קצב חלוקה גבוה‪ .‬הפגיעה‬
‫האנזים ‪ ,Methylmalonyl-CoA synthase‬שאמור להמיר‬ ‫בספיגה עלולה לתרום לתת‪-‬הספיגה של ויטמין ‪ B12‬ו‪/‬או‬
‫‪ Methylmalonyl-CoA‬ל‪ ,Succinyl CoA-‬ותלויה רק בוויטמין ‪.B12‬‬ ‫חומצה פולית‪.‬‬
‫הצטברות ‪ Methylmalonyl-CoA‬מעודדת הצטברות חומצות שומן אי‪-‬‬ ‫‪ – Glossitis ‬לשון אדמדמה‪ ,‬מבריקה וכואבת בה קשה‬
‫זוגיות שעוברות אינקורפרציה לליפידים שמרכיבים את המיאלין‬ ‫להבחין בחריצי הלשון הטבעיים‪.‬‬
‫בנוירונים במוח‪ ,‬מה שמפריע לתהליך המיאליניזציה ‪Patchy :‬‬ ‫ביטויים עוריים –‬
‫‪.demyeliniation process‬‬ ‫‪ ‬האפרת שיער מוקדמת‪.‬‬
‫‪ ‬הסימפטומים הנוירולוגיים מחייבים בירור כולל של חסר חומצה‬ ‫‪ ‬פיגמנטציית ‪ Melanin‬מוגברת‪.‬‬
‫פולית וויטמין ‪ B12‬במצבי אנמיה מגלובלסטית ‪ :‬אם האנמיה נובעת‬ ‫ביטוי לבבי –‬
‫מחסר משולב של וויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית‪ ,‬טיפול בחסר חומצה‬ ‫ויטמין ‪ B12‬וחומצה פולית נדרשים עבור ריאקציית ה‪-‬‬
‫פולית בלבד לא יתקן את ההפרעות הנוירולוגיות‪ ,‬בעוד שהוא עלול‬ ‫‪ .Methionine synthase‬חסר של כל אחד מהם כרוך‬
‫לשפר את סימפטומי האנמיה (וכך להסוות חסר בוויטמין ‪ B12‬שעל‬ ‫בהצטברות ‪ ,Homocysteine‬שמהווה גורם סיכון לאירועים ‪CV‬‬
‫כן לא יטופל ויגרום לפגיעה נוירולוגית קשה יותר ויותר)‪.‬‬ ‫ואירועים מוחיים‪ .‬לא מוכרת דרך טיפולית להפחתת עודף זה‪,‬‬
‫ביטויים אפשריים של ‪( Pernicious anemia‬כגורם אוטואימוני)‪.‬‬ ‫ואף אין ביכולתה של השלמת החסר לשפר את התופעות‬
‫האלה במידה והתרחשו‪.‬‬
 ‫בדיקות האבחון של אנמיה של חסר וויטמין ‪ B12‬או חסר חומצה פולית ‪:‬‬
‫ממצאי בדיקות מעבדה‬
‫‪ ‬משטח דם אופייני‬
‫‪ Macrocytic anemia ‬מובהקת (‪ MCV‬גבוה מ‪.)100-110-‬‬
‫‪ – Pancytopenia ‬ירידה בספירת ‪ 3‬שורות הדם‪ ,‬אך זהו לא ממצא מחייב‬
‫‪ – Leukopenia ‬ירידה בספירת תאי הדם הלבנים‪.‬‬
‫‪ – Thrombocytopenia ‬ירידה בספירת טסיות הדם‪.‬‬
‫‪ ‬סימני ‪ Erythropoiesis‬פגום והמוליזה – רמות ‪ LDH‬גבוהות (עקב שחרור‬
‫מכדוריות דם אדומות פגומות שנהרסות)‪ ,‬רמות גבוהות של ‪Unconjugated‬‬
‫‪ (indirect) bilirubin‬ורמות נמוכות של ‪ Haptoglobin‬אשר קושר המוגלובין‬
‫שפורק מתאי דם אדומים בדם‪.‬‬
‫ממצאי בדיקה גופנית‬
‫‪ ‬סימפטומים של תת‪-‬תזונה (מאפיין יותר חסר בחומצה פולית)‪.‬‬
‫‪ ‬חיוורון – ביטוי עיקרי של אנמיה (ניתן לבדיקה בלחמיות העיניים)‪.‬‬
‫‪ ‬צהבת – למשל בסקלרה‪ .‬מקורה בעליה ברמות ‪ Bilirubin‬בדם עקב המוליזה‪.‬‬
‫אנמיה של חסר ‪ B12‬או חסר חומצה פולית אינה אנמיה המוליטית‪ ,‬אך הצורות‬
‫הלא נורמליות של ה‪ RBCs-‬שנוצרים במח העצם נהרסות ומבטאות המוליזה‬
‫בתוך מח העצם‪ ,‬שתוצאתה צהבת סיסטמית‪.‬‬
‫‪ ‬חום (לא גבוה מדי)‪.‬‬
‫‪ ‬האפרת שיער מוקדמת‪.‬‬
‫‪.Glossitis ‬‬
‫‪ ‬סימנים נוירולוגים – מייחדים אנמיה של חסר בוויטמין ‪.B12‬‬

‫סיבות אפשריות אחרות להופעת אנמיה מגלובלסטית ‪:‬‬

‫‪ ‬אנמיה מגלובלסטית תיגרם בעקבות כל פגיעה ב‪ Precursors-‬של תאי הדם האדומים במח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬מלבד חסר בוויטמין ‪ B12‬או חומצה פולית‪ ,‬גורמים נוספים יכולים להיות ‪:‬‬

‫תרופות‬ ‫אלכוהול‬
‫התרופות המזיקות נחלקות ל‪ 2-‬עפ"י מנגנוני ההתערבות שלהן‪:‬‬ ‫ביכולתו לחולל גם אנמיה מגלובלסטית וגם ‪Macrocytosis‬‬
‫‪ ‬תרופות שמעכבות את האנזים )‪ Dihydrofolate reductase (=Antifolate‬משרות מין מצב של חוסר‬ ‫ללא אנמיה‪ ,‬בשל השפעותיו הרעילות על תאי הדם‬
‫חומצה פולית‪ ,‬למרות רמות תקינות שלה‪ .‬לדוגמא‪.Methotrexate, Resprim :‬‬ ‫האדומים‪.‬‬
‫‪ ‬תרופות שמפריעות למטבוליזם ה‪ DNA -‬התאי‪ ,‬ובהן ‪Purine analogs (6-MP), Pyrimidine :‬‬
‫)‪ analogs (5-FU, ARA-C‬ומעכבי האנזים ‪ Ribonucleotide reductase‬כגון ‪.Hydrea‬‬

‫‪ Macrocytosis‬לא בהכרח מלווה ב‪ - Megaloblastosis-‬יש מצבי ‪ Macrocytic anemia‬שאינם משולבים עם ‪ ,Megaloblastosis‬למשל ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Reticulocytosis o‬בפני עצמה כלל לא נחשבת ‪ Macrocytosis‬אמתית היות ולא מדובר בתאי דם אדומים אברנטיים שגדולים יותר בגלל‬
‫הבשלה לא תקינה‪ ,‬אלא ברטיקולוציטים שמטבעם גדולים יותר מאריתרוציטים בשלים)‬
‫‪Multiple myeloma o‬‬
‫‪( Hypothyroidism o‬במנגנון לא ברור)‬
‫‪Aplastic anemia o‬‬
‫מאידך‪ ,‬יש ‪ 3‬מצבים שעשויים להתבטא כ‪ Macrocytosis-‬בלבד או כ‪ Macrocytosis-‬משולב עם ‪: Megaloblastosis‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אלכוהול‬
‫‪ o‬מחלות כבד‬
‫‪Myelodysplastic syndrome o‬‬

‫אבחון ‪:‬‬
‫אבחון חסר בחומצה פולית‬ ‫אבחון חסר בוויטמין ‪B12‬‬ ‫אבחון של אנמיה‬
‫מגלובלסטית‬
‫‪ ‬מדידת רמות חומצה פולית בדם אינה‬ ‫‪ ‬נכון להיום‪ ,‬אין בדיקת ‪ Gold standard‬לאבחון חסר ‪ ,B12‬כי על סמך רמות הוויטמין‬ ‫חשד קליני לאנמיה‬
‫כה מהימנה‪ ,‬היות ומאגריה מדלדלים‬ ‫בדם יתכנו תוצאות ‪( False positives‬רמות נמוכות בדם ללא משמעות קלינית) ו‪-‬‬ ‫מגלובלסטית צריך‬
‫ומתמלאים במהירות‪ ,‬ולכן תוצאות‬ ‫‪( False negatives‬רמות תקינות בדם וקליניקה ברורה של חסר בוויטמין ‪.)B12‬‬ ‫להתעורר עם הופעת‬
‫הבדיקה משקפות את מאזן החומצה‬ ‫באופן כללי‪ ,‬מקובל להשתמש בכללי האצבע הבאים ‪:‬‬ ‫סימן אחד או יותר‬
‫בטווח הקצר‪ .‬למשל‪ ,‬ארוחה בשרית‬ ‫‪200-300pg/ml‬‬ ‫גבוהות מ‪300pg/ml-‬‬ ‫נמוכות‬ ‫רמות ‪B12‬‬ ‫מהבאים‪:‬‬
‫אחת יכולה לנרמל את הרמות‪.‬‬ ‫מ‪200pg/ml-‬‬ ‫‪ ‬תאי דם אדומים‬
‫‪ ‬אחת הבדיקות שנחשבות אמינות‬ ‫תחום אפור בו יימצאו‬ ‫רמות תקינות לחלוטין (למרות‬ ‫חסר ברור‬ ‫על מה זה‬ ‫גדולים מהנורמה‬
‫‪ 10%‬מחולי האנמיה‬ ‫שבעד ‪ 5%‬מהמקרים תיתכן‬ ‫(ברמת‬ ‫מעיד?‬ ‫(‪.)100> MCV‬‬
‫כמדד לטווח הארוך היא רמות חומצה‬
‫של חסר ‪B12‬‬ ‫קליניקה של אנמיה של חסר ‪B12‬‬ ‫ספציפיות של‬
‫פולית בתוך תאי הדם האדומים‪ ,‬אולם‬ ‫גם ברמות אלו)‬ ‫‪)95-100%‬‬
‫‪ ‬היפר‪-‬סגמנטציה של‬
‫היא אינה רוטינית משום שהיא יקרה‪.‬‬ ‫גרעיני ‪Neutrophils‬‬
‫‪ ‬האבחנה מושתתת על רמות החומצה‬ ‫במשטח דם‪.‬‬
‫‪ ‬גם אם רמות הוויטמין בדם נורמליות ואף מוגברות‪ ,‬אין זה אומר בהכרח שאין חסר‬
‫בסרום הדם‪ ,‬בהתבסס על כללי האצבע‬ ‫‪Pancytopenia ‬‬
‫קליני‪ ,‬ולכן לא ניתן לשלול חסר ‪ B12‬במקרים כאלה‪.‬‬
‫הבאים ‪:‬‬ ‫מסיבה לא מובנת‪.‬‬
‫‪ ‬אין קורלציה בין רמת הוויטמין בדם לבין מידת הפגיעה הנוירולוגית‪.‬‬
‫‪2-‬‬ ‫גבוהות‬ ‫נמוכות‬ ‫רמות‬ ‫‪ ‬סימנים וסימפטומים‬
‫‪4ng/ml‬‬ ‫מ‪-‬‬ ‫מ‪-‬‬ ‫חומצה‬ ‫‪ ‬אם נמדדו רמות ‪( 200-300pg/ml‬ואפילו מעל ‪ 300pg/ml‬ויש חשד קליני מבוסס)‬
‫נוירולוגיים בלתי‬
‫‪4ng/ml‬‬ ‫‪2ng/ml‬‬ ‫פולית‬ ‫נדרשת בדיקה אבחנתית נוספת – בדיקת מטבוליטים המתבססת על התפקיד‬
‫מוסברים – דמנציה‪,‬‬
‫תחום‬ ‫שוללות‬ ‫חסר‬ ‫על מה‬ ‫הפיזיולוגי של ויטמין ‪.B12‬‬
‫חולשה‪ ,‬פרסתזיה‪,‬‬
‫אפור‬ ‫חסר‬ ‫חומצה‬ ‫זה‬ ‫בדיקות מטבוליטים ‪:‬‬
‫אטקסיה סנסורית‬
‫חומצה‬ ‫פולית‬ ‫מעיד?‬ ‫‪ .1‬עליה בכמויות ה‪ - Homocysteine-‬תוצאה אפשרית של חסר ‪ ,B12‬אך גם של‬
‫פולית‬ ‫ועוד (ממקדים חשד‬
‫חסר בחומצה פולית‪ .‬בנוסף עלייה זו מיוחסת למגוון מצבים אחרים ולכן‬
‫לחסר ב‪ B12-‬בלבד)‬
‫הספציפיות שלה ל‪ B12 -‬נמוכה‪ .‬עם זאת‪ ,‬הבדיקה זולה ולכן יותר בשימוש קליני‪.‬‬
‫‪ ‬בתחום האפור יש כמה אפשרויות ‪:‬‬ ‫‪ ‬אוכלוסיות מסוימות ‪:‬‬
‫‪ .2‬עליה ברמות ה‪ )Methylmalonyl-CoA=MMA( Methylmalonic acid-‬יותר‬
‫‪ .1‬בדיקת מטבוליזם ה‪Homocysteine-‬‬ ‫אלכוהוליסטים‪,‬‬
‫ספציפית לחסר ‪( B12‬אך מתרחשת גם באי ספיקת כליות)‪ ,‬כי שבריאקציה זו‬
‫‪ -‬פרוצדורה די נדירה‪ ,‬כי מאגרי‬ ‫קשישים או הסובלים‬
‫משתתף רק הוויטמין‪ .‬הבדיקה יכולה להיעשות בדם או בשתן‪ ,‬אך היא אינה‬
‫החומצה הפולית מתמלאים מהר‪.‬‬ ‫מתת‪-‬תזונה‪.‬‬
‫מבוצעת באופן שגרתי בשל מחירה היקר‪.‬‬
‫‪ .2‬בדיקת רמת חומצה פולית ב‪.RBCs-‬‬ ‫‪ ‬בדיקות של רמת המטבוליטים נחשבות רגישות מאוד‪ ,‬היות והעלייה ברמות‬
‫המטבוליטים מתרחשת הרבה לפני שרמות הוויטמין יורדות בדם‪.‬‬
 ‫‪ ‬בדיקות מטבוליטים או בדיקת ‪RBCs‬‬ ‫חסר חומצה פולית‬ ‫חסר ויטמין ‪B12‬‬
‫‪ folate‬יכולות גם להיעשות בחולים‬ ‫גבוה‬ ‫גבוה‬ ‫רמות ‪Homocysteine‬‬
‫שחושדים שסובלים מחסר משולב‪.‬‬ ‫נורמלי‬ ‫גבוה‬ ‫רמות ‪Methylmalonic acid‬‬

‫אבחון ‪: pernicious anemia‬‬

‫‪ ‬היות וחסר בוויטמין ‪ B12‬נדיר יחסית‪ ,‬כשמטופל מציג רמות נמוכות שלו נהוג לערוך‬
‫בירור אודות ‪ ,Pernicious anemia‬בעזרת חיפוש נוגדני ‪ anti-IF‬בזרם הדם‪.‬‬
‫‪ ‬האטיולוגיה לחסר בוויטמין ‪ B12‬לא מאד חשובה‪ ,‬אבל ‪ Pernicious anemia‬היא‬
‫יוצאת דופן היות וזו מחלה אוטואימונית בעלת ביטויים נוספים‪ ,‬שהטיפול בה לא‬
‫מאוד קל‪ ,‬ובנוסף היא עלולה להיות בקורלציה עם מחלות אוטואימוניות נוספות‪.‬‬

‫‪ ‬ברוב המקרים חסר ‪ B12‬נובע מבעיה בספיגה‪ ,‬ולכן בעבר בוצעה בדיקת ‪Schilling‬‬
‫‪ ,test‬לאיתור העילה לתת‪-‬ספיגה פוטנציאלית של ויטמין ‪ B12‬במערכת העיכול‪.‬‬
‫כיום בדיקה זו לא בשימוש מפני שתוצאותיה לא משנות את המהלך הטיפולי בחסר‪.‬‬

‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ ‬אין סכנה ל‪ Overload-‬של וויטמין ‪ B12‬או חומצה פולית ‪ -‬העודפים יתפנו בשתן‪.‬‬
‫‪ ‬לכן‪ ,‬בד"כ אם יש חשד קליני מוצק (היפר‪-‬סגמנטציה של נויטרופילים‪ ,‬מאקרוציטוזיס וכו') פשוט נטפל בהשלמת החסר‪.‬‬

‫טיפול בחסר חומצה פולית‬ ‫טיפול בחסר וויטמין ‪B12‬‬

‫כדורי חומצה פולית ‪:‬‬ ‫זריקות ויטמין ‪ B12‬לתוך השריר (‪ )IM‬במינון של ‪=mcg( 1000mcg‬מיקרוגרם)‪:‬‬
‫‪ ‬מינון של ‪ 1-5‬מ"ג למשך‬ ‫‪ ‬תחילה הן מטפלות במצב האנמי (לרוב זריקה אחת מספיקה לתיקון האנמיה)‬
‫לפחות ‪ 4‬חודשים (לא‬ ‫‪ ‬לאחר מכן הן ממלאות את מאגרי הוויטמין בגוף – כל זריקה גורמת למילוי ‪ 150‬מיקרוגרם במאגרים (לרוב ‪ 6‬זריקות מספיקות‬
‫לכל החיים)‪ ,‬בעצם עד‬ ‫למילוי המאגרים)‪.‬‬
‫התאוששות מלאה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מס' פרוטוקולי טיפול אפשריים באמצעות זריקות‪ ,‬ובד"כ נהוג לתת זריקה פעם בשבוע עד למילוי המאגרים‪ .‬לאחר מכן‬
‫‪ ‬מתן חומצה פולית עשוי‬ ‫עוברים להזרקות חודשיות למשך שנים כדי לוודא שההפרעה לא תחזור (אלא אם הסיבה לחסר מאוד ברורה וניתנת לתיקון‬
‫לתקן גם חלק‬ ‫בקלות‪ ,‬לרוב זה לא המקרה)‪.‬‬
‫מסימפטומי האנמיה‬ ‫‪ ‬עבור ‪ Pernicious anemia‬הטיפול המחייב יהיה זריקה חודשית למשך כל החיים‪.‬‬
‫הנובעת מחסר ‪B12‬‬ ‫מתן פומי של כדורי ויטמין ‪( B12‬שאינם כדורי מציצה)‪:‬‬
‫(במיוחד אם היה חסר‬ ‫‪ ‬ניתנים במינון גבוה של ‪ ,1000-2000mcg‬ממנו נספגים דיפוזית באופן פסיבי דרך ממברנות מערכת העיכול ‪.)10mcg=( 1%‬‬
‫משולב של ‪ B12‬וחומצה‬ ‫‪ ‬הוכח מחקרית שאין הבדל קליני בין תוצאות כדורי ‪ B12‬לזריקות תוך‪-‬שריריות‪ ,‬אך נכון להיום הזריקות עדיפות על הכדורים‪ ,‬היות‬
‫פולית‪ ,‬אך גם אם היה‬ ‫ששיעור ה‪ Relapse-‬במתן פומי גבוה יותר וגם ההישנות נוטה להופיע מהר יותר‪.‬‬
‫חסר רק של ‪ ,)B12‬אולם‬ ‫כדורי מציצה (‪ )sublingual‬של ויטמין ‪: B12‬‬
‫לא את תסמיניה‬ ‫‪ ‬אחד הטיפולים החדישים בחסר ‪B12‬‬
‫הנוירולוגים של אנמיה‬ ‫‪ ‬הכדורים נספגים ישירות לזרם הדם מתחת ללשון (‪ ,)Sublingual Cbl‬ועל כן הדיסטריביוציה זהה לשיטת ההזרקה ‪( IM‬שתיהן‬
‫כזו‪ ,‬ועל כן חייבים תמיד‬ ‫שיטות ‪ Parenteral‬שבעצם עוקפות ספיגה דרך מערכת העיכול)‪.‬‬
‫לברר מהו סוג החסר‬ ‫‪ ‬עם זאת‪ ,‬הטיפול הזה טרם הוכח מדעית‪.‬‬
‫בטרם תחילת הטיפול‪.‬‬ ‫ניטור אודות יעילות הטיפול בחסר ב‪: B12-‬‬
‫הניטור אודות יעילות הטיפול מתבסס על תיקונם של הערכים שהופרו בעקבות האנמיה ‪:‬‬
‫אספקט נוירולוגי‬ ‫אספקט המטולוגי‬
‫הסימפטומים הנוירולוגים לא‬ ‫‪ ‬הרמות הגבוהות של ‪ LDH‬ו‪ Indirect bilirubin-‬מתנרמלות ויורדות תוך ‪ 1-2‬ימים מתחילת הטיפול‪.‬‬
‫תמיד הפיכים‪ ,‬אך נהוג לומר‬ ‫‪ ‬השינוי של הפקת ‪ Normoblasts‬במקום ‪ Megaloblasts‬ב‪ Erythropoiesis-‬במח העצם מתרחש‬
‫שחסר ‪ B12‬שלווה בסימפטומים‬ ‫תוך ‪ 1-2‬ימים‪.‬‬
‫כאלו שלא נמשכו מעל ‪ 3‬חודשים‬ ‫‪ ‬תוך כמה ימים ההרגשה משתפרת מאוד‪.‬‬
‫הם הפיכים‪ .‬גם אם הסימפטומים‬ ‫‪ Reticulocytosis ‬מתבטא תוך ‪ 3-4‬ימים – מהר יותר ביחס לתגובה לטיפול של אנמיה מחסר ברזל‪.‬‬
‫הפיכים‪ ,‬ההתאוששות הנוירולוגית‬ ‫‪ ‬רמות ההמוגלובין ‪ -‬מתחילות לעלות כעבור ‪ 10‬ימים‪ ,‬ומתנרמלות לאחר חודשיים (‪ 8‬שבועות)‪.‬‬
‫יכולה לקחת חודשים רבים‬

‫במהלך הטיפול באנמיה של חסר ‪ B12‬מנסים להימנע מעירויי דם‪ ,‬כי החולים מפתחים ‪ Hypervolemic state‬כמנגנון פיצוי הכולל‬
‫הגדלת נפח הפלסמה‪ ,‬ולכן עירויי דם עלולים לסכן בבצקת ריאות‪ .‬בנוסף‪ ,‬היות והטיפול באמצעות מתן ‪ B12‬מאיץ ‪Hematopoiesis‬‬
‫ויצירת תאים ההמטופויטים חדשים‪ ,‬ריכוזי האשלגן והזרחן בפלסמה מידלדלים‪ ,‬שכן יצירת התאים החדשים מעלה את הצריכה של‬
‫אלקטרוליטים אלו‪ .‬זה מסכן ב‪ ,Hypokalemia-‬ומצריך מעקב אחר רמות האלקטרוליטים בתחילת הטיפול באנמיה‪.‬‬

‫** לא הוכנסו לסיכומון – טבלת סיכום אנמיות ‪ +‬מקרים קליניים – החל מעמוד ‪ 53‬בסיכום המאוחד‪.‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובות ‪ )31 :‬ד'‪ )32 ,‬ד'‬

 ‫סיכומון ‪ – 5‬אנמיה המוליטית‬

‫הקדמה ‪:‬‬

‫המוליזה – מצב בו הכדורית האדומה מסיימת את חייה בטרם עת (פחות מ‪ 120-‬יום)‪ .‬לא כל המוליזה גורמת לאנמיה המוליטית – כדי שזו תיווצר‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫קצב ההרס של הכדוריות צריך לעלות על קצב ייצורן במח העצם‪.‬‬
‫התפקיד העיקרי של כדורית הדם האדומה הוא נשיאה של החמצן אל הרקמות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הכדורית בנויה כ‪ - Biconcave shaped cell -‬דיסקה הקעורה בשני צדדיה‪ ,‬מה שמאפשר שטח פנים גדול יחסית לנפח‪ .‬כך הכדורית יכולה‬ ‫‪‬‬
‫לעמוד בשינויים המבניים אותם היא פוגשת בכלי הדם הקטנים ובלחצי הזרימה החזקים של זרם הדם (‪ .)Shear stress‬כלומר‪ ,‬מבנה זה‬
‫מאפשר גמישות מבנית והוא מאוד חשוב בהיבט של ההמוליזה‪.‬‬
‫‪ o‬לדוגמה ‪ :‬בטחול קיימים ‪ cords of billroth‬דרכם הכדורית צריכה לעבור כדי לצאת לדם‪ .‬כדורית שאיבדה את המבנה המיוחד‪ ,‬עקב‬
‫הזדקנות פיזיולוגית או סיבות פתולוגיות לא תצליח לעבור דרך הקוריות‪ ,‬תיבלע ע"י מאקרופאגים רטיקולו‪-‬אנדותליאליים ותפורק‬

‫תכולת כדורית הדם האדומה ‪:‬‬

‫‪ ‬לכדורית יש תוכן מאוד מצומצם – היא מאבדת את הגרעין‪ ,‬המיטוכונדריה והריבוזום במהלך ההבשלה ולכן כל היכולות הסינטטיות שלה‬
‫(הנסמכות על שעתוק ותרגום גנים) אובדות עם יציאתה לזרם הדם‪ .‬עם זאת‪ ,‬הכדורית מצליחה לשרוד יחסית הרבה זמן בדם ההיקפי‪.‬‬
‫‪ ‬תכולת הכדורית היא ‪:‬‬
‫אנזימים‬ ‫חלבוני מבנה‬ ‫המוגלובין‬
‫לצרכי‬ ‫‪ ‬חלק משלד התא‪.‬‬ ‫החלבון‬
‫גליקוליזה וכוח‬ ‫‪ ‬נמצאים מתחת לממברנה הליפידית במבנה שתי וערב שמייצב את מבנה הכדורית ומקנה לה גמישות בשילוב חוסן‪.‬‬ ‫החשוב‬
‫מחזר‬ ‫‪ ‬המערך האופקי מבוסס על החלבון ‪ Spectrin‬והמערך האנכי מבוסס בעיקר על החלבון ‪.Ankyrin‬‬ ‫ביותר‬
‫‪ ‬יש מחלות מולדות בהן יש פגיעה בחלבונים אלו‪ ,‬מה שמוביל לפגיעה בגמישות המבנית של הכדורית ולהרס שלה‪ .‬זו אחת‬ ‫הנושא את‬
‫הסיבות לאנמיה המוליטית‪.‬‬ ‫החמצן‬

‫הלחצים המופעלים על הכדורית ‪:‬‬

‫סטרס אוקסידטיבי‬ ‫סטרס מכני‬
‫על מנת לנטרלו‪ ,‬הכדורית צריכה להחזיק מערך של‬ ‫צורתה משתנה כל הזמן ויש עליה כוחות גזירה (הכדורית מוטחת ע"י זרם הדם ע"ג דופן כלי הדם‪ ,‬מה‬
‫כוחות חיזור‬ ‫שיכול לשבור אותה)‬

‫המערכים האנזימטיים של הכדורית ‪:‬‬

‫‪ ‬אנזימים התומכים בתהליך הגליקוליזה ‪ -‬הכדורית חסרת מיטוכונדריה ולכן מייצרת את כל האנרגיה שלה בתהליך הגליקוליזה‪.‬‬
‫‪ ‬מערך חיזור ‪ -‬אנזימים המשמרים את הגלוטטיון האחראי על נטרול רדיקלים חופשיים והתמודדות עם סטרס חמצוני (חשוב בהקשר של ‪.)G6PD‬‬

‫‪: Maturation & differentiation‬‬

‫‪ ‬הכדורית נוצרת במח העצם מתא גזע שהופך לאריתרובלסט (עד היציאה לדם ההיקפי עוברים ‪ 7-10‬ימים)‪.‬‬
‫‪ ‬עם ההתבגרות‪ ,‬הגרעין הופך יותר דחוס ובשלב המעבר מ‪ normoblast-‬ל‪ reticulocyte-‬הוא נפלט החוצה‪.‬‬
‫‪: Reticulocyte ‬‬
‫‪ o‬השלב האחרון טרם ההתבגרות‬
‫‪ o‬מהווה סמן מאוד חשוב של המוליזה‪.‬‬
‫‪ o‬הרטיקולוציט הוא התא היחיד שבמצב תקין שוהה גם במח העצם וגם בדם ההיקפי‪.‬‬
‫‪ o‬הוא מתקיים כ‪ 4-‬ימים בממוצע בטרם הופך לאריטרוציט בשל‪ .‬ביממה האחרונה לקיומו הוא נזרק לדם ההיקפי (לרטיקולוציט בפריפריה‬
‫לוקח יממה להפוך לאריתרוציט בשל)‪.‬‬
‫‪ o‬באופן תקין‪ ,‬רטיקולוציטים מהווים ‪ 1-2%‬מסך ספירת הדם‪.‬‬
‫‪ o‬במשטח דם היקפי‪ ,‬ניתן לראות את הרטיקולוציט בצביעת גימזה כתא סגלגל וגדול יותר המכיל שאריות ריבוזומים ורנ"א‪ ,‬לכן הוא נקרא גם‬
‫‪.Polychromatophil‬‬
‫‪ ‬במצבים בהם יש הרס מוגבר של כדוריות או אובדן מסיבי של דם‪ ,‬מח העצם יגיב ע"י העלאת יכולת הייצור (נראה עלייה ברמות ‪ – )EPO‬אנמיה‬
‫המוליטית היא אנמיה ‪: hyper-proliferative‬‬
‫‪ o‬מח העצם מייצר רטיקולוציטים בכמות גדולה יותר ‪ ‬יותר רטיקולוציטים יצאו לדם ההיקפי‬
‫‪ o‬מח העצם מוציא לדם רטיקולוציטים לא בשלים (בני פחות מ‪ 3-‬ימים) ‪ ‬הרטיקולוציטים ישהו בדם יותר זמן בטרם יבשילו לאריטרוציטים‪.‬‬
‫‪ o‬תהיה עליה משמעותית ברמת הרטיקולוצטים בדם‪ ,‬חלקה "אמתית" ונובעת מייצור‪-‬יתר של רטיקולוציטים וחלקה "לא אמתית" ונובעת‬
‫מיציאה מוקדמת שלהם ממח העצם‪.‬‬
‫‪ o‬רמת רטיקולוציטים מוגברת בדם ההיקפי היא לא רק מרקר אפשרי לאנמיה המוליטית‪ ,‬אלא גם מהווה מדד יחסי לחומרת האנמיה‬
‫ההמוליטית ‪ :‬ככל שהיא קשה יותר כך נצפה לרמה מוגברת יותר‪.‬‬
 ‫מה קורה לאריטרוציט שהזדקן ?‬
‫ביטוי אנטיגנים וזיהוי ע"י מקרופאגים‬ ‫פירוק הממברנה ואיבוד מבנה הדיסקה‬
‫‪ Phosphatidylserine ‬לרוב מבוטא בחלק הפנימי של‬ ‫‪ ‬בכל מעבר בטחול הרטיקולוציט מאבד חלקים מהממברנה שלו‪ ,‬כיוון שהמאקרופאג יכול‬
‫הממברנה‪.‬‬ ‫לאכול חלק מהממברנה‪.‬‬
‫‪ ‬עם ההזדקנות של האריטרוציט הוא עושה ‪ ,Flip-flop‬עובר‬ ‫‪ ‬נפח הכדורית לא משתנה‪ ,‬ולכן צורת האריתרוציט משתנה מדיסקה לעגלגלה‪ ,‬הוא הופך‬
‫החוצה ומתבטא על פני ממברנת האריתרוציט הזקן ‪:‬‬ ‫ל‪.Spherocyte-‬‬
‫המקרופאג מזהה אותו כ‪ Neoantigen-‬ובולע אותו‬ ‫‪ ‬הספרוציט לא יכול לעבור בהצלחה את ה‪ cords-‬של הטחול‪ ,‬ולכן יסולק ע"י מאקרופגים‪.‬‬

‫פירוק כדוריות ‪:‬‬

‫פירוק כדוריות בתוך כלי הדם‬ ‫פירוק כדוריות בכבד ובטחול‬
‫‪ ‬ההמוגלובין נשפך לזרם הדם והוא מאוד טוקסי‬
‫(יכול לגרום לנזק חמצוני)‪.‬‬ ‫כדורית זקנה מתפנה בטחול או בכבד‬
‫(מערכת ה‪ )RES-‬ע"י מאקרופאגים‬
‫‪ ‬מנגנון ההגנה הוא ‪ , Haptoglobin‬שנקשר‬ ‫(שבכבד נקראים ‪)Kupffer cells‬‬
‫להמוגלובין החופשי ומסלק אותו דרך השתן‪.‬‬
‫‪ ‬לכן‪ ,‬בהמוליזה תוך‪-‬כלית רמות ה‪Haptoglobin‬‬
‫יורדות עקב צריכה שלו‬
‫המוגלובין‬ ‫ברזל‬

‫נתפס ע"י הטרנספרין‬

‫גלובינים‬ ‫‪Heme‬‬ ‫ונאגר בעיקר בכבד‬
‫כ‪ferritin-‬‬

‫יתפרק לביליוורדין‬
‫מתפרקים לחומצות‬ ‫שיהפוך לבילירובין‬
‫אמינו לשם בנייה מחדש‬ ‫ויתפנה דרך הכבד‬
‫(במרה)‬

‫אנמיה‬

‫אנמיה יכולה להתרחש עקב ‪ 3‬סיבות ‪:‬‬

‫אובדן דם‬ ‫הרס מוגבר של אריטרוציטים‬ ‫ייצור מופחת של אריטרוציטים‬

‫יגרום בתגובה לייצור מוגבר במח‬ ‫בתגובה מתרחש ייצור מוגבר של אריטרוציטים במח העצם (שלא‬ ‫‪  Hypo-proliferative anemia ‬מבטאות‬
‫העצם‪ ,‬ולכן תיגרם ‪hyper-‬‬ ‫מעורב) ‪hyper-proliferative anemia ‬‬ ‫בעיית ייצור במח העצם‬
‫‪proliferative anemia‬‬ ‫‪ ‬נובע עקב חסרים באבני בניין (כמו ברזל‪,B12 ,‬‬
‫‪ )folate‬או עקב מחלות של מח העצם‬

‫אנמיה המוליטית‬

‫המוליזה – הרס מוקדם מהצפוי של כדוריות דם אדומות‬ ‫‪‬‬

‫אנמיה המוליטית ‪ -‬מתרחשת כאשר מח העצם אינו מצליח לפצות על ההרס הפריפרי של ‪ – RBCs‬קצב ההרס של כדוריות הדם האדומות עולה‬ ‫‪‬‬
‫על קצב הייצור של מח העצם‪.‬‬
‫‪ o‬כל עוד קצב הייצור מצליח "להדביק" את קצב ההרס לא נראה אנמיה‪ ,‬אלא רק המוליזה‪.‬‬
‫‪ o‬יש חולים במחלות שונות שיכולים להציג שנים המוליזה ללא אנמיה המוליטית‪ ,‬ובעצם להיות א‪-‬סימפטומטיים מהבחינה הזו‪.‬‬
‫‪ – RBC survival‬כמה זמן חיה הכדורית‪ ,‬באופן תקין ‪ 120‬יום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בסיכום יש פירוט של הנוסחאות‪ ,‬אני די בטוחה שאמר שלא צריך לדעת אותן‬
‫‪ – RBC turnover rate‬כמה אחוז מה‪ RBCs-‬בסירקולציה נהרסים ביממה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קלסיפיקציות של אנמיה המוליטית‬

‫‪: Intrinsic vs. extrinsic‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪Intrinsic vs.‬‬
‫‪extrinsic‬‬

‫גורמים‬ ‫גורמים‬
‫אינטרינזיים‬ ‫אקסטרינזיים‬

‫‪Paroxysmal nocturnal‬‬ ‫הרס מכני‬ ‫‪Transfusion‬‬

‫‪Enzymopathies‬‬ ‫‪Hemoglobinopathies‬‬ ‫‪Membranopathies‬‬ ‫)‪hemoglobinuria (PNH‬‬
‫זיהומי‬ ‫טוקסי‬ ‫אוטואימוני‬ ‫תרופות‬
‫‪reactions‬‬
 ‫סיבות אקסטרינזיות (‪)Extracorpuscular‬‬
‫פגיעה חיצונית בכדורית‬
‫מחלות אוטואימוניות‬
‫גורמות בד"כ ליצירתנוגדנים עצמיים מסוג ‪ IgG‬כנגד הכדורית – ‪AI hemolytic anemia‬‬
‫(הסיבה האקסטרינזית השכיחה ביותר בעולם המערבי)‬
‫‪Transfusion reactions‬‬
‫עקב חוסר התאמה בסוג הדם בין תורם לנתרם‬
‫תרופות‬
‫למשל פניצילין‬
‫‪Fragmentation hemolysis‬‬
‫‪ ‬הרס מכני של הכדורית כתוצאה מכוחות מכניים על מסתם תותב‪ ,‬לחץ דם גבוה‪,DIC ,‬‬
‫‪ Thrombotic thrombocytopenic purpura -TTP‬בה נוצרים מיקרו‪-‬טרומבוסים ועוד)‬
‫‪ ‬אחד מהגורמים ל‪ Fragmentation hemolysis-‬הוא ‪Familial hemolytic-uremic‬‬
‫)‪ .syndrome (HUS‬זו הסיבה האקסטרינזית היחידה שהיא תורשתית ומולדת ! היא‬
‫נגרמת עקב מוטציות במע' המשלים והיא מחלה מאוד נדירה‪.‬‬
‫זיהומים‬
‫למשל מלריה וברטונלה)‬
‫חשיפה לטוקסינים שונים‬
‫הכשת נחש‪ ,‬מתכות כבדות ועוד)‪.‬‬
‫מחלות כבד‬
‫הכבד הוא האיבר העיקרי שאחראי על מטבוליזם של שומנים‪ .‬כשיש פגיעה בכבד‪ ,‬יש עליה‬
‫ניכרת בכמות השומן בדם‪ ,‬שיכול להיספח על ממברנת הכדורית האדומה‪ .‬כתוצאה מכך‬
‫תשתנה צורת הממברנה‪ ,‬מה שיביא להמוליזה‪.‬‬
‫הגדלה של הטחול ‪:‬‬
‫הכדורית תב לה שם יותר זמן מבחינה סטטיסטית‪ ,‬ולכן היא יותר חשופה להרס ע"י‬
‫מאקרופאגים‪.‬‬
‫‪ ‬כשאחד החלבונים במערך חסר (מוטציה סומטית)‪ ,‬הכדורית‬
‫‪ ‬כיום נותנים ‪ ieculizumab‬שמעכבת את מערכת המשלים‬
‫סיבות אינטרינזיות (‪)Intracorpuscular‬‬
‫קשורות בכדורית עצמה – בעיה בייצור או בתפקוד של מרכיבי‬
‫הכדורית ‪ :‬בהמוגלובין‪ ,‬באנזימים האחראיים על ייצור אנרגיה‬
‫וחיזור ובחלבוני המבנה של הממברנה האחראיים על שלמותה‪.‬‬
‫רוב הסיבות האינטרינזיות הן מולדות‬
‫‪Enzymopathies‬‬
‫‪ - G6PD ‬ההפרעה האנזימתית השכיחה ביותר‪.‬‬
‫‪ - Pyruvate kinase deficiency ‬השנייה בשכיחותה‪ ,‬אך‬
‫מאוד נדירה כשלעצמה‪ PK .‬חשוב בגליקוליזה‪ 1‬בה נוצר ‪.ATP‬‬
‫הרטיקולוציטים זקוקים להרבה אנרגיה לצורך התפתחותם‪,‬‬
‫ולכן ב‪ PK deficiency-‬הם ייהרסו מוקדם עקב חסר ‪.ATP‬‬
‫‪Hemoglobinopathies‬‬
‫‪ - Sickle cell disease ‬אנמיה חרמשית‪.‬‬
‫‪Thalassemias ‬‬
‫‪ ‬בשתי המחלות יש הפרעה בייצור המוגלובין שמביאה לפגם‬
‫באחת משרשראות החלבון‪ .‬כתוצאה מכך ‪:‬‬
‫‪ .1‬נשיאת החמצן נפגעת‬
‫‪ .2‬השרשראות שוקעות בכדורית האדומה ומשנות את מבנה‬
‫הממברנה כך שהיא חשופה לנזק חמצוני‪.‬‬
‫‪:Membranopathies‬‬
‫‪.Elliptocytosis ‬‬
‫‪ – Hereditary spherocytosis ‬היא החשובה יותר‪.‬‬
‫)‪Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH‬‬
‫‪ ‬האנמיה ההמוליטית האינטרינזית היחידה שהיא נרכשת ולא‬
‫מולדת‪.‬‬
‫‪ ‬על הכדורית האדומה יש מערך חלבונים שמגנים עליה‬
‫ממערכת המשלים‬
‫עוברת המוליזה ע"י מערכת המשלים‪.‬‬

‫חלוקה לפי המיקום של ההרס ‪( Intravascular vs. extravascular hemolysis -‬החלוקה החשובה ביותר היות שהיא פתו‪-‬פיזיולוגית) ‪:‬‬ ‫‪.2‬‬

‫‪Intravascular vs.‬‬
‫‪extravascular‬‬

‫‪Extravascular‬‬ ‫‪Intravascular‬‬

‫טראומה ישירה‬
‫‪Hemoglobinopathies‬‬ ‫הפרעות ממברנליות‬
‫‪AIHA‬‬ ‫‪SHEAR STRESS‬‬ ‫( ‪march‬‬ ‫בתיווך מערכת המשלים‬ ‫‪Mismatched blood‬‬ ‫טוקסינים‬
‫(טלסמיות)‬ ‫(ספרוציטוזיס)‬
‫)‪hemoglobinuria‬‬

‫‪Intravascular‬‬ ‫‪Extravascular‬‬
‫‪ ‬ב‪ 15%-‬מהמקרים‪ ,‬הכדורית לא מספיקה להגיע לטחול‪ ,‬והיא נהרסת בתוך כלי הדם‪ ,‬בדר"כ בגלל כוחות מכניים חזקים‪.‬‬ ‫‪ ‬זה המצב ברוב המחלות ‪-‬‬
‫‪March hemoglobinuria‬‬ ‫הכדורית תיהרס ב‪RES-‬‬
‫בחיילים שעושים מסעות ארוכים או ברצי מרתון ‪ -‬המכה החוזרת של הרגל על הקרקע גורמת לטראומה מכנית על הכדוריות‬ ‫(טחול‪ ,‬כבד)‪.‬‬
‫שנהרסות באזור הרגליים‪.‬‬ ‫‪ ‬במצבים אלו הפגיעה המבנית‬
‫‪Complement mediated‬‬ ‫בכדורית לא הורסת אותה‬
‫‪ ‬למשל ב‪ - PNH-‬כשכדורית חשופה למערכת המשלים‪ ,‬והיא מצליחה לפעול עד ליצירת ‪ ,MAC‬יש הרס מהיר של הכדורית‬ ‫באופן מיידי (כמו שקורה ב‪-‬‬
‫שמתרחש בתוך כלי הדם‪.‬‬ ‫‪,)Intravascular hemolysis‬‬
‫‪ ‬החולים יופיעו עם שתן שחור‪ ,‬כיוון ש‪ Haptoglobin-‬לא מצליח לאסוף את כל ההמוגלובין בדם‪ ,‬ולכן הוא מופיע בשתן‪.‬‬ ‫ולכן היא מתרחשת מחוץ לכלי‬
‫‪ ‬יש גם מחלות אוטואימוניות בהן נוצרים נוגדני ‪ IgM‬שמסוגלים לקשור מרכיבי משלים ולכן הן גורמות להמוליזה תוך‪-‬כלית‪.‬‬ ‫הדם בתיווך מקרופאגים של‬
‫עם זאת‪ ,‬לרוב אנמיה המוליטית אוטואימונית היא חוץ‪-‬כלית כי בדר"כ יש מעורבות של נוגדני ‪ IgG‬עצמיים שלא מסוגלים‬ ‫ה‪ RES-‬שמזהים את חוסר‬
‫לקשור מרכיבי משלים‪.‬‬ ‫התקינות בכדורית והורסים‬
‫‪Mismatched blood‬‬ ‫אותה‪.‬‬
‫חוסר התאמה בין סוג הדם של תורם ונתרם‪.‬‬ ‫סיבות‬
‫‪Toxins‬‬ ‫‪ - AIHA ‬המוליזה אוטואימונית‪.‬‬
‫‪ ‬חיידקים (כמו קלוסטרידיום) שמשחררים טוקסינים שתוקפים את הכדורית בתוך כלי הדם‬ ‫‪- Membrane disorders ‬‬
‫‪ ‬רעלנים של נחשים ועכבישים שיכולים לחורר את הכדוריות עוד בזרם הדם ועוד‪.‬‬ ‫אנמיה חרמשית וספרוציטוזיס‬
‫‪ ‬גם החומרים שגורמים לאנמיה המוליטית בחולי ‪ G6PD‬יכולים להיחשב לרעלנים‬ ‫תורשתית‪.‬‬
‫‪Shear stress‬‬ ‫‪- Hemoglobinopathies ‬‬
‫כתוצאה מכוחות גזירה‪ ,‬לחץ דם גבוה או מסתם תותב (‪)Fragmentation/microangiopathic hemolysis‬‬ ‫‪.Thalassemia‬‬

‫‪1‬‬
‫הוא דה‪-‬פוספסטאזה שמוציאה פוספט מ‪ Phosphoenolpyruvate-‬והופכת אותו לפירובאט‬
 ‫‪: Chronic vs. acute onset‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ ‬למשל מחלות תורשתיות (כרוני) מול המוליזה כתוצאה מתרופה (אקוטי)‪.‬‬
‫‪: Hereditary vs. acquired‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪ ‬מחלות מולדות שגורמות להמוליזה כרונית שיכולה להחמיר לאנמיה המוליטית (בעיקר במצבי עקה) ‪ ,G6PD :‬ספרוציטוזיס ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬מצבים נרכשים שיכולים לגרום לכך ‪ :‬מחלות אוטואימוניות שונות‪ ,‬זיהומים (למשל מלריה שהיא גורם נרכש מרכזי) ועוד‪.‬‬

‫ביטוי קליני ‪:‬‬

‫‪ ‬הביטוי הקליני מגוון ותלוי במהלך המחלה (האם היא אקוטית או כרונית)‪.‬‬
‫‪ ‬נראה ביטויים של אנמיה‪ ,‬ביטויים של המוליזה וביטויים ספציפיים למחלה או למצב שגרמו לאנמיה ההמוליטית ‪:‬‬

‫סימנים ספציפיים למחלה‬ ‫סימנים כלליים‬

‫ביטויים שונים של אנמיה המוליטית קשורים במחלה הבסיסית ‪:‬‬
‫תלסמיה ‪:‬‬
‫‪ ‬לסת עכברית (‪ )Chipmunk face‬ו‪( Frontal bossing-‬בלט‬
‫של המצח)‪ .‬במחלה זו כדוריות הדם נהרסות בזרם הדם‬
‫ובנוסף יש ‪  Ineffective erythropoiesis‬מח העצם‬
‫עסוק בהעלאת קצב הייצור‪ ,‬וכתוצאה מכך יש הרחבה של‬
‫המרווח התוך לשדי‪ ,‬מה שבולט בעיקר בעצמות השטוחות‪.‬‬
‫‪ ‬בצילום נראה מעין שיערות על העצמות ‪- Hair on end -‬‬
‫סימן לעבודה מוגברת של מח העצם במחלה‪.‬‬
‫‪: Cold agglutinin disease‬‬
‫‪ ‬מאופיינת בקיום נוגדנים עצמיים מסוג ‪ IgM‬נגד הכדורית‪.‬‬
‫‪ ‬נוגדן ‪ IgM‬הוא בעל ‪ 5‬זרועות ‪ -‬נוגדן אחד תופס ‪ 5‬כדוריות‬
‫וגורם לאגלוטינציה שמובילה להמוליזה‪.‬‬
‫‪ ‬הנוגדן נקשר לכדורית רק בטמפ' הנמוכות מה‪Core body -‬‬
‫‪ ,temperature‬כלומר הנוגדן לא ייצמד לכדורית באזורי‬
‫הטחול עם סירקולציה מרכזית‪ ,‬אלא בקצות הגפיים‪ ,‬תנוכי‬
‫האוזניים והאף‪ ,‬או בחשיפה מסיבית לקור‪.‬‬
‫‪ ‬האיסכמיה שנוצרת היא לרוב הפיכה (טובלים את היד או‬
‫הרגל בגיגית מים חמים)‪ ,‬כתלות בכמה מהר תהיה התגובה‪.‬‬
‫‪ ‬חיוורון ‪ -‬סימן אוניברסלי לירידה בהמוגלובין‪ ,‬ניכר במיוחד מתחת ללשון ובלחמית העין‪.‬‬
‫בהמוליזות אקוטיות נראה יותר חיוורון‪ ,‬עקב ירידה דרסטית ב‪ RBCs-‬שהגוף לא מספיק‬
‫להסתגל אליה‪.‬‬
‫‪ ‬חולשה ו‪( Exertional dyspnea-‬קוצר נשימה במאמץ) –סימנים לירידה בהמוגלובין‪.‬‬
‫‪ ‬דפיקות לב שנשמעות באוזניים וכאבי ראש – ביטוי לאנמיה‪.‬‬
‫‪ ‬כאבי גב – ביטוי לתגובת מח העצם להמוליזה‪ ,‬בעיקר כשההמוליזה היא אקוטית ותוך‪-‬כלית‪.‬‬
‫יש הרחבה של ה‪ medulla-‬בעצמות סביב מח העצם הגדל‪ ,‬וזה יכול לגרום לכאב באזורים‬
‫שמכילים את העצמות העשירות ביותר במח העצם‪ ,‬למשל החוליות (ולכן יהיו כאבי גב)‪.‬‬
‫‪ ‬צהבת ‪ -‬סמן לפירוק מוגבר של ‪ .RBCs‬כשרמת הבילירובין מעל ‪ 2‬מ"ג אחוז‪ ,‬נראה צהבת‬
‫בעיקר מתחת ללשון וב‪ .sclera-‬הבילירובין שעולה הוא בלתי ישיר ‪ -‬בילירובין שנוצר‬
‫מההמוגלובין שמשתחרר מהכדוריות המפורקות ולא בילירובין שעבר קוניוגציה בכבד‪ .‬בד"כ‬
‫רמת הבילירובין בצהבת על רקע אנמיה המוליטית לא תהיה מעל ‪ 5‬מ"ג אחוז‪ ,‬ולכן ערך‬
‫גבוה מכך מצביע על אטיולוגיה אחרת להיפרבילירובינמיה‪.‬‬
‫‪ ‬הגדלת טחול ‪ -‬במקרים בהם הרס הכדורית נעשה בצורה ‪( Extravascular‬יש פרוליפרציה‬
‫של מאקרופאגים עקב כך שצריך להרוס הרבה כדוריות)‪.‬‬
‫‪ ‬שתן שחור ‪ -‬ביטוי להמוגלובינוריה ‪ -‬שחרור כמויות גדולות של המוגלובין בהמוליזה‬
‫אינטרה‪-‬וסקולרית‪.‬‬
‫‪ ‬אבני מרה ‪ -‬אלו לא אבני כולסטרול קלאסיות‪ ,‬אלא כאלו שקשורות בכמויות אדירות של‬
‫בילירובין‪ .‬מהוות ביטוי להמוליזה כרונית‪ ,‬היות שלוקח שנים רבות ליצור כמויות כה גדולות‬
‫של בילירובין עד כדי כך שתיווצרנה אבנים‪.‬‬

‫אבחנה מעבדתית ‪:‬‬

‫ממצאים מעבדתיים‬
‫‪ ‬ירידה בהמוגלובין‬
‫‪ ‬עליה ברטיקולוציטים‬
‫– רטיקולוציטוזיס‬
‫‪ ‬עליה בביומרקרים של‬
‫הרס כדוריות (‪LDH‬‬
‫ובילירובין לא‪-‬ישיר)‬
‫‪ ‬עלייה קלה ב‪MCV-‬‬
‫‪ ‬ירידה‬
‫ב‪Haptoglobin-‬‬
‫(מרקר מאוד רגיש‬
‫להמוליזה)‪.‬‬
‫משטח דם‬
‫‪Schistocytes‬‬ ‫‪Spherocytes‬‬ ‫‪Polychromasia‬‬
‫‪ ‬שברי תאים ‪.Helmet cells -‬‬ ‫‪ ‬במעברה ב‪ RES-‬הכדורית "חוטפת‬ ‫‪ ‬עודף‬
‫‪ ‬נוצר עקב הרס מכני של הכדוריות כחלק מ‪-‬‬ ‫ביסים" ממקרופאגים‪ ,‬עקב פגיעה‬ ‫רטיקולוציטים‪.‬‬
‫‪( Fragmentation hemolysis‬למשל ב‪,TTP ,DIC-‬‬ ‫באינטראקציה בין חלבוני שלד התא‬ ‫‪ ‬הרטיקולוציט‬
‫עקב מסתם תותב ועוד)‪.‬‬ ‫לממברנה או עקב התכסות הממברנה‬ ‫ייראה גדול יותר‬
‫‪ ‬ממצא של אנמיה המוליטית חריפה יחד עם‬ ‫בנוגדנים עצמיים‪.‬‬ ‫וסגול יותר‬
‫שיסטוציטים רבים וטרומבוציטופניה מכווין ל‪TTP -‬‬ ‫‪ ‬כתוצאה מכך הכדורית מקבלת מבנה‬ ‫בגימזה בגלל‬
‫(‪TPP .)Thrombotic thrombocytopenic purpura‬‬ ‫עגלגל וכדורי של ספרוציט ללא ההילה‬ ‫נוכחות ריבוזומים‬
‫הוא אחד מהמצבים הבודדים של ‪Fragmentation‬‬ ‫הבהירה האופיינית ל‪Biconcave disc-‬‬ ‫ורנ"א‪.‬‬
‫‪ hemolysis‬שיכול לסכן חיים באופן מיידי‪.‬‬ ‫של כדורית תקינה‪.‬‬
‫‪ ‬זה סימן לא ספציפי להמוליזה‪ ,‬אם כי‬
‫רואים אותו בעיקר ב‪AI hemolytic -‬‬
‫‪ anemia‬ובספרוציטוזיס תורשתי‬
‫(בספרוציטוזיס תורשתי אופייני לראות‬
‫ספרוציטים מאוד קטנים)‪.‬‬

‫‪: Decompensated hemolysis‬‬

‫המוליזה יכולה להתבטא כ‪ , Decompensated hemolysis-‬שהיא מצב מסוכן מאוד‪ .‬זו המוליזה שמתפתחת מאוד מהר כך שמח העצם לא‬ ‫‪‬‬
‫מספיק לעשות קומפנסציה ברמה סבירה ‪ ‬נוצרת המוליזה מאוד סוערת שיכולה להוביל למוות אם לא תטופל במהרה‪.‬‬
‫קבוצות סיכון למצב זה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬נשים בהריון‬
‫‪ o‬אנשים שסובלים מחסר באבני הבניין הדרושות לאריתרופויזיס (חסר בחומצה פולית‪ ,‬בוויטמין ‪ ,B12‬בברזל ועוד)‬
‫‪ o‬חולי כליות כרוניים (בגלל יכולת הפרשה נמוכה של ‪ EPO .EPO‬הוא הפקטור החשוב ביותר לשם הגברת ייצור הכדוריות במח העצם)‬
‫‪ o‬חולים הסובלים מזיהום חמור‪.‬‬
‫‪ o‬הופעה אקוטית של ההמוליזה‪.‬‬
 ‫סוגים ספציפיים של‬
‫אנמיה המוליטית‬

‫‪Hereditary‬‬ ‫‪Macroangiopathic‬‬ ‫‪Autoimmune‬‬

‫‪G6PD Deficiency‬‬
‫‪spherocytosis‬‬ ‫‪hemolytic anemia‬‬ ‫‪hemolytic anemia‬‬

‫)‪Autoimmune hemolytic anemia (AIHA‬‬

‫אנמיה אוטואימונית המוליטית היא מצב שבו נוצרים נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים על ממברנת הכדורית האדומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קישור הנוגדנים מוביל להרס של הכדורית ע"י מאקרופגים של ה‪.RES-‬‬ ‫‪‬‬
‫זו הסיבה האקסטרינזית השכיחה ביותר לאנמיה המוליטית בעולם המערבי‬ ‫‪‬‬

‫סוגי נוגדני שיכולים להיות מבוטאים במחלה ‪:‬‬

‫‪Cold agglutinins‬‬ ‫‪Warm agglutinins‬‬

‫‪20%‬‬ ‫‪80%‬‬ ‫כמה אחוז?‬
‫‪IgM‬‬ ‫‪IgG‬‬ ‫סוג הנוגדן‬
‫חלבון על הכדורית‬ ‫פוליסכרידים על ממברנת הכדורית‬ ‫כנגד מי הנוגדן‬
‫טמפ' נמוכות מה‪ ,Core temperature-‬בעיקר בקצוות הגוף‬ ‫טמפ' החדר או ב‪Core temperature-‬‬ ‫טמפרטורת קשירה מיטבית‬
‫כן‬ ‫לא‬ ‫האם הנוגדנים באמת גורמים לאלגוטינציה?‬

‫יש מקרים יוצאי דופן בהם ב‪ warm agglutination-‬יש נוגדנים מסוג ‪ IgM‬וב‪ cold agglutination-‬נוגדנים מסוג ‪.IgG‬‬ ‫‪‬‬

‫המנגנון ‪:‬‬

‫‪Cold agglutinins‬‬ ‫‪Warm agglutinins‬‬

‫‪ .1‬הכדורית פוגשת את ה‪ IgM-‬בפריפריה‪ ,‬שם הטמפ' נמוכה יותר‪.‬‬ ‫‪ .1‬תא ‪ B‬מייצר נוגדנים נגד אנטיגן ממשפחת ה‪-‬‬
‫‪ .2‬כש‪ IgM-‬נקשר לכדורית‪ ,‬הוא משפעל בחוזקה את מע' המשלים‪ ,‬ויכולים לקרות ‪ 3‬דברים ‪:‬‬ ‫‪ Rh antigen‬על הכדורית האדומה‬
‫‪Survival‬‬ ‫‪Phagocytosis‬‬ ‫‪Lysis‬‬ ‫‪ .2‬הנוגדנים עושים ‪ coating‬של הכדורית‬
‫‪ ‬בהגעה לאזורים מרכזיים יותר בהם‬ ‫‪ ‬מע' המשלים הופעלה‪ ,‬אך‬ ‫‪ ‬אם הכדורית‬ ‫‪ .3‬הכדורית מגיעה לטחול‪ ,‬שם הנוגדנים מזוהים‬
‫הטמפ' גבוהה יותר‪ ,‬הנוגדן יכול‬ ‫הכדורית המשיכה בכלי הדם‬ ‫תהיה מספיק‬ ‫ע"י המקרופאג' (בעזרת ה‪ FcR-‬שלו)‬
‫להתנתק מהכדורית‬ ‫והגיעה למקום חמים יותר ‪‬‬ ‫זמן באותו‬ ‫‪ .4‬המקרופאג' מבצע פאגוציטוזה ומסלק את‬
‫הנוגדן פורק ולא נוצר ‪ ,MAC‬אך ‪ ‬אם הניתוק מתרחש ובנוסף ‪ C3b‬לא‬ ‫מקום ומע'‬ ‫הכדורית במערכת ה‪ ,RES-‬בעיקר בטחול‬
‫הספיק להיקשר‪ ,‬הכדורית תוכל להינצל‬ ‫על הכדורית נשאר מרכיב של‬ ‫המשלים‬ ‫‪ ‬ייתכן גם המקרופאג רק ינגוס בכדורית והיא‬
‫‪ IgM ‬נוטה להישאר דבוק לכדורית גם‬ ‫מע' המשלים ‪ ,C3b :‬שהוא‬ ‫תספיק למצות‬ ‫תהפוך ל‪sphorocyte-‬‬
‫באזורים חמים יותר‪ .‬כלומר‪ ,‬לשם‬ ‫‪ Opsonin‬חזק‬ ‫את התהליך‪,‬‬
‫הקישור הראשוני דרושה טמפ' קרה‬ ‫יהיה קישור של ‪ ‬הכדורית המסומנת עוברת בכבד‬ ‫‪ ‬ההרס נעשה מחוץ לכלי הדם ‪‬‬
‫יותר‪ ,‬אך כשכבר היה קישור‪ ,‬נוגדני‬ ‫בעיקר אבל גם בטחול ‪:‬‬ ‫‪ C3b‬‬ ‫‪.Extravascular‬‬
‫‪ IgM‬הם בד"כ בעלי ‪Thermal‬‬ ‫היווצרות ‪ o MAC‬בכבד ‪ -‬מזוהה ע"י מאקרופאגים‬ ‫‪ ‬כחלק מהתהליך יש קישור חלבוני משלים‬
‫‪ amplitude‬גבוהה‪/‬רחבה‪ .‬המשמעות‬ ‫(תאי קופפר) בעלי רצפטור ל‪-‬‬ ‫‪ ‬הרס‬ ‫(שאינו מתווך ישירות ע"י ‪ )IgG‬לכדורית‬
‫היא שיש להם נטייה נמוכה להתנתק‬ ‫‪ ,C3b‬ועוברת פאגוציטוזה‪.‬‬ ‫הכדורית בכלי‬ ‫לשם אופסוניזציה שלה‪.‬‬
‫מהכדורית בטמפרטורה גבוהה יותר‬ ‫‪ o‬בטחול ‪-‬המקארופאג'ים לא‬ ‫הדם‬ ‫‪ ‬במשטח דם הממצאים הבולטים יהיו‬
‫שקרובה לטמפ' הליבה‪ .‬לנוגדני ‪IgM‬‬ ‫ממש מבטאים רצפטור ספציפי‬ ‫‪ ‬קורה במיעוט‬ ‫פוליכרומזיה (עקב רטיקולוציטוזיס)‬
‫שונים יש ‪ Thermal amplitude‬שונה ‪-‬‬ ‫ל‪ C3b-‬אלא בעיקר ‪.FcR‬‬ ‫המקרים‬ ‫וספרוציטים – לזכור את התמונה‬
‫ניתן לבדוק את התכונה הזו ויש לכך‬ ‫‪ ‬קורה במרבית המקרים‬
‫חשיבות קלינית ברורה‬

‫במשטח דם ‪:‬‬
‫‪ ‬ניתן לראות אגלוטינציה ‪ -‬כשלוקחים מהחולה דם‪ ,‬לא רואים אגלוטינציה ישירות‪ .‬שמים את הדם‬
‫במבחנה‪ ,‬הדם מתקרר‪ ,‬ואז נוגדני ה‪ IgM-‬יעשו אגלוטינציה שהיא לא אמתית ‪ -‬ממצא מעבדתי שקשור‬
‫בהתקררות של המבחנה‪.‬‬
‫‪ ‬זה מראה כמעט פתוגנומוני (מאוד סוגסטיבי) ל‪.Cold agglutinins-‬‬
‫‪ ‬ב‪ Cold agglutinins-‬ניתן לעתים לקבל בספירת דם ערכי ‪ MCV‬מאוד גבוהים כי המכשיר מתייחס‬
‫לגושים שנוצרו עקב האגלוטינציה ככדורית גדולה‪ .‬זה ארטיפקט מעבדתי שמאוד מכווין לאנמיה‬
‫המוליטית ‪ AI‬מסוג ‪.Cold agglutinins‬‬

‫אטיולוגיות ל‪: AIHA-‬‬

‫‪Cold agglutinins‬‬
‫אידיופתי‬
‫‪ - Lymphoproliferative disorders ‬רוב‬
‫המקרים קשורים לממאירויות המטולוגיות במח‬
‫העצם‪ .‬כל חולה עם ‪ Cold agglutinins‬יעבור‬
‫ביופסיית מח עצם כדי לשלול ממאירות‬
‫לימפופרוליפרטיבית‪.‬‬
‫‪Warm agglutinins‬‬
‫אידיופתי – רוב המקרים‬ ‫ראשוני‬
‫‪ ‬הפרעות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫שניוני‬
‫‪ ‬מחלות לימפרופרוליפרטיביות (לימפומה‪ )CLL ,‬וממאירויות אחרות (למשל סרטן שחלה)‪.‬‬
‫‪.Post-allogeneic stem cell transplantation ‬‬
‫‪ ‬זיהומים ויראליים (ולעתים גם חיסונים) – כנראה במנגנון של ‪Molecular mimicry‬‬
‫שמובילה לקרוס‪-‬ריאקטיביות בה נוצרים נוגדנים שפוגעים גם בכדוריות‪.‬‬
 ‫‪ ‬זיהומים ‪ ,EBV -‬מיקופלסמה ‪ -‬יש אסוציאציה בין‬
‫המזהם להופעת ‪.Cold agglutinins‬‬
‫‪.Non-lymphoid malignancies ‬‬
‫‪.Drug induced ‬‬
‫‪ ‬זאבת‪.‬‬
‫‪ ‬יוצא דופן‪ :‬במחלה ‪Paroxysmal cold‬‬
‫‪ hemoglobinuria‬נוצר נוגדן ‪ IgG‬שמתנהג כמו‬
‫‪ .Cold agglutinin‬בעבר המחלה הייתה יותר‬
‫שכיחה כי היא באסוציאציה עם סיפיליס‪.‬‬
‫‪ ‬מחלות דלקתיות כרוניות כמו ‪.IBDs‬‬
‫‪ ‬תרופות ‪ -‬טריגר חזק ולכן חשוב לשאול באנמנזה‪.‬‬
‫‪ o‬אנטיביוטיקות ‪ -‬בעיקר צפלוספורינים ופניצילינים‪.‬‬
‫‪.NSAIDs o‬‬
‫‪ - Qunine/Quinidine o‬נגד מלריה‪ .‬בשנים האחרונות נותנים ‪ Quinidine‬להתכווצויות‬
‫ברגלים‪.‬‬
‫‪ o‬תרופות נוספות – אלפא מתיל‪-‬דופה‪( Fludarabine ,‬תרופה כימותרפית בעיקר‬
‫בחולים עם ‪ )CLL‬ואנלוגים פוריניים אחרים‪ ,‬שילוב של אינטרפרון ו‪Ribavirin-‬‬
‫(הפטיטיס) ‪ -‬כל אחת מהן לבד יודעת לגרום לאנמיה המוליטית‪.‬‬

‫המון תרופות שונות יכולות לגרום ל‪ ,Drug induced AIHA-‬בין אם ‪ Cold‬או ‪ ,Warm‬הדבר יכול להתרחש ב‪ 3-‬מנגנונים אפשריים – לזכור ‪:‬‬

‫‪Immune-complex formation‬‬ ‫‪Hapten or drug-adsorption mechanism‬‬ ‫‪Auto-ab formation‬‬

‫‪ ‬התרופה יוצרת תגובה חיסונית כנגדה שגורמת ליצירת‬
‫קומפלקסים אימוניים של נוגדן‪-‬תרופה בדם (לא ע"ג‬
‫הממברנה של הכדוריות)‪.‬‬
‫‪ ‬הקומפלקס מייצר גירוי של הפעלת מע' המשלים שגורם‬
‫להצטרפות חלבוני משלים לקומפלקס שנוצר‪ ,‬והקומפלקס‬
‫המשודרג נספח ע"ג ממברנת הכדורית ומתווך הרס שלה‬
‫(באמצעות ליזיס תוך‪-‬כלי או דרך הרס בטחול)‪.‬‬
‫‪ ‬המנגנון אינו מובן לגמרי‪ ,‬וייתכן והתגובה של המשלים כלל‬
‫אינה מכוונת כנגד הכדוריות והן נהרסות "על הדרך" רק בגלל‬
‫שהן באזור (ייתכן גם שהקומפלקס כלל לא נספח ע"ג‬
‫ממברנת הכדורית)‪.‬‬
‫‪ ‬הנוגדנים העצמיים שנוצרים יכולים להיות מסוג ‪ IgG‬או ‪.IgM‬‬
‫‪ ‬התרופות בקבוצה זו הן בעלות אפיניות נמוכה לממברנת‬
‫הכדורית‪.‬‬
‫‪ ‬דוגמא לתרופה ידועה שכזו היא הצפלוספורינים‪.‬‬
‫‪ ‬תרופות בעלות אפיניות מוגברת לממברנת‬
‫הכדוריות ‪ ‬עוברות אינטראקציה עם‬
‫הממברנה‪.‬‬
‫‪ ‬התרופה הכי ידועה בקבוצה זו היא פניצילין ‪-‬‬
‫מולקולות הפניצילין נספחות לממברנת הכדוריות‬
‫וכתוצאה מכך התכונות האנטיגניות של התרופה‬
‫משתנות באופן שהופך אותה לאימונוגנית‪.‬‬
‫‪ ‬נוצרים נוגדנים מסוג ‪ IgG‬כנגד התרופה ‪-‬‬
‫הנוגדנים מזהים את הכדורית כשהתרופה‬
‫ספוחה אליה‪ ,‬ואם נפסיק את מתן התרופה‬
‫הנוגדן לא יזהה את הכדורית וההמוליזה תפסיק‪.‬‬
‫‪ ‬הנוגדנים גורמים גם להרס של הכדוריות דרך‬
‫‪ ,Bystander effect‬בעיקר בטחול ולכן גם מנגנון‬
‫זה רלוונטי ל‪.Warm agglutinins-‬‬
‫‪ ‬תרופות להן אין שום‬
‫אינטראקציה עם ‪ ,RBCs‬אך הן‬
‫גורמות לתגובה חיסונית שיוצרת‬
‫נוגדנים מסוג ‪ IgG‬כנגד הכדוריות‬
‫(ולא כנגד התרופה)‪.‬‬
‫‪ ‬הסיבה לכך לא ידועה‪.‬‬
‫‪ ‬התרופה הכי ידועה הגורמת לכך‬
‫דרך מנגנון זה היא ‪alpha‬‬
‫‪( methyl Dopa‬וגם‬
‫‪.)Fludarabine‬‬
‫‪ ‬הכדוריות נהרסות בעיקר בטחול‪,‬‬
‫כלומר המנגנון רלוונטי ל‪Drug -‬‬
‫‪ induced AIHA‬מסוג ‪Warm‬‬
‫‪.agglutinins‬‬

‫‪: Direct Coomb’s test - direct anti-globulin (=globin) test‬‬

‫אנמיה‬ ‫‪ ‬כשיש אנמיה‪ ,‬יש מספר שאלות שאנו שואלים‪ ,‬בהתאם לתרשים משמאל‪.‬‬
‫‪ ‬מבחן ‪ Coomb's‬ישיר מאפשר לנו לדעת אם הסיבה לאנמיה ההמוליטית היא אימונית או לא‪.‬‬
‫‪ ‬מדובר בנוגדן שמאפשר לאבחן הימצאות של נוגדנים עצמיים בדם‪.‬‬
‫היפופרוליפרטיבית‬ ‫היפרפרוליפרטיבית‬
‫‪ ‬שלבי הבדיקה ‪:‬‬
‫‪ .1‬לוקחים דגימת דם מהחולה ועושים סרכוז ושטיפה משאר החלבונים כדי להישאר עם הכדוריות‪.‬‬
‫הרס מוגבר‬ ‫דימום‬
‫אם לחולה יש נוגדנים כנגד הכדורית‪ ,‬הם לא ישטפו ויישארו ב‪.Coating-‬‬
‫‪ .2‬לוקחים את הכדוריות ומוסיפים להם ‪ Anti-human antibody‬שאמורים להיקשר לנוגדנים‬
‫העצמיים ‪:‬‬
‫אנמיה המוליטית‬ ‫‪ o‬אם לחולה אין נוגדנים עצמיים‪ ,‬לא יקרה כלום‪.‬‬
‫‪ o‬אם לחולה יש נוגדנים עצמיים‪ ,‬כשנוסיף את הריאגנט תהיה אגלוטינציה (שקיעה)‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ Direct Coomb's test-‬מראה לא רק שיש נוגדנים עצמיים‪ ,‬אלא שגם יש להם את היכולת להיקשר‬
‫לא אימונית‬ ‫אימונית‬ ‫לכדוריות של החולה שלנו‪.‬‬
‫‪ ‬כיום מבחן ‪ Coomb's‬התפתח‪ ,‬וישנם נוגדנים שמיועדים גם ספציפית כנגד ‪ IgG‬וכנגד חלבוני משלים‬
‫שונים‪ .‬כך ניתן גם לדעת האם מדובר ב‪: Warm/cold agglutinins-‬‬
‫‪ IgG o‬בלבד ‪warm ‬‬
‫‪ o‬מע' משלים בלבד‪cold ‬‬
‫‪ +IgG o‬מע' משלים ‪warm ‬‬

‫‪: Indirect Coomb’s test‬‬

‫‪ ‬שלבי הבדיקה ‪ :‬לוקחים את הפלזמה של החולה ומוסיפים כדוריות של תורם חיצוני ‪:‬‬
‫‪ o‬אם יש נוגדנים בסרום (נוגדנים די אוניברסאליים – אנטי ‪ - )Rh‬הם יעשו ‪ ,Coating‬ולאחר הוספת ה‪ Anti-human antibody-‬נראה‬
‫אגלוטינציה‪.‬‬
‫‪ ‬בעצם מחפשים את הנוגדנים העצמיים החופשיים בפלסמה של החולה‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקה זו לא טובה לאנמיה המוליטית‪ ,‬כי העובדה שיש נוגדנים כנגד כדוריות בסרום לא בהכרח אומרת שאלה נקשרים ביעילות לכדוריות של‬
‫החולה הספציפי ‪ In vivo‬ומשרים המוליזה‪ .‬ניתן לבצע אותה כשחושדים באנמיה המוליטית המאופיינת בטיטר נוגדנים עצמיים מאוד נמוך שלא‬
‫יאפשר אגלוטינציה במבחן הישיר (סכנה ל‪.)FN-‬‬
‫‪ ‬הבדיקה טובה לביצוע התאמת מנות דם או בדיקת ‪ Rh compatibility‬בין אישה בהיריון לעובר שלה‪.‬‬

‫‪Cold agglutinins‬‬
‫טיפולים אפשריים ‪:‬‬
‫‪ ‬שמירה על שהות בסביבה חמה‪.‬‬
‫‪ ‬מתן מנות דם מחוממות (כדי שהכדוריות לא‬
‫ייכנסו קרות מידי ויעברו בעצמן המוליזה)‪.‬‬
‫‪ – Rituximab ‬יעיל בערך במחצית מהמקרים‪.‬‬
‫‪ ‬טיפול במחלת הבסיס (אם יש) – אם למשל‬
‫מדובר ב‪ AIHA-‬על רקע לימפומה ניתן לטפל‬
‫בכימותרפיה‪.‬‬
‫טיפולים שלא עוזרים ‪:‬‬
‫‪ ‬סטרואידים – כנראה מאחר ועיקר ההרס‬
‫נעשה בכבד ובתיווך מע' המשלים‬
‫‪ ‬כריתת טחול – מאחר ורוב הכדוריות נהרסות‬
‫בכבד ולא בטחול‬
‫טיפול ‪:‬‬
‫‪Warm agglutinins‬‬
‫מבוסס על פגיעה בייצור הנוגדנים והפחתה בכמותם‪ ,‬או פגיעה ביעילות הפעולה של הנוגדנים‪.‬‬
‫סטרואידים‬
‫‪ ‬מהווים את הטיפול העיקרי‪ ,‬היות והם מפחיתים את כמות הנוגדנים‪.‬‬
‫‪ ‬במתן של שבועיים‪-‬שלושה משיגים תגובה ב‪ 2/3-‬מהחולים‪.‬‬
‫חסרונות ‪:‬‬
‫‪ ‬שליש מהחולים לא מגיבים‬
‫‪ ‬יש הרבה מאוד תופעות לוואי והתפתחות של תלות בסטרואידים‬
‫‪ ‬למחלה יש נטייה לחזור לאחר הפסקת הסטרואידים‪.‬‬
‫קו שני לטיפולים‬
‫כריתת טחול ‪ -‬מוציאים את אתר ההרס העיקרי‪ .‬מצד אחד זה טיפול מצוין למחלה‪ ,‬אך הוא יכול לגרום‬ ‫‪‬‬
‫לזיהומים דרמטיים ומסכני חיים‪ ,‬בעיקר של ‪( Encapsulated bacteria‬מנינגוקוק‪ ,‬פנאומוקוק‪,‬‬
‫המופילוס ו‪.)Capnocytophagum canis-‬‬
‫‪ - Rituximab ‬נוגדן מונוקלונלי כנגד תאי ‪ .B‬בצורה כזו פוגעים בייצור הנוגדנים‪.‬‬
‫‪ ‬תרופות אימונוסופרסיביות‪.‬‬

‫עירויי דם ‪:‬‬
‫‪ ‬כחלק מהטיפול ב‪ AIHA-‬ניתן לתת עירויי דם לחולה‪ ,‬בעיקר במצב חירום או אם האנמיה חמורה או סימפטומטית – החולה סובל מאנגינה‬
‫פקטוריס‪ ,‬אי ספיקת לב‪ ,‬ירידה במצב ההכרה וכו'‪.‬‬
‫‪ ‬הרבה פעמים קשה למצוא תרומת דם לחולים כי הנוגדנים העצמיים נוטים להגיב גם עם הכדוריות של התורם‪ .‬במקרה כזה נבחר בדם שמגיע‬
‫מתורם שעבורו ה‪ Indirect Coomb's test-‬היה הכי פחות גרוע (‪.)Least incompatible‬‬
‫‪ ‬כשמגיע חולה במצב חירום (המוגלובין ‪ 7‬ואיסכמיה פעילה בלב) אי אפשר להתחיל סטרואידים ולחכות ‪ 3‬שבועות‪ ,‬אלא יש לתת פתרון דחוף‬
‫(מנת דם) ‪:‬‬
‫‪ o‬ב‪ ,Warm-‬הנוגדנים הם נגד ה‪ ,Rh-‬שנמצא על כל כדוריות הדם האדומות בכל האנשים (מלבד מקרים נדירים)‪ ,‬ולכן במתן מנת דם רוב‬
‫הכדוריות יהרסו‪ .‬עם זאת‪ ,‬במקרה של חיים או מוות‪ ,‬ניתן מנת דם כי רק ‪ 90%‬מהכדוריות נהרסו‪ ,‬ולעיתים בחולה עם התקף לב ואנמיה‪,‬‬
‫מספיק להעלות את ההמוגלובין ל‪.7-‬‬
‫‪ o‬ב‪ ,Cold-‬לרוב לא רואים תמונה סוערת כ"כ ‪ -‬האנמיה לא מהווה משהו מרכזי‪ ,‬זו יותר מחלה כרונית‪ ,‬ולכן לא מתמודדים עם מצב כזה לרוב‪.‬‬

‫‪G6PD deficiency‬‬
‫האנזימופתיה השכיחה ביותר המשפיעה על ‪ - RBCs‬כ‪ 400-‬מיליון איש ברחבי העולם חולים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ככל הנראה‪ ,‬יש לה ‪ - Survival benefit‬לחולים יש הגנה מפני חומרת מחלת המלריה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחלה היא ‪ - X- linked‬יש יותר בנים חולים‪ ,‬אבל קיימות גם חולות (עקב אינאקטיבציה של כרומוזום ה‪ X-‬הבריא או במקרים מאוד נדירים עקב‬ ‫‪‬‬
‫הומוזיגוטיות של המוטציה)‪.‬‬
‫יש קורלציה ישרה בין שיעורי המחלה לבין שכיחות מלריה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אצל חולי ‪( G6PD‬וגם ‪ )Sickle cell anemia‬אין פחות מלריה‪ ,‬אלא שהמלריה פחות קשה‪.‬‬
‫‪ o‬ההסבר הוא הטפיל לא מצליח לשרוד בעקה החמצונית שקיימת בכדורית הפגומה (במצב תקין ‪ GCPD‬סותר חמצון)‬
‫‪ o‬ההשערה היא שאבולוציונית המצב הזה הגן במידה מסוימת ממלריה‪.‬‬

‫‪: G6PD‬‬
‫‪ ‬אנזים המשתלב במעגל אנזימטי ‪( Pentose phosphate pathway/hexose monophosphate shunt‬באופן ספציפי מקטלז את הריאקציה‬
‫הראשונה בו)‪.‬‬
‫‪ ‬תפקיד המעגל הוא לשמר את יכולת החיזור של הכדורית האדומה‪ ,‬וכך לשמר את יכולתה לנטרל את הרדיקלים החופשיים שבתוכה בעזרת‬
‫גלוטתיון‪.‬‬
‫‪ ‬כשגלוטתיון מנטרל ‪ ,ROS‬הוא עובר חמצון‪ ,‬וכדי שיוכל להמשיך לתפקד עליו לעבור חיזור במעגל‪.‬‬
‫‪ G6PD ‬הוא אנזים קובע מהירות שיודע להפוך ‪ NADP‬ל‪ NADPH-‬שמחזר את גלוטתיון ע"י מסירת הפרוטון שלו (ואז הופך חזרה ל‪.)NADP-‬‬
‫‪ ‬אין ‪  G6PD‬אין ‪  NADPH‬ירידה בכמות הגלוטתיון המחוזר ‪ ‬עודף של רדיקלים חופשיים שתוקפים את ההמוגלובין (ובכלל את חלבוני‬
‫הכדורית) ‪ ‬דנטורציה ושקיעה שלו שפוגעות בממברנה ‪ ‬הרס של הכדורית והמוליזה‪.‬‬
‫‪ ‬יש רמות שונות של פעילות האנזים (פחות מ‪ ,10-60% ,10%-‬ובין ‪ - )60-100%‬אנשים הסובלים מחסר משמעותי באנזים יכולים לסבול מאנמיה‬
‫כרונית‪ ,‬אך מרבית נושאי המוטציה יהיו בריאים לחלוטין עד שיחשפו לאיזושהי עקה טרנזיינטית שתעלה את הסטרס החמצוני‪.‬‬

‫וריאנטים ‪:‬‬
‫‪G6PD Mediterranean‬‬ ‫‪G6PD A‬‬ ‫‪G6PD B‬‬
‫חסר משמעותי של האנזים‬ ‫חסר קל‪-‬בינוני בפעילות האנזים‬ ‫תקין (‪)WT enzyme‬‬ ‫משמעות הווריאנט‬
‫בחשיפה לעקה חמצונית יכולה להיווצר אנמיה‬ ‫‪ ‬לא גורם לתמונה קלינית סוערת‬ ‫לא מקושר עם המוליזה‬ ‫קליניקה‬
‫המוליטית משמעותית‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שהכדורית מזדקנת כך החסר הופך‬
‫לבולט יותר בעת עקה חמצונית‪.‬‬
‫הסוג הנפוץ ביותר בלבנים ממוצא אגן הים התיכון‬ ‫מצוי בעיקר באפרו‪-‬אמריקאים‬ ‫אצל רוב האנשים‬ ‫אצל מי נמצא בעיקר?‬
‫ובמזרח התיכון‪.‬‬
 ‫קליניקה הקשורה למחלה ‪:‬‬
‫צהבת בילוד‬ ‫‪Congenital non-‬‬ ‫‪Favism‬‬ ‫המוליזה אקוטית‬
‫‪spherocytic‬‬
‫‪hemolytic anemia‬‬
‫‪ ‬יש מצבים בהם צהבת‬ ‫‪ ‬חסר קשה ומאד‬ ‫‪ ‬לחולים יש רגישות מוגברת‬ ‫‪ ‬התיאור הכללי של רוב החולים‪ ,‬רלוונטי בעיקר לווריאנט הים‪-‬‬
‫בילוד היא הסמן הראשון‬ ‫נדיר ב‪.G6PD-‬‬ ‫לפול‬ ‫תיכוני‪.‬‬
‫למחלת ‪ - G6PD‬צהבת‬ ‫‪ ‬לחולים יש המוליזה‬ ‫‪ ‬יש וריאציה גדולה מבחינת‬ ‫‪ ‬החולים מרגישים מצוין באופן כללי כי האדפטציה של מח‬
‫הנובעת מחוסר בשלות של‬ ‫כרונית מתמשכת‬ ‫התגובה ‪ -‬יש חולים‬ ‫העצם שלהם מונעת קליניקה בשגרה‪ .‬כשהם נחשפים ל‪-‬‬
‫האנזים ותחמיר בשל‬ ‫(עם אירועים‬ ‫שיאכלו פול ויפתחו אנמיה‬ ‫‪ Insult‬שגורם לעקה חמצונית‪ ,‬נגרמת המוליזה ומופיעה‬
‫נוכחות המוטציה‪.‬‬ ‫מסוכנים של‬ ‫המוליטית סוערת (בעיקר‬ ‫קליניקה ‪ -‬חולשה‪ ,‬צהבת‪ ,‬חיוורון‪ ,‬שתן כהה (סימן ל‪-‬‬
‫‪ ‬המחלה בדרך כלל מופיעה‬ ‫החמרה בעת‬ ‫ילדים)‪ ,‬אבל יש חולים‬ ‫‪ )Hemoglobinuria‬ועוד‪.‬‬
‫ביוצאי עדות המזרח בפרט‬ ‫חשיפה לסטרסור‬ ‫שלא תתרחש שום תגובה‬ ‫‪ ‬ההמוליזה היא תוך‪-‬כלית‪ ,‬כיוון שהעקה כ"כ חזקה שהכדורית‬
‫(בעיקר עיראקים וכורדים)‬ ‫חמצוני)‪,‬‬ ‫אצלם‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש אנשים‬ ‫מתפרקת בתוך כלי הדם‪ .‬לכן‪ ,‬נראה המוגלובין חופשי גבוה‬
‫ובווריאנט הים‪-‬תיכוני‬ ‫‪ ‬ההמוליזה גורמת‬ ‫שפעם אחת יפתחו אנמיה‬ ‫בדם‪ ,‬רמת ההמוגלובין בתוך הכדורית האדומה תהיה נמוכה‪,‬‬
‫בכלל‪ ,‬ולכן צריך לשים לב‬ ‫לצהבת ואבני מרה‬ ‫ופעם אחרת לא‪.‬‬ ‫‪ LDH‬יהיה גבוה‪ ,‬רטיקולוציטים ‪ -‬גבוה‪ - Haptoglobin ,‬נמוך‪.‬‬
‫לזה‪.‬‬ ‫ולצורך חוזר במתן‬ ‫‪ ‬המצב הקליני של ‪Favism‬‬ ‫‪ ‬במשטח דם בצביעה מיוחדת (‪ Supra-vital‬כגון ‪Crystal‬‬
‫‪ ‬מצטבר בילירובין לא ישיר‬ ‫מנות דם‪.‬‬ ‫שכיח בעיקר בווריאנט הים‬ ‫‪ )violet‬ניתן לראות בתוך הכדוריות ‪ - Heinz bodies‬העקה‬
‫שיכול להגיע למוח של‬ ‫‪ ‬נפוץ שחולה שכזה‬ ‫תיכוני‪ ,‬לרוב בנים בגיל ‪1-‬‬ ‫החמצונית גורמת לדנטורציה של ההמוגלובין ורואים שקיעה‬
‫העובר‪.‬‬ ‫סבל כשהיה תינוק‬ ‫‪ ,5‬שלאחר ‪ 24‬שעות‬ ‫של ההמוגלובין המפורק בתוך הכדורית‪ .‬זהו ממצא שכמעט‬
‫‪ ‬ייתכן ויהיה צריך לבצע‬ ‫מצהבת ביילוד‪.‬‬ ‫מהאכילה מתייצגים עם‬ ‫פתוגנומוני ל‪.G6PD-‬‬
‫‪ Blood exchange‬כדי‬ ‫סינדרום המוליטי‪ ,‬כאבי‬ ‫‪ ‬במשטח רגיל (ללא צביעה מיוחדת) נראה שהכדוריות‬
‫למנוע ‪Kernicterus‬‬ ‫ראש‪ ,‬בחילה‪ ,‬כאבי גב‪,‬‬ ‫הפגועות מופיעות כ‪ – Byte cells-‬במעבר הכדורית בטחול‬
‫(פגיעה מוחית)‪.‬‬ ‫צמרמורות וחום‬ ‫המאקרופאגים מסירים חתיכות מהממברנה שלה (לוקחים‬
‫שלאחריהם מופיעים‬ ‫"ביסים")‪.‬‬
‫צהבת ושתן כהה‪.‬‬ ‫‪ ‬תרופות שיוצרות המוליזה בחולים אלו ‪:‬‬
‫‪ ‬הקליניקה יכולה להיות‬ ‫‪ o‬אנטיביוטיקה מסוג ‪.Dapsone‬‬
‫מאוד סוערת ואפילו‬ ‫‪.Methylene blue o‬‬
‫קטלנית‪ ,‬אבל עם הפסקת‬ ‫‪( Nitrofurantoin o‬אנטיביוטיקה נפוצה לטיפול ב‪)UTIs-‬‬
‫החשיפה זה חולף‪.‬‬ ‫וסדורל שמשמש לאלחוש כאב במתן שתן‪.‬‬
‫‪ - Primaquine o‬ניתנה פעם למלריה‪.‬‬
‫‪ o‬רספרין‬

‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובות ‪ )1 :‬ג'‪ )2 ,‬ג'‬

 ‫סיכומון ‪ – 6‬התפתחות גנוטיפית ופנוטיפית של תאים לימפטיים‬

‫הקדמה‬

‫המערכת ההמטופויטית – המערכת שמייצרת את הדם‪ ,‬מורכבת מהתאים ההמטופויטיים ומהאיברים ההמטופויטיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המערכת ההמטופויטית היא מיוחדת היות שהתאים המרכיבים אותה כל הזמן בתנועה עקב תנועת הדם‬ ‫‪‬‬

‫התאים ההמטופויטים מתחלקים לשתי קבוצות ‪:‬‬

‫התאים הלימפוציטיים‬ ‫התאים המיאלואידים‬
‫קבוצה זו כוללת את תאי ‪ ,B‬תאי ‪T‬‬ ‫‪ ‬תאי הדם‪.‬‬
‫ותאי ‪NK‬‬ ‫‪ ‬קבוצה זו כוללת ‪:‬‬
‫‪ .1‬כדוריות הדם האדומות‬
‫‪ .2‬טסיות דם‬
‫‪ .3‬לויקוציטים (גרנולוציטים) שתפקידם העיקרי הוא בהגנת הגוף ‪ -‬נויטרופילים‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬באזופילים‬
‫(שמתמיינים בחלק מרקמות המטרה ל‪)Mast cells-‬‬
‫‪ .4‬מונוציטים שלא נחשבים כגרנולוציטים (שמתמיינים בחלק מרקמות המטרה לתאים דנדריטיים)‪.‬‬

‫האיברים ההמטופויטים מתחלקים לשתי קבוצות ‪:‬‬

‫האיברים הפריפריים (‪)Secondary/lymphoid organs‬‬ ‫האיברים המרכזיים (‪)Primary organs‬‬
‫בקבוצה זו נכללות בלוטות הלימפה‪ ,‬הטחול‪ ,‬השקדים‪,‬‬ ‫‪ ‬בקבוצה זו נכללים מח עצם והתימוס‪.‬‬
‫‪ Payer's patches‬ו‪MALT (mucosa-associated -‬‬ ‫‪ ‬באיברים אלו מתרחשת היצירה והמטורציה של התאים‪ ,‬משלב ה‪ Stem cell-‬ועד התאים‬
‫)‪.lymphoid tissue‬‬ ‫הבשלים‪.‬‬
‫‪ ‬רק תאים בשלים שעוברים את המטורציה השלמה הם התאים הפונקציונליים שיכולים לצאת‬
‫לדם הפריפרי ולפעול‪.‬‬

‫התאים ההמטופויטים‬

‫‪ ‬האיברים הפריפריים (המשניים) נקראים גם איברים לימפואידים‪ ,‬כי הם מהווים את ה"בית" של השורה הלימפואידית‪.‬‬
‫‪ ‬המטורציה של הלימפוציטים מסוג ‪ B‬והלימפוציטים מסוג ‪ T‬היא שונה ‪:‬‬
‫‪ o‬לימפוציטי ‪ – T‬מתחילים את הבשלתם במח העצם ‪ ,‬אך בשלב מוקדם מאד יוצאים ממנו ומגיעים דרך הדם לתימוס‪ .‬בתימוס מתרחש תהליך‬
‫המטורציה השלם‪ ,‬ולאחר השלב האחרון בתהליך הלימפוציטים יוצאים מהתימוס ומגיעים לאיברים הפריפריים‪ .‬באיברים הפריפריים‬
‫לימפוציטי ה‪ T-‬עוברים אקטיבציה ודיפרנציאציה סופית‪.‬‬
‫‪ o‬לימפוציטי ‪ – B‬עוברים את כל תהליך המטורציה במח העצם‪ ,‬וממנו יוצאים כתא בשל לאיברים הלימפואידים בהם הם עוברים אקטיבציה‬
‫ודיפרנציאציה סופית‪.‬‬
‫‪ ‬המטורציה של התאים המיאלואידים ‪:‬‬
‫‪ o‬התאים המיאלואידים עוברים את כל (או כמעט כל) המטורציה במח העצם‪.‬‬
‫‪ o‬לתאים המיאלואידים אין "בית" פריפרי בו הם מתרכזים – כשנוצר תא פונקציונלי ובשל הוא יוצא לדם הפריפרי ומגיע לאזורים שונים בגוף‪.‬‬
‫‪ o‬התאים המיאלואידיים נמצאים בכמויות גדולות במח העצם (‪ 80%‬מתאי מח העצם) ובדם הפריפרי‪ ,‬ובכמויות קטנות במקומות לא ספציפיים‬
‫בגוף – נויטרופילים‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬בזופילים‪/‬תאי מאסט ומונוציטים‪/‬מקרופאגים‪.‬‬
‫‪ o‬בעת הצורך‪ ,‬למשל עקב דלקת‪ ,‬מתרחשת הגברה בכמות התאים המיאלואידיים‪.‬‬

‫ההתקדמות ההיררכית של הבשלת התאים ההמטופויטיים ‪:‬‬

‫‪Blasts‬‬ ‫‪Progenitor cells‬‬ ‫)‪Stem cells (HSCs‬‬

‫• תאים שעדיין לא עברו מטורציה‬ ‫• תאים ‪ - Committed‬חייבים ללכת‬ ‫• יכולים לעבור דיפרנציאציה ומטורציה‬
‫שלמה‬ ‫לכיוון התמיינות מסוים (מילואידי או‬ ‫לכל כיוון (פלוריפוטנטיים)‪.‬‬
‫• הם התאים הראשונים שניתן לזהות‬ ‫לימפואידי)‪.‬‬ ‫• ה‪ HSC -‬הוא המקור המשותף של‬
‫בבדיקה ההיסטולוגית של מח העצם‪.‬‬ ‫• אלו תאים מולטיפוטנטיים‪.‬‬ ‫הזרוע הלימפואידית והמילואידית‬
‫• הם התאים הצעירים ביותר שיש להם‬
‫רק מסלול אחד לתא הבשל הספציפי‬
‫השייך להם‬

‫ככל שמתקדמים בתהליך כך פוטנציאל ההתמיינות של התאים הולך ויורד עד שהם ‪ Committed‬לסוג תא בשל יחיד‬ ‫‪‬‬

‫מח העצם‬

‫תפקידי מח העצם ‪:‬‬

‫‪ .1‬מהווה את "הבית" עבור תאי הגזע ההמטופויטיים (‪.)HSCs‬‬
‫‪ .2‬יצירה ומטורציה של תאי הדם (‪.)Hematopoiesis‬‬
‫‪ .3‬הרס של כד"א ישנות או פגומות‪.‬‬
‫‪ .4‬אחסון ברזל (במקרופאגים)‪.‬‬
 ‫)‪: Hematopoiesis (embryogenesis‬‬
‫‪ ‬לתהליך ה‪ Hematopoiesis-‬בעובר יש תכונה ייחודית שנשארת כזיכרון בבוגר ‪ - Shifting localization -‬התאים לא מתחילים ומסיימים את‬
‫היצירה שלהם במקום אחד‪ ,‬אלא כל הזמן משנים מקום‪.‬‬
‫‪ ‬המטופויזיס בעובר ‪:‬‬

‫חודש שני להיריון‬ ‫חודש שני להיריון‪-‬סוף חודש‬ ‫שבוע ‪-4‬שבוע ‪6‬‬ ‫החל מסוף שבוע ‪3‬‬
‫שביעי ולעתים עד הלידה‬
‫‪ ‬במקביל ל‪ Hematopoiesis-‬בכבד‪ ,‬מתחיל‬ ‫‪ ‬כבד‬ ‫‪ ‬אזור ה‪ Aorta-‬הדיסטלית‪,‬‬ ‫‪ ‬שק החלמון (‪Mesoblastic - )yolk sac‬‬
‫תהליך ‪ Hematopoiesis‬גם במח העצם‬ ‫‪ ‬ניתן למצוא‬ ‫בגובה הגונדות‪ ,‬באזור‬ ‫‪phase‬‬
‫‪ ‬העצם הראשונה המעורבת היא‬ ‫‪ Hematopoiesis‬של‬ ‫המכונה ‪Aorta-gonad‬‬ ‫‪ ‬בעבר‪ ,‬חשבו שב‪ Yolk sac-‬נוצרים תחילה‬
‫הקלביקולה (אבל בשלב זה ה‪-‬‬ ‫שלושת השורות‪ ,‬ובעיקר‬ ‫)‪.mesonephros (AGM‬‬ ‫רק תאים ראשוניים השייכים לשורה‬
‫‪ Hematopoiesis‬במח העצם הוא משני)‪.‬‬ ‫של השורה המיאלואידית‬ ‫‪ ‬זה האזור הראשון בו‬ ‫האדומה‪ .‬כיום‪ ,‬ידוע שב‪Yolk sac-‬‬
‫‪ ‬מהחודש ה‪ 4-‬או ה‪ ,5-‬ה‪Hematopoiesis-‬‬ ‫מתרחשת‬ ‫מתחילה ‪ Hematopoiesis‬נרחבת יותר‪,‬‬
‫במח עצם הופך דומיננטי‪ ,‬וממשיך אחרי‬ ‫‪ Hematopoiesis‬אינטרא‪-‬‬ ‫הכוללת גם תאים מהשורה המונוציטית‬
‫הלידה לכל החיים‪.‬‬ ‫אמבריונלית‬ ‫וייתכן שאף תאים משורות נוספות‬

‫‪: Extra medullary hematopoiesis‬‬

‫‪ ‬הזיכרון של תכונת ה‪ Shifting localization-‬נשאר לכל החיים‪.‬‬
‫‪ ‬במקרים בהם מח העצם לא יכול לבצע המטופויזיס ברמה התואמת את דרישת הגוף (למשל עקב נזק שנגרם למח העצם)‪ ,‬הכבד או איברים‬
‫אחרים שעסקו בכך בעוברות לוקחים עליהם תפקיד פעיל בהמטופויזיס‪.‬‬
‫‪ ‬תופעה זו אינה שכיחה‪ ,‬אך היא קיימת‪ ,‬בעיקר בכבד‪ ,‬בטחול ובקשרי לימפה‪.‬‬
‫‪ ‬לעתים נבחין בהגדלה משמעותית של קשרי לימפה שעלולה להתפרש כממאירות‪ ,‬לכן חשוב לקחת בחשבון את המצב הזה ולבחון את הקשר‬
‫בהיסטולוגיה כדי לקבוע באיזה תהליך מדובר‪.‬‬

‫מבנה מח העצם ‪:‬‬

‫‪ ‬מח העצם נמצא ב‪ Medulla-‬שהיא החלק הרך של העצם‪ .‬ה‪ Medulla-‬מתחלקת לשני אזורים ‪:‬‬
‫‪ .1‬ה‪.Stroma-‬‬
‫‪ .2‬התאים ההמטופויטיים (הפרנכימה)‪.‬‬
‫‪ ‬העצם מורכבת מ‪ Compact bone-‬בחלק החיצוני ו‪ Spongy bone-‬בחלק הפנימי‪ .‬בעצמות ארוכות יש גם חלל מרכזי ‪Medullary/central -‬‬
‫‪: cavity‬‬
‫‪ o‬בעצמות הארוכות‪ ,‬מח העם נמצא בד"כ ב‪.Central cavity-‬‬
‫‪ o‬בעצמות אחרות מח העצם נמצא בתוך החללים של העצם הספוגית‪ ,‬בין הטרבקולות‪.‬‬
‫‪ ‬העצם הספוגית נמצאת בכל העצמות ‪:‬‬
‫‪ o‬בעצם הארוכה היא מופיעה באזור הפנימי של העצם‪ ,‬ב‪.Diaphysis-‬‬
‫‪ o‬בעצמות השטוחות (עצמות הגולגולת)‪ ,‬היא נמצאת כסנדוויץ' בין שני לוחות של עצמות קורטיקליות‪.‬‬
‫‪ o‬בעצמות אי‪-‬רגולריות (חוליות השדרה למשל) היא נמצאת באזור ה‪.Body-‬‬
‫‪ ‬כשהתינוק נולד‪ ,‬כל חללי העצמות שלו מלאים במח עצם ‪ -‬אצל תינוק מח העצם מהווה כ‪ 3.5-5%-‬ממשקל הגוף‪ .‬במבוגר‪ ,‬מסת מח העצם שווה‬
‫בערך למסת הכבד‪.‬‬
‫‪ ‬יש שני סוגים של מח עצם ‪:‬‬
‫‪ o‬מח עצם אדום ‪ -‬מח עצם פעיל‪.‬‬
‫‪ o‬מח עצם צהוב ‪ -‬נמצא ב אזורים בהם מח העצם נעלם‪ .‬את מקומו של מח העצם תופס שומן ולכן מח עצם זה נקרא מח עצם צהוב‪ .‬עם זאת‪,‬‬
‫רקמת מח העצם הצהוב אינה פסיבית – במצבים בהם הגוף צריך להגביר את פעילות מח העצם באופן דחוף‪ ,‬הרבה פעמים רואים הפיכה‬
‫של מח העצם הצהוב למח עצם אדום‪ .‬כלומר‪ ,‬יש אינטראקציה בין ה‪ Stroma-‬לבין התאים ההמטופויטים‪.‬‬
‫‪ o‬בתחילת החיים‪ ,‬כל חללי העצמות מלאים במח עצם אדום‪ .‬בהדרגה‪ ,‬מח העצם הפעיל מתחיל להיעלם מהפריפריה ואת מקומו תופס מח‬
‫עצם צהוב‪ .‬מגיל ‪ 20‬בערך נוכל למצוא מח עצם אדום רק באזור המרכזי של הגוף (בעצמות השלד האקסיאלי)‪ .‬לכן‪ ,‬כשמבצעים בדיקת מח‬
‫עצם לתינוק או לילד קטן יש הרבה יותר חופש פעולה‪ .‬במבוגר‪ ,‬מח העצם מוגבל רק לחלק הגוף המרכזי ולכן נוכל לדגום אותו רק באזור זה‪.‬‬

‫‪Stroma‬‬

‫ה‪ stroma-‬היא ה‪ micro environment-‬והיא חשובה מאד לאינטראקציה של מח העצם עם סביבתו ושאר הגוף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ה‪ stroma-‬של מח העצם שונה מה‪ stroma-‬של האיברים האחרים ‪ :‬היא לא יציבה‪ ,‬מכיוון שהתאים ההמטופויטים זקוקים לחלל לזוז בו‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ה‪ stroma-‬מכילה ‪ 3‬מרכיבים ‪:‬‬

‫מטריקס‬
‫‪ ‬בין התאים ובין הסינוסים‬
‫נמצאת המטריקס שמהווה‬
‫מרכיב פיברילרי ומכילה‬
‫חלבונים וסיבים שמפוזרים‬
‫בצורה אמורפית‪.‬‬
‫‪ ‬החלבונים כוללים למשל‬
‫‪Laminin, fibronectin,‬‬
‫תאי ‪stroma‬‬ ‫כלי הדם – הסינוסים‬
‫‪ - Osteoblasts ‬תאים גדולים‪ ,‬עד ‪ 50‬מיקרון‪ ,‬שנמצאים בחלק האנדוסטאלי‬ ‫‪ ‬עורקים נכנסים מהאזור החיצוני‬
‫(הפנימי) של העצם‪ .‬התאים נמצאים בקשר עם הרקמה של מח העצם‪ ,‬הם‬ ‫הקורטיקלי של העצם וחודרים‬
‫נשכבים על השטח הפנימי של הטרבקולה‪ ,‬מפרישים את ‪Alkaline‬‬ ‫לעצם הספוגית במרכז‪.‬‬
‫‪ phosphatase‬ומייצרים ‪ .Osteoid‬אלה תאים מייצרי עצם‪ ,‬שבהמשך מתמיינים‬ ‫‪ ‬העורקים מגיעים עד לחלל‬
‫לאוסטאוציטים המתמקמים ב‪ Osteoid-‬שהופרש‪ .‬במשטח האנדוסטאלי‬ ‫המדולרי שמכיל את מח העצם‪,‬‬
‫שבממשק עם מח העצם תמיד יש שכבה של אוסטאובלסטים פעילים או רדומים‪.‬‬ ‫מתפצלים לענפים רבים וקטנים‬
‫ויוצרים רשת של סינוסים‪.‬‬
 ‫‪ ,hemonectin‬שמהווים‬
‫"דבק" שמחבר את התאים‬
‫לרקמה (מולקולות אדהזיה)‪.‬‬
‫‪ ‬בתוך המטריקס נוכל למצוא‬
‫גם & ‪Collagen type I‬‬
‫‪ type III‬ו‪.Proteoglycans-‬‬
‫הקולגן במטריקס של מח‬
‫העצם נמצא בצורת סיבים‬
‫מאוד התחלתיים וכך הוא‬
‫עוזר לתפקוד התאים‬
‫שצריכים לנוע בתוך מח‬
‫העצם ‪ ‬מאפשר תנועה‪.‬‬
‫‪ ‬מטרת המטריקס היא‬
‫להקנות יציבות בתאים‬
‫ולעזור לאינטראקציות בין‬
‫התאים ההמטופויטיים לבין‬
‫תאי הסטרומה ופקטורי‬
‫הגדילה שהם מפרישים‪.‬‬
‫המטריקס מקנה אוריינטציה‬
‫לתאים ועוזרת לתהליכים‬
‫להתרחש כראוי‪.‬‬
‫‪ erythropoietin, thrombopoietin‬ו‪ Interleukins-‬כמו ‪]IL3, IL7, IL11, IL13‬‬
‫הפעילות המשמעותית ביותר של פקטורי הגדילה היא בשלב ה‪2Committed -‬‬
‫‪ ‬תאי העצם משתתפים פעילים ב‪ Hematopoiesis-‬ולא רק מגנים על מח העצם‪.‬‬
‫‪ - Osteoclasts ‬תאים ענקיים מרובי גרעינים‪ ,‬שנמצאים על השטח הפנימי של‬ ‫הסינוסים מצופים באנדותל שנח‬
‫העצם‪ .‬הם מפרישים ‪ Acid phosphatase‬וגורמים לפירוק של העצם‪ .‬תפקידם‬ ‫על גבי ממברנה בזאלית עדינה‪.‬‬
‫כתאים סטרומליים של מח העצם לא ברור‪.‬‬ ‫‪ ‬האנדותל הוא ‪Fenestrated‬‬
‫‪ ‬תאי שומן ‪ -‬התאים הגדולים ביותר ב‪ ,Stroma-‬נראים כבועה לבנה‪ .‬בעבר חשבו‬ ‫)‪ ,(discontinuous‬ומצופה ע"י‬
‫שהם פאסיביים לגמרי ורק אוגרים שומן (אלה תאי השומן האחרונים בגוף אותם‬ ‫תאים רטיקולריים בעלי שלוחות‬
‫ננצל במצבי רעב)‪ ,‬אך כיום ידוע שהם חלק בלתי נפרד מה‪ Stroma-‬ויש להם‬ ‫בשם פריציטים‪ ,‬שנקראים גם‬
‫אינטראקציה חשובה עם הרקמה ההמטופויטית ‪ :‬מפרישים פקטורי גדילה‬ ‫‪.Adventitial reticular cells‬‬
‫שמשפיעים על המטופויזיס‪ ,‬מהווים מקור אנרגיה לתהליך ועוד‪ .‬במקרים רבים‪,‬‬ ‫הרשת ה נפרסת לאורך כל חלל‬
‫תאים אלו נוצרים ע"י טרנספורמציה של פיברובלסטים (ותיתכן גם‬ ‫מח העצם עד למשטח העצם‬
‫טרנספורמציה של תאי שומן לפיברובלסטים)‪ .‬כשיש ירידה ברקמה‬ ‫הפנימי שפונה למח העצם‬
‫ההמטופויטית‪ ,‬השומן מחליף את הרקמה וממלא את החלל הנוצר בהיעדרה ‪‬‬ ‫(‪.)Endosteal surface‬‬
‫כך נוצר ה‪ .Yellow bone narrow-‬כשלוקחים ביופסיה‪ ,‬נהוג לבדוק את אחוזי‬ ‫‪ ‬לאחר שהתאים ההמטופויטיים‬
‫השומן כי יש יחס הפוך בין ‪ %‬השומן במח העצם למידת הסלולריות של מח‬ ‫משלימים את המטורציה הם‬
‫העצם‪ .‬באדם הבוגר‪ ,‬ערך זה צריך לעמוד על כ‪( 50%-‬חצי מהחלל הממלא את‬ ‫יוצאים לדם הפריפרי דרך‬
‫מח העצם צריך להיות רקמה המטופויטית פעילה והשאר שומן)‪ .‬המערכת‬ ‫הסינוסים (עוברים בפנסטרציות‬
‫ההמיטופויטית נמצאת בדינמיקה בהתאם לצרכי הדם‪ ,‬דלקת וכו'‪ .‬לכן יחס זה‬ ‫של האנדותל) ‪ ‬מתאפשרת‬
‫יכול להשתנות‪.‬‬ ‫יציאה מבוקרת של תאים בשלים‬
‫‪ ‬תאי האנדותל‪.‬‬ ‫בלבד‪.‬‬
‫‪ ‬פיברובלסטים ו‪ – Reticular cells-‬נמצאים בין הסינוסים‪ .‬התאים הרטיקולריים‬ ‫‪ ‬במצב תקין קצב שחרור התאים‬
‫נמצאים באופן ספציפי במח העצם‪ ,‬והם מייצגים את ה‪ Stroma-‬מבחינה‬ ‫דרך הסינוסים שווה לקצב אובדן‬
‫פונקציונלית (לכן נקראים גם ‪ Stromal cells‬או ‪.)CXCL 12 positive cells‬‬ ‫התאים בדם הפריפרי‪ .‬אם יש‬
‫התאים מפרישים פקטורי גדילה‪[ 1‬כמו ‪Colony stimulating factor (CSF),‬‬ ‫אובדן מוגבר בפריפריה‪ ,‬מח העצם‬
‫יכול להגביר את קצב השחרור של‬
‫שגורמים לפרוליפרציה‪ ,‬דיפרנציאציה ומטורציה של התאים ההמטופויטיים‪.‬‬ ‫התאים עד פי ‪ 5-10‬כדי לשמור על‬
‫סטטוס‪-‬קוו‪ .‬כשמח העצם לא יכול‬
‫‪.progenitor cells‬‬ ‫לפצות על האובדן בפריפריה (כי‬
‫האובדן גדול מדי או כי יש בעיה‬
‫במח העצם)‪ ,‬נוצר מצב של אי‪-‬‬
‫‪ ‬תאי הסטרומה מציגים פלסטיות – בהתאם לצורך‪ ,‬יכולה להיות הסטה של‬ ‫ספיקת‪/‬כישלון מח עצם‪ ,‬שהוא‬
‫ההתמיינות מתא אחד לכיוון תא אחר‪ ,‬בזכות השפעה על ‪MSCs‬‬ ‫מצב בעל מס' דרגות חומרה‬
‫)‪ (mesenchymal stem cells‬שנמצאים באזור‪.‬‬ ‫שמשותף למחלות שונות‬

‫ל‪ stroma-‬תפקיד חשוב גם בהתאוששות מח העצם‪ ,‬למשל לאחר טיפול כימותרפי שתפקידו הרס מח העצם במחלות נאופלסטיות של מח‬ ‫‪‬‬
‫העצם‪ .‬יכולת התאוששות לא טובה של מח העצם נמצאה כקשורה גם לפגיעה חמורה ב‪ stroma-‬בעקבות הטיפול‪.‬‬

‫התאים ההמטופויטים‬

‫מרכיבים את הפרנכימה של מח העצם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫התאים ההמטופויטים נמצאים כל הזמן בתנועה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המטופויזיס – תהליך מורכב‪ ,‬כי כל האלמנטים שנמצאים במח העצם נמצאים באינטראקציה ותורמים לפרוליפרציה‪ ,‬דיפרנציאציה ומטורציה של‬ ‫‪‬‬
‫התאים‪ .‬בסופו של דבר המטרה היא ליצור תא בשל פונקציונלי – כי רק תא בשל יוכל לתפקד ולצאת לדם הפריפרי‪.‬‬
‫התהליך מתחיל ב‪ stem cell-‬פלוריפוטנטי שיכול להתמיין לכל הכיוונים ‪ multipotent cells ‬בעלי פחות אופציות התמיינות ‪‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – blasts  committed cells‬תאים בעלי כיוון התמיינות יחיד‪.‬‬

‫‪: Adult hematopoietic stem cells‬‬

‫ה‪ )c-kit/CD117 positive( HSCs-‬הם תאים מאוד מיוחדים ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫תנועתיות ו‪homing-‬‬ ‫‪Self renwal‬‬ ‫דיפרנציאציה‬ ‫פעילות מיטוטית נמוכה‬

‫‪ ‬ה‪ Stem cells-‬יכולים‬
‫לחזור למקום ממנו הם‬
‫יצאו‪.‬‬
‫‪ ‬לכן‪ ,‬כשמשתילים מח עצם‬
‫תאים אלו ישר מגיעים אל‬
‫הבית שלהם‪ ,‬מח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ HSCs-‬עוברים מיטוזה א‪-‬סימטרית‬ ‫‪ ‬בעלי פוטנציאל דיפרנציאציה אדיר‪.‬‬ ‫‪ ‬כמעט ולא עוברים פרוליפרציה‪,‬‬
‫‪ -‬תא בת אחד הוא בדיוק כמו תא‬ ‫‪ ‬תאים הם תאים פלסטיים ‪ -‬יש להם‬ ‫לכן כמעט ולא נראה מיטוזות‬
‫האם‪ ,‬ותא הבת השני עובר לשלב‬ ‫פוטנציאל להתמיין כמעט לכל כיוון‬ ‫(רק ‪ 0.5%‬מהתאים עוברים‬
‫הבא של המטורציה‪.‬‬ ‫אפשרי‪ ,‬בהתאם לפקטורי שעתוק שהם‬ ‫פרוליפרציה)‪.‬‬
‫‪ ‬כך‪ ,‬מספר תאי ה‪ Stem cells-‬נשמר‬ ‫מבטאים (שתלויים בגירוי שהם מקבלים)‪.‬‬ ‫‪ ‬לכן‪ ,‬התאים נשמרים בסביבה‬
‫על אף שהם כמעט ולא עוברים‬ ‫מסוימת במח העצם שיש בה‬
‫פרוליפרציה‪.‬‬ ‫ריכוז חמצן נמוך‪.‬‬

‫תכונות אלו נשמרות כשה‪ stem cells-‬נמצאים בנישה שלהם במח העצם‪ .‬כשהם יוצאים ממנה‪ ,‬הם מאבדים את התכונות והולכים לכיוון‬ ‫‪‬‬
‫מולטיפוטנטי‪.‬‬
‫הנישות של תאי גזע מורכבות מאזורי ‪ stroma‬המספקים תנאי ‪ micro-environment‬מיוחדים שמאפשרים לתאי הגזע לשמור על תכונותיהם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לכל קבוצת תאים המטופויטים יש נישה ספציפית משלה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪1‬‬
‫גם האוסטאובלסטים והאדיפוציטים לוקחים חלק בהפרשה הזו‬
‫‪2‬‬
‫התאים אשר מבצעים פרוליפרציה משמעותית ומתמיינים לכיוון תא מסוים יחיד‬
 ‫ל‪ stem cells-‬יש שתי נישות ‪:‬‬
‫‪ - Endosteal niche .1‬קרובה לעצם (ול‪ .)Osteoblasts-‬עד לא מזמן העצם נחשבה פאסיבית‪ ,‬אך כיום ידועה חשיבותה‪ ,‬שכן חלקה הפנימי מהווה‬
‫את הנישה הראשונית של ה‪ .Stem cells-‬מה‪ endosteal niche-‬ה‪ stem cells-‬מגיעים לנישה השנייה – ‪.vascular niche‬‬
‫‪ - Vascular niche .2‬נמצאת בסביבת הסינוסים‪ .‬באזור זה התאים הרטיקולריים מקיימים יחסי גומלין עם תאי הגזע שבנישה‪ .‬בנישה הווסקולרית‬
‫ה‪ Stem cells-‬מוכנים לתהליך הדיפרנציאציה והמטורציה‪ .‬כיום חושבים שלנישה הווסקולרית חשיבות גדולה יותר ממה שחשבו בעבר‪.‬‬

‫התהליך מתרחש בשיתוף פעולה עם ה‪ stroma-‬שמפרישה פקטורי גדילה שונים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫על התאים ההמטופויטים יש רצפטורים בהתאם לסוג התא‪ ,‬כשפקטור הגדילה נקשר לרצפטור הרצפטור עובר דימריזציה ‪ ‬שפעול ‪ ‬הפעלת‬ ‫‪‬‬
‫מסלולי סיגנל ‪ ‬אתחול תהליך הפרוליפרציה‪ ,‬דיפרנציאציה ומטורציה‪.‬‬
‫בשנים האחרונות מצאו את מיקום פקטורי הגדילה על הכרומוזומים‪ ,‬כך שיש פקטורי גדילה רקומביננטים אותם ניתן להזריק כשמח העצם‬ ‫‪‬‬
‫מתרוקן ומתקשה לבצע רגנרציה‪.‬‬

‫מחלות ראשוניות של התאים ההמטופויטים ‪:‬‬

‫‪ ‬מחלות של השורה המיאלואידית ‪ -‬מערבות בעיקר את מח העצם‪ .‬לא נעסוק בהן‪.‬‬
‫‪ ‬מחלות של השורה הלימפואידית ‪ -‬נמצאות בעיקר באיברים הלימפואידים הפריפריים ‪ :‬לוקמיות‪ ,‬לימפומות ומחלות לימפו‪-‬פרוליפרטיביות‪.‬‬

‫קשרי הלימפה‬

‫קשר הלימפה הוא האיבר המייצג של האיברים הפריפריים‪ ,‬והוא מהווה את הבית של התאים הלימפואידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים הלימפואידים מהווים חלק חשוב במע' ההגנה של הגוף – תפקידה המרכזי של המע' הלימפואידית הוא חיסוני‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫המכשולים שפתוגן צריך לעבור כדי לחדור לגוף ‪:‬‬

‫‪/adaptive immunity‬מע' החיסון הנרכשת‬ ‫‪/Innate immunity‬מע' החיסון המולדת‬

‫‪ ‬אם תאי מע' החיסון המולדת לא יצליחו לגבור על הפתוגן‪ ,‬תיכנס לפעולה ה‪adaptive -‬‬ ‫‪ ‬מערכת זו היא מערכת חיסון פרימיטיבית‬
‫‪/immunity‬מע' החיסון הנרכשת שהיא מתוחכמת יותר‪ ,‬ספציפית‪ ,‬איטית יותר ובעלת‬ ‫וראשונית‪ ,‬היא לא ספציפית‪ ,‬פועלת באופן‬
‫המחסומים‬
‫זיכרון (בפעם הבאה שתהיה חשיפה לאותו פתוגן התגובה האדפטיבית תופעל מהר יותר)‪.‬‬ ‫מיידי ואין לה זיכרון‪.‬‬
‫הפיזיקליים‪,‬‬
‫‪ ‬תאים דנדריטים (ולפעמים גם מקרופאגים) השייכים למערכת הנרכשת ידגמו את הפתוגן‪,‬‬ ‫‪ ‬המערכת כוללת את התאים הגרנולוציטים‪,‬‬
‫הכימיים‬
‫יעבדו אותו ויגיעו עמו דרך דרכי הלימפה לקשר הלימפה האזורי‪.3‬‬ ‫המקרופאג'ים וה‪( NK cells-‬שחלקם נמצאים‬
‫והביולוגיים‬
‫‪ ‬בקשר הלימפה התא הדנדריטי הופך ל‪ APC-‬ומציג (דרך ‪ )MHC‬את האנטיגן ללימפוציטי ‪T‬‬ ‫דרך קבע ברקמות וחלקם מגיעים עקב‬
‫של הגוף‬
‫ולימפוציטי ‪ .B‬כתוצאה מכך‪ ,‬הם יאוקטבו ויגויסו להשמדת הגוף הזר‪.‬‬ ‫התגובה הדלקתית)‪.‬‬
‫‪ ‬לימפוציטי ‪ B‬אחראיים לזרוע ההומורלית ע"י יצירת נוגדנים‪ ,‬ולימפוציטי ‪ T‬אחראיים לזרוע‬ ‫‪ ‬פקטורים מסיסים אחראיים לזרוע ההומורלית‬
‫התאית‬ ‫ותאים מיאלואידים לזרוע התאית‪.‬‬

‫לשתי המערכות יש ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ .1‬זרוע תאית – מאפשרת את חיסול הפתוגן ע"י הרג ישיר של התאים או פאגוציטוזה‬
‫‪ .2‬זרוע הומורלית – מאפשרת את חיסול הפתוגן באמצעות פקטורים מסיסים (פרוסטגלנדינים‪ ,‬אינטרלוקינים‪ ,‬כימוקינים ואינטרפרונים)‪ .‬הזרוע‬
‫ההומורלית של המערכת הנרכשת ייחודית‪ ,‬בכך שכוללת נוגדנים‪.‬‬
‫יש חפיפה מסוימת בין התאים השייכים ל‪ 2-‬המערכות ‪ ,γδ T-cells :‬מאקרופאגים וה‪.NK T cells-‬‬ ‫‪‬‬

‫כדי שלימפוציט יוכל לבצע את תפקידו עליו לקשור אנטיגן באופן ספציפי‪ .‬הלימפוציטים (‪ T‬ו‪ )B-‬נקשרים לאנטיגן ע"י ‪: Antigen receptors‬‬

‫לימפוציטי ‪T cell receptor – T‬‬ ‫לימפוציטי ‪B cell receptor – B‬‬

‫‪ ‬הקומפלקס של ה‪ TCR-‬מורכב משרשרת ‪ α‬ושרשרת ‪( β‬או שרשרת ‪ δ‬ושרשרת ‪γ‬‬
‫במיעוט המקרים)‪ ,‬וקומפלקס של ‪ CD3( CD3‬מהווה את המרקר הבסיסי ל‪T -‬‬
‫‪.)lymphocytes‬‬
‫‪ CD3 ‬ושאר השרשראות מעבירים את הסיגנל ב‪ Signal transduction-‬בעקבות‬
‫קישור ה‪ TCR-‬לאנטיגן‪.‬‬
‫‪ ‬הקומפלקס של ה‪ BCR-‬כולל את ה‪ Immunoglobulin-‬מסוג ‪,IgM‬‬
‫שרשראות אלפא ובטא (‪ )Igα+Igβ‬ואת הקו‪-‬רצפטור ‪.CD21‬‬
‫‪ ‬תפקיד שרשראות אלפא ובטא ו‪ CD21-‬הוא העברת הסיגנל הנוצר‬
‫מקישור האנטיגן ל‪ BCR-‬הלאה ב‪.Signal transduction-‬‬

‫תאים אלו מתחילים במצב פלוריפוטנטי ‪ ‬נוצר תא מולטיפוטנטי ‪ ‬תא ‪ Blast  Committed‬והתא הפונקציונלי הבשל‬ ‫‪‬‬
‫הלימפוציטים במח העצם מעטים יחסית ברוב שלבי החיים – קשה להבחין בהם במח העצם באופן רגיל‪ ,‬ולרוב דרושות לשם כך שיטות מיוחדות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קל יותר להבחין בהם במצבים ריאקטיביים או נאופלסטיים מסוימים‪ ,‬בהם מספרם במח העצם עולה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתינוקות (עד גיל שנתיים) יש יחסית הרבה לימפוציטים במח העצם – ‪ 30%-50%‬מהתאים‪ .‬במתבגרים‪ ,‬מסק הלימפוציטים במח העצם יורד ל‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,20%-25%‬ובאדם בוגר הוא עומד על ‪ .15%‬בקשישים יש ירידה במע' האימונית אבל דווקא הגברה של הלימפוציטים במח העצם‪.‬‬
‫היחס בין לימפוציטי ‪ B‬ללימפוציטי ‪ T‬הוא תמיד לטובת לימפוציטי ‪ ,T‬ועומד על ‪( 6:1‬היפוך ביחס יכול להעיד על פתולוגיה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין שינויים דרמטיים במורפולוגית התאים הלימפוציטים בין שלבי המטורציה השונים‪ ,‬לכן לא ניתן להכיר את שלבי המטורציה של התאים‬ ‫‪‬‬
‫הצעירים ללא סיוע של ‪ IHC‬ואבחון גנוטיפי ופנוטיפי‪ .‬עם זאת‪ ,‬נוכל להבדיל בין ‪ lymphoblast‬צעיר לתא בשל‪ ,‬כי לתא הצעיר יש גרעין בהיר‪ ,‬עם‬
‫כרומטין לא דחוס והוא מכיל גרעינון‪ .‬זו הבשלה מורפולוגית של הלימפוציט (‪ B‬או ‪.)T‬‬

‫הבליעה והעיבוד של הפתוגן מתרחשת כחלק מהתגובה של המע' המולדת‪ ,‬אך המעבר לקשר הלימפה מייצג הפעלה של המע' האדפטיבית‬ ‫‪3‬‬
 ‫הקישור בין הרצפטור לאנטיגן ‪:‬‬
‫‪ ‬הקישור בין הרצפטור לאנטיגן צריך להיות ספציפי כדי שתיווצר תגובה אפקטיבית‪ .‬יש מגוון אנטיגנים עצום‪ ,‬ולכן על מנת להעלות את הסיכוי‬
‫שתיווצר ספציפיות הגוף מגביר את מגוון הרצפטורים‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ Immunoglobulins-‬מכילים חלק וריאבילי וחלק קבוע‪ ,‬ששניהם מכילים שרשראות כבדות וקלות‪ .‬האזור הוריאבילי הוא האזור שקושר את‬
‫האנטיגן‪ ,‬והוא ששונה בכל לימפוציט ‪ .B‬כך‪ ,‬הסיכוי שיהיה לימפוציט מ‪ B‬עם ‪ BCR‬ספציפי ואפיניות גבוהה לכל אנטיגן עולה‪.‬‬

‫שיטות להגברת המגוון של החלק הוריאבילי ‪:‬‬

‫‪Class switch‬‬ ‫‪Somatic hypermutations‬‬ ‫‪Gene rearrangement‬‬

‫‪ ‬מתרחש באיברים‬
‫הלימפטיים והוא תלוי‬
‫אנטיגן‪.‬‬
‫‪ ‬מתרחש בחלק הקבוע של‬
‫ה‪ BCR-‬אך גם הוא תורם‬
‫להגברת הוריאביליות‪.‬‬
‫‪ ‬מתרחש באיברים‬ ‫‪ ‬מתרחש בשלב המטורציה של הלימפוציטים מסוג ‪ B‬במח העצם‪ ,‬ואינו תלוי באנטיגן אלא‬
‫הלימפטיים והוא תלוי‬ ‫מהווה חלק מהמטורציה (התהליך קיים גם עבור תאי ‪ T‬ומתרחש בתימוס)‬
‫אנטיגן‪.‬‬ ‫‪ ‬אם התהליך לא מתרחש‪ ,‬המטורציה לא תהייה שלמה ולא ייווצר לימפוציט פונקציונלי‬
‫‪ ‬זהו חלק מתהליך‬ ‫(התהליך הוא חלק מהבסיס להופעת הרצפטור על פני השטח)‪.‬‬
‫הדיפרנציאציה של‬ ‫‪ ‬בתהליך זה יש סידור מחדש של המקטעים המקודדים לשרשראות הקלות (‪ )VJ‬והכבדות‬
‫הלימפוציטים‪.‬‬ ‫(‪ )VDJ‬של החלק הוריאבילי ב‪.Ig gene-‬‬

‫ה‪ Gene rearrangement-‬הוא תהליך של הבשלה גנוטיפית‪ ,‬שמוביל לתהליך של הבשלה פנוטיפית‪ .‬ניתן לזהות את השינויים ע"י מרקרים‬ ‫‪‬‬
‫המופיעים על פני השטח של התא או בציטופלסמה‪.‬‬

‫הבשלה (מטורציה) של לימפוציטי ‪B‬‬

‫המטורציה של ה‪ B lymphocytes-‬מתרחשת במח העצם והיא אינה תלוית אנטיגן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בכל שלב במטורציה של לימפוציטי ‪ B‬נדלק גן שגורם לביטוי חלבון‪ ,‬או שנכבה גן ונעלם חלבון‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬בכל שלב מתקבלת קומבינציה‬ ‫‪‬‬
‫שונה וייחודית של חלבונים המתבטאים על פני השטח של הלימפוציט (מטורציה פנוטיפית)‪.‬‬
‫תאי ה‪ stroma-‬של מח העצם מפרישים ציטוקינים (כמו ‪ IL-7‬שחשוב במטורציית תאי ‪ ,)B‬הגורמים להפעלת פקטורי שעתוק בתאי ‪ B‬נאיביים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פקטורי השעתוק האלה אחראיים ל‪ 2-‬תהליכים מרכזיים בתאי ה‪: B-‬‬ ‫‪‬‬
‫תהליכים של מטורציה גנוטיפית שמובילה‬ ‫‪ .1‬הפעלה של ה‪.BCR gene rearrangement-‬‬
‫למטורציה פנוטיפית !‬ ‫‪.‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪-‬‬ ‫ה‬ ‫תאי‬ ‫של‬ ‫הפנוטיפית‬ ‫הזהות‬ ‫את‬ ‫‪" .2‬הדלקה" ו"כיבוי" של גנים שונים כדי ליצור‬

‫המטורציה של תאי ‪ B‬במח העצם כוללת מספר שלבים מורפולוגיים ‪:‬‬

‫‪Mature naive‬‬ ‫‪Immature‬‬ ‫‪Pre-B‬‬ ‫‪Pro-B/late pro-B‬‬ ‫‪Blast/early pro-B‬‬
‫‪ ‬מצטרף ל‪ IgM-‬גם‬ ‫‪ ‬ה‪ TdT-‬וה‪ CD10-‬נעלמים‬ ‫‪ CD34 ‬נעלם‪.‬‬ ‫‪ ‬תא זה עדיין מבטא‬ ‫‪ ‬השלב הצעיר ביותר‪ ,‬בעל כיוון‬
‫‪ IgD‬כך שנוצר‬ ‫‪ ‬הופעה של ‪– CD20‬‬ ‫‪ ‬תהליך ה‪Gene -‬‬ ‫‪ CD34‬על פני‬ ‫התמיינות יחיד‪.‬‬
‫הקומפלקס המלא של‬ ‫מהווה מרקר נפוץ ב‪IHC-‬‬ ‫‪ rearrangement‬מתקדם‬ ‫השטח ו‪TdT-‬‬ ‫‪ ‬בשלב זה יש התחלה של ה‪Gene -‬‬
‫ה‪BCR-‬‬ ‫וגם מטרה לתרופות‬ ‫ונוצר ה‪ Pre-BCR-‬שמופיע‬ ‫בגרעין‬ ‫‪( rearrangement‬ל‪ TdT-‬תפקיד‬
‫‪ ‬בסופו של דבר‪ ,‬התא‬ ‫לטיפול בלימפומה כמו‬ ‫תחילה בציטופלסמה‪ .‬שלב‬ ‫‪ ‬הוא מבטא חלבונים‬ ‫חשוב בתהליך) ‪ :‬מתרחש ה‪D-J -‬‬
‫הבשל מציג על פני‬ ‫‪.)Rituximab/Mabthera‬‬ ‫ה‪ Pre-B-‬מחולק לפאזה‬ ‫נוספים כמו ‪CD19,‬‬ ‫‪ joining‬של השרשראות הכבדות‪.‬‬
‫השטח שלו ‪IgM,‬‬ ‫‪ ‬ה‪Gene -‬‬ ‫מוקדמת ומאוחרת ‪ :‬בפאזה‬ ‫‪ ,CD10‬ה‪CD79A-‬‬ ‫‪ ‬התא מבטא על פני השטח את‬
‫‪ IgD, CD20‬ו‪CD21-‬‬ ‫‪ rearrangement‬כולו‬ ‫המוקדמת מושלם ה‪-‬‬ ‫ו‪ – PAX5-‬האחרון‬ ‫‪CD19 ,CD34‬‬
‫(קו‪-‬רצפטור)‪.‬‬ ‫מושלם‬ ‫‪Gene rearrangement‬‬ ‫מאפשר זיהוי של‬ ‫‪ ‬התא מבטא בתוך הגרעין את‬
‫‪ ‬תא זה הוא תא בוגר‪,‬‬ ‫‪ ‬ה‪Antigen receptor-‬‬ ‫של השרשראות הכבדות‪,‬‬ ‫תא ‪( B‬כל המרקרים‬ ‫האנזים האנזים ‪Terminal‬‬
‫אבל נאיבי כי הוא עוד‬ ‫עובר לממברנה‪ ,‬כך‬ ‫ובפאזה המאוחרת מתחיל‬ ‫למעט ‪CD10,‬‬ ‫)‪deoxyribonuclease (TdT‬‬
‫לא עבר אקטיבציה‬ ‫שלראשונה יש ביטוי של‬ ‫ה‪Gene rearrangement-‬‬ ‫‪ CD34‬ו‪ ,TdT-‬הם‬ ‫‪ CD34 ‬הוא גם מרקר של‬
‫ע"י אנטיגן‪.‬‬ ‫‪BCR‬‬ ‫של השרשראות הקלות‪.‬‬ ‫מרקרים של תאי ‪B‬‬ ‫מיאלובלסטים צעירים ולכן ‪TdT‬‬
‫בלבד)‬ ‫הוא אנזים יותר ספציפי ל‪B & T -‬‬
‫‪ lymphocytes‬צעירים‬

‫התא הבשל והנאיבי יוצא ממח העצם ומגיע לאיברים הלימפואידיים הפריפריים‪ .‬בעיה בכל אחד משלבי המטורציה תביא למוות של התא‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הבשלה (מטורציה) של לימפוציטי ‪T‬‬

‫המטורציה של ה‪ T lymphocytes-‬מתרחשת ברובה בתימוס (רק ראשיתה במח העצם) והיא אינה תלוית אנטיגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התהליך מושפע מציטוקינים (כמו ‪ )IL-7‬שגורמים לביטוי פקטורי שעתוק שבתורם מביאים לשלבי המטורציה הכוללים את ה‪TCR gene -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.rearrangement‬‬
‫‪ o‬ה‪ rearrangement-‬מתחיל בשרשראות ה‪ β-‬ושרשראות ה‪ α-‬עוברות את התהליך אחריהן‪.‬‬

‫‪Medullary‬‬ ‫‪Cortical thymocyte‬‬ ‫‪Subscapular thymocyte‬‬ ‫‪Pro-‬‬ ‫‪Blast‬‬

‫‪thymocyte‬‬ ‫‪T/prothymocyte‬‬
‫‪ ‬התא מאבד את ‪TdT‬‬ ‫‪ ‬התא עדיין מכיל ‪,TdT‬‬ ‫‪ ‬השלב מתרחש בתימוס‬ ‫‪ ‬השלב מתרחש‬ ‫‪ ‬השלב מתרחש במח העצם‪.‬‬
‫‪ CD3 ‬עובר לפני‬ ‫אבל ה‪ CD10-‬נעלם‪.‬‬ ‫‪ ‬התא מבטא ‪ TdT‬בגרעין‬ ‫במח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬התא מבטא ‪ CD34‬על פני השטח‬
‫השטח של התא (ה‪-‬‬ ‫‪ ‬התא מכיל את ‪CD7,‬‬ ‫‪ ‬התא מאבד את ‪CD34‬‬ ‫‪ ‬התא מבטא (בנוסף‬ ‫שלו‬
‫‪ TCR‬מבוטא ע"פ‬ ‫‪ CD2/CD5‬על פני השטח‬ ‫‪ ‬התא מבטא ‪CD10, CD7‬‬ ‫ל‪ CD34-‬ו‪ )TdT-‬גם‬ ‫‪ ‬התא מבטא ‪ TdT‬בתוך הגרעין לפי‬
‫שטח התא עם‬ ‫ואת ‪ CD3‬בציטופלסמה‪,‬‬ ‫וגם מרקרים יותר בשלים‬ ‫את המרקרים‬ ‫‪‬‬
‫שרשרת ‪ α‬ושרשרת‬ ‫ובנוסף מופיעים ‪ CD4‬ו‪-‬‬ ‫כמו ‪ CD2/CD5‬ו‪CD3-‬‬ ‫הראשוניים ‪CD10‬‬
‫‪ ,β‬או שרשרת ‪δ‬‬ ‫‪.CD8‬‬ ‫ציטופלזמטי‬ ‫ו‪.CD7-‬‬
‫ושרשרת ‪ γ‬במיעוט‬ ‫‪ ‬משלב זה התא נחשב כ‪-‬‬ ‫‪ CD3 ‬הוא חלק מקומפלקס‬ ‫‪ CD10 ‬מופיע גם ב‪-‬‬
‫המקרים)‬ ‫‪ ,Double positive‬בעוד‬ ‫ה‪ ,TCR-‬אך בשלב זה הוא‬ ‫‪ Pro-B‬ולכן ‪CD7‬‬
‫‪ ‬התא נשאר רק עם‬ ‫שעד שלב זה הוא נחשב‬ ‫עדיין בתוך הציטופלזמה‬ ‫הוא ספציפי ל‪Pro--‬‬
‫‪ ,T helper – CD4‬או‬ ‫ל‪.Double negative-‬‬ ‫ולא יוצא לפני השטח‬ ‫‪T‬‬
‫‪Cytotoxic T – CD8‬‬
‫‪.cell‬‬
‫‪ ‬זה הפנוטיפ של ‪T‬‬
‫‪ lymphocyte‬בשל‬
‫נאיבי (כי התא עדיין‬
‫לא עבר אקטיבציה‬
‫ע"י אנטיגן)‪.‬‬

‫התאים האפיתליאליים בתימוס מפרישים חומרים שעוזרים להבשלת תאי ה‪ .T-‬במקביל‪ ,‬התאים יורדים לעומק התימוס‪ ,‬לאזור הקורטיקלי‪ ,‬תוך‬ ‫‪‬‬
‫שהם מתחילים לבטא גם ‪ CD4‬וגם ‪ .)Double positive( CD8‬ב‪ Medulla-‬מתרחש תהליך הבשלה סופי בו התאים מבטאים ‪ CD8‬או ‪ CD4‬בלבד‪.‬‬
‫התאים הבשלים עוזבים את התימוס ומגיעים לאיברים הלימפואידים הפריפריים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש תהליך סלקציה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אם החיבור בין התאים לאנטיגן חזק מידי או חלש מידי התאים עוברים אפופטוזיס‪ ,‬זאת במטרה למנוע יציאת תאים שיש להם אפיניות‬
‫לאנטיגנים עצמיים או שאין להם כלל אפיניות‪.‬‬
‫‪ o‬התאים שעוברים מטורציה ויוצאים כתאים פונקציונליים הם אלו שיש להם חיבור בינוני לאנטיגן‪.‬‬

‫‪: Lymph node‬‬

‫קשר הלימפה הוא האיבר ההמטופויטי הפריפריאלי החשוב ביותר והוא זה שמהווה את "הבית" של התאים הלימפוציטריים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קשרי הלימפה נמצאים בכל הגוף – על גבי עורקים‪ ,‬איברים וחללים מפוזרות תחנות של קשרי לימפה (הן שטחיים והן עמוקים)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫כלי הלימפה ‪:‬‬

‫‪ ‬כלי לימפה ‪ - Afferent‬חודרים דרך הקפסולה של קשר הלימפה‪ ,‬ונושאים איתם את ה‪ APCs-‬והאנטיגנים (וגם תאים ממאירים)‪.‬‬
‫‪ ‬כלי לימפה ‪ – Efferent‬יוצא מקשר הלימפה אל התחנה הבאה (קשר הלימפה הבא)‪ .‬לא תמיד התאים מצליחים להשמיד את הגוף הזר בפעם‬
‫הראשונה ולכן זרימה זו מגבירה את הסיכוי שתא ספציפי לאנטיגן יפגוש בו‪ ,‬ישופעל‪ ,‬והתגובה תצא לפועל‪.‬‬

‫מבנה קשר הלימפה ‪:‬‬

‫‪ ‬לקשר הלימפה יש מבנה עגול או אובאלי‪ ,‬מרקמו רך‪ ,‬גודלו כ‪ 1-‬ס"מ והוא עטוף ע"י קפסולה‪.‬‬
‫‪ ‬באדם מבוגר לא ניתן למשש קשריות לימפה במצב תקין ולכן כל קשר מוגדל הוא חשוד‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬אצל ילדים קטנים קשרי הלימפה יכולים‬
‫להיות יותר מוגדלים כך שניתן למשש אותם‪.‬‬
‫‪ ‬לקשר הלימפה יש שני חלקים ‪:‬‬

‫חלק קמור‬ ‫חלק קעור ‪ -‬בו נמצא השער ‪hilum‬‬

‫‪ ‬אליו נכנסים מספר כלי לימפה ‪ ,afferent‬שנושאים פתוגנים וחיידקים דנדריטים‪.‬‬
‫‪ ‬כלי הלימפה מחוררים את הקפסולה של הקשרית ויוצרים את ה‪ marginal sinus-‬שנמצא‬
‫מתחת לקפסולה‪.‬‬
‫‪ ‬מה‪ marginal sinus-‬מתפצלת מע' סינוסים רחבה שמגיעה לכל חלקי קשר הלימפה –‬
‫‪ .medullary sinus‬בתוך הסי נוסים זורמים המרכיבים השונים שהגיעו מדרכי הלימפה ומחפשים‬
‫את הלימפוציט הספציפי‪ .‬מערכת זו מתרכזת קרוב לשער של קשר הלימפה‪ ,‬ממנו יוצא כלי‬
‫לימפה ‪ Efferent‬יחיד‪.‬‬
‫‪ ‬ל‪ hilum-‬נכנס עורק (נושא את הלימפוציטים)‪ ,‬ויוצאים‬
‫ממנו ווריד וכלי לימפה ‪ efferent‬בודד‪.‬‬
‫‪ ‬העורק נותן ענפים לכל קשר הלימפה‪ ,‬ויוצר בעומק‬
‫הפרנכימה קפילרות מהן נוצרים ‪post capillary‬‬
‫‪.venules‬‬
‫‪ ‬בהמשך‪ ,‬ה‪ post capillary venules-‬יוצרים ורידונים‪,‬‬
‫שבורם יוצרים את הווריד המרכזי‪.‬‬

‫ה‪ B lymphocyte-‬הבשלים הנאיביים וה‪ T lymphocyte-‬הבשלים הנאיביים שעברו מטורציה במח העצם ובתימוס‪ ,‬מגיעים עם זרם הדם אל‬ ‫‪‬‬
‫קשר הלימפה‪ ,‬ויוצאים מזרם הדם אל תוך קשר הלימפה דרך ה‪.Post capillary venules-‬‬
‫הלימפוציטים יתמקמו בפרנכימה של קשר הלימפה‪ ,‬שם יתרחש המפגש ביניהם לבין התא הדנדריטי והאנטיגן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הפרנכימה של קשר הלימפה מחולקת ל‪ 3-‬אזורים ‪:‬‬

‫‪medulla‬‬ ‫‪Para cortex‬‬ ‫‪Cortex‬‬
‫‪ ‬הכי פנימית‬ ‫‪ ‬מתחת‬ ‫‪ ‬הכי קרוב לקפסולה‪.‬‬
‫‪ ‬מכילה את‬ ‫לקורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬מכיל את ה‪ B cells-‬ומסודר בצורת ‪( Follicles‬מעין כדורים)‬
‫רשת ה‪-‬‬ ‫‪ ‬מכיל את‬ ‫‪ ‬הזקיקים (ולכן הקורטקס) מכילים גם קצת תאי ‪ T‬מסוג ‪ CD4‬שתומכים ב‪.B cells-‬‬
‫‪Medullary‬‬ ‫רוב תאי‬ ‫ב‪ cortex-‬יש שני סוגי ‪: follicles‬‬
‫‪.sinus‬‬ ‫ה‪T -‬‬ ‫‪ - Primary follicle .1‬עיגול אחיד‪ .‬כמעט ולא נראה ‪ Follicles‬מסוג זה (אולי רק בילדים)‪.‬‬
‫‪ ,cells‬וגם‬ ‫‪ - Secondary follicle .2‬בסוג זה נוכל להבחין ב‪ 3-‬אזורים ‪:‬‬
‫מעט ‪B‬‬ ‫‪ :Marginal zone o‬האזור הפריפרי‪ .‬פחות נפוץ בקשרי לימפה‪ ,‬אלא קיים בעיקר בזקיקים של הטחול‪.‬‬
‫‪.cells‬‬ ‫‪ :Mantle zone o‬האזור האמצעי‪ ,‬כהה יותר‪ .‬מכיל לימפוציטים קטנים‪.‬‬
‫‪ :Germinal center o‬האזור המרכזי‪ ,‬בהיר יותר‪ .‬זה נוצר לאחר מפגש עם אנטיגן‪.‬‬
 ‫‪ ‬גירוי אנטיגני ‪ ‬חלק מהתאים שהיו ב‪ primary follicle-‬יכנסו למרכז הזקיק ויבנו את ה‪.germinal center-‬‬
‫‪ ‬כל לימפוציטי ה‪ B-‬הנאיביים בזקיקים הראשוניים יכילו ‪ IgM‬ו‪ IgD-‬ו‪ ,CD20-‬אך כשהם יאוקטבו הם יעברו למרכז כדי לבנות‬
‫את ה‪ Germinal center-‬ויקבלו פנוטיפ אחר לפי הצורך ‪:‬‬
‫‪ IgD .1‬יעלם‬
‫‪ .2‬הם יבטאו ע"פ שטח התא את ‪ CD10‬ו‪ BCL6-‬החשובים לבניית ה‪( Germinal center-‬במיוחד ‪.)BCL6‬‬
‫‪ .3‬יאבדו את המרקר ‪ - BCL2‬מולקולה אנטי‪-‬אפופטוטית (תאים עמידים לטיפול הם לרוב תאים שלא מאבדים את ה‪-‬‬
‫‪ BCL2‬שלהם)‪.‬‬
‫‪ ‬לימפוציטי ‪ B‬שנשארים ב‪ Mantle zone-‬הם אלה שלא עברו אקטיבציה ע"י האנטיגן‪ ,‬על כן הם עדיין נאיביים ( ‪IgM+,‬‬
‫‪.)IgD+, CD20+, BCL2+‬‬
‫‪ ‬התאים שעברו אקטיבציה ונכנסו ל‪ germinal center-‬נקראים ‪ – centroblasts‬תאים גדולים עם גרעינון בולט‪ ,‬שמרוכזים‬
‫ב‪.dark zone-‬‬
‫‪ ‬ב‪ GC-‬מתרחשת פרוליפרציה מסיבית של התאים‪ ,‬במהלכה מתרחשים ‪ 2‬התהליכים האחרונים המסייעים להגדלת‬
‫הוריאביליות של ה‪( BCRs-‬תהליכים אלו תלויים באנטיגן) ‪:‬‬
‫‪ – Somatic hyper mutations .1‬מוטציות מרובות של החלק הוריאבילי‬
‫‪ – Class switch .2‬מתרחש בחלק הקבוע של ה‪ BCR-‬ואחראי לסוג הנוגדן שיופרש ולשיפור האפיניות שלו לאנטיגן –‬
‫‪.affinity mutations‬‬
‫‪ ‬כשה‪ GC-‬מגיע לנפח סביר‪ ,‬הפרוליפרציה מפסיקה וה‪centroblast-‬ים הופכים ל‪ – centrocytes-‬תאים קטנים יותר‪ ,‬בעלי‬
‫גרעין מקופל וללא גרעינונים‪ ,‬שמרוכזים ב‪.light zone-‬‬
‫‪ ‬כעת‪ ,‬נוצרת טריאדה בין ה‪ DC-‬שמציג את האנטיגן‪ ,‬ה‪ T cells-‬מסוג ‪ CD4‬וה‪ .B cells-‬כשנוצרת טריאדה מוצלחת (בזכות‬
‫היכרות אופטימלית של האנטיגנים עם הרצפטורים הנכונים)‪ ,‬ה‪ Centrocytes-‬מתמיינים לתאי זיכרון ולתאי פלסמה‬
‫שמפרישים נוגדנים‪ .‬ה‪ Centrocytes-‬שלא הצליחו לעשות הכרות טובה עם האנטיגן עוברים אפופטוזיס (לכן התאים‬
‫תחילה מאבדים את ה‪.)BCL2-‬‬
‫‪ ‬ה‪ Germinal center-‬הוא בעצם האזור בו מתרחש ‪.Adaptive humoral immunity‬‬

‫בין הקורטקס ל‪ Paracortex-‬אין גבול ברור אבל כיוון שהקורטקס מסתדר ב‪ Follicles-‬ניתן להבחין ביניהם בהיסטולוגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תהליך פיזור הלימפוציטים השונים באזורים הספציפיים שלהם ‪: Lymphocytic recirculation -‬‬
‫‪ ‬הלימפוציטים נכנסים לקשר הלימפה דרך ה‪ Post capillary venules-‬שנמצאים ב‪ ,Paracortex-‬בתיווך מולקולות אדהזיה (‪Selectins‬‬
‫ואינטגרינים) שמבוטאות ע"י האנדותל‪.‬‬
‫‪ ‬הלימפוציטים שנכנסים דרך ה‪ para cortex-‬מגיעים לקורטקס דרך רשת סיבים רטיקולריים ומתחילים לבנות את ה‪ follicles-‬הראשונים‪.‬‬
‫‪ ‬תהליך הנדידה של הלימפוציטים מתווך ע"י כימוקינים‪ ,‬אותם מפרישים מיעוט תאי ה‪ T-‬שעוברים לקורטקס‪.‬‬

‫צביעות ‪:‬‬
‫‪ ‬צביעה ל‪ - CD20-‬כאשר נצבע ל‪ CD20-‬נוכל לראות מתחת לקפסולה את כל הקורטקס בצורה של ‪.Follicles‬‬
‫‪ ‬צביעה ל‪ IgD ,IgM-‬ו‪ - CD20-‬תאפשר לנו לראות את ה‪ B cells-‬שב‪( Mantle zone-‬לימפוציטים שלא השתתפו בבניית ה‪.)Germinal center-‬‬
‫‪ ‬צביעה ל‪ - BCL6 ,CD20 ,CD10-‬תאפשר לנו לראות את ה‪ B cells-‬שב‪ .Germinal center-‬התאים צריכים להיות שליליים ל‪.BCL2-‬‬
‫‪ ‬צביעה ל‪ - CD3-‬תאפשר לנו לראות את ה‪ ,T cells-‬אשר יימצאו בעיקר ב‪( Paracortex-‬אך גם מעט ב‪.)Cortex-‬‬
‫‪ ‬צביעה ל‪ – CD23-‬צביעה רשתית – השלוחות של התאים הדנדריטים‪.‬‬

‫היסטולוגיה של התהליך ‪:‬‬

‫‪ - Ki67 ‬מרקר פרוליפרציה‪ ,‬ולכן יצבע את ה‪( Dark zone-‬צנטרובלסטים)‪ .‬בצביעה זו ניתן להבחין בין מצב של ריאקטיביות למצב של נאופלסטיות‪,‬‬
‫שכן בנאופלזיה התאים הפרוליפרטיביים נמצאים בצורה מבולגנת ב‪.Germinal center-‬‬
‫‪ ‬מיטוזות ‪ -‬מיטוזה הן בד"כ סימן מדאיג‪ ,‬אבל ב‪ Germinal center-‬זה תהליך טבעי ונורמלי ‪ -‬המיטוזות מעידות על כך שה‪ GC-‬מבצע את תפקידו‬
‫בצורה תקינה‪.‬‬
‫‪ ‬אפופטוזיס ‪ -‬כל תאי ה‪ B-‬שלא מצאו את האנטיגן הספציפי שלהם עוברים אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬פאגוציטוזה ‪ -‬המאקרופאגים בולעים את התאים שעברו אפופטוזיס ויוצרים ‪Tingible bodies‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2015‬‬

‫תשובות ‪ :‬ג'‪ ,‬א'‪ ,‬ה'‬

 ‫סיכומון ‪ - 7‬היסטופתולוגיה ופתולוגיה של הלימפה‬

‫‪Lymphadenopathy‬‬

‫מחלות של קשרי הלימפה מתבטאות בהגדלה של קשר הלימפה ‪ .Lymphadenopathy -‬בד"כ‪ ,‬קשר הלימפה יהיה גדול מ‪ 1-‬ס"מ‪ ,‬הוא יקבל‬ ‫‪‬‬
‫מרקם קשיח (בניגוד למצב הנורמלי בו קשר הלימפה הוא גמיש)‪ ,‬יהיו יותר קשרי לימפה מהרגיל ולעיתים יורגש כאב (רגישות)‪.‬‬

‫גורמים ‪:‬‬
‫‪Metastatic‬‬ ‫‪Lymphoproliferative‬‬ ‫‪Lymphadenitis‬‬ ‫‪Reactive hyperplasia‬‬
‫‪malignant cells‬‬ ‫‪disease/lymphoma‬‬
‫אינפילטרציה של‬ ‫‪ ‬נוכחות תאים ממאירים בקשר‬ ‫‪ ‬דלקת של קשר הלימפה המהווה מאורע‬ ‫‪ ‬הגברה במספר התאים בקשר הלימפה‬
‫תאים סרטניים‬ ‫הלימפה העוברים פרוליפרציה‪.‬‬ ‫די נדיר אך אפשרי‪.‬‬ ‫כתוצאה מסטימולציה אנטיגנית (תגובה‬
‫שמהווים גרורות‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים מדובר בקשר‬ ‫‪ ‬נוכחות תאים דלקתיים בקשר הלימפה‬ ‫לזיהום‪ ,‬בדר"כ חיידקי)‪.‬‬
‫מגידולים חיצוניים‬ ‫הלימפה ה‪Supraclavicular-‬‬ ‫יחד עם בצקת שגורמות להגדלתו‪.‬‬ ‫‪ ‬מדובר בתאים שהם כולם נורמליים‪.‬‬
‫‪ ‬כמעט תמיד קשר הלימפה יהיה רגיש‬ ‫‪ ‬לרוב‪ ,‬אחרי מספר שבועות קשר הלימפה‬
‫ויגרום לכאב‪.‬‬ ‫יחזור לגודלו התקין‪.‬‬

‫לימפאדנופתיה יכולה להיות מקומית או מפושטת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה ‪:‬‬
‫‪ ‬בדיקה פיזיקלית ואנמנזה יעזרו לאבחנה‪ ,‬אך התשובה הסופית והאבחנה העיקרית נעשות ע"י ביופסיה‬

‫מאפיינים ‪:‬‬
‫רגישות‬ ‫טקסטורה‬ ‫גודל‬ ‫משך הזמן‬ ‫גיל‬
‫האם מגע שמותח‬ ‫האם קשר‬ ‫האם ה‪-‬‬ ‫במידה וה‪Lymphadenopathy -‬היא‬ ‫הגדלה ריאקטיבית של קשרי לימפה‬
‫את הקפסולה של‬ ‫הלימפה רך‬ ‫‪Lymphadenopathy‬היא עד ‪2.5‬‬ ‫על רקע דלקתי היא תיעלם כעבור‬ ‫בילדים היא מאוד נפוצה‪ ,‬ולעומת זאת‬
‫קשר הלימפה גורם‬ ‫וגמיש או קשה?‬ ‫ס"מ או מעל ‪ 2.5‬ס"מ?‬ ‫שבועיים‪-‬שלושה‪.‬‬ ‫בקשישים כל הגדלה של קשר לימפה‬
‫לכאב?‬ ‫נחשבת למאוד חשודה‪.‬‬

‫מחלות ממאירות של הלימפה‬

‫מחלות ממאירות של‬

‫הלימפה‬

‫‪secondary‬‬ ‫‪primary‬‬

‫התאים הממאירים‬
‫גרורות‬
‫הם ממקור לימפוציטי‬

‫‪Hodgkin’s‬‬ ‫‪Histiocytic neoplasms‬‬ ‫‪Dendritic neoplasms‬‬

‫‪Non-Hodgkin’s‬‬
‫‪lymphoma‬‬ ‫– נחשבות למעין‬ ‫– נחשבות למעין‬
‫‪.lymphomas‬‬ ‫סרקומות‪ ,‬נדיר‬ ‫סרקומות‪ ,‬נדיר‬
‫)‪(disease‬‬

‫‪ ‬מחלות ממאירות של הלימפה – למשל לימפומה‪ ,‬שהיא בוודאות מחלה נאופלסטית ממאירה‪ .‬מאופיינות ביצירת גושים סולידיים באיברים‬
‫הפריפריים‪ ,‬במיוחד בקשרי הלימפה‬
‫‪ ‬מחלות נאופלסטיות מיאלופרוליפרטיביות ‪ -‬מחלה נאופלסטית שיש חשד גבוה שהיא ממאירה (אבל לא בטוחים)‪ .‬לא מאופיינות ביצירת גושים‬
‫סולידיים‪ ,‬כי המחלה מתרחשת בעיקר במח העצם‪ ,‬שאינו איבר סולידי‪.‬‬

‫)‪Non-Hodgkin’s lymphomas (NHLs‬‬

‫עקרונות בתהליך ‪:‬‬

‫הרכב התאים ואגרסיביות של‪B cell NHLs-‬‬ ‫התפתחות בשלבים‬
‫שונים‬
‫‪ ‬לימפומות שמורכבות מתאים קטנים ו‪/‬או מסתדרות‬ ‫‪ ‬לימפומות יכולות‬
‫במבנה נודולרי או פוליקולרי הן לרוב אינדולנטיות‬ ‫להתפתח בכל שלב‬
‫(מתונות‪/‬איטיות)‪ .‬הלימפומות האינדולנטיות עמידות‬ ‫של המטורציה‬
‫לטיפול כי יש להן פעילות פרוליפרטיבית נמוכה‬ ‫והדיפרנציאציה‪.‬‬
‫ושרידות תאים גבוהה עקב ביטוי של ‪ .BCL2‬הן לרוב‬ ‫‪ ‬נוכל לזהות את השלב‬
‫מאפיינות קשישים ולא יהרגו את החולה‪ ,‬אך יגרמו לו‬ ‫בו התאים נמצאים ע"י‬
‫להיות חולה למשך הרבה זמן‪ .‬לימפומה אינדולנטית‬ ‫הפנוטיפ של התאים‪,‬‬
‫יכולה להתקדם ללימפומה אגרסיבית‪,‬‬ ‫ויש לכך חשיבות‬
‫פרוגנוטסית וטיפולית‪.‬‬
‫‪Genomic instability‬‬
‫‪ ‬יש ‪ B cell NHLs‬ו‪T cell -‬‬
‫‪ ,NHLs‬רוב המקרים (‪80-‬‬
‫‪ )85%‬הם של ‪.B cell NHLs‬‬
‫כנראה שזה קשור‬
‫לפרוליפרציה הגבוהה‬
‫ותהליכי ה‪Somatic hyper -‬‬
‫‪ mutation‬וה‪Class switch-‬‬
‫שהתאים עוברים‪ ,‬שכן‬
‫‪Monoclonal‬‬
‫‪ ‬הלימפומות מתפתחות מ‪-‬‬
‫‪ Clone‬אחד ‪ -‬תא אחד שהפך‬
‫לנאופלסטי ועבר פרוליפרציה‪,‬‬
‫כאשר הפרוליפרציה לרוב‬
‫מתרחשת לאחר ה‪Gene -‬‬
‫‪ rearrangement‬של ה‪Ag -‬‬
‫‪ receptor‬במח העצם או‬
‫בתימוס‪.‬‬
 ‫ולטרנספורמציה כזו יש פרוגנוזה גרועה יותר‬
‫מלימפומה שמראש הייתה אגרסיבית‪.‬‬
‫‪ ‬לימפומות שמורכבות מתאים גדולים ו‪/‬או בעלות‬
‫ארכיטקטורה דיפוזית הן לרוב יותר אגרסיביות‬
‫וקטלניות מבחינת מהלכן הטבעי (לרוב מתפתחות‬
‫מה‪ ,)Centrobalsts-‬אך מגיבות היטב לטיפול (משום‬
‫שיש להן פעילות פרוליפרטיבית גבוהה)‪.‬‬
‫‪ ‬לעתים יש קומבינציות שמקשות על האבחון – למשל‬
‫ארכיטקטורה פוליקולרית עם תאי גידול גדולים‪.‬‬
‫לימפומות אלה יותר אגרסיביות מהקלאסיות‬
‫שמבטאות ארכיטקטורה נודולרית‪ ,‬אבל פחות‬
‫אגרסיביות מהקלאסיות שמבטאות תאים גדולים‪ .‬הן‬
‫מהוות אתגר מבחינת אבחון ואסטרטגיית טיפול‪.‬‬
‫התאים הנאופלסטיים שומרים כמעט על כל התכונות‬
‫וההתנהגות של תאי המקור הנורמליים‬
‫‪ ‬מורפולוגיה‪.‬‬
‫‪ ‬פנוטיפ ‪ :‬עפ"י שלב הדיפרנציאציה‪.‬‬
‫‪ : Homing (recapitulation) ‬למשל‪ ,‬אם לימפומה‬
‫של העור תחזור‪ ,‬היא תחזור בתור לימפומה של העור‪.‬‬
‫‪: Recirculation ‬‬
‫‪ o‬באופן נורמלי‪ ,‬הלימפוציטים עוברים בסירקולציה בין‬
‫כלי הלימפה‪.‬‬
‫‪ o‬הסירקולציה משמעותית יותר בלימפוציטים קטנים‪,‬‬
‫ותכונה זו נשמרת בלימפומות עם תאים קטנים‬
‫שבד"כ מתפשטות להרבה קשרי לימפה ולאיברים‬
‫פריפריים של המע' הלימפטית‪.‬‬
‫‪ o‬המונח "גרורות" לא מתאים כאשר מדברים על‬
‫לימפומה‪.‬‬
‫‪ o‬תכונה זו מדמה את המצב הנורמלי ולכן היא לא‬
‫משנה פרוגנוזה כשמדובר תאים קטנים‪.‬‬
‫‪ o‬בלימפומות של תאים גדולים‪ ,‬תנועתיות מוגברת‬
‫מקנה פרוגנוזה רעה יותר לחולה‪ ,‬היות ולימפוציטים‬
‫גדולים לא מתנהגים כך באופן תקין‪.‬‬
‫‪ T cell NHLs o‬מראים באופן טבעי תנועתיות גדולה‬
‫יותר מ‪.B cell NHLs-‬‬
‫‪ ‬יכולת פרוליפרטיבית ‪ :‬יותר בלימפומות של תאים‬
‫גדולים‪ .‬נראה גרעינונים בתאים (מרקר של פוטנציאל‬
‫פרוליפרטיבי מוגבר)‪.‬‬
‫‪ ‬בד"כ ‪B cell NHLs‬‬ ‫תהליכים אלו מגבירים את‬ ‫‪ ‬הקלונליות ניתנת לבדיקה ע"י‬
‫מתפתחות מתאים‬ ‫הסיכוי למוטציות‪.‬‬ ‫‪ - PCR‬כשיש מונוקלונליות‬
‫בשלים שב‪-‬‬ ‫‪ ‬רוב ה‪ B cell NHLs-‬מקורן ב‪-‬‬ ‫נראה פיק אחד גדול‪.‬‬
‫‪,Germinal center‬‬ ‫‪ Germinal center‬שכן שם‬ ‫מונוקלונליות לא בהכרח מעידה‬
‫אך הלימפומות יכולות‬ ‫תהליכים אלה מתרחשים‪.‬‬ ‫על ממאירות‪ ,‬שכן היא יכולה‬
‫להתפתח גם במח‬ ‫‪ ‬במזרח הרחוק ‪T cell NHLs‬‬ ‫להיות תוצאה של תהליכים‬
‫העצם ובתימוס‪.‬‬ ‫יותר נפוצות‪.‬‬ ‫אחרים‪.‬‬
‫‪ ‬התאים הממאירים שנוצרים‬
‫בתהליך הם בעלי רצף גנטי‬
‫מאוד דומה של ה‪Ag -‬‬
‫‪ receptor‬ומבטאים גם‬
‫רצפטור מאוד דומה‬
‫(ומבחינתנו זהה)‪.‬‬
‫פרזנטציה‬ ‫אסוציאציה למחלות נוספות‬
‫‪ ‬לימפומה ‪ -‬מסה דיסקרטית שמופיעה באיבר סולידי‪ .‬גורמת‬ ‫‪ ‬יש אסוציאציה בין ‪B cell NHLs‬‬
‫להגדלת האיבר הסולידי (קשר לימפה‪ ,‬טחול‪ ,‬כבד וכו')‪.‬‬ ‫לבין מחלות חסר חיסוני‬
‫‪ ‬לוקמיה ‪ -‬מחלה שמקורה במח העצם – רואים הסננה של‬ ‫ומחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫מח העצם והדם הפריפרי‪.‬‬ ‫‪ ‬לחולי איידס יש נטייה מוגברת‬
‫‪ ‬בהתפתחות של לימפומה‪ ,‬התאים יכולים להגיע למח העצם‬ ‫לפתח ‪.B cell NHLs‬‬
‫ומשם לצאת לדם הפריפרי‪ ,‬ונקבל לימפומה בפאזה של‬ ‫‪ ‬הקשר הוא דו‪-‬צדדי ‪-‬‬
‫לוקמיה‪ .‬יכול להתרחש גם מצב הפוך ‪ -‬תאי לוקמיה‬ ‫הלימפומות יכולות להתפתח‬
‫מתפשטים לרקמות סולידיות (למשל לכבד)‪.‬‬ ‫על רקע מחלות אלה או לגרום‬
‫‪ ‬ההגדרה הראשונית נקבעת ע"י הפרזנטציה הקלינית איתה‬ ‫להן‪ ,‬כתלות במחלה‪.‬‬
‫התייצג המטופל‪.‬‬
‫‪ ‬דוגמאות ללוקמיות באיברים סולידיים ‪:‬‬
‫‪- Acute monocytic (blastic) leukemia o‬לוקמיה‬
‫שמתחילה מנפיחות בחניכיים‪.‬‬
‫‪ :Myelocytic sarcoma (chloroma) o‬יכולה להופיע כגוש‬
‫בעור‪.‬‬

‫קלסיפיקציה ‪:‬‬
‫‪ ‬בשנות ה‪ ,60-‬הקלסיפיקציה הייתה ע"פ מורפולוגיה בלבד ‪:‬‬
‫‪ - Indolent o‬לימפומה שמורכבת מתאים קטנים ובעלת ארכיטקטורה פוליקולרית‪.‬‬
‫‪ o‬אגרסיבית ‪ -‬לימפומה שמורכבת מתאים גדולים ובעלת ארכיטקטורה דיפוזית‪.‬‬
‫‪ ‬בשנות ה‪ 70-‬החלה התפתחות בתחום האימונולוגיה והגנטיקה‪ ,‬והקלסיפיקציה החלה להיות מסובכת יותר‪.‬‬
‫‪ ‬בשנות ה‪ ,80-‬שינו את הקלסיפיקציה כך שהיא נקבעה ע"פ קליניקה בלבד‪ ,‬לפי עקרונות הטיפול‪.‬‬
‫‪ ‬בשנת ‪ 1994‬החלו לבצע קלסיפיקציה לפי פרמטרים שונים (‪ - )REAL classification‬מורפולוגיה‪ ,‬אימונו‪-‬פנוטיפיות‪ ,IHC ,‬מקור התא‪ ,‬גנוטיפיות‬
‫(אברציות גנטיות) וקליניקה (פקטורים פרוגנוסטיים)‪.‬‬
‫‪ ‬משנת ‪ ,2008‬משתמשים בקלסיפיקציה שקבע ה‪: WHO-‬‬
‫‪.Hodgkin's lymphoma (HL) o‬‬
‫‪.Non-Hodgkin's lymphoma (NHL) o‬‬
‫‪ ‬יכולה להיות ‪ B cell lymphoma‬או ‪.T/NK cell lymphoma‬‬
‫‪ ‬יכולה להיות )‪ Immature (precursor‬או )‪.Mature (peripheral‬‬

‫‪: Precursor B and T cell leukemia/lymphoma‬‬

‫‪ ‬לימפומות שמקורן בלימפוציטים לא בשלים (לימפובלאסטים)‪ ,‬ולכן יש להן נטייה להפוך מהר מאוד ללוקמיות‪.‬‬

‫‪T lymphoblastic lymphoma‬‬ ‫)‪B acute lymphoblastic leukemia (B-ALL‬‬

‫פחות נוטה להפוך ללוקמיה (‪ )T lymphoblastic leukemia‬בהשוואה לזו של‬ ‫כמעט תמיד יהפכו ללוקמיות‬ ‫מאפיינים‬
‫תאי ה‪B-‬‬
‫‪( 15-16‬מכיוון שבשלב זה המטורציה של תאי ה‪ T-‬בתימוס היא בשיאה)‬ ‫בעיקר חולים עד גיל ‪ ,15‬כאשר הפיק המקסימלי הוא בגיל ‪3‬‬ ‫גיל‬
‫מדיאסטינום‬ ‫בעור ובעצמות‬ ‫מיקום אופייני‬

‫‪ ‬אם הלימפומה אינדולנטית פחות חשוב אם היא מופיעה כלימפומה או לוקמיה‪ ,‬אבל אם התאים גדולים או ‪ immature‬והלימפומה אגרסיבית‪ ,‬יותר‬
‫חוששים מלוקמיה מאשר מלימפומה‪.‬‬
 ‫‪: Peripheral (mature) B cell lymphoma‬‬
‫‪ ‬לימפומות שיכולות להתפתח מה‪ Follicle-‬על כל חלקיו ‪ -‬ה‪ ,Germinal center-‬ה‪ Mantle zone-‬או ה‪.Marginal zone-‬‬
‫‪ ‬לימפומות אלה יכולות להתפתח בכל איבר לימפטי פריפרי ‪ :‬קשרי לימפה (הכי נפוץ)‪ ,‬שקדים‪ ,‬טחול וכו'‪.‬‬

‫‪Peripheral‬‬
‫‪(mature) B cell‬‬
‫‪lymphoma‬‬

‫לימפומות שמקורן‬
‫לימפומות שמקורן‬ ‫‪Marginal‬‬
‫ב‪Germinal -‬‬
‫ב‪Mantle zone-‬‬ ‫‪lymphoma‬‬
‫‪center‬‬

‫‪Small lymphocytic‬‬
‫‪Follicular‬‬ ‫‪Diffuse large B‬‬ ‫‪Burkitt's‬‬ ‫‪lymphoma/chronic‬‬
‫‪lymphoma‬‬ ‫‪cell lymphoma‬‬ ‫‪lymphoma‬‬ ‫‪lymphocytic leukemia -‬‬
‫‪SLL/CLL‬‬

‫לימפומות מה‪Germinal center-‬‬

‫)‪Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL‬‬ ‫‪Burkitt's lymphoma‬‬ ‫‪Follicular lymphoma‬‬

‫‪ ‬הלימפומה מסוג ‪ NHL‬השכיחה ביותר‬ ‫‪ ‬מאוד אגרסיבית‬ ‫‪ ‬לימפומה מאוד שכיחה (‪ 20%‬מכל ה‪ NHL-‬בארה"ב)‪ ,‬במיוחד בעולם‬ ‫אפידמיולוגיה‬
‫‪ ‬מאפיינת מבוגרים (סביב גיל ‪ ,)60‬אך יכולה להופיע גם בילדים וצעירים‬ ‫‪ ‬מתחלקת ל‪ 3-‬סוגים ‪ :‬אנדמית (אפריקה)‪ ,‬ספורדית‪,‬‬ ‫המערבי‬
‫‪ ‬נפוצה מעט יותר בזכרים‬ ‫‪HIV related‬‬ ‫‪ ‬מאפיינת אנשים סביב גל העמידה‬
‫‪ ‬מאפיינת בעיקר ילדים ומבוגרים צעירים‬
‫מאד אגרסיבית‬ ‫מאד אגרסיבית‬ ‫מתקדמת בקצב איטי‬ ‫מהלך מחלה‬
‫‪ ‬תאים גדולים וארכיטקטורה דיפוזית‬ ‫‪ ‬מורכבת מתאים דומים בגודל בינוני‪ ,‬עם פרוליפרציה‬ ‫‪ ‬שומרת על הארכיטקטורה הפוליקולרית ‪ Germinal center -‬שקט‪,‬‬ ‫מורפולוגיה‬
‫‪ ‬הטרוגניות מורפולוגית‪ ,‬פנוטיפית וגנוטיפית – סוגים שונים של תאים (לעתים נראים כמו סרקומות‪,‬‬ ‫משמעותית מאד (גרעינון בולט)‪ ,‬מיטוזות רבות‪,‬‬ ‫ללא אפופטוזיס‪ ,‬ללא מיטוזות (בד"כ לימפומה פוליקולרית מורכבת‬
‫קרצינומות‪ ,‬מלנומות ועוד)‪.‬‬ ‫אפופטוזיס בולט והרבה פאגוציטוזה‬ ‫בעיקר מצנטרוציטים) וללא מאקרופגים‪ ,‬ואובדן פולריזציה (אין‬
‫‪ ‬כל התאים גדולים‪.‬‬ ‫‪ ‬כנראה מורכב מסוג של צנטרובלסטים (‪Non-‬‬ ‫‪.1)Dark & light zone‬‬
‫‪.)cleaved‬‬ ‫‪ ‬לעתים ניתן למשש גושים‪.‬‬
‫‪ ‬נוצרת תמונה אופיינית של ‪( starry sky‬אך זה לא‬ ‫מורכבת מ‪ 2-‬סוגי תאים ‪:‬‬
‫פתוגנומוני ל‪ Burkitt-‬וניתן לזיהוי גם במצבים‬ ‫‪ - Centrocytes ‬תאים קטנים‪ ,‬לא פרוליפרטיביים‪ ,‬ללא גרעינונים‪,‬‬
‫אחרים בהם יש פרוליפרציה ואפופטוזיס ברמה‬ ‫בעלי גרעינים ‪.)Small cleaved( Angulated‬‬
‫גבוהה)‬ ‫‪ - Centroblasts ‬תאים גדולים‪ ,‬פרוליפרטיביים עם גרעינונים בולטים‬
‫(‪.)Large non-cleaved‬‬
‫‪Primary‬‬ ‫תאי ‪ B‬ב‪ ,GC-‬אבל לא יודעים איזה תא בדיוק יוצר את‬ ‫תאי ‪ B‬ב‪GC-‬‬ ‫מקור התאים‬
‫‪Germinal center‬‬
‫‪Unknown DLBCL‬‬ ‫‪mediastinal‬‬ ‫‪Activated B cell DLBCL‬‬ ‫הגידול‪.‬‬
‫‪DLBCL‬‬
‫‪DLBCL‬‬ ‫‪ ,BCL6, CD10, CD20‬עם ‪ BCL2‬שלילי‬ ‫‪ ,CD20 ,CD10 ,BCL6‬עם ביטוי יתר של ‪BCL2‬‬ ‫אימונו‪-‬‬
‫תאים מה‪ GC-‬אשר כבר‬ ‫פנוטיפ‬
‫תאי ‪Centroblasts‬‬
‫עברו את שלב הטריאדה‬ ‫מקור‬
‫בשלב מוקדם של‬
‫של האקטיבציה‪ ,‬ונמצאים‬ ‫התאים‬
‫הפרוליפרציה ב‪.GC-‬‬
‫בדרך להפוך לתאי פלסמה‬
‫‪ 15%‬מהמקרים‬
‫לא מבטאים ‪,CD10‬‬ ‫‪,BCL6, CD10, CD20‬‬
‫אינם מאופיינים‬ ‫אימונו‪-‬‬
‫משתנה‬ ‫מבטאים ‪,CD20 ,MUM1‬‬ ‫ו‪ BCL-2-‬לא‬
‫היטב ובעלי אימונו‪-‬‬ ‫פנוטיפ‬
‫ולעתים ‪ BCL2‬ו‪BCL6-‬‬ ‫קונסיסטנטי‬
‫פנוטיפ משתנה‪.‬‬

‫‪ 1‬זאת בניגוד ל‪ Reactive germinal center-‬שבה יש הרבה פאגוציטוזה‪ ,‬פרוליפרציה ואפופטוזיס‪.‬‬

 ‫‪ ‬לרוב נודולרית (מעורבות של בלוטות לימפה) אבל יכולה להיות גם ‪( Extranodal‬מעורבות מחוץ לבלוטות‬ ‫‪ ‬מאד אגרסיבית ופרוליפרטיבית‬ ‫‪ ‬מתבטאת ב‪ Lymphadenopathy-‬מפושטת‪.‬‬ ‫מאפיינים‬
‫הלימפה) בכמעט כל איבר‪.‬‬ ‫‪ ‬באופן נדיר מערבת את מח העצם והדם‬ ‫‪ ‬מעורבות מח העצם ב‪ 85%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫קליניים‬
‫‪ ‬בעיקר ‪ – extra nodal‬מחוץ לקשרי לימפה ‪:‬‬ ‫‪ ‬לעיתים הגדלת טחול וכבד‪.‬‬
‫‪ o‬בורקיט אנדמית ‪ -‬גוש אקסטרא‪-‬נודלי בעצמות‬ ‫‪ ‬מעורבות דם פריפרי ב‪ 10%-‬מהמקרים (לא מדובר בלוקמיה)‪.‬‬
‫הלסת‪ ,‬בשחלות ובאיברים אבדומינליים נוספים‬ ‫‪ ‬ללימפומות האינדולנטיות (‪ )Grade I+II‬יש שרידות ממוצעות של ‪7-‬‬
‫כמו כליות‬ ‫‪ 9‬שנים ‪ -‬למחלה אין ריפוי אך בד"כ היא מתפתחת לאט והמוות‬
‫‪ o‬בורקיט ספורדי ‪ -‬ב‪Terminal ileum/cecum-‬‬ ‫הרבה פעמים קשור לגיל המבוגר של החולים‪ ,‬תחלואת רקע‪,‬‬
‫ובפריטונאום‪.‬‬ ‫סיבוכים של המחלה או של הטיפול‪.‬‬
‫‪ o‬בורקיט ‪ - HIV related‬לימפומה בכל מקום‪.‬‬
‫‪ ‬באופן נורמלי‪ ,‬ביטוי ‪ BCL6‬נדרש ליצירת ה‪ .Germinal center-‬תאי הפלסמה ותאי הזיכרון שיוצאים מה‪-‬‬ ‫‪ ‬טרנסלוקציה בין כרומוזום ‪ 14‬לכרומוזום ‪  8‬חיבור‬ ‫‪ ‬טרנסלוקציה בין כרומוזום ‪ 14‬באזור בו יושב הגן של השרשראות‬ ‫פתוגנזה‬
‫‪ Germinal center‬מאבדים את הביטוי של ‪ ,BCL6‬ומופיע מרקר אחר בשם ‪( MUM1‬לא אמור להיות ביטוי של‬ ‫בין האזור הרגולטורי של הגן לשרשראות הכבדות‬ ‫הכבדות‪ ,‬לכרומוזום ‪ ,18‬באזור שבו יושב הגן של ‪ BCL-2‬שהוא‬
‫שניהם יחדיו באופן תקין בשום שלב)‬ ‫(‪ )14‬לאזור המקודד של האונקוגן ‪)8( c-myc‬‬ ‫חלבון אנטי‪-‬אפופטוטי ‪ ‬נוצר גן כימרי המכיל את האזור הרגולטורי‬
‫‪ ‬כשיש בעיה באוטו‪-‬רגולציה של הביטוי‪ ,‬למשל עקב טרנסלוקציה או מוטציה שעירבו את ‪ ,BCL6‬הביטוי של‬ ‫שאחראי על פרוליפרציה ואפופטוזיס ‪ ‬ביטוי יתר‬ ‫של הגן של השרשראות הכבדות‪ ,‬ואת האזור המקודד של ‪ BCL-2‬‬
‫‪ BCL6‬הופך להיות אברנטי – נמשך יותר מדי או מפסיק מוקדם מדי‪ ,‬ומתקבלת המחלה‪.‬‬ ‫של ‪ .c-myc‬יש טרנסלוקציות נוספות שמערבות את‬ ‫ביטוי יתר של ‪ BCL-2‬שמקנה לתאים עמידות בפני מוות תאי‪.‬‬
‫יש גם ‪ DLBCL‬שמערבות את הגן ‪: c-myc‬‬ ‫‪ c-myc‬יחד וגנים המקודדים לשרשראות קלות‬ ‫‪ ‬טרנסלוקציה זו לא מספיקה לבדה להתפתחות הלימפומה‪ ,‬ונדרשות‬
‫‪ DLBCL ‬עם )‪ –t(8:14‬פרוליפרציה מקסימלית‪ .‬כשמזהים ‪ DLBCL‬עם פרוליפרציה מאוד גבוהה בודקים נוכחות‬ ‫בכרומוזומים אחרים אך הן פחות נפוצות‪.‬‬ ‫אברציות גנטיות נוספות‪ ,‬אבל היא מאוד אופיינית‪.‬‬
‫למעורבות ‪ .c-myc‬בעבר חשבו שאלה לימפומות אגרסיביות יותר עם פרוגנוזה גרועה יותר‪ ,‬אך כיום מבינים‬ ‫‪ ‬מוטציות נקודתיות ב‪ TP53-‬בכרומוזום ‪ 17‬שגורמות‬
‫שהן מגיבות לטיפול המתאים –כשהלימפומה יותר פרוליפרטיבית היא יותר מגיבה‬ ‫לאינאקטיבציה של ‪p53‬‬
‫‪ DLBCL ‬עם )‪ t(8:14‬ובנוסף טרנסלוקציה אחרת (אחת או שתיים) שמערבת את ‪ BCL2‬ו‪/‬או ‪ BCL6‬וגורמת‬ ‫‪ ‬זיהום ב‪ – EBV-‬הדבקה לטנטית קודמת ב‪EBV-‬‬
‫לביטוים ביתר –לימפומות מאוד אגרסיביות שנחשבות לגרועות ביותר ‪ :‬ביטוי ביתר של ‪ c-myc‬ו‪ BCL2-‬‬ ‫מופיעה ב‪ 100%-‬מהמקרים של בורקיט אנדמי‪25% ,‬‬
‫פרוליפרציה מקסימלית ועמידות אנטי‪-‬אפופטוטית מקסימלית‪ .‬לימפומות אלה יכולות להיות ‪Double hit‬‬ ‫מהמקרים של ‪ HIV related‬ו‪ 15%-‬מהמקרים‬
‫(חיוביות ל‪ )c-myc+BCL2 / c-myc+BCL6-‬או ‪( Triple hit‬חיוביות ל‪.)c-myc+BCL2+BCL6-‬‬ ‫הספורדיים‪ .‬הדבקה ב‪ EBV-‬קיימת גם בלימפומות‬
‫אחרות ותפקידה בפתוגנזה לא ברור‪.‬‬
‫‪ ‬מראה מורפולוגי‬ ‫אבחנה‬
‫מונוקולנלית‪2‬‬ ‫‪ FISH ‬לזיהוי הטרנסלוקציה ו‪ - PCR-‬הלימפומה תהייה‬
‫אך לעתים בגלל ה‪ somatic hyper mutations-‬נתקשה להבחין‬
‫בקולנליות‪.‬‬
‫‪ ‬הפרוגנוזה פחות טובה ככל שהמטופל מבוגר יותר (לא ניתן לתת טיפול כל כך אגרסיבי)‪ ,‬ככל שמערכת החיסון‬ ‫בעבר בורקיט הייתה מחלה קטלנית שה‪years 3-‬‬ ‫ה‪ grading-‬נקבע ע"פ הרכב התאים ‪:‬‬ ‫פרוגנוזה‬
‫ירודה יותר‪ ,‬כשיש חוסר תגובה ראשונית לטיפול הכימותרפי‪ ,‬כשהלימפומה מפושטת‪ ,‬כשיש מעורבות של מח‬ ‫‪ survival‬שלה היה ‪ ,45%‬בעוד שכיום חל שיפור דרמטי‬ ‫‪ :Grade I ‬מורכב ברובו מ‪ – Centrocytes-‬תאים קטנים‪ .‬המצב הכי‬
‫העצם ותמונה של לוקמיה (שתיהן נדירות) ובהתאם למקור התא ‪:‬‬ ‫בטיפול ולכן גם בשרידות המחלה‪.‬‬ ‫אינדולנטי ‪low grade ‬‬
‫הלימפומה בעלת הפרוגנוזה הגרועה ביותר ‪Activated B cell -‬‬ ‫‪o‬‬ ‫‪ :Grade II ‬מורכב מתערובת של ‪ Centrocytes‬ו‪.Centroblasts-‬‬
‫במקום השני ‪Germinal center -‬‬ ‫‪o‬‬ ‫מצב אינדולנטי ‪.low grade ‬‬
‫בעלת הפרוגנוזה הטובה ביותר היא ‪.Primary mediastinal -‬‬ ‫‪o‬‬ ‫‪ - Grade III‬מורכבת בעיקר מ‪ Centroblasts-‬ונחשבת יותר‬
‫אגרסיבית‪ .‬לימפומה פוליקולרית ‪ Grade III‬היא מצד אחד לימפומה עם‬
‫ארכיטקטורה פוליקולרית (אינדולנטית)‪ ,‬ומצד שני מורכבת מתאים‬
‫גדולים (אגרסיבית)‪ .‬יש לה התנהגות לא צפויה‪ ,‬יש מחלוקות בנוגע‬
‫לטיפול בה היא מגיבה לטיפול באופן שונה מחולה לחולה‪.‬‬
‫פרוגנוזה לא טובה‬ ‫פרוגנוזה טובה‬
‫‪III‬‬ ‫‪I, II‬‬ ‫‪Grade‬‬
‫מכילה הרבה היסטיוציטים‬ ‫מורכבת בעיקר מתאי‬
‫‪stroma‬‬
‫ותאים דנדריטיים‬ ‫‪T‬‬
‫רמות מאוד גבוהות של‬ ‫רמות גבוהות יותר של‬ ‫סמנים‬
‫‪BCL2‬‬ ‫‪ BCL6‬או ‪CD10‬‬ ‫נוספים‬
‫‪ ‬כ‪ 40%-‬מחולי ‪ DLBCL‬לא מגיבים לטיפול ונעשים היום מאמצים מחקריים כדי לאפיין חולים אלה ולפתח עבורם‬ ‫‪ ‬כימותרפיה משולבת‪ ,‬קצרה ואינטנסיבית (מאחר‬ ‫‪ ‬הטיפול הוא פליאטיבי יחד עם כימותרפיה במינון נמוך או עם‬ ‫טיפול‬
‫טיפולים ספציפיים ויעילים‪.‬‬ ‫ורוב החולים צעירים הם יכולים לעמוד בטיפול‬ ‫אימונותרפיה (‪ )Rituximab‬כדי לשמור על איכות חיים‪.‬‬
‫‪ ‬מאז שהחלו את הטיפול ב‪ Rituximab-‬הפרוגנוזה של הלימפומה הזו השתפרה משמעותית‬ ‫אגרסיבי)‬ ‫‪ ‬ב‪ 30%-‬מהמקרים הלימפומות הפוליקולריות עוברות טרנספורמציה‬
‫‪ ‬מניעת תופעת ה‪Tumor lysis syndrome -‬‬ ‫ללימפומה אגרסיבית (‪ Large B cell‬או ‪ .)Burkitt's‬אחרי‬
‫שנובעת מהאפופטוזיס המסיבי של תאי הגידול‬ ‫טרנספורמציה כזו רק מחצית מהחולים ישרדו יותר משנה‪ .‬מטפלים‬
‫בעקבות הטיפול‬ ‫כמו לימפומה אגרסיבית‪ ,‬למרות השמירה על הפוליקולים‪.‬‬

‫‪ 2‬בעוד שה‪ Reactive germinal center-‬תהיה פוליקלונליות‬

 ‫לימפומות מה‪Mantle zone-‬‬

‫‪Mantle cell lymphoma‬‬ ‫)‪Small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia (SLL/CLL‬‬

‫‪ ‬לימפומה לא שכיחה (מהווה ‪ 2.5%‬מכלל מקרי ה‪ ,)NHL-‬אבל מאוד מפחידה‬ ‫‪ - CLL ‬הלוקמיה השכיחה במבוגרים בעולם המערבי‬ ‫אפידמיולוגיה‬
‫‪ ‬לרוב מאפיינת חולים מבוגרים (סביב גיל ‪ ,)60‬בד"כ גברים‬ ‫‪ SLL ‬היא רק ‪ 4%‬מה‪NHL-‬‬
‫‪ SLL/CLL ‬היא מחלה של מבוגרים (סביב גיל ‪ ,)60‬ונפוצה פי ‪ 2‬יותר בגברים‪.‬‬
‫‪ ‬יכולה להופיע כלימפומה או כלוקמיה‪ ,‬מבחינת הגדרה ההבדל הוא ב‪ Absolute lymphocytic count-‬בדם הפריפרי ‪ -‬בלוקמיה צריך מעל ‪4000 per‬‬ ‫מאפיינים‬
‫‪.mm3‬‬
‫‪ ‬אם רואים מחלה רק בקשרי הלימפה ומח העצם והדם הם נקיים ממחלה – זו ‪.SLL‬‬
‫‪ ‬אם המחלה מערבת רק את מח העצם והדם‪ ,‬ואין עדות למחלה בבלוטות לימפה – זו ‪.CLL‬‬
‫‪ ‬יכולה גם להיות ‪ SLL‬שמערבת בשלב מסוים את מח העצם ולכן התקדמה ל‪CLL-‬‬
‫תאים קטנים ואינדולנטים‬ ‫‪ ‬תאים קטנים‪ ,‬בעיקר אינדולנטים‬ ‫מורפולוגיה‬
‫‪ ‬בתוך המשטחים של התאים הקטנים יש נודולים לא ברורים המכונים ‪ Proliferation centers‬ומכילים תאים יותר גדולים עם גרעינון (בעלי פוטנציאל‬
‫פרוליפרציה גדול יותר) – ‪ .Prolymphocytes‬אלה האזורים שמאפשרים את המשך קיום המחלה‬
‫לימפוציטים נאיביים של ה‪Mantle zone-‬‬ ‫‪ ‬תאים ‪ Pregerminal‬מה‪ - Mantle zone-‬תאי ‪ B‬נאיביים שעדיין לא עברו סטימולציה ע"י אנטיגן‪ .‬התאים הם בעלי האימונו‪-‬פנוטיפ ושני מרקרים‬ ‫מקור התאים‬
‫ייחודיים שלא אמורים להתבטא באופן תקין‪ ,:‬ולכן עוזרים לנו באבחנה‪ .‬כמו בהרבה לימפומות של תאים קטנים‪ ,‬ה‪ BCL2-‬חיובי (כמו בכל הלימפוציטים‬
‫הקטנים – נורמלים ונאופלסטיים)‪.‬‬
‫‪ ‬המקור של חלק מתאי ה‪ SLL/CLL-‬הוא מתאים שעברו ‪ Hypermutation‬ב‪ Ig genes-‬שלהם (כלומר ‪ -)Postgerminal memory cells‬המחלה יכולה‬
‫להתפתח או מתאים ‪ Pregerminal‬נאיביים‪ ,‬או מתאים ‪ ,Postgerminal memory cells‬אצלם הביטוי האימונו‪-‬פנוטיפי יהיה מן הסתם מעט שונה‪ ,‬והם‬
‫בעלי פרוגנוזה מעט טובה יותר‪.‬‬
‫‪ ‬חיוביים ל‪BCL-2 ,CD5 ,CD20 ,IgD ,IgM-‬‬ ‫‪ ‬חיוביים ל‪( CD5 ,BCL2 ,CD20 ,IgM , IgD-‬מרקר של תאי ‪ T‬באופן תקין) ו‪CD23-‬‬ ‫אימונו‪-‬פנוטיפ‬
‫‪ ‬שליליים ל‪CD23-‬‬ ‫‪ ‬השניים האחרונים הם ייחודיים ולא אמורים להתבטא באופן תקין ולכן עוזרים באבחנה‬
‫‪ ‬יש ביטוי יתר של ‪( Cyclin D1‬מרקר גרעיני)‪.‬‬
‫‪ Lymphadenopathy ‬מפושטת‬ ‫‪ ‬מחלה אינדולנטית‪.‬‬ ‫מאפיינים‬
‫‪ ‬ב‪ 20-40%-‬מהמקרים המחלה יכולה להופיע בדם הפריפרי‪ ,‬וכן לערב את מח העצם‪,‬‬ ‫‪ ‬רוב החולים א‪-‬סימפטומטיים בהתייצגות‪ ,‬ואלה שסימפטומטיים לרוב מציגים סימפטומים לא ספציפיים‪.‬‬ ‫קליניים‬
‫הטחול‪ ,‬הכבד ואפילו מערכת העיכול (יוצרת פוליפים)‪.‬‬ ‫‪ ‬הסימפטומים של המחלה יופיעו לרוב כתוצאה מסיבוכים‪.‬‬
‫‪ Lymphadenopathy ‬מפושטת‪.‬‬
‫‪ ‬הגדלה של הטחול והכבד ולימפוציטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬פגיעה בתפקוד האימוני ‪ ‬סיבוכים הקשורים לפגיעה במע' החיסונית ‪:‬‬
‫ירידה בכמות הנוגדנים (‪  )Hypogammaglobulinemia‬עלייה בשכיחות הזיהומים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הופעת ‪ Autoantibodies‬אנמיה המוליטית ותרמובוציטופניה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ ‬טרנסלוקציה של כרומוזום ‪ 14‬עם כרומוזום ‪ ,11‬שיוצרת גן כימרי בין האזור הרגולטורי‬ ‫‪ ‬טרנסלוקציות כרומוזומליות הן נדירות‬ ‫פתוגנזה‬
‫של הגן המקודד לשרשרת הכבדה של אימונוגלובולינים (בכרומוזום ‪ ,)14‬לבין האזור‬ ‫‪ Deletions ‬של מקטעים מסוימים ‪ 17p, 13q14.3, 11q -‬שמכילים ‪ ,Tumor suppressor genes‬או טריזומיה של ‪ 12q‬שגורמת ללימפומה אגרסיבית‬
‫המקודד של הגן ‪ Bcl-1‬המקודד ל‪( Cyclin D1-‬בכרומוזום ‪)11‬‬ ‫יותר ונחשבת פקטור פרוגנוסטי גרוע‪.‬‬
‫‪ ‬כתוצאה מכך יש ביטוי יתר של ‪( Cyclin D1‬מקדם מעבר מ‪ G1-‬ל‪ ,)S phase-‬הגורם‬
‫לתאים להיות כל הזמן בתוך מחזור התא‪.‬‬
‫‪ ‬עם זאת‪ ,‬הפרוליפרציה היא נמוכה‪ ,‬לכן אין רגישות כמעט לטיפול‪.‬‬
‫הפרוגנוזה לא טובה (‪ Median survival‬של ‪ 3-4‬שנים) – מצד אחד הלימפומה אינדולנטית‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה טובה והחולים חיים הרבה שנים (‪ 10‬או יותר) כל עוד אין סיבוכים‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬
‫עם פרוליפרציה מעטה ולכן פחות נוטה להגיב לטיפול‪ ,‬ומצד שני היא מבטאת ‪ BCL2‬ולכן‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה מחמירה כשנפח הגידול גדל (החמרה ב‪ ,)Stage-‬כשיש טריזומיה של ‪ ,12q‬כשמופיעים ביטויים של פגיעה במע' החיסונית ובמיוחד כשיש‬
‫בעלת אופי אנטי‪-‬אפופטוטי‬ ‫טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית יותר ‪ -‬למשל ‪ ,Diffuse large B cell lymphoma‬מצב הנקרא ‪ .Richter syndrome‬גידול שהפך להיות אגרסיבי יגיב‬
‫פחות טוב לטיפול מגידול שהיה במקור אגרסיבי‪ ,‬וזהו הפקטור הפרוגנוסטי המשמעותי ביותר‪.‬‬
‫‪ ‬לחולים יש נטייה מוגברת לפתח גידולים סולידיים אחרים‪ ,‬בעיקר בעור‪ .‬כנראה זה מהפגיעה במע' החיסונית‪ .‬התפתחות גידולים כאלה היא סמן של‬
‫פרוגנוזה גרועה יותר‪.‬‬
‫‪ ‬אין פרוטוקולים טובים לטיפול‪ ,‬והגישה הטיפולית נמצאת תחת מחלוקת‪.‬‬ ‫טיפול‬
‫‪ ‬בד"כ מנסים לטפל באמצעות השתלת מח עצם בשלב יחסית מוקדם (היות ואין הסכמה‬
‫על גישה טיפולית שלא באמצעות השתלה)‪.‬‬
 ‫‪Marginal zone lymphoma‬‬

‫פרוגנוזה‬ ‫פתוגנזה של ‪MALToma‬‬ ‫אימונו‪-‬פנוטיפ‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫קליניקה‬ ‫מקור התאים‬

‫טובה‬ ‫‪ ‬באזור דלקת כרונית ממקור זיהומי או‬ ‫‪ ‬לא ספציפי‬ ‫תאי הגידול הם‬ ‫‪ ‬קבוצה הטרוגנית של גידולים‬ ‫ב‪,Marginal zone-‬‬
‫יחסית‬ ‫אוטואימוני מתפתחת אוכלוסיית‬ ‫(הן חיוביות‬ ‫קטנים ו"שקטים"‪,‬‬ ‫שיכולים להופיע בתוך קשר לימפה‬ ‫בד"כ מתאי ה‪-‬‬
‫‪ ,MALT cells‬ומתאי ה‪ B-‬שלה‬ ‫ל‪ CD19-‬ו‪-‬‬ ‫עם ציטופלסמה‬ ‫(‪ ,)Nodal‬בטחול או ‪.Extra nodal‬‬ ‫‪B memory cells‬‬
‫מתפתחת הלימפומה‪.‬‬ ‫‪)CD20‬‬ ‫בהירה מאוד‬ ‫‪ ‬הגידולים ה‪Extra nodal-‬‬ ‫(התאים עברו‬
‫‪ ‬ההוכחה החזקה ביותר לקשר בין‬ ‫‪ ‬האבחנה‬ ‫וטיפוסית שעוזרת‬ ‫מתפתחים ברקמה הלימפטית של‬ ‫‪Somatic hyper‬‬
‫הדלקת לנאופלזיה היא שהן לעתים‬ ‫היא לרוב‬ ‫לזהות אותם‬ ‫המוקוזה – ‪( MALT‬בעור‪ ,‬במערכת‬ ‫‪.)mutation‬‬
‫נסוגות כשהגורם המגרה מוסר‪ ,‬אם‬ ‫על דרך‬ ‫העיכול ועוד)‪.‬‬
‫זה קרה מוקדם מספיק ‪ -‬ניתן לטפל‬ ‫השלילה‬ ‫‪ ‬ההתפתחות של לימפומה ברקמה‬
‫במלטומות בשלבים הראשונים ע"י‬ ‫הלימפטית של המוקוזה היא על‬
‫אנטיביוטיקה או סטרואידים (בשלבים‬ ‫רקע תגובה דלקתית שגרמה‬
‫המוקדמים המחלה היא ‪Antigen‬‬ ‫לפרוליפרציה של הרקמה‬
‫‪)dependent‬‬ ‫הלימפטית (למשל עקב זיהום)‬
‫‪ ‬בשלבים המאוחרים יותר יש צבירת‬ ‫שיצאה משליטה‪ .‬כלומר‪ ,‬מדובר ב‪-‬‬
‫אברציות גנטיות נוספות כמו‬ ‫‪MALToma (mucosa-‬‬
‫טרנסלוקציות שונות (לא ספציפיות)‪,‬‬ ‫)‪.associated lymphoid tissue‬‬
‫והלימפומה כבר לא מגיבה לטיפול‬
‫מוכוון גורם מגרה‪.‬‬

‫‪Hodgkin's disease/lymphoma‬‬

‫‪ ‬הסרטן השכיח ביותר בצעירים‪ ,‬כאשר יש לו פיק אחד בגיל ‪ 15-30‬ופיק שני מעל גיל ‪50‬‬

‫מורפולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬למחלה מורפולוגיה מיוחדת‪ ,‬עד כדי כך שעד לפני מס' שנים לא היה ברור אם היא שייכת למחלות הממאירות ולכן נקראה ‪.Hodgkin's disease‬‬
‫‪ ‬בקשר לימפה מעורב התאים הנאופלסטיים מהווים מיעוט (‪ ,)10%‬כאשר רוב התאים בסביבה הם תאים דלקתיים – לימפוציטים קטנים‪,‬‬
‫אאוזינופילים‪ ,‬היסטוציטים ותאי פלסמה‪.‬‬
‫‪ ‬במשך שנים ניסו להבין האם זו מחלה נאופלסטית או דלקתית‪/‬זיהומית‪ ,‬וגם כשהבינו שזו מחלה נאופלסטית לא היה ברור מה מקור התאים‬
‫הנאופלסטיים ולמה יש דומיננטיות כזו של תאים דלקתיים‪.‬‬
‫‪ ‬התאים הנאופלסטיים הם בעלי מורפולוגיה ייחודית ומכונים ‪: Reed Sternberg cell‬‬
‫‪Mummified cells‬‬ ‫‪Popcorn‬‬ ‫‪Lacunar cell‬‬ ‫‪Mononuclear‬‬ ‫‪Giant multinucleated Reed‬‬ ‫‪Reed Sternberg cell‬‬
‫‪cells‬‬ ‫‪variant‬‬ ‫‪variant‬‬ ‫‪Sternberg cells‬‬ ‫)‪(classic‬‬
‫‪ ‬תאים מאוד‬ ‫תאים עם‬ ‫נראה‬ ‫וריאנט שבו לתא‬ ‫וריאנט בו התאים הם עם הרבה‬ ‫‪ ‬תא גדול עם שני גרעינים‪.‬‬
‫כהים‪.‬‬ ‫גרעינים‬ ‫שהציטופלסמה‬ ‫יש רק גרעין אחד‬ ‫גרעינים‬ ‫‪ ‬ה‪ Hallmark-‬של תאים אלה‬
‫‪ ‬מורפולוגיה‬ ‫וזיקולריים‪,‬‬ ‫מאוד בהירה‪ ,‬אך זה‬ ‫וגרעינון אחד גדול‬ ‫הוא גרעינונים גדולים‪,‬‬
‫הנוצרת כתוצאה‬ ‫נפוחים‪,‬‬ ‫ארטיפקט ‪-‬‬ ‫וורודים (אאוזינופיליים)‬
‫מתהליך‬ ‫בהירים‬ ‫הציטופלסמה של‬ ‫המוקפים ע"י אזור של הילה‬
‫אפופטוזיס‬ ‫ומולטי‪-‬‬ ‫התאים מצטמצמת‬ ‫בהירה ‪ ‬מאפיין זה מופיע‬
‫בתאים שהיא‬ ‫לובולריים –‬ ‫בעיבוד ומשאירה‬ ‫בכל הווריאנטים המפורטים‬
‫מאוד ייחודית ל‪-‬‬ ‫כמו‬ ‫מקום ריק‪ ,‬ולכן‬ ‫בטבלה‪.‬‬
‫‪.HL‬‬ ‫פופקורן‪.‬‬ ‫הבהירות‪.‬‬

‫‪ ‬השם הכללי לתאי ‪ ,HL‬בין אם מדובר ב‪ Reed Sternberg-‬הקלאסי או הווריאנטים שלו‪ ,‬הוא )‪.HRS cells (Hodgkin's Reed Sternberg cells‬‬

‫מקור התאים הנאופלסטיים ‪:‬‬

‫‪ ‬במשך שנים ניסו למצוא את המקור התאי של ‪ ,HL‬אך התעוררו מספר קשיים ‪:‬‬
‫‪ .1‬היו מעט מאד תאים נאופלסטיים בים של תאים דלקתיים ולכן לא הצליחו למצות ולבדוק אותם‪.‬‬
‫‪ .2‬המורפולוגיות האפשריות הרבות של ה‪ HRS cells-‬מאוד בלבלו והקשו‪.‬‬
‫‪ .3‬התאים מבטאים מרקרים רבים ומגוונים ‪ :‬של היסטיוציטים‪ ,‬של תאי ‪ ,B‬של תאי ‪ T‬ועוד‪ ,‬מבלי שנראה שיש הסבר הגיוני לכך‪.‬‬
‫‪ ‬עם הזמן‪ ,‬התפתח ה‪ Laser capture-‬שאפשר להוריד ולבחון תאים בודדים מהגידול‪.‬‬
‫‪ ‬עם התפתחות ה‪ PCR-‬והמחקר הגנטי המתקדם יותר‪ ,‬נמצא כי מקור התאים הוא ב‪ - Germinal center B cells-‬תאים שכבר עברו‬
‫‪ Rearrangement‬של ה‪ BCR-‬וכבר עברו ‪.Somatic hyper mutation‬‬

‫קביעת האימונו‪-‬פנוטיפ של התאים ‪:‬‬

‫‪ ‬לשם קביעת האימונו‪-‬פנוטיפ של התאים ביצעו מחקרים שעסקו במרקרים ובפקטורי השעתוק שהתאים מבטאים‪ .‬נמצא כי ‪:‬‬
‫פרופיל פקטורי השעתוק‬
‫פרופיל מרקרי האקטיבציה שהתאים מבטאים‬
‫שהתאים מבטאים‬
‫‪ ‬שמו לב שכמעט אין ביטוי‬
‫‪ ‬התאים כמעט תמיד מבטאים את מרקר‬
‫של פקטורים שמאפיינים‬
‫האקטיבציה ‪ - CD30‬מרקר אקטיבציה לא‬
‫תאי ‪B‬‬
‫ספציפי שיכול להופיע גם בממאירויות אחרות‪:‬‬
‫‪ ‬התאים חיוביים ל‪PAX5-‬‬
‫מלנומות‪ ,NHL ,‬קרצינומות ועוד‪.‬‬
‫אך נצבעים אליו מאוד‬
‫ביטוי מרקרים שנראים לא מתאימים ל‪-‬‬
‫ביטוי ‪ CD20‬ו‪CD79a-‬‬
‫‪ lineage‬של תאי ‪B‬‬
‫‪ ‬מדובר בשני מרקרים‬
‫‪ ‬ראו שלעתים יש ביטוי של מרקרים‬
‫שהם ‪lineage marker‬‬
‫של ‪ T cells‬כמו ‪CD2, CD3, CD4,‬‬
‫ואמורים להופיע בכל תא‬
‫‪CD5, CD8‬‬
‫שמקורו מתאי ‪.B‬‬
‫‪ 70-80% ‬מהתאים מבטאים את המרקר ‪,CD15‬‬ ‫חלש‪ ,‬ושליליים עבור‬
‫שהוא מרקר אקטיבציה של גרנולוציטים‪.‬‬ ‫פקטורי שעתוק רלוונטיים‬
‫‪ ‬אלה ‪ 2‬המרקרים הכי נפוצים ב‪ ,HL-‬למרות‬ ‫אחרים‪.‬‬
‫שהם לא ספציפיים ולא ברור למה הם‬ ‫‪ ‬ראו ביטוי של פקטורי‬
‫מבוטאים‪.‬‬ ‫שעתוק שהם‬
‫‪ ‬אלה מרקרים ממברנליים (הצביעה מדגישה‬ ‫‪ Inappropriate‬לתאי ‪B‬‬
‫את אזור הגולג'י שסמוך לגרעין‪ ,‬שם החלבונים‬ ‫ומתאימים לתאים אחרים‪,‬‬
‫עוברים עיבוד לפני שליחתם לממברנה)‪.‬‬ ‫כמו ‪ Notch‬שמאפיין תאי‬
‫‪ T‬ו‪ ID2-‬שמאפיין תאי ‪.NK‬‬
‫‪ ‬בחלק קטן מהמקרים אפילו ראו‬
‫מרקרים שמעידים על ‪TCR‬‬
‫‪.rearrangement‬‬
‫‪ ‬לעתים ראו ביטוי של מרקרים‬
‫שאופייניים ל‪ Lineages-‬אחרים ‪:‬‬
‫מרקרים של ‪ ,NK cells‬של תאים‬
‫דנדריטיים‪ ,‬של תאי פלסמה‪ ,‬של‬
‫מונוציטים ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬נמצא שרק ‪30-40%‬‬
‫מהתאים הנאופלסטיים‬
‫מבטאים‪ ,‬באופן חלש‪,‬‬
‫‪ CD20‬ורק ‪20-30%‬‬
‫מהתאים הנאופלסטיים‬
‫מבטאים‪ ,‬באופן חלש‪,‬‬
‫‪CD79a‬‬

‫‪ ‬לסיכום ‪ :‬מרקרים ופקטורי שעתוק של תאי ‪ B‬בקושי מתבטאים‪ ,‬ולעומת זאת כן מתבטאים מגוון מרקרים שהם ‪ inappropriate‬לתאי ‪.B‬‬
‫‪ ‬בלימפומות התאים הנאופלסטיים בד"כ שומרים על הפנוטיפ של תא המקור הנורמלי ממנו התפתחו‪ ,‬אך ב‪ HL-‬זהו לא המצב ‪ -‬אין אף תא נורמלי‬
‫(‪ B‬או אחר) שהוא בעל אימונו‪-‬פנוטיפ שכזה (למשל שחיובי גם ל‪ CD30-‬וגם ל‪.)CD15-‬‬

‫תהליך ההתמרה הממאירה והתחמקות התאים מאפופטוזיס ‪:‬‬

‫‪ ‬למרות שמקור התאים הוא מ‪ ,GC B cells-‬הם עושים ‪( down regulation‬או מאבדים) את התוכנית התאית של תא ה‪ B-‬ולא מסנתזים את תוצרי‬
‫ה‪.Ig genes-‬‬
‫‪ ‬באופן רגיל‪ ,‬תהליך ה‪ Somatic hypermutation-‬ב‪ GC-‬מביא ליצירת מוטציות פונקציונליות ולא‪-‬פונקציונליות ‪:‬‬
‫‪ o‬מוטציות פונקציונליות ‪ -‬לא פוגעות בפנוטיפ של תא ה‪ B-‬ובפעילותו מצד אחד‪ ,‬ומצד שני משפרות את האפיניות של ה‪ Ig-‬לאנטיגן שלו‪.‬‬
‫לאחר ביטוי המוטציות הפונקציונליות‪ ,‬תאי ה‪" B-‬ממשיכים הלאה" ולבסוף יתרחש המפגש עם ה‪ APC-‬וה‪ ,CD4 T cell-‬יחד עם ‪Class‬‬
‫‪ switch‬והמשך התמיינות לתא פלסמה או לתא זיכרון‪.‬‬
‫‪ o‬מוטציות לא‪-‬פונקציונליות ‪ -‬פוגעות בפנוטיפ והתפקוד התקינים של תאי ה‪ ,B-‬והן חלק בלתי נפרד מתהליך ה‪.Somatic hypermutation-‬‬
‫במקרים שכאלה‪ ,‬תאי ה‪ B-‬הללו אמורים לעבור אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬ברבע מהמקרים‪ ,‬תאי ‪ HRS‬מבטאים מוטציות אבנורמליות ולכן הם והיו אמורים לעבור אפופטוזיס עוד כתאי ‪ B‬נורמליים ב‪.GC-‬‬
‫‪ ‬התיאוריה היא שהתהיך משתבש‪ ,‬ובמקום לעבור אפופטוזיס התאים עוברים טרנספורמציה ממאירה‪ .‬לפי תיאוריה זו‪ ,‬מקור תאי ה‪ HRS-‬הוא‬
‫בעצם בתאי ‪ B‬האבנורמליים שהיו אמורים לעבור אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬יש מספר תיאוריות שמנסות להסביר כיצד התאים מתחמקים מאפופטוזיס ‪:‬‬
‫‪ .1‬התאים לא מבטאים את המרקרים המתאימים של תא ה‪ - B-‬אובדן הזהות של תאי ‪ .B‬פרופיל הביטוי של המרקרים של תאי ה‪ B-‬הוא‬
‫אברנטי‪ ,‬ולכן התאים לא מזוהים ולא נשלחים לאפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ .2‬התאים מאקטבים את פקטור השעתוק ‪ NF-kB‬שמונע אפופטוזיס ומעודד פרוליפרציה‪ .‬ל‪ EBV-‬יש מעורבות בפתוגנזה בתיאוריה זו ‪ -‬ייתכן‬
‫שסיגנלים שנגרמים כתוצאה מהדבקה של התא בווירוס מעודדים את הביטוי של ‪ ,NF-kB‬ומהווים אחד מהאירועים הראשונים באונקוגנזה‪.‬‬
‫‪ ‬בכל מקרה‪ ,‬יש צורך באברציות גנטיות נוספות כדי שממש תתפרץ ‪ ,HL‬כלומר ההתחמקות מהאפופטוזיס ב‪ GC-‬היא הכרחית אך אינה מספיקה !‬

‫מדוע רואים כל כך הרבה רקע של תאים דלקתיים מסביב למיעוט של ‪?HRS cells‬‬
‫‪ ‬ככל הנראה‪ ,‬הסיבה היא שזו לימפומה המאופיינת בהפרשה מסיבית של ציטוקינים וכמוקינים (בדומה ללימפומות של תאי ‪ ,)T‬גם ע"י התאים‬
‫הנאופלסטיים וגם ע"י תאי הדלקת בעצמם‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ HRS cells-‬מפרישים מתווכי ומושכים תאים דלקתיים לאזור‪ ,‬ואלה בתורם מפרישים גם כן מתווכים שתומכים בשרידות ובפרוליפרציה של‬
‫התאים הנאופלסטיים‪ ,‬כך שמתקיים ‪ Cross talk‬בין ‪ 2‬סוגי התאים‪.‬‬
‫‪ ‬התאים הדלקתיים הופכים להיות מיקרו‪-‬סביבה פרו‪-‬נאופלסטית‪ ,‬ולכן כיום מפותחות גישות טיפול שמטרתן לפגוע בתאים הדלקתיים‪.‬‬
‫‪ ‬חשיבות המיקרו‪-‬סביבה היא מכרעת ‪ -‬אי אפשר לאבחן הודג'קין בלעדיה וה‪ HRS cells-‬לא יכולים לשרוד בלעדיה‪ ,‬ולכך כמה עדויות ‪:‬‬
‫‪ .1‬ה‪ HRS cells-‬כמעט ולא נצפים בדם הפריפרי – כי אין שם את המיקרו‪-‬סביבה הייחודית‪.‬‬
‫‪ .2‬קשה מאוד לגדל את ה‪ HRS cells-‬בתרבית – כי אין שם את המיקרו‪-‬סביבה הייחודית‪.‬‬
‫‪ .3‬בכל מקום בו נראה ה‪ HRS cells-‬נראה עמם תאים דלקתיים – ה‪ HRS cells-‬אף פעם לא לבדם‪ ,‬גם במצב של מחלה מתקדמת בה יש‬
‫התפשטות אל מחוץ לקשר הלימפה המקורי שהיה מעורב‪.‬‬
‫‪ .4‬כמעט ולא רואים ‪ HL‬שהיא ‪ – Extranodal‬המיקרו‪-‬סביבה אפשרית ואפקטיבית בעיקר בקשר הלימפה‪.‬‬
‫‪ .5‬בחולי איידס שמציגים עלייה בספירת ה‪ CD4 T cells-‬שלהם (בעקבות טיפול)‪ ,‬רואים עלייה בהיארעות של ‪ ,HL‬וירידה בהיארעות של ‪,NHL‬‬
‫מה שמראה שה‪ CD4 T cells-‬הם חלק מהמיקרו‪-‬סביבה של ה‪.HRS cells-‬‬

‫הקלסיפיקציה הקלאסית חילקה את ה‪ HL-‬לארבע קבוצות ‪:‬‬

‫‪Lymphocytic‬‬
‫‪Mixed cellularity‬‬
‫‪depletion‬‬
‫‪ ‬מאופיינת בפולימורפיות של התאים‬
‫‪ ‬מאופיינת במיעוט‬ ‫הדלקתיים שברקע – כמות גדולה‬
‫לימפוציטים דלקתיים‬ ‫של תאי דלקת מסוגים שונים‪.‬‬
‫ברקע‬ ‫‪ ‬התאים הנאופלסטיים העיקריים הם‬
‫‪ ‬מאוד נדיר‬ ‫בעיקר ה‪ Classical RS cells-‬או‬
‫הווריאנט המונונוקלארי‪.‬‬
‫‪Nodular sclerosis‬‬
‫‪ ‬מאופיינת בפיברוזיס – פסים של קולגן‬
‫המחלקים את קשר הלימפה‪.‬‬
‫‪ ‬התאים הדלקתיים מסודרים בנודולים‪,‬‬
‫‪ ‬המורפולוגיה של התאים‬
‫הנאופלסטיים היא בד"כ של‬
‫‪.Lacunar cells‬‬
‫‪Lymphocytic predominant‬‬
‫‪ ‬מאופיינת בדומיננטיות של לימפוציטים‬
‫דלקתיים ברקע (‪ T‬ו‪ )B-‬שמסתדרים‬
‫בצורת נודולים‪,‬‬
‫‪ ‬המורפולוגיה של התאים הנאופלסטיים‬
‫היא בד"כ של ‪.Popcorn cells‬‬
‫‪‬‬
 ‫מאוחר יותר‪ ,‬ה‪ WHO-‬חילק את המחלה לשני סוגים בלבד‪ ,‬ע"פ מקור התא ‪:‬‬

‫)‪Classical Hodgkin's lymphoma (cHL‬‬ ‫)‪Nodular lymphocytic predominant (NLPHL‬‬

‫‪ ‬כולל בתוכו את ה‪ Mixed cellularity ,nodular sclerosis-‬ו‪.lymphocytic depletion-‬‬ ‫‪ ‬השם החדש שניתן ל‪Lymphocytic -‬‬
‫‪ ‬לתאים שיוצרים את הסוגים הללו אין ממש מרקרים של ‪ ,B cells‬והם מבטאים ‪ CD30‬ו‪.CD15-‬‬ ‫‪.predominant‬‬
‫‪ ‬כל מה שתואר לגבי ‪ HL‬עד לחלק הזה של הקלסיפיקציה התייחס לסוג זה של לימפומה‪.‬‬ ‫‪ ‬מקור התאים שיוצרים תת סוג זה הוא ב‪Germinal -‬‬
‫‪Lymphocytic‬‬ ‫‪Mixed cellularity‬‬ ‫‪Nodular sclerosis‬‬ ‫‪center B cells‬‬
‫‪depletion‬‬ ‫‪ ‬תאי הגידול מבטאים את כל המרקרים של ‪B cell‬‬
‫‪ ‬נדיר‬ ‫‪ ‬נראה בעיקר בגברים‬ ‫‪ ‬הסוג השכיח ביותר מבין כל סוגי‬ ‫רגיל ‪CD45, CD20, CD79a, Ig, EMA, CD45, -‬‬
‫‪ ‬מאפיין בעיקר‬ ‫מבוגרים‬ ‫ה‪HL-‬‬ ‫‪ BCL6‬ועוד‪.‬‬
‫קשישים וחולי ‪HIV‬‬ ‫‪ ‬לרוב ה‪ B symptoms-‬יופיעו‬ ‫‪ ‬לרוב מופיע בבלוטות לימפה‬ ‫‪ ‬הם לרוב בעלי מורפולוגיה של ‪,Popcorn cells‬‬
‫במדינות מתפתחות‬ ‫מוקדם (חום‪ ,‬הזעות לילה‪,‬‬ ‫במדיאסטינום של בחורות צעירות ‪-‬‬ ‫וסביבם לימפוציטים רבים‪.‬‬
‫‪ ‬פרוגנוזה פחות‬ ‫ירידה במשקל)‬ ‫ה‪ DD-‬של מסה במדיאסטינום‬ ‫‪ ‬הלימפומה הזו היא הסוג הנדיר מבין השניים‪ ,‬וסביר‬
‫טובה‪.‬‬ ‫‪ ‬פרוגנוזה טובה‪.‬‬ ‫בבחורות צעירות כוללת בעיקר את‬ ‫שנראה אותה רק בקשר לימפה אחד‪ ,‬בד"כ אקסילרי‪.‬‬
‫‪ ‬התאים האופייניים הם ה‪-‬‬ ‫המחלה הזו ואת ‪T‬‬ ‫מעורבות של מח העצם והמדיאסטינום היא נדירה‬
‫‪ Classical RS cells‬וה‪-‬‬ ‫‪lymphoblastic lymphoma‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 3-5%-‬מהמקרים היא עוברת טרנספורמציה ל‪-‬‬
‫‪.Mononuclear variant‬‬ ‫בתימוס‪.‬‬ ‫‪.Large B cell lymphoma‬‬
‫‪ ‬הפרוגנוזה שלו מצוינת‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה מצוינת‪ ,‬אבל היא אוהבת לעשות ‪Late‬‬
‫‪ ‬נראה ‪ Sclerosis‬ותאים לאקונריים‪.‬‬ ‫‪.recurrences‬‬
‫‪ ‬נפוצה יותר בגברים‪ ,‬בעיקר מתחת לגיל ‪.35‬‬

‫‪ - Lymphocytic rich classic HL diffuse‬לימפומה שנמצאת בין ה‪ Classical Hodgkin's-‬ל‪ .NLPHL-‬מאופיינת באוכלוסיית תאים דלקתיים‬ ‫‪‬‬
‫עשירה בתאי ‪ T‬קטנים‪ .‬הפרוגנוזה טובה עד מצוינת‪.‬‬

‫הסיבה להפרדה בין ‪ NLPHL‬ל‪: Classical HL-‬‬

‫‪ ‬התאים הנאופלסטיים ב‪ NLPHL-‬מקורם בתאי ‪ B‬שהציגו מוטציות פונקציונליות בתהליך ה‪ Somatic hyper mutation-‬ב‪.GC-‬‬
‫‪ ‬לכן‪ ,‬התאים מציגים מרקרים של תאי ‪ B‬כפי שהיינו מצפים‪ ,‬ומקורם לא מתאי ‪ B‬שאמורים לעבור אפופטוזיס ב‪.GC-‬‬
‫‪ ‬הם שליליים ל‪ CD30-‬ול‪( CD15-‬בעוד שה‪ cHL-‬בד"כ חיוביים אליהם)‪.‬‬

‫מה ההבדל בין ‪( HL‬בעיקר ‪ )cHL‬ל‪?NHL-‬‬

‫‪HL‬‬ ‫‪NHL‬‬
‫בקבוצה אחת של קשרי לימפה‪ :‬למשל מדיאסטינליים‪ ,‬צוואריים וכו'‬ ‫מתחילה באופן יותר מפושט ומערבת בלוטות‬ ‫תחילת המחלה‬
‫באזורים שונים‪.‬‬
‫בד"כ באופן סדור וקבוע – התפשטות אל הקבוצה הקרובה של קשרי‬ ‫‪‬‬ ‫לא רואים סדר‬ ‫התפשטות‬
‫לימפה וכך הלאה‪ ,‬באופן מסודר‪.‬‬
‫לכן ‪ HL‬היא מחלה שהרבה יותר קל ורלוונטי לעשות עבורה ‪.Staging‬‬ ‫‪‬‬
‫נדירה מאד‬ ‫לא נדיר לראות מעורבות ‪ Extranodal‬גם‬ ‫מעורבות ‪ Extranodal‬בעת‬
‫בשלבים מאד מוקדמים‬ ‫הפרזנטציה‬
‫נדירה מאוד‬ ‫מעורבות קשרי לימפה מזנטריים‬
‫ושל השקדים‬

‫‪: Staging‬‬

‫‪Stage IV‬‬ ‫‪Stage III‬‬ ‫‪Stage II‬‬ ‫‪Stage I‬‬

‫התפשטות לכל מיני איברים מחוץ לקשרי לימפה‬ ‫מעל ומתחת לסרעפת‬ ‫יותר מתחנה אחת מעל הסרעפת‬ ‫תחנה אחת מעל הסרעפת‬

‫טיפול ופרוגנוזה ‪:‬‬

‫‪ ‬בסה"כ זו מחלה עם פרוגנוזה מאוד טובה‪.‬‬
‫‪ ‬זו הלימפומה הראשונה בהיסטוריה בה עשו קומבינציה טיפולית של הקרנות וכימותרפיה‪.‬‬
‫‪ ‬בטיפול בשלב המוקדם של המחלה מגיעים ל‪ 90%-‬ריפוי‪ ,‬ובטיפול בשלב מתקדם יש ‪ 60-70%‬שהמחלה לא תחזור עד לאחר ‪ 5‬שנים‪.‬‬
‫‪ ‬אחת הבעיות המרכזיות בטיפול ב‪ HL-‬היא שיש נטייה להתפתחות של גידולים ממאירים ואגרסיביים (המטופויטיים ושאינם המטופויטיים) לאחר‬
‫מספר שנים מסיום הטיפול‪ .‬מאחר ו‪ HL-‬היא מחלה בעיקר של צעירים‪ ,‬יש לכך משמעות מאוד גדולה‪.‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2015‬‬

‫‪3‬‬
‫‪5‬‬ ‫‪1‬‬

‫‪6‬‬
‫‪4‬‬ ‫‪2‬‬

‫תשובות ‪ )1 :‬ה'‪ )2 ,‬ב'‪ )3 ,‬ה'‪ )4 ,‬ד'‪ )5 ,‬ד'‪ )6 ,‬ג'‬

 ‫סיכומון ‪ - 8‬שיטות מעבדתיות בפרספקטיבה קלינית‬

‫‪DNA micro array‬‬

‫‪PCR‬‬ ‫‪FACS‬‬ ‫‪FISH‬‬ ‫קריוטיפ‬
‫‪ ‬צ'יפ עם פרגמנטים ידועים‬
‫מראש המזהים מקטע מסוים‬
‫עם או בלי מוטציה – ע"י תגובה‬
‫עם ה‪ DNA-‬הנבדק מזהים מה‬
‫יש בדגימה‪.‬‬
‫‪gene expression profiling‬‬
‫)‪(GEP‬‬
‫‪ ‬משמשת למדידת שינויים ברמת‬
‫ביטוי הגן‪.‬‬
‫‪ ‬מזרימים דגימת תאים בסילון דקיק‪ ,‬כך שכל‬
‫‪ ‬מבוססת על היברידיזציה בין‬
‫התאים מסתדרים זה אחר זה‪.‬‬
‫‪ mRNA‬פלורסנטי מהתאים‬
‫‪ ‬שיטה שמאפשרת לעשות‬ ‫‪ ‬כל אחד מהתאים עובר דרך קרן לייזר‬
‫לגלאי ‪.DNA‬‬
‫אמפליפיקציה של כמויות קטנות של‬ ‫שגורמת לפיזור הקרניים‪ ,‬וניתן להבין‬
‫‪ ‬מבצעים הערכה של כל גן וכך‬
‫‪.DNA‬‬ ‫ולפענח עפ"י ‪optic detection‬‬
‫ניתן לדעת אם הוא עובר ‪up‬‬ ‫מסמנים ‪ probe DNA‬בחומר פלורסנטי‪ ,‬עושים‬
‫‪ ‬כאשר יש אמליפיקציה‪ ,‬ניתן לעבד את‬ ‫‪ ‬האות שממשיך קדימה פרופורציונלי לגודל‬ ‫מבוססת על ניתוח מבנה‬ ‫עקרונות‬
‫‪ regulation‬או ‪down‬‬ ‫דה‪-‬נטורציה ל‪ DNA-‬שרוצים לנתח ומחפשים את‬
‫ה‪ DNA-‬בשיטות שונות (כמו ‪ )NGS‬כדי‬ ‫התא‪ ,‬וה‪ side scatter-‬פרופורציונלי‬ ‫הכרומוזומים‬ ‫השיטה‬
‫‪.regulation‬‬ ‫המקטע המבוקש באמצעות אותו ‪probe‬‬
‫לגלות ולזהות שינויים‪.‬‬ ‫לגרנולריות‪.1‬‬
‫‪ ‬על סמך ביטוי הגנים ניתן לזהות‬
‫‪ ‬כיום יש הרבה אוטומציה בשיטה‪.‬‬ ‫‪ ‬ניתן להכין את התאים מראש ע"י תגובה עם‬
‫את טביעת האצבע וההתנהגות‬
‫נוגדנים פלורסנטיים וכך ניתן לזהות את‬
‫הביולוגית של הגידול‬
‫הרכב החלבונים שנמצאים ע"ג ממברנת‬
‫‪ ‬משתמשים באלגוריתמים ביו‪-‬‬
‫התא‪.‬‬
‫אינפורמטיים כדי לחלק את‬
‫החולים לפי תבניות גנומיות של‬
‫ביטוי הגן ולצפות את הפרוגנוזה‪.‬‬
‫‪ ‬תמונות של צ'יפ גנטי ( ‪hit‬‬
‫‪ )map‬מחולקות לעמודות‬
‫ושורות ןהגנים מסודרים לפי‬
‫סוגים ביולוגיים‪ .‬גנים אדומים‬
‫הם בביטוי יתר וירוקים הם‬
‫בביטוי חסר‪.‬‬
‫‪ ‬דורשת שהתא יימצא בחלוקה –‬
‫מטפאזה (זה בעייתי‪ ,‬כי למשל‬
‫צריך לדעת לבצע אותה ולקרוא אותה‪ ,‬כי‬ ‫ב‪ multiple myeloma-‬קשה‬
‫עלולים לקבל הרבה ‪ false positive‬בגלל‬ ‫למצוא תאים מתחלקים או בדם‬ ‫חסרונות‬
‫הרגישות (לכן‪ ,‬תמיד נעשה גם ‪)control‬‬ ‫ההיקפי)‪.‬‬
‫‪ ‬שיטה איטית וכבדה מבחינת‬
‫טכנאי המעבדה‬
‫התוצאות מתקבלות מהר (תוך שעה) והמכשיר‬ ‫מאפשרת לנתח תאים בשלב השקט –‬
‫יתרונות‬
‫נמצא בכל מעבדה המטולוגית‬ ‫‪interphase‬‬
‫מגיעה ל‪10-6-‬‬ ‫‪( 10-2-10-4‬אפילו ‪ 10-5‬ו‪ 10-6-‬בשיטות מולטי‬ ‫גבוהה יותר משיטת הקריוטיפ (‪ .)10-2-10-3‬עם‬ ‫מאוד נמוכה‪ ,‬ניתן לראות מוטציה‬
‫רגישות‬
‫פרמטריות עם ‪ 8‬צבעים)‬ ‫זאת‪ ,‬נמצא הרבה ‪ False positive‬בגלל ‪co-‬‬ ‫רק אם שכיחותה היא לפחות ‪10-2‬‬

‫‪ 1‬ספירת דם רגילה (שמאל) עובדת על אותו עיקרון‪ -‬ניתן להבחין בין סוגי תאים שונים לפי הגרגור שלהם ולפי הגודל שלהם‬

‫‪DLBCL‬‬
‫‪ ‬עד לפני עשר שנים כל הסוגים‬
‫נראו די דומים מבחינת‬
‫סימפטומטולוגיה‪ ,‬למרות שידעו‬
‫שיש גידולים שמתנהגים יותר‬
‫טוב ויש שפחות‪.‬‬
‫‪ ‬כשעשו ‪ GEP‬גילו שיש שתי‬
‫מחלות ששונות זו מזו ‪:‬‬
‫‪ - ABC o‬ביטוי מופחת של ‪GC‬‬
‫‪ - GCB o‬ביטוי מוגבר של ‪GC‬‬
‫‪ ‬אם מסתכלים על הישרדות‬
‫החולים עם הטיפול הסטנדרטי‬
‫(‪ ,)R-CHOP‬ניתן להבין ש‪GCB-‬‬
‫הוא סימפטי יותר‪ ,‬ולכן ניתן‬
‫להתרכז בטיפול בתבנית ‪.ABC‬‬
‫‪ ‬כיום יש כבר טיפול שמשפר את‬
‫הפרוגנוזה של ‪ ABC‬שנקרא‬
‫‪.lenalidomide‬‬
‫‪ localization‬של שני סיגנלים או ה‪ probes-‬שאנו‬
‫‪ ‬בעיקר אבחון לוקמיות ‪:‬‬
‫‪ o‬לוקמיה – ממאירות שהתפתחה מתוך תא‬
‫בשורה המיאלואידית‪.‬‬
‫‪ o‬יש סמנים של תאים יותר צעירים (‪)CD34‬‬
‫וסמנים שנראה רק בתאים בשלים (‪.)CD10‬‬
‫‪ ‬משמשת בעיקר בלוקמיות‪ ,‬אך לא רק‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן לזהות את השלב ממנו התחילה‬
‫‪ ‬משתמשים בה בטרנסלוקציות בהן‬
‫הלוקמיה ע"י בדיקת ‪ FACS‬ובדיקת הסמנים‬
‫רוצים לאפיין את מקטע‬
‫שעל התאים‪ ,‬למשל ‪,+CD19 ,+ CD10 :‬‬
‫הטרנסלקוציה‪ ,‬למשל ב‪ AML-‬כיום‬
‫‪ +CD79A‬ו‪  -TDT-‬הממאירות התפתחה‬
‫ידועים מרקרים גנטיים לטרנסלוקציות‬
‫בשלב יחסית מאוחר של התפתחות התא‪.‬‬
‫של ‪ 40%-50%‬מהמטופלים‪.‬‬
‫‪ kappa o‬וגם ה‪ lambda-‬גם מסייעים באבחון‬
‫‪ ‬ניתן להשתמש בה ככלי פרוגנוסטי‪,‬‬
‫הלוקמיה‪.‬‬
‫למשל בתחומי השתלות ‪- allogeneic‬‬
‫‪ CLL o‬לעומת לימפומה של תאי ‪– Mantle‬‬
‫בסוגים מסוימים של מחלה נעשה ישר‬
‫שתיהן )‪ ,CD19 (CD5+, CD19+‬אך ‪ CLL‬היא‬
‫להשתלה מסוג זה לאחר אינדוקציה‬
‫)‪ (CD23+‬ו‪ mantle-‬היא (‪ - )-CD23‬כך ניתן‬
‫והפוגה‪ ,‬אלך אם הפרוגנוזה יותר טובה‬
‫להבדיל ביניהן‪.‬‬
‫ניתן טיפול כימותרפי‪ ,‬נעקוב אחר ה‪-‬‬
‫‪: ALL ‬‬
‫)‪– MRD (minimal residual disease‬‬
‫‪ o‬הטיפול נגזר מהשלב בו קרתה התקלה‬
‫ואולי נצליח להימנע מהשתלה שיש‬
‫בעקבותיה התא הפך לממאיר ‪ -‬כיום רוב‬
‫לה סיבוכים משלה‪.‬‬
‫הילדים עם ‪ ALL‬יבריאו‪ ,‬אבל חשוב להתאים‬
‫טיפול מדויק‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן להשתמש ב‪ FACS-‬לצורך מעקב אחרי‬
‫טיפול וכדי לראות באיזו מידה הצלחנו למגר‬
‫את המחלה (המטרה להגיע ל‪minimal -‬‬
‫‪.)residual disease negative‬‬
‫‪ ‬מטרתנו היא לזהות ‪ MRD‬כדי להבין אם חיסלנו את המחלה כמעט עד אחרון התאים‪ ,‬או שנותרה מחלה בגוף (בהמטולוגיה לא מסתפקים ב‪ ,remission-‬אלא שואפים ל‪.)cure-‬‬
‫‪ 2‬כשעשו את המחקר על התרופה הזו הפסיקו את המחקר באמצע מרוב שהתרופה הייתה כל כך יעילה‪ ,‬והעבירו את כל המטופלים לזרוע ההתערבותית‪.‬‬
‫משתמשים בהם‬
‫‪ ‬לוקמיה ‪ -‬נרצה לראות את‬
‫הקריוטיפ ו‪clonal -‬‬
‫‪ – abnormalities‬הבעייתיות‬
‫נובעת מתא אחד‪ ,‬ונרצה לראות‬
‫את אותו השינוי חוזר על עצמו‬
‫בכל שבט התאים‪.‬‬
‫‪ ‬כרומוזום פילדלפיה ‪ :‬אם רואים איחוי של ‪BCR‬‬
‫‪: CML ‬‬
‫ו‪ ABL-‬ניתן לדעת שהתרחשה טרנסלוקציה‪.‬‬
‫‪ o‬מהווה את הדוגמה הראשונה‬
‫‪ ‬טרנסלוקציות כרומוזומליות הן שכיחות יחסית‪,‬‬
‫למחלה המטולוגית בה נמצאה‬
‫ונמצאות בכמה מחלות‪ .‬בעוד שב‪ CML-‬היא‬
‫מוטציה אחת – טרנסלוקציה‬
‫המוטציה העיקרית שגורמת לממאירות‪,‬‬
‫‪ – 9,22‬כרומוזום פילדלפיה‬ ‫יישום‬
‫בממאירויות אחרות הן סמנים להתנהגות‬
‫‪ o‬הטרנסלוקציה גורמת לאנזים‬
‫הביולוגית‪ .‬למשל‪ ,‬ב‪ APL-‬יש טרנסלוקציה של‬
‫‪ tyrosine kinase‬להיות מבוטא‬
‫‪ 15‬ו‪ 17-‬והיא מתאפיינת במצב חירום של ‪,DIC‬‬
‫באופן קונסטיטוטיבי‪ ,‬וזה הביא‬
‫בו צריך לטפל במהירות ב‪.ATRA-‬‬
‫להתמרה ולפתוגנזה של ‪CML‬‬
‫‪ o‬העובדה שיש מוטציה בודדת‬
‫שגורמת למחלה אפשרה למצוא‬
‫תרופה ספציפית ‪gleevec -‬‬
‫)‪ (imatinib‬שהוא בעצם ‪TKI‬‬
‫וכך להגיע למצב של כמעט‬
‫ריפוי‪.2‬‬
‫‪: minimal residual disease – MRD‬‬
‫‪ ‬על מנת לנסות לגלות את ה‪ ,MRD-‬משתמשים במספר שיטות ‪:‬‬
‫‪ o‬מיקרוסקופ אור ‪ -‬ספירת אחוז התאים הממאירים (‪)1:100‬‬
‫‪ o‬אימונוהיסטוכימיה‪ /‬אימונפלורוסנציה (‪)1:10-3‬‬
‫‪ - FACS o‬שימוש במס' סמנים לזיהוי קבוצת תאים חד שבטית (‪)10-5‬‬
‫‪ / PCR o‬ריצוף עמוק – זיהוי מקטע גנטי האופייני לשבט הממאיר (‪)10-5‬‬
‫‪ o‬כיום משלבים גם שיטות הדמיה עם ‪ ,MDR‬למשל ‪PET‬‬
 ‫שימוש באפיון מולקולרי לקביעת טיפול ‪:‬‬
‫‪ ‬ב‪ myeloma-‬אם משיגים תגובה חלקית לטיפול המחלה תחזור יותר מהר (ה‪ remission-‬תתקצר)‪ .‬ככל שהתגובה עמוקה יותר‪ ,‬כך ה‪-‬‬
‫‪ remission‬תהיה ארוכה יותר‪.‬‬
‫‪ ‬חולים אצלם הגענו ל‪ undetectable MRD -‬הם אלה שאולי הצלחנו להגיע אצלם ל‪.cure-‬‬
‫‪ ‬דוגמאות ‪:‬‬
‫‪ .1‬חולה שהתלבט אם ללכת להשתלת מח עצם עצמית עבר בדיקת ‪ MRD‬שגילתה ‪ - complete remission‬לא ראו אף תא פלזמה במח‬
‫העצם בבדיקה מיקרוסקופית‪ ,‬וגם בבדיקות דם‪ .‬לאחר בדיקה נוספת התגלה אוכלוסייה אבנורמלית של תאים עם פנוטיפ נאופלסטי ‪ -‬אלו‬
‫תאים קלונאליים‪ ,‬ועל סמך בדיקה זו החולה החליט ללכת להשתלה‪.‬‬
‫‪ .2‬חולה בעל ‪ - smoldering myeloma‬בחולים שיש להם ‪ HR‬זוחלת בודקים האם יש טעם לטפל (עד לא מזמן לא היה מקובל לטפל)‪ .‬החולה‬
‫קיבל טיפול ביולוגי בנוגדן ‪ ,CD38‬והמחלה נעלמה ‪ MDR ‬שלילי‪.‬‬
‫‪ ‬כיום ב‪ myeloma-‬עושים ‪ staging‬וקובעים סיכון על ידי הסתכלות על סמנים קליניים וציטוגנטיקה של הגידול ב‪ ,FISH-‬ובהתאם לכך קובעים‬
‫את הטיפול‪.‬‬
‫‪ ‬מאמר שהתפרסם לאחרונה בעיתון חשוב בעולם ההמטולוגי מסכם נתונים מ‪ COMPASS STUDY-‬שעושים בדיקה מאוד מעמיקה של התאמה‬
‫בין גנוטיפ להתנהגות הגידול בפועל על ידי ‪:‬‬
‫‪( RNA sequencing o‬פרופיל גנטי)‬
‫‪WGS o‬‬
‫‪WES o‬‬
‫‪ o‬בשיטות אלו מזהים קבוצות גנים שהולכים ביחד ‪ -‬כשיש קורלציה של ביטוי מבינים שהם שייכים לאותו מסלול מולקולרי‪ .‬למשל‪ ,‬זיהוי מודול‬
‫של ‪ M9‬שמסמן התנהגות פחות טובה של הגידול‪ .‬על סמך ניתוח זה הגיעו לאיזשהו ‪ - )4 gene prognostic signature( pattern‬אולי‬
‫בעתיד יהיה קיט שיזהה אותו וינחה איך לטפל בחולים אלו‪ .‬האנליזה הזו אולי תוכל לנבא איזו תרופה צריך לתת לאיזה חולה ‪ -‬רפואה‬
‫מותאמת אישית לכל חולה לפי התבנית המולקולרית של המחלה הספציפית שלו‪.‬‬
‫‪ ‬כיום מסתכלים על כמה מחלות בהן רוצים לעשות אבחנה‪ ,‬ובאילו כלים אפשר להשתמש כדי לעשות אותה ‪:‬‬

‫‪Clinical Problem‬‬ ‫‪Molecular diagnostics‬‬

‫‪Pancytopenia‬‬
‫‪AML‬‬
‫‪Myeloprolipherative disorders‬‬
‫‪Myeloma‬‬
‫‪Lymphoprolipherative disorders‬‬
‫)‪FACS (e.g. Hairy cell leukemia, AML/ALL‬‬
‫)‪Cytogenetics (AML, MDS‬‬
‫)‪FACS (phenotyping‬‬
‫)‪Cytogenetics (risk stratification, e.g. monosomy 7‬‬
‫)‪FISH (t(8:21‬‬
‫)‪PCR (FLT3-ITD‬‬
‫)‪Cytogenetics (Phil+‬‬
‫)‪FISH (BCR-ABL‬‬
‫)‪PCR (BCR-ABL, JAK2, Calreticulin‬‬
‫)‪Cytogenetics (risk stratification‬‬
‫)‪FISH (risk stratification‬‬
‫)‪FACS, PCR (MRD‬‬
‫)‪PCR for clonality (T-cell rearangement, IgH re-arrangement‬‬
‫) ‪FISH (e.g. t(11,14) in Mantle cell lymphoma‬‬
‫)‪FACS (phenotyping, risk stratification‬‬
 ‫סיכומון ‪ – 9‬מבוא לכימותרפיה‬

‫היסטוריה ‪:‬‬ ‫‪-‬‬

‫גז חרדל – היווה את הבסיס לכימותרפיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במלחמת העולם השנייה הבינו שגז חרדל גורם לא‪-‬פלזיה ‪ ‬היעדר תאים לבנים‪ ,‬תאים אדומים וטסיות בדם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Goodman & Gilman‬חשבו שאם גז חרדל גורם לא‪-‬פלזיה ‪ ,‬ניתן לרתום את התופעה לטיפול‪ .‬המחלה העיקרית בה המטרה לנטרל את מערכת‬ ‫‪‬‬
‫הדם היא לוקמיה (תאי הדם חולים ואם נצליח לדכא לחלוטין את ייצור תאי הדם ייתכן שלאחר התאוששות הגוף יתחיל לייצר תאים תקינים)‬
‫הטיפול נבדק תחילה בחולה ‪ Non-Hodgkin’s lymphoma‬והצליח לגרום להפוגה של מספר שבועות במחלה‪ ,‬אך לא לטיפול מלא‪ ,‬מה שגרם‬ ‫‪‬‬
‫לשקיעת התחום למשך ‪ 20‬שנה‪.‬‬
‫מאוחר יותר החל ניסיון לתת משלב כימותרפי במטרה להאריך את ההפוגות‪ ,‬היום ישנם סוגי משלבים רבים בטיפול הכימותרפי‪ ,‬במרבית החולים‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול מביא להפוגות ארוכות ובחלקם ניתן אפילו להגיע לריפוי‪.‬‬
‫המחלה הראשונה בה הצליחו להגיע לריפוי מלא בעזרת כימותרפיה היא ‪ ,ALL‬וכיום כמעט כל ילד שמטופל יצליח להגיע לריפוי מלא‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תופעות לוואי נפוצות‬

‫‪Cognitive‬‬ ‫‪Infertility‬‬ ‫‪Sexual‬‬ ‫‪Cardio-‬‬ ‫‪Hepato-‬‬ ‫‪Pancytopenia‬‬

‫‪deterioration‬‬ ‫‪dysfunction‬‬ ‫‪pulmonary‬‬ ‫‪biliary‬‬
‫)‪(chemo brain‬‬ ‫‪dysfunction‬‬
‫חסכים‬ ‫באנשים צעירים‬ ‫יכולה להיות‬ ‫‪Cardiomyopathy‬‬ ‫בדר"כ זמנית‬ ‫‪ ‬כימותרפיה בראש ובראשונה מדכאת ספירות דם‬
‫קוגנטיבים לא‬ ‫או באנשים‬ ‫אימפוטנציה אך לרוב‬ ‫‪pulmonary‬‬ ‫עלולה להגביל‬ ‫‪ ‬הטיפול מביא לא‪-‬פלזיה שיכולה להיות‬
‫צפויים – חוסר‬ ‫שעדיין‬ ‫מדובר בירידה בחשק‬ ‫‪fibrosis‬‬ ‫בטיפול – אם‬ ‫טוטאלית‪.‬‬
‫התמצאות‪,‬‬ ‫מעוניינים להביא‬ ‫המיני‬ ‫הגברה של‬ ‫יש בעיה כבדית‬ ‫‪ ‬זו תופעת לוואי קשה מאוד אך ברוב מקרי הטיפול‬
‫ירידה בזיכרון‬ ‫ילדים עושים‬ ‫‪.atherosclerosis‬‬ ‫ייתכן ויהיה‬ ‫הכימותרפי זו דווקא המטרה ולכן המינונים הניתנים‬
‫לטווח קצר‬ ‫פעולות לשימור‬ ‫צורך בהורדת‬ ‫הם גבוהים מאוד‪.‬‬
‫וארוך‪ ,‬התנהגות‬ ‫הפריון (לא תמיד‬ ‫מינונים ופשרה‬ ‫‪ ‬כשנותנים תרומת מח עצם מתורם חיצוני אנו‬
‫פרונטלית‬ ‫מצליח)‬ ‫על איכות‬ ‫מקווים שהתאים הבריאים של התורם ישתלטו אך‬
‫הטיפול‬ ‫לא תמיד כך הדבר‪.‬‬
‫‪ ‬תופעות הלוואי הן קשות מאוד אך אם לא מדובר‬
‫באדם עם מחלות הן לרוב נסבלות‪ .‬תופעות הלוואי‬
‫מוחמרות בחולים המטואונקולוגים וכוללות ‪:‬‬
‫‪ .1‬אנמיה‬
‫‪ .2‬נטייה לדימום בשל ‪.Thrombocytopenia‬‬
‫‪ .3‬חשיפה לזיהומים בשל דיכוי תאי הדם הלבנים‪.‬‬
‫‪Psychosocial‬‬ ‫‪Neuropathy‬‬ ‫‪Renal‬‬ ‫‪Osteoporosis‬‬ ‫‪GI symptoms‬‬
‫‪disturbances‬‬ ‫‪dysfunction‬‬
‫נמלול‪ ,‬שריפה‪,‬‬ ‫פגיעה לטווח‬ ‫בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬שלשולים ופצעים בחלל הפה‬
‫פגיעה ביכולת‬ ‫הארוך‬ ‫רוב החולים יסבלו מבחילה אך לרוב נותנים לחולים‬
‫ההליכה‬ ‫טיפול מונע‪.‬‬

‫סיווג כימותרפיות‬

‫סיווג על פי השלב ב‪ Cell cycle-‬בו התרופה מתערבת ‪:‬‬

‫‪Alkylating agents‬‬ ‫‪G2 phase‬‬ ‫‪S phase‬‬ ‫‪M phase‬‬

‫‪ ‬נגזרות של גז חרדל שפוגעות בתא‬
‫בצורה לא בררנית ולא ספציפיות לשלב‬
‫כלשהו במחזור התא‪.‬‬
‫‪ ‬הן מאד חזקות‪ ,‬אך פרופיל הבטיחות‬
‫שלהן בעייתי‬
‫‪Nitrogen mustard ‬‬
‫‪ – Cyclophosphamide ‬לטיפול ב‪-‬‬
‫‪lymphoma‬‬
‫‪Melphanan ‬‬
‫‪Chlorambucil ‬‬
‫‪Bendamustin ‬‬
‫‪Busulfan ‬‬
‫פגיעה בשלב‬ ‫האתר הפופולרי ביותר לכימותרפיה‪,‬‬
‫יצירת הכישור‬ ‫המטרה היא לבצע מניפולציות‬
‫בתהליך הסינתזה‬
‫‪Bleomycin‬‬ ‫‪– Anthracyclines ‬המוכרת‬
‫שבהן היא ה‪.Adriamycin-‬‬
‫‪VP-16 (Etoposide) ‬‬
‫‪Cytarabine ‬‬
‫‪Methotrexate ‬‬
‫‪ ‬תרופות לא כמותרפיות כמו‬
‫אנטיביוטיקות ותרופות ל‪.HIV-‬‬
‫תרופות ‪anti mitotic‬‬
‫‪ – Vinca alkaloids (Vincristine) ‬תרופה חזקה‬
‫מאד‪ ,‬לכן נותנים ממנה מינונים נמוכים‪ .‬כרגע‬
‫ניתנת רק ככימותרפיה ולא למחלות אחרות‪.‬‬
‫‪ - Colchicine ‬היא לא כימותרפיה אלא משמשת‬
‫כתרופה אנטי דלקתית‪ .‬דרושים מינונים טוקסיים‬
‫שלה על מנת להשתמש בה ככימותרפיה‪ ,‬ולכן זה‬
‫לא נעשה בפועל‪.‬‬

‫סיווג כימותרפיות על פי המקור שלהן ‪:‬‬

‫‪Hormones‬‬ ‫‪Antibiotics‬‬ ‫‪Plants‬‬ ‫‪Antimetabolites‬‬ ‫‪Alkylating agents‬‬

‫‪alkaloids‬‬
‫‪ ‬לא מקבלים יחס מלא של כימותרפיה כי שהם‬ ‫חומרים‬ ‫תרופות‬ ‫חומרים אותם הגוף צורך‬ ‫רוב התרופות הכי חזקות‬ ‫מאפיינים‬
‫משמשים כטיפול למגוון בעיות אחרות‪.‬‬ ‫המופקים‬ ‫המיוצרות‬ ‫ליצירת תאים ‪ -‬נותנים‬ ‫שמצויות היום בשימוש‬
‫מחיידקים‬ ‫מצמחים‬ ‫שייכות לקבוצה זו‪.‬‬
 ‫‪ ‬מטרתן היא לדכא תהליכים דלקתיים‪ .‬מטרת‬ ‫חומר שדומה אך בעל‬
‫התהליכים דלקתיים היא לעזור לגוף לתקוף‬ ‫התנהגות שונה‪.‬‬
‫תהליכים שונים‪ ,‬בין השאר תהליך סרטני‪ ,‬אז‬
‫למה לדכא את הדלקת? אם הדלקת הייתה‬
‫חזקה מספיק כדי לטפל במחלה לא היינו צריכים‬
‫את הכימותרפיה‪ ,‬אך במקרה זה הדלקת לא‬
‫מצליחה להתגבר על התהליך הסרטני‪.‬‬
‫‪Prednisone‬‬ ‫‪Vincristine‬‬ ‫‪ - Methotrexate‬אנלוג‬ ‫‪ Cyclophosphamide‬וגז‬ ‫תרופה‬
‫לחומצה פולית‬ ‫החרדל‬ ‫לדוגמה‬

‫‪Alkylating agent‬‬

‫קבוצות ‪ alkyl‬נוטות להתחבר גם לבסיס ‪ guanine‬וגם זו לזו – כתוצאה מכך נוצר קישור דרך הבסיסים במקום דרך הסוכר‪ ,‬מצב לא רצוי לתאים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – Intra o‬חיבור הבסיסים באותו גדיל ‪ ‬פגיעה בשעתוק‪.‬‬
‫‪ – Inter o‬חיבור הבסיסים בין שני גדילים מקבילים ‪ ‬פגיעה ברפליקציה‪ ,‬החלוקה תיפסק‪.‬‬
‫נוצר מצב לא יציב שמעלה את נטיית ה‪ DNA-‬להישבר‪ .‬כשה‪ DNA-‬נשבר נכנסים לפעולה מנגנוני תיקון‪ ,‬אך יכולתם לתקן את ה‪ DNA-‬אינה‬ ‫‪‬‬
‫מושלמת‪ .‬לכן‪ ,‬לעתים תוך כדי התיקון נוצרות טעויות שמצטברות ועלולות לעורר תהליך סרטני‪.‬‬
‫התרופות פוטנטיות מאוד‪ ,‬אך מצד שני הן מועדות לפורענות ועלולות לגרום לסרטן משני‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Chlorambucil‬‬ ‫‪Melphalan‬‬ ‫‪Cyclophosphamide‬‬

‫‪ ‬דומה ל‪ Cyclophosphamide-‬אך פועלת באופן שונה‬ ‫‪ ‬התרופה הפופולרית ביותר‬ ‫מאפיינים‬
‫‪ ‬ניתן לתת אותה ב‪ 2-‬דרכים ‪:‬‬ ‫במשלבים כימותרפיים‬ ‫כלליים‬
‫‪ .1‬מינון נמוך מאוד ‪ 0.5 -‬מ"ג‪/‬ק"ג למשך שבועיים‬ ‫‪ ‬חייבת לעבור עיבוד בכבד על‬
‫‪ .2‬מינון של ‪ 100‬מ"ג‪/‬ק"ג למשך יומיים ‪ -‬נצפה ליותר תופעות‬ ‫מנת להתחיל לפעול והיא עושה‬
‫לוואי‬ ‫זאת מהר יחסית‬
‫‪ ‬לטיפול ב‪chronic lymphocytic -‬‬ ‫לטיפול ב‪multiple myeloma-‬‬ ‫לטיפול בלוקמיה‪ ,‬בהשתלות מוח‬ ‫למה‬
‫‪ ,leukemia‬זוהי הלוקמיה הנפוצה‬ ‫עצם ועוד‬ ‫משמשת?‬
‫ביותר בעולם המערבי‬
‫‪ ‬עד לפני ‪ 10‬שנים זו הייתה התרופה‬
‫היחידה שהייתה זמינה לטיפול ורק‬
‫בשנה האחרונה פותחו טיפולים‬
‫כימותרפיים אחרים שהביאו לריפוי‬
‫מלא של המחלה (עד אז הטיפולים‬
‫הביאו להארכת חיים בלבד)‪.‬‬
‫‪ .1‬א‪-‬פלזיה‬ ‫‪ ‬במחלות המטולוגיות‬ ‫תופעות‬
‫‪ ‬דיכוי של מוח העצם שיכול להיות בלתי הפיך‪ ,‬בעיקר במינון‬ ‫‪ Cyclophosphamide‬ניתן‬ ‫לוואי‬
‫הגבוה‪.‬‬ ‫במינונים גבוהים מאוד ולכן‬
‫‪ ‬משתמשים בכל זאת במינון הגבוה כי יעילות הטיפול במינון זה‬ ‫הסיכוי לתופעות לוואי קשות‬
‫היא גבוהה משמעותית מהיעילות במינון הנמוך‪.‬‬ ‫עולה‬
‫‪ ‬בחולים קשים מאוד‪ ,‬קשישים או עם מחלות רקע נותנים את‬ ‫‪ Hemorrhagic cystitis ‬הופעת‬
‫המינון הנמוך כי אין ברירה‪.‬‬ ‫דם בשתן – עקב קילוף ריריות‬
‫‪ ‬בחולים צעירים ךהם רוצים לתת טיפול אגרסיבי משתמשים‬ ‫במערכת איסוף השתן שגורם‬
‫במינון הגבוה‪ ,‬שומרים תאי אב מראש מתוך ידיעה שההרס‬ ‫לדלקת מקומית באוזר ודימום‪.‬‬
‫הינו בלתי הפיך ולאחר מכן משתילים אותם בחזרה בתקווה‬ ‫מדובר בתופעת לוואי שיכולה‬
‫שחלקם יגיעו למוח העצם ויתחילו ‪ hematopoiesis‬מחדש‬ ‫לגרום למוות‪.‬‬
‫ללא המחלה‪.‬‬ ‫יש ‪ 2‬דרכים להתמודדות עם‬
‫‪ ‬כיוון שהחולים מגיעים לא‪-‬פלזיה מוחלטת הם מטופלים בחדר‬ ‫תופעת לוואי זו ‪:‬‬
‫בידוד עם מערכת אוורור מיוחדת המאפשרת הוצאת אוויר‬ ‫‪ – MESNA .1‬תרופה הניתנת‬
‫בלבד ללא הכנסה‪.‬‬ ‫במינונים גבוהים במקביל‬
‫‪ ‬כיום קיימות אסטרטגיות טיפול נוספות ב‪ myeloma-‬אך עדיין‬ ‫לכימותרפיה ומונעת את‬
‫השתלה היא מאוד מקובלת כטיפול‪.‬‬ ‫תופעת הלוואי של‬
‫אם בצענו השתלה אוטולוגית של תאי אב מהחולה‪ ,‬מה מונע‬ ‫‪Hemorrhagic cystitis‬‬
‫מתאים סרטניים לחזור?‬ ‫באמצעות מנגנון לא ידוע‬
‫‪ ‬ההשתלה מבוצעת אחרי שהחולה מקבל מספר סבבי‬ ‫(משערים שהיא יוצרת ציפוי‬
‫כימותרפיה ולכן הוא נקי מהמחלה וכשאוספים תאי אב‬ ‫שומני שמונע מהתרופה‬
‫מהחולה מניחים שאחוז התאים הסרטניים מתוכם הוא זעום‪.‬‬ ‫להידבק לאזור)‪.‬‬
‫‪ ‬גם אם מח העצם נגוע בתאים סרטניים זה פחות מפריע כי רק‬ ‫‪ .2‬שטיפת הכליות ע"י נוזלים ‪+‬‬
‫ה‪ stem cells-‬יקלטו‪ myeloma .‬היא לא מחלה של ‪stem‬‬ ‫משתנים‪.‬‬
‫‪ cells‬ולכן התאים שיקלטו יהיו בריאים (ובנוסף מנקים את‬
‫התאים שנאספו)‪.‬‬
‫‪ ‬לאחר הטיפול מח העצם מרוקן מתאים ויכול לקבל את התאים‬
‫שנשמרו‪.‬‬
‫‪ .2‬הקאות קשות ובחילות‬
‫‪ ‬לכן צריך להחזיר לחולים נוזלים‬

‫סיכום ביניים ‪ :‬קבוצות ‪ Alkyl‬יוצרות קשרים בין בסיסים בתוך אותו הגדיל או בין גדילים מקבילים‪ .‬עם הזמן השימוש בתרופה עלול לגרום לסרטן משני‪.‬‬
 ‫‪Antimetabolites‬‬

‫מעכבים תחרותיים של המטבוליטים‪.‬‬

‫‪BENDAMUSTINE‬‬ ‫‪Fludarabine‬‬ ‫‪,Cytosar1 = Cytarabine‬‬ ‫‪Methotrexate‬‬

‫נראת כמו ‪alkylating‬‬ ‫תרופות נוספות הפועלות במנגנון של‬ ‫‪ ‬התרופה הפופולרית ביותר‬ ‫מאפיינים‬
‫אבל מתנהגת כמו‬ ‫‪ Fludarabine‬הן תרופות לטיפול באיידס‪ ,‬גם‬ ‫בקבוצה זו‪.‬‬ ‫כלליים‬
‫‪Fludarabine‬‬ ‫הן ‪.nucleotide analog‬‬ ‫‪ ‬זו הכימותרפיה הראשונה‬
‫שתוכננה מראש מתוך‬
‫מחשבה מדעית אמיתית‬
‫ליצירת טיפול‪.‬‬
‫‪ Methotrexate ‬היא‬
‫התרופה הישנה ביותר‬
‫שיש‪ ,‬יתר התרופות עברו‬
‫שינויים‬
‫‪Purin analog‬‬ ‫שינוי בבסיס החנקני‪ ,‬הבסיס הוא נגזרת של‬ ‫שינוי בסוכר‪ ,‬במקום‬ ‫‪ ‬דומה מאד לחומצה פולית‬ ‫מבנה‬
‫‪adenine‬‬ ‫‪ Deoxyribose‬היא מכילה‬ ‫(למעט ‪ 2‬שינויים קטנים)‬
‫‪ ,Arabinose‬הבסיס היא‪Cytosine‬‬ ‫‪ ‬כל האנטי‪-‬מטבוליטים‬
‫מקבוצה זו שמצויים היום‬
‫בשימוש הם כנגד חומצה‬
‫פולית‪.‬‬
‫‪ ‬התרופה נכנסת לשרשרת ה‪ DNA-‬ועוצרת‬ ‫‪ ‬חומצה פולית משמשת‬ ‫מנכנון‬
‫את הסינתזה‬ ‫בתהליך הסינתזה של ה‪-‬‬ ‫פעולה‬
‫‪ ,DNA‬התרופה פוגעת‬
‫בשלב ‪ S‬של מחזור התא‪.‬‬
‫‪ MTX ‬מתחרה עם חומצה‬
‫פולית על אותו מנגנון‬
‫אנזימטי ‪ ‬התחרות‬
‫משתקת את המנגנון‬
‫האנזימטי שחיוני לתאי‬
‫הסרטן‪.‬‬
‫‪ ‬האפקט שלה הוא‬ ‫‪ ‬לטיפול ב‪CLL-‬‬ ‫‪ ‬למחלה שמערבת את ה‪– CNS-‬‬ ‫‪ ‬להפלה בהריון חוץ רחמי‬ ‫למה‬
‫בעיקר על‬ ‫לא ניתנת לבד אלא בפרוטוקול ‪: FCR‬‬ ‫אם התרופה ניתנת במינונים‬ ‫במינון מאוד נמוך‪10 ,‬מ"ג‪.‬‬ ‫משמשת?‬
‫לימפוציטים‬ ‫‪Fludarabine .1‬‬ ‫גבוהים מאד היא חודרת את ה‪-‬‬ ‫‪ ‬למחלה שמערבת את ה‪-‬‬
‫‪ ‬אפקטיבית במחלות‬ ‫‪Cyclophosphamide .2‬‬ ‫‪ BBB‬ומגיעה ל‪.CNS-‬‬ ‫‪ – CNS‬אם ‪ MTX‬ניתנת‬
‫לימפו‪-‬‬ ‫‪Rituximab .3‬‬ ‫‪ ‬לוקמיות‪ ,‬בעיקר ב‪ AML-‬שהיא‬ ‫באופן סיסטמי במינונים‬
‫פרוליפרטיביות‬ ‫‪ ‬פרוטוקול זה המבוסס על שתי תרופות‬ ‫אחת הלוקמיות הקטלניות‬ ‫גבוהים מאד היא חודרת את‬
‫חזקות מאפשר להגיע לריפוי אחרי סבב‬ ‫ביותר המוכרות היום –‬ ‫ה‪ BBB-‬ומגיעה ל‪.CNS-‬‬
‫אחד בלבד של כימותרפיה בכ‪20%-‬‬ ‫בפרוטוקול ‪.7 + 3‬‬ ‫‪ ‬במינונים גבוהים אפשר‬
‫מהחולים‪.‬‬ ‫פרוטוקול ‪: 3 + 7‬‬ ‫לתת אותה כטיפול בודד ולא‬
‫‪ ‬הפרוטוקול ניתן במשך שנתיים אך עד לפני‬ ‫‪ ‬הוצע ב‪ ,1973-‬כשנתיים לאחר‬ ‫כמשלב‪.‬‬
‫כחודשיים לא היו מספיק נתונים כדי לדעת‬ ‫מכן הוא הפך להיות הפרוטוקול‬ ‫‪ ‬היא לא טובה כתרופה‬
‫אם החולה עבר מנסיגה לריפוי מלא‪.‬‬ ‫המקובל בעולם והוא משמש עד‬ ‫בודדת ל‪ ,ALL-‬אבל היא כן‬
‫היום באותה הצורה‪.‬‬ ‫חלק מהטיפול והיא אחת‬
‫‪ ‬הפרוטוקול מכיל ‪ 2‬תרופות ‪:‬‬ ‫הסיבות שזו מחלה ניתנת‬
‫‪ – Cytarabine -7 .1‬ל‪ 7-‬ימים‬ ‫לריפוי‪.‬‬
‫‪– Daunorubicin .2‬ל‪ 3-‬ימים‬
‫‪ ‬משתמשים בפרוטוקול זה כי‬
‫הוא מצליח להרוג את תאי‬
‫הלוקמיה לא רק במוח העצם‬
‫אלא גם במקומות אחרים כמו‬
‫מערכת העצבים המרכזית‪.‬‬
‫‪ ‬בניגוד למחלות אחרות‪ ,‬כאן‬
‫כמעט ולא שיפרנו את הטיפול‬
‫בחולים ב‪ 50-‬השנים האחרונות‬
‫‪ ‬כמו תופעות הלוואי‬ ‫‪: Chemical AIDS .1‬‬ ‫‪ – Cerebellar toxicity ‬תופעת‬ ‫‪ ‬כיבים נוראיים ובעלי מראה‬ ‫תופעות‬
‫של ה‪alkylating -‬‬ ‫‪ ‬החולים נראים כמו שהיו נראים בעבר חולי‬ ‫הלוואי העיקרית‪ ,‬נובעת מכך‬ ‫ייחודי בפה – קילוף בחלק‬ ‫לוואי‬
‫‪agents‬‬ ‫איידס – מראה פנים קכקטי אופייני‬ ‫שהתרופה חודרת ל‪.CNS-‬‬ ‫העליון של השפה‪.‬‬
‫‪ ‬בניגוד ל‪-‬‬ ‫‪ ‬מעלה סיכון לסיבוכי ‪ HIV‬כמו זיהומים‬ ‫מתבטא בהפרעות שיווי משקל‪.‬‬ ‫‪ ‬היפרפלזיה של החניכיים‬
‫‪ alkylating‬היא לא‬ ‫אופורטוניסטים ומחלות לא זיהומיות‪ ,‬אבל‬ ‫תופעה זו היא תלוית מינון‪.‬‬ ‫וכאבים חזקים מאוד‬
‫גורמת לנשירת‬ ‫זה בר חלוף‬ ‫‪pancytopenia ‬‬ ‫‪ - stomatitis ‬דלקת של‬
‫שיער‬ ‫‪ ‬גורמת לדיכוי המערכת החיסונית באופן‬ ‫ריריות הפה (לא יופיע‬
‫דומה מאוד למה שעושה ‪ - HIV‬ירידה‬ ‫בצורה קשה במינונים‬
‫בספירות של ‪( CD4‬לכן משתמשים בו‬ ‫נמוכים)‪.‬‬
‫ל‪)CLL‬‬

‫‪ 1‬מכונה גם ‪.Ara-C‬‬
 ‫‪ ‬גורמת לשינוי בפיזור השומן בגוף באופן לא‬ ‫‪ ‬הקפלים בלשון די ספציפיים‬
‫תקין‬ ‫ל‪ ,MTX-‬הפצעים בפה‬
‫‪Hemolytic anemia .2‬‬ ‫יכולים להיות בעוד מקרים‪.‬‬
‫‪ ‬לא מתרחשת בשל דיכו מח העצם אלא‬ ‫איך מתגברים על תופעות‬
‫בגלל הרס אוטואימוני של התאים בדם‬ ‫הלוואי ?‬
‫הפריפרי‬ ‫‪ ‬שטיפות וגרגור עם מי מלח‬
‫‪ ‬התרופה נקשרת אל ממברנת הכדורית‬ ‫פעם בשעתיים שלוש – הכי‬
‫האדומה ומביאה לשינוי אנטיגני שמאפשר‬ ‫יעיל למניעת סטומטיטיס‪,‬‬
‫זיהוי אוטולוגי ע"י נוגדנים והרס של‬ ‫אך רוב החולים לא נענים‪.‬‬
‫הכדורית ‪ -‬ההמוליזה היא אוטואימונית ולא‬ ‫‪ ‬אנטגוניסט שסותר את‬
‫קשורה למנגנון הפעילות של התרופה‪.‬‬ ‫הפעילות שלו (כמו פולאט)‬
‫כדי לבקר על תופעות‬
‫הלוואי‪.‬‬

‫‪Plants Alkaloids‬‬

‫אלו כימותרפיות המופקות מצמחים‪.‬‬

‫‪Vincristine‬‬

‫‪ ‬תרופה זו היא חלק מה‪RCHOP-‬‬ ‫מאפיינים‬

‫‪ ‬היא מופקת מצמח בשם ‪Vincristine Madagascar periwinkle‬‬ ‫כלליים‬
‫‪ . ‬לתרופה הזו עושים ‪ - Capping‬מחשבים על פי הנוסחה כמה צריך לתת לחולה‪ ,‬אך נותנים רק את המינון המקסימלי האפשרי עבור התרופה‬
‫(שהוא נמוך יותר ממה שהנוסחה תיתן)‪.‬‬
‫‪ ‬במקום לוותר על התרופה בגלל הרעילות שלה יצרו נגזרת סינתטית שלה שניתנת באופן ליפופילי ‪ -‬כך התרופה מגיעה בצורה מדויקת יותר אל‬
‫אזור המטרה וניתן לתת אותה במינונים גבוהים יותר‪ .‬התרופה הסינתטית המבוססת על ‪ Vincristine‬עדיין לא נכנסה לשימוש‪.‬‬
‫פוגעת בייצור של ‪ Microtubules‬ולכן היא פוגעת בתאים בשלב המיטוזה‬ ‫מנכנון‬
‫פעולה‬
‫‪ - Peripheral neuropathy ‬כאבים שמוחמרים מאוד בכל מגע קל‪ ,‬זה יכול להיות בכל אזור בגוף והתופעה יכולה להיות סנסורית או מוטורית‪.‬‬ ‫תופעות‬
‫‪ ‬התרופה מאד רעילה ולכן היכולת להשתמש בה מוגבלת ביותר‬ ‫לוואי‬
‫‪ ‬התהליך של ‪ capping‬עוזר לשלוט בתופעות הלוואי שלה‪ ,‬מצד שני בגלל ה‪ capping-‬יעילות התרופה יורדת באופן דרמטי‪.‬‬

‫‪Antibiotic chemotherapy‬‬

‫כל התרופות הכימותרפיות שמקורן בחיידקים מקבלות את הסיומת ‪.cin‬‬

‫‪Actinomycin‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Doxorubicin‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Bloemycin‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Daunarubicin‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Mitommycin‬‬ ‫‪‬‬

‫‪: Anthracyclines‬‬

‫קבוצה חשובה מאוד של תרופות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תרופות ממשפחה זו מצויות במשלבים חשובים‪ ,‬ה‪ Doxorubicin-‬למשל מצוי ב‪ RCHOP-‬וה‪ Daunorubicin-‬ב‪7+3-‬‬ ‫‪‬‬
‫התרופות הללו הן בעלות צבע אדום והרבה פעמים מכסים אותן כיוון שהאור יכול לפגוע ביעילות התרופה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התרופה מיוצרת בחיידק בשם ‪ - Streptomyces Peucetius‬עם הזמן השיטות התפתחו ולכן כיום ניתן לבצע שינוי גנטי בחיידקים וכך לכוון‬ ‫‪‬‬
‫אותם לייצר את ה‪ Anthracycline-‬בו אנו מעוניינים‪ .‬שיטה אחרת היא לבצע שינויים בחומר לאחר שהוא הופרש מהחיידקים‪.‬‬

‫מנגנון הפעולה של ‪ Anthracyclines‬הינו מגוון ‪:‬‬

‫‪ .1‬קישור לגדיל ‪ DNA‬וקישור בין שני גדילים ‪ -‬התרופה לא קושרת שני בסיסים באותו הגדיל אלא רק בין שני גדילים שונים ולכן יש פגיעה בשכפול‪.‬‬
‫‪ .2‬רעילות ל‪ – topoisomerase II-‬זהו אנזים שמטרתו היא להרפות את המבנה הכרומוזומי הדחוס על מנת לאפשר לקומפלקס השעתוק לעבור‪.‬‬
‫בנוכחות של ‪ Anthracyclines‬הכרומוזומים נשארים דחוסים ולא יכולים להיפתח‪.‬‬
‫‪ .3‬יצירת ‪ – ROS‬התרופה נקשרת למרכיבים שונים בתא‪ ,‬גורמת לחמצון לא ספציפי של מרכיבים כמו חלבונים‪ ,‬שומנים וחומצות גרעין ויצירה של‬
‫רדיקלים של חמצן‪ .‬לא קשור ישירות ל‪.DNA-‬‬

‫תופעות לוואי ‪:‬‬

‫‪ ‬תופעת הלוואי הייחודית של ‪ Anthracyclines‬היא ‪ ,Cardiotoxicity‬פגם בפעילות הלב‪.‬‬
‫‪ ‬מנגנון הפעולה שגורם לתופעות הלוואי במידה הרבה ביותר הוא יצירת ה‪ – ROS-‬זה מה שמגביל אותנו בטיפול‪.‬‬
‫‪ ‬ניתן לתת ‪ Anthracyclines‬עד סף מסוים (‪ 160‬מ"ג לק"ג)‪ ,‬אם נחצה את הסף החולה עלול לפתח אי ספיקת לב קשה‪ .‬כשנותנים טיפול צריך‬
‫לחשב את המינון המצטבר ולוודא שלא עברנו אותו‪.‬‬
‫‪ ‬לפני תחילת הטיפול החולים עוברים בדיקת אקו לב ‪ ,‬בוחנים איך הלב מתפקד כבסיס ובזמן הטיפול בודקים האם יש שינוי בתפקוד הלבבי‪.‬‬
 ‫‪ ‬ישנם שני מצבים בהם חורגים מהסף ‪:‬‬
‫‪ .1‬כאשר אנו משוכנעים לחלוטין שהטיפול לא גרם לשום שינוי בתפקוד הלבבי והתרופה יכולה מאוד לעזור לו‪.‬‬
‫‪ .2‬כאשר החולה מצוי באי ספיקת לב קשה‪ ,‬יותר מזה לא ניתן להזיק לו ואם הוא לא יקבל את הטיפול הוא ימות מהסרטן‪.‬‬
‫‪ ‬התרופה שיכולה לעזור כנגד תופעת הלוואי היא ‪: Cardioxan‬‬
‫‪ o‬התרופה מפחיתה במידת מה את הנזק שנגרם ע"י ה‪Anthracyclines-‬‬
‫‪ o‬התרופה לא מאד טובה‪ ,‬מגנה באופן חלקי בלבד‪ ,‬יקרה ובעלת תופעות לוואי‪ ,‬ולכן לא משתמשים בה באופן סטנדרטי‪.‬‬
‫‪ o‬נשתמש בה במטופלים שהגיעו למינון המקסימלי של ‪ Anthracyclines‬אך צריכים לקבל עוד ‪ Anthracyclines‬כי אין אף אלטרנטיבה‬
‫עבורם‪.‬‬

‫‪: Bleomycin‬‬

‫ניתנת הרבה ב‪ ,Hodgkin lymphoma-‬כחלק מ‪.AVBD-‬‬ ‫‪‬‬

‫לעתים נשתמש בה באנשים שסובלים מנוזלים בריאה באופן חוזרני‪ .‬היא מהווה מוצא אחרון באנשים שאין להם סרטן ויש להם ‪recurrent‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.pulmonary fusion‬‬
‫פועלת על שלב ‪.G2‬‬ ‫‪‬‬
‫בעלת תופעת לוואי של רעילות ריאתית – הרעילות תלויה בגיל ובמצב ריאתי קודם‪ ,‬ולכן אינה ניתנת למי שיש לו מצב ריאתי לא טוב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לפעמים נשתמש בזה באנשים שסובלים מנוזלים בריאה באופן חוזרני‪ .‬זה המוצא האחרון אבל באנשים שאין להם סרטן ויש להם‬ ‫‪‬‬

‫התמודדות עם תופעות הלוואי ‪:‬‬

‫איזו תרופה‪/‬מה הבעיה‬ ‫מה תופעת הלוואי?‬ ‫איך מתמודדים?‬

‫‪vincristine‬‬ ‫‪Peripheral neuropathy‬‬ ‫‪capping‬‬
‫‪MTX‬‬ ‫מוקוזיטיס של הפה‬ ‫שטיפות פה ללא הרף‬
‫‪MESNA .1‬‬
‫‪Cyclophosphamide‬‬ ‫‪Hemorrhagic cystitis‬‬
‫‪ .2‬שטיפת הכליות ע"י נוזלים ‪ +‬משתנים‪.‬‬
‫‪ .1‬הגבלת המינון‬
‫‪Doxorubicin – Anthracyclines‬‬ ‫‪Cardio-toxicity‬‬ ‫‪ .2‬מתן תרופה מגינה (‪ )Cardioxan‬במידה ועוברים‬
‫את המינון‪.‬‬
‫הגדלת הזמינות הביולוגית של התרופה מה שמאפשר‬
‫להקטין את מינון התרופה שנותנים > מגדילים את‬
‫לא תרופה ספציפית‬ ‫זמינות ביולוגית נמוכה‬
‫זמינותה התרופה באתר המטרה באמצעות שימוש‬
‫בליפוזומים‪.‬‬
‫התערבות התנהגותית‪-‬קוגניטיבית‪ ,‬ריטלין‪ ,‬תרופות‬
‫לא תרופה ספציפית‬ ‫‪ - chemo brain‬פגיעה בזיכרון‬
‫לאלצהיימר‬
‫לא תרופה ספציפית‬ ‫חוסר תאבון‬ ‫קנאביס‬
‫שימור פריון ‪ -‬גם בתרופות שלא מאד פוגעות בפריון‪.‬‬
‫לא תרופה ספציפית‬ ‫פגיעה בפריון‬ ‫נהוג לשמר זרע‪ ,‬לבצע הקפאת ביציות או‬
‫הקפאתעוברים או הקפאה של רקמת שחלה‪.‬‬
‫בחלק מהמקרים (כשאפשר) נותנים זריקות של‬
‫לא תרופה ספציפית‬ ‫נויטרופניה‬
‫פקטורי גדילה לכדוריות הלבנות‬
‫לא תרופה ספציפית‬ ‫שלשול‬ ‫החזרת נוזלים למניעת התייבשות‬

‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובות ‪ )45 :‬ב'‪ )46 ,‬ג'‪ )47 ,‬ג'‬

 ‫סיכומון ‪ – 10‬אימונולוגיה וטיפולים ביולוגיים‬
‫הוא הציג כל מיני מחקרים בשיעור‪ ,‬ניסית להכניס לפה את מה שנראה לי הכי רלוונטי‪ ,‬אבל כדאי לעבור מול הסיכום‪/‬מצגת‬

‫‪: CAR T cells‬‬

‫לגוף יש דרישות רבות ממערכת החיסון‪ ,‬ולמערכת החיסון יש מנגנונים שנועדו כדי לענות על הדרישות הללו ‪:‬‬
‫‪ ‬להבחין בין עצמי וזר ‪.central & peripheral tolerance :‬‬
‫‪ ‬צריכה לפעול רק כשצריך אותה ‪ :‬תאי ‪ T‬לא יפעלו עצמאית וצריך להגיד להם מתי לפעול‪.‬‬
‫‪ ‬שימוש מוגבל בכוח ומניעת נזק משני ‪ :‬בשלב מסוים התגובה החיסונית צריכה להיעצר‪.immune checkpoints ,‬‬
‫‪ ‬פעילות מהירה וזיכרון חיסוני ‪ :‬שלבים של התפתחות ודיפרנציאציה שתאי ‪ T‬עוברים דרכם‪.‬‬
‫‪ ‬מעקב פעיל ‪ :‬גם אחרי ממאירויות‬

‫תאי ‪: T‬‬
‫תאי ‪ T‬מתחילים במח העצם‪ ,‬ממנו הם עוברים לתימוס‪ .‬הם עוברים שלבי דיפרנציאציה‪ ,‬ובתימוס מתמיינים בתהליך שכולל שתי סלקציות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬סלקציה חיובית ‪ :‬סלקציה אל מול אנטיגנים חיצוניים ‪ -‬תאים שלא יגיבו חזק מספיק יעברו סלקציה חיובית ואפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ .2‬סלקציה שלילית ‪ :‬סלקציה מול אנטיגנים עצמיים ‪ -‬תא שמגיב יותר מדי יעבור סלקציה שלילית ויעבור אפופטוזיס‪.‬‬
‫יש חשיבות לעוצמת הזיהוי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תא שמזהה בצורה טובה ולא חזקה מדי הוא על הגבול ויכול להיות מסוכן ‪ -‬יהפוך להיות תא רגולטורי שיודע להשקיט את המערכת ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.peripheral tolerance‬‬

‫לאחר הסלקציה תאי ‪ T‬ממשיכים להתמיין‪ ,‬וזה תלוי בציטוקינים הנמצאים סביבם ‪:‬‬
‫‪ -Tfh ‬מתמיין בהשראת ‪ – STAT3‬יעזור לתאי ‪ B‬לייצר נוגדנים‬
‫‪ -Th1 ‬מתמיין בהשפעת ‪ – STAT6‬רוב התאים הנלחמים בזיהומים‬
‫‪ -Th2 ‬מתמיין בהשראת ‪ – STAT4‬מעורבים באלרגיה‬
‫‪ -Th17 ‬מתמיין גם הוא בהשפעת ‪ – STAT3‬זיהומי פטריות‬
‫‪ ‬תאים רגולטוריים (‪ - )Treg‬מתמיין בהשפעת ‪ – STAT5‬שומרים על ‪peripheral tolerance‬‬
‫☆ לתאים הרגולטוריים יש המון מנגנוני פעולה‪ ,‬כמו ‪ APC‬ודה אקטיבציה שלו‪ ,‬או לקיחת הציטוקינים מתא אחר‪.‬‬
‫כשתא ‪ T‬יוצא החוצה הוא חש את הסביבה‪ ,‬ומחליט אם המערכת צריכה להגיב או לא וכמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השפעול הקלאסי של תאי ה‪ T-‬נעשה דרך ‪ APC‬שמציגים אנטיגנים לתא ה‪ .T-‬התהליך מערב הרבה סיגנלים ‪ :‬יש חשיבות למקום ממנו מגיע ה‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,APC‬שמשפיע על החומרים שיופרשו כדי לתווך את התגובה‪ .‬ה‪ APC-‬אומר לתא ה‪ T-‬מה האנטיגן‪ ,‬איך צריך לפעול ולאן להגיע‪.‬‬

‫התא מקבל מספר סיגנלים ‪:‬‬

‫‪ : Signal 1 ‬זיהוי של פפטיד המוצג על ידי ‪ MHC‬של תא ‪APC‬‬
‫‪ : Signal 2 ‬מולקולה קו סטימולטורית מפעילה את התא‪ ,‬למשל על ה‪ APC-‬תהיה מולקולה ‪ CD80/86‬ועל הצד של תא ה‪ T-‬תהיה ‪.CD28‬‬
‫☆ יש המון מולקולות קו סטימולטוריות ולכן המערכת יכולה להתשפעל ע"י חומרים רבים‪ .‬יש גם מולקולות ‪ co-inhibition‬שתפקידן לעצור‬
‫את התהליך כדי שלא תהיה תגובת יתר‪.‬‬
‫‪ : Signal 3‬סיגנל שלישי שהתא מפריש בעצמו ויגרום לפרוליפרציה והפעלת התא לכדי תא ‪ effector‬על ידי גירוי של ‪.IL-2‬‬ ‫‪‬‬

‫תאי ‪: B‬‬
‫תאי ‪ B‬עוברים גם תהליך סלקציה‪ ,‬בתחילה מרכזית ואז פריפרית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תאי ‪ B‬יכולים לזהות בעצמם מבנים שלישוניים‪ ,‬ללא צורך בהצגה על פני ‪( APC‬נחשבים ל‪ APCs-‬בעצמם)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כיום יודעים שיש תאי ‪ B‬רגולטוריים שנועדו להרגיע את המערכת ומפרישים ‪ inhibitory cytokines‬כמו ‪.IL-10, IL-35, TGF β‬‬ ‫‪‬‬

‫מנגנוני מעקב אחר גידולים ומנגנוני התחמקות של גידולים – ‪: surveillance / escaping‬‬

‫האנטיגניות של הגידול היא יכולת מערכת החיסון לזהות את הגידול כ‪."non self"-‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולת זאת מתאפשרת ע"י ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬הפעלת תאי ‪NK‬‬
‫‪ .2‬הצגה של חלבונים מוטנטיים או חלבונים שאינם מוצגים בדרך כלל (חלבונים ויראליים‪ ,‬חלבוני ‪ germline‬של הגידול וכד') על פני ‪MHC‬‬
‫ועל ידי כך הפעלת תאי ‪.T‬‬

‫שלבים בהתפתחות של גידול ‪:‬‬

‫‪ - Elimination ‬מערכת החיסון עושה אלימינציה של הגידולים‪.‬‬
‫‪ - Equilibrium ‬הגידול קיים ולא מושמד ע"י מערכת החיסון‪.‬‬
‫‪ - Escape ‬הגידול מתחמק ממערכת החיסון‪ ,‬מתפשט ונוצרת מחלה‪.‬‬
‫‪ ‬יש מחשבה שמערכת החיסון גורמת להתפתחות גידולים אגרסיביים יותר – מערכת החיסון מפעילה לחץ על הגידול להיות אלים יותר‪ ,‬כי מה‬
‫שמזוהה מסולק ומה שמסוגל להתחמק ונשאר הוא גם אלים יותר‪ .‬כלומר‪ ,‬מערכת החיסון היא כמובן טובה אבל יכולה גם לפעול כנגדנו‪.‬‬
‫‪ ‬מהרבה בחינות התגובה נגד הגידול דומה לתגובה חיסונית כנגד חיידקים או וירוסים ‪ .‬זה כנראה מאפשר לנו הישרדות יום יומית‪.‬‬
 ‫ניסויים שנעשו בתחום ‪:‬‬
‫‪ ‬לקחו תאי גידול מעכבר אחד והשתילו אותם לעכבר שני הזהה מבחינה גנטית לעכבר הראשון‪ .‬מע' החיסון של העכבר השני דחתה את הגידול‪.‬‬
‫כלומר‪ ,‬יש משהו שונה בגידול שמאפשר למערכת החיסון לזהות אותו (כשהעבירו רקמה בריאה מהעכבר הראשון לשני לא התרחשה דחייה)‪.‬‬
‫‪ ‬כשהשתילו תאי גידול לעכברים להם אין מע' חיסון (‪ )SCID‬הגידול או הרקמה הזרה לא נדחו כלל‪ ,‬אפילו אם הרקמה נלקחת מעכבר שונה גנטית‪.‬‬
‫‪ - Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) & TIL treatment ‬בתוך גידולים יש לימפוציטים‪ .‬כיום יש טיפולים בהם מנסים לעשות‬
‫‪ expansion‬של הלימפוציטים ולהחזירם לחולים‪.‬‬
‫‪ – Tumor vaccine ‬לוקחים תאים דנדריטים‪ ,‬מתאימים אותם לחלבון גידולי ויוצרים תגובה חיסונית‪.‬‬

‫מנגנוני התחמקות של מע' החיסון ‪:‬‬

‫‪ ‬קיום גידול תלוי באיזשהו עיכוב או פגם במערכת החיסונית‪ ,‬הפרת האיזון בין השמירה של המערכת החיסונית להתרבות הרבה של תאי הגידול‪.‬‬
‫ההתחמקות ממערכת החיסון תלויה במנגנונים שהגידול מפעיל כנגדה ‪:‬‬
‫‪ o‬עיכוב פאגוציטוזה – למשל ‪ CD47‬מאותת לפגוציטים לא לבלוע‬
‫‪ o‬השלת מולקולות שאמורות לגרום לאקטיבציה של ‪.NK‬‬
‫‪ o‬פיזור ציטוקינים אנטי‪-‬דלקתיים‪.‬‬
‫‪ o‬היעדר תגובה לתאים דלקתיים‬
‫‪ o‬עמידות ל‪ anti-tumor cytokines-‬על ידי השלת הרצפטורים לציטוקינים‪.‬‬
‫‪ Down regulation o‬של מולקולות ‪MHC‬‬
‫‪ o‬פנוטיפ פסאודו‪-‬נורמלי‬
‫‪ o‬ביטוי מוגבר של ‪.immune checkpoints molecules‬‬
‫‪ o‬הסננה של ‪.Tregs‬‬

‫‪: CAR T cells‬‬

‫נוגדנים כימריים‪ ,‬רצפטור סינתטי שמטרתו לחקות את מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיגנל הראשון בשרשרת הסיגנלים הוא הצגת האנטיגן על מולקולת ‪ ,MHC‬אך המטרה ב‪ CART-‬היא זיהוי תא הגידול באופן לא תלוי ב‪MHC-‬‬ ‫‪‬‬
‫במקום ‪ TCR‬יש מעין נוגדן שמזהה את החלבון‪ ,‬אליו מחוברים חלבונים שקשורים לסיגנל ‪ .2‬ברגע שיש קישור בין הנוגדן לאנטיגן‪ ,‬יופעל סיגנל ‪2‬‬ ‫‪‬‬
‫ומשם המערכת תאוקטב ‪ ‬כך מאפשרים תגובה עצמאית שאינה תלוית זיהוי על ידי ‪ .MHC‬כיום מנסים לייצר תגובה שהיא יותר ויותר חזקה‪.‬‬
‫בשיטה זו משתמשים בתאי ‪ T‬של המטופל (כך נמנעים מהכנסת משהו זר)‪ ,‬אוספים אותם‪ ,‬מהנדסים אותם‪ ,‬גורמים לחלוקה ומחזירים למטופל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול בלימפומות של תאי ‪ B‬באמצעות נוגדני ‪: CAR‬‬

‫‪ ‬הממאירויות הכי שכיחות המטופלות בשיטה זו היות והן נפוצות ומבטאות מספר מרקרים ידועים על גבי ממברנות התאים‪.‬‬
‫‪ ‬תופעת הלוואי הידועה לטיפול זה היא ‪ ,B cell aplasia‬וניתן לטפל בה כך (למשל ע"י ‪ )IVIG‬כך שההשלכות ארוכות הטווח לא יהיו משמעותיות כל‬
‫כך‪ .‬תופעת לוואי נוספת היא ‪.cytokine storm‬‬
‫‪ ‬דוגמאות ‪:‬‬
‫‪ - Anti B cell- CD19 o‬נוגדן נגד ‪ CD19‬כדי לטפל בלימפומה של תאי ‪ .B‬כמעט כל תאי ה‪ B -‬מבטאים את סמן זה ולכן זה סמן נוח כמטרה‪.‬‬
‫‪ o‬טיפול ב‪ CAR-‬למיאלומה נפוצה‪ .‬למרות שהתאים לא מבטאים ‪ CD19‬כי הם תאי פלזמה‪ ,‬ראו שכמות החלבון המוגברת במיאלומה ירדה‬
‫משמעותית‪ ,‬ובמקביל מח העצם ממש התנקה (פחות תאים)‪ .‬אם צובעים את התאים לא נמצא ‪ ,CD19‬אך כן הטיפול עובד וזה מדגיש את‬
‫עוצמת הטיפול גם במצבים שנראים לנו פחות רלוונטיים‪.‬‬
‫‪ o‬הגידולים חוזרים ב‪ 20%-40-‬מהמקרים‪ .‬אחת הסיבות להישנות היא שהתאים מאבדים את ‪ CD19‬בתגובה לטיפול‪ ,‬לכן מנסים לעשות ‪CAR‬‬
‫לסמנים אחרים )‪ CD168,CD20, CD22‬למשל)‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן גם לתקוף באופן ספציפי ‪ – IgG kappa‬כך לא נפטר מכל תאי ה‪ ,B-‬ספציפי יותר ומשאיר חלק מהנוגדנים שימשיכו להגן על הגוף‪.‬‬
‫‪ - BCMA o‬מולקולה חיונית לתא מיאלומה‪ ,‬כך שאם נפטרים ממנה‪ ,‬בעצם חיסלנו את התא כי התא לא יכול לשרוד בלעדיה‪ ,‬זה לא רלוונטי רק‬
‫לממאירויות המטולוגיות אלא גם לממאירויות סולידיות‪ .‬הרבה פעמים המולקולה נמצאת במקומות נוספים ולא רק על הגידול‪ ,‬ולכן ייתכנו‬
‫תופעות לוואי‪.‬‬

‫תופעות לוואי ‪:‬‬

‫‪ ‬רוב המטרות הפוטנציאליות אינן ספציפיות רק לגידול אלא נמצאות גם על תאי הגוף (קשה למצוא חלבון שהוא גם ייחודי לגידול וגם מתבטא באופן‬
‫אוניברסלי בגידול)‪ ,‬לכן ייתכן ופגיעה ממוקדת בהם תגרום גם לפגיעה במערכות הגוף‪.‬‬
‫‪ o‬הרצפטין ‪ TK -‬שנמצא בגידולי שד ומערכת עיכול‪ .‬יש טיפול בנוגדן שנחשב לטיפול בטוח ויעיל‪ ,‬אך לא תמיד חודר לרקמה במידה הרצויה‪.‬‬
‫ניסו להוסיף אליו ‪ CAR‬כנגד הרצפטין והזריקו לאישה בת ‪ 39‬עם גידול גרורתי בקולון‪ .‬כעבור רבע שעה היא פיתחה תגובה מולטי סיסטמית‬
‫של דלקת בכלי דם (הרצפטין נמצא גם על כלי דם) וחסימה שלהם‪ ,‬גם בריאות‪ ,‬ולכן המטופלת נפטרה‪ .‬זו דוגמא לכך שהרגישות יכולה להיות‬
‫טובה במקרים מסוימים‪ ,‬אך גם רעה וקשה במצבים מסוימים‪ .‬ה‪ CAR-‬יותר עצמתי מהנוגדן‪ ,‬ההפעלה של מערכת החיסון שונה‪.‬‬
‫‪ - cytokine release syndrome – CRS o‬ההסתמנות הסיסטמית היא תגובה דלקתית בכל הגוף‪ ,‬זה יכול להיות מצב דמוי שפעת‪ ,‬בסדרי גודל‬
‫חזקים מאוד‪ ,‬כאבי שרירים‪ ,‬חום‪ ,‬דליפה קפילרית‪ ,‬תת לח"ד‪ ,‬כשל נשימתי וכו'‪ ,‬ויכול להגיע למצב מסכן חיים‪ .‬לרוב מתחיל יומיים עד ארבעה‬
‫לאחר שמחזירים את התאים וכל מערכת יכולה להיפגע‪ .‬נראה ‪ ,CRP‬פריטין‪.Il-6, INF gamma, IL-2 ,‬‬
‫‪ o‬תופעות נוירולוגיות ‪ -‬בלבול‪ ,‬בעיות שיווי משקל‪ ,‬אטקסיה‪ ,‬פרכוסים‪ .‬זו תופעה שיכולה להופיע יותר מאוחר‪ ,‬לאחר שהתגובה הראשונית כבר‬
‫חולפת‪ .‬זו נחשבת יחסית תופעה קלה ו‪ ,self limiting-‬עם זאת ישנם מקרים בהם יש צורך בצנרור‪.‬‬

‫טיפולים בתופעות לוואי ‪:‬‬

‫‪ ‬נוגדנים נגד ‪IL-6‬‬
 ‫סטרואידים לסימפטומים נוירולוגיים (בעיקר כשהסימפטומים הם ברמה גבוהה)‬ ‫‪‬‬

‫כיוונים עתידיים ‪:‬‬

‫‪ ‬להעלות את היעילות‬
‫‪ ‬תקיפת כמה מטרות במקביל‬
‫‪ ‬להנדס את התאים שיפרישו יותר ציטוקינים‪.‬‬
‫‪ – Gene editing ‬לא רק מכניסים את הווירוס אלא גם אומרים לאן להיכנס‪.‬‬
‫‪ - Suicide gene ‬איזשהו מתג שמאפשר לכבות את התגובה‪ ,‬למשל באמצעות תרופה‬
‫‪ - mRNA ‬טיפול קצר טווח (במקום לנטיוירוס שישתלב בגנום)‪.‬‬

‫חלק ב'‪: Checkpoint Inhibitors -‬‬

‫אחד הדברים שאנו מצפים ממערכת החיסון הוא שהיא תדע להפסיק את התגובה שלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ checkpoints inhibitors‬אמורים למנוע מהגוף את הנזק הנוסף‪ ,‬ולמנוע מהגוף לבזבז אנרגיה על ייצור של תאי ‪ T‬נוספים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מטרת התאים היא ליצור מערכת שמוכוונת כנגד זיהומים ספציפיים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מולקולות קו‪-‬אינהיביטוריות = ‪: checkpoints‬‬

‫‪ ‬בשלבי האינהיביציה יש כמה מולקולות שכיחות ‪:‬‬
‫‪ CTLA4 o‬הוא המקביל של ‪ CD28‬והוא מעביר סיגנל אינהיבטורי בתא‪ .‬בשלב הראשון של ההצגה תא ה‪ T-‬יבטא ‪ CD28‬בעיקר‪ ,‬בעוד שבשלבים‬
‫מאוחרים יותר הוא יעשה ‪ down regulation‬שלו ויבטא מולקולות מעכבות‪ ,‬למשל ‪.CTLA4‬‬
‫‪ CD80 o‬ו‪ CD86-‬יכולים להיקשר ל‪( CD28-‬הפעלה) או ‪( CTLA4‬כיבוי)‪.‬‬
‫‪ o‬מולקולות אינהיבטוריות אחרות ‪PD1, LAG3, TIM3 :‬‬
‫‪ ‬האיזון דרוש כי המערכת לא יכולה לעבוד בצורה חד כיוונית ‪ :‬אם המערכת תפעל כל הזמן תתפתח דלקת ופגיעה מתמשכת באיברים בגוף‪ ,‬או‬
‫הפרעות אוטואימוניות‪.‬‬

‫‪: exhaustion‬‬
‫‪ ‬לפעמים תא שמקבל המון סיגנלים יכול להיאטם ‪ .exhaustion -‬זה קורה הרבה פעמים במצבי זיהום ויראלי כרוני‪ ,‬אבל גם במצבים של גידול‪.‬‬
‫‪ ‬הגידול כל הזמן נמצא ושולח סיגנלים לתגובה‪ ,‬ובאיזשהו שלב המערכת תפסיק להגיב‪ ,‬מה שמהווה בעיה גדולה מבחינתנו‪ .‬התאים מאופיינים‬
‫בהפרשה מעטה של ציטוקינים‪ ,‬התרבות נמוכה יותר וביטוי גבוה של ‪ checkpoints‬כמו ‪( CTLA4‬מרקר לתהליך ה‪ exhaustion-‬של התא)‪.‬‬
‫‪ ‬למה זה קורה ?‬
‫‪ o‬ההפעלה הקבועה של ה‪TCR-‬מביאה ל‪ ,shutdown-‬למשל במנגנוני דה‪-‬פוספורילציה‬
‫‪ Down regulation o‬של ציטוקינים‪ ,‬רצפטורים לציטוקינים‪ ,‬אינטגרינים‪...‬‬
‫‪ o‬הפסקת פעילות ה‪ TCR-‬ע"י מולקולות אינהיביטוריות‪.‬‬
‫‪ ‬אחת הדרכים שבהן הגידול מתחמק ממערכת החיסון הוא ביטוי של הרבה מולקולות ‪ – checkpoint‬כך הגידול משתיק את מערכת החיסון‪.‬‬

‫‪: Checkpoints inhibitors‬‬

‫יש מולקולות כמו ‪ CTLA4‬או ‪ PD1‬שמעודדות את דיכוי התא החיסוני‪ ,‬והמטרה שלנו היא לחסום את המולקולות המעודדות‪.‬‬

‫‪: CTLA4‬‬
‫‪ ‬מולקולה שמשתקת את מערכת החיסון במספר מנגנונים ‪:‬‬
‫‪ .1‬מתחרה עם ‪.CD28‬‬
‫‪ .2‬מעכב את ה‪( TCR-‬דה‪-‬פוספורילציה של ‪)CD3‬‬
‫‪ .3‬מונע מהתא להפריש ‪IL-2‬‬
‫‪ .4‬תולש את ה‪ CD86-‬מממברנות של תאי ‪( APC‬אליו נקשר ‪ CD28‬כדי לאקטב את התא)‪.‬‬

‫‪: PD1‬‬
‫‪ ‬מתבטא על פני הלימפוציט ומשתק את המערכת על ידי דה פוספורילציה ל‪ CD28-‬וכן ‪ down regulation‬של ‪.CD28‬‬

‫שתי המולקולות הללו נשמעות שונות אך הן די דומות ויש להן את אותו ציר פעולה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתן ‪ checkpoints inhibitors‬חוסם את המעכב‪ ,‬וכך גורם למערכת לפעול מחדש‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫התרופות בהן משתמשים ‪:‬‬

‫‪ ‬המולקולות בהן אנחנו משתמשים כתרופות ‪ checkpoints inhibitors‬הן נוגדנים מסוג ‪ anti PD1‬ו‪ ,anti CTLA4-‬שמטרתם להגביר את הסיגנלים‬
‫של ‪.CD28‬‬
‫‪ ‬הנוגדנים לא מזהים את הגידול‪ ,‬אלא רק את התאים החיסוניים‪.‬‬
‫‪ ‬עיכוב ה‪ checkpoints molecules-‬מתבטא באקטיבציה מוגברת של תאי ‪ T‬וניסיון לבטל את תהליך ה‪.exhaustion-‬‬

‫הקשר לסרטנים המטולוגיים ‪:‬‬

‫‪ ‬יש ראיות לכך שיש ביטוי של ‪ CTLA4‬בלימפומות של תאי ‪ ,T‬אך לא בלימפומות של תאי ‪.B‬‬
‫‪: PDL1 & PDL2 ‬‬
 ‫ידוע על ביטוי של ‪ PD-L1‬על פני השטח של תאי ‪ B‬ממאירים או תאים מרקע דלקתי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ביטוי יתר של ‪ PD-L1‬או ‪ PD-L2‬הכי ניכר ב‪hodgkin's lymphoma, mediastinal large B cell lymphoma, EBV negative CNS -‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ lymphoma‬ו‪DLBCL-‬‬
‫‪ PD-L1‬מבוטא גם בגידולים לימפופרוליפרטיביים הקשורים ל‪EBV-‬‬ ‫‪o‬‬
‫יש עדויות לביטוי ‪ PD-L1‬על תאי פלזמה באנשים בריאים‪ ,‬וכן ביטויו גבוה יותר בחולי ‪ myeloma‬שנוטה לחזור‪ .‬הוא גם מופיע על תאי ‪ T‬בחולים‬ ‫‪o‬‬
‫שאובחנו עכשיו ב‪ ,MM-‬אך רמתו הופכת לנורמלית לאחר ‪.SCT‬‬
‫‪ PD1‬מבוטא על ‪ tumor infiltrating lymphocytes‬בלימפומה מסוג הודג'קין ולימפומה פוליקולרית‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫‪: Hodgkin's lymphoma‬‬

‫‪ ‬הסרטן שיש עליו הכי הרבה מידע עם טיפול ב‪anti PD1-‬‬
‫‪ ‬חולים שלא הצליחו לעבור שום טיפול הצליחו להגיב ב‪ 66%-‬לאנטי ‪.PD1‬‬

‫תופעות לוואי ‪:‬‬

‫‪ ‬אנחנו פוגעים בעיכוב על מע' החיסון ולכן יש הפעלה שלה כל הזמן‪ ,‬מצב המדמה חסר של עותק אחד של ‪ .CTLA4‬במצב כזה מקבלים הרבה‬
‫אוטואימוניות‪ ,‬אך קשה להגדיר את זה כתופעת לוואי כשזו חלק מהמטרהץ‬
‫‪ ‬יכולה להיות מעורבות של כל מערכת בגוף כמעט ‪ :‬סכרת‪ ,‬שלשולים‪ ,‬פגיעה בעור ‪ -‬פריחות‪ ,‬דלקת קרום המוח‪ ,‬פגיעה אנדוקרינית וכו'‪.‬‬
‫‪ CTLA ‬הרבה יותר אלים מ‪ ,PD1-‬ולכן תופעות הלוואי של ‪ PD1‬חמורות פחות‪.‬‬

‫אנטי ‪: CTLA4‬‬
‫‪ ‬סקירה גדולה סקרה קרוב ל‪ 300-‬מטופלים‪ ,‬ל‪ 85%-‬היו תופעות לוואי‪ ,‬ול‪ 30%-‬היו תופעות לוואי משמעותיות‪.‬‬
‫‪ ‬תופעת הלוואי השכיחה ביותר הייתה שלשול‪.‬‬
‫‪ ‬קרוב ל‪ 20%-‬היו צריכים להפסיק את הטיפול בגלל תופעות לוואי חמורות (טוקסיות לכבד‪ ,uveitis ,hypophysitis ,‬נוירו‪-‬טוקסיות ודלקות ריאה)‪.‬‬
‫‪ ‬היו אנשים שפיתחו מעורבות של יותר מאיבר אחד‪.‬‬
‫‪ ‬לרוב התופעות מופיעות אחרי העירוי השני או השלישי‪ ,‬אבל הן יכולות להופיע בכל שלב‪.‬‬
‫‪ ‬במקרים קלים נותנים סטרואידים‪ ,‬במקרים קשים יותר נותנים להם אימונוסופרסיה (לא ביחד עם האימונותרפיה) ‪ -‬באופן פרדוקסלי‪ .‬לא משפיע‬
‫על שרידות או יעילות הטיפול‪.‬‬

‫אנטי ‪: PD1‬‬
‫‪ ‬במחקר שכלל ‪ 576‬מטופלים‪ 70% ,‬פיתחו תופעות לוואי‪.‬‬
‫‪ ‬רוב המטופלים פיתחו תופעות לוואי כמו תשישות‪ ,‬גרד‪ ,‬שלשול ופריחה‪.‬‬
‫‪ 10% ‬מהמטופלים פיתחו תופעות לוואי חמורות (נוירולוגיות)‪ ,‬רק ‪ 3%‬היו צריכים להפסיק טיפול‪.‬‬

‫כיוון עתידי ‪:‬‬

‫‪ ‬צריך לדעת לנבא מי מהמטופלים ייהנה מהטיפולים הללו‪ ,‬ניתן לחזות זאת ע"י צביעות ל‪ PD1-‬וכד'‪.‬‬
‫‪ ‬עדיין לא עושים שילוב של כימותרפיה ו‪.check points inhibitors-‬‬
‫‪ ‬חושבים האם הגיוני לשלב עם ‪ CAR T‬כדי לקבל מערכת סופר חזקה‪ ,‬אבל לא ברור מה המחיר למטופל‪.‬‬
 ‫סיכומון ‪Non Hodgkin lymphoma – 11‬‬

‫מה זו לימפומה ?‬

‫‪ ‬לימפומה ‪ -‬מחלה של לימפוציטים המתבטאת כמחלה גושית בבלוטות הלימפה‪ ,‬ללא מעורבות ראשונית של מוח העצם‪.‬‬

‫לימפומה ‪ VS‬לוקמיה ‪:‬‬

‫‪ ‬ההגדרה של לימפומה או לוקמיה היא הגדרה ביולוגית שמציינת את מיקום הפיכת התא מתא בריא לתא ממאיר‬

‫לוקמיה‬ ‫לימפומה‬
‫במהלך ההבשלה במח העצם‬ ‫באיבר הלימפתי השניוני (בלוטות הלימפה או התימוס)‬ ‫איפה התרחשה‬
‫ההתמרה הממאירה?‬
‫‪ ‬בלוטת לימפה גדולה באופן לא תקין בצוואר‪ ,‬במפשעה או‬ ‫התייצגות קלינית‬
‫בבית השחי‬
‫‪ ‬ספירת דם תקינה על פי רוב‬
‫‪ ‬יכולה להופיע אנמיה קלה‬
‫‪ ‬חלק מהחולים מדווחים על סימפטומים היפר‪-‬מטבוליים ‪-‬‬
‫תשישות‪ ,‬הזעות לילה‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬קוצר נשימה‬
‫וחום ללא הסבר‪.‬‬
‫כן ‪ -‬יש ריבוי תאים לימפתיים צעירים בדם ההיקפי‪.‬‬ ‫לא‬ ‫האם יש ריבוי תאים‬
‫התאים עברו מוטציה שמונעת מהם להמשיך בתהליך‬ ‫לימפטיים בדם ההיקפי?‬
‫ההתמיינות‪ ,‬במקביל הם ממשיכים להתרבות וממלאים את‬
‫מוח העצם ולכן נדחפים החוצה אל הדם ההיקפי‬

‫יש מצבים בהם לחולה לימפומה הייתה מוטציה בבלוטות הלימפה‪ ,‬התא הפגוע יצא לדם ההיקפי וממנו הגיע ע"י מולקולות אדהזיה למח העצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים שהגיעו למח העצם יתרבו ויאכלסו אותו‪ ,‬ובסופו של דבר גם הם יצאו לדם ההיקפי – המחלה תכונה לימפומה עם מעורבות משנית של‬
‫הדם ההיקפי עקב הסננה של מח העצם‪.‬‬

‫פיזור הלימפומה ‪:‬‬

‫‪ ‬בלוטות הלימפה מצויות בכל הגוף והן מחוברות ביניהן ע"י כלי הלימפה ‪ .‬לכן‪ ,‬אם גם אם יש תאים גידוליים במס' אזורים הם לא נחשבים כגרורות‪.‬‬
‫‪ ‬בגלל הקשר ההדוק בין בלוטות הלימפה ‪ ,‬אם מתרחש שינוי גנטי במקום אחד רוב הסיכויים שהתאים ינדדו ויאכלסו בלוטות נוספות בשלב מסוים‬
‫‪ -‬רוב החולים מאובחנים בשלב בו יש פיזור במספר בלוטות לימפה‪ ,‬אך לא מדובר בגרורות‪ ,‬אלא על ‪ Stage‬מתקדם יותר‪.‬‬
‫‪ ‬מסיבה זו אין טעם בהוצאת בלוטות לימפה מעורבות בלימפומה – העובדה שרואים מעורבות של מספר בלוטות מעידה על כך שתאי הסרטן‬
‫נוכחים גם בבלוטות אחרות‪ ,‬ולכן לא ניתן לטפל ע"י הסרת בלוטות לימפה‪.‬‬
‫‪ ‬זה פחות טוב ממחלה שממוקדת לבלוטת לימפה אחת‪ ,1‬אבל לא חמור כמו מחלה גרורתית‪.‬‬
‫‪ ‬על מנת להגדיר כמה המחלה מפושטת בוחנים האם היא מערבת איברים מחוץ למערכת הלימפה‪ .‬הטחול נחשב לאיבר לימפתי‪.‬‬

‫שכיחות הלימפומה ‪:‬‬

‫‪ ‬יחסית לממאירויות הסולידיות לימפומה היא מחלה נדירה‪ ,‬אך יחסית לממאירויות המטולוגיות היא דווקא שכיחה‪.‬‬
‫‪ ‬ישראל ולבנון הן המובילות בעולם מבחינת השכיחות (‪ 17-20‬אלף מקרים ל‪ 100,000-‬איש)‪ ,‬ובאופן כללי שכיחות המחלה היא לא מבוטלת‪.‬‬

‫התאים הלימפטיים ‪:‬‬

‫ה‪ HSC-‬במח העצם מתמיין ל‪ Precursors-‬לימפואידיים ומיאלואידיים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ה‪ Lymphoid precursor-‬הופך לתא ‪ B‬או ‪: T‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אם יתרחש שינוי ממאיר במח העצם נקבל ‪ B-ALL‬או ‪.T-ALL‬‬
‫‪ o‬אם יתרחש שינוי ממאיר אחרי שהתאים יצאו ממח העצם והגיעו אל בלוטת הלימפה או התימוס התוצאה נקבל לימפומה‪.‬‬
‫‪ o‬יש מצבים נדירים בהם השינוי הממאיר מתרחש במח העצם והיה אמור להוביל ללוקמיה אך מסיבה כלשהי לתאים אין ‪Adhesion‬‬
‫‪ molecules‬והם יוצאים אל הדם‪ ,‬מגיעים אל בלוטות הלימפה ויוצרים תמונה של לימפומה‪.‬‬

‫התפתחות תאי ‪: B‬‬

‫‪ ‬תפקיד תא ה‪ B-‬הוא הפרשת נוגדנים בעזרת ‪ .B cell receptor‬ה‪ BCR-‬מבוטא כבר במח העצם‪ ,‬אך על מנת שהתא יהפוך לפוטנטי ואפיני הוא‬
‫צריך לעבור מספר תהליכים שבסופם התא יהפוך להיות תא פלזמה או תא זיכרון ‪:‬‬
‫‪Class switch‬‬ ‫‪Somatic hypermutation‬‬ ‫‪Ig rearrangement‬‬
‫)‪(SMH‬‬
‫‪ ‬ב‪ Germinal Center-‬בבלוטות הלימפה‬ ‫במח העצם‬ ‫איפה‬
‫‪ ‬התאים שעברו את ה‪ Rearrangement-‬בהצלחה יצאו לבלוטות הלימפה (וגם‬ ‫התהליך‬
‫לאיברים אחרים של מע' הלימפה כמו טחול) שם הם יעברו שכלול של ה‪BCR-‬‬ ‫מתרחש?‬
‫כדי להעלות את האפיניות שלו לאנטיגן הספציפי שלו‪.‬‬
‫‪ ‬לבלוטת הלימפה מגיעים אנטיגנים המוצגים ע"י ‪ .APCs‬אם תא ה‪ B-‬הנאיבי‬
‫בקשר הלימפה יפגוש באנטיגן המתאים ל‪ BCR-‬שלו‪ ,‬הוא יקבל סיגנל‬

‫‪ 1‬מעטים החולים שמאובחנים עם מחלה שממוקמת לבלוטה בודדת‬

 ‫לפרוליפרציה והישרדות וייצור את ה‪ .Germinal center-‬אם הוא לא יפגוש‬
‫אנטיגן שמתאים לו הוא יעבור אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬מאפשר את קיום תא ה‪ B -‬ויצירת ‪BCR‬‬
‫אפיני יותר‪.‬‬
‫‪ ‬התא שעבר ‪ Switch‬יוכל להפוך להיות‬
‫תא פלזמה או תא זיכרון‪ ,‬אך אם לא‬
‫התרחש ‪ Switch‬התא יעבור אפופטוזיס‬
‫‪ ‬התהליך מתווך ע"י האנזים ‪AID‬‬
‫ומתרחש בו שינוי בגן של השרשרת‬
‫הכבדה‪ ,‬במנגנון רקומבינציה ‪ -‬השינוי‬
‫מאפשר יצירת ‪ Class‬ספציפי של הנוגדן‬
‫שיופרש כשהתא יתמיין לתא פלסמה או‬
‫לתא זיכרון ‪( IgM, IgG, IgA, IgE -‬בתא‬
‫זיכרון אין הפרשה ולרוב מדובר על ‪BCR‬‬
‫שהוא ‪ IgG‬שנשאר מחובר לממברנה)‬
‫‪ ‬לנוגדנים שונים מאפיינים שונים‬
‫ופעילות שונה באתרים שונים בגוף‪ ,‬ולכן‬
‫התהליך הכרחי‬
‫‪ ‬התהליך נעשה ע"י האנזים‬ ‫‪ ‬רקומבינציה רנדומלית (לא תלויה באנטיגן) של גנים‬ ‫מה קורה‬
‫‪ ,AID‬שאחראי על שינוי‪,‬‬ ‫המקודדים לאזורים הוריאביליים של השרשראות הקלות‬ ‫בתהליך?‬
‫הכנסת והוצאת בסיסים לרצף‬ ‫והכבדות שיוצרות את ה‪.BCR-‬‬
‫ה‪ VDJ-‬שנוצר במח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬הגנים של השרשרת הכבדה מכילים )‪V (various‬‬
‫‪ ‬הכנסת והוצאת הבסיסים‬ ‫)‪elements, D (diversity) elements & J (joining‬‬
‫יוצרת ‪ Ig‬עם אפיניות גבוהה‬ ‫‪ elements‬ומקודדים ע"י כרומוזום ‪.14‬‬
‫יותר כנגד האפיטופ שלו‪.‬‬ ‫‪ ‬הגנים של השרשרת הקלה מכילים רק ‪V & J‬‬
‫‪ ‬במידה וקיימת כעת היכרות‬ ‫‪.elements‬‬
‫באפיניות מוגברת של ה‪BCR-‬‬ ‫‪ ‬תחילה מתרחש ‪ Rearrangement‬של השרשרת‬
‫החדש עם האנטיגן‪ ,‬התא‬ ‫הכבדה של ‪ ,Ig‬ולאחר מכן של השרשרת הקלה‬
‫יעבור פרוליפרציה‪ .‬אם השינוי‬ ‫‪ ‬המקטעים מתחברים זה לזה בסדר שונה‪ ,‬מה שמאפשר‬
‫שנוצר לא יהיה יעיל‪ ,‬התא‬ ‫יצירת רצפים חדשים וייחודיים‪ .‬כך הרפרטואר גדל והתאים‬
‫יעבור אפופטוזיס‪.‬‬ ‫יכולים להכיר מגוון כמעט אין סופי של אנטיגנים‪.‬‬
‫‪ ‬נוצרות תתי אוכלוסיות בעלות‬ ‫‪ ‬רק תאים שרכשו ‪ BCR‬פונקציונלי ישרדו ויצאו לבלוטות‬
‫פוטנציאל לזהות ולהגיב כנגד‬ ‫הלימפה‪ .‬תאים שלא מסוגלים לקשור אנטיגן יעברו‬
‫אנטיגנים אליהם אנו חשופים‬ ‫אלימינציה ע"י אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬יש מקרים בהם המוטציה בלימפומה מתרחשת בתוך מח‬ ‫שיבוש‬
‫העצם (ולא בבלוטות הלימפה)‪.‬‬ ‫בתהליך‬
‫‪ ‬אם בשלב ה‪ Ig rearrangement-‬נוצרה מוטציה בתא ה‪B-‬‬
‫שאפשרה לתא ה‪ B-‬האברנטי לצאת ממח העצם לדם‬
‫ולהגיע ללימפה‪ ,‬בדר"כ התא ייהרס בקשר הלימפה ולא‬
‫תתפתח לימפומה‬
‫‪ ‬לעתים התא רוכש בקשר הלימפה מוטציות ואברציות‬
‫נוספות שמספיקות לגרימת לימפומה – במקרים כאלו‬
‫נאמר שה‪ driver mutation-‬התרחשה במח העצם‪ ,‬למרות‬
‫שהאברציות הנוספות שאפשרו ללימפומה להתפתח‬
‫התרחשו בבלוטת הלימפה‪.‬‬
‫‪ ‬דוגמאות למוטציות כאלו הן טרנסלוקציות בכרומוזום ‪- 14‬‬
‫מאחר וכרומוזום ‪ 14‬שותף ליצירת שינויים ב‪VDJ -‬‬
‫‪ recombination‬הוא נתון לשיבושים‪.‬‬

‫בחלק מהלימפומות האברציות הגנטיות באמת מתחילות רק בקשר הלימפה‪ ,‬למשל בעת תהליכי ה‪ SHM-‬וה‪ Class switch-‬ב‪ .GC-‬מוטציות‬ ‫‪‬‬
‫באנזים ‪ AID‬יכולות לפגוע ב‪ 2-‬תהליכים אלה ולהוות ‪ Driver mutation‬להתפתחות של לימפומות שונות‪.‬‬
‫התאים עוברים תהליכים מרובים במח העצם ובבלוטות הלימפה ולכן יש הרבה מאוד סוגים של לימפומות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לימפוציטים הם תאים בעלי יכולת פרוליפרציה רבה‪ ,‬ולכן במידה והתרחשה מוטציה באחד התהליכים השינוי יכול להביא ללימפומה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪: CLL‬‬
‫‪ CLL ‬נחשבה בעבר ללוקמיה‪ ,‬משתי סיבות ‪:‬‬
‫‪ .1‬היא מאופיינת בהרבה תאים לימפטיים וסרטניים בשלים בדם הפריפרי‪ ,‬ולכן חשבו שהם יצאו לדם הפריפרי ממח העצם‪.‬‬
‫‪ .2‬התאים הסרטניים מבטאים מולקולות אדהזיה בעלות אפיניות למח העצם‪ ,‬לכן התאים מגיעים מהדם למח העצם ומתרבים‪ ,‬ומשם יוצאים‬
‫שוב לדם ההיקפי‪.‬‬
‫‪ ‬היום ידוע שהתהליך הממאיר מתרחש בבלוטת הלימפה בתוך ה‪ ,GC-‬ומשם התאים יוצאים אל הדם ההיקפי‪.‬‬
‫‪ ‬אף על פי שמתקבל פנוטיפ זהה (ריבוי לימפוציטים בשלים שרובם נראים תקינים בדם הפריפרי)‪ ,‬לא בכל חולי ה‪ CLL-‬המוטציה התרחשה באותו‬
‫השלב של הבשלת התאים בבלוטה ‪:‬‬
‫‪ o‬בחלק מהחולים התאים עברו את תהליך ה‪ SMH-‬ובחלק מהחולים לא (כלומר אצלם ההתמרה הממאירה קרתה לפני תהליך ה‪ ,)SHM-‬ויש‬
‫לכך משמעות קלינית גדולה ‪:‬‬
‫‪ ‬חולים בהם התאים עברו ‪ SHM‬בטרם ההתמרה הממאירה יגיבו טוב יותר לשילוב כימותרפי מסוים שמכיל גם את ‪ - Rituximab‬אחוז‬
‫גבוה מהם יישארו ללא מחלה שנים רבות לאחר מכן וייתכן ובחלקם אף יושג ריפוי‬
‫‪ ‬חולים בהם התאים לא עברו ‪ SHM‬בטרם ההתמרה הממאירה יגיבו לשילוב הכימותרפי הנ"ל‪ ,‬אך התגובה לא תישמר לתקופה ארוכה‬
‫‪-‬מרביתם יחוו הישנות לאחר תקופה קצרה ויזדקקו לקו טיפול נוסף‪ .‬באופן כללי הפרוגנוזה של חולים אלו פחות טובה‪.‬‬
‫‪ ‬המטרה היום היא להבין את השוני בתגובה לטיפול על מנת להציע טיפולים מתאימים יותר‪.‬‬

‫‪: Immune phenotyping‬‬

‫‪ ‬ב‪ 1960-‬הבינו שהתאים הלימפתיים המעורבים בלימפומה נחלקים לתתי סוגים ‪ T ,B :‬ו‪ .NK-‬מכאן נסללה הדרך להבנת האנטיגנים המצויים על‬
‫קרום התא ולניסיון לאפיין אותם ע"י ‪: Immune phenotyping‬‬
‫‪ ‬התא הנאופלסטי שומר על הרבה מהמרקרים שמבוטאים בתא המקור הבריא ממנו התפתח‪ ,‬למשל ב‪ B-CLL-‬התא מבטא ‪:‬‬
‫‪ o‬מרקרים תקינים של תאי ‪ B‬בשלים כמו ‪CD19, CD20, CD23‬‬
‫‪ o‬מרקר אברנטי שבכלל מאפיין תאי ‪.CD5 T‬‬
‫‪ o‬רק לאוכלוסייה מאוד ספציפית וקטנה של תאי ‪ B‬בריאים יש ביטוי בו‪-‬זמני של ‪ CD19‬ו‪ .Regulatory B cells - CD5-‬לכן‪ ,‬אחד המבחנים‬
‫הראשוניים שעושים כשרואים עודף לימפוציטים בשלים ותקינים מורפולוגית בדם הוא בדיקת ביטוי של ‪ 2‬המרקרים האלה ב‪.FACS-‬‬
 ‫בהמשך התפתחה ההבנה הציטוגנטית והמולקולרית שאפשרה אפיון וזיהוי של האברציות הגנטיות שמאפיינות סוגים שונים של לימפומות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬טרנסלוקציות שמערבות את כרומוזום ‪ 14‬הן אברציה גנטית מאוד משמעותית בהרבה סוגי לימפומות ומהוות הרבה פעמים אירוע מקדים‬
‫וראשוני בטומרוגנזה‪.‬‬
‫רק ב‪ 1982-‬נוצרה קלסיפיקציה ברורה של ה‪ Lymphoproliferative diseases-‬שעשתה התאמה בין הקליניקה לביולוגיה ולפתולוגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חלוקה קלינית ‪:‬‬

‫‪High grade‬‬
‫‪ - Burkitt's lymphoma‬מחלה סוערת מאוד‬
‫‪ ‬מהלך סוער מאוד שמתפתח במהירות רבה‪,‬‬
‫יש ‪ tumor load‬גבוה מאוד בבת אחת‬
‫‪ ‬קרוב ל‪ 100%-‬מהתאים נמצאים בחלוקה לא‬
‫משנה מתי נדגום‬
‫‪ ‬תופעות היפר‪-‬מטבוליות בגלל קצב חלוקה‬
‫מהיר – המטופל נוטף מזיעה‪ ,‬מאבד משקל‬
‫בקצב מהיר מאוד‪ ,‬אירועים רבים של חום‬
‫ובלוטות שמופיעות מתחת לידיים והעיניים‬
‫‪ ‬התאים מתחלקים בקצב מהיר מאוד‪ ,‬לכן‬
‫חלקם עוברים אפופטוזיס ספונטני‪ ,‬מה‬
‫שמוביל להפרשת כמויות גדולות של ‪Uric‬‬
‫‪ acid‬שיכולה להביא לכשל כלייתי וצורך‬
‫בדיאליזה‬
‫ימים עד שבועות‬
‫אם החולה יקבל טיפול יש סיכוי טוב מאוד לריפוי‬
‫כימותרפי יהיה אפקטיבי‪ ,‬וסיכויי הריפוי‬
‫‪Intermediate‬‬
‫‪( DLCBL‬הלימפומה הכי שכיחה בעולם‬
‫המערבי)‬
‫לימפומות אגרסיביות‬
‫חודשים (המהלך הטבעי שלה מאוד‬
‫אגרסיבי)‬
‫מרבית התאים מצויים בשלבי חלוקה‬
‫ולכן יש סבירות גבוהה שטיפול‬
‫הם טובים מאוד‬
‫‪ 90% ‬מהתאים בבלוטה לא מצויים בחלוקה‬
‫‪Indolent/low grade‬‬
‫‪Follicular lymphoma‬‬ ‫אב טיפוס‬
‫‪ ‬לימפומות "זוחלות" – מתפתחת לאט‪ ,‬על‬ ‫מאפיינים‬
‫פני הרבה מאוד שנים‬
‫‪ ‬בתחילה השינויים הממאירים מונעים‬
‫מהתא למות אך הא עדיין לא מתחלק מהר‬
‫‪ ‬יחוש בלוטה נפוחה – ייתכן והוא כבר פנה‬ ‫איך החולה‬
‫לרופא לפני שנה‪/‬שנתיים בכלל נפיחות‬ ‫יגיע‬
‫באותה בלוטה‪ ,‬ופעמים רבות הבלוטה לא‬ ‫לקליניקה?‬
‫נסוגה אך גם לא גדלה‬
‫‪ ‬פעמים רבות מדובר במחלה שהתחילה‬
‫שנים רבות לפני שאובחנה‪ ,‬ולכן יש סיכוי‬
‫רב שהיא תהייה מפושטת בעת האבחון‬
‫‪ ‬מרבית המטופלים מרגישים טוב כי המחלה‬
‫מתקדמת בקצב איטי מאוד‬
‫לימפומות שחיים איתן הרבה מאוד זמן בגלל‬ ‫תוחלת חיים‬
‫המהלך האינדולנטי (תוחלת החיים חציונית של‬ ‫ללא טיפול‬
‫כ‪ 15-‬שנים)‪ ,‬למרות שלא ניתן לרפא אותן‪.‬‬
‫‪ ‬לרוב לא ניתן לרפא את המחלה ע"י‬ ‫ריפוי‬
‫הטיפולים הקיימים כי המחלה לא‬
‫פרוליפרטיבית (תדירות חלוקה נמוכה מאד)‬
‫ולכן לא מגיבה טוב לטיפולים‪.‬‬
‫ברגע נתון‪ ,‬לכן כימותרפיה אינה יעילה‬

‫ב‪ 2008-‬פורסמה קלסיפיקציה חדשה ע"י ה‪ WHO-‬עבור סוגי הלימפומה השונים שעושה שימוש בכל הידע המולקולרי המתקדם‪ ,‬הציטוגנטיקה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫האימונוהיסטוכימיה‪ ,‬הביולוגיה והקליניקה ‪:‬‬
‫‪NHL (non-Hodgkin's lymphoma) o‬‬
‫‪ – Precursor lymphoid neoplasms ‬נחלקות ללימפומות לא בשלות של תאי ‪ B‬או תאי ‪.T‬‬
‫‪Mature B-cell neoplasms ‬‬
‫‪Mature T-cell & NK-cell neoplasms ‬‬
‫‪ – HL (Hodgkin's lymphoma) o‬מיעוט המקרים‪ .‬מחלה של תאי ‪.B‬‬

‫סיפורי מקרים – ניסיתי לרכז את הנקודות החשובות‪ ,‬מציעה לעבור מול הסיפורים עצמם מהסיכום ‪:‬‬

‫‪: follicular lymphoma – Mature B cell neoplasm‬‬

‫קליניקה ‪:‬‬
‫‪ ‬לימפאדנופתיה ללא סימפטומים נוספים‬

‫ביופסיה של ‪: follicular lymphoma‬‬

‫‪ ‬צביעה חיובית ל‪.CD10-‬‬
‫‪ ‬מבנה נודולרי של קשריות (מרכזי נבט שמורים) הארוזים בצפיפות ובסמיכות אחד לשני‪ ,‬לרוב ללא תאים גדולים (רואים בעיקר צנטרוציטים‬
‫קטנים שמבטאים ‪ )CD20‬או אזורים גדולים מוסננים‬

‫פתוגנזה ‪ -‬טרנסלוקציה בין כרומוזום ‪ 14‬וכרומוזום ‪: 18‬‬

‫‪ ‬ב‪ 75-90%-‬מהחולים ב‪ follicular lymphoma-‬תופיע ‪ Translocation‬בין כרומוזומים ‪ 14‬ו‪( 18-‬מתרחשת במח העצם בעת ה‪VDJ -‬‬
‫‪: )recombination‬‬
‫‪ o‬כרומוזום ‪ - 14‬מקודד לחלק מהשרשרת הכבדה של ה‪BCR-‬‬
‫‪ o‬כרומוזום ‪ – 18‬עליו יושב מקטע המקודד לחלבון ‪ BCL2‬שהוא חלבון אנטי‪-‬אפופטוטי‪.‬‬
‫‪ o‬החיבור בין המקטעים מצמיד את ה‪ Enhancer-‬של כרומוזום ‪ 14‬לגן ‪ ,BCL2‬כתוצאה מכך הביטוי של ‪ BCL2‬מוגבר והתא שורד ועמיד בפני‬
‫אפופטוזיס ‪ ‬זה מתאים ל‪ – indolent lymphoma-‬פרופיל אנטי‪-‬אפופטוטי ופחות פרו‪-‬פרוליפרטיבי‪.‬‬
‫‪ ‬לא מעט אנשים בריאים מבטאים תת‪ -‬אוכלוסייה של תאי ‪ B‬תקינים שמציגים את הטרנסלוקציה הזו (הביטוי עולה עם הגיל) ‪:‬‬
‫‪ o‬רוב האנשים שמפתחים את טרנסלוקציה זו במח העצם לא יפתחו לימפומה פוליקולרית ‪ -‬הטרנסלוקציה היא אירוע חשוב ומוקדם ( ‪Driver‬‬
‫‪ ,)mutation/first hit‬אך אינה האירוע המכונן – ‪( Second hit‬רכישת אברציות גנטיות נוספות)‪ ,‬ואינה מספיקה לבדה לגרום להתמרה‬
‫ממאירה שלמה‪ .‬האירוע המכונן מתרחש אך ורק ב‪ ,GC-‬ומכיוון שברוב האנשים הוא כלל לא יתרחש‪ ,‬רובם לא יפתחו את המחלה‪.‬‬
 ‫‪ o‬אצל חלק קטן מהאנשים התהליך לא נעצר שם ויש רכישה של אברציות גנטיות נוספות והתפתחות של לימפומה‪.‬‬
‫מדובר על ‪ Continuum‬שתחילתו במח העצם והמשכו בצבירת אברציות נוספות בבלוטות הלימפה וזה מסביר את ההתקדמות האיטית של‬ ‫‪‬‬
‫המחלה ואת העובדה שקשה לחסל אותה‪.‬‬
‫לרוב המחלה לא סימפטומטית בעת ההתייצגות‪ ,‬ותוחלת החיים של החולים היא בדר"כ ארוכה – ‪ 8-20‬שנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רק בשלבים המאוד מתקדמים של המחלה‪ ,‬עם רכישת עוד ועוד אברציות‪ ,‬עלול להיווצר פנוטיפ שהוא יותר פרו‪-‬פרוליפרטיבי ומזכיר ‪( DLCL‬וברגע‬ ‫‪‬‬
‫זה מתייחסים אל המחלה כ‪ DLCL-‬לכל דבר מבחינה טיפולית)‬

‫טיפולים ‪:‬‬
‫‪ – Rituximab .1‬התאים עדיין מבטאים ‪ ,CD20‬ולכן ניתן להשתמש בתרופה זו שהיא נוגדן כנגד ‪ .CD20‬הנוגדן נקשר ל‪ ,CD20-‬והחלק ה‪ FC-‬שלו‬
‫מגייס ‪ NK cell‬ומקרופאגים שעוזרים להרוג את התא הממאיר‪ .‬התרופה משפעלת את מע' החיסון נגד התאים הסרטניים ומע' החיסון גורמת‬
‫להרג של התאים במגוון מנגנונים‪ .‬בשילוב טיפול כימותרפי שפוגע ב‪ cycling-‬של התאים הפרוליפרטיביים ניתן לשלוט בצורה מיטבית בגידול‪.‬‬
‫‪ – BCL2 inhibitors .2‬כיום קיימות שתי תרופות כאלו‪ .‬התרופות מעכבות את ביטוי הגן הכימרי דרך מולקולות ‪ Antisense‬ומונעות‬
‫‪ Overexpression‬של ‪ ,BCL2‬כך שהתאים נדחפים לכיוון אפופטוזיס‪ .‬התרופות מראות תגובה יפה בחולים שעמידים לכל טיפול אחר‪ ,‬והן גם‬
‫משמשות בסוגי לימפומה אחרים בהם יש ביטוי יתר של ‪.BCL2‬‬

‫‪: mantle cell lymphoma – Aggressive lymphoma‬‬

‫מורפולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬התפשטות דיפוזית של לימפוציטים גדולים עד בינוניים עם גרעין אי‪-‬רגולרי‪ ,‬גרעינון קטן וציטופלסמה מעטה‬
‫‪ ‬התאים הללו יוצאים מבלוטת הלימפה אל הדם ומסוגלים לעשות ‪ Adhesion‬למוח העצם‪ ,‬למערכת העיכול ועוד‪.‬‬

‫קליניקה ‪:‬‬
‫‪ ‬אם קיימת לימפומה שמערבת את מערכת העיכול חשוב מאוד לחשוב על ‪.Mantle cell‬‬
‫‪ ‬בחלק מהחולים המחלה היא שקטה ‪ indolent mantle lymphoma -‬והחולים יכולים לחיות שנים רבות ללא התפתחות של מחלה פעילה‪.‬‬
‫‪ ‬במרבית האנשים מתרחשים שינויים גנטיים נוספים שגורמים למחלה אגרסיבית‪.‬‬

‫פתוגנזה ‪:‬‬
‫‪ ‬האברציה הגנטית הראשונית מתרחשת במח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬מקטע המשמש כ‪ Enhancer-‬מכרומוזום ‪ 14‬נצמד למקטע מכרומוזום ‪ .11‬הטרנסלוקציה גורמת לביטוי יתר של ‪:‬‬
‫‪ BCL1 .1‬שהוא סוג של אונקוגן‬
‫‪ PRAD-1 .2‬שמקודד ל‪ Overexpression  Cyclin D1-‬של ‪: Cyclin D1‬‬
‫‪ Cyclin D1 o‬דרוש לפעילות קינאזה בשם ‪ CDK4‬שאחראית לזרחון החלבון ‪ ,Rb‬וע"י כך מוסר האפקט המעכב שמונע מהתאים לעבור‬
‫מפאזת ‪ G1‬לפאזת ‪ .S‬כשיש ביטוי יתר של ‪ cyclin D1‬התא נכנס לפאזה פרוליפרטיבית משמעותית‪.‬‬
‫‪ ‬בחלק גדול מהאנשים יש גם ביטוי יתר של ‪ BCL2‬במנגנון שונה ע"י שינויים אפיגנטיים‪ .‬לכן תרופה שהיא ‪ anti-BCL2‬תוכל לעזור במקרים אלו‪.‬‬

‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ ‬יש מספר תרופות שמנסות לפגוע ב‪ – cyclin D1-‬התרופות מצויות עדיין במחקר ולא בשימוש קליני‪ ,‬כי כנראה שיש להן הרבה תופעות לוואי‪.‬‬
‫‪ ‬התרופות פועלות כנגד ‪ Cyclin D1‬והן יכולות לסייע כאן אך לא בשום לימפומה אחרת‪.‬‬

‫יש מסלול משותף שקיים גם ב‪ mantle cell lymphoma-‬וגם במחלות אחרות‪ ,‬כמו ‪: DLBCL‬‬
‫‪ ‬באופן תקין‪ ,‬ה‪ BCR-‬רוצה לקשור אנטיגן ספציפי ולגרום תגובה חיסונית נגד אותו אנטיגן‪ .‬בעקבות קישור לאנטיגן נוצר סיגנל תוך תאי שמורה לתא‬
‫להשתכפל‪.‬‬
‫‪ ‬בגידול ה‪ BCR-‬עובר סיגנליזציה תמידית ללא גירוי עקב שינויים גנטיים שהתא רוכש‪ .‬הסיגנל מגיע לגרעין התא והתאים מתחילים להתחלק‪.‬‬
‫‪ ‬יש הרבה מאוד מולקולות שמשתתפות בתהליך העברת הסיגנל‪ ,‬אחת מהן היא ‪ .bruton TK‬כיום יש תרופה בשם איברוטיניב ‪Ibrutinib -‬‬
‫(אימברוביקה – ‪ )Imbruvica‬שמעכבת את ‪ BTK‬ונמצאת בסל‬

‫‪: DLBCL‬‬

‫‪ DLBCL‬נחלקת ל‪ 2-‬קבוצות עיקריות ‪:‬‬

‫‪ABC (activated B cell-like) DLBCL‬‬ ‫‪GCB (germinal center B cell-like) DLBCL‬‬

‫התאים בשלב מאוחר יותר של ‪ ,activated‬כלומר אחרי ה‪GC-‬‬ ‫השינויים שחלו בשטח קרום התא מתאימים לתאים שמקורם ב‪GC-‬‬ ‫מקור‬
‫התאים‬
‫פחות טובה‬ ‫טובה יותר‬ ‫פרוגנוזה‬
‫‪ ‬בסוג זה יש הפעלה בלתי פוסקת של ה‪ ,BCR-‬שבסופו של‬ ‫התאים יותר סנסטיביים לתרופות שיש כיום‪ ,‬ולכן תוחלת החיים ארוכה יותר‬ ‫‪‬‬ ‫מאפיינים‬
‫דבר גורמת לכניסת ‪ NFκB‬לגרעין ופרוליפרציה תמידית של‬ ‫יש תת סוג מסוים בו יש ביטוי יתר של חלבונים שמונעים אפופטוזיס (‪)BCL-2‬‬ ‫‪‬‬
‫התא‬ ‫וגם ביטוי יתר של חלבונים שגורמים לפרוליפרציה (‪ .)C-MYC‬התאים בתת‬
‫‪ ‬נוטה להתפשט אקסטרא‪-‬נודלית‪ ,‬למשל למוח‪ ,‬לכבד‪,‬‬ ‫סוג זה גם יתרבו באופן בלתי מבוקר וגם לא ימותו ‪ ‬תת הסוג מכונה‬
‫לאדרנל ולכליות‪ .‬יש לכך השפעה לרעה על הטיפול ועל‬ ‫‪ ,double hit‬הוא מהווה אתגר טיפולי והוא נחשב לימפומה הגרועה ביותר‪.‬‬
‫הפרוגנוזה‪ ,‬ולכן תוחלת החיים קצרה יותר‬
 ‫‪ ‬מעכבים של ‪NFκB‬‬ ‫טיפול‬
‫עיכוב ‪( Bruton tyrosine kinase‬מעורב במסלול הסיגנל)‬ ‫‪‬‬
‫ע"י ‪Imbruvica‬‬
‫מורפולוגית שני תתי הסוגים נראים אותו הדבר – משטחים גדולים ודיפוזיים של תאים נאופלסטיים גדולים‬ ‫‪‬‬

‫‪: CLL‬‬
‫‪ – P17 deletion‬באזור זה נמצא ה‪ TSG-‬החשוב ‪.P53‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים כמעט אף פעם אינם רגישים לכימותרפיה‪ ,‬אך הם מאד רגישים לתרופות שיתערבו במסלול הסיגנל שלהם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בעבר תוחלת החיים הייתה בסביבות שנה‪ ,‬כיום היא עלתה ל‪ 5-6-‬שנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הטיפול הוא מאוד יעיל ובעל תופעות לוואי מינימליות‪ ,‬ובמרבית האנשים הוא גורם לתא להפסיק להתחלק אך לא משמיד את התא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ BTK‬שמעורב בסיגנל שמועבר ע"י ‪ BCR‬נחוץ לשני דרים עיקריים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬הישרדות של התאים‬
‫‪ Homing .2‬של התאים לבלוטות הלימפה – כשמתערבים ע"י ‪ ,BTK inhibitors‬ה‪ adhesion molecules-‬של התאים מתנתקות כך שהתאים‬
‫מגיעים החוצה לדם‪.‬‬
‫בעבר כשראו עלייה ברמת הלימפוציטים בדם חשבו שמדובר בחוסר תגובה‪ ,‬אך מנגד ראו שבלוטות הלימפה נסוגות‪ .‬כיום מבינים שיש‬ ‫‪‬‬
‫‪ detachment‬מבלוטות הלימפה החוצה ‪ :‬בתחילה יש נסיגה של בלוטות הלימפה ועלייה ברמת הלימפוציטים בדם‪ ,‬אך ככל שיעבור הזמן‬
‫הלימפוציטים שיש בדם ההיקפי ימותו ולא יהיה ייצור חדש של לימפוציטים (או שיהיה ייצור מופחת)‪.‬‬

‫‪: Hodgkin's lymphoma‬‬

‫קליניקה ‪:‬‬
‫‪ ‬הגיל החציוני של ‪ Hodgkin‬הוא מאוד צעיר‪.‬‬

‫ביופסיה ‪:‬‬
‫‪"( Reed Sternberg cells ‬תאי משקפיים" עקב ‪ 2‬הגרעינים שלהם) ‪ -‬מראה פתולוגי טיפוסי‬
‫‪ ‬יש מעט תאים ממאירים – רק ‪( 1%‬בד"כ חיוביים ל‪ CD15-‬ו‪ )CD30-‬וריבוי של תאי דלקת ברקע‪ ,‬זה אופייני למחלה ויש לכך משמעות פתופיזיולוגית‪.‬‬

‫פתוגנזה ‪:‬‬
‫‪ ‬התא הממאיר מגייס כמות גדולה מאוד של תאי דלקת מצד אחד‪ ,‬אך משבית אותם מצד שני על מנת לשרוד ולכן התגובה הדלקתית לא יעילה‪.‬‬
‫‪ ‬זו לא מחלה שמתקדמת מהר ‪ -‬המסה של התאים המתחלקים לא גדולה מאוד‪ ,‬אך תאי מערכת החיסון מעלים מאוד את הנפח‪.‬‬
‫‪ ‬במצב תקין‪ ,‬יש ‪ APC‬שצריך להציג אנטיגן בפני תא ה‪ ,T-‬והוא עושה זאת ע"י הצגת האנטיגן דרך רצפטור ‪ MHC‬ספציפי‪.‬‬
‫‪ ‬על תא ה‪ T-‬מבוטא תמיד רצפטור מסוג ‪ PD1‬חופשי‪ .‬כשיש גירוי אנטיגני מתמשך‪ ,‬ה‪ APC-‬מתחילים לבטא על הממברנה שלהם את הליגנד ‪PDL-‬‬
‫‪ .1‬ה‪ PDL1-‬יקשר ל‪ ,PD1-‬מה שימנע את שפעול תא ה‪.T-‬‬
‫‪ ‬בתאי ‪ HL‬מתרחש שינוי גנטי שמביא לאמפליפיקציה של הלוקוס ‪ 9p24.1‬שמכיל גם את הגן מקודד לחלבון ה‪ PDL1-‬וכתוצאה מכך תאי הגידול‬
‫מבטאים ‪ PDL1‬ביתר‪ .‬בנוסף‪ ,‬ה‪ APCs-‬מבטאים ביתר ‪ ,PDL1‬וכך יכולת תאי מערכת החיסון להגיב כנגד הגידול נמנעת‬

‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ ‬התערבות טיפולית שמנתקת בין ה‪ PDL1-‬ל‪ PD1-‬תצליח לשחזר את פעילות תאי ה‪ T-‬ותקיפת תאי ה‪.HL-‬‬
‫‪ ‬בשנים האחרונות פותחו נוגדנים מונוקלוניים כנגד ‪ PD1‬וכנגד ‪ - PDL1‬טיפולים אלו הביאו לתגובה ב‪ 87%-‬מחולי ‪ HL‬שקיבלו ‪ 5‬קווי טיפול קודמים‪.‬‬
‫‪ ‬יש תרופות אחרות שמטרתן פגיעה בביטוי של כל מיני מולקולות אדהזיה שמשאירות את תאי הגידול בבלוטות הלימפה דרך היקשרות לסטרומה‬
‫של תאי הגידול‪ ,‬שמהווה מיקרו‪-‬סביבה ייחודית עבורם‪ .‬ברגע שתאי הגידול מאבדים את המולקולות הללו ויוצאים לפריפריה הם לא שורדים ועוברים‬
‫אפופטוזיס (כי הם משוללים מהמיקרו‪ -‬סביבה הייחודית שקריטית עבורם)‪ .‬דוגמא לתרופה כזו היא זו שהזכרנו מקודם שמעכבת את ‪ – BTK‬בחולי‬
‫‪ HL‬היא מעודדת יציאה של תאי הגידול מהבלוטות לפריפריה‪.‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2015‬‬ ‫שאלות משחזור ‪: 2016‬‬

‫תשובות ‪ )21 - 2016 :‬ג'‪ )22 ,‬א'‪ – 2015 ,‬ב'‬

 ‫סיכומון ‪Hodgkin lymphoma – 12‬‬

‫‪ Hodgkin's Lymphoma ‬אינה מחלה שכיחה ‪ -‬ההיארעות בעולם המערבי היא ‪ 100‬תושבים בשנה‪ ,‬המהווים ‪ 0.5%-1%‬מכלל חולי הסרטן‪.‬‬
‫‪ ‬בעולם ההיארעות פוחתת עם השנים אולם בארץ ההיארעות עולה‪ ,‬ובאופן כללי בישראל שיעור ההיארעות גבוה יחסית‪.‬‬
‫‪ ‬שיעור המחלה גבוה יותר בגברים‪.‬‬
‫‪ ‬מרבית הגידול הוא תאי דלקת ומיעוט הם תאי גידול‪ ,‬שמקורם בתאי ‪.B‬‬
‫‪ ‬בארצות מתפתחות ‪ HL‬נפוצה ביותר בילדים מאשר במבוגרים‪ ,‬בעוד שבמדינות מתועשות התפוצה היא בי‪-‬מודאלית ‪ :‬פיק ראשון בעשור ‪2-3‬‬
‫לחיים ופיק שני בעשור ‪ 7-8‬לחיים‪.‬‬

‫גורמי סיכון ‪:‬‬

‫‪ ‬ב‪ 90%-‬מהמקרים הסיבה ל‪ HL-‬לא ידועה‪ .‬קיימים מספר גורמים סיכון ‪:‬‬

‫‪EBV‬‬ ‫קשר תורשתי משפחתי‬ ‫ירידה בפעילות מע' החיסון‬

‫‪ ‬בעל קשר חזק לפתוגנזה של ‪.HL‬‬ ‫‪ ‬אם יש בן משפחה חולה‪ ,‬הסיכון לחלות‬
‫‪ ‬במדינות מפותחות‪ ,‬ב‪ 40-50%-‬ממקרי ה‪ HL-‬יש עדות לגנום ה‪EBV-‬‬ ‫גבוה פי ‪3-5‬‬
‫בגנום התאי‪ ,‬במדינות מתפתחות זה נכון ב‪ 90%-‬מהמקרים‪ .‬מחלת‬ ‫‪ ‬עם זאת מאחר ו‪ HL-‬עצמה אינה שכיחה גם‬
‫הנשיקה היא גורם סיכון ל‪ ,HL -‬פי ‪ 4‬לעומת אוכלוסייה בריאה (לא‬ ‫‪ familial HL‬אינה שכיחה‬
‫נדבקו ולא לקו) ותוך ‪ 4‬שנים בממוצע‪.‬‬ ‫‪ ‬הסיבה לקשר אינה ברורה‪ ,‬לא מוכרת‬
‫‪ ‬אפשר לראות צביעה ל‪ EBV-‬על ממברנת תאי הגידול של חולים אלה‪.‬‬ ‫מוטציה שעוברת בתורשה‪ ,‬אבל יש השערה‬
‫שמדובר בחשיפה סביבתית דומה‬
‫שכיחות המחלה גבוהה יותר ב‪:‬‬
‫‪ .1‬חולי ‪( AIDS‬פי ‪)10‬‬
‫‪ .2‬חולים שעוברים השתלת‬
‫מח עצם ומקבלים טיפול‬
‫מדכא חיסון (פי ‪)6‬‬

‫לא נמצא קשר בין ‪ HL‬לבין חשיפה לחומרים כימיים או קרינה מייננת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מקור התאים ‪:‬‬

‫‪ ‬מקור תאי ה‪ =( HL-‬תאי ‪ )Reed-Sternberg‬הוא מתאי ‪ – B‬תאי ה‪ B-‬מבשילים בקשר הלימפה ‪ :‬התאים שמותאמים לאנטיגן יוצרים בהמשך תאי‬
‫פלזמה ותאי זיכרון‪ ,‬בעוד שאלו שלא מותאמים לאנטיגן אמורים לעבור אפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ ‬אם מסיבה כלשהי אין אפופטוזיס (למשל מוטציות)‪ ,‬נוצרים תאי ה‪.HL-‬‬
‫‪ ‬למרות שמקור הגידול בתאי ‪ ,B‬הם מבטאים אימונו‪-‬פנוטיפ שונה ‪:‬‬
‫לא מבטאים‬ ‫כן מבטאים‬
‫‪ - CD19‬מרקר בולט של תאי פלזמה‬ ‫‪ – CD30‬מרקר שחייב להופיע כדי שנתאר את המחלה כ‪HL-‬‬
‫‪CD180‬‬ ‫‪ – CD15‬מרקר של מקרופאגים ומונוציטים שמתבטא על חלק מתאי ‪HL‬‬
‫‪CD79‬‬ ‫‪ – CD138‬מרקר של תאי פלזמה‬
‫‪ – CD20‬ב‪ classical type-‬רוב התאים לא יבטאו ‪CD20‬‬ ‫‪MUM1‬‬
‫‪PAX5‬‬

‫‪ WHO classification‬של ‪: HL‬‬

‫‪Nodular‬‬ ‫‪Classical‬‬
‫‪ - 5%‬נדיר יותר‬ ‫‪95%‬‬
‫מבטאים פופקורן ו‪CD20-‬‬ ‫לא מבטאים ‪CD20‬‬
‫נחלק ל‪ 4-‬סוגים היסטולוגיים ‪:‬‬
‫‪ – Nodular Sclerosis – NSHL .1‬הכי נפוץ‪.75-80% ,‬‬
‫‪ – Mixed Cellularity – MCHL .2‬שני בשכיחותו‪.15-25% ,‬‬
‫‪ – Classical Lymphocyte-Rich .3‬נדיר‪.~6% ,‬‬
‫‪ – Lymphocyte Depleted .4‬נדיר‪.~1% ,‬‬
‫הטיפול לא תלוי בווריאנטים ההיסטולוגיים אלא בשלב המחלה – ה‪ stage-‬ומידת המפושטות !‪1‬‬

‫מאפיינים קליניים ‪:‬‬

‫‪ ‬רוב החולים‪ ,70-80% ,‬מגיעים עם לימפאדנופתיה ראשונית (‪ )Primary Lymphadenopathy‬בבלוטות ה‪cervical-‬יות או באזור ה‪-‬‬
‫‪ supraclavicular‬או בבלוטות במדיאסטינום ‪:‬‬

‫הערות‬ ‫אופי הבלוטות‬ ‫גודל הבלוטות‬ ‫איפה הבלוטות?‬

‫אצל רוב החולים יש מסה מדיאסטינלית‬ ‫נוקשות ומקובעות‬ ‫גדולות יותר‬ ‫מעל הסרעפת‬ ‫‪NHSL‬‬
‫פחות נוקשות‬ ‫קטנות יותר‬ ‫מתחת לסרעפת‬ ‫‪MCHL‬‬
‫בערך ‪ 50%‬מהחולים הם ב‪.stage I / II-‬‬ ‫‪‬‬
‫מעורבות איברים נוספים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬טחול ‪ -‬מעורב אצל ‪ 30-35%‬מהחולים בעת האבחנה‪ .‬מעורבות זו קשורה בד"כ למחלה יותר מפושטת וסימפטומטית‪ .‬כשיש מעורבות של‬
‫הטחול לרוב יש גם מעורבות מתחת הסרעפת‪.‬‬
‫‪ o‬כבד ‪ -‬נדיר שהכבד מעורב ב‪ .HL-‬במידה ומופיעה מעורבות כבדית היא נלווית בד"כ למעורבות של הטחול ולמחלה מפושטת‪.‬‬
‫‪ o‬מח העצם ‪ -‬מעורבות של מח העצם נדירה עוד יותר‪ ,‬ואם היא ישנה המחלה מאוד מפושטת וסימפטומטית‪.‬‬

‫‪ 1‬בשונה מ‪ non Hodgkin-‬שם הטיפול נקבע בעיקר לפי הסוג ההיסטולוגי‬

 ‫‪ o‬שכיחות האיברים המעורבים ‪ :‬בלוטות לימפה בצוואר ‪ ‬בלוטות לימפה במדיאסטינום ‪ ‬טחול ‪ ‬כבד ‪ ‬מח העצם‪.‬‬
‫בחלק מהחולים בלוטות הלימפה לוחצות על איברים סמוכים וגורמות לחסימה‪ ,‬למשל ‪ :‬בריאה ‪ ‬קוצר נשימה‪ ,‬במערכת העיכול ‪ ‬דיספאגיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לעתים המחלה חודרת ישירות מהלימפה לאיברים כמו הריאה‪ ,‬הפריקרד‪ ,‬דופן בית החזה או חוליות עמוד השדרה‪ .‬זה נפוץ יותר בתת סוג ‪.NSHL‬‬ ‫‪‬‬
‫התפשטות ‪ HL‬היא לרוב לימפתית‪ ,‬ולכן מהירותה איטית‪ .2‬תיתכן גם התפשטות המטוגנית ב‪ ,HL-‬ואז המחלה תגיע לריאות ולאחר מכן לכבד‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫למח העצם ולעצמות‪.‬‬

‫‪: Classical HL – B Symptoms‬‬

‫‪ ‬רוב החולים א‪-‬סימפטומטיים‪ ,‬ומתגלים כתוצאה מהופעת נפיחות מוזרה שהובילה לאבחון‪ .‬עם זאת‪ ,‬יש מספר לא מבוטל של חולים לא‬
‫מאובחנים שסובלים מסימפטומים סיסטמיים לפני גילוי של בלוטות לימפה מוגדלות‪.‬‬
‫‪ – B symptoms ‬שלושה סימפטומים טיפוסיים (יכולים להופיע גם ב‪: )NHL-‬‬

‫ירידה במשקל‬ ‫הזעות לילה‬ ‫חום‬

‫בדר"כ של מעל ‪ 10%‬ממשקל הגוף תוך חצי שנה‬ ‫קשות ביותר ומופיעות בכל הגוף‬ ‫‪ ‬מעל ‪.38°C‬‬
‫‪ ‬אינטרמיטנטי ‪ -‬מופיע למספר ימים או שבועות‪ ,‬נעלם ואז חוזר‪.‬‬
‫‪ ‬נקרא ‪.Pel-Ebstein fever‬‬

‫חום והזעות מופיעים ב‪ 25%-‬מהחולים בהתייצגות הראשונית‪ ,‬וב‪ 50%-‬מהחולים עם מחלה מתקדמת יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪: Classical HL – Nonspecific Symptoms‬‬

‫כאב באזור בלוטות הלימפה לאחר שתיית אלכוהול‬ ‫עייפות‬ ‫גרד‬

‫‪ ‬סימפטום נדיר ופתוגנומוני‬ ‫חולשה‬ ‫‪ ‬בדר"כ מאוד קשה ונמשך שבועות‪/‬שנה בטרם האבחנה (כי אינו‬
‫‪ ‬הכאב נמשך כמה דק' ומופיע כל פעם לאחר שתיית אלכוהול‬ ‫ותשישות‬ ‫מקושר עם ‪ HL‬בזמן)‬
‫‪ ‬אם למשל החולה מתלונן על כאב בחזה לאחר שתיית אלכוהול צריך‬ ‫‪ ‬מופיע ב‪ 20%-‬מהחולים‬
‫לשלוח אותו לצילום חזה‬

‫טבלת סיכום ההבדלים בין המהלכים הקליניים של ‪ Classical HL‬ושל ‪: )Nodular HL=( NLPHL‬‬

‫‪NLPHL‬‬ ‫‪Classical HL‬‬

‫‪75%‬‬ ‫‪50% – NSHL‬‬ ‫‪ %‬החולים הגברים‬
‫‪70% – MCHL‬‬
‫בלוטות לימפה פריפריות – צוואר עליון ומפשעה‬ ‫מדיאסטינום‪ ,‬הבטן העליונה‬ ‫אתרים מעורבים‬
‫לרוב ‪I‬‬ ‫לרוב ‪ II‬או ‪III‬‬ ‫ה‪ stage-‬בעת‬
‫האבחנה‬
‫‪ 10%‬מהמקרים‬ ‫בערך ‪ 40%‬מהמקרים‬ ‫‪B symptoms‬‬
‫מחלה אינדולנטית ושקטה יותר‪ ,‬בעלת נטייה להישנות מאוחרת (חודשים או‬ ‫מחלה אגרסיבית יותר בעלת שכיחות פחותה של‬ ‫מהלך המחלה‬
‫שנים אחרי סיום הטיפול)‬ ‫הישנות‪ ,‬ניתנת לריפוי‬

‫‪: Staging‬‬
‫‪ ‬לכל חולה ‪ HL‬צריך לקבוע ‪ – Staging‬עד כמה המחלה מפושטת‪ ,‬כי הטיפול מבוסס על מידת ההתפשטות של המחלה ולא על הסוג ההיסטולוגי‬
‫‪ ‬מתחילים את התהליך מבדיקת המטופל ובדיקות דם‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ staging-‬מבוצע עפ"י ‪: PET-CT‬‬

‫‪Stage IV‬‬ ‫‪Stage III‬‬ ‫‪Stage II‬‬ ‫‪Stage I‬‬

‫‪ ‬מעורבות מחוץ לבלוטות הלימפה –‬
‫מעורבות רב‪-‬מוקדית באיברים אקסטרה‪-‬‬
‫לימפטיים עם או בלי מעורבות בלוטות‬
‫לימפה‪ ,‬כלומר התפשטות המטוגנית‬
‫‪ ‬למשל מעורבות כבדית‪ ,‬מחלה ברטרו‪-‬‬
‫פריטנאום ובריאה (הריאה היא כן‬
‫התפשטות המטוגנית)‪.‬‬
‫‪ ‬מעורבות בלוטות לימפה בשני‬
‫אזורים או יותר מעל וגם מתחת‬
‫לסרעפת‬
‫‪ ‬טחול נחשב כבלוטת לימפה‬
‫‪ ‬למשל מחלה במדיאסטינום‬
‫וברטרו‪-‬פריטאנום‪ ,‬או מחלה‬
‫במדיאסטינום ובטחול‬
‫‪ ‬מעורבות בלוטות‬ ‫‪ ‬מעורבות בלוטות לימפה באזור גוף אחד‬
‫לימפה בשני אזורים‬ ‫‪ ‬למשל ‪ :‬מחלה המוגבלת למדיאסטינום‪,‬‬
‫או יותר מעל או‬ ‫מחלה במדיאסטינום ובריאה (‪E = ( IE‬‬
‫מתחת לסרעפת‬ ‫‪ )Extension‬כי הריאה במקרה זה היא‬
‫‪ ‬למשל גוש‬ ‫התפשטות לא המטוגנית‪.‬‬
‫מדיאסטינלי ענק‬
‫ובלוטות בבית שחי‬

‫אם יש לפחות שני ‪ B symptoms‬מוסיפים את האות ‪ B‬ל‪ ,staging-‬ואם אין מוסיפים את האות ‪ A‬ל‪.staging-‬‬ ‫‪‬‬
‫חולי ‪ HL‬נחלקים לשתי קבוצות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.stages I & II : Early stage o‬‬
‫‪.stages III & IV : Advanced stage o‬‬

‫עקרונות הטיפול בחולי ‪: HL‬‬

‫בתחילת המאה ה‪ - 20-‬לא ידעו לטפל במחלה‪ ,‬לכן רק כרתו את הגושים אך אלו חזרו תוך זמן קצר‪ ,‬והחולים מתו בד"כ מ‪ cachexia-‬ומזיהומים‬ ‫‪‬‬
‫(בד"כ שחפת) עקב ירידה חיסונית‪.‬‬
‫בשנות ה‪ - 60-70-‬חלה התייצבות בשיעורי התמותה מהמחלה הודות להכנסת מאיצי הקרינה כטיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ 2‬לעומת ‪ NHL‬בה ההתפשטות בד"כ המטוגנית‪ ,‬דרך הדם‪ ,‬ולכן מהירה יותר‪.‬‬
‫החל משנות ה‪ 80-90-‬יש ירידה דרסטית בתמותה מהמחלה הודות למשלבים כימותרפיים וכיום הטיפול ב‪ HL-‬הוא אחת ההצלחות של הרפואה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בשלב מוקדם מאד לאחר תחילת מתן הטיפול עושים ‪ PET-CT‬ומחליטים האם צריך להעלות או להפחית את המינון לצורך טיפול ספציפי‬ ‫‪‬‬
‫ואינדיבידואלי בכל מטופל‪.‬‬

‫טיפולים חדשים‬ ‫טיפול ב‪Advanced Stage HL-‬‬ ‫טיפול ב‪Early Stage HL-‬‬
‫‪ ‬יש כיום טיפולים ביולוגיים חדשים‪ ,‬שהם יותר ממוקדים לתאי ה‪( HL-‬בניגוד‬ ‫‪ ‬המחלה בשלב מתקדם יותר‬ ‫‪ ‬הטיפול ב‪ early stage HL-‬נעשה‬
‫לכימותרפיה שפוגעת גם בתאים הבריאים)‪.‬‬ ‫אגרסיבית‪ ,‬ולכן הטיפול יותר‬ ‫באמצעות טיפול משולב ‪2-4 :‬‬
‫‪ ‬הטיפולים פוגעים במסלול העברת הסיגנל של תאי ה‪ HL-‬והם מאפשרים‬ ‫אגרסיבי‬ ‫מחזורים של משלב סטנדרטי של‬
‫להוריד את רעילות הטיפול התרופתי‬ ‫‪ ‬ניתן טיפול בסיסי של‬ ‫כימותרפיה ולסיום קרינה לאזור‬
‫‪ - Brentuximab‬אצטריס‬ ‫כימותרפיה‪ ,‬עם יותר מחזורי‬ ‫המחלה‪.‬‬
‫‪ ‬כל תאי ‪ HL‬מבטאים ‪ ,CD30‬אנטיגן של אקטיבציה ייחודי ל‪( HL-‬כמעט לא קיים‬ ‫טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מקומות בהם יש חשש מתופעות‬
‫בתאים בריאים)‪.‬‬ ‫‪ ‬משנות ה‪ 80-‬ואילך מצליחים‬ ‫הלוואי של הקרינה‪ ,‬ולכן מטפלים‬
‫‪ - Brentuximab ‬נוגדן כימרי נגד ‪ FC( CD30‬הומני והיתר מהעכבר)‪.‬‬ ‫לרפא ‪ 85-90%‬מהחולים ב‪-‬‬ ‫באמצעות ‪ 6‬מחזורי ‪ .ABVD‬כל מחזור‬
‫כשהנוגדן נקשר ל‪ CD30-‬הוא עובר אינטרנליזציה לתוך התא‪ ,‬ולכן לא מפעיל‬ ‫‪.advanced stage‬‬ ‫‪ ABVD‬הוא ‪ 2‬טיפולים בהפרש של‬
‫‪  ADCC‬הנוגדן עצמו לא עושה כלום‪ ,‬אלא רק מנוצל לקישור לכימותרפיה‬ ‫‪ ‬המשלב אינטנסיבי מאוד‪,‬‬ ‫חודשיים (בשיטה זו התוצאות פחות‬
‫שתיכנס ייעודית וספציפית לתאי הסרטן‪.‬‬ ‫והבעייתיות העיקרית בו היא‬ ‫טובות)‬
‫‪ ‬הכימותרפיה משתחררת בציטופלזמה ‪ ‬ליזוזומים בציטופלזמה חותכים את‬ ‫סיבוכים לטווח ארוך של‬ ‫‪ ‬זה מאפשר ריפוי של יותר מ‪90%-‬‬
‫הקומפלקס של הנוגדן‪-‬כימותרפיה ‪ ‬הכימותרפיה משתחררת ועוברת לגרעין‬ ‫ממאירות משנית ופגיעה‬ ‫מהחולים ב‪! early stage-‬‬
‫‪ ‬בגרעין הכימותרפיה פוגעת בשגשוג התאי ומשרה אפופטוזיס‪.‬‬ ‫בפוריות‪.‬‬
‫‪ ‬הודות למנגנון ה‪ ,Brentuximab-‬הכימותרפיה מכוונת לתאי היעד ולכן‬
‫תופעות הלוואי פחותות מאוד‪.‬‬
‫‪ ‬בחולים שאף טיפול אחר לא עזר להם ומחלתם נשנתה התגובה הכללית‬
‫לטיפול היא ‪ ,74%‬ומתוכם ‪ 34%‬נכנסו לרמיסיה מלאה – תוצאות נהדרות‪.‬‬
‫כמעט בכל החולים הייתה ירידה בנפח הגידול‪.‬‬
‫‪ ‬כיום הטיפול מאושר בחזרת הגידול וכקו שלישי לטיפול‪.‬‬
‫‪Anti-PD1‬‬
‫‪ ‬לתאי ‪ T‬בשגרה יש רצפטור ל‪ PD1L-‬שתפקידו לעכב את פעילותם‪ .‬תאי הסרטן‬
‫ובייחוד תאי ‪ HL‬מנצלים זאת ע"י ייצור המון ליגנדים ל‪ PD1: PDL1-‬ו‪ .PDL2-‬כך‬
‫הם עוצרים את תגובת תאי ה‪ T-‬שפועלים כנגד הגידול‪.‬‬
‫‪ Ig ‬מסוג ‪ anti-PD1‬מונע את קישור הליגנדים‪ ,‬וכך תאי ‪ T‬משוחררים לתקוף‬
‫את הגידול‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ HL-‬נוגדן זה נתן את התוצאות הטיפוליות הטובות ביותר‪ ,‬והוא מנוצל גם‬
‫לממאירויות אחרות‪.‬‬
‫‪ ‬מאחר שמדובר במחלה דלקתית יש הרבה תאי מערכת החיסון בסביבה‬
‫שפשוט לא מצליחים לעבוד‪.‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2015‬‬ ‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובה ‪ :‬ב'‬

‫שאלות משחזור ‪: 2014‬‬

‫תשובה ‪ :‬ב'‬

‫תשובות ‪ )22 :‬ד'‪ )37 ,‬ג'‬

 ‫סיכומון ‪ multiple myeloma - 13‬ו‪: MGUS-‬‬

‫הגדרה‬

‫‪ MM‬היא מחלה נאופלסטית שמתאפיינת בריבוי קלונלי של תאי פלזמה ממאירים במח העצם‪ ,‬תוך כדי גיוס ה‪ microenvironment-‬ויצירת‬ ‫‪‬‬
‫נוגדן חד שבטי שניתן לזהות בדם ובשתן‪.‬‬
‫נחשבת למחלה סיסטמית של כל מח העצם בגוף‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הגדרה מ‪2014-‬‬ ‫הגדרה עד ‪2014‬‬

‫‪ ‬ראו שיש מקרים בהם יש ריבוי מונוקלונלי של תאי פלזמה במח העצם ללא פגיעה באיברי‬ ‫מיאלומה פעילה הוגדרה כשיש ‪myeloma defining event‬‬
‫מטרה – מיאלומה זוחלת‪ ,‬אך יודעים שהמחלה צפויה בסיכוי גבוה להידרדר למיאלומה‬ ‫(בעבר נקרא ‪ ,)CRAB‬כלומר פגיעה באחד (לפחות) מאיברי‬
‫אקטיבית תוך שנתיים‬ ‫המטרה הייעודיים ‪:‬‬
‫‪ ‬לכן‪ ,‬אם לחולים יש לפחות סמן מעבדתי‪/‬ביולוגי אחד לכך שהם צפויים לעבור את הפגיעה‬ ‫‪.hyperCalcemia -C ‬‬
‫באיברי המטרה בסיכוי גבוה (‪ )80%‬תוך שנתיים‪ ,‬אז נטפל בהם כדי למנוע את סיבוכי‬ ‫‪.Renal dysfunction -R ‬‬
‫המחלה בהמשך‬ ‫‪.Anemia ‬‬
‫‪ ‬ההגדרה שונתה‪ ,‬כך ש‪ myeloma defining event-‬כולל בנוסף ל‪ CARB-‬גם את הביו‪-‬‬ ‫‪.Bone disease ‬‬
‫מרקרים הבאים (לפחות אחד מספיק להגדרת מילאומה פעילה) ‪:‬‬
‫‪ 60% .1‬ומעלה תאי פלסמה במח העצם‪.‬‬
‫‪ .2‬יחס שרשראות קלות חופשיות בדם ‪ 100‬ומעלה [‪.]involved/uninvolved‬‬
‫‪ .3‬יותר מנגע פוקלי אחד ב‪.MRI-‬‬

‫אפידמיולוגיה ‪:‬‬

‫‪ 1% ‬מהמחלות הממאירות ומעל ‪ 10%‬מהממאירויות ההמטולוגיות‪.‬‬

‫‪ ‬מאפיינת גיל מבוגר – הגיל החציוני באבחנה הוא ‪( 68-70‬אך יש גם חולים צעירים ואחוז קטן של חולים גם בגיל ‪ 40-50‬ואף לפני)‪.‬‬
‫‪ ‬היארעות שנתית – ‪ 5.5‬ל‪ 100,000-‬אנשים‪ .‬בישראל מעריכים שיש כ‪ 500-‬חולים חדשים עם ‪ myeloma‬פעילה בשנה‪.‬‬
‫‪ ‬עם הכנסת ה‪ novel agents-‬והשתלת מח עצמית יש עלייה בשרידות החולים‪ .‬התקווה היא להגיע לריפוי בשנים הקרובות‪.‬‬

‫נוגדנים‬
‫מונוקלונאליים ‪-‬‬
‫‪– daratumumab‬‬ ‫שנות ה‪- 60-70-‬‬
‫מצפים שייכנס‬ ‫טיפול בסיסי‬
‫בהמשך לכל החולים‬ ‫בכימותרפיה ‪-‬‬
‫(מהשנה בסל כקו‬ ‫תרופות חדשות‬ ‫שנות ה‪- 90-‬‬ ‫‪melfalan‬‬
‫שני‪ ,‬ויש מחקר לגבי‬ ‫במנגנון ה‪:imides-‬‬ ‫‪ melfalan‬במינון‬ ‫וסטרואידים ‪-‬‬
‫קו ראשון ומצבי קדם‬ ‫‪ lenalidomide‬ועוד‬ ‫גבוה ‪ +‬השתלת מח‬ ‫פרנדיזון‪ .‬החולים חיו‬
‫מחלה)‪,‬‬ ‫בהמשך (למשל‬ ‫עצם > שיפור‬ ‫שנתיים מהאבחנה‬
‫‪elotuzumab‬‬ ‫‪.)pomalidomide‬‬ ‫בפרוגנוזה‬ ‫ומתו בייסורים‪.‬‬

‫מעכבי פרוטאזום‬ ‫ב‪- '99-‬‬ ‫כניסת ‪IFN‬‬

‫פותחו לאחר גילוי‬ ‫‪- thalidomide‬‬
‫היוביקוויטין ‪-‬‬ ‫תרופה אנטי‪-‬‬
‫‪bortezomib‬‬ ‫אנגיוגנית‪ ,‬אך‬
‫)‪ (velcade‬ובהמשך‬ ‫יילודים של הנשים‬
‫מעכב יותר פוטנטי ‪-‬‬ ‫שלקחו אותה‬
‫‪,carfizomib‬‬ ‫בהיריון נולדו ללא‬
‫‪ ixazomib‬שהוא‬ ‫ידיים‬
‫פומי‬
‫השרידות של חולה עם סיכון סטנדרטי היא כ‪ 10-‬שנים‪ ,‬כאשר כ‪ 10%-‬מהחולים יגיעו למצב של "‪ - "functional cure‬אין עדות למחלה לפחות‬ ‫‪‬‬
‫ל‪ 10-‬שנים‪.‬‬
‫‪ – sustained MRD o‬כשבבדיקות עוקבות של מח העצם בשיטות רגישות לא מצליחים להראות מחלה‪ .‬הגעה ל‪ MRD-‬שלילי היא אחת‬
‫המטרות אליהן שואפים‪.‬‬
‫יש מחקרים קליניים עם אימונותרפיה כמו קיטרודה – יש רושם שאולי יש פעילות במיאלומה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תוצאות חדשות ומדהימות עם ‪ CAR T cells‬שכבר נכנסו לפיתוח ע"י חברות התרופות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עם זאת‪ ,‬העקומות אינן מגיעות לפלאטו‪ ,‬מה שמעיד שאין ‪ cure‬מלא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בנוסף‪ ,‬יש חולים‪ ,‬במיוחד ‪ ,high risk‬שמתים בשנים הראשונות לאבחון המחלה ‪ -‬עלינו לאפיין אותם ולהבין איך לטפל בהם טוב יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזה‬

‫‪Plasma cell‬‬ ‫‪Solitary plasma‬‬ ‫מיאלומה פעילה‬ ‫‪Smoldering‬‬ ‫‪MGUS‬‬

‫‪leukemia‬‬ ‫‪cytoma‬‬ ‫‪myeloma‬‬
‫מיאלומה זוחלת‬
‫‪ ‬מצב נדיר בו ניתן‬ ‫‪ ‬גוש תאי‬ ‫‪ ‬ריבוי תאי פלזמה במח העצם שגורמים לפגיעה‬ ‫‪ ‬אין פגיעה‬ ‫‪ ‬יש תאים קלונלים במח העצם‬
‫לזהות תאי‬ ‫מיאלומה באיבר‬ ‫באיברי המטרה – ‪ ,CRAB‬או חולים ללא פגיעה‬ ‫באיברי מטרה‬ ‫אבל אין פגיעה באיברי המטרה‪,‬‬
‫פלזמה‬ ‫מחוץ למח‬ ‫באיברי מטרה כרגע אבל עם ביומרקרים‬ ‫אבל המסה של‬ ‫וכמות התאים מוגבלת‪.‬‬
 ‫נאופלסטיים‬ ‫העצם‪ ,‬אבל‬ ‫שמעדים שבשנתיים הקרובות הם צפויים לעבור‬ ‫המחלה יותר‬ ‫‪ ‬באחוז קטן מהמקרים ב‪MGUS-‬‬
‫בזרם הדם‬ ‫במח העצם לא‬ ‫פגיעה באיברי מטרה‬ ‫גדולה‪ ,‬יותר תאי‬ ‫יש פגיעות משונות שלא‬
‫בכמות גבוהה‬ ‫מוצאים‬ ‫‪ ‬בדר"כ התאים במחלה מתרכזים במח העצם‬ ‫פלזמה ויותר‬ ‫קשורות למסת התאים במח‬
‫‪ ‬מאפיין ‪relapse‬‬ ‫מיאלומה או‬ ‫ומפרישים חלבונים לדם – ניתן לזהות את‬ ‫חלבון‬ ‫העצם‪ ,‬אלא לאיכות החלבון‬
‫שמוצאים מעט‬ ‫החלבונים בבדיקות דם או שתן‬ ‫‪ ‬הסיכוי לעבור‬ ‫המונוקלונלי שמופרש‬
‫תאי פלזמה כמו‬ ‫‪ ‬מחלה ‪ – extra medullary‬במיעוט החולים‬ ‫ממיאלומה‬ ‫(השרשרת הקלה)‪ ,‬שיכול לגרום‬
‫ב‪MGUS-‬‬ ‫חלק מהתאים מאבדים את התלות בנישה של‬ ‫זוחלת לפעילה‬ ‫לנזק כלייתי ( – ‪MGRS‬‬
‫‪ ‬ב‪50%-‬‬ ‫מח העצם ועוברים לפריפריה ‪plasma ‬‬ ‫הוא משמעותי‬ ‫‪monoclonal gammopathy‬‬
‫מהמקרים‬ ‫‪ – cytoma‬גוש תאי פלזמה של מיאלומה‬ ‫יותר ולכן דרוש‬ ‫‪.)of renal significance‬‬
‫ניתנת לריפוי‬ ‫שנמצא מחוץ למח העצם (רקמות רכות‪ ,‬קשר‬ ‫מעקב תכוף‬ ‫‪ ‬אצל רוב החולים המצב יישאר‬
‫ע"י קרינה וב‪-‬‬ ‫לימפה‪ ,‬כבד‪ ,‬שריר)‪ .‬מהווה סמן לפרוגנוזה‬ ‫יותר‬ ‫כ‪ ,MGUS-‬ולא יתפתח ל‪.MM-‬‬
‫‪ 50%‬תתפתח‬ ‫גרועה כי זה מעיד שהתאים פחות דומים לתאים‬ ‫‪ ‬חלק מהחולים עם ‪ MGUS‬יעברו‬
‫בהמשך‬ ‫המקורים ויותר אנאפלסטיים‪ .‬החולים מוגדרים‬ ‫שינוי נוסף בתאי המיאלומה‬
‫מיאלומה‪.‬‬ ‫כ‪ .high risk-‬לרוב התופעה מוגדרת כמחלה‬ ‫עצמם או במיקרו‪-‬סביבה‬
‫חוזרת ולא התייצגות ראשונית‪.‬‬ ‫ויתקדמו למצב יותר ממאיר‬
‫שיוגדר כ‪ 1% – MM-‬בשנה‪.‬‬

‫ב‪ myeloma-‬כנראה יש תהליך של אונקוגנזה במהלך השבירה וההרכבה של החומר הגנטי בהבשלת תא ה‪.B-‬‬ ‫‪‬‬
‫בדר"כ אונקוגן מגיע לעמדה סמוכה לפרומוטור חזק (הרבה פעמים הפרומוטור של השרשרת הכבדה של ‪ IgG‬שעל כרומוזום ‪  )14‬נוצר תא לא‬ ‫‪‬‬
‫תקין שמגיע למח העצם ומהווה את המקור למיאלומה‬
‫התא עובר אימורטליזציה ויש לו תכונות של פרוליפרציה מוגברת‬ ‫‪‬‬
‫במיאלומה יש מערכת יחסים עם ה‪ micro environment-‬של מח העצם‪ ,‬למשל תאי סטרומה ואוסטאוקלסטים‪ - 1‬המיאלומה מגייסת את‬ ‫‪‬‬
‫הסביבה של מח העצם לטובתה‪ ,‬ולכן חלק מהתרופות משבשות את הקשר עם המיקרו‪-‬סביבה‪.‬‬
‫התאים עוברים את רוב השינויים בתחילת התהליך‪ ,‬בשלב ה‪ ,MGUS-‬אבל כדי לגרום למחלה פעילה מתרחשות מוטציות נוספות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה והתייצגות קלינית‬

‫זיהוי פגיעה באיברי מטרה‬ ‫אומדן רמת הסיכון‬ ‫זיהוי ‪ clone‬של תאי‬ ‫זיהוי ומדידה כמות של‬
‫של ה‪myeloma-‬‬ ‫פלזמה ממאירים‬ ‫החלבונים המונוקלונליים‬
‫‪ ‬המטופויזיס – פגיעה בשורות הדם במח העצם ‪ ‬אנמיה‪,‬‬ ‫‪ ‬ע"י סמנים‬ ‫ע"י ביופסית מח עצם‬ ‫‪ ‬לאחר אבחנה‪ ,‬המעקב יכול‬
‫טרומבוציטופניה‪ ,‬נויטרופניה‪...‬‬ ‫ובדיקות‬ ‫– לקיחת גליל עצם‪,‬‬ ‫להיעשות ע"י מדידת רמות‬
‫‪ ‬תפקוד כלייתי – פגיעה בכליות בשל הרעילות של השרשראות הקלות‬ ‫ספציפיות‬ ‫מורפולוגיה וצביעות‬ ‫החלבונים בדם – הם‬
‫ל‪ – tubuli-‬הן סותמות את ה‪ tubuli-‬וגורמות לאס"כ‪ .‬נמדוד קריאטינין‬ ‫‪ ‬מכוון לעצימות‬ ‫(למשל ‪congo red‬‬ ‫בפרופורציה לכמות התאים‬
‫ופרוטאינוריה (אלבומין‪ – bence-Jones protein ,‬שרשרות קלות‬ ‫הטיפול ולעתים‬ ‫בדוק עמילואידוזיס)‪,‬‬ ‫במח העצם‪ ,‬במיוחד בשלבים‬
‫בשתן)‪.‬‬ ‫לבחירת‬ ‫ואספירציית מח עצם‬ ‫ראשונים‬
‫‪ ‬מחלה בעצם – המיקרו‪-‬סביבה במח העצם יכולה לגרום ללזיות‬ ‫התרופות‬ ‫–שאיבה מורפולוגית‬ ‫‪ ‬הבדיקות ‪ :‬אימונופיקסציה‪,‬‬
‫בעצמות‪ ,‬בעיקר בחוליות‪ .‬בעבר השתמשו בסקירת שלד‪ ,‬אך כיום כדי‬ ‫עם ‪,FISH ,IHC‬‬ ‫אלקטרופורזה‪ Ig ,‬בדם ובשתן‬
‫לאמוד את הפגיעה משתמשים ב‪ CT( low dose bone CT-‬כל גופי ללא‬ ‫ציטוגנטיקה‬
‫חומר ניגוד מהגולגולת עד הברכיים שלוקח מס' דקות)‪ PET-CT .‬מהווה‬
‫מדד פונקציונלי ומדד לתגובה לטיפול‪ ,‬במיוחד במחלה אקסטרה‪-‬‬
‫מדולרית‪ - MRI ,‬בדיקה אם יש לחץ על חוט השדרה כשיש מעורבות של‬
‫החוליות‪ ,‬בדיקת רמות סידן (כשיש הרס מוגבר של עצם עלולה להיות‬
‫היפרקלצמיה)‪ ,‬צפיפות עצם אם יש אוסטאופורוזיס מואץ‬

‫זיהוי מעבדתי ‪:‬‬

‫מדדת רמות הנוגדן עצמו בסרום באלקטרופורזה‬ ‫‪‬‬

‫מדידת ה‪ - free light chain-‬השרשראות הקלות החופשיות יכולות להיות ‪ kappa‬או ‪( lambda‬הרי מדובר במחלה מונוקלונלית)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רמות ‪ =( total protein‬אלבומין ‪ +‬גלובולין) בסרום תהיינה מוגברות – זה לפעמים הדבר הראשון שמכוון לאבחנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫היפוך יחס אלבומין‪/‬גלובולין – בדר"כ היחס הוא ‪ 1‬ומעלה‪ .‬ב‪ MM-‬רמות גלובולין מוגברת ורמות אלבומין יכולות לרדת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בדיקות ספציפיות של מאפייני הנוגדן המוגבר ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬שרשרת כבדה – ‪ IgG‬הכי שכיח‪ IgM ,‬ו‪ IgD-‬מאד נדיר (אם יש ‪ IgM‬מונוקלונלי זה בדר"כ לימפומה)‬
‫‪ .2‬שרשרת קלה – ‪ lambda‬או ‪kappa‬‬
‫‪ .3‬יחס שרשראןת קלות – (‪: )kappa : lambda‬‬
‫‪ o‬במיאלומה מסוג ‪ kappa‬יהיה ‪ kappa‬מוגבר עם ‪ lambda‬תקין – שתי היחידות מופרשות בכליה ונקבל יחס לא תקין‬
‫‪ o‬באי ספיקת כליות ללא ‪ MM‬השרשראות הקלות מופרשות פחות ולכן הרמה של שתיהן בדם עולה והיחס ביניהן נותר בטווח התקין‬
‫‪ o‬באי ספיקת כליות ו‪ MM-‬שתי היחידות מוגברות בגל הפירוק המופחת‪ ,‬אך אחת מהן תהיה מוגברת יותר והיחס ביניהן יהיה לא תקין‬
‫‪ o‬ניתן להשתמש ביחס כדי לעקוב אחרי התגובה לטיפול – בחולים מטופלים רמת השרשראות הקלות תרד והתפקוד הכלייתי ישתפר‬
‫‪ – Total Ig‬גם נוגדנים תקינים וגם כאלה הקשורים למחלה‪ .‬ניתן לבדוק קלונליות ע"י זיהוי החלבון ב‪– serum protein electrophoress – SPEP-‬‬ ‫‪‬‬
‫מריצים נסיוב בשדה חשמלי והחלבונים שוקעים בהתאם למשקל מולקולרי ומטען חשמלי‪ .‬במצב של מיאלומה נקבל פס חד של ‪ Ig‬ופיק בגרף –‬
‫מייצגים חלבון חד שבטי‪ .‬זו בדיקה כמותית שמאפשרת מעקב‪.‬‬

‫‪ 1‬הקשר אליהם אחראי לנגעים הליטיים בעצמות – בתיווך ‪ RANK-L‬ו‪ IL-6-‬האוסטאובלסטים מעוכבים‬
 ‫‪ – Immune fixation ‬המטרה היא לזהות מה סוג החלבון החד שבטי‪ .‬חולה יישאר עם ‪ Ig‬מאותו סוג‪ ,‬זה לא משתנה במהלך המחלה (הפרופורציות יכולות‬
‫להשתנות)‪ .‬זו בדיקה איכותית בה מזהים שיש נוגדן חד שבטי אבל לא מזהים מהו‪ .‬מקבלים פרופיל מיאלומה מסוים שמאפשר מעקב אחר הטיפול‬

‫☆ צריך לאפיין כל חולה ולראות מה הדינמיקה של המחלה שלו וזה יעזור למעקב – יש חולים עם מחלה בשרשרת הקלה והכבדה‪ ,‬כאלו שהמחלה‬
‫שלהם היא של השרשרת הכבדה (והקלה כמעט תקינה)‪ ,‬ואחרים שהמחלה שלהם היא של השרשרת הקלה בלבד (‪ Ig‬תקינים ואפילו נמוכים)‪.‬‬
‫☆ בדיקת השרשראות הקלות קיימת הרבה שנים‪ ,‬אך לפני ‪ 10-15‬שנה‪ ,‬כשהיא עוד לא הייתה‪ ,‬היו מפספסים חולים עם מחלה של שרשראות קלות‬
‫☆ במיאלומה יש תופעה בשם ‪ – immunoparesis‬השבט של המחלה מדכא את התאים הפוליקלונאליים הרגילים‪ ,‬ורואים שיש סוג מסוים של‬
‫נוגדן שהוא גבוה (זה הנוגדן של המחלה)‪ ,‬והסוגים האחרים יכולים להיות מתחת לרמה הנורמלית‪.‬‬

‫בדיקת מח העצם‬

‫הערכה פנוטיפת‬ ‫ציטוגנטיקה ו‪FISH-‬‬ ‫אספירציה (דגימה נוזלית) של מ העצם וביופסיה‬

‫ב‪FACS-‬‬ ‫(גליל עצם) בדר"כ מה‪PSIS-‬‬
‫מאפיינים את תאי‬ ‫‪ ‬מסייעים לזהות טרנסלוקציות ושינויים כרומוזומליים אופייניים‪ ,‬שחלקם‬ ‫‪ ‬הסתכלות מורפולוגית – אחוז תאי הפלזמה במח‬
‫הפלסמה – יעזור לנו‬ ‫גם מהווים סמנים פרוגנוסטיים‪.‬‬ ‫העצם ומונוקלונליות‬
‫להערכת ‪MRD‬‬ ‫‪ ‬למשל‪ ,‬טרנסלוקציה ‪ - 11,14‬פרוגנוזה טובה‪ 4,14 ,‬ומחיקה של ‪17p‬‬ ‫‪ ‬סלולריות באופן כללי‬
‫לאחר הטיפול‪.‬‬ ‫פחות טובות‪...‬‬ ‫‪ ‬צביעת ‪ congo red‬לעמילואידוזיס (סיבוך של ‪)MM‬‬
‫‪ ‬ריבוי כרומוזומים מעיד על פרוגנוזה טובה וחסר על פרוגנוזה פחות טובה‪.‬‬

‫פגיעה באיברי מטרה ‪:‬‬

‫מחלת העצם ‪:‬‬

‫‪ ‬ב‪ 70%-‬מולי ה‪ MM-‬תהיה מעורבות עצם בשלב מסוים‪ -.‬שברי דחיסה‪ ,‬נגעים לטיים וכדומה‪ .‬העצמות שנפגעות בשכיחות הכי גבוהה הן החוליות‪.‬‬
‫‪ ‬מבצעים ‪ CT‬וניתן לזהות נגעים ליטיים (למשל בגולגולת – ‪ )salt & pepper‬ושברים פתולוגים שמאפיינים את המחלה‪.‬‬
‫‪ ‬לעתים משתמשים גם ב‪ PET-‬ו‪( MRI-‬למשל ‪ MRI‬של עמוד השדרה) ‪:‬‬
‫‪ o‬ב‪ MRI-‬ניתן לראות נגעים פוקליים – מצבור מחלה ולא ממש פגיעה בעצם‪ .‬כשיש יותר מאחד‪ ,‬זה מהווה ביומרקר שמנבא סיכון גבוה לפגיעה באיברי מטרה‪.‬‬
‫‪ – PET o‬לעתים ב‪ CT-‬לא נראה שום דבר‪ ,‬אבל ב‪ PET-‬כן נראה קליטה חזקה של ‪.FDG‬‬

‫פתוגנזה של פגיעה באיברי המטרה ב‪: myeloma-‬‬

‫מחלה‬ ‫דיכוי כללי של מערכת החיסון‬ ‫פגיעה בכליה‬ ‫שינוי במטבוליזם של‬ ‫תפיסת מח העצם ע"י‬
‫אקסטרה‪-‬‬ ‫העצם‬ ‫המחלה‬
‫מדולרית‬
‫פחות שכיח‬ ‫‪ ‬באופן פונקציונלי יש ‪hypo-‬‬ ‫‪ – cast nephropathy ‬נגרמת ע"י‬ ‫‪ ‬אוסטאופורוזיס מואצת‬ ‫‪ ‬מפריעה לתאים‬
‫בהתייצגות‪,‬‬ ‫‪ - ,gamma-globulinemia‬הנוגדנים‬ ‫השרשראות הקלות ( ‪light chain‬‬ ‫‪ ‬פירוק עצם מואץ ודיכוי‬ ‫הפרוגניטוריים‬
‫אבל אפשרי‬ ‫של המחלה לא מגנים מזיהום‬ ‫‪.)toxixity‬‬ ‫בנייה ‪ ‬נגעים לטיים ואף‬ ‫וגורמת להרס שורות‬
‫‪ ‬הרבה פעמים האבחנה ע"ר זיהום‬ ‫‪ ‬ביופסיה של כליה‪ :‬חומר אמורפי‬ ‫שברים‬ ‫התאים האחרות ‪‬‬
‫קשה או דלקת ריאות חוזרת בגלל‬ ‫הסותם את הטובולי ‪ -‬מאפיין את‬ ‫‪ ‬היפרקלצמיה בגלל‬ ‫אנמיה וציטופניה‬
‫הפגיעה הזו‪.‬‬ ‫הפתוגנזה של פגיעה כלייתית‪.‬‬ ‫המטבוליזם‬

‫קליניקה ‪:‬‬

‫ההתייצגות של החולים היא מאד וריאבילית – החל מתלונות מינימליות (חולשה וירידה במשקל) ועד לתלונות על כאבים מהמחלה הגרמית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אנמיה – די שכיחה ולרוב מופיעה באבחנה (לעתים מתונה – המוגלובין ‪.)10-11‬‬ ‫‪‬‬
‫נגעים ליטיים – ל‪ 80%-‬מהחולים בעת האבחנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כאבי עצמות‬ ‫‪‬‬
‫אי ספיקת כליות – ב‪ 33%-‬מהחולים‬ ‫‪‬‬
‫היפרקלצמיה – כשיש מחלת עצם נרחבת‬ ‫‪‬‬
‫זיהומים‬ ‫‪‬‬
‫סמני פרוגנוסטיים ‪:‬‬

‫‪ ‬אמצעי הדמיה‬
‫‪Circulating PCs ‬‬
‫‪ ‬תגובה לטיפול – הרבה פעמים מבינים את‬
‫הפרוגנוזה יותר טוב לאחר תחילת הטיפול‪.‬‬
‫חוסר תגובה לטיפול מעיד על פרוגנוזה‬
‫פחות טובה‪.‬‬
‫‪ ‬חולים מבוגרים ושבריריים‬
‫‪ MRD ‬לאחר טיפול‬
‫פרה מיאלומה (פרה ממאיר)‬
‫‪ – FISH ‬סיכון גבוה ‪ /‬נמוך‬
‫‪ ‬מדד ‪ – ISS‬מתבסס על אלבומין ובטא ‪2‬‬
‫מיקרוגלובולין‪.‬‬
‫‪ ‬מחלה אקסטרא‪-‬מדולרית – הולכת הרבה‬
‫פעמים עם ‪ LDH‬גבוה‬

‫לצורך הגדרת מחלה פעילה דרושים ‪:‬‬

‫‪ ‬לפחות ‪ 10%‬של תאי פלסמה מונוקלונליים במח העצם‬
‫‪ ‬לזהות חלבון חד שבטי ברמה גבוהה בשתן או בדם‬
‫‪ CRAB ‬או ביומרקר אחד לפחות (פירוט בתחילת הסיכום)‬
 ‫הגבול בין ‪ ,MGUS‬מחלה זוחלת ומחלה פעילה ‪:‬‬
‫מיאלומה‬ ‫מיאלומה זוחלת‬ ‫‪MGUS‬‬
‫פעילה‬
‫יש פארא‪-‬‬ ‫מעל ‪ 3‬גר'‪/‬ד"ל חלבון‪ ,‬ו‪/‬או מעל ‪ 10%‬תאי‬ ‫פחות מ‪ 3-‬גר'‪/‬ד"ל‬ ‫פארא‪-‬פרוטאין‬
‫פרוטאין‬ ‫פלסמה‬
‫יותר מ‪10%-‬‬ ‫פחות מ‪10%-‬‬ ‫תאי פלזמה במח העצם‬
‫יש‬ ‫אין‬ ‫אין‬ ‫‪ CRAB‬או מרקרים‬
‫ב‪ 5-‬שנים ראשונות הסיכון הוא ‪ 10%‬לשנה‪,‬‬ ‫‪ 1%‬בשנה‪ .‬לרוב החולים עם‬ ‫הסיכון להפוך למיאלומה‬
‫לאחר מכן ‪ 3%‬לשנה ובהמשך ‪ 1% -‬לשנה‬ ‫‪ MGUS‬לעולם לא תהיה מיאלומה‪.‬‬ ‫ניתן לדעת למי יש יותר סיכון וכך לקבוע תדירות מעקב‬

‫מטופל עם ‪hyper‬‬
‫‪gamma globolinemia‬‬

‫נרצה לברר אם התהליך‬

‫מונוקלונלי‪/‬פוליקלונלי ע"י‬
‫‪SPEP‬‬

‫פוליקלונלי ‪ -‬לא ‪ ,MM‬אלא‬

‫מונוקלונלי ‪Plasma cell -‬‬
‫ראקטיבי ‪ -‬זיהום‪ ,‬מחלת‬
‫‪dycrasia‬‬
‫כבד‪ ,‬מחלה ‪AI‬‬

‫מיאלומה‬
‫פרה מיאלומה‬
‫סימפטומטית‪/‬פעילה‬

‫‪MGUS‬‬ ‫מיאלומה זוחלת‬

‫אם למשל יש חולה עם חלבון מונוקלונאלי‪ ,‬קריאטינין מוגבר ואנמיה‪ ,‬כדי לקבוע שמדובר במיאלומה אקטיבית עלינו להיות משוכנעים‬ ‫‪‬‬
‫שהפגיעה באיברי המטרה מיוחסת למיאלומה‪.‬‬

‫טיפול ‪:‬‬

‫נוגדנים מונוקלונליים –‬ ‫טיפול תומך‬ ‫השתלת מח עצם‬ ‫‪Novel agents‬‬ ‫כימותרפיה‬

‫השחקנים החדשים‬
‫‪Daratumumab ‬‬
‫)‪(Darzalex, anti CD38‬‬
‫‪ ‬נכנס השנה לקו שני‪ ,‬ונרשם‬
‫בארה"ב כקו ראשון‬
‫במיאלומה‪.‬‬
‫‪ ‬עושים מחקרים במיאלומה‬
‫זוחלת – הוא משנה את‬
‫המשחק והפחית חזרה‬
‫והישנות בכ‪70%-‬‬
‫‪Elotuzumab‬‬
‫עצמית‬
‫למשל‬ ‫השתלה מתורם‬ ‫‪Imids‬‬ ‫‪Melphalan ‬‬
‫ביספוספנטים‬ ‫עושים במיאלומה‬ ‫‪.Pomalidomide ,Lenalidomide ,thalidomide ‬‬ ‫(משתמשים גם‬
‫כדי לעשות‬ ‫לעתים רחוקות‬ ‫‪ ‬כולן זמינות בסל וניתנות אוראליות‪.‬‬ ‫בהשתלת מח עצם‬
‫‪reverse‬‬ ‫ובמצבים קיצוניים‪,‬‬ ‫‪ ‬פרופיל תופעות לוואי סביר‪.‬‬ ‫עצמית)‬
‫להרס של‬ ‫למשל באנשים‬ ‫‪ ‬תלידומיד עלולה לגרום לנוירופתיה פריפרית‪,‬‬ ‫‪Cyclophosphamide ‬‬
‫העצם‬ ‫צעירים מאוד עם‬ ‫האחרות פחות‪ ,‬אבל גורמות לפריחות‪.‬‬ ‫‪– Corticosteroids ‬‬
‫סיכון גבוה‪ ,‬כי יש‬ ‫‪ ‬עושות קצת קרישיות יתר ולכן ניתן אנטי‬ ‫פרדניזון ודקסמתזון ‪-‬‬
‫לפרוצדורה אחוז‬ ‫קואגולנטים ‪ /‬אספירין‪.‬‬ ‫בעלי פעילות אנטי‬
‫גבוה של ‪,relapse‬‬ ‫מיאלומה עצמאית‪,‬‬
‫סיבוכים ותמותה)‬ ‫מעכבי פרוטאזום‬ ‫וגם סינרגיטסים‬
‫‪ – Bortezomib (Velcade) ‬תת עורי פעם או‬ ‫לתרופות החדשות‬
‫פעמיים בשבוע‬ ‫וכמעט תמיד‬
‫‪ – Carfilzomib ‬בוריד פעם או פעמיים בשבוע‬ ‫משולבים‬
‫‪ - Ixazomib ‬בכדור‪.‬‬

‫הרכבת תכנית טיפול ‪:‬‬

‫‪maintanance‬‬
‫‪ ‬זה לא חד משמעי ולא בסל‪,‬‬
‫אבל מחקרים מראים את‬
‫החשיבות של זה‪ ,‬והרופאים‬
‫מנסים לתת לחלק מהחולים‪.‬‬
‫‪ ‬בארץ נותנים בורטזומיב‬
‫פעם בשבועיים‪ ,‬למרות‬
‫שרוב העבודות על‬ ‫‪ 2-3 ‬תרופות‬
‫לתלידומיד ורפלימיד שעוד‬
‫לא זמין בארץ כאחזקה‪.‬‬
‫קונסולידציה‬ ‫השתלת תאי אב עצמית‬ ‫אינדוקציה – קו ראשון‬
‫‪ ‬הטיפול ניתן‬ ‫‪ ‬מוציאים את התאים ממח העצם‪ ,‬נותנים ‪ Melphalan‬במינון‬ ‫‪ ‬מתחילים ממתן כמה תרופות‬
‫למשך‬ ‫גבוה‪ ,‬ולאחר יום מחזירים את התאים‪.‬‬ ‫יחד (בדר"כ ‪ ,2-3‬ממשפחות‬
‫חודשיים‬ ‫‪ ‬התרופה הורגת חלק גדול מתאי המיאלומה‪ ,‬והתאים משחזרים‬ ‫שונות)‬
‫שלושה‬ ‫את מח העצם‪.‬‬ ‫‪ ‬מתאימים את התרופות לחולה‬
‫לאחר‬ ‫‪ ‬בעבר היו משתילים עד גיל ‪ ,65‬ומעבר היה טיפול שמרני‪ .‬זה‬ ‫לפי קב' סיכון‪ ,‬גיל וקו‪-‬מורבידיות‬
‫ההשתלה‬ ‫‪ cut off‬שנקבע די שרירותית והיום משתילים עד ‪ ,75‬תוך‬ ‫‪ ‬מטרת האינדוקציה היא להוריד‬
‫התחשבות בקו‪-‬מורבידיות ועוד‪.‬‬ ‫את פעילות המחלה מהר ועמוק‬
‫כמו שנתנו‬ ‫‪ ‬רוב המחקרים מראים שלהשתלה יש חשיבות ויעילות ביחס‬ ‫ככל האפשר‬
‫באינדוקציה‬ ‫לתרופות החדשות במיוחד כדי להשיג ‪ MRD‬שלילי – סילוק‬ ‫‪ ‬קומבינציות אפשריות – ‪,VTD‬‬
‫המיאלומה ממח העצם‪.‬‬ ‫‪VD ,VCD‬‬
 ‫בחולים שעוברים השתלה עצמית בדר"כ יש ‪ – relapse‬החציון הוא ‪ 4.5-5‬שנים‪ .‬במצבים כאלה נותנים קו שני – אם עבר זמן רב ניתן לחזור‬ ‫‪‬‬
‫לתרופות קודמות‪ ,‬אך כיום הנטייה היא להשתמש באחרות‪.‬‬
‫טיפול תומך ע" נוזלים ואיזון כאבים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫רפואה מותאמת אישית – יש סנוניות ראשונות‪ ,‬למשל תרופה ייעודית ל‪ ,t1,14-‬ותרופה שמעכבת ‪ – )venetoclax( BCL2‬החולים מגיבים טוב‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בעיקר לשילוב עם ‪.velcade‬‬

‫מעקב‬

‫נעשה לאורך זמן‪ ,‬אנו מחפשים ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ .1‬תגובה לטיפול (ירידה של פארא‪-‬פרוטאין) ‪:‬‬
‫‪ o‬מתאימים את הטיפול לתגובה במטרה להגיע ל‪( MRD-‬למשל ‪ :‬אם ‪ IgG‬עלה או אם אין תגובה יפה לאחר שני מחזורים‪ ,‬נחליף את‬
‫הטיפול)‪.‬‬
‫‪ o‬הקו הראשון מצליח ב‪ 80%-‬מהמטופלים‪ ,‬ובאלה שלא נעבור לקו שני‪.‬‬
‫‪ o‬אם המטופל הגיב יפה לטיפול אך נשאר ‪ MRD‬חיובי‪ ,‬לא מקובל לעבור לקו שני‪ ,‬על אף ש‪ MRD negative-‬שורדים יותר (אין הצדקה‬
‫לטפל מכמה סיבות‪ ,‬למשל כי יש אנשים שחוזרים ל‪ MGUS-‬ונשארים כך שנים רבות‪ ,‬ובנוסף צריך "לשמור" אופציות לחולה בהמשך)‬
‫‪ o‬כשחולה עובר הישנות בודקים לאיזה תרופות הגיב בעבר ומתחשבים בתופעות הלוואי כדי להתאים תרופה שתהיה נסבלת עבורו‪.‬‬
‫‪ o‬כיום מתכננים לטווח ארוך מאחר ויודעים שמהלך המחלה ממושך‪.‬‬
‫‪ .2‬רעילות וסבילות‬
‫‪ .3‬פגיעה באיברי מטרה‬
‫במידת הצורך משנים מינונים או עוברים למשפחה אחרת של תרופות‪ ,‬אם למשל תופעות הלוואי אינן נסבלות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ברוב החולים‪ ,‬אם לא היה אבחון באבחנה מצליחים לנרמל את הקריאטנין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתחילה ניהול החולים מורכב‪ ,‬אך התוצאות טובות וזה מספק לראות את השיפור וההתאוששות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מתאימים את הטיפול לרמת הסיכון ‪:‬‬

‫‪ ‬בחולים עם מיאלומה ‪ HR‬בגלל ה‪ deletion 17( FISH-‬למשל) חשוב לתת טיפול אינטנסיבי ומשמר (ולא להפסיק)‪.‬‬
‫‪ ‬בחולים כאלה אפשר לעשות ‪ – tandem transplant‬השתלה כפולה ‪ :‬השתלה‪ ,‬והשתלה נוספת אחרי חודשיים (תמיד אוספים תאים‬
‫שמספיקים ליותר מהשתלה אחת כי לפעמים דרושה השתלה נוספת אחרי כמה שנים)‪ .‬טיפול כזה גורם לנסיגת המאפיינים של ה‪ ,HR-‬ועקומת‬
‫ההישרדות נעשית דומה לאלה שהם לא ‪.HR‬‬
‫‪ ‬בחולים קשישים‪ ,frail ,‬שאין להם יכולת ניידות כמעט ועוד נעדיף לתת ‪ 2‬תרופות ולא ‪ ,3‬ומינון נמוך יותר‪.‬‬
‫‪ ‬חולים עם נוירופתיה (בגלל סכרת למשל) – ננסה להימנע ממתן תרופות שגורמות לנוירופתיה (‪ )velcade, thilodamide‬או לכל הפחות‬
‫להפחית את מינון התרופות שגורמות לזה‪.‬‬
‫‪ ‬סטרואידים ‪ -‬יכולים להקשות על חולים מסוימים‪ ,‬בעיקר מבוגרים עם סוכרת (סטרואידים גורמים להיפרגליקמיה) ולכן עלולה להיות ירידה‬
‫בהיענות‪ . .‬צריך לאזן את מחלות הרקע כדי שיוכלו לסבול את הטיפול‪.‬‬
‫‪ ‬מיאלומה זו מחלה עם מהלך של התלקחות והישנות ושוב הפוגה‪ .‬בכל טיפול נוסף משך ההפוגה נוטה להתקצר‪ ,‬והתגובה הבאה נוטה להיות‬
‫יותר סוערת‪ ,‬עד ‪,‬למצב של מחלה עמידה לאחר מס' שנים – ‪Relapsed refractory multiple myeloma (RPMM‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2015‬‬

 ‫סיכומון ‪ – 14‬לוקמיה לימפתית כרונית ‪chronic lymphocytic leukemia‬‬

‫)‪ Chronic lymphocytic leukemia (CLL‬וההפרעה שזהה לה )‪ small lymphocytic lymphoma (SLL‬זו ממאירות של תאי ‪ B‬פריפריים (לא‬ ‫‪‬‬
‫ממח העצם)‪.‬‬
‫ההבדל בין ‪ CLL‬ל‪ SLL-‬נובע מרמת לימפוציטוזיס בדם – לרוב המטופלים יש רמה גבוהה מספיק של לימפוציטוזיס כדי להגדיר את המחלה כ‪.CLL-‬‬ ‫‪‬‬

‫התמונה האופיינית של ‪: CLL‬‬

‫‪ ‬גבר מבוגר (הגיל החציוני הוא ‪ )70‬עם בלוטות לימפה מוגדלות (=לימפאדנופתיה)‪ ,‬טחול מוגדל ולעתים גם כבד מוגדל‪.‬‬
‫‪ ‬על העור יופיעו פטכיות ולפעמים פורפורות‪ ,‬שמצביעות על טרומובוציטופניה‬
‫‪ ‬בדגימת מח עצם נראה שהוא מוסנן כולו ע"י לימפוציטים שנראים קטנים ובשלים‬
‫‪ ‬מדגימה מדם פריפרי נראה עודף לימפוציטים‪ ,‬תאים מרוחים שמכונים ‪ basket cell‬ומיעוט עד כדי חסר של תרומבוציטים במשטח‬
‫‪ ‬התא הממאיר הוא תא ‪ B‬שנראה תקין‪ .‬אחד המאפיינים שלו הוא ביטוי של ‪ CD5‬שלרוב לא מאפיין תאי ‪( B‬אלא תאי ‪)T‬‬
‫‪ ‬התמונה האופיינית של ‪ SLL‬היא דומה‪ ,‬אך מח העצם לא מעורב ואין מספיק תאים בדם הפריפרי‬

‫ממאירות לימפתית ‪:‬‬

‫‪ ‬גידול לימפטי ממאיר מתחיל בפגם באחד מהשלבים של התפתחות התא במע' הלימפתית‪ .‬בהתאם לסוג התא‪ ,‬יוגדר סוג הלימפומה‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ CLL-‬התא הוא תא בשל‬
‫‪ ‬לימפומה – גידול של בלוטות לימפה‪ ,‬לוקמיה – מקור התא הממאיר במח העצם‬

‫לוקמיות‬

‫לימפומות‬
‫לוקמיה כרונית‬ ‫לוקמיה חריפה‬

‫לימפומות‬ ‫לימפומות‬
‫אינדולנטיות‬ ‫אגרסיביות‬
‫‪CLL‬‬ ‫‪ALL‬‬

‫אפידמיולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬לוקמיה – ממאירות לא מאד שכיחה‪ ,‬מהווה כ‪ 3%-‬מכלל מקרי הסרטן החדשים בארה"ב בשנה‪.‬‬
‫‪– CLL o‬הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי‪ ,‬אחראית ל‪ 30%-‬מהלוקמיות במבוגרים‪.‬‬
‫‪ ‬לימפומה – מהווה כ‪ 4%-‬מכלל מקרי הסרטן החדשים בארה"ב בשנה‪.‬‬
‫‪ ‬שיעור התמותה משתי המחלות הוא ‪3%-4%‬‬
‫‪ – SLL o‬היא לא השכיחה בין הלימפומות‪ ,‬ומהווה רק ‪.6%‬‬
‫‪ ‬יש ‪ 16,000‬מקרים חדשים בשנה בארה"ב ‪:‬‬
‫‪ 4.2 o‬ל‪ 100,000-‬בלי חלוקה לגיל‪.‬‬
‫‪ 2 o‬ל‪ 100,000-‬מתחת לגיל ‪( 60‬פחות מ‪ 30%-‬מהמקרים – המחלה לא שכיחה מתחת לגיל ‪ 65‬ונדירה מתחת לגיל ‪)45‬‬
‫‪ 30 o‬ל‪ 100,000-‬מעל גיל ‪70‬‬
‫‪ ‬זזו מחלה כרונית עם שרידות גבוהה (השרידות החיצונית היא ‪ 9‬שנים)‪ ,‬ולכן ה‪ prevalence-‬הרבה יותר גבוה (‪ 105,000‬חולים בארה"ב)‪.‬‬
‫‪ ‬חציון גיל האבחון הוא ‪ 70‬והשכיחות בגברים גבוהה פי ‪ 2‬לעומת נשים‬
‫‪ ‬כשהמחלה מתקדמת יש עלייה בתחלואה ובתמותה‪ ,‬הרבה פעמים כתוצאה מזיהומים‬

‫ההיסטוריה הטבעית של ‪: CLL‬‬

‫‪ ‬מתרחשת פרוליפרציה מונוקלונלית של תאי ‪ B‬בשלים והצטברות שלהם בדם‪ ,‬במח העצם‪ ,‬בקשריות הלימפה ובטחול (המעבר הוא דרך הדם‬
‫והתאים יכולים להגיע לכל מקום)‬
‫‪ ‬התאים מאופיינים בירידה באפופטוזיס ועלייה בפרוליפרציה‪ ,‬לכן הם שורדים יותר טוב‪.‬‬
‫‪ ‬המחלה היא אינדולנטית‪ ,‬לעתים מתגלה במקרה ומתפתחת לאורך שנים רבות‪ .‬כמו כן‪ ,‬היא הטרוגנית ואינה זהה אצל כל אחד‪.‬‬
‫‪ ‬המחלה עמידה יותר לטיפול ואינה ברת ריפוי באמצעים הקיימים כיום‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ 30%-‬מהמטופלים עם המחלה האינדולנטית תוחלת החיים זהה לתוחלת החיים של אנשים בריאים באותו גיל ‪ ‬חלק מהחולים ימותו עם‬
‫המחלה ולא כתוצאה ממנה‪ .‬ב‪ 10%-‬מהמקרים יש מחלה יותר אגרסיבית‪ ,‬ואז תוחלת החיים הצפויה היא ‪ 1-3‬שנים‪.‬‬

‫אטיולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬האטיולוגיה למחלה אינה ידועה‪.‬‬
‫‪ ‬לא הוכח כל קשר סביבתי‪ ,‬גם לא לגורמים ידועים כמו קרינה‪ alkylating agents ,‬וכימיקלים נוספים‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ 5%-10%-‬מהחולים יש ‪ CLL‬עם קשר משפחתי מדרגה ראשונה או שנייה‪ ,‬ועד ‪ 17%‬מהחולים הם בעלי קרוב משפחה עם ‪.1MBL‬‬

‫‪Monoclonal B-Cell Lymphocytosis – MBL 1‬‬

 ‫יש ‪ anticipation‬למחלה – בדור הבא המחלה תופיע לרוב מוקדם יותר (ב‪ 10-‬שנים)‬ ‫‪‬‬

‫אבחון של ‪: CLL‬‬
‫‪ ‬לימפוציטוזיס של לימפוציטים קטנים‪ ,‬מונוקלונליים ובוגרים‪ ,‬מעל ‪ 5,000‬למיקרוליטר (תקין – ‪)4,000‬‬
‫‪ ‬מתחת ל‪ 55%-‬לימפוציטים א‪-‬טיפיקליים או לא בוגרים בדם הפריפרי‪.‬‬
‫‪ ‬מעורבות של מח העצם – יותר מ‪ 30%-‬לימפוציטים‪.‬‬
‫‪ ‬התרבות קלונלית של תאי ‪ B‬אבנורמליים ‪:‬‬
‫‪ o‬צפיפות נמוכה של ‪ IgM( surface Ig‬או ‪ )IgD‬עם שרשרת קלה שהיא ‪ kappa‬או ‪.lambda‬‬
‫‪ o‬אנטיגנים אופייניים לתאי ‪ CD20 .CD19, CD20, CD23 – B‬הוא בביטוי חלש‪.‬‬
‫‪ o‬ביטוי של ‪ – CD5‬ייחודי‪ ,‬לרוב זה סמן של תאי ‪.T‬‬
‫‪ ‬ביופסיית מח עצם לא נחוצה לאבחנה‪ ,‬ניתן לעשות אבחנה מהדם הפריפרי‬

‫‪Binet classification‬‬
‫‪ – Stage A ‬פחות מ‪ 3-‬אזורים של‬
‫לימפאדנופתיה‪ ,‬חציון של ‪ 10‬שנים‬
‫‪ – Stage B ‬מעל ‪ 3‬אזורים של‬
‫לימפאדנופתיה‪ ,‬חציון של ‪ 5-7‬שנים‬
‫‪ – Stage C ‬אנמיה (המוגלובין מתחת ל‪10-‬‬
‫מ"ג לד"ל) או טרומבוציטופניה (מתחת ל‪-‬‬
‫‪ 100,000‬למיקרוליטר)‪ ,‬חציון שרידות של‬
‫פחות מ‪ 3-‬שנים‬
‫‪: Staging‬‬
‫‪ staging – Ray system‬קליני‬
‫‪ – 0 ‬סיכון נמוך‪ ,‬לימפוציטוזיס‪ ,‬חציון שרידות של יותר מ‪ 10-‬שנים‪ .‬הלימפוציטים יכולים להגיע לרמה של‬
‫‪ 300,000-400,000‬בלי סימפטומים‪ ,‬אך כיום בדר"כ מאבחנים את זה לפני רמה כזו‬
‫‪ ,intermediate risk – 1 ‬לימפאדנופתיה‪ ,‬חציון שרידות של יותר מ‪ 7-‬שנים‬
‫‪ ,intermediate risk – 2 ‬יחד עם הגדלה של הטחול עם‪/‬בלי הגדלה של הכבד‪ ,‬חציון שרידות של יותר מ‪7-‬‬
‫שנים‬
‫‪ ,high risk – 3 ‬מתווספת גם אנמיה מתחת ל‪ 11-‬מ"ג לד"ל‪ ,‬חציון שרידות ‪ 2-5‬שנים‬
‫‪ ,high risk – 4 ‬מתווספת טרומבוציטופניה (במנגנון לא אימוני)‪ ,‬חציון שרידות ‪ 2-5‬שנים‬
‫‪ ‬האנמיה והטרומבוציטופניה נגרמות כי מח העצם מוסנן מאד‪ ,‬והתאים ההמטופויטים הנורמליים לא‬
‫מצליחים לתפקד‬

‫‪: Monoclonal B-Cell Lymphocytosis – MBL‬‬

‫‪ ‬המצב הפרה ממאיר של ‪ ,CLL‬הוגדר לראשונה ב‪2005-‬‬
‫‪ ‬במצב זה יש פחות מ‪ 5,000-‬תאי ‪ B‬קלונליים למיקרוליטר‬
‫‪ ‬מתחלק ל‪ 2-‬סוגים ‪:‬‬
‫‪ – LC-MBL (low count) .1‬ספירה נמוכה מ‪ 500-‬למיקרוליטר של תאי ‪ B‬קלונליים‪ ,‬לרוב מצב זה נשאר יציב‬
‫‪ – HC-MBL (high count) .2‬ספיגה גבוהה מ‪ 500-‬למיקרוליטר של תאי ‪ B‬קלונליים‪ ,‬בעל סיכון שנתי של ‪ 1.1%‬להתקדם ל‪CLL-‬‬
‫‪ ‬מבחינת הגדרה צריכים להיות א‪-‬סימפטומטיים‪ ,‬עם קשריות לימפה קטנות מ‪ 1.5-‬ס"מ‪ ,‬בלי אנמיה ובלי טרומבוציטופניה‬
‫‪ ‬שכיחות מצב זה תלויה בגיל וברגישות של המבחן‪ ,‬ב‪ FACS-‬שמבוסס על ‪ 4-5‬מרקרים הרגישות מגיעה ל‪3%-6%-‬‬

‫מהלך קליני ‪:‬‬

‫‪ ‬רבים מהחולים הם א‪-‬סימפטומיים באבחון וגם זמן רב לאחר מכן ‪ -‬האבחון הוא לרוב מקרי‪.‬‬
‫‪ ‬הסימפטומים הראשונים שמופיעים הם הגדלה של קשריות הלימפה או אנמיה ובהמשך מופיעה פגיעה בתפקוד מח העצם – זיהומים‪ ,‬אנמיה‬
‫וטרומבוציטופניה‪.‬‬
‫‪ ‬במחלה מתקדמת רואם היפוגמאגלובולינמיה עם ירידה ב‪ Ig-‬מסוגים שונים שמביאה לזיהומים‬
‫‪ ‬סיבוכים ארוכי טווח ‪:‬‬
‫‪Richter's transformation‬‬ ‫תופעות אוטואימוניות‬
‫‪ ‬טרנספורמציה ללימפומה אגרסיבית – מתרחשת ב‪ 1%-‬מחולי ה‪ CLL-‬כל‬ ‫‪ ‬יש תופעות ‪ AI‬שאופייניות ל‪ CLL-‬יותר מאשר למחלות אחרות‪ ,‬כמו אנמיה‬
‫שנה‪ ,‬וסה"כ מתרחשת ב‪ 2%-10%-‬מכלל חולי ה‪.CLL-‬‬ ‫המוליטית אוטואימוניות או ‪.immune thrombocytopenic purpura‬‬
‫‪ ‬הלימפומה היא בעיקר מסוג ‪ ,large B cell lymphoma‬היא אגרסיבית‬ ‫‪ ‬אנמיה המוליטית – מופיעה ב‪ 10%-15%-‬מהמקרים והיא ‪coomb's positive‬‬
‫וקשה לריפוי‪.‬‬ ‫ב‪ 35%-‬מהמקרים‬
‫‪ ‬במקרים נדירים יש הופעה של ‪.Hodgkin lymphoma‬‬ ‫‪ – Pure red cell aplasia – PRCA ‬ב‪ 6%-‬מהמקרים‪ .‬במצב זה אין שורה אדומה‪,‬‬
‫‪ ‬המופע כולל סימפטומים סוערים עם קליניקה של חום‪ ,‬הזעות לילה‪,‬‬ ‫כולל תאים צעירים ורטיקולוציטים‪.‬‬
‫ירידה במשקל‪ ,‬הגדלה של בלוטות לימפה‪ LDH ,‬גבוה והיפרקלצמיה‪.‬‬ ‫‪ – Immune mediated thrombocytopenia ‬ב‪ 5%-10%-‬מהמקרים‪ ,‬גורמת‬
‫‪ ‬הטיפול דומה לטיפול של ‪ large B cell lymphoma‬וכולל במקרים‬ ‫לפטכיות ופורפורה‬
‫מסוימים השתלת תאי גזע אלוגנאית‬ ‫‪ ‬גרנולוציטופניה – ב‪ 0.5%-‬מהמקרים‬
‫‪ ‬הפרוגנוזה לא טובה‬ ‫‪ ‬תופעות ‪ AI‬אחרות אינן שכיחות‬

‫קשריות לימפה‬ ‫מח עצם‬
‫‪ ‬כל המבנה של הבלוטה מחוק לחלוטין‬ ‫‪ ‬מעל ‪ 30%‬סלולריות של לימפוציטים במח העצם‬
‫‪ ‬יש ‪ – pseudo-follicles‬מרכזי‬ ‫‪ ‬השינוי המורפולוגי במח העצם יכול להיות‬
‫פרוליפרציה עם פרו‪-‬לימפוציטים ופרא‪-‬‬ ‫ממספר דפוסים‪ ,‬ולדפוס יש משמעות‬
‫אימונובלסטים שסביבם רק לימפוציטים‬ ‫פרוגנוסטית ‪:‬‬
‫בשלים‬ ‫‪ .1‬דפוס נודולרי – נודולים תאיים צפופים יותר‬
‫‪ .2‬דפוס ‪ – interstitial‬הסננה רבה של תאים בין‬
‫הרכיבים התקינים‬
‫מורפולוגיה ‪:‬‬
‫משטח דם פריפרי‬
‫‪ ‬לימפוציטוזיס עם הרבה לימפוציטים בשלים (קטנים‬
‫ובעלי מראה בשל עם גרעין דחוס)‬
‫‪ ‬תאים מרוחים – תאי ‪ basket‬או ‪– smudge‬‬
‫אופייניים ל‪ CLL-‬אך לא רק‪ ,‬ולכן אי אפשר לאבחן על‬
‫פיהם‬
‫‪ ‬אנמיה וטרומבוציטופניה‬
 ‫‪ ‬יש עבודות שמראות שקשרית הלימפה‬
‫היא אתר האקטיבציה והפרוליפרציה של‬
‫הממאירות ב‪ CLL-‬ולא מח העצם או הדם‬
‫‪ SLL ‬תיראה דומה – זו אותה מחלה עם‬
‫קליניקה שונה‬
‫דפוס דיפוזי – הסננה של התאים באופן‬
‫מוחלט‪ ,‬פרוגנוזה פחות טובה‬
‫‪.3‬‬ ‫‪ ‬לעתים יש תאים קצת יותר א‪-‬טיפיים‪ ,‬פרו‪-‬‬
‫לימפוציטים עם גרעינון (תאים שנראים צעירים יותר)‬
‫– כשיש פחות מ‪ 55%-‬זה מוגדר כ‪ ,CLL-‬אך אם יש‬
‫הרבה תאים כאלו לרוב מדובר במחלה אגרסיבית‬
‫יותר מ‪CLL-‬‬

‫הפנוטיפ של תאי ‪ B‬ב‪: CLL-‬‬

‫‪ ‬לתאי ה‪ CLL-‬יש טביעת אצבע ייחודית‪ ,‬וניתן לראות את הפנוטיפ של התאים ב‪.FACS-‬‬
‫‪ ‬ה‪ flow cytometry-‬מקנה שני פרמטרים אופייניים לתאים ‪:‬‬
‫‪ – Forward scatter .1‬גודל התאים‬
‫‪ – Side scatter .2‬רמת הגרגור של התאים‬
‫‪ o‬תאים שונים ממוקמים במקומות שונים על הסקאלה של גודל ‪ +‬גרגור‪ ,‬וכך ניתן לאפיין אותם‪.‬‬
‫‪ ‬ניתן גם לסווג את התאים ב‪ FACS-‬על סמך המרקרים שהם מבטאים – מסמנים את התאים עם סמנים פלורסנטיים וכך מגדירים אותם בהתאם‬
‫לאימונו‪-‬פנוטיפ שלהם‪ .‬המרקרים הרלוונטיים של ‪: CLL‬‬
‫‪ CD10‬שלילי‬ ‫‪CD200+‬‬ ‫‪ Kappa‬או ‪lambda‬‬ ‫‪SmIg‬‬ ‫‪CD19, CD20,CD23‬‬ ‫‪CD5‬‬
‫מסייע להבדיל מ‪-‬‬ ‫מסייע להבדיל מ‪-‬‬ ‫יש ביטוי של סוג אחד של‬ ‫מתבטא‬ ‫‪ ‬סמנים של תאי ‪B‬‬ ‫מרקר שלא נמצא על תאי‬
‫‪follicular lymphoma‬‬ ‫‪mantle cell‬‬ ‫שרשרת קלה בלבד (מעיד על‬ ‫במידה‬ ‫‪ CD20 ‬מתבטא מעט‬ ‫‪ B‬נורמליים אלא על תאי‬
‫‪lymphoma‬‬ ‫קלונליות)‬ ‫מועטה‬ ‫ומהווה מטרה לטיפול‬ ‫‪T‬‬

‫אם יש שילוב של ‪ CD19 +‬ו‪ CD5 +-‬יש להעלות את האפשרות של ‪CLL‬‬ ‫‪‬‬

‫אבחנה מבדלת ‪:‬‬

‫‪ ‬האבחנה המבדלת של לימפוציטוזיס כוללת מספר מצבים לימפו‪-‬פרוליפרטיביים‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ immune phenotyping-‬עוזר לאבחן ביניהם‪ ,‬האבחנה המבדלת היא ‪:‬‬
‫מצבים קלונליים‬ ‫גורמים זיהומיים‬
‫‪Prolymphocytic leukemia ‬‬ ‫מצב זה לא יהיה בכלל מונוקלונאלי‬
‫‪Hairy cell leukemia ‬‬
‫‪Mantle cell lymphoma ‬‬
‫‪Lymphoplasmcytic lymphoma ‬‬
‫‪Follicular lymphoma ‬‬

‫כל המצבים הקלונליים הם מחלות לימפו‪-‬פרוליפרטיביוות שיכולות לעבור לדם‬ ‫‪‬‬

‫אמנם יש חפיפות בין המצבים מבחינת אימונו‪-‬פנוטיפ‪ ,‬אך בשילוב של הסמנים נוצרת חתימה ייחודית‬ ‫‪‬‬
‫‪ score – Matutes score‬שמבוסס על האימונו‪-‬פנוטיפ של ‪ CLL‬ועוזר בעיקר במצבים שאינם טיפוסיים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מעל ‪ 4‬נקודות ‪ ‬בטוח ‪CLL‬‬
‫‪ o‬מתחת ל‪ 3-‬נקודות ‪ ‬צריך לחשוב על אבחנה אחרת‬

‫אבנורמליות כרומוזומליות ב‪: CLL-‬‬

‫‪ 20%-50% ‬מהשינויים ניתן לראות בציטוגנטיקה רגילה (קריוטיפ)‪ .‬הבעיה שקריוטיפ דורש שהתאים יהיו בחלוקה‪ ,‬אבל הפרוליפרציה של התאים‬
‫מאד איטית‪.‬‬
‫‪ 80% ‬מהשינויים ניתן לראות ב‪.FISH-‬‬
‫‪ ‬קריוטיפ מורכב ‪ – complex karyotype‬מצב בו יש למעלה מ‪ 3-‬הפרעות כרומוזומליות‪ .‬נצפה ב‪ 15%-‬מהמקרים (פחות חשוב בשלבים‬
‫ראשונים של המחלה)‬
‫‪ o‬לשינויים הכרומוזומליים יש משמעות פרוגנוסטית – לקריוטיפ מורכב יש פרוגנוזה רעה יותר (התקדמות מהירה יותר‪ ,‬שרידות קצרה יותר‬
‫וסיכוי מוגבר –‪.)Richter transformation‬‬
‫‪ ‬שינויים כרומוזומליים חשובים (מסודרים עפ"י טיב הפרוגנוזה מימין [פרוגנוזה טובה] לשמאל [פוגנוזה גרועה])‬
‫‪Del17p‬‬ ‫‪Del11q‬‬ ‫‪Trisomy 12‬‬ ‫‪Del13q‬‬
‫‪ ‬מחלה מהירה עם תגובה גרועה לכימותרפיה‬ ‫‪ ‬אזור שמכסה גם את גן ה‪ATM-‬‬ ‫‪ ‬שינוי שמאופיין‬ ‫‪ ‬ההפרעה השכיחה ביותר‬
‫ושרידות נמוכה – ‪treatment free survival‬‬ ‫‪ ‬מחלה שמופיעה בגיל צעיר יותר‪ ,‬לרוב‬ ‫בלימפוציטים א‪-‬טיפיקליים‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה טובה‬
‫של פחות משנה‪ ,‬ושרידות כוללת של פחות‬ ‫בגברים‬ ‫‪ ‬פרוגנוזה דומה ל‪Del13q-‬‬ ‫‪ ‬נמחקים ה‪microRNA -‬‬
‫מ‪ 3-‬שנים‬ ‫‪ ‬רואים ‪bulky lymphadenopathy‬‬ ‫אך קצת פחות טובה‬ ‫‪ mir 15a‬ו‪mir 16-1-‬‬
‫‪ ‬באזור זה נמצא ‪P53‬‬ ‫ויש סיכון מוגבר לחזרה של המחלה‬ ‫שנמצאים על ‪13q14‬‬

‫חשיבות ‪ miRNA‬ב‪: CLL-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ CLL o‬היתה הדוגמה הראשונה למעורבות עיקרית של ‪ microRNA‬בפתוגנזה של סרטן‪.‬‬
‫‪ MiR156/16 o‬הם ‪ tumor suppressors‬שנמצאים על ‪ 13q14‬שנמחק באחוז ניכר ממקרי ה‪CLL-‬‬
‫‪ o‬התפקיד של ה‪ miRs-‬הללו הוא בדיכוי התפקוד של ‪ BCL-2‬שהוא גן אנטי אפופטוטי – כשהם נמצאים יש עלייה באפופטוזיס‪ ,‬וכשהם‬
‫חסרים (כמו במצב של מחיקה) יש ירידה באפופטזויס ועלייה בשרידות התאים‬

‫‪ ‬יש שתי נקודות במהלך המעבר מ‪ mature naïve B cell-‬לתא פלזמה או תא זיכרון שמהוות נקודות התפתחות של ‪: CLL‬‬
‫‪mutated IGHV - Post germinal center‬‬
‫‪ ‬האזור הוריאבילי עבר ‪somatic hyper mutations‬‬
‫‪T cell dependent ‬‬
‫‪ ‬מתרחש מיד לפני ההתפתחות לתא פלזמה‪/‬תא זיכרון‬
‫‪ ‬פרוגנוזה טובה יותר – בדר"כ ‪ 10‬שנים ואף יותר (יוצא דופן‬
‫הוא ‪ ,VH3-21‬לו יש פרוגנוזה גרועה יותר)‬
‫‪ ‬השכיחות היא ‪60%‬‬
‫מוטציות בתהליך התמיינות תאי ה‪: B-‬‬
‫‪ ‬התאים הממאירים ב‪ CLL-‬הם תאי ‪ B‬בשלים‪.‬‬
‫‪Un mutated IGHV - Pre-germinal center‬‬
‫‪ ‬האזור הוריאבילי לא עבר ‪somatic hyper mutations‬‬
‫‪T cell independent ‬‬
‫‪ ‬מתרחש בשלב התחלתי בהתפתחות האפיניות הגבוהה לאנטיגן‬
‫‪ ‬פרוגנוזה גרועה יותר – מצב ממאיר יותר‪ ,‬מחלה מתקדמת יותר‪ ,‬מאפיינים ציטוגנטיים‬
‫חמורים יותר‪ ,‬התפתחות קלונאלית רבה יותר ועמידות לטיפול‬
‫‪ ‬השכיחות היא ‪40%‬‬

‫במהלך ההתפתחות‪ ,‬תא ה‪ B-‬עושה רקומבינציה מסודרת של ‪ VHDJH‬ושל ‪ VLJL‬ליצירה של ה‪ Ig binding site-‬לאנטיגן‪ ,‬כך שהוא יוצר ‪BCR‬‬ ‫‪‬‬
‫ספציפי שמאפיין ‪ clone‬מסוים של תאי ‪ .B‬הרה‪-‬קומבינציה הזו מאפשרת את ה‪.B cell diversity-‬‬
‫גם לאחר הרקומבינציה מתרחשים שינויים – אם הרצף שונה ביותר מ‪ 2%-‬מה‪ ,germline-‬זה מעיד על מגע עם אנטיגן ותגובה אליו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בדיקת ה‪ mutation status-‬היא בדיקה מורכבת שאינה רוטינית‪ ,‬לכן מנסים למצוא מרקרים שיעידו על סוג ה‪ ,CLL-‬לדוגמה ‪: ZAP 70‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מהווה ‪ surrogate‬למצב ה‪ ,un mutated-‬אך לא ב‪ 100%-‬מהמקרים (בעד ‪ 20%‬מהמקרים יש אי התאמה)‬
‫‪ ZAP70 o‬הוא בעיקרון חלבון של תאי ‪ ,T‬שמתבטא באופן אברנטי על תאי ‪ .CLL‬גודלו ‪ 70‬קילו‪-‬דלטון והוא ‪ tyrosine kinase‬שנקשר לשרשרת‬
‫זיתא של ה‪ TCR-‬ומעביר סיגנלים ‪ down stream‬לתא‪.‬‬
‫‪ o‬ניתן לבדוק את הביטוי שלו בצביעה אימונו‪-‬היסטוכימיות‪.‬‬
‫‪ o‬ביטוי נמוך של ‪ ZAP70‬נמצא בקורלציה לשרידות טובה יותר‪.‬‬

‫הקשר עם המיקרו‪-‬סביבה ‪:‬‬

‫‪ ‬ב‪ CLL-‬לסביבת התא יש משמעות לשרידות שלו‪.‬‬
‫‪ ‬לתאי ה‪ CLL-‬יש אינטראקציה עם תאים רבים (תאי ‪ ,T‬תאים מזנכימליים‪ nurse like cells ,‬ועוד) – האינטראקציה רלוונטית לפרוליפרציה‬
‫ולשרידות של תאי ה‪ ,CLL-‬וגם ל‪ homing-‬שלהם במעבר ממח העצם לקשריות הלימפה והדם‪.‬‬
‫‪ ‬אחת המולקולות החשובות בהקשר זה היא ‪ – BTK‬חלבון תוך תאי בתאי ה‪ CLL-‬שמושפע מסיגנלים סביבתיים ומשפיע על תהליכים בתא‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ BCR pathway-‬ו‪: BTK-‬‬
‫‪ BCR o‬מבקר על מגוון תהליכים תוך תאיים שחיוניים לתאי ‪ B‬נורמליים וממאירים – פרוליפרציה‪ ,‬התמיינות ואפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ o‬במסגרת מסלול הסיגנל יש זרחון של ‪ tyrosine kinase‬רבות‪ ,‬בין השאר ‪BTK‬‬
‫‪ Down stream o‬במסלול יש שפעול של ‪ NFK-B‬שמעודד את כל התהליכים שתומכים בתא‪.‬‬
‫‪ o‬ב‪ CLL-‬יש ביטוי יתר ופעילות יתר של ‪ ,BCR‬ואלו מובילים לפרוליפרציה ושרידות לא מבוקרים של התאים הממאירים‪.‬‬
‫‪ o‬האקטיבציה של ‪ BCR‬בולטת יותר ב‪un mutated CLL-‬‬
‫‪ o‬הסיגנלים דרך ‪ BCR‬חשובים בכל מיני שלבים של התא – תגובה אימונית אדפטיבית‪ ,‬התפתחות תאי ‪antigen independent B cell ,B‬‬
‫‪ ,maturation‬תאי ‪ B‬בוגרים בדם הפריפרי‪.‬‬
‫‪ o‬ל‪ BTK-‬באופן ספציפי יש תפקיד ב‪ 2-‬מסלולים ‪:‬‬
‫)‪Chemokine receptor and adhesion molecule (integrin‬‬ ‫‪- Antigen induced BCR signaling‬‬
‫‪ ‬דרכם ‪ BTK‬משפיע על מיגרציה‬ ‫‪ ‬שרידות של תאי ה‪B-‬‬
‫‪ ‬פרוליפרציה‬
‫‪ ‬התמיינות‬
‫‪ ‬ייצור נוגדנים‬
‫‪– Ibrutinib‬תרופה שמעכבת את ‪ ,BTK‬בעלת מספר השפעות ‪:‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ .1‬אינדוקציה למוות של התא ‪ ‬אפופטוזיס‬
‫‪ .2‬עיכוב הפרוליפרציה וה‪homing-‬‬
‫‪ .3‬פיזור מחדש של תאי ‪ CLL‬מהרקמות לדם הפריפרי‬
‫‪ .4‬קלינית – כיווץ מהיר של קשריות הלימפה לצד עלייה חולפת בלימפוציטוזיס (בגלל הפיזור מחדש)‪.‬‬
‫‪ ‬תרופה זו שינתה את הטיפול ב‪ ,CLL-‬וגם חולים שהציגו עמידות לכימותרפיה מגיבים אליה‪.‬‬
‫‪ ‬לקיחתה אינה מלווה בתופעות לוואי קשות‪.‬‬
‫‪ ‬למרות שהבלוטות מתכווצות מהר‪ ,‬הפסקה בשלב מוקדם של הטיפול תביא לחזרה מהירה של המחלה‪.‬‬
‫‪ ‬התרופה ניתנת בשילוב כימותרפיה ונוגדנים – תחילה רואים הצטמקות של הבלוטות ובהמשך גם ניקוי של מח העצם‪.‬‬

‫מוטציות גנטיות ב‪: CLL-‬‬

‫‪ ‬בעזרת ‪ WGS‬של תאי הגידול הצליחו למצוא מוטציות בגנים שקשורים ל‪ CLL-‬מעבר לאבנורמליות הכרומוזומליות ‪:‬‬
‫‪BIRC‬‬ ‫‪MYD88‬‬ ‫‪SF3B1‬‬ ‫‪Notch 1‬‬ ‫)‪P53 (TP53‬‬
‫‪ ‬אדפטור חיוני לקומפלקס ה‪TLR-‬‬ ‫‪ ‬רכיב בספלייסוזום‬ ‫‪ ‬הטרודימר ממברנלי עם אזור חוצה‬ ‫‪ ‬ב‪ del17p-‬יש הפרעה‬ ‫תפקיד הגן‬
‫‪ ‬מופיע ב‪-‬‬ ‫שמעבד ‪ RNA‬ל‪-‬‬ ‫ממברנה אחד‪.‬‬ ‫ל‪ P53 – TSG-‬ב‪90%-‬‬ ‫‪ +‬מאפיינים‬
‫‪ ‬מוטנטי בממאירויות נוספות של‬ ‫‪.mRNA‬‬ ‫‪ ‬החלק התוך תאי שלו הוא פקטור‬ ‫מהמקרים‪.‬‬ ‫נוספים‬
‫תאי ‪ B‬כמו ‪,DLBCL‬‬ ‫שעתוק‪ ,‬שמשוחרר ע"י גמא‬
 ‫‪lymphoplasmacytic‬‬ ‫‪ ‬מוטציות ‪missense‬‬ ‫סקרטאז ועובר טרנסלוקציה לגרעין‬ ‫‪ ‬ב‪ 40%-‬מהמטופלים‬
‫‪ lymphoma‬ו‪marginal cell -‬‬ ‫בו גורמות לשחבור‬ ‫ליצירת קומפלקסי שעתוק‪.‬‬ ‫עם מוטציות ב‪ P53-‬אין‬
‫‪lymphoma‬‬ ‫לא תקין‬ ‫‪ ‬החלבון מבקר על ביטוי של גנים‬ ‫‪.del17p‬‬
‫‪ ‬באסוציאציה עם‬ ‫רבים כמו ‪ NFKB‬ו‪cMYC-‬‬
‫‪ del11q‬ו‪U-CLL-‬‬ ‫‪ ‬באסוציאציה ל‪ U-CLL-‬וטריזומיה‬
‫‪.12‬‬
‫‪ 3%-5%‬מהמקרים בעת האבחון‪.‬‬ ‫‪ 5%-15%‬בעת האבחון‪,‬‬ ‫מוטציית אקטיבציה של ‪ NOTCH1‬ב‪-‬‬ ‫ב‪ 5%-10%-‬מהחולים בעת‬ ‫היארעות‬
‫ו‪ 15%-20%-‬מהמקרים‬ ‫‪ CLL‬מופיעה ב‪ 10%-‬מהמקרים בעת‬ ‫האבחנה‪ ,‬ובאחוזים גבוהים‬ ‫המוטציה‬
‫שרפרקטורים לטיפול ב‪-‬‬ ‫האבחון‪ 20% ,‬מהמקרים שרפרקטורים‬ ‫משמעותית במטופלים עם‬
‫‪fludarabine‬‬ ‫לטיפול כימותרפי ו‪ 30%-‬ממקרי‬ ‫‪ relapse‬של המחלה אחרי‬
‫‪( Richter transformation‬סיכון‬ ‫טיפול‬
‫מוגבר פי ‪ 20‬לטרנספורמציה)‬
‫קשור לשרידות נמוכה‬ ‫בחלק מהמקרים נצפתה ירידה‬ ‫המוטציה בעלת משמעות‬ ‫משמעות‬
‫יותר‪.‬‬ ‫בשרידות הכוללת‬ ‫רעה בכל הממאירויות‬
‫ההמטולוגיות‪.‬‬

‫פקטורים פרוגנוסטיים ב‪: CLL-‬‬

‫הסבר‬ ‫הפרוגנוזה הרעה היא‬ ‫פרמטר‬
‫כאשר‬
‫‪ ‬חלבון חוץ תאי‪ ,‬רכיב של ‪MHC1‬‬ ‫הוא מוגבר‬ ‫‪B2 microglobolin‬‬
‫רמתו בדם נמצאת בקורלציה עם עומס המחלה ב‪ – CLL-‬בדיקה טובה לעומס תחלואה‬ ‫‪‬‬
‫שלא תמיד מבוצעת‬
‫‪Del17p, Del11q‬‬ ‫‪FISH‬‬
‫‪Un mutated‬‬ ‫‪VH-mutation status‬‬
‫קשור ל‪ cell adhesion-‬ו‪signaling-‬‬ ‫חיובי‬ ‫‪CD38‬‬
‫‪ ‬יח' ‪ a4‬של האינטגרין ‪ a5B1‬שקשור לאינטרקציה עם המיקרו‪-‬סביבה‬ ‫חיובי‬ ‫‪CD49d‬‬
‫בביטוי שלו מעל ‪ ,30%‬יש ירידה בשרידות הכוללת ב‪ 7%-‬ל‪ 5-‬שנים ו‪ 23%-‬ל‪ 10-‬שנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬הוא הפרדיקטור מבוסס ‪ FACS‬הטוב ביותר לשרידות כוללת ו‪TFS-‬‬
‫באסוציאציה עם ‪U-CLL‬‬ ‫חיובי‬ ‫‪ZAP70‬‬
‫מעל ‪60‬‬ ‫גיל‬
‫גברים‬ ‫מין‬
‫מדד להשפעת המחלה על חיי האדם‬ ‫גדול מ‪0-‬‬ ‫‪ECOG PS‬‬
‫‪ ‬אחד המדדים לכניסה לטיפול הוא אקומולציה של לימפוציטים‬ ‫הכפלה פעם בשנה‬ ‫קצב הפרוליפרציה של‬
‫‪ ‬יש חולים שהלימפוציטוזיס שלהם לא משתנה במשך שנים‬ ‫הלימפוציטים‬
‫הכפלה אחת לשנה נחשבת למדד פרוגנוסטי רע ומראה על עומס מחלה שמצטבר‬ ‫‪‬‬
‫מהר יותר‬

‫האבולוציה של ‪ CLL‬ביחס לשינויים הגנטיים והקשר לחומרת המחלה ‪:‬‬

‫‪ ,clonal expansion, Ag stimulation – MBL ‬שינויים גנטיים ראשוניים – ‪del 13q‬‬
‫‪ – CLL ‬שינויים גנטיים שניים – ‪ ,del17p. del11q, del13q‬מוטציות ב‪ notch-‬וב‪.P53-‬‬
‫‪ CLL ‬מתקדם – עליה ב‪ clones-‬העמידים עם אנומליות גנטיות נוספות‪ ,‬מוטציות ב‪ ATM ,SF3B1 ,notch1-‬ועוד‪ .‬מוטציה ב‪ P53-‬קיימת ב‪40%-‬‬
‫ממקרים אלה‪.‬‬
‫‪ CLL ‬רפרקטורי או טרנספורמציית ריכטר – מוטציה ב‪ P53-‬קיימת ב‪ 60%-‬ממקרים אלה‬

‫מנגנוני הטיפול ‪:‬‬

‫‪ ‬הטיפול המסורתי הוא כימותרפיה בשילובים שונים‪ ,‬בעיקר ‪ .alkylating agents‬מטופלים עם ביטוי אברנטי של ‪ P53‬לא הגיבו לטיפול‪.‬‬
‫‪ ‬טיפולים ביולוגיים ‪:‬‬
‫‪ o‬נוגדנים מונוקלונליים (‪( rituximab – )chemoimmunotherapy‬גורם להרג ישיר‪ ,‬הרג דרך ‪ ADCC‬או ‪( CAR-T ,)CDC‬דרך סמן של ‪CD-‬‬
‫‪.)19‬‬
‫‪ o‬עם מתן הטיפול יש ירידה במס' הלימפוציטים בזרם הדם בצורה מהירה‪.‬‬
‫‪: Novel small molecules ‬‬
‫‪: BCR inhibitor – BTK inhibitor (ibrutinib) o‬‬
‫‪ ‬ב‪ CLL-‬יש פעילות אוטונומית של הרצפטור ללא הצגת אנטגין‪ ,‬ולכן ניתן לגרום לעצירת הסיגנל דרך ‪ – BTK‬חלבון תוך תאי במסלול‬
‫של ‪.BCR‬‬
‫‪ ‬הטיפול טוב בחולים שלא מגיבים לכימותרפיה (עם מוטציה ב‪)P53, un mutates-‬‬
‫‪ ‬מבחינה קלינית עם התחלת הטיפול יש דווקא עלייה במספר הלימפוציטים‪ ,‬יחד עם כיווץ בלוטות הלימפה הנגועות‪.‬‬
‫‪: BCL2 inhibitors o‬‬
‫‪ BCL2 ‬הוא חלבון אנטי‪ -‬אפופטוטי‪ .‬התרופה שמעכבת אותו משרה אפופטוזיס של התאים הסרטניים‪.‬‬
 ‫סיכומון ‪ – 16‬לוקמיה לימפטית חריפה ‪ALL -‬‬

‫הקדמה‬

‫לוקמיה ‪:‬‬
‫‪ ‬ממאירות קלונלית (שבטית) ‪ -‬מדובר בתאים לא בשלים בעלי מאפיין דומה שמקורם בתא אחד‪.‬‬
‫‪ ‬מתבטאת בפרוליפרציה של תאים שאינם פונקציונליים‪ ,‬שכן אינם בשלים ובהפרעה לתפקוד התקין של תאי הדם הנורמליים (התאים הממאירים‬
‫תופסים את מח העצם‪ ,‬ולכן לא נוצרים תאים טובים)‬
‫‪ ‬היעדר לויקוציטוזיס לא שוללת לוקמיה‪ ,‬ויש יותר חשיבות לאיכות תאי הדם הלבנים‬

‫‪: Hematopoiesis‬‬
‫‪ ‬בראש ה‪ hematopoiesis-‬יש תא פלוריפוטנטי שנחלק לשורה מיאלואידית ושורה לימפטית – בהתחלה התאים דומים זה לזה‪ ,‬אך בהמשך הם‬
‫עוברים התמיינות ספציפית ושגשוג‪.‬‬
‫‪ ‬תאי הגזע הם יחסית פרימיטיביים ויכולים להתרבות באופן מתמשך – לכל אורך החיים תאי הגזע מייצרים תאים המטופויטים‪.‬‬
‫‪ ‬תא ממוין הוא יותר מוגבל ביכולת ההתרבות‪ ,‬כי הוא נכנס למסלול התמיינות מסוים – ככל שהתא ממוין יותר‪ ,‬כך הוא מאבד את כושר התרבותו‪.‬‬
‫‪ ‬הצורך בהתרבות ובהתמיינות לתאי הדם השונים משתנה לפי צרכי הגוף בנקודת זמן מסוימת‪.‬‬

‫איך לוקמיה מתפתחת ?‬

‫תאים שעברו התמיינות מלאה ובדר"כ אין להם יכולת התרבות עוברים‬ ‫‪( Progenitor cells‬להם עדיין יש יכולת התמיינות‪,‬‬ ‫תאי גזע מאבדים את יכולת‬
‫פגיעה גנטית נרכשת (כימותרפיה‪ ,‬קרינה וכו') שגורמת ל‪de -‬‬ ‫אך היא מוגבלת למסלול מסוים) עוברים פגיעה‬ ‫הבקרה העצמית ומתחלקים‬
‫‪ - differentiation‬התאים מתרבים ללא הפסקה מבלי להתמיין‬ ‫גנטית‪ ,‬שגורמת להתמרה – התאים מתרבים ללא‬ ‫ללא הפסקה מבלי להתמיין‬
‫‪ ‬צורה נדירה יותר‬ ‫הפסקה מבלי להתמיין‬

‫לוקמיה היא סרטן של תאי הדם הלבנים‪ .‬המחלה יכולה להיות אקוטית או כרונית כתלות בהתנהגות התאים והצורך המידי לטפל בה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬לוקמיה חריפה – דורשת טיפול אינטנסיבי מיידי‪ ,‬שכן מדובר במחלה סוערת עם סכנת דימום שיכולה לגרום למוות תוך ימים‪-‬שבועות‪.‬‬
‫נראה הסננה של מח העצם ע"י תאים צעירים לא בשלים‪ ,‬בדר"כ בעלי מראה אחיד‪ .‬ההסננה מפריעה לייצור כדוריות תקינות‪.‬‬
‫‪ o‬לוקמיה כרונית – בעלת מהלך איטי יותר‪ ,‬יכולה להימשך חודשים עד שנים מבלי שיהיה צורך בהתערבות‪ .‬החולים יהיו תחת מעקב‪,‬‬
‫וייתכן ולא יזדקקו להתערבות לזמן רב (זה נכון לגבי ‪ ,CLL‬אך לא נכון לגבי ‪.)CML‬‬
‫המסה הגידולית מפריעה לתאים הנורמליים – היא תופסת מקום‪ ,‬מפרישה חומרים שמעכבים ייצור של תאים נורמליים ולכן גורמת לנזק‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סוגי לוקמיות ‪:‬‬

‫סוגי לוקמיות‬ ‫‪ – ALL ‬מקורה בשורה הלימפואידית בשלבים מוקדמים של ההתמיינות‬
‫‪ – AML ‬מקורה בשורה המיאלואידית בשלבים מוקדמים של ההתמיינות‬
‫‪ – CML ‬מתפתחת מהשורה המיאלואידית‪ ,‬אבל בתאים ממוינים‬
‫כרוניות‬ ‫חריפות‬
‫‪ – CLL ‬מקורה בשורה הלימפואידית‪ ,‬אבל בתאים ממוינים (תאי ‪ T‬או ‪)B‬‬
‫‪ ‬בלוקמיות הכרוניות מדובר בתאים ממוינים ותפקודיים‪ ,‬לכן מהלך‬
‫‪Chronic‬‬ ‫‪Chronic‬‬ ‫‪Acute‬‬ ‫‪Acute‬‬ ‫המחלה פחות סוער‪ .‬ללוקמיות כרוניות יש נטייה לעבור התמרה‬
‫‪Lymphocytic‬‬ ‫‪Myelogenous‬‬ ‫‪Myelogenous‬‬ ‫‪lymphocytic‬‬
‫)‪Leukemia (CLL‬‬ ‫)‪Leukemia (CML‬‬ ‫)‪Leukemia (AML‬‬ ‫)‪leukemia (ALL‬‬ ‫‪.‬‬ ‫חודשים‬ ‫ללוקמיות חריפות‪ ,‬ואז תוחלת החיים יורדת דרסטית למס'‬
‫‪ ‬לעתים יש לוקמיות שהן ‪ undifferentiated‬בהן לא ניתן לדעת מה‬
‫מקור התאים או שיש לוקמיות עם מאפיינים של שתי שורות הדם – לוקמיות אלו מקורן מתאי גזע פלוריפוטנטיים‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬בארה"ב יש מעל ‪ 50,000‬מקרים חדשים בשנה‪.‬‬
‫‪ ‬רוב המקרים החדשים הם של ‪( AML‬שכן זו מחלה של ילדים ומבוגרים) ולאחריה ‪CLL‬‬
‫‪ CLL ‬היא השכיחה ביותר בעולם המערבי – יש יותר חולים ב‪ CLL-‬כי חולים אלה מתים פחות ביחס ל‪AML-‬‬

‫משטח דם של חולה לוקמיה ‪:‬‬

‫‪ ‬ניתן לראות תאים לא נורמליים – צורת הגרעין שונה‪ ,‬נפח הגרעין שונה ויש גרעינונים בולטים‪.‬‬
‫‪ ‬ייתכן ולא נוכל לזהות לוקמיה במשטח דם רגיל‪ ,‬ונצטרך לקחת משטח מח עצם כדי לזהות‪.‬‬

‫גורמי סיכון להתפתחות ‪: ALL‬‬

‫גורמים סביבתיים‬ ‫תסמונות גנטיות מולדות בילדים‬
‫‪ ‬אסונות גרעיניים ‪‬‬ ‫לרוב ילדים עם מלפורמציות גופניות – משפחתי או ספורדי‪ ,‬מאופיינות בהפרעות כרומוזומליות (מולדות או שבירות‬ ‫‪‬‬
‫קרינה מייננת‬ ‫כרומוזומליות)‬
‫‪ ‬תרופות‪ ,‬בעיקר‬ ‫‪ .1‬תסמונת דאון‪ ,‬תסמונת טרנר (‪ ,)45X,0‬תסמונת קלייפנטר (עודף כרומוזום ‪)X‬‬
‫כימותרפיות‬ ‫‪ – NF1 .2‬נוצרים גידולי עצבים על פני העור ונטייה מוגברת ללוקמיות חריפות‬
‫‪ ‬חשיפה ממושכת‬ ‫‪ – Diamond–Blackfan anemia :DBA .3‬ילדים שנולדו אנמיים ועם הזמן מפתחים לוקמיות בגיל צעיר‬
‫לבנזן‬ ‫‪ .4‬תסמונת ‪ – Bloom‬מאופיינת בהזדקנות מוקדמת‪ .‬לרוב הילדים חיים עד שנות העשרה‪.‬‬
 ‫‪ ‬עישון של האב‬ ‫‪ – Fanconi anemia‬מאופיינת בשבירות כרומוזומליות (רגישות לגורמים סביבתיים) יתרה שגורמת לעלייה בסיכון לממאירות ‪:‬‬ ‫‪.5‬‬
‫‪ ‬גיל מבוגר של האם‬ ‫ממאירויות סולידיות והמטולוגיות‪ ,‬כולל לוקמיות חריפות‪ .‬מאוד קשה לטפל בהם בכימותרפיה‪ .‬הלוקמיה לא תמיד תלווה במום‬
‫מורפולוגי‪ ,‬תיתכן אנמיה מבודדת כמו ‪.aplastic anemia‬‬
‫‪ ‬הלוקמיות יתבטאו בדר"כ בגיל הילדות כתוצאה מההפרעות הכרומוזומליות‬

‫השכיחות של ‪ ALL‬גבוהה יותר בעשור הראשון לחיים (הפיק הוא בגיל ‪ ,)3-4‬והיא גבוהה יותר בגברים‪ .‬לאורך השנים יש ירידה בשכיחות עם פיק‬ ‫‪‬‬
‫נוסף (נמוך יותר) אחרי גיל ‪ 40‬ועוד אחד באזור גיל ‪.80‬‬
‫זו הממאירות השכיחה ביותר בילדים – ‪ 85%‬מסך מקרי הלוקמיה (במבוגרים הלוקמיה החריפה השכיחה יותר היא ‪)AML‬‬ ‫‪‬‬

‫ביטוי קליני ‪:‬‬

‫הסננת איברים‬
‫‪ ‬הגדלת בלוטות לימפה ‪ -‬לימפאדנופתיה‬
‫‪ ‬הגדלת הטחול ‪ -‬יכולה ליצור נפיחות ושובע מוקדם‬
‫‪ ‬הגדלת הכבד ‪ -‬יכולה לגרום לכאב ונפיחות‬
‫קשריות‬ ‫מעורבות ‪ – CNS‬ב‪ 5-10%-‬מחולי ה‪ ALL-‬יהיה ביטוי ב‪ - CNS-‬הפרעה בראייה‪,‬‬
‫לימפה‬ ‫כאבי ראש חזקים‪ ,‬הקאות‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬שיתוק‪ ,‬בחילות‪ ,‬ירידה בשמיעה‪ ,‬פגיעה‬
‫מוגדלות‬ ‫בשיווי משקל‪ ,‬נימול בפנים‪ ,‬שיתוק ה‪...facial nerve-‬‬
‫‪ ‬כאבי עצמות וכאבי פרקים – עקב שגשוג במח העצם (חלל סגור)‪.‬‬
‫בזכרים תיתכן נפיחות והתקשות של האשכים – זה אחד המקומות המוסתרים‬ ‫‪‬‬
‫מפני כימותרפיה‪ ,‬ולכן חלק מהבדיקה הפיזיקלית בגבר שמגיע היא תסמינים‬
‫היא בדיקת נפח אשכים‬
‫ספירת דם – ‪ – pancytopenia‬פגיעה בכל ‪ 3‬שורות הדם‬
‫‪ ‬ספירה גבוהה או נמוכה של תאי דם לבנים – התאים‬
‫לא פונקציונליים ולכן החולה חשוף לזיהומים (בעיקר‬
‫חיידקיים) שיוחמרו מהכימותרפיה‬
‫‪‬‬ ‫‪ ‬אנמיה – חולשה‪ ,‬סחרחורת‪ ,‬דפיקות לב‪ ,‬חיוורון‪ ,‬חוסר‬
‫ריכוז‪ ,‬כאבים בחזה ו‪ MI-‬במבוגרים‪ ,‬בלבול (כתוצאה‬
‫מהעדר חמצן למוח)‬
‫‪ ‬חשיפה לדימומים עקב טרומבוציטופניה – דימומים‬
‫מהאף‪ ,‬בשפתיים‪ ,‬בגפיים‪ ,‬בזמן מחזור‪ ,‬באיברים‬
‫פנימיים (כמו מערכת העיכול)‪ ,‬פורפורות ועוד‪ ...‬יכול‬
‫להביא להחמרה של האנמיה‪.‬‬

‫סימפטומים וסימנים שכיחים – תשישות‪ ,‬כאבי עצמות ופרקים‪ ,‬חום גבוה‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬דימום מתמיד‪ ,‬הגדלת טחול ובלוטות לימפה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫פורפורה‪ ,‬דלקת גרון שלא חולפת מספר שבועות‪ ,‬הגדלת המדיאסטנום (בעיקר בלוקמיות של תאי ‪ )T‬שגורמת לתחושת חנק וגודש בוורידי צוואר‪.‬‬
‫במקרים קיצוניים מפתחים ‪ SVC syndrome‬עקב לחץ על ה‪ SVC-‬ובעיה בזרימת הדם מהחלק העליון לכיוון הלב‪ .‬הסינדרום יכול לגרום לכאבי‬ ‫‪‬‬
‫ראש‪ ,‬תחושת מלאות‪ ,‬דימומים ברשתית ועוד‪ ...‬זה נובע מהסננה לתימוס או הסננה לקשריות לימפה מדיאסטינליות‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת ‪:‬‬

‫לימפוציטוזיס‬ ‫אנמיה מגלובלסטית‬ ‫‪Multiple myeloma‬‬ ‫אנמיה אפלסטית‬ ‫מחלות‬ ‫‪MDS = Myelodysplastic‬‬ ‫לימפומה‬
‫מח‬ ‫‪syndrome‬‬
‫כתוצאה‬ ‫‪ ‬נובעת ממחסור ב‪B12-‬‬ ‫‪ ‬מחלה כרונית אך‬ ‫‪ ‬מחלה ‪ AI‬בה הגוף‬ ‫עצם‬ ‫‪ ‬מצב טרום לוקמי‪ ,‬הרבה‬ ‫יכולה‬
‫מזיהום‪,‬‬ ‫‪ ‬יש תאים גדולים‬ ‫קטלנית של תאי‬ ‫תוקף את עצמו‪.‬‬ ‫מהחולים עוברים‬ ‫להתבטא‬
‫למשל מחלת‬ ‫שמזכירים לוקמיה‬ ‫הפלזמה‬ ‫מתבטאת‬ ‫התמרה ל‪AML-‬‬ ‫בהגדלת‬
‫הנשיקה‬ ‫‪ ‬אחרי שתי זריקות ‪B12‬‬ ‫‪ ‬מתבטאת בכאבי‬ ‫בפנציטופניה עמוקה‬ ‫‪ ‬נראה תאים לא תקינים‪,‬‬ ‫לימפה‬
‫המצב מתוקן‬ ‫עצמות‪ ,‬אנמיה‬ ‫‪ ‬נראה קוריות עצם עם‬ ‫עם גרעינים פיקנוטיים‬ ‫ובאנמיה‬
‫וטרומבוציטופניה‬ ‫תוכן ריק‬

‫אבחון ‪:‬‬
‫‪PCR‬‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫‪FACS‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫ביופסיה‬ ‫בדיקת מח עצם (מעצם‬ ‫משטח דם‬
‫החזה או האגן)‬
‫בדיקות‬ ‫‪ ‬זיהוי ההפרעות‬ ‫‪ ‬אפיון תאי על סמך‬ ‫כדי לאבחן‬ ‫‪ ‬דורשת אלחוש‬ ‫‪ ‬כוללת אלחוש‬ ‫נאבחן ע"י‬
‫מולקולריות‬ ‫הכרומוזומליות‬ ‫חלבונים תאיים‬ ‫‪ ALL‬צריך‬ ‫משמעותי‬ ‫מקומי‪ ,‬דיקור‬ ‫תאים בעלי‬
‫לאיתור‬ ‫שבתאי הלוקמיה‪.‬‬ ‫וציטופלזמטיים כדי‬ ‫מעל ‪20%‬‬ ‫‪ ‬בעזרת מחט‬ ‫ושאיבת תאים‪,‬‬ ‫מבנה אחיד‬
‫אברציות‬ ‫‪ ‬יש הפרעות‬ ‫להגדיר את‬ ‫בלאסטים‬ ‫עבה יותר‬ ‫אותם נעבד למשטח‪.‬‬ ‫(גרעין גדול‪,‬‬
‫ספירת‬
‫כרומוזומליות‬ ‫ציטוגנטיות שמעידות‬ ‫הלוקמיה עצמה ‪‬‬ ‫במח העצם‬ ‫נכנסים לאגן‪,‬‬ ‫‪ ‬לעתים מרוב שמח‬ ‫מעט‬
‫דם‬
‫על פרוגנוזה גרועה‬ ‫יש לכך חשיבות‬ ‫שוברים‬ ‫העצם מוסנן ע"י תאי‬ ‫ציטופלזמה)‬
‫(כמו היפופלואידיה)‪,‬‬ ‫פרוגנוסטית‬ ‫חתיכת עצם‪,‬‬ ‫לוקמיה לא מצלחים‬
‫וכאלו שמעידות על‬ ‫וטיפולית‬ ‫מסתכלים‬ ‫לשאוב חומר‬
‫פרוגנוזה טובה‬ ‫‪ ‬חשוב לאבחון‬ ‫במיקרוסקופ‬ ‫(שאיבה יבשה) ‪-‬‬
‫(היפרפלואידיה)‪.‬‬ ‫ולמעקב אחרי‬ ‫ושולחים‬ ‫במצב כזה נעשה‬
‫החולה‪.‬‬ ‫לפתולוגיה‪.‬‬ ‫ביופסיה‬

‫עיבוד הבדיקות לוקח ‪ 1-3‬ימים והן חשובות לאבחון‪ ,‬לפרוגנוזה ולטיפול‬ ‫‪‬‬

‫סיווג ‪: ALL‬‬
‫בעבר סיווגו לפי מראה התאים‪ ,‬כיום מסווגים לפי הפרעות מולקולריות‪ ,‬ציטוגנטיקה ואפיון תאי‪ .‬נגדיר לוקמיה כשנראה מעל ‪ 20%‬בלאסטים במשטח‪.‬‬

‫בדיקת סמנים‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫אפיון תאי‬ ‫סיווג לפי הפרעות כרומוזומליות מוכרות‬ ‫סיווג לפי מראה התאים‬
‫מולקולריים‬
‫‪ ‬לכל גידול יש‬ ‫‪ ‬נעשה קריוטיפ או‬ ‫‪ ‬בדיקת מאפיינים‬ ‫‪ ‬מחלקות את ‪ ALL‬לתתי קבוצות (למשל ‪ALL‬‬ ‫‪ ‬בעבר סיווגו לפי מראה‬
‫טביעת אצבע‬ ‫‪ FISH‬ונבחן את‬ ‫ציטופלזמטיים‬ ‫שמקורן בתאי ‪ B‬או בתאי ‪.)T‬‬ ‫התאים ל‪,L1, L2, L3-‬‬
‫גנטית‪.‬‬ ‫הכרומוזומים – מס'‪,‬‬ ‫וממברנליים של‬ ‫‪ ‬העיקר הוא ‪ ALL‬של תאי ‪ ,B‬שנחלקות ל‪ALL-‬‬ ‫כיום יש לכך פחות‬
‫‪ ‬מסייע במעקב‬ ‫גודל‪ ,‬אברציות וכו'‪.‬‬ ‫התאים שמעידים‬ ‫ללא הפרעות כרומוזומליות מיוחדות או עם‬ ‫משמעות (למעט‬
‫אחרי טיפול כדי‬ ‫על השלב בו‬ ‫‪ – L1 : )burkitts‬מראה‬
‫אחיד‪ – L2 ,‬וריאציה בגודל‬
 ‫לדעת אם הייתה‬ ‫‪ ‬הפרעות כרומוזומליות‬ ‫התפתחה‬ ‫הפרעות כרומוזומליות מיוחדות‪ ,‬כמו‬ ‫התאים והציטופלזמה‪L3 ,‬‬
‫החלמה מלאה‬ ‫ומולקולריות שונות‬ ‫הלוקמיה‪.‬‬ ‫‪.Philadelphia positive ALL‬‬ ‫– בועיות לבנות ומראה‬
‫‪ – MRD ‬היכולת‬ ‫מאפיינות גילאים‬ ‫‪ ‬השלכה‬ ‫‪ ‬לסיווג יש חשיבות אבחנתית‪ ,‬פרוגנוסטית‬ ‫‪starry sky‬‬
‫לזהות תא לוקמי‬ ‫שונים‬ ‫פרוגנוסטית ‪-‬‬ ‫וטיפולית‬ ‫‪: Burkitt's L3‬‬
‫אחד מתוך ‪10,000‬‬ ‫‪ ‬חסר בכרומוזום =‬ ‫ככל שהתא פחות‬ ‫דוגמאות ‪:‬‬ ‫‪Starry sky ‬‬
‫תאים תקינים ‪‬‬ ‫חיסרון פרוגנוסטי‬ ‫בשל הפרוגנוזה‬ ‫‪Interstitial‬‬ ‫‪Inversion‬‬ ‫איחוי גנים‬ ‫‪ ‬ייתכן ומח העצם מעורב‬
‫משמעות‬ ‫כרומוזום פילדלפיה‬ ‫פחות טובה‬ ‫‪deletion‬‬ ‫‪gene fusion‬‬ ‫וייתכן שלא‬
‫פרוגנוסטית‬ ‫‪ ‬מאפיין שליש‬ ‫ודרוש טיפול‬ ‫מחיקת המרווח‬ ‫היפוך מקטע‬ ‫היעלמות‬ ‫‪ ‬אלימה וסוערת יותר‪ ,‬כי‬
‫בין גנים‬ ‫שמצמיד שני‬ ‫מקטע‬
‫‪ ‬כשמס' תאי הגידול‬ ‫מהמבוגרים ב‪- AML-‬‬ ‫אגרסיבי יותר‪.‬‬ ‫קצב ההתרבות מאד גבוה‬
‫והצמדתם‪ ,‬כך‬ ‫גנים מאותו‬ ‫שהפריד בין‬
‫יורד מתחת לסף‬ ‫נחשבה כפרוגנוזה‬ ‫‪ ‬בודקים מאפיינים‬ ‫שאחד מאיץ‬ ‫כרומוזום –‬ ‫הכרומוזומים‬ ‫‪ ‬בעלת נטייה להסנין את‬
‫הזיהוי‬ ‫גרועה‪ ,‬אך בעשור‬ ‫מולקולריים ע"י‬ ‫את השני או‬ ‫גורם נזק‪,‬‬ ‫מערכת העצבים‬
‫המיקרוסקופי‬ ‫האחרון פותחו ‪TKI‬‬ ‫‪.FACS‬‬ ‫שיחד הם‬ ‫התרבות‬ ‫‪ ‬החולים רגישים לטיפול‬
‫נעשה ‪flow‬‬ ‫שפוגעים במוטציה‬ ‫‪ ‬ניתן להשתמש‬ ‫יוצרים‬ ‫יתר‪,‬‬ ‫כימי – ‪tumor lysis‬‬
‫‪cytometry‬‬ ‫ספציפית זו‬ ‫בכך בטיפול‪ ,‬כי‬ ‫פונקציונליות‬ ‫אפופטוזיס‬ ‫‪ ,syndrome‬ולפני‬
‫‪ ‬חשוב לדעת גם אם‬ ‫טרנסלוקציה ‪8,14‬‬ ‫אם מזהים אנטיגן‬ ‫חדשה‬ ‫וכו'‪.‬‬ ‫הכימותרפיה ניתן להם‬
‫נשאר תא בודד כי‬ ‫מאפיינת ‪– Burkitt‬‬ ‫כלשהו אפשר‬ ‫נוזלים וסטרואידים‬
‫אם לא נטפל בו‬ ‫חשיבות פרוגנוסטית‬ ‫לכוון נגדו טיפול‬
‫המחלה תוכל‬ ‫וטיפולית‬ ‫(כמו ‪.)CD20‬‬
‫לחזור‪.‬‬

‫הטיפול בין ‪ AML‬ו‪ ALL-‬שונה לחלוטין – לכן חשוב לדעת להבחין ביניה‪0‬‬ ‫‪‬‬

‫מדדים פרוגנוסטיים ‪:‬‬

‫מספר תאי הדם‬ ‫מין‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫גיל‬
‫הלבנים בזמן האבחנה‬ ‫‪ ‬המדד הפרוגנוסטי החשוב ביותר‬
‫‪ ‬ספירות גבוהות‬ ‫יש חילוקי דעות האם‬ ‫לא משמעותי מאד מבחינת‬ ‫‪ ‬ככל שהמטופל צעיר יותר הפרוגנוזה טובה יותר‬
‫מלוות בדר"כ‬ ‫זהו מדד פרוגנוסטי‬ ‫פרוגנוזה‪ ,‬למעט בבורקיט‬ ‫סיכוי החלמה‬ ‫גיל‬
‫בהפרעות‬ ‫לימפומה‬ ‫‪80%‬‬ ‫ילדים‬
‫כרומוזומליות‬ ‫‪50-60%‬‬ ‫‪10-20‬‬
‫גדולות‬ ‫‪20%‬‬ ‫‪45-50‬‬
‫‪ ‬תאי ‪ – B‬מעל‬ ‫מתחת ל‪10%-‬‬ ‫‪70-80‬‬
‫‪ 30,000‬‬
‫פרוגנוזה גרועה‬ ‫למה הגיל הוא מדד פרוגנוסטי?‬
‫‪ ‬תאי ‪ – T‬מעל‬ ‫‪ ‬בגיל מבוגר יש הפרעות גנטיות קשות יותר שמפחיתות את הסיכוי‬
‫‪ 100,000‬‬ ‫להבריא (היפופלואידיה‪ ,‬טריפלואידיה‪ ,‬קריוטיפ מורכב)‬
‫פרוגנוזה גרועה‬ ‫‪ ‬במבוגר יש פחות הפרעות ציטוגנטיות "טובות" מאשר בילדים (לילדים יש‬
‫למשל ‪ ,12,21‬היפרפלואידיה שהן טובות יותר)‬
‫‪ ‬במבוגר יש עמידות גבוהה יותר לטיפול‬
‫‪ ‬במבוגר אין רזרבות מערכתיות גופניות ולכן לא ניתן לסבול כימותרפיה‬
‫אגרסיבית‬
‫‪ ‬במבוגר יש בדר"כ מחלות רקע נלוות שפוגעות בסיכויי ההחלמה‬
‫ומגבילות את הטיפול‬
‫מעורבות ‪CNS‬‬ ‫הפרעות מולקולריות‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫תגובה לטיפול‬ ‫‪Immunophenotype‬‬
‫מעורבות ‪ CNS‬בזמן‬ ‫ברמת ‪RT-PCR‬‬ ‫‪ ‬גורם פרוגנוסטי חשוב‬ ‫‪ ‬כמה מהר החולה מגיב לטיפול – תגובה מהירה‬ ‫‪ ‬לוקמיות ‪ T‬מעט‬
‫האבחנה היא מדד‬ ‫לעתים משתנות‬ ‫‪ ‬יש הפרעות כרומוזומליות‬ ‫היא מדד פרוגנוסטי מצוין שמעידה על רגישות‬ ‫יותר קלות‬
‫פרוגנוסטי רע (לא‬ ‫במהלך המעקב על‬ ‫קשות (‪ ,t8,14‬פילדלפיה‪,‬‬ ‫התאים לטיפול‪.‬‬ ‫מלוקמיות ‪B‬‬
‫באופן מאוד בולט –‬ ‫החולה בשל הטיפול‬ ‫היפופלואידיות‪,‬‬ ‫‪ ‬יש תגובה מורפולוגית (מיקרוסקופ‪ ,‬פחות‬ ‫‪pro-B, pre-pre-B ‬‬
‫‪)5%‬‬ ‫שגורם לדומיננטיות‬ ‫טריפלואידיה‪ ,‬קריוטיפ‬ ‫רגישה)‪ ,‬המטולוגית (ספירות דם) ותגובה‬ ‫‪ALL , immature‬‬
‫של ‪ clone‬מסוים‬ ‫מורכב) ‪ ‬הרבה פעמים‬ ‫מולקולרית (‪ = MRD‬האם נשארו תאים‬ ‫‪T-cell precursor‬‬
‫נפנה ישר להשתלה אחרי‬ ‫לוקמיים בזמן או לאחר הטיפול) שתאובחן ע"י‬ ‫– פרוגנוזה גרועה‬
‫הפוגה‪.‬‬ ‫‪ PCR ,FACS‬וכו'‪ .‬כלומר‪ ,‬זה שלא רואים תאים‬ ‫יותר‬
‫‪ ‬יש הפרעות כרומזוומליות‬ ‫במיקרוסקופ לא אומר שהחולה הבריא וצריך‬ ‫‪ ‬חשוב לדעת כדי‬
‫עם פרוגנוזה טובה יותר‬ ‫לבדוק גם ב‪.FACS-‬‬ ‫להתאים טיפול‬
‫(היפרפלואידיה)‬ ‫‪ MRD ‬הופך להיות הסמן הכי טוב לפרוגנוזה‬ ‫(למשל‬
‫‪ MRD -‬חיובי מאופיין בהישנות‪ ,‬גם אם במקור‬ ‫‪)rituximab‬‬
‫הלוקמיה היא "טובה"‬

‫טיפול ב‪ALL-‬‬
‫עיקר שיפור הטיפול ותוצאותיו הוא בבני עשרה ופחות במבוגרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסיכוי של ילד מתחת לגיל ‪ 15‬עם ‪ ALL‬להבריא הוא ‪ ,92%‬זאת הודות לכימותרפיה אינטנסיבית שכרוכה בסבל משמעותי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במבוגר‪ ,‬המטרה היא לנסות להאריך את ההישרדות ואת פרק הזמן עד הישנות המחלה‪ ,‬כי במבוגרים אי אפשר להגיע להפוגה מלאה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ילדים‬ ‫מבוגרים‬
‫‪95-99%‬‬ ‫‪80-85%‬‬ ‫)‪Complete remission (CR‬‬
‫‪70-80%‬‬ ‫‪30-40%‬‬ ‫)‪Leukemia-free survival (LFS‬‬
 ‫הטיפול נחלק למס' יחידות שכל אחת אורכת מספר חודשים‪ ,‬לכן משתמשים באחד משני דברים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬צנתר מרכזי ‪ - piccline‬מוכנס דרך העור‪ ,‬נותר שם זמן רב ודרכו מחדירים כימותרפיה ועירויי דם ומבצעים בדיקות דם (חוסך דקירות‬
‫חוזרות)‬
‫‪ .2‬צנתר מתחת לעור ‪ – protacath port‬ממנו יוצא צנתר לכל"ד גדול באזור הלב‪ .‬בדר"כ זה בשימוש בילדים‪ ,‬כי אם זה מזדהם יש צורך‬
‫בניתוח וזה מורכב יותר במבוגרים‪.‬‬
‫הכימותרפיה שניתנת היא הרסנית‪ ,‬קשה‪ ,‬מורכבת משילוב תרופות רב‪ ,‬תוקפת במנגנונים שונים וניתנת ללא הפסקות גדולות (‪ ALL‬היא הכל‬ ‫‪‬‬
‫או כלום – לא ניתן לחיות איתה באיזושהי רמה לאורך שנים‪ ,‬לכן הטיפול מאד אינטנסיבי)‪.‬‬
‫טיפול תומך – מנות דם – עירויי טסיות‪ ,‬פלזמה‪ RBC ,‬כשההמוגלובין יורד מתחת לסף מסוים‪ ,‬זריקות ‪ GCSF‬להעלאת נויטרופילים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש להיזהר מסיבוכים זיהומיים (בעיקר חיידקים ופרזיטים ופחות ווירוסים) המהווים סיבת מוות עיקרי – לשם כך ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬נותנים טיפול מניעתי למשך כל הטיפול‬
‫‪ .2‬מנחים את המטופל להגיע ביה"ח עם כל מקרה של עליית חום‬
‫‪ o‬זיהום מסכן את חיי החולה ולכן הגישה מידית – החולה מתבקש לגור בסמוך לביה"ח‬
‫‪ o‬זיהום פטרייתי – אסון גדול עבור חולה עם מע' חיסון מוחלשת‪ ,‬במצב כזה ניתן טיפול סיסטמי אנטי‪-‬פטרייתי‬
‫טיפול פסיכולוגי ותמיכה סוציאלית (החולה לא יכול לעבוד בזמן הטיפול)‬ ‫‪‬‬

‫הטיפול הוא אינטנסיבי ומבוסס על כמה שלבים ‪:‬‬

‫השתלת מח עצם מתורם –‬ ‫‪CNS prophylaxis‬‬ ‫תחזוקה‬ ‫קונסולידציה (מיצוק)‬ ‫אינדוקציה לרמיסיה‬ ‫‪Pre-phase‬‬
‫‪allogenic hematopoietic cell‬‬
‫‪transplantation‬‬
‫‪ ‬ניתנת לחולים בסיכון גבוה‬ ‫‪ ‬זריקות מניעתיות‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬ממשיכים בטיפול‬ ‫‪ ‬מכים במחלה כדי להגיע‬ ‫‪ ‬מתן סטרואידים‬
‫להישנות ויש לה ‪ 2‬מטרות ‪:‬‬ ‫לעמ"ש (‪6-12‬‬ ‫במחלה‬ ‫אינטנסיבי עם‬ ‫להפוגה (המחלה עדיין‬ ‫שעושים ליזיס (מתון‬
‫‪ .1‬מאפשרת מתן כימותרפיה‬ ‫זריקות‪ ,‬בילדים‬ ‫שלא‬ ‫תרופות אחרות כדי‬ ‫קיימת)‬ ‫יחסית – לוג אחד)‬
‫אינטנסיבית (מחליפים את תאי‬ ‫נעשות בהרדמה‬ ‫נצפית‬ ‫להרוס את המחלה‬ ‫‪ ‬טיפול אינטנסיבי ‪5-6 -‬‬ ‫של תאי הלוקמיה‬
‫הדם של החולה בתאים חדשים‬ ‫כללית) והקרנות‬ ‫ונראית –‬ ‫כמה שיותר‬ ‫תרופות‬ ‫וכימותרפיה במינון‬
‫שיוכלו להתמודד עם‬ ‫למניעת הישנות‬ ‫במשך‬ ‫‪ ‬נותנים תרופות‬ ‫‪ ‬נותנים אינדוקציה‬ ‫נמוך‪ ,‬למשך ‪5-7‬‬
‫הכימותרפיה ולשחזר את מע'‬ ‫במח – כימותרפיה‬ ‫חודשיים‬ ‫שחודרות את ה‪-‬‬ ‫ראשונה‪ ,‬מצפים‬ ‫ימים‬
‫החיסון)‬ ‫פחות מגיעה ל‪-‬‬ ‫‪ CNS‬כמו ‪,MTX‬‬ ‫להפוגה אחרי ‪4‬‬ ‫‪ ‬המטרה היא למנוע‬
‫‪ .2‬מאפשרת מתן מח עצם בריא‬ ‫‪ ,CNS‬ולכן התאים‬ ‫ותרופות שחודרות‬ ‫שבועות‪ ,‬ואז נותנים‬ ‫‪tumor lysis‬‬
‫שנלחם בעצמו בלוקמיה –‬ ‫עלולים להתחבא‬ ‫לאשך (כי‬ ‫אינדוקציה שנייה‬ ‫‪ – syndrome‬פירוק‬
‫‪graft VS leukemia‬‬ ‫לצוץ לאחר הטיפול‬ ‫הלוקמיה יכולה‬ ‫‪ ‬המטרה‪ -‬ירידה ב‪MRD‬‬ ‫מסיבי של הגידול‬
‫ולגרום להתלקחות‬ ‫להתחבא גם שם)‬ ‫‪ ‬הספירות של החולה יהיו‬ ‫שיגרום לשחרור‬
‫‪ ‬הטיפול המניעתי‬ ‫‪ ‬בשבוע ‪ 16‬נעשה‬ ‫נמוכות‪ ,‬הוא יהיה‬ ‫חומרים רבים‬
‫ניתן לכולם‬ ‫‪ PCR‬ו‪flow -‬‬ ‫בבידוד‪ ,‬יקבל‬ ‫מהתאים‪ ,‬פגיעה‬
‫‪ ‬יש לבדוק אם יש‬ ‫‪ cytometry‬ונצפה‬ ‫אנטיביוטיקה ומוצרי דם‬ ‫כלייתית ו‪.aneuria-‬‬
‫‪ papilledema‬ואם‬ ‫לראות שהחולה‬ ‫והרבה פעמים יסבול‬ ‫‪ ‬במקביל ניתן טיפול‬
‫כן לעשות ‪ CT‬מח‬ ‫בלי מחלה – ‪MRD‬‬ ‫מפצעים‪ ,‬שלשולים‬ ‫תומך‬
‫ורק לאחר מכן‬ ‫שלילי‪.‬‬ ‫וסיבוכים נוספים‪ .‬לוקח‬
‫לעשות ‪LP‬‬ ‫‪ ‬אם ‪ MRD‬חיובי‬ ‫חודש להתאושש‬
‫הוא בסיכון גבוה‬ ‫מהטיפול‪.‬‬
‫וילך להשתלה‪ ,‬ואם‬
‫‪ MRD‬שלילי הוא‬
‫ימשיך בטיפול‬
‫תחזוקתי‪.‬‬

‫כימותרפיה והשתלות מח עצם בילדים לעומת מבוגרים ‪:‬‬

‫מבוגרים‬ ‫ילדים‬
‫שיעור קטן יבריאו‬ ‫טיפול אינטנסיבי ‪ ‬גורם לעיקר ההחלמה‬ ‫טיפול‬
‫(כעבור ‪ 1-2‬שנות טיפול)‬ ‫כימותרפי‬
‫‪ MRD‬חיובי‪/‬מדדי סיכון גבוהים בעת האבחנה כמו פילדלפיה‪ ,‬הפרעות כרומוזומליות‬ ‫חיובי‪/‬מחלה נשנית‪/‬כרומוזום ‪MRD‬‬ ‫השתלת מח‬
‫רעות‪/‬הישנות‪/‬הרוב מפנים גם במבוגרים עם ‪ STANDARD RISK‬בהפוגה ראשונה‬ ‫פילדלפיה‬ ‫עצם‬

‫סרטון סיכום ‪-‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובה ‪ :‬ג'‬
 ‫סיכומון ‪Myelodysplastic syndrome – 18‬‬

‫הגדרה‬

‫‪: Myelodysplastic syndrome = MDS‬‬

‫‪ ‬התסמונת הנרכשת (לא מולדת‪ ,‬ונוצרת ממוטציה סומטית‪ ,‬ולא ‪ )germline‬השכיחה ביותר הגורמת לכשל של מח העצם‬
‫‪ ‬מחלות נוספות שגורמות לכשל של מח העצם ‪:‬‬
‫‪ – AA – Aplastic anemia o‬אנמיה אפלסטית‬
‫‪PNH – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria o‬‬
‫‪: Clonal stem cell disorder ‬‬
‫‪ o‬קלונלי = שבטי ‪ ‬שינוי גנטי בתא אחד שיוצר מושבה ‪ :‬מדובר בתא אחד שיצא מכלל שליטה‪.‬‬
‫‪ – Stem cell o‬בראש ההמטופויזיס נמצא ‪ HSC‬שמתמיין גם לשורה הלימפואידית וגם לשורה המיאלואידית‪ .‬ב‪ MDS-‬התהליך נתקע‬
‫‪ upstream‬ברמת ה‪: stem cell-‬‬
‫‪ ‬תהליכים נוספים שנתקעים ‪ upstream‬ברמת ה‪.CML ,ALL ,AML – stem cell-‬‬
‫‪ ‬תהליכים שנתקעים ‪ – downstream‬לימפומה‪ ,‬מיאלומה‪ ,‬פוליציטמיה וורה‪.essential thrombocytopenia ,‬‬
‫‪ ‬התהליך הוא תהליך מקדים ללוקמיה ובעבר המצב אף כונה פרה‪-‬לוקמיה‬

‫המצב כולל שני ביטויים קליניים ‪:‬‬

‫‪Variable risk of transformation to AML (acute myeloid‬‬
‫)‪leukemia‬‬
‫‪ ‬לחולי ‪ MDS‬יש סיכון מוגבר לפתח ‪ – AML‬במקרה הזה תהיה‬
‫מחלה קשה‬
‫‪ ‬לא מדובר על כל החולים‪ ,‬אבל הרבה חולים שימותו מהמחלה‬
‫ימותו מההידרדרות ל‪.AML-‬‬
‫‪ ‬המחלה היא מילואידית ולכן אין הדרדרות ל‪.ALL-‬‬
‫‪Ineffective (and dysplastic) production of blood cells‬‬
‫‪ ‬ייצור לא תקין וירידה בייצור של כל שורות הדם ‪ :‬תאי דם אדומים (אנמיה)‪ ,‬תאי דם לבנים‬
‫(נויטרופניה) וטסיות (תרומבוציטופוניה)‪.‬‬
‫‪ ‬לא חייבים שתהיה ירידה של כל השורות וכל שילוב של שורות פגועות אפשרי‪.‬‬
‫‪ ‬מאפיינים דיספלסטיים – התאים לא תקינים ובמח העצם יש המון תאים שנראים אותו‬
‫דבר‪.‬‬
‫‪ ‬ההבשלה מרמת ה‪ stem cell-‬ומטה היא לא תקינה‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה‬

‫גיל ‪:‬‬
‫‪ ‬המחלה היא מחלה של אנשים מבוגרים – הגיל החציוני באבחנה הוא ‪.76‬‬
‫‪ ‬בארה"ב ‪ 45,000‬מקרים חדשים של ‪ MDS‬מאובחנים מדי שנה באוכלוסייה שגילה מעל ‪.65‬‬
‫‪ ‬עד גיל ‪ 50‬כמעט ואין אבחנות ו ככל שמזדקנים מהגיל הזה יש עלייה תלולה בכמות האבחנות – השיא בגיל ‪.80-85‬‬

‫גורמי סיכון ‪:‬‬

‫נטייה משפחתית‬
‫‪ ‬מקרים נדירים של‬
‫מוטציות – ‪Germline‬‬
‫‪.RUNX1,GATA2,CEBPA‬‬
‫‪ RUNX1 ‬ו‪ GATA2-‬קשורים‬
‫להתמיינות ולרגולציה של‬
‫תהליך ההמוטפואזיס‪.‬‬
‫‪ ‬ברוב המקרים אי אפשר להצביע על גורם סיכון‪ .‬עם זאת יש מס' גורמי סיכון ידועים ‪:‬‬
‫תסמונות גנטיות‬ ‫קרינה וכימותרפיה‬ ‫חשיפה לכימיקלים‬
‫(בנזן)‬
‫‪ ‬תסמונת דאון –‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים עולה בהקשרי הטיפול בסרטן שד‪.‬‬ ‫למשל עקב עבודה‬
‫טריזומיה ‪21‬‬ ‫‪ ‬אחת הדילמות המרכזיות ביותר בטיפול בסרטן שד כיום היא האם להוסיף‬ ‫ממושכת בזיקוק‬
‫‪Fanconi anemia ‬‬ ‫כימותרפיה ‪ -‬חוששים ממתן כימותרפיה בגלל הסיכון לפתח ‪.MDS‬‬ ‫נפט‬
‫‪Bloom syndrome ‬‬ ‫‪ ‬ה‪ MDS-‬בחולות סרטן שד שקיבלו כימותרפיה מוביל בהכרח ל‪ AML-‬שלא‬
‫‪ataxia – AT ‬‬ ‫ניתן לטיפול‪ .‬לכן‪ ,‬צריך לקחת בחשבון האם הרווח הטיפולי של כימותרפיה‬
‫‪telangiectasia‬‬ ‫לסרטן שד "מנצח" את הסכנה לפתח ‪ MDS‬ו‪ AML-‬שלא נדע לרפא‪.‬‬

‫פתוגנזה ‪ -‬הביולוגיה של ‪: MDS‬‬

‫‪PDX – Patient derived xenograft‬‬
‫ניקח תאי מחלה הומניים פגומים ונשתיל אותם בעכברים מוחלשים‬
‫חיסונית (על מנת שלא תתבצע דחייה אימונית בעבר כנגד התאים)‪.‬‬
‫ב‪ MDS-‬המודל לא עובד וזה מהווה מגבלה משמעותית – השתלה‬
‫של תאי ‪ MDS‬מאדם חולה לעכבר לא מובילה להופעת ‪MDS‬‬
‫‪ ‬מהן הדרכים המדעיות הטובות ביותר ללמוד על מחלות ?‬
‫התערבות גנטית‬
‫אם חושדים במעורבות גן מסוים בפתוגנזה של מחלה ננסה לעשות לו ‪Down‬‬ ‫השיטה‬
‫‪ expression‬או ‪ Over expression‬ונראה אם נקבל את פנוטיפ המחלה‪.‬‬
‫כשמחוללים בעכבר מוטציות שחשודות כגורמות ל‪ MDS-‬באדם אין הופעה של‬ ‫הבעיה‬
‫‪ MDS‬בעכבר‬

‫‪ ‬שני המודלים העיקריים לחקר מחלות לא טובים ספציפית ל‪ .MDA-‬ניתן ליצור ‪ MDS‬בעזרת הקרנות וכימותרפיה על עכברים‪ ,‬אך הבעיה היא שאנו‬
‫לא שולטים בתוצא – יכולים להיגרם סוגי סרטן רבים‪ ,‬וזה לא פרקטי לברור רק את העכברים שפיתחו ‪.MDS‬‬
‫‪ MDS ‬נוצר כתוצאה מצבירה של מוטציות סומטיות באופן עקבי‪ ,‬אחת אחרי השנייה – הסדר של צבירת המוטציות בגנים השונים חוזר‪.‬‬
 ‫שתי טכנולוגיות ריצוף מתקדמות סייעו לנו להתקדם בהבנת הגנטיקה של המחלה ‪:‬‬

‫‪Whole Genome Sequencing – WGS‬‬ ‫‪Whole Exome Sequencing – WES‬‬

‫‪ ‬ריצוף של כל הגנום‪ ,‬כולל ‪-Intron‬ים ‪ ,‬אזורים רגולטורים‪ ,‬אזורים חוזרניים ועוד‪.‬‬ ‫‪ ‬ריצוף של האקסונים‪ ,‬החלק המקודד בלבד‪ 1%-2% ,‬לערך מהגנום‬
‫‪ ‬החיסרון הוא שמקבלים המון ‪ DATA‬שאנו לא יודעים לפענח‪.‬‬ ‫‪ ‬קל יותר לעשות אנליזה‬

‫‪ ‬ב‪ MDS-‬ל‪ 90%-‬מהחולים יש מוטציה בגן אחד לפחות‬

‫פילוח המוטציות ‪:‬‬

‫‪ 5% ‬בערך ללא מוטציה בכלל‬
‫‪ 15% ‬מוטציות בגנים אחרים – פקטורי‬
‫שעתוק‪ ,‬קינאזות‪Cohesins ,‬‬
‫‪ 5% ‬מהמוטציות ב‪P53-‬‬
‫‪ 5% ‬מוטציות בקריוטיפ בלבד‬
‫קבוצות המוטציות ‪:‬‬
‫‪ 50% ‬מהמוטציות קשורות ל‪Splicing -‬‬
‫‪factors‬‬
‫‪ 45% ‬מהמוטציות קשורות ל‪-‬‬
‫‪Epigenetic regulators‬‬

‫‪TP53‬‬ ‫‪Transcription factors‬‬ ‫‪Cohesins‬‬ ‫‪Epigenetic regulators‬‬ ‫‪Splicing factors‬‬

‫‪ ‬משחק‬ ‫‪ ‬מוטציות ‪LOF‬‬ ‫‪ ‬חלבונים‬ ‫‪ ‬נושא חם בתחום ההפרעות‬ ‫‪ ‬ה‪ Spliceosome-‬אחראי על חיתוך של‬
‫תפקיד‬ ‫בפקטורי שעתוק‬ ‫שמשמשים‬ ‫המילואידיות ובמיוחד ‪.AML‬‬ ‫אינטרונים וחיבור האקסונים במהלך יצירת‬
‫מפתח‬ ‫הקשורים‬ ‫ליישור‬ ‫‪ ‬הרעיון הוא שהכל תלוי גישה ל‪-‬‬ ‫‪ mRNA‬בשל‪.‬‬
‫בתיאום‬ ‫להמטופואזיס‪.‬‬ ‫כרומטידות אחיות‬ ‫‪ .DNA‬תגובות אנזימטיות שונות‬ ‫‪ ‬ב‪ 60%-‬מהחולים ב‪ MDS-‬יש מוטציות ב‪-‬‬
‫התגובות‬ ‫‪ ‬כשהמוטציות האלו‬ ‫ב‪.Mitosis-‬‬ ‫עושות רגולציה לכמה ‪ DNA‬נגיש‬ ‫‪.Splicing factors‬‬
‫לסטרס תאי‪,‬‬ ‫הן ‪Germline‬‬ ‫‪ ‬ב‪low risk MDS-‬‬ ‫לשעתוק – האם ה‪ DNA-‬יושתק‬ ‫‪ ‬המוטציות הן ‪Generally mutually‬‬
‫לדוגמה נזק‬ ‫מקבלים ‪Familial‬‬ ‫נמצא ב‪11%-‬‬ ‫או ישועתק בדרך ליצירת חלבון‪.‬‬ ‫‪ - exclusive of one another‬כשמופיעה‬
‫ל‪.DNA-‬‬ ‫‪.MDS syndromes‬‬ ‫מהמקרים ו ב‪-‬‬ ‫‪DNA Methylation – ‬‬ ‫מוטציית ‪ splicing‬אחת האחרת לא תופיע‪.‬‬
‫‪ ‬הרבה‬ ‫‪ ‬מופיע ‪10-20%‬‬ ‫‪High risk MDS‬‬ ‫‪-DNMT3A,TET2,IDH1,IDH2‬‬ ‫יש שתי השערות המסבירות מצב זה ‪:‬‬
‫פעמים‬ ‫מהחולים‪.‬‬ ‫נמצא ב‪17%-‬‬ ‫השתקת גנים‪ TET2( .‬אחראי‬ ‫‪ .1‬מצב של שתי מוטציות הוא לא בר חיות‬
‫מופיע במצבי‬ ‫‪ ‬אם מגיע חולה צעיר‬ ‫מהמקרים‪.‬‬ ‫לדה‪-‬מתילציה)‬ ‫‪ .2‬מספיקה מוטציה באחד הגנים ליצירת‬
‫‪MDS‬‬ ‫עלינו לחשוב אם יש‬ ‫‪Histone modification – ‬‬ ‫מחלה – אם מופיעה אחת אין זמן‬
‫שהתקבלו‬ ‫לו מוטציה ‪germ‬‬ ‫‪ – ASXL1, EZH2‬שינויים בזנבות‬ ‫להופעת מוטציה נוספת לפני התפתחות‬
‫לאחר טיפול‬ ‫‪.line‬‬ ‫ההיסטונים‪ ,‬למשל אצטילציה‬ ‫‪.MDS‬‬
‫בכימותרפיה‬ ‫ויוביקויטינציה‪ .‬משפיע על כמה‬ ‫‪ ‬המוטציה דרושה להתחלת המחלה ולא‬
‫בחולות‬ ‫ה‪ DNA-‬קומפקטי‬ ‫לתחזוקתה – אם המחלה התחילה ויהיה‬
‫סרטן שד‪.‬‬ ‫‪ ‬לרגולציה אפיגנטית תפקיד חשוב‬ ‫ביטול של המוטציה המחלה לא תיעלם‪ ,‬ולכן‬
‫ב‪.MDL ,AML-‬‬ ‫זו לא מטרת הטיפול‪.‬‬

‫‪: Circus diagram‬‬

‫‪ ‬דיארגמה מסוג ‪ Circus‬מתארת את הקשר בין מוטציות בגנים שונים – כעובי הקו‪ ,‬חוזק הקשר וסבירות גבוהה להופעה של מוטציות ביחד‪.‬‬
‫‪ – Cooperating mutations ‬מוטציות שעובדות ביחד‪ ,‬תרחיש שמופיע ב‪ MDS-‬ולממאירויות מילואידיות אחרות‪.‬‬
‫‪ ‬בדיאגרמה שרלוונטית לנו ‪:‬‬
‫‪ o‬בין ה‪ splicing mutations-‬יש קו דק ביותר – בגלל עקרון ה‪Mutually exclusive-‬‬
‫‪ o‬בין מוטציה ב‪ splicing-‬של ‪ SRSF2‬למוטציה בפקטור שעתוק ‪ RUNX1‬או למוטציה ברגולטור האפיגנטי ‪ IDH1‬יש קו עבה – מופיעים ביחד‪.‬‬

‫התהליך בדרך ל‪: MDS-‬‬

‫‪ ‬צבירה של כמה מוטציות בצורה עוקבת גורמת ל‪ ,Clonal hematopoiesis-‬לאחר מכן ל‪ cytopenia-‬ודיספלזיה ולבסוף ל‪ MDS-‬או ‪.AML‬‬
‫‪ ‬מוטציות של ‪ splicing‬ואפיגנטיקה מתרחשות מוקדם‪ ,‬ובהמשך צוברים עוד ועוד מוטציות‬

‫‪CHIP – Clonal hematopoiesis of indeterminate potential‬‬

‫במחקר שנעשה זיהו שב‪ 10%-‬מהאנשים מעל גיל ‪ 65‬מתרחש ‪ Clonal hematopoiesis‬עם מוטציות סומטיות‪ .‬נמצאו שלוש מוטציות סומטיות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ASXL1 ,DNMT3A‬ו‪.TET2-‬‬
‫כשעקבו אחרי הקבוצה בה זוהה ה‪ Clonal hematopoiesis-‬בהשוואה לקבוצת ביקורת ללא התהליך‪ ,‬ראו שהפרופורציה שנותרת ללא ממאירות‬ ‫‪‬‬
‫המטולוגית נמוכה משמעותית‪ .‬כמו כן‪ ,‬ראו שאחוז ההישרדות באותה נקודת זמן‪ ,‬נמוך באופן משמעותי‪.‬‬
‫ככל שמתבגרים יש יותר ייצור מילואידי (ובאופן כללי יש ירידה בייצור כל שורות התאים‪ ,‬ותאי מח העצם צריכים לעבוד יותר קשה כדי לפצות)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאורך התהליך אנחנו צוברים מוטציות למרות שספירות הדם שלנו נשארות תקינות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תא מסוים עובר מוטציה שיכולה לגרום ל‪ . CHIP-‬בחלק מהאנשים האלו תתפתח בסופו של דבר ממאירות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פיתוח המוטציות של ‪ CHIP‬מתרחש בד"כ בגיל יותר מבוגר‪ ,‬כחלק מההזדקנות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לא ברור מה הטריגר לתהליך‪ ,‬אך אם נצברות עוד מוטציות – ‪ CHIP‬יהפוך ל‪ ,MDS-‬ואם יהיו עוד מוטציות ‪ MDS‬יהפוך ל– ‪.AML‬‬ ‫‪‬‬
‫כרגע הבדיקה ל‪ CHIP-‬היא מחקרית בלבד ורחוקה מלהיות בדיקת ‪ ,Screening‬אף מעבדה לא מציעה את הבדיקה למטופל כיום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גם אם זיהינו את מצב ה‪ – CHIP-‬לא ברור אם נוכל להתערב כדי למנוע מעבר למחלה או שנוכל להציע רק מעקב יותר קפדני‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫החשד באבחנה – איך זה נראה קלינית ?‬

‫‪ ‬לרוב חולי ה‪ MDS-‬הם א‪-‬סימפטומטיים ויגלו את המחלה בבדיקת דם‬

‫‪ ‬הסימפטומים יכולים להיות מקושרים לחוסר בשורה הרלוונטית ‪:‬‬
‫‪ o‬שורת הדם האדומה ‪ -‬אנמיה – עייפות‪ ,‬קוצר נשימה ‪ ,‬חולשה‪ ,‬כאב בחזה וכו'‪.‬‬
‫‪ o‬שורת הדם הלבנה – נויטרופניה ‪ -‬חום‪ ,‬זיהומים‪.‬‬
‫‪ o‬טסיות – תרומבוציטופניה ‪ -‬חבורות המתקבלות מטראומה שאינה משמעותית‪ ,‬פטכיות‪.‬‬
‫‪ ‬סימפטומים נוספים ונדירים ‪:‬‬
‫‪ o‬אוטואימוני ‪ -‬נדיר – ‪ ,RA‬פסוריאזיס‬
‫‪ o‬עורי – נדיר ‪Sweet’s -‬‬
‫מורפולוגיה‬

‫‪ ‬כשמסתכלים על מורפולוגיה‪ ,‬חשוב קודם כל לדעת האם אנחנו מסתכלים על מח עצם או על דם פריפרי‪.‬‬
‫כדוריות דם אדומות‬ ‫נויטרופילים‬ ‫טסיות‬
‫‪ ‬תאי דם אדומים‬ ‫‪ ‬נויטרופיל ‪ - Hyper-segmented‬מחשיד לחסר ‪ / B12‬ח‪ .‬פולית שגורם‬ ‫‪ ‬בבדיקת מח עצם נראה מגה‪-‬קריוציט דיספלסטי‬
‫הנקראים‬ ‫לאנמיה מגלובלסטית‪ .‬אם יש מספיק ‪ B12‬צריך לחשוב על ‪.MDS‬‬ ‫–המון גרעינים קטנים שלא מקובצים יחד‬
‫‪Doughnut cell‬‬ ‫‪ ‬נויטרופיל עם מעט מידי אונות (למשל ‪ - )2‬מראה אופייני שמזכיר משקפיים –‬ ‫ונמצאים בפריפריית התא ‪ ‬היפר‪-‬לובלוציה‬
‫‪ ‬תאי דם אדומים‬ ‫שתי עדשות גדולות וגשר דק המחבר ביניהן‪ ,‬מחשיד מאוד ל‪ .MDS-‬נקרא‬ ‫וסגמנטציה של הגרעין‬
‫דיספלסטיים עם‬ ‫‪.Pseudo-Pelget Huet anomaly‬‬ ‫‪ ‬תא דיספלסטי לא בהכרח מצביע על ‪ ,MDS‬זה‬
‫גרעין‬ ‫‪ ‬נויטרופיל שמתפרק להמון חלקים‬ ‫לא פתוגנומוני‬

‫אבחנה מבדלת‬

‫‪PNH‬‬ ‫‪HIV‬‬ ‫תרופות‬ ‫חסרים תזונתיים‬

‫‪Paroxysmal nocturnal‬‬ ‫צריך לשלול באנשים צעירים‬ ‫אנטימטבוליטים‪ ,‬תרופות נגד אפילפסיה‪,‬‬ ‫ויטמין ‪ ,Folate ,B12‬נחושת (‪.)copper‬‬
‫‪hemoglobinuria‬‬ ‫עם אורח חיים ‪.high risk‬‬ ‫תרופות אנטי‪-‬ויראליות‪ ,‬תרופות‬ ‫‪ Setting‬של חוסר תזונתי יכול להיות אחרי ניתוח‬
‫אימונומודלטוריות‬ ‫בריאטרי‪ ,‬גידול ב‪ ,GIT-‬בעיות ספיגה וכו'‪...‬‬

‫אבחנה של ‪MDS‬‬

‫‪ FISH‬או ציטוגנטיקה‬ ‫משטח מח עצם‬ ‫שלילת‬ ‫שלילת חסר‬ ‫משטח דם‬ ‫אנמנזה‬
‫‪HIV‬‬ ‫תזונתי‬ ‫פריפרי‬ ‫מדויקת‬
‫‪ – Fish ‬שואלים שאלה ועונים‬ ‫‪ ‬בדיקה פשוטה שנעשית במרפאה‪ ,‬ומהווה את האבחנה‬ ‫חוסר בוויטמין‬ ‫לא תמיד‬ ‫דגש על‬
‫עליה ע"י גלאים פלורסנטיים‬ ‫הדפיניטיבית‪.‬‬ ‫‪ ,B12‬פולאט‪,‬‬ ‫משטח משקף‬ ‫תרופות‪,‬‬
‫ייעודים‪ .‬בדיקה מהירה ורגישה‬ ‫‪ ‬נעשית בהרדמה מקומית ונלקחת מה‪ – PSIS-‬שואבים‬ ‫נחושת‪.‬‬ ‫מספיק טוב את‬ ‫תזונה‬
‫יותר מציטוגנטיקה‪.‬‬ ‫קצת נוזל ואמורים לראות את כל התאים השונים‬ ‫התהליכים ב‪-‬‬ ‫והיסטוריה‬
‫‪– Cytogenetics = karyotype ‬‬ ‫והפרקורסורים שלהם במח העצם‪.‬‬ ‫‪ .MDS‬ה‪Gold -‬‬ ‫רפואית‬
‫הסתכלות "חופשית" על‬ ‫‪ ‬האם יש תאים דיספלסטיים וכמה תאים ‪-blast‬ים רואים?‬ ‫‪ standard‬הוא‬
‫הכרומוזומים ללא צורך בהגדרת‬ ‫מעל ‪ 10%‬תאים ‪-blast‬ים – דיספלזיה‬ ‫‪‬‬ ‫בדיקה של מח‬
‫שאלה‪ .‬שיטה פחות רגישה‬ ‫מעל ‪ 20%‬תאים דיספלסטיים – ‪AML‬‬ ‫‪‬‬ ‫העצם‬
‫שלוקחת יותר זמן‪.‬‬

‫פרוגנוסטיקציה = יצירת פרוגנוזה‬

‫פילוח מקרי ה‪ ,MDS-‬ברזולוציה יותר נמוכה‪ ,‬ע"י ‪ Fish /cytogenetics‬הבודקות אבנורמליות ברמה הכרומוזומלית‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ 40%-‬מהמקרים מתקבלת תוצאה שהיא נורמלית – ‪. Good prognosis‬‬
‫‪ ‬ב‪ 5-10%-‬מהמקרים מקבלים ‪ Deletion‬של הזרוע הארוכה של כרומוזום ‪.Good prognosis – Del 5(q) – 5‬‬
‫‪ ‬ב‪ 10-15%-‬יש ‪ - complex abnormalities‬מעל ‪ 3‬שינויים גנטיים – ‪.Poor prognosis‬‬
‫‪ ‬בשאר המקרים טרנסלוקציות שונות אחרות‬

‫לתהליך ה‪( Prognostication-‬יצירת פרוגנוזה) יש שתי מטרות עיקריות ‪:‬‬

‫‪ ‬יידוע המטופל על הפרוגנוזה הקלינית שלו – חלק מהמטופלים רוצים לדעת מה מהלך המחלה‪ ,‬כמה זמן נשאר להם ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬קבלת החלטות קליניות בצורה מודעת ‪ -‬תכנון טיפול ויצירת אסטרטגיה טיפולית בהתאם לסיכון למשל‪.‬‬

‫‪: IPSS – International prognostic scoring system‬‬

‫‪ ‬המודל הפרוגנוסטי ל‪ MDS-‬שבשימוש כיום הוא ה‪.IPSS – International prognostic scoring system-‬‬
‫‪ ‬בוחנים בו שלושה פרמטרים וסוכמים את הניקוד הניתן בכל אחד מהפרמטרים ל‪ score-‬כולל ‪:‬‬
‫‪Cytopenia‬‬ ‫‪Karyotype‬‬ ‫)‪Bone Marrow Blasts (percent‬‬
‫‪ ‬כמה שורות מתוך ה‪3-‬‬ ‫‪ ‬מתחלק לטוב‪ ,‬בינוני או גרוע‬ ‫‪ ‬אחוז הבלאסטים במח העצם‪.‬‬
‫נפגעות‪.‬‬ ‫מחיקות של כרומוזום ‪ ,Y‬של הזרוע הארוכה של כרומוזום ‪ 5‬או‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ‬ככל שיש יותר בלאסטים הניקוד יותר גבוה‬
‫‪ ‬ככל שיותר שורות נפגעות‬ ‫של כרומוזום ‪ – 20‬מצבים טובים‪.‬‬ ‫והמצב פחות טוב‪.‬‬
‫ומעורבות‪ ,‬המצב פחות טוב‬ ‫‪ ‬אבנורמליות בכרומוזום ‪ – 7‬מצב גרוע‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש יותר מ‪ 20%-‬המצב מוגדר כ‪AML-‬‬
 ‫‪  Low risk, intermediate 1 risk‬סיכון נמוך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪  High risk, intermediate 2 risk‬סיכון גבוה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ IPSS‬טוב כדי לחזות את התוצאים הקליניים של ‪ – MDS‬גם ברמת שרידות וגם ברמת התפתחות ‪( AML‬למשל ב‪ HR-‬כמעט כולם יפתחו ‪)AML‬‬ ‫‪‬‬
‫אם יש ‪ MDS‬שהוא ‪ high risk IPSS‬באדם מתחת לגיל ‪ – 60‬חציון ההישרדות שלו הוא ‪ 0.3‬שנים‪ .‬אם אותו אדם היה ‪ – Low risk IPSS‬חציון‬ ‫‪‬‬
‫ההישרדות שלו היה ‪ 11.8‬שנים‪.‬‬
‫‪ IPSS‬מתייחס לבדיקה ציטוגנטית (קריוטיפ) או ל‪ FISH-‬אך לא משקלל את המוטציות הספציפיות‪ .‬בעתיד גם אלו יכנסו לפרוגונסטיקציה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נעשה מחקר על חולי ‪ MDS‬שעברו השתלה‪ ,‬במהלכו ניסו לעשות להם פרוגנוסטיקציה מולקולרית – החולים שהייתה להם מוטציה ב‪ TP53-‬היו‬ ‫‪‬‬
‫בעלי שיעור הישרדות נמוך יותר משמעותית וההשתלה לא ממש עזרה להם‪.‬‬
‫נמצא שגיל הוא פקטור פרוגנוסטי שלילי – הפרוגנוזה הגרועה ביותר הייתה באנשים מעל גיל ‪ 40‬שנשאו את המוטציה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הטיפול ב‪MDS-‬‬

‫חולים שהם ‪high risk‬‬ ‫חולים שהם ‪low risk‬‬

‫בטיפול מסוג זה לא נשנה את מהלך‬ ‫כללי‬
‫המחלה‪ ,‬אלא נטפל בסימפטומים בלבד‪.‬‬
‫באופן מיידי ‪ -‬חוששים שאם נחכה החולה יקבל ‪ AML‬שניונית שעמידה יותר לטיפול‬ ‫כשהחולה סימפטומטי ‪symptomatic‬‬ ‫מתי‬
‫‪ - cytopenia‬הסימפטומים יכולים להיות‬ ‫נטפל?‬
‫בכל אחת מהשורות (אנמיה‪,‬‬
‫טרומבוציטופניה‪ ,‬נויטרופניה)‬
‫מתחלק על פי כשירות להשתלה ‪:‬‬ ‫בהתאם לשורה שנפגעת ‪:‬‬ ‫איך‬
‫לא כשירים להשתלה‬ ‫כשירים להשתלה‬ ‫‪ ‬אנמיה – עירויי דם של דם מסונן‬ ‫נטפל?‬
‫‪ ‬גיל מבוגר מאוד – בעיקרון מעל ‪ ,75‬מחלות רקע ועוד‬ ‫‪ ‬השתלה בהקדם האפשרי‪.‬‬ ‫ומוקרן (בעייתי עקב תופעות לוואי של‬
‫‪ ‬מטפלים ב‪Hypomethylating agents – HMA -‬‬ ‫‪ ‬יש מחלוקת אם לתת ‪azacitidine‬‬ ‫זיהומים‪ ,‬המוליזה‪ ,‬חום‪ ,‬עומס ברזל)‬
‫)‪ (Azacitidine/Decitabine‬כל עוד הם עובדים ולאחר‬ ‫או כימותרפיה כדי להוריד את‬ ‫או ‪ EPO‬רקומביננטי‪.‬‬
‫מכן מכניסים למחקרים קליניים לטיפולים חדשניים‪.‬‬ ‫ספירת ה‪Blast-‬ים לפני ההשתלה‬ ‫‪ ‬נויטרופניה –‪ – G-CSF‬ייתכן שזה‬
‫גורם להתמרה של לוקמיה‪ .‬ניתן לתת‬
‫‪: Hypomethylating agents‬‬ ‫טיפול אנטיביוטי אם יש זיהום פעיל‪.‬‬
‫‪ ‬משתמשים לקבוצת ה‪ High risk-‬לא כשירים להשתלה (ובחלק מהמקומות בכשירים להשתלה לפני‬ ‫‪ ‬טרומבוציטופניה – עירוי טסיות‪,‬‬
‫ההשתלה)‪.‬‬ ‫אגוניסטים של ‪ – TPO‬ייתכן וגורם‬
‫‪ ‬שמות התרופות – )‪ Azacitidine (vidaza‬ו‪decitabine (dacogen)-‬‬ ‫להתמרה של לוקמיה‪.‬‬
‫‪ ‬מנגנון הפעולה המשוער הוא אינהביציה של המתילציה ‪ -‬אם במחלה יש היפר‪-‬מתילציה‪ ,‬התרופה‬
‫מורידה את המתילים‪.‬‬
‫‪ ‬יש ‪ 2‬מנגנוני פעולה עיקריים בהם ניתן לגרום להיפו‪-‬מתילציה ‪:‬‬
‫‪ .1‬קישור קוולנטי ל‪( DNA methyltransferases-‬האנזימים ששמים את המתיל) – הקישור גורם‬
‫לפירוק בפרוטאוזום‪.‬‬
‫‪ .2‬אינהיביציה של שימור העברת קבוצת המתיל במהלך הרפליקציה‪.‬‬
‫‪ ‬מחקרים שבדקו את מאפייני המתילציה של פרומוטורים כשלו במציאת קורלציה בין הדה‪-‬מתילציה‬
‫לבין ‪ gene expression modifications‬ולמחלה עצמה בהינתן חשיפה ל‪.HMA-‬‬
‫‪ ‬ברמת התוצאים הקליניים ‪:‬‬
‫‪ 50% ‬מהמטופלים מגיבים‬
‫‪ ‬יכולים לעבור עד ‪ 4-6‬חודשים עד שרואים תועלת קלינית‪ .‬כלומר נטפל במטופלים מסוימים חצי שנה‬
‫מבלי לדעת מי יגיב‪ ,‬ורק חצי יגיבו‪.‬‬
‫‪ ‬יש מחקר שמנסה לחזות אילו מטופלים יגיבו‪ .‬מחפשים חתימה מולקולרית שתעזור לנבא ואז נטפל במי‬
‫שצפוי לעזור לו ונמנע מטיפול מיותר בשאר‪.‬‬

‫‪del(5q) – genetically targeted therapy in MDS‬‬

‫‪ ‬מחיקת הזרוע הארוכה של כרומוזום ‪ 5‬גורמת להיפר‪-‬פרוליפרציה של תאי גזע המטופואטיים והתמיינות לא אפקטיבית‪.‬‬

‫מאפיינים ייחודיים של ‪ MDS‬על רקע ‪: 5q deletion‬‬

‫‪ ‬לרוב מדובר בנשים בעשור ‪ 6-7‬לחייהן‬
‫‪ ‬אנמיה מקרוציטית שדורשת עירויי דם (יש פגיעה בשורה אחת בלבד)‬
‫‪ ‬רמת טסיות נורמלית או מוגברת וללא נויטרופניה ‪ ‬שיעור נמוך מאד של דימומים וזיהומים‬
‫‪ ‬מהלך שפיר עם שיעור נמוך מאוד של מעבר ל‪AML-‬‬
‫‪ ‬החולות מגיבות מצוין ל‪[ lenalidomide (revlimid)-‬תרופה ל‪ multiple myeloma-‬במקור] –יש רמיסיה ציטוגנטית ואין צורך בעירויי דם‪.‬‬

‫איך התרופה [ )‪ ]enalidomide (revlimid‬עובדת?‬

‫‪ ‬על הזרוע הארוכה של כרומוזום ‪ 5‬יש גן שמקודד לאנזים בשם ‪ CK1α‬אשר מדכא את ‪.P53‬‬
‫‪ ‬כשהזרוע הארוכה של כרומוזום ‪ 5‬נמחקת‪ ,‬הביטוי של ‪ CK1α‬יורד ורמת ‪ P53‬עולה – ‪ p53‬ברמה גבוהה מעודד אפופטוזיס של התא‪ ,‬דבר שיכול‬
‫לשמש לטיפול ב‪.MDS -‬‬
 ‫‪ ‬המנגנון של התרופה ‪:‬‬
‫☆ פגיעה בתאים הסרטניים ‪ -‬אם נוריד את ‪ CK1α‬בתאים הסרטניים עוד יותר (באמצעות פגיעה בעותק התקין שלא עבר מחיקה)‪ P53 ,‬יעלה‬
‫עוד ותיווצר פעילות אנטי גידולית – אפופטוזיס של תאים סרטניים‪.‬‬
‫‪ o‬התרופה נקשרת ל‪  CRBN-‬יוביקויטינציה ופירוק של ‪  CK1α‬מורידים את ‪ CK1α‬יותר ‪ ‬מעלים את ‪ p53‬באופן משמעותי‬
‫‪ ‬הפעילות האנטי גידולית עולה‪.‬‬
‫☆ בתאים התקינים אין מחיקה ויש שני עותקים מתפקדים של ‪ CK1α‬ויחסית מעט ‪ .p53‬אם נוריד את ‪ ,CK1α‬הירידה תהיה פחות משמעותית‬
‫ולכן העלייה ב‪ P53 -‬תהיה מתונה יותר ויתרחש פחות אפופטוזיס ‪ -‬יש איזושהי ספציפיות של התהליך ופגיעה פחותה בתאים התקינים‬

‫ה‪Take home message-‬‬

‫‪ ‬אנמיה‪ /‬תרומבוציטופוניה‪ /‬לויקופניה במטופל מבוגר ‪ ‬לחשוב על ‪.MDS‬‬

‫‪ ‬פתוגנזה – רצף של מוטציות המתרחשות אחת אחרי השנייה בסדר עקבי – המוטציות מערבות ‪ epigenetic regulating genes ,splicing factors‬ואחרים‪.‬‬
‫‪ – CHIP ‬מוטציות יכולות לרמז על ‪ MDS‬שבדרך – במצבי ‪ CHIP‬יש עלייה בסיכויים למחלות המטולוגיות‪.‬‬
‫‪ ‬מורפולוגיה של דם ומח עצם – כלים דיאגנוסטיים מרכזיים‪.‬‬
‫‪ ‬פרוגנוסטיקציה שמה למטרה למיין מטופלים מתאימים בין השתלה‪ HMA ,‬או טיפול תומך‪.‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובות ‪ )10 :‬ג' ‪ )11‬ד'‬

 ‫סיכומון ‪Acute myeloid leukemia - 19‬‬

‫הקדמה‬

‫לוקמיה – מבדילים בין אקוטית לכרונית ובין מיאלואידית ללימפואידית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫עיקר הבעיה בלוקמיה היא שכל מח העצם תפוס ע"י תאים לא בוגרים‪ ,‬וכתוצאה מכך לא מצליחים לייצר תאים בריאים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אפידמיולוגיה ‪:‬‬
‫‪ AML‬מופיעה בעיקר באנשים מבוגרים‪ ,‬הגיל החציוני הוא ‪( 67‬בניגוד ל‪ ALL-‬שהיא מחלה של ילדים)‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬גם היכולת שלנו לטפל בה מאד‬
‫שונה – לא ניתן לתת להם כימותרפיה אגרסיבית כמו ב‪.ALL-‬‬

‫סימפטומים ‪:‬‬
‫‪ ‬סימפטומים של תפיסת מח העצם הקשורים לירידה בספירות הדם ‪ :‬אנמיה‪ ,‬טרומבוציטופניה‪ ,‬זיהומים‪.‬‬
‫‪ ‬התאים הלוקמיים יכולים להסנין איברים שונים‪ ,‬אחד האזורים הקלאסיים הוא החניכיים – החניכיים מוסננים באופן ספציפי ב‪( AML-‬לעומת‬
‫‪ , ALL‬בהם האזורים המוסננים הקלאסיים הם אשכים ומוח)‪ .‬תיתכן גם הסננה לטחול‪ ,‬לכבד ולעור (‪.)leukemia cutis‬‬
‫‪ ‬לימפאדנופתיה‪.‬‬
‫‪ ‬פגיעה כלייתית‪.‬‬
‫‪.DIC ‬‬
‫‪ ‬ה‪blast-‬ים יכולים לעבור אגרגציה ולהיתקע בכלי דם קטנים‪ ,‬וזה גם עלול לגרום לסימפטומים‬

‫משטח דם ‪:‬‬
‫‪ ‬רואים תאים צעירים ‪ – blasts‬בעלי גרעין גדול שתופס את מרבית שטח התא וגרעינון (לעתים אף מספר גרעינונים)‪.‬‬
‫‪ ‬במשך שנים ידעו להגדיר לוקמיה רק על סמך המורפולוגיה‪ ,‬והניסיון היה להבדיל בין ‪ AML‬ל‪: ALL-‬‬
‫‪ o‬לרוב הבלאסטים המיאלואידים הם מגורגרים‪ ,‬לעומת הבלאסטים הלימפואידים שאינם מגורגרים‪.‬‬
‫‪ o‬ב‪ ALL-‬ניתן לראות תאים שדומים למראת יד‪ ,‬מראה זה לא אופייני ל‪ AML-‬וכך ניתן להבחין‪.‬‬
‫‪ ‬עקרונית כשרואים בלאסטים במשטח דם כמעט בטוח שזו ‪ ,acute leukemia‬אך יש לכך אבחנות מבדלות ולכן תמיד יש לבצע גם אספירציה‪.‬‬

‫אטיולוגיות וגורמי סיכון ‪:‬‬

‫‪ ‬לרוב האטיולוגיה לא ידועה‪ ,‬אך יש מספר גורמי סיכון ‪:‬‬
‫בעשור השני‪-‬העשור הרביעי לחיים)‪,‬‬ ‫‪ o‬הפרעות גנטיות‪ ,‬השכיחה ביותר היא‬ ‫‪ o‬חשיפה לקרינה‬
‫הפרעות בטלומרים‪.‬‬ ‫תסמונת דאון – במצב כזה ה‪AML-‬‬ ‫‪ o‬חשיפה לטוקסינים‬
‫‪ o‬חשיפה לכימיקלים‪.‬‬ ‫יופיע בילדים קטנים‪Fanconi ,‬‬ ‫‪ o‬ווירוסים (‪)HTLV1 ,EBV‬‬
‫‪( anemia‬במצב כזה ה‪ AML-‬תופיע‬
‫קלסיפיקציה ‪:‬‬
‫‪De novo AML ‬‬
‫‪: Secondary AML ‬‬
‫‪ o‬משנית למחלה המטולוגית קודמת‪ ,‬למשל ‪ MDS– MDS‬היא מחלה מאד הטרוגנית‪ ,‬יש אנשים אצלם המחלה תימשך שנים ולא יקרה שום‬
‫דבר‪ ,‬ואחרים אצלם המחלה תתקדם ל‪ AML-‬תוך שנתיים (ל‪ ALL-‬כמעט ואין אף סיבה המטולוגית קודמת)‬
‫‪ o‬משנית למחלות מיאלופרוליפרטיביות‪ ,‬למשל ‪.polycythemia Vera, myelofibrosis, essential thrombocytopenia ,CML‬‬
‫‪ o‬חשיפה לכימותרפיות – ‪ ,therapy related‬למשל ‪ :‬חולות סרטן שד שקיבלו כימותרפיה ‪ ‬הכימותרפיה גרמה לנזקים ב‪  DNA-‬יכולה‬
‫להופיע לוקמיה‪ .‬בדר"כ זה קורה בשכיחות של אחוזים בודדים‪ ,‬אך מאחר והאוכלוסייה האונקולוגית מאד גדולה יש לכך משמעות‪.‬‬
‫‪ o‬תמיד הפרוגנוזה פחות טובה בחולים עם לוקמיות שניוניות – ההפרעות הכרומוזומליות משמעותיות יותר והתגובה לטיפול פחות טובה ‪‬‬
‫הפרוגנוזה של ‪ De novo AML‬טובה יותר מזו של ‪.secondary AML‬‬

‫הערכה ‪:‬‬

‫מורפולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬כל חולה עם לוקמיה עובר בדיקת מח עצם‪ ,‬יש שני סוגים של בדיקות מח עצם ‪:‬‬
‫‪ .1‬אספירציה – שאיבת החומר‬
‫‪ .2‬ביופסיה – לוקחים חתיכת עצם על מנת לבצע עליה מניפולציות פתולוגיות‬
‫‪ ‬בלוקמיה מספיק לשאוב את החומר‪ ,‬כי ניתן לראות את התאים הלא תקינים‪.‬‬
‫‪ ‬אם יש מעל ‪ 20%‬בלאסטים במח העצם‪ ,‬זה מוגדר כלוקמיה (אם יש ‪ 5-20%‬בלאסטים‪ ,‬זה ‪ ,MDS‬ואם יש פחות מ‪ 5%-‬בלאסטים המצב תקין)‪.‬‬

‫‪: Immuno-phenotype‬‬
‫‪ ‬המטרה היא לאפיין את כל החלבונים של הבלאסטים‪ ,‬מה שיאפשר לנו להבדיל בין הסוגים השונים של הלוקמיות ‪ -‬ע"י חיבור המרקרים ניתן‬
‫לקבוע אם מדובר בלוקמיה אחת או בלוקמיה אחרת‬
‫‪ ‬עפ"י שילוב בין המורפולוגיה ל‪ FACS-‬נוכל לדעת בוודאות אם מדובר ב‪ ALL-‬או ‪.AML‬‬
 ‫ניתן גם להגדיר מצב משולב – ‪ ,MPAL = mixed phenotype AL‬שהוא מצב בעל פרוגנוזה גרועה יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש סדרות מרקרים שונות באמצעותן ניתן גם לקבוע איזה הפרעות ציטוגנטיות יש לחולה‪ .‬הבעיה היא שכאשר משליכים מ‪ FACS-‬על‬ ‫‪‬‬
‫הציטוגנטיקה שיעור ה‪ PPV-‬וה‪ NPV-‬הוא לא כל כך טוב‪.‬‬
‫בתחילת שנות ה‪ 2000-‬השילוב בין מורפולוגיה ל‪ FACS-‬אפשר לחלק את ה‪AML-‬ים לתתי קבוצות (‪ .)M0-M7‬כיום כבר לא משתמשים בכך‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קלסיפיקציה ‪:‬‬
‫כיום חלוקת הלוקמיות מתבססת על ציטוגנטיקה והפרעות מולקולריות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מנסים להבין איזה הפרעות ציטוגנטיות יש ב‪ clone-‬של התאים הלוקמיים – זה מאפשר להגיע לאבחנה טובה יותר ולתת טיפול טוב יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש הפרעות ציטוגנטיות שונות‪ ,‬אך יש כמה עקרונות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬אם הקריוטיפ תקין‪ ,‬עקרונית המצב בסדר‪.‬‬
‫‪ .2‬אם יש קריוטיפ מונוזומלי (במקום ‪ 2‬כרומוזומים יש רק אחד) המצב לא טוב ‪ -‬מספיק שכרומוזום אחד יהיה בודד כדי להגיד קריוטיפ‬
‫מונוזומלי‬
‫‪ – Complex Karyotype .3‬הפרעות כרומוזומליות רבות שמעידות על מצב לא טוב‪.‬‬
‫‪ .4‬הפרעות בכרומוזום ‪ 5‬ו‪ - 7-‬מחשידות שלחולה היה בעבר ‪ ,MDS‬שכן אלו הפרעות מאד שכיחות ב‪ .MDS-‬זה משליך על הפרוגנוזה –‬
‫לוקמיה שהגיעה מ‪ MDS-‬פחות טובה מלוקמיה דה‪-‬נובו‪.‬‬
‫‪ .5‬טרנסלוקציה בין כרומוזום ‪ 9‬ל‪– 22-‬אופיינית ל‪ .CML-‬כשלחולה עם ‪ AML‬יש את הטרנסלוקציה הזו‪ ,‬יודעים שקודם לכן לחולה היה ‪.CML‬‬
‫אם כן‪ ,‬ציטוגנטיקה מאפשרת לנו לדעת איך הלוקמיה התחילה‪ ,‬וזה גם מאפשר לתת טיפול טוב יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ AML‬הייתה המחלה הראשונה ברפואה בה אבחנו הפרעה ציטוגנטית קלאסית‪ .‬יש ‪ 2‬הפרעות ציטוגנטיות שאובחנו בשלבים מאד מוקדמים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – 18,21 .1‬לא צריך לזכור‬
‫‪ .2‬טרנסלוקציה ‪( 17 ,15‬או בהיבט הגנטי – ‪ - )PML-RARA‬יוצרת לוקמיה שנקראת ‪ .Acute promyelocytic leukemia = APL‬צריך לזכור‬

‫‪Acute promyelocytic leukemia = APL‬‬

‫לוקמיה מיוחדת המאופיינת בטרנסלוקציה ‪ APL( 17 ,15‬יכולה להיגרם ע"י טרנסלוקציות נוספות‪ ,‬אך זו השכיחה ביותר)‬ ‫‪‬‬
‫בעבר שיעור התמותה מ‪ APL-‬היה מאד גבוה‪ ,‬אך כיום היא נחשבת ללוקמיה בעלת הפרוגנוזה הטובה ביותר והטיפול היעיל ביותר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזה ‪:‬‬
‫‪ – Nuclear factor ‬חלבון הקשור להתמיינות התא‪ ,‬שיוצא מהציטופלזמה‪ ,‬נכנס לגרעין וחוזר לציטופלזמה‪.‬‬
‫‪ ‬כשנוצר החיבור בין ‪ PML‬ל‪ ,RARA-‬נוצר חלבון שנקשר ל‪ nuclear factor-‬ומונע ממנו לגרום לדיפרנציאציה של התא‪ .‬כשאין דיפרנציאציה‪ ,‬התא‬
‫תקוע בשלב מאד פרימיטיבי‪.‬‬

‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ APL ‬הינה הלוקמיה הראשונה שנמצא לה טיפול ייעודי (כבר לפני ‪ 25‬שנים)‪.‬‬
‫‪ ‬מטפלים ע"י חומר בשם ‪ ,all trans retinoic acid( ATRA‬נגזרת של וויטמין ‪ )A‬שגורם ל‪ PML-RARA-‬לשחרר את ה‪.Nuclear Factor-‬‬
‫‪ ‬ניתן להוסיף ל‪ ATRA-‬טיפולים שונים ‪ :‬כימותרפיה‪ ,‬ארסניק (רעל עכברים שתאי ה‪ APL-‬מאד רגישים אליו)‪ ,‬נוגדנים ועוד‬
‫‪ ‬הודות לטיפול המצוין‪ ,‬הפרוגנוזה ב‪ APL-‬טובה יחסית וסיכויי ההצלחה גבוהים – יש ריפוי של ‪ 80%‬מהחולים‪.‬‬
‫‪ ‬תופעות לוואי ‪:‬‬
‫‪ o‬כשנותנים ‪ ATRA‬במהרה כפי שנדרש‪ ,‬ה‪ blast-‬ממשיך את הדיפרנציאציה‪ ,‬הופך לנויטרופיל והמחלה חולפת‪.‬‬
‫‪ o‬הדיפרנציאציה מתרחשת במהרה ולכן יש שחרור חלבונים רבים‪ ,‬מה שגורם ל‪= ATRA syndrome differentiation = APL syndrome -‬‬
‫‪syndrome‬‬
‫‪ o‬בסינדרום זה יש חלבונים רבים בגוף והם מפרישים הרבה נוזלים‪ .‬החולה הופך בצקתי‪ ,‬סובל מתפליט פריקרדיאלי ותפליט פלאורלי‪,‬‬
‫מתקשה לנשום ובמצבים קשים יכול למות‬
‫‪ o‬תופעה זו דורשת טיפול מהיר ע"י סטרואידים – כעבור כמה ימים הסינדרום חולף הודות לטיפול‪.‬‬
‫‪ 10% o‬מהחולים ב‪ APL-‬מתים בגלל הסיבוכים – הדימומים והפרעות הקרישה (פירוט בהמשך) ו‪.APL syndrome-‬‬

‫מורפולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ‬בתוך הבלאסטים יופיעו ‪ ,auer rods‬מעין מחטים‪ ..‬ניתן לראות אותם גם ב‪ AMLs-‬אחרות‪ ,‬אך ממצא זה מאד אופייני ל‪ APL-‬שמעלה את החשד‪.‬‬
‫‪ ‬יש לכך חשיבות‪ ,‬כי זה משליך באופן מיידי על הטיפול‪.‬‬

‫הפרעות קרישה ‪:‬‬

‫‪ ‬חשוב לזהות את ‪ APL‬באופן מיידי (אם למשל מגיע חולה בלילה‪ ,‬אי אפשר לחכות לבוקר)‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ APL-‬יש הסננה של מח העצם‪ ,‬אך בנוסף הבלאסטים גורמים להפרעות קרישה מאד משמעותיות ב‪ 70%-90%-‬מהחולים‪.‬‬
‫‪ ‬הפרעות הקרישה מסכנות את חיי החולה בצורה מידית‪ ,‬ולכן הן דורשות ערנות והתערבות מהירה ככל שניתן‪.‬‬
‫‪ ‬הפרעות הקרישה מתבטאות ב ‪:‬‬
‫‪ .1‬הפרשת ‪ tissue factor‬וחלבונים פרו‪-‬קרישתיים אחרים שגורמים לכך שמערכת הקרישה מאד פעילה‪.‬‬
 ‫‪ .2‬רמת פיברינוגן מאד נמוכה – כ‪( 30-40-‬הערך הנורמלי הוא ‪.)200‬‬
‫החולה מדמם מכל מקום ומתחילה קרישה מוגזמת שגורמת לסכנת חיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טיפול ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬במצב של דימום נטפל ע"י מתן טרומבוציטים‪ ,‬פיברינוגן‪ ,‬ותכשיר שנקרא ‪cryoprecipitate‬‬
‫‪ o‬נמנעים מפרוצדורות חודרניות‪ ,‬כי אם למשל נכניס לחולה צנתר חודרני הוא יתחיל לדמם‪ .‬לכן‪ ,‬עלינו לחשוב על דרכים אלטרנטיביות‪.‬‬

‫ציטוגנטיקה ‪:‬‬

‫ציטוגנטיקה מגדירה את הבסיס לפתולוגיה של ‪AML‬‬ ‫‪‬‬

‫‪: Core binding leukemia‬‬

‫מורכב מ‪ 2-‬הפרעות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Inversion 16‬‬ ‫‪o‬‬ ‫‪ o‬טרנסלוקציה ‪21 ,8‬‬
‫הן חשובות מכמה בחינות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .2‬הטיפול בהן שונה ביחס ללוקמיות אחרות וניתן להתאים‬ ‫‪ .1‬קשורות לפרוגנוזה טובה יותר‬
‫להן את הטיפול בצורה ספציפית‬
‫עפ"י ההפרעות הציטוגנטיות ניתן לחלק את הלוקמיות ל ‪adverse risk ,intermediate risk ,Favorable risk :‬‬ ‫‪‬‬
‫רק ב‪ 50%-‬מהחולים יש הפרעות ציטוגנטיות‪ .‬לכן עלינו לחפש כלי שיאפשר לנו לסווג את החולים האחרים‪ ,‬כדי שנוכל לקבוע אם הלוקמיות‬ ‫‪‬‬
‫שלהם טובות או גרועות‪ ,‬ואולי זה יאפשר לנו גם למצוא טיפולים עבור החולים הללו‪.‬‬

‫הפרעות מולקולריות‬

‫על מנת לסווג את החולים שאין להם הפרעות ציטוגנטיות‪ ,‬מנסים לחפש הפרעות מולקולריות באמצעות ‪.PCR‬‬ ‫‪‬‬
‫להפרעות המולקולריות יש חשיבות‪ ,‬כי הן מאפשרות לנו לקבוע את הפרוגנוזה של החולה ולהתאים טיפול ספציפי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש הפרעות מולקולריות רבות ומורכבות‪ ,‬וניתן גם לחבר בין ההפרעות הציטוגנטיות להפרעות המולקולריות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ – fms-like tyrosine kinase 3 – FLT3‬צריך לזכור ‪:‬‬

‫‪ ‬רצפטור מסוג ‪ tyrosine kinase‬שחשוב מאד לתהליך ההמטופויזיס‪.‬‬
‫‪ ‬ההפרעה בו יכולה להיות ‪:‬‬
‫‪ – FLT3 ITD .1‬קשור לפרוגנוזה גרועה יותר של הלוקמיה‪ .‬חולה שאין לו הפרעה ציטוגנטית‪ ,‬אבל יש לו ‪ FLT3 ITD‬הוא בעל פרוגנוזה גרועה‬
‫ויסווג כמו החולים שיש להם הפרעות ציטוגנטיות גרועות‪.‬‬
‫‪ – FLT3 TKD .2‬לא משנה את הפרוגנוזה‪.‬‬
‫‪ ‬יש חשיבות למספר התעתיקים של הגן הלא תקין שמבוטאים – ככל שמבוטאים יותר תעתיקים של הגן הלא תקין‪ ,‬כך הפרוגנוזה גרועה יותר‪.‬‬

‫‪ – NPM1‬צריך לזכור ‪:‬‬

‫‪ ‬מוטציות שמערבות את ‪ NPM1‬הן המוטציות השכיחות ביותר ב‪ acute leukemia-‬בכלל וגם באלו שהן ‪.normal karyotype‬‬
‫‪ ‬מדובר בחלבון שקשור להתפתחות התא‪ ,‬הוא נע ונד בין הציטופלזמה לגרעין וכך משפיע על שעתוק של ‪.RNA‬‬
‫‪ ‬בניגוד למוטציות האחרות‪ ,‬הוא נחשב כ‪  first hit-‬הוא עוצר את הדיפרנציאציה‪.‬‬
‫‪ ‬אם נמצא נוגדן לחלבון זה‪ ,‬נוכל לגרום לתא להשתחרר מעצירת הדיפרנציאציה‪ ,‬אך כיום עוד אין נוגדן כזה‪.‬‬
‫‪ ‬בחולים עם מוטציות ב‪ NPM1-‬הלוקמיה טובה יותר‪.‬‬

‫איך נוצרת לוקמיה ?‬

‫‪Dominant clone‬‬ ‫‪Pre leukemic clone‬‬

‫• תחילת הפרוליפרציה‬ ‫• ‪ clone‬בעל מוטציה כלשהי‪.‬‬
‫• למשל ע"י ‪FLT3‬‬ ‫• בשלב זה עוד אין לוקמיה‬

‫‪Founding clone‬‬
‫• ה‪ clone-‬שיצר את הלוקמיה‪.‬‬
‫• ב‪ clone-‬זה חייב להיות תהליך שיגרום לעצירת הדיפרנציאציה‬
‫• למשל ‪NPM1‬‬

‫בכל לוקמיה כיום מחפשים את התהליך שעצר את הדיפרנציאציה ואת זה שגם לפרוליפרציה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חזרה של המחלה ‪:‬‬

‫ייתכן והייתה מחלה‪ ,‬הצחנו לגרום להפוגה ולאחר מכן המחלה חזרה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשהמחלה חוזרת היא יכולה להיראות לגמרי שונה‪ ,‬כי ייתכן ו‪ clone-‬אחר שלא טיפלנו בו במחלה הראשונית הפך להיות ה‪ clone-‬העיקרי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬כשמטפלים ב‪ AML-‬יש תתי שבטים חבויים שלא יודעים שהם קיימים ולכן לא מטפלים בהם‪ .‬הם אלו שיהיו דומיננטיים כשהמחלה תחזור‪.‬‬
‫הטיפול ב‪ AML-‬ראשוני הוא שונה לחלוטין מהטיפול ב‪ AML-‬חוזר‪ ,‬כי המוטציות וה‪ clones-‬הם שונים לחלוטין‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיווג הפרוגנוזה עפ"י סמנים ציטוגנטיים ומולקולריים ‪:‬‬

‫פרוגנוזה גרועה‬ ‫פרוגנוזה טובה‬
‫‪-5 or del(5q); -7; abnl(17p‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ‬טרנסלוקציה ‪8,21‬‬
‫‪ ‬קריוטיפ מורכב‬ ‫‪ ‬אינברסיה ‪16‬‬
‫‪ ‬קריוטיפ מונוזומלי‬ ‫‪ NPM1 ‬מוטנטי‬
‫‪FLT3 ITD ‬‬ ‫‪ CEBPA ‬מוטנטי‬

‫טיפול‬

‫לכל חולה מרכיבים צנתר מרכזי שמאפשר לתת את הטיפול בצורה יעילה ובטיחותית יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בלוקמיה יש פגיעה במערכות הדם השונות‪ ,‬ולכן מנסים לנרמל אותן ע"י מתן טרומבוציטים‪ ,‬פקטורי קרישה וכו'‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מקפידים על בקרת זיהומים – מונעים חשיפה לזיהומים ולעתים נותנים אנטיביוטיקה מונעת כדי להגן על החולה כמה שיותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חשוב לטפל גם באספקטים הפסיכולוגיים והסוציאליים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Disseminated intravascular - DIC‬‬
‫‪ - tumor lysis syndrome – TLS‬תסמונת פירוק גידול‬
‫‪ ‬הגידולים מתפתחים במהרה‪ ,‬לכן לתאים אין מספיק חומרי‬
‫מזון והם נהרסים במהרה‪.‬‬
‫‪ ‬התאים ההרוסים מגיעים למערכות שמפנות תאים הרוסים‪,‬‬
‫בעיקר לכליות‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬החולים סובלים פעמים רבות‬
‫מאי ספיקת כליות והפרעות ברמות קריאטינין‪.‬‬
‫‪ ‬צריך לתת לחולים הרבה נוזלים וחומרים שיסייעו להם לפנות‬
‫את תוצרי ההרס של התאים‪ ,‬למשל ‪Allopurinol‬‬
‫‪coagulation‬‬
‫‪ ‬תופעה הנובעת כתוצאה מהפרשת‬
‫פקטורי קרישה של הבלאסטים‪.‬‬
‫‪ ‬המטרה שלנו בטיפול היא מחד‬
‫למנוע דימום ומאידך למנוע את‬
‫האצת תהליך הקרישה‪.‬‬
‫סיבוכים ‪:‬‬
‫‪Hyper leukocytosis‬‬
‫‪ ‬המון לויקוציטים‪ ,‬מעל ‪ 100,000‬תאים‪.‬‬
‫‪ ‬התאים מבטאים חלבוני אדהזיה שמאפשרים‬
‫להם ליצור קבוצות ולהידבק זה לזה‪ .‬כתוצאה‬
‫מכך‪ ,‬התאים נתקעים בקפילרות קטנות למשל‬
‫במח‪ ,‬בריאות ובכליות וזה יכול לגרום לנזקים‬
‫מאד גדולים‪.‬‬
‫‪ ‬התופעה מופיעה ב‪ 10%-20%-‬מהחולים‪.‬‬

‫פרוטוקול הטיפול ‪:‬‬

‫‪ ‬כל החולים ב‪ AML-‬מתחילים בפרוטוקול ‪ 3 + 7‬או אינדוקציה‪ ,‬שכולל ‪ 2‬תרופות ‪:‬‬
‫‪ – Cytarabine .2‬ניתנת ל‪ 7-‬ימים‬ ‫‪ – Doxyrubicin .1‬ניתנת ל‪ 3-‬ימים‬
‫‪ o‬האינדוקציה גורמת להפוגה של המחלה ולא לריפוי‬
‫‪ ‬לאחר מכן נותנים להם טיפול שנקרא קונסולידציה = מיצוק – מטרת הטיפול היא להוריד את עומס המחלה ככל שניתן‪.‬‬
‫‪ ‬לאחר מכן‪ ,‬לפי סיווג החולים מחליטים לגבי ההמשך ‪:‬‬
‫‪ Intermediate risk o‬או ‪  high risk‬השתלת מח עצם – בדרגות סיכון אלו השתלה מביאה לתוצאות טובות יותר‪.‬‬
‫‪  Favorable risk o‬החולה יכול להמשיך במחזורים של כימותרפיה – אין הבדל בין השתלה וכימותרפיה‪ ,‬לכן אין צורך בהשתלה‪.‬‬

‫נוגדנים ‪:‬‬
‫‪ ‬נוגדן ל‪ – CD33-‬ניתן בנוסף לפרוטוקול ‪ 3 + 7‬ועוזר להשיג תגובות יותר טובות‪.‬‬
‫‪ ‬נוגדן ל‪: FLT3-‬‬
‫‪ FLT3 o‬מעיד על פרוגנוזה פחות טובה‪.‬‬
‫‪ o‬הנוגדן ל‪ FLT3-‬ניתן בנוסף לטיפול הכימותרפי‪ ,‬והוא גורם לעצירת הפרוליפרציה של התאים (הנוגדן כשלעצמו לא מטפל בלוקמיה וחייבים‬
‫לתת קודם כל כימותרפיה)‬
‫‪ o‬בחולים שקיבלו את הנוגדן‪ ,‬ה‪ overall survival-‬היה טוב יותר לעומת חולים שקיבלו כימותרפיה בלבד‪ .‬לכן‪ ,‬כיום כל חולה שיש לו ‪FLT3‬‬
‫מקבל בנוסף לאינדוקציה ולטיפול הכימותרפי את הנוגדן‪.‬‬

‫טיפול בחולים מבוגרים יותר ‪:‬‬

‫‪ ‬הגיל החיצוני של החולים הוא ‪ ,67‬וחלקם מבוגרים יותר ולכן קשה לטפל בהם בכימותרפיה אינטנסיבית‪ ,‬בעיקר אם יש להם מחלות רקע‪.‬‬
‫‪ ‬אנשים מבוגרים כמעט ולא שורדים לטוח ארוך‪ ,‬ורובם ימותו תוך ‪ 8‬חודשים מהאבחנה כי לא ניתן לתת להם כימותרפיה וטיפולים יעילים‪.‬‬
‫‪ ‬כיום מתרכזים בחולים אלה ומחפשים את הפתרון הנכון עבורם ‪:‬‬

‫תרופות שעושות היפו‪-‬מתילציה כמו ‪Azacitidine‬‬

‫‪Venetoclax‬‬
‫)‪(Vidaza), Decitabine (Dacogen‬‬
‫‪  BCL2 inhibitor ‬משחררת את העיכוב מאפופטוזיס ומאפשרת מוות של התאים‬
‫עוזרות למספר חודשים ומאטות את מהלך המחלה‪,‬‬
‫‪ ‬עוד לא בסל‪ ,‬אך כיום מנסים לתת אותה בחולים קשישים‬
‫אך לא מהוות טיפול דפיניטיבי‪.‬‬
‫‪ ‬יעילה ופוטנטית‪ ,‬עתידה לשנות את כל הטיפול ב‪ AML-‬וייתכן והיא תחליף בהמשך את טיפול‬
‫האינדוקציה‬

‫סרטון סיכום‬
 ‫סיכומון ‪ – 24‬השתלת מח עצם‬

‫תא אב ‪:‬‬
‫‪ ‬בעל שתי יכולות ‪:‬‬
‫‪ .1‬להרבות את עצמו ולשמר את עצמו כל הזמן‬
‫‪ .2‬לעבור דיפרנציאציה לכל תא מהשורה‬
‫מבחינה אמבריולוגית‪ ,‬תאי ‪ progenitor‬מתחלקים ל‪ 3-‬רמות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬תאים טוטיפוטנטיים – תאים שיודעים לייצר הכל‪ ,‬כמו זיגוטה‬
‫‪ .2‬תאים פלוריפוטנטיים – מתמיינים ל‪ 3-‬שורות הנבט‪germ line ,‬‬
‫‪ .3‬תאים מולטיפוטנטיים – למשל תאים של שורה מסוימת‪progenitor cells ,‬‬
‫התאים המולטיפוטנטיים נמצאים במח העצם‪ ,‬הם מעטים ולא ניתנים לזיהוי במיקרוסקופ (נראים כמו בלאסטים)‪ .‬ניתן לאפיינם ע"י חלבוני‬ ‫‪‬‬
‫הממברנה וחלבוני הגרעין שלהם‪ .‬לדוגמה‪ CD34 ,‬מאפיין ‪ progenitor cells‬ובאמצעותו ניתן לאמוד את כמות תאי האב‪.‬‬

‫השתלת מח עצם ‪:‬‬

‫הגדרה ‪:‬‬
‫‪ ‬תהליך שבו לוקחים תאי אב מתורם‪ ,‬מעבירים אותם למח עצם של חולה וגורמים להם להתחיל לשגשג‪.‬‬

‫היסטוריה של השתלות מח עצם (ניסיתי לקצר‪ ,‬מקווה שלא ישאל על זה – למעוניינים אפשר לקרוא בסיכום המאוחד) ‪:‬‬
‫‪ ‬במלחמת העולם ה‪ I-‬וה‪ II-‬נחשפו לקרינה מיינת ופיתחו אנמיה אפלסטית – מחלה בה מח העצם נהרס ומוחלף ע"י טיפות שומן‪.‬‬
‫‪ ‬חשבו להקרין את מח העצם של חולה לוקמיה ולהרוס את כל תאי הסרטן‪ ,‬הבעיה היא שבפעולה כזו הורסים גם את התאים הבריאים ובעצם‬
‫הורגים את החולה‪.‬‬
‫‪ ‬הניסיונות הראשונים היו בעכברים‪ ,‬אצלם חלק ניכר מההטופויזיס מתרחש בטחול ‪:‬‬
‫‪ o‬עכרים שהוקרנו ללא הגנה על הטחול ‪ ‬כולם מתו‪.‬‬
‫‪ o‬עכברים שהגנו להם על הטחול ‪ 40% ‬מתו ו‪ 60%-‬שרדו‪ .‬אמנם הקרנו את מח העצם‪ ,‬אבל הטחול הצליח לחדש המטופויזיס‬
‫‪ o‬הקרינו עכבר והשתילו לו מח עצם של עכבר אחר ‪ ‬העכבר הצליח לחדש את מח העצם שלו ואת ההמטופויזיס‬
‫‪ o‬ניסו לתת לעכבר רקמה שהיא לא המטופויטית (למשל רקמת עור) ‪ ‬העכבר דחה את הרקמה‬
‫‪ o‬ניסו לתת לעכבר רקמה שאינה המטופויטית‪ ,‬אחרי השתלת מח עצם מעכבר אחר ‪ ‬לא הייתה דחייה (כי אין תאי ‪ T‬של המקבל)‬
‫‪ o‬הראו שאם מחליפים מח עצם לא רק שמייצרים תאים המטופויטים‪ ,‬אלא גם מקבלים מערכת חיסון חדשה שמתפקדת !‬
‫‪ ‬ב‪ '95-‬נעשו ניסיונות ראשונים בבני אדם – לקחו אנשים חולים (למשל ב‪ ,)ALL-‬הקרינולהם את מח העצם וניסו להציל אותם (למשל ע"י מח‬
‫עצם אחר מתורם בריא)‪ ,‬אבל זה לא נחל הצלחה‪.‬‬
‫‪ ‬אסון גרעיני בבלגרד – ‪ 6‬פועלים נחשפו לקרינה מייננת שהיה ברור שהם הולכים למות ממנה‪ .‬ניסו להשתיל אותם אנשים מח עצם מהאחים‬
‫שלהם‪ ,‬ו‪ 2-‬מתוך ה‪ 6-‬שרדו‪.‬‬
‫‪ ‬ההשתלה הראשונה שהצליחה – השתלה בילדה (ננסי קינג) עם אנמיה אפלסטית‪ ,‬שהשתילו לה מח עצם מאחותה התאומה‪.‬‬

‫סוגי השתלות מח עצם ‪:‬‬

‫‪ .1‬השתה אוטולוגית = עצמית – לקיחת תאים המטופויטים מהחולה והחזרתם לאותו חולה‪.‬‬
‫‪ .2‬השתלה אלוגנאית = מתורם – השתלה מורכבת יותר‪ .‬יש מספר סוגים ‪:‬‬
‫‪ ‬מתאום – סיגנאית‬
‫‪ ‬סוגי השתלות נוספים‪ ,‬עפ"י ההתאמה בין התורם לחולה‬

‫סוגי שתלים ‪:‬‬

‫‪ ‬בעבר היו לוקחים מח עצם‪ ,‬שואבים אותו ומעבירים מהתורם לחולה‬
‫‪ ‬כיום יש שיטות יותר קלות ‪:‬‬
‫‪ .1‬דם פריפרי ‪ -‬גורמים לתא האב לצאת ממח העצם לדם הפריפרי‪ ,‬משם אוספים את התאים ומעבירים לחולה‪.‬‬
‫‪ .2‬דם טבורי‬
‫‪ .3‬כבד עוברי – שואבים את התאים מהעובר כשהוא ברחם (שם מתרחש ההמטופויזיס)‪ ,‬כמעט ולא נעשה כי זה בעייתי מבחינה אתית‪.‬‬

‫השתלות עצמיות‬

‫‪: Rational of high dose therapy‬‬

‫‪ ‬ככל שניתן יותר כימותרפיה כך נהרוג יותר תאי סרטן‪ ,‬עד הגעה לפאטו מסוים‪.‬‬
‫‪ ‬הבעיה היא שהעלייה במינון פוגעת גם באיברים אחרים – כבד‪ ,‬מח עצם‪ ,‬לב וריאות‪.‬‬
‫‪ ‬הדרך בה מתגברים על זה ומצילים את מח העצם מתופעות הלוואי של הכימותרפיה ‪ :‬שומרים את מח העצם של החולה מראש במקפיא‪ ,‬נותנים‬
‫מינון גבוה יותר של כימותרפיה ולאחר מכן מחזירים את מח העצם‪.‬‬
‫‪ ‬המטרה בהשתלה עצמית היא מתן טיפול כימותרפי ברמה גבוהה ככל שניתן – אנו מבצעים את זה לאחר שהחולה כבר השיג תגובה מסוימת ‪:‬‬
 ‫מתן טיפול במינון גבוה‬ ‫טיפול בכימותרפיה‬
‫ואגרסיבי‬ ‫רגילה כמו כל חולה‬

‫איסוף תאי האב‬

‫קודם כל מטפלים במחלה בכימותרפיה סטנדרטית ומגיעים לנקיון מסוים (רמיסיה)‪ ,‬רק לאחר מכן אוספים את תאי האב ונותנים את הכימותרפיה‬ ‫‪‬‬
‫במינון הגבוה‪.‬‬
‫איך יודעים שהתאים שאספנו תקינים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫א‪ .‬המכשיר יודע להתביית על תאים שאינם תאי סרטן (למשל עפ"י צבע וגודל)‬
‫ב‪ .‬תאי הסרטן שכן יוצאים לא יודעים לחזור למח העצם ונהרסים בדם ע"י מע' החיסון‬
‫‪ o‬בסופו של דבר השתל יחסית נקי‪ .‬לפעמים יהיו מעט תאי סרטן בשתל והם יגיעו למח העצם‪ ,‬זה לא משנה משמעותית את תוצאות‬
‫ההשתלה‪.‬‬
‫בעבר היו שואבים את מח העצם ב‪ – bone marrow harvesting -‬תהליך לא נעים לחולה שדורש אשפוז והרדמה מלאה‪ ,‬לכן כיום לא נעשה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כיום יודעים לעשות מוביליזציה של התאים‪ ,‬ולגרום להם להגיע ממח העצם לדם הפריפרי ע"י זריקות ‪ G-CSF‬למשך ‪ 4‬ימים – התהליך לא כואב‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫נמשך כ‪ 4-‬שעות ואין לו תופעות לוואי מידיות או ארוכות ט ווח‪ .‬התהליך נוח יותר גם עבור התורם וגם עבור המקבל‪.‬‬
‫לא תמיד מצליחים לגרום לתאי האב להגיע ממח העצם לדם הפריפרי – במצב כזה ניתן לנתק את הקשר שמצמיד את תא האב לאוסטאובלסט‬ ‫‪‬‬
‫במח העצם‪ .‬הרצפטור ‪ CXCR4‬והוא מעגן את תא האב לחלבון שנקרא ‪ SDF1‬שעל האוסטאובלסט‪ .‬יש תרופה שנקראת ‪Mozobil = Plerixafor‬‬
‫ומאלצת את תא האב להתנתק ולצאת החוצה‪ .‬לא כל החולים מקבלים את התרופה הזו‪ ,‬אלא רק חולים שנכשלו בטיפולים אחרים‪ ,‬כי היא יקרה‪.‬‬

‫חסרונות של השתלה עצמית ‪:‬‬

‫‪ .1‬זיהום השתל ע"י תאי המחלה‬
‫‪ .2‬ייתכן והכימותרפיה לא תצליח לגרום להפוגה של התהליך הסרטני‬
‫‪ .3‬אין אפקט חיסוני – משתילים אותה מע' חיסון שיודעת לעשות אותו הדבר (בניגוד להשתלה אלוגנאית)‬

‫יתרונות של השתלה עצמית ‪:‬‬

‫‪ .1‬התהליך בטוח – כמעט ואין תמותה (רק ‪ 3%‬ואפילו פחות)‬
‫‪ .2‬יכול לספק אפקט אנטי‪-‬סרטני מספיק כדי להשאיר מעט מאד תאי גידול – ניתן אפילו להגיע לריפוי‬

‫באיזה חולים עושים השתלה עצמית ?‬

‫‪ ‬חולי ‪ – myeloma‬כל חולה מילאומה מקבל טיפול ראשוני בתרופות שאינן מבוססות כימותרפיה (אלא ‪ ,)novel agents‬מגיעים למצב שאין‬
‫הרבה מחלה‪ ,‬אוספם את תאי האב ועושים השתלת מח עצם עצמית – קו ראשון‪.‬‬
‫‪ ‬לימפומות – בעיקרון כקו שני‪ ,‬רק אם לאחר כימותרפיה בלבד המחלה חזרה‪ .‬יש לימפומות בהן יש ערך לעשות השתלת מח עצם עצמת כבר‬
‫בשלב ראשוני‪.‬‬
‫‪ – DLBCL ‬עושים השתלת מח עצמית רק כשהמחלה חוזרת‪ ,‬כי חלק מהחולים נרפאים מהלימפומה גם בלי השתלת מח עצם עצמית‪.‬‬
‫‪ ‬גידולים סולידיים – יש מס' גידולים נוספים חוץ מגידולים המטולוגיים‪ ,‬שעליית המדרגה של הכימותרפיה גורמת לתוצאות טובות יותר‪.‬‬
‫‪ ‬מחלות ראומטולוגיות שלא מגיבות למס' קווי טיפול סטנדרטיים – הסיבה למחלות ‪ AI‬בראומטולוגיה היא בעיה בסלקציה השלילית שקורית‬
‫בתימוס‪ .‬אם ניתן המון כימותרפיה ונהרוס את כל תאי מע' החיסון‪ ,‬אולי התקלה שקרתה בתהליך לא תיווצר שוב וכך לא תהיה מחלה‪.‬‬
‫‪ ‬לוקמיות – במצבים מסוימים (מחלה קלה)‪ .‬בלוקמיה אקוטית לא עושים השתלה עצמית‪ ,‬כי ה‪ stem cell-‬הלוקמי נמצא במח העצם ולא נרצה‬
‫לאסוף את תאי האב ולתת אותם חזרה לחולה‪ ,‬כי רוב הסיכויים שפשוט נחזיר את המחלה לחולה‪.‬‬

‫לסיכום השתלות מח עצם עצמיות ‪:‬‬

‫‪ ‬השתלה עצמית היא בטיחותית‬
‫‪ ‬המטרה היא לתת הרבה כימותרפיה‬
‫‪ ‬התהליך ‪ :‬כימו' רגילה כמו כל חולה ← איסוף תאים ← ‪ high dose therapy‬במינון גבוה אגרסיבי ← החזרת מח העצם‪.‬‬
‫גיל – בעבר היו מגבילים ל‪ 65-‬בגלל בטיחות‪ ,‬והיום עושים זאת גם בגילאים יותר מבוגרים‪ ,‬תוך התשבות בתחלואת הרקע של החולה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬בחולים שלא מגיבים היטב לכימותרפיה או בחולים עם לוקמיה אקוטית – עושים השתלות מתורם‪.‬‬

‫השתלות אלוגנאיות‬

‫התורמים ‪:‬‬
‫‪ ‬תאום‬
‫‪ ‬אח עם התאמה מלאה‬
‫‪ ‬בן משפחה אחר עם התאמה חלקית‬
‫‪ ‬תורם זר עם התאמה מלאה‬
 ‫דם טבורי‬ ‫‪‬‬

‫התאמת ‪: HLA‬‬
‫‪ ‬כדי שנוכל לקחת שתל מתורם לחולה‪ ,‬חייבים לבצע התאמת ‪ - HLA‬התאמת ה‪ HLA-‬היא הדבר החשוב ביותר כשמתאימים בין תורם לחולה !‬
‫‪ ‬מסתכלים על ‪ 5‬אתרים ב‪( HLA-‬אמנם יש ‪ 6‬אתרים‪ ,‬אך ‪ DP‬לא משנה להתאמה)‪ ,‬ואם יש התאמה בכולם אז ההשתלה אמורה להיות בסדר‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬אם יש אפילו אתר אחד שלא מתאים‪ ,‬זה בעייתי יותר‪.‬‬
‫‪ ‬סוג הדם ומין הנתרם‪/‬התורם לא משנים להצלחת ההשתלה‬
‫‪ ‬אתרי ה‪ HLA-‬נמצאים על כרומוזום ‪ 6‬והם מאד קרובם זה לזה‪ ,‬מה שמפשט את התהליך‬
‫‪ ‬בעבר היה חשוב להתאים גם את סטטוס ה‪ CMV-‬כי הוא נשמר חבוי בתאים ויוצא ועושה רה‪-‬אקטיבציה במצב חיסוני ירוד‪ .‬כיום אין בכך צורך‪.‬‬
‫‪ ‬לא ניקח שתל מתורם ‪ HIV‬חיובי לתורם נאיבי‪ ,‬לכן בודקים להרבה סרולוגיות וויראליות כדי לוודא שההשתלה בטוחה‪.‬‬
‫‪ ‬סדר עדיפויות ‪ :‬אחים בהתאמה מלאה ← תורם זר עם התאמה מלאה ← תורם זר עם התאמה חלקית ← דברים אקספירמנטלים‬

‫מתי עושים השתלות אלוגנאיות ?‬

‫‪ ‬בממאירויות המטולוגיות‪ ,‬בעיקר ‪.acute leukemia‬‬
‫‪ ‬חולה שלא מגיב לכימותרפיה – השתלה עצמית לא תעזור‬
‫‪ ‬מחלות מח עצם אחרות – למשל אנמיה אפלסטית‪ ,‬תלסמיה ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬מחלות חסר חיסוניות‬
‫‪ ‬מחלות מטבוליות‬
‫‪ ‬חסרים אימונולוגיים‬

‫מה מקבלים מהשתלה אלוגנאית ?‬

‫‪ ‬ניתן לתת כימותרפיה במינון גבוה ואגרסיבי – ייתכן והיא תהרוס את תאי המחלה‬
‫‪ ‬מקבלים מערכת חיסון חדשה שיש לה אפקט נגד המחלה הסרטנית – מתייחסים לכל ולה סרטן כאל חולה שמע' החיסון שלו כשלה‪ .‬בהשתלה‬
‫אלוגנאית בעצם נותנים מערכת אחרת שפוטנציאלית לא תיכשל ותוכל להתגבר על התאים הסרטניים‪.‬‬

‫השתלת מח עצם בחולי ‪: AML‬‬

‫‪ ‬בחולי לוקמיה שהם בעלי סיכון נמוך להישנות‪ ,‬השתלת מח עצם לא טובה יותר מכימותרפי ‪ ‬נעשה השתלת מח עצם אלוגנאית רק אם יש‬
‫הישנות של המחלה‬
‫‪ ‬בחולים שהם ‪ IR‬או ‪ ,HR‬השתלת מח עצם אלונגאית טובה יותר מכימותרפיה ‪ ‬נעשה השתלה אלוגנאית כקו ראשון (אינדוקציה ‪‬‬
‫קונסולידציה ‪ ‬השתלת מח עצם)‬
‫‪ ‬בחולים שלא מגיבים לכימותרפיה נרצה לעשות השתלה אלוגנאית‬
‫‪ ‬בחולים עם כרומוזום פילדלפיה נעשה השתלה אלוגנאית כי הסיכוי להישנות גבוה‬
‫‪ ‬לא עושים לכולם השתלה‪ ,‬אלא עוקבים בעיקר אחרי ‪ – MRD‬רק למי שיש שרידי מחלה עובר השתלה אלוגנאית‪ ,‬מי שהגיב טוב לטיפול לא‬
‫עושה השתלה אלוגנאית‪.‬‬

‫השתלת מח עצם בחולי ‪: ALL‬‬

‫‪ ‬חולי ‪ ALL‬נהנים יותר מהשתלה אלוגנאית וכימותרפיה פחות טובה עבורם‬
‫‪ ‬הבעיה היא שהגיל החציוני ב‪ AML-‬הוא ‪ ,67‬והשתלה אלוגנאית אינה פרוצדורה פשוטה והיא פחות בטוחה מהשתלה עצמית‪ .‬מחקרים הראו‬
‫שזה יעיל עבור צעירים (גיל ‪ ,)40-50‬ובהמשך יצאו מחקרים נוספים שהראו שגם מעל גיל ‪ 60‬השתלה מתורם עדיפה על מתן כימותרפיה בלבד‪.‬‬

‫חולי לימפומה ‪:‬‬

‫‪ ‬אם החולה לא הגיב לכימותרפיה ננסה לתת לו ‪.CART cells‬‬
‫‪ ‬אם הוא מגיב לטיפול‪ ,‬אפשר אולי להימנע מהשתלה אלוגנאית‪ .‬אם הוא לא מגיב לטיפול‪ ,‬נעשה לו השתלה אלוגנראית‪.‬‬
‫‪ ‬בחולה שלא מגיב לכימותרפיה לא ניתן לעשות השתלה עצמית אלא רק השתלה אלוגנאית‪ .‬השתלה אלוגנאית בולים עם מחלה פרסיסטנית‬
‫שלא הגיבו לכימותרפיה יכולה לגרום להבראתם‪.‬‬

‫איך זה בוצע בעבר ‪:‬‬

‫‪ ‬בעבר היו מבודדים את החולים‪.‬‬
‫‪ ‬כיום מבינים שהדבר החשוב ביותר בניטור הזיהומים בחולה הוא שמירה על היגיינה ושטיפת ידיים‪ .‬אנשים חולים לא נכנסים לחדר של החולה‪.‬‬
‫‪ ‬עם השנים‪ ,‬הטיפול התומך השתפר – ואיתו גם שיעור הצלחת ההשתלות (שום דבר לא השתנה מבחינת הכימותרפיה או התורמים להשתלה)‬

‫התהליך ‪:‬‬
‫‪ .1‬טיפול ע"י כימותרפיה או כימותרפיה משולבת בקרינה (‪ )conditioning‬במטרה ‪:‬‬
‫‪ o‬להרוס את תאי הסרטן שהכימותרפיה הקודמת לא הרסה‬
‫‪ o‬אם נזריק לאדם תאי תורם‪ ,‬גם אם הם יהיו מתאימים מבחינת ה‪ ,HLA-‬תאי התורם יהרסו ע"י תאי ה‪ T-‬ותאי ה‪( NK-‬עקב זיהוי ה‪-‬‬
‫‪ .)minor HLA‬הכימותרפיה מדכאת את הלימפוציטים של החולה‪ – .‬כלומר בוחרים כימותרפיה גם כנגד הסרטן וגם כנגד‬
‫הלימפוציטים של החולה‪ .‬בעבר חשבו שמטרת הכימותרפיה היא גם לנקות את מח העצם כדי שיהיה מקום לשתל‪ ,‬כיום מבינים‬
‫שזה פחות חשוב‪.‬‬
‫‪ o‬יש שני סוגי טיפולים שאפשר לתת ‪:‬‬
‫א‪ – Myelo ablative .‬הרס של כל המערכת המיאלואידית ע"י כימותרפיה מאוד עוצמתית‪ ,‬כמו שנתנו בהשתלה עצמית‪.‬‬
‫נשתמש בטיפול זה בחולה צעיר עם מחלה פעילה שלא הגיב לכימותרפיה‪ .‬הבעיה בטיפול היא שהרעילות שלו גבוהה‪.‬‬
‫ב‪ – Non Myelo abalative .‬כמעט ולא הורס את תאי מח העצם שאינם קשורים לתהליך הדחייה החיסונית‪ .‬מונע את דחיית‬
‫השתל ע"י תאי ‪ ,T‬אך לא הורס את תאי רקמת מח העצם‪ .‬נשתמש בטיפול זה בחולים מבוגרים יותר‪ ,‬למשל חולה מבוגר‬
‫שכבר נתנו לו אינדוקציה ולא רואים את תאי הלוקמיה שלו‪ ,‬והמטרה היא למנוע את ההישנות שלה‬
‫☆ בחולים שהם "באמצע" ניתן ‪ reduced intensity‬ונסתמך על יכולת השתל להרוס מה שנשאר‪.‬‬
‫ביום ‪( 0‬יום ההשתלה) נותנים לחולה את השתל שנאסף‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ - Engraftment‬לאחר כ‪ 10-14-‬יהשתל מתחיל לעבוד – תאי האב מגיעים למח העצם‪ ,‬מתמקמים בו‪ ,‬מתחילים להתחלק וליצר תאים בוגרים‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫טיפול תומך ‪:‬‬

‫‪ ‬טיפול מונע לזיהומים ‪ -‬מניעת מחלות בקטריאליות‪ ,‬ויראליות ופטרייתיות‬
‫‪ ‬מתן ‪ G-CSF‬כדי שכשתאי הדם ייקלטו הם ישגשגו מהר‪ ,‬כך נקצר את משך הזמן בו החולה חשוף לזיהומים‬
‫סיבוכים מאוחרים‬ ‫סיבוכים מוקדמים‬
‫‪GVHD‬‬ ‫קשורים בעיקר לכימורתפיה שנתנו‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬ביום ‪ 10-14‬השתל נקלט‪ .‬מע' החיסון של החולה לא פעילה ולעומת זאת מע' החיסון של התורם הגיעה למח‬ ‫ולירידה בספירות הדם‬
‫העצם‪ ,‬משגשגת ויכולה לזהות דברים שהיא לא מכירה ולתקוף אותם‬ ‫תופעות לוואי של כימותרפיה‪ ,‬שפוגעת‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬הכימותרפיה גרמה להרס רקמות ‪ ‬נחשפו אנטיגנים ו‪ minor HLA-‬שאנו לא יודעים להתאים ‪ ‬אקטיבציה של‬ ‫בתאים מתחלקים – שיערות‪ ,‬עור‪,‬‬
‫תאי מע' החיסון של השתל ‪ -‬תאי התורם מזהים את תאי המאכסן ‪ – graft versus host disease ‬מחלת‬ ‫מערכת עיכול‬
‫השתל נגד המאכסן‪.‬‬ ‫מוקוזיטיס ‪ -‬פגיעה בריריות (קילוף‬ ‫‪‬‬
‫מבדילים בין ‪ acute GVHD‬ל‪ chronic GVHD-‬עפ"י הרקמות שנפגעות ‪:‬‬ ‫משמעותי) שיכולה להיות מסכנת חיים‬
‫כרוני‬ ‫אקוטי‬ ‫בעיקר במבוגרים (לכן במבוגרים נוריד‬
‫‪ ‬נראה כמו מחלה ‪.AI‬‬ ‫‪ ‬עור – פריחה שיכולה להגיע‬ ‫את מינון הכימותרפיה)‪ .‬בפה זה גורם‬
‫‪ ‬מעורבות ריאתית‬ ‫לרמת כוויות מפושטות‬ ‫לכאב ובמערכת העיכול התחתונה‬
‫‪ ‬מעורבות של חלל הפה‬ ‫ולהוות פתח כניסה לחיידקים‬ ‫לשלשולים‪ ,‬לפעמים דמיים‪,‬‬
‫‪ ‬הפרעות בראייה‬ ‫‪ ‬דימומים ממע' העיכול‬ ‫זיהומים ‪ -‬שכיחים‪ ,‬ב‪ 50%-‬מהחולים‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬הרבה פעמים דרוש טיפול אימונו‪-‬סופרסיבי או סטרואידלי קבוע‬ ‫ושלשולים עקב פגיעה‬ ‫שמעלים חום מבודדים איזשהו פתוגן‪.‬‬
‫‪ ‬שיקום מע' היסון של החולים איטי ולא ניתן לחסן אותם‬ ‫באפיתל‬ ‫לרוב מקורם אנדוגני‪ ,‬למשל חיידקי‬
‫‪ ‬פעמים רבות נראה רה‪-‬אקטיבציה של זיהומים (כמו ‪ )CMV‬אחרי‬ ‫‪ ‬פגיעה בכבד‬ ‫מערכת העיכול שנכנסים דרך הרס‬
‫ההשתלה‬ ‫לרקמות לדם‪ .‬ניתן אנטיביוטיקה רחבת‬
‫‪ ‬ב‪ 40%-60% -‬מההשתלות החולה יפתח את תופעות אלו‪ ,‬למרות התאמה מלאה ב‪ .HLA-‬אם לא נתאים את ה‪-‬‬ ‫טווח (חיידקים גראם – ממע' העיכול‬
‫‪ ,HLA‬החולה יפתח את זה ב‪ 100%-‬וגם ימות מזה‪.‬‬ ‫וגראם ‪ +‬מהעור)‪ .‬לכל החולים יש עירוי‬
‫מרכזי‪ ,‬שגם הוא יכול להזדהם‪.‬‬
‫‪ ‬אם הן בדרגה קלה‪-‬בינונית הן בדר"כ נשלטות‪ ,‬אך אם הן בדרגה קשה הן כרוכות בתחלואה משמעותית ותמותה‬
‫(התמותה היא עקב זיהומים – דיכוי מע' החיסון או ‪ relapse‬של המחלה)‬ ‫‪Sinusoidal Obstruction Syndrome‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – )(SOS‬סיבוך ייחודי להשתלת מח‬
‫‪ ‬היתרון הוא ש‪ GVHD-‬מעיד על כך שהשתל פעיל – וזה אומר שהוא יהיה גם פעיל נגד תאי הלוקמיה‪ .‬לכן הסיכוי‬
‫עצם‪ .‬המינון הגבוה של הכימותרפיה‬
‫לחזרת הלוקמיה אצלם נמוך מאד‬
‫גורם להרס של התאים הסינוסאדלים‬
‫טיפול ב‪: GVHD-‬‬
‫של הכבד‪ .‬מאופיין במיקרו‪-‬תרומבים‬
‫‪ ‬המטרה היא למנוע כי לאחר שזה כבר מופיע קשה יותר להתמודד‪.‬‬
‫בכבד‪ ,‬עלייה חדה אנזימי כבד‪ ,‬בצקות‪,‬‬
‫‪ ‬מניעה – תרופות שידכאו את מע' החיסון החדשה‪ ,‬את תאי ה‪ T-‬של התורם – ‪CINs, MTX, MMF, sirolimus‬‬
‫אי ספיקת כליות ומוות בשיעור גבוה‬
‫‪ ‬טיפול – מתן סטרואידים שמדכאים את התאים האימונולוגיים‪ .‬בדר"כ זה עוזר‪ ,‬אך עדין חלק מהחולים לא‬
‫(‪ 50-60%‬מהולים שמפתחם ‪SOS‬‬
‫מגיבים ומתים‬
‫משמעותי)‬
‫‪: GVHD-GVL balance‬‬
‫מצד אחד אנו רוצים ‪ )graft vs leukemia( GVL effet‬ומצד שני לא רוצים ‪  GVHD‬נמצאים על "חבל דק"‪.‬‬
‫אם יש מחלה פעילה – נתן לו לסבול מה‪ GVHD-‬כדי שהמחלה תחלוף‪ .‬אם החולה הגיע להפוגה מלאה קודם‪ ,‬אפשר‬
‫לוותר על ה‪ GVL-‬כדי למנוע ‪.GVHD‬‬
‫סיבוכים נוספים‬
‫‪ ‬אי ספיקה גונדלית בגלל הכימותרפיה‪ ,‬הקרינה והסטרואידים‬
‫‪ ‬ממאירויות שניוניות למשל בעור‪PTLD – post transplantation lymphoproliferative disease ,‬‬
‫‪ ‬בעיות קוגניטיביות וסוציאליות‪ ,‬דיכאון‪ ,‬ניסיונות אובדניים‬

‫תורמים אלטרנטיביים ‪:‬‬

‫‪ ‬הרבה פעמים נרצה תורם בן משפחה זהה‪ .‬אבל לפעמים אין‪ ,‬ואז נצטרך תורם זר ‪:‬‬
‫‪ 10/10 o‬אתרי ‪ HLA‬זהים – אפשר לקבל אותו כתורם‬
‫‪ – 9/10 o‬אפשר לקבל אותו כתורם‬
‫‪ – 8/10 o‬לא טוב‪ ,‬הסיכון ל‪ GVHD-‬גבוה‪ ,‬סיכון גבוה למוות מההשתלה‬
‫‪ o‬אם לא נמצא כזה תורם – דם טבורי‬
‫‪ o‬ואם לא – ‪haplo-identival‬‬
 ‫השתלה מדם טבורי‬

‫בדם הטבורי יש הרבה מאד תאי אב (‪ ,)CD34‬אותם ניתן לשאוב מחבל הטבור מיד לאחר הלידה ולשמור אותם‬ ‫‪‬‬
‫היתרון הוא שיש שם הרבה תאי אב – תאים פלוריפוטנטים ומולטיפוטנטיים‪ .‬זה אפשר התאמה בין חלקים ב‪ HLA-‬של התאים האלו ל‪ HLA-‬של‬ ‫‪‬‬
‫החולה ולכן ניתן לבצע הרבה השתלות‪ ,‬גם ללא התאמה מלאה‪.‬‬
‫חסרונות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬הריכוז מאד נמוך – יש כמה ‪ CC‬של דם‬
‫‪ .2‬מאחר והתאים לא בשלים לוקח להם יותר זמן להתמיין – כשניתן אותם כשתל‪ ,‬ייקח יותר זמן עד שהם יצליחו לייצר נויטרופילים ותאי דם‬
‫(חודש‪-‬חודשיים‪ ,‬ולעתים אפילו לעולם לא)‬
‫לא חייבת להיות התאמה מלאה בןין החולה לבין ה‪ – cord-‬התאים מאד לא אימונוגניים‪ .‬לכן‪ ,‬בנקים של ‪ cord‬הם דבר מצוין – אם לא מוצאים‬ ‫‪‬‬
‫לחולה תורם במאגרים‪ ,‬ניתן למצוא תאים מדם טבורי גם אם אין התאמה מלאה‪.‬‬
‫היום השתלה מדם טבורי כמעט ולא נעשית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪: Haplo identical‬‬

‫לכל חולה יש יש הרבה תורמים ‪ ,haplo identical‬למשל אחים ‪ -‬גם אם הם לא יהיו מתאימים‪ ,‬עדיין יהיו ‪.haplo identical‬‬ ‫‪‬‬
‫ב‪ Hplo-‬מס' ה‪ minor MHC-‬הוא נמוך‪ ,‬כי יש שימור הפוטיפי משפחתי‬ ‫‪‬‬
‫בהשתלה זו משתמשים בתרופה הנקראת ציטוקסן = ציקלופוסמיד שהורסת את התהליך האימוני‬ ‫‪‬‬
‫השתל מורכב מתאי ‪ T‬שעלולים לגרום ל‪ .GvHD -‬תאי ה‪ T-‬מורכבים מ ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬תאים שמתחלקים מהר‪ ,‬אלו‪-‬ריאקטיביים וזיהו הרבה דברים – ניתן להשתמש בתרופה ציקלופוספמיד שהיא ספציפית לתאי ‪ T‬שמתחלקים‬
‫מהר מאד‪ .‬אם ניתן אותה בהשתלה נוכל להימנע מ‪ ,GVHD-‬שכן התאים שגורמים לתופעה הם אלו שמתלקם מהר‪.‬‬
‫‪ .2‬תאים שמתחלקים לאט ולא זיהו שום דבר‪.‬‬
‫ציקלופוספמיד עשתה מהפך שלם בהשתלות של ה‪ ,Haplo-‬וכנראה בעתיד אלו ההשתלות שנעשה בעיקר כי לכל אחד מאתנו יש תורם ‪.Haplo‬‬ ‫‪‬‬

‫לסיכום השתלות מח עצם אלוגנאיות ‪:‬‬

‫גם בעידן התרופות החדשות‪ ,‬זהו הכלי היעיל ביותר לחולים שלא מגיבים טוב לכימותרפיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחיר הוא התמותה – בהשתלה אלוגנאית יש תמותה הנובעת מסיבוכים שקשורים לזיהומים‪ ,‬פגיעה ברקמות אחרות ו‪.GvHD-‬‬ ‫‪‬‬
‫גם אחרי השתלה אלוגנאית‪ ,‬המחלה יכולה לחזור‪ ,‬אך אם לחולה יש ‪ GvHD‬ככל הנראה שהמחלה לא תחזור‬ ‫‪‬‬
‫שיעור השרידות של ההשתלה מתורם הוא ‪ - 50%‬זה לא הרבה‪ ,‬אבל מצד שני זה הרבה יותר מ‪.0-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ CART‬עושה מהפכה גם בנושא ההשתלות – הן בטיפול הראשוני בחולים והן בטיפול בהשתלות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2015‬‬

 ‫סיכומון ‪trombopoiesis & megakaryopoiesis – 25‬‬

‫‪: Hemostasis‬‬
‫‪ ‬עצירת דימום ע"י קרישת הדם וכיווץ כלי הדם‪.‬‬
‫‪ ‬הטסיות אחראיות על תחילת תהליך ההמוסטאזיס (‪)primary hemostasis‬‬
‫‪ ‬שלבים ‪:‬‬

‫ריפוי פצע ואנדותל‬ ‫פירוק הקריש‬ ‫‪termination‬‬ ‫קריש שניוני‬ ‫קריש ראשוני‬

‫• עד להבראה מלאה‬ ‫• פירוק הקריש ע"י‬
‫המע'‬
‫הפיברינוליטית‬
‫• סיום תהליך‬ ‫• המשך תהליך‬ ‫• קורה מיד‬
‫הקרישה ע"י נוגדי‬ ‫הקרישה ע"י מע'‬ ‫• הטסיות מרגישות‬
‫קרישה‬ ‫הקרישה‬ ‫שפני שטח האנדותל‬
‫החלבונית‪,‬‬ ‫לא תקינים‪ ,‬נדבקות‬
‫לפני השטח עם‬
‫שהתוצר הסופי‬ ‫רצפטורים מיוחדים‬
‫שלה הוא פיברין‬ ‫ועוברות אגרגציה‬
‫• נוצר קריש ראשוני לא‬
‫יציב שמורכב בעיקר‬
‫מטסיות‬

‫מאפיינים של טסיות ‪:‬‬

‫‪ ‬תאים חסרי גרעין‪ ,‬בקוטר של ‪ 2-3‬מיקרון (טסיות במשטח דם הן הרבה יותר קטנות מ‪ RBCs-‬ומלימפוציטים)‪.‬‬
‫‪ ‬הטסית מכילה גרנולות (‪ )alpha granules, dense granules‬שמכילות חומרים שונים‪ ,‬המופרשים מהגרנולות דרך ‪canalicular system‬‬
‫‪ ‬בטסית יש מעט מיטוכונדריות‪ ,‬וכנראה שיש בה גם מידה מסוימת של סינתזת חלבונים (יש בהן ‪)RNA‬‬
‫‪ ‬לאחר שהטסית עוברת אקטיבציה היא משנה את צורתה – מגדלת "ידיים ורגליים" – ‪ ,filodopia‬שמגדילו את שטח המגע שלה עם הדופן‪.‬‬
‫‪ ‬תפקידן העיקרי של הטסיות הוא בהמוסטאזיס ראשוני ‪:‬‬
‫‪ o‬עוברות אדהזיה לדופן החשופה של כלי הדם הפגוע‪ ,‬מפרישות חומרים המגייסים טסיות נוספות‪ ,‬עוברות אגרגציה אחת לשנייה ומפרישות‬
‫חומרים שמכווצים את כלי הדם‪.‬‬
‫‪ o‬הפוספוליפידים ע"פ טסיות משופעלות יוצרים משטח טעון שלילית‪ ,‬על גביו מתרחש תהליך הקרישה המשני דרך קסקדת הקרישה‬
‫החלבונית (הטסיות מהוות מצע ליצירת הקריש המשני)‪.‬‬
‫‪ ‬הטסיות חיות בדם רק ‪ 7-10‬ימים‪ ,‬כש‪ 1/3-‬מהן נמצאות בטחול (כשיש טחול גדול – יותר משליש יכולות להיות בטחול)‪.‬‬
‫‪ ‬טסיות שסיימו את חייהן מפורקות בעיקר בטחול וגם בכבד‪.‬‬

‫)‪: Megakaryocyte (MK‬‬

‫‪ ‬תא יחסית נדיר במח עצם (עד ‪ 0.1%‬מכל התאים המגורענים)‪ ,‬אבל כשמסתכלים על משטח מח עצם הוא די בולט בגלל גודלו‪.‬‬
‫‪1‬‬
‫‪ ‬ה‪ MK-‬עובר בהתפתחותו תהליך ‪ – Endomitosis‬חלוקת גרעין ללא חלוקה ציטופלסטמית‬
‫‪ ‬מקור ה‪ MK-‬הוא תא גזע במח העצם (‪ ,)Pluripotent stem cell‬והוא עובר דיפרנציאציה ע"י גורמי גידול‪ ,‬כאשר בכל שלב משתתף ה‪.TPO-‬‬
‫הוא מתחיל לעבור חלוקות של גרעין בתוכו (אנדומיטוזה)‪ ,‬עד לקבלת ‪ MK‬בשל שיכול לייצר טסיות‪ .‬יצירת טסיות ושחרורן מה‪: MK-‬‬

‫יצירת טסיות ושחרורן מה‪: MK-‬‬

‫‪ ‬טסיות מיוצרות ע"י )‪ Megakaryocytes (MK‬במח העצם – כל ‪ MK‬משחרר כ‪ 1,000-‬עד ‪ 3,000‬טסיות‪ .‬כיום ידוע שחלק מה‪ MKs-‬נודדים‬
‫לריאות‪ ,‬ועל כן חלק מתהליך ייצור הטסיות מתרחש גם בריאות‪.‬‬
‫‪ ‬פקטור הגדילה העיקרי בתהליך הוא תרומבופוייטין (‪ ,)TPO‬אבל יש ‪ GFs‬נוספים שמשתתפים‪.‬‬
‫‪ ‬ה‪ MK-‬הוא תא גדול שלא יכול לחדור לכל"ד הסינוסואידים של מח העצם‪ ,‬לכן הוא מייצר ‪ pro-platelets‬ע"י שלוחות‪ ,‬מהן הטסיות משוחררות‪.‬‬
‫‪ ‬זרם הדם בסינוסואידים מפעיל ‪ shear stress‬על השלוחות וכתוצאה מכך הן נקרעות ומשחררות את הטסיות לזרם הדם‪.‬‬
‫‪ ‬חלק מהטסיות בשלות‪ ,‬אך רובן משתחררות כ‪ pro platelets-‬ועוברות בזרם הדם תהליך סופי של הבשלה שהופך אותן לטסיות‪.‬‬
‫‪ ‬בסופו של דבר (לאחר שחרור ‪ 1000-3000‬טסיות)‪ ,‬ה‪ MK-‬נעשה מספיק קטן‪ ,‬חודר לכל"ד סינוסואידים ומפורק ע"י מקרופאגים אלבאולריים‪.‬‬

‫מה קורה כשנפצעים ?‬

‫‪ ‬במצב נורמלי‪ ,‬כשהדם זורם בכל"ד ה‪ RBCs-‬זורמות במרכז הצינור ודוחפות את הטסיות הצידה‪ ,‬כך שהן זורמות בפריפריה שלו‪ .‬יש לכך תפקיד‬
‫פיזיולוגי חשוב – אם יש פגיעה באנדותל‪ ,‬הטסיות יהיו הראשונות שיפגשו באנדותל ומיד יקשרו לפקטורים שנחשפים בתת אנדותל‪.‬‬
‫החומרים המופרשים‬
‫גורמים לגיוס טסיות‬ ‫אקטיבציה ‪ -‬הטסיות‬
‫נוספות וחיבורן אחת‬ ‫משנות צורה מעגלגלות‬
‫לשנייה‬ ‫למשונצות‬ ‫פציעה בכל"ד‬

‫אגרגציה ויצירת קריש‬ ‫‪( secretion‬דה‬ ‫אדהזיה ‪ -‬הטסיות‬

‫ראשוני ‪ -‬הקריש‬ ‫גרנולציה) ‪ -‬הטסיות‬ ‫נחשפות לפקטורים‬
‫הראשוני נוצר תוך‬ ‫מתחילות להפריש‬ ‫בתת אנדותל כמו קולגן‬
‫שניות ומתפרק תוך‬ ‫חומרים כמו ‪,ADP‬‬ ‫ו‪ vWF-‬ועוברות אדהזיה‬
‫שניות‪ ,‬אינו יציב‬ ‫‪ ,TxA2‬טרומבין‬ ‫לדופן‬

‫‪1‬‬
‫יכול להכיל מפי ‪ )N4( 2‬ועד פי ‪ )N64( 32‬חומר גנטי‪ ,‬לעומת תא דיפלואידי רגיל‪.‬‬
‫בשלב האגרגציה יש סיבי פיברין בין הטסיות‪ ,‬שמקורם מקסקדת חלבוני הקרישה שיוצרים קריש שניוני ויציב יותר ‪ ‬הקריש הסופי יהיה מורכב‬ ‫‪‬‬
‫מטסיות‪ ,‬פיברין וכדוריות אדומות שנתקעו ברשת הפיברין‪.‬‬
‫גם בקריש הראשוני ניתן למצוא פיברין‪ ,‬אך בכמות מעטה ולא משמעותית – הטסיות הן המרכיב העיקרי בקריש הראשוני‬ ‫‪‬‬
‫יש שני סוגי גרנולות בטסית – גרנולות מסוג ‪ α‬וגרנולות מסוג ‪ ,β‬וכל אחת מהן מכילה חומרים שונים‬ ‫‪‬‬

‫אדהזיה ‪:‬‬
‫טסיות עוברות אדהזיה ושולחות ‪ ,Fildopia‬והן גם יודעות להדבק אחת לשנייה (אגרגציה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫טסיות יכולות לעבור אדהזיה לחלבונים הבאים ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫תנאי זרימה‬ ‫חלבון במטריקס‬

‫↑ ‪ – high‬רלוונטי למצב של כוחות גזירה גבוהים בזרימה מהירה‪ ,‬כמו בדם עורקי‪ .‬בעל תפקיד חשוב בהיצמדות טסיות בעורקים‪.‬‬ ‫‪vWF‬‬
‫↑‪ - high/low ↓/‬קשור לאדהזיית טסיות במהירות זרימה בינונית‬ ‫‪Collagen‬‬
‫↓‪low‬‬ ‫‪Laminin‬‬
‫↓ ‪low‬‬ ‫‪Fibronectin‬‬

‫אדהזיה – ‪: vWF‬‬
‫‪ ‬נמצא בסב אנדותל ויש לו כמה תפקידים ‪:‬‬
‫‪ .1‬הטסיות יכולות להידבק אליו בתהלך אדהזיה ראשונית דרך רצפטור שהן מבטאות בשם ‪GPIb-IX-V‬‬
‫‪ .2‬יכול להוות גשר בין שתי טסיות‪ ,‬על מנת שיעברו אגרגציה‬
‫‪ .3‬מתפקד כנשא של פקטור ‪ 8‬בדם ‪ ‬מאפשר זמן מחצית חיים אורך יותר של פקטור ‪.8‬‬
‫‪ o‬חסר ‪  vWF‬פקטור ‪ 8‬נמוך בדם (חסר פקטור ‪ 8‬גורם ל‪.)hemophilia A-‬‬
‫‪ vWF ‬מסיס – מופרש מתאי אנדותל מאוקטבים באזור הפציעה של הדופן וגם מהטסיות עצמן ומחבר בין ‪ 2‬טסיות‪.‬‬
‫‪ vWF ‬שנמצא באנדותל – אינו מסיס וקשור לממברנה הבזאלית עליה יושב האנדותל‪.‬‬
‫‪ ‬חסר ב‪ - vW disease= vWF-‬יש כל מיני וריאנטים למחלה‪ ,‬והן גורמות לנטייה לדמם (בוריאנט ‪ 3‬כמעט ואין ‪  vWF‬היעדר פקטור ‪ 8‬‬
‫תסמינים הדומים להמופיליה)‬
‫‪ ‬עודף ב‪ vWF -‬גורם ל‪ ,Thrombotic thrombocytopenic purpura -TTP -‬המאופיינת בקרישיות יתר ויצירת קרישי דם‪ .‬באופן רגיל ‪ vWF‬אמור‬
‫לעבור חיתוך שמנטרל אותו כחלק מהבקרה על תהליך הקרישה‪ ,‬אך במחלה זו החיתוך פגום ולכן הוא מצטבר בעודף‪.‬‬

‫הפרשה (דה‪-‬גרנולציה) ‪:‬‬

‫הטסיות מפרישות חלבונים מגרנולות‪ ,‬והן מסוגלות להפריש מהגרנולות באופן סלקטיבי חומרים שונים במצבים שונים‬ ‫‪‬‬

‫‪Alpha granules‬‬ ‫‪Dense granules‬‬

‫פקטורי אדהזיה‪ ,‬פקטורי גדילה ופקטורי קרישה‬ ‫מכילות ‪ platelets agonist‬כמו ‪ADP‬‬
‫חומרים שמעודדים אקטיבציה של טסיות נוספות וכיווץ כלי הדם הפגוע‬

‫‪Platelet activation pathways‬‬

‫הטסית יכולה לעבור אקטיבציה ע"י קשירת אגוניסטים שונים לרצפטורים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – ADP o‬משתחרר מה‪ dense granules-‬של טסיות שכבר עברו אקטיבציה‬
‫‪ – Thrombin o‬אחד מחלבוני הקרישה‪ ,‬אגוניסט מאד חזק לאגרגציית טסיות‪.‬‬
‫‪TxA2 o‬‬
‫‪ o‬קולגן‬

‫תרופה מעכבת‬ ‫האגוניסט‬

‫קלופידוגרל (‪ - )Plavix‬מעכבת את הרצפטור ל‪ADP-‬‬ ‫‪ – ADP‬משתחרר מה‪ dense granules-‬של טסיות‬
‫שכבר עברו אקטיבציה‬
‫‪ – Thrombin‬אחד מחלבוני הקרישה‪ ,‬אגוניסט‬
‫מאד חזק לאגרגציית טסיות‬
‫‪ ‬אספירין – מעכב את ‪ COX1‬ומשנה את פעילות ‪.COX2‬‬ ‫‪TxA2‬‬
‫‪ ‬הטסיות מבטאות בעיקר ‪ COX1‬שחשוב ליצירת ‪ TxA2‬בתוך הטסית‬
‫‪ ‬במתן אספירין במינון נמוך יצירת ‪ TxA2‬נעצרת והמסלול משותק‪ ,‬אך מתן אספירין לא מבטל את אגרגצית‬
‫הטסיות כי הן יכולות לעבור אגרגציה דרך מסלולים אחרים‬
‫קולגן‬

‫החומרים השונים מאקטבים את הטסית במסלולים שונים‪ ,‬ובסופו של דבר יש מסלול משותף שגורם לשינוי קונפורמציית ואקטיבציית הרצפטור‬ ‫‪‬‬
‫האינטגריני ‪( GPIIb-IIIa‬הרצפטור הנפוץ ביותר ע"ג הטסית)‪ ,‬דרכו הטסיות עוברות אגרגציה אחת עם השנייה‪.‬‬
‫בדר"כ הגשר בין הטסיות נוצר ע"י פיברינוגן‪ ,‬שנוצר בשלבים האחרונים של קסקדת הקרישה‪ ,‬אבל זה יכול להיות גם דרך ‪.vWF‬‬ ‫‪‬‬

‫תרופות שמעכבות טסיות ‪:‬‬

‫‪ ‬ביום כשחולה עובר אוטם בשריר הלב‪ ,‬הוא בד"כ מקבל שילוב של שני מונעי אגרגציית טסיות‪.‬‬
‫‪ ‬אופציה פוטנטית לעיכוב טסיות (למשל עבור צנתור) היא מתן ‪ ,GPIIb-IIIa blockers‬כמו ‪ Abciximab, Eptifibatide‬ו‪ .Tirofiban-‬ע"י עיכוב‬
‫הרצפטור הזה אין בכלל אגרגציית טסיות‪ .‬אלו תרופות עם זמן מחצית חיים קצר שמשמשות בעיקר באופן מקומי וזמני כמו לפני צנתורים‪.‬‬
 ‫מחלות שקשורות בטסיות‬
‫ייתכנו בעיות לשני הכיוונים ‪:‬‬
‫‪ ‬הפרעה בפעילות או ירידה במספר הטסיות ‪ -‬עלולות לגרום לנטייה לדמם‬
‫‪ ‬פעילות יתר ‪ -‬עלולה לגרום לעודף קרישת דם‪ ,‬שיכול לגרום למשל לאוטם בשריר הלב או אירוע מוחי‪.‬‬

‫נטייה לקרישיות יתר‬ ‫נטייה לדמם‬

‫‪ ‬בטסיות מתכוונים בעיקר לקרישיות יתר במערכת העורקית‪ ,‬כמו באוטם בשריר הלב או באירוע מוחי‪ .‬הטיפול יהיה מכוון נגד‬ ‫יכולה להיות בנוכחות ‪:‬‬
‫פעילות הטסיות‪2‬‬ ‫‪ ‬תרומבוציטופניה ‪ -‬ירידה‬
‫‪ ‬במערכת הקרישה החלבונית מתכוונים בעיקר לקרישיות יתר במערכת הוורידית שמתבטאת בפקקת ורידים או ‪ .PE‬הטיפול‬ ‫במספר הטסיות‪.‬‬
‫יהיה בתרופות שמעכבות את מערכת הקרישה החלבונית (השניונית)‪ ,‬כמו קומדין‪ ,‬קלקסאן ועוד‬ ‫‪ ‬תרומבוציטופתיה‬
‫‪ ‬מחלות מיילופרוליפרטיביות של תא האב (למשל עקב מוטציה ב‪ )JAK2-‬שגורמות לרמה גבוהה של טסיות ‪ -‬טרומבוציטוזיס‪.‬‬ ‫(=תרומבוסטניה) ‪ -‬מספר‬
‫למשל ‪ ,ET ,MF ,PV‬בהן יש ייצור יתר של כדוריות אדומות וגם ייצור יתר של טסיות‪ 3‬שגורם לקרישיות יתר – יותר עורקית‬ ‫הטסיות תקין אבל פעילותן‬
‫אבל גם ורידית (לכן החולים מטופלים בראש ובראשונה באספירין)‪.‬‬ ‫לא תקינה‪ .‬לדוגמה במחלה‬
‫‪ 2‬סוגי קרישי דם ‪:‬‬ ‫ע"ש גלנסמן‪ ,‬בה נולדים בלי‬
‫קריש אדום‬ ‫קריש לבן‬ ‫רצפטור ‪ GPIIb-IIIa‬שאחראי‬
‫בוורידים (תלוי במע'‬ ‫בעורקים‬ ‫איפה נוצר?‬ ‫על אגרגציית טסיות‪.‬‬
‫החלבונית)‬ ‫‪ ‬משנית לטיפול תרופתי –‬
‫התקף לב ‪ -‬קרע בפלאק טרשתי ‪ ‬הטסיות נצמדות לאזור הפגוע ‪‬‬ ‫באיזה‬ ‫תרופות המעכבות פעילות‬
‫אדהזיה ואגרגציה ‪ ‬קריש ראשוני והפרעה בזרימת הדם ‪ ‬התקף לב‬ ‫מצבים‬ ‫טסיות‪ ,‬כמו אספירין או‬
‫נוצר?‬ ‫קלפידוגרל‪ .‬יכול לגרום‬
‫אדום‪ ,‬נוצרת רשת פיברין בה‬ ‫לבן‪ ,‬כי כשהטסיות עושות אגרגט הן נראות לבנוץ‬ ‫איך זה‬ ‫לטרומבוציטופתיה‪.‬‬
‫נתקעות כדוריות אדומות‬ ‫נראה?‬
‫תרופות נוגדות קרישה‬ ‫תרופות נוגדות טסיות‬ ‫טיפול‬

‫ספירת טסיות ‪:‬‬

‫‪ ‬ספירה תקינה‪.150-450 x 109/L :‬‬
‫‪ ‬תרומבוציטופניה‪.<100 x 109/L :‬‬
‫‪ ‬כשחולה מדמם או כשמתקבלת תמונה של טרומבוציטופניה‪ ,‬קודם כל מסתכלים על משטח דם כדי לראות אם החסר אמיתי או לא‪.‬‬

‫דימומים ספונטניים‬ ‫דימום כירורגי‬

‫מופיעים‬ ‫‪ ‬ספירה של מתחת ל‪.50 x 109/L-‬‬
‫בספירות של‬ ‫‪ ‬לפני ניתוח עושים אנמנזה על נטייה לדמם‪ ,‬ספירות דם ובדיקות קרישה‪ ,‬כי גם אם החולה לא מדמם ביומיום‪ ,‬הוא יכול לדמם תחת‬
‫‪<10-20 x‬‬ ‫מצבי קיצון כמו ניתוח‪.‬‬
‫‪.109/L‬‬ ‫‪ ‬בניתוחי מוח ו זריקות אפידורל לא לוקחים סיכון‪ ,‬ולא מבצעים ניתוח לפני שמגיעים לספירה של מעל ‪.100‬‬
‫‪ ‬תרומבוציטופניה היא יחסית שכיחה לקראת סוף הריון‪ .‬כשספירת הטסיות היא סביב ‪ 60‬לא אמורה להיות בעיה בלידה‪ ,‬גם אם היולדת‬
‫תצטרך לעבור ניתוח קיסרי‪ ,‬אבל אפידורל היא פרוצדורה מסוכנת‪ ,‬כי אם יהיה דימום באזור האפידורלי יכולה להיות באזור המטומה‬
‫שתגרום לשיתוק‪ ,‬ולכן המרדימים הרבה יותר נזהרים בהרדמות אפידורליות וספינאליות בנשים עם הפרעת קרישה‪.‬‬

‫‪: Purpura‬‬
‫‪ ‬כשיש ירידה במס' הטסיות לרמה של דימומים ספונטניים‪ ,‬הדבר הראשון שרואים זה דמם על העור – ‪ ,dry purpura‬שמבטאת יציאה של ‪RBCs‬‬
‫מכל"ד ולרוב מופיעה קודם כל בגפיים התחתונות (כנראה בגלל גרביטציה)‪.‬‬
‫‪ ‬פורפורה יכולה להיות ‪( Palpable purpura‬בוסקוליטיס למשל)‪ ,‬אך פה מדובר על ‪ ,Non-palpable purpura‬שלא ניתנת למישוש ע"פ העור‪.‬‬
‫‪ : Petechiae o‬פורפורות קטנות – עד ‪ 2-3‬מ"מ‪.‬‬
‫‪ : Ecchymosis o‬מעל ‪ 1‬ס"מ‪.‬‬
‫‪ o‬המטומות ‪ :‬שטפי דם יותר גדולים‪.‬‬
‫‪ - Mucosal bleeding (wet purpura) ‬דימום דרך ממברנות מוקוזליות ‪ :‬בחך‪ ,‬בלשון ובחניכיים‪ .‬זה הכי מפחיד‪ ,‬כי זה בקורלציה קלינית לדימומים‬
‫מסוכנים כמו דימום מוחי‪.‬‬

‫מחלות מולדות שפוגעות בתפקוד הטסיות וגורמות לנטייה לדמם ‪:‬‬

‫‪: Glanzmann's Thrombosthenia‬‬

‫‪ ‬חסר מולד של ‪.GPIIb-IIIa‬‬
‫‪ ‬יש להם מספר טסיות תקין (ספירת דם תקינה !)‪ ,‬ונטייה לדמם בעור ובריריות‪ ,‬היות ואין כמעט אגרגציית טסיות‬
‫‪ ‬במעבדה‪ ,‬תפקודי הקרישה יהיו תקינים (‪ ,)PTT ,PT‬אבל האנמנזה לא תהיה תקינה (יספרו על דימומים)‪.‬‬

‫בדיקות לתפקוד טסיות ‪:‬‬

‫בדיקת אגרגציית טסיות ‪:‬‬
‫‪ ‬מהווה את ה‪ gold standard-‬לתפקוד טסיות‪.‬‬
‫‪ ‬מפרידים מהדם ‪ plasma rich platelets‬ע"י סרכוז איטי‪ ,‬כך שבחלק העליון של המבחנה יש פלזמה עם טסיות‪.‬‬

‫‪ 2‬פרט לתסחיף שמקורו בהפרעת קצב כמו פרפור פרוזדורים‪ ,‬אז נוצרים קרישים גם עקב פעילות טסיות וגם עקב פעילות קסקדת חלבוני הקרישה‪ ,‬ואז נטפל בקומדין‬
‫‪ 3‬אם יש רמה מוגברת מאד של טסיות‪ ,‬בעיקר מעל מיליון‪ ,‬זה יכול לגרום באופן פרדוקסלי לדימום כי הטסיות סופחות ‪.vWF‬‬
 ‫שמים את הפלסמה עם הטסיות באגרגומטר שמודד מעבר אור דרך התמיסה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מוסיפים אגוניסטים שונים שיתחילו את תהליך האגרגציה של הטסיות ‪ ,ADP :‬חומצה ארכידונית‪ ,‬קולגן ועוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬כשהטסיות מפוזרות – התמיסה עכורה יחסית‬
‫‪ o‬כשהטסיות עוברות אגרגציה‪ ,‬יותר אור יכול לעבור דרך התמיסה(בין מוקדי האגרגציה)‪.‬‬
‫אפשר לכמת את האגרגציה לפי העכירות‪ ,‬כשכל פעם מוסיפים אגוניסט אחר ובודקים את התגובה ‪ -‬כך ניתן לזהות האם יש בעיה באקטיבציה‬ ‫‪‬‬
‫ובאגרגציה וגם באיזה מסלול נמצאת הבעיה‪.‬‬
‫זה מאפשר לנו לבדוק האם תרופות נוגדות טסיות שהחולה מקבל עובדות כמו שצריך – אם למשל החולה מקבל ‪ Plavix‬שחוסמת את הרצפטור‬ ‫‪‬‬
‫ל‪ ,ASP-‬נוסיף לדגימה ‪ ADP‬ונבדוק אם יש אגרגציה‪ .‬אם מתרחשת אגרגציה רגילה יתכן והחולה עמיד ל‪ Plavix-‬ונצטרך להחליף תרופה‪.‬‬

‫מחלות ‪( vWF‬כשהוא חסר‪/‬לא תקין)‬ ‫מחלת גלנסמן‬

‫אגרגציה תקינה עם כל האגוניסטים‪,‬‬ ‫‪ ‬אין אגרגציה עם אף אחד מהאגוניסטים שעובדים דרך ‪ GPIIb-IIIa‬כי במחלה הרצפטור הזה חסר‬
‫למעט ‪ ristocetin‬בו תהיה אגרגציה‬ ‫‪ ‬יש אגרגציה במסלול של אגוניסט אחד – ‪ : Ristocetin‬מסלול יוצא דופן שקשור ל‪ ,vWF-‬לא ברור בדיוק איך זה קורה‪.‬‬
‫נמוכה‬

‫גישה לחולה המדמם‬

‫טסיות אחראיות על יצ ירת הקריש הראשוני‪ ,‬אבל זהו קריש לא יציב וחלש‪ ,‬ולכן אנחנו זקוקים גם למערכת החלבונית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪Clotting factor deficiency (e.g. hemophilia‬‬ ‫‪Platelet defect‬‬

‫דימומים עמוקים לרקמות רכות (שרירים ומפרקים – המוארתרוזיס)‬ ‫עור וריריות (פה‪ ,‬מעי)‬ ‫אזור אופייני לדימום‬
‫בד"כ לא (ה‪ Primary hemostasis-‬תקין) – למשל בהמופיליה פחות אופייני‬ ‫כן (חסר ביצירת קריש‬ ‫דימום לאחר חתך קל (או‬
‫דימום לאחר גילוח לדעתי‬ ‫ראשוני)‬ ‫לאחר לקיחת דם)‬
‫הדימום יכול להופיע מאוחר יחסית‪ ,‬למשל פתאום ‪ 3‬ימים אחרי ניתוח‪ ,‬אבל‬ ‫כן‪ ,‬יבוא לידי ביטוי מיד‪ ,‬אבל‬ ‫דימום לאחר ניתוח‬
‫יהיה קשה‪ .‬לכן ניתן פקטורים לא רק לפני הניתוח‪ ,‬אלא גם אחרי‬ ‫יהיה דימום יחסית קל‬
‫לא‬ ‫כן‬ ‫פטכיות‬
‫גדולות ונימושות‬ ‫קטנות ושטחיות‬ ‫אכימוזות‬
‫נפוץ‬ ‫נדיר‬ ‫המוארתרוזיס ודימום לשריר‬

‫מחלות שפוגעות במספר הטסיות ‪ -‬תרומבוציטופניות‬

‫מחלות שפוגעות במס' הטסיות הן יחסית שכיחות‪ ,‬כי יש להן הרבה סיבות אפשריות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫המודילוציה‬ ‫היריון‬ ‫הרס מוגבר‬ ‫יצור מופחת‬ ‫טחול מוגדל‬ ‫פסאודו‪-‬‬
‫‪ ‬כשאדם מדמם הרבה‪ ,‬למשל‬ ‫שכיח‬ ‫ייצור תקין עם הרס‬ ‫בגלל תפיסת מח עצם‬ ‫‪ ‬כשהטחול גדל יותר‬ ‫טרומבוציטופניה‬
‫מטראומה‪ ,‬הוא מדמם גם טסיות‪.‬‬ ‫בעיקר‬ ‫מוגבר בפריפריה‬ ‫במחלות המטולוגיות‪,‬‬ ‫טסיות יכולות להימצא בו‬
‫‪ ‬אם ניתן לו רק דם רק יחד עם פקטורי‬ ‫בסוף‬ ‫במנגנונים שונים‬ ‫מחלות אגירה וכו'‬ ‫‪ ‬נפוץ בשחמת כבד (משני‬
‫קרישה (פלסמה)‪ ,‬נראה ירידה‬ ‫ההיריון‬ ‫בגלל אנמיה אפלסטית‬ ‫ליל"ד פורטלי)‪ ,‬מחלות‬
‫בטסיות‪ ,‬כי כמות הטסיות שמחזירים‬ ‫בה אין ייצור תאים במח‬ ‫המטולוגיות שונות ועוד‬
‫במנת דם היא מזערית‬ ‫העצם‪ ,‬כולל טסיות‬

‫‪: Pseudothrombocytopenia‬‬
‫‪ ‬כשיש ספירת טסיות נמוכה‪ ,‬קודם כל צריך לדעת אם זה אמתי או לא‪.‬‬
‫‪ ‬כשלוקחים דם במבחנה מוסיפים חומר קרישה בשם ‪ .EDTA‬ה‪ EDTA-‬יכול לגרום לטסיות לעבור ‪ ,Clumping‬אגרגציה לקבוצות‪ ,‬או ‪Satellism‬‬
‫(הסתדרות סביב כדוריות לבנות)‪.‬‬
‫‪ ‬המכשיר מפרש את זה כאילו יש פחות טסיות במבחנה‪ ,‬אולם התהליך קורה רק במבחנה ולא בגוף‪ ,‬ולכן זו פסאודותרומבוציטופניה‪.‬‬
‫‪ ‬נבדיל בינה לבין תרומבוציטופניה אמתית בכמה דרכים ‪:‬‬
‫‪ .1‬משטח דם – הכי טוב‬
‫‪ .2‬באנמנזה – אין נטייה לדמם‬
‫‪ .3‬חזרה על ספירת דם עם אנטי קואגולנט אחר כמו הפרין או ציטרט – עוזר בחלק מהמקרים‬
‫‪ ‬ככל שהספירה תגיע יותר מהר למכשיר יש פחות סיכוי שזה יקרה‪ ,‬ולהפך במצב בו המבחנה מחכה הרבה זמן‪.‬‬
‫‪ ‬אם לוקחים כמה ספירות דם ביום ובכל פעם רואים מספר אחר זה מרמז על פסאודו‪-‬טרומבוציטופניה‪ ,‬כי בכל פעם האגרגציה במבחנה משתנה‪.‬‬
‫‪ ‬התופעה היא רק מעבדתית ואין לה שום משמעות קלינית‪.‬‬

‫ירידה בייצור טסיות – מנגנונים אפשריים ‪:‬‬

‫הרס מוגבר של טסיות‬ ‫המודילוציה‬ ‫אגירה וסקווסטרציה בטחול‬ ‫ייצור מופחת‬
‫במנגנון אימוני או לא‪-‬אימוני‪.‬‬ ‫‪ ‬כשנותנים‬ ‫‪ ‬באופן תקין ‪1/3‬‬ ‫‪ ‬זיהומים ‪:‬‬
‫‪ ‬לא‪-‬אימוני ‪ :‬משפחת מחלות – ‪Thrombotic‬‬ ‫עירוי דם‬ ‫מהטסיות בטחול‪ ,‬וכל‬ ‫‪ o‬שכיח בזיהומים ויראליים כמו ‪,CMV ,EBV‬‬
‫)‪ ,microangiopathies (TMA‬שכוללת ‪,DIC‬‬ ‫מסיבי‬ ‫טסית מבלה ‪ 1/3‬מחייה‬ ‫הפטיטיס‪ ,Parvovirus ,‬וריצלה‪ ,‬חזרת‪ ,‬חצבת‪,‬‬
‫‪( TTP‬יכולה להיות מולדת במנגנון לא אימוני או‬ ‫(עקב‬ ‫בטחול (‪ 3‬ימים)‪.‬‬ ‫אדמת‪ HIV ,‬ועוד ‪ -‬בד"כ מספר הטסיות יורד ואח"כ‬
‫נרכשת במנגנון אימוני) ו‪ .HUS-‬כל אלו‬ ‫טראומה‬ ‫‪ ‬כשהטחול גדול‪ ,‬עד ‪80%‬‬ ‫זה חולף‪.‬‬
‫נחשבות כ‪ TMA-‬כי הן מערבות כל"ד הקטנים‬ ‫או ניתוח‬ ‫מהטסיות יכולות להיות‬ ‫‪ o‬יכול לקרות גם בזיהומים חיידקיים קשים‪ ,‬למשל‬
‫ובמשטח דם נראה אותה תמונה ‪ -‬שברי תאים‬ ‫למשל)‬ ‫בו‪ ,‬וספירת הטסיות יכולה‬ ‫ספסיס או זיהומי מיקופלזמה ומיקובקטרי‬
‫אדומים ותרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫יש דילול‪,‬‬ ‫להיות נמוכה‪.‬‬
‫לכן צריך‬
 ‫‪ ‬אימוני‪ :‬משפחת מחלות – ‪Immune‬‬
‫)‪ ,thrombocytopenic purpura (ITP‬מאוד‬
‫שכיחה וכוללת ‪ ,Drug-induced ,TTP‬לדוגמה‬
‫‪Heparin-induced thrombocytopenia‬‬
‫)‪claxen induced ,(HIT‬‬
‫‪ thrombocytopenia‬ו‪Allo immune -‬‬
‫)‪.(neonatal post-transfusion‬‬
‫‪Allo immune (neonatal post- ‬‬
‫)‪ -transfusion‬מצב נדיר בו יש חוסר‬
‫התאמה אנטיגני בין טסיות האם והאב‪ .‬האם‬
‫נחשפת לאנטיגנים דרך הטסיות של העובר‬
‫(שמקורם באללים שירש מהאב)‪ ,‬ובתגובה‬
‫האם יוצרת נוגדני ‪( IgG‬החוצים שליה) נגד‬
‫הטסיות של התינוק שמעודדים הרס שלהן‬
‫ותרומבוציטופניה שיכולה להיות קשה ולגרום‬
‫לדימומים תוך‪-‬מוחיים בעובר כבר בהריון‪ .‬יכול‬
‫לקרות גם בהריון ראשון‪.‬‬
‫לתת גם‬ ‫‪ ‬היפרספלניזם ‪ :‬הגדלת‬ ‫‪ ‬חסרים תזונתיים ‪ -‬למשל של ח‪ .‬פולית או ‪ .B12‬יכולה‬
‫טסיות‪.‬‬ ‫טחול ‪ +‬ירידה בכל‬ ‫להיות תרומבוציטופניה יחד עם פגיעה בשורות נוספות‬
‫‪ ‬מקובל‬ ‫ספירות הדם (ציטופניה)‬ ‫בגלל החסר התזונתי (למשל אנמיה מגלובלסטית)‪.‬‬
‫היום‬ ‫ובעיקר בטסיות‪ .‬תהיה גם‬ ‫‪ ‬נזק טוקסי ‪ -‬למשל כימותרפיה‪ ,‬הקרנות (במיוחד לאגן‬
‫להחזיר‬ ‫אנמיה‪ ,‬כי הטחול כל כך‬ ‫שעשיר במח עצם) או אלכוהול –אפקט טוקסי ישיר על‬
‫דם ביחס‬ ‫גדול ואוגר בתוכו תאי דם‪.‬‬ ‫הטסיות‪ ,‬בנוסף לפגיעה במח העצם‪.‬‬
‫של ‪1:1:1‬‬ ‫בד"כ מצב משני למחלות‬ ‫‪ ‬תפיסת מח עצם ‪ -‬סרטן עם גרורות‪ ,‬לימפומה במח‬
‫– דם‬ ‫כבד כמו שחמת ויל"ד‬ ‫העצם‪ ,‬לוקמיה‪ ,‬מיילומה‪ ,‬מחלות אגירה כמו גושה ועוד‪.‬‬
‫(כדוריות)‪,‬‬ ‫פורטלי‪.‬‬ ‫‪ ‬כישלון של מח העצם ‪ MDS -‬בה יש חוסר הבשלה‬
‫פלסמה‬ ‫תקינה של התאים ‪ ‬הפרעה בייצור טסיות‪ ,‬או אנמיה‬
‫(‪)FFP‬‬ ‫אפלסטית בה מח העצם מתרוקן ולא מייצר כלום‬
‫וטסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות מולדות כמו ‪ Bernard-Soulier disease‬שהיא‬
‫‪‬‬ ‫מחלה ‪ AR‬בה יש טסיות גדולות שאינן תקינות ובנוסף‬
‫הן מעטות מדי (הפרעה כמותית ותפקודית)‪ .‬המחלה‬
‫היא בעצם סוג של ‪Congenital‬‬
‫‪.macrothrombocytopenia‬‬

‫)‪: Immune thrombocytopenic purpura (ITP‬‬

‫מחלה שכיחה‪ ,‬אחת הסיבות השכיחות לטרומבוציטופניה נרכשת‬ ‫‪‬‬
‫מופיעה בשתי קבוצות גיל ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬ילדים (בעיקר גילאי ‪ ,)3-5‬בהם היחס בין בנים לבנות זהה‪ .‬בילדים זו בד"כ מחלה חולפת‬
‫‪ .2‬מבוגרים (בעיקר גילאי ‪ ,)20-30‬בהם היחס הוא פי ‪ 3‬ל"טובת" הנשים‪ .‬במבוגרים המחלה נוטה להיות כרונית‬

‫פתוגנזה ‪:‬‬
‫‪ ‬היווצרות נוגדנים עצמיים מסוג ‪ IgG‬לטסיות ול‪ MK-‬ע" תאי ‪ – B‬הנוגדנים נוצרים בעיקר כנגד הרצפטור ‪ .GPIIb/IIIa‬הטסיות מצופות בנוגדנים‪,‬‬
‫וכשהן מגיעות לטחול המקארופאג'ים שעל שטח הפנים שלהם יש ‪ ,Fc-gamma receptors‬מזהים את ה‪ IgG-‬שמצפה את הטסית‪ ,‬וכך מזהים‬
‫את הטסית כלא תקינה ← הרס מוגבר של הטסיות בטחול (ויש הטוענים גם בכבד)‪.‬‬
‫‪ ‬דיס רגולציה של תאי ‪ – T‬עלייה ב‪ Th1-‬וירידה ב‪.Treg-‬‬

‫בדיקת מח עצם ‪:‬‬

‫‪ ‬מספר תקין או גבוה של ‪  MK‬חשבו שייצור הטסיות במח העצם תקין‪ ,‬אבל הסתבר שהנוגדנים מופנים גם כנגד ‪ MKs‬כך שיש מנגנון משולב‬
‫של הרס מוגבר והפרעה בייצור‪.‬‬

‫אטיולוגיה ‪:‬‬
‫‪ ITP ‬הוא לרוב (‪ )80%‬אידיופתי‪ ,‬ראשוני‪ ,‬אימוני‪ ,‬יותר שכיח בנשים (כמו רוב המחלות ה‪)AI-‬‬
‫‪ ‬המחלה יכולה להיות גם משנית למחלות אחרות (‪ ,)20%‬והאבחנה היא על דרך השלילה‪ .‬צריך לשלול ‪ ITP‬משני למחלות אחרות‪ ,‬כמו ‪:‬‬
‫היריון‬ ‫‪H.‬‬ ‫זיהומים‬ ‫‪Evan's syndrom‬‬ ‫מחלות‬ ‫‪APLA syndrome‬‬ ‫‪Lupus‬‬
‫‪pylori‬‬ ‫ויראליים‬ ‫לימפופרוליפרטיביות‬
‫‪ITP‬‬ ‫‪,HIV‬‬ ‫שילוב של‬ ‫כמו ‪ ,CLL‬שיכולה להיות בה‬ ‫‪ ‬נוגדנים שגורמים גם לקרישיות‬ ‫אחד הקריטריונים‬
‫מופיע ב‪-‬‬ ‫הפטיטיס ‪,C‬‬ ‫תרומבוציטופניה אימונית‬ ‫תרומבוציטופניה שהיא‬ ‫יתר‪.‬‬ ‫למחלה הוא‬
‫‪ 1-2‬מכל‬ ‫‪EBV ,CMV‬‬ ‫ו‪Autoimmune -AIHA-‬‬ ‫בהתחלה אימונית (ולא‬ ‫‪ ‬גם במחלה זו וגם ב‪SLE-‬‬ ‫תרומבוציטופניה)‪.‬‬
‫‪1000‬‬ ‫ועוד‬ ‫‪hemolytic syndrome‬‬ ‫בגלל הרס של מח העצם)‪.‬‬ ‫התרומבוציטופניה יכולה להקדים‬
‫הריונות‬ ‫(‪ Coomb's test‬חיובי)‬ ‫בחודשים ואף בשנים את האבחנה‬

‫הקליניקה היא על פי החומרה ‪:‬‬

‫‪ ‬מעל ‪ ← 50,000‬בד"כ א‪-‬סימפטומטיים‪.‬‬
‫‪ ← 30,000-50,000 ‬יכול להיות ‪ ,Easy bruising‬אכימוזות בעור‪ ,‬בעיקר במקומות בהם קיבלו מכה‪.‬‬
‫‪ ← 20,000-30,000 ‬פורפורה‪ ,‬פטכיות ואכימוזות‪.‬‬
‫‪ ‬מתחת ל‪ ← 10,000-‬עלול להיות דמם נרחב או דמם לריריות ויש סכנה לדמם ספונטני לאיברים פנימיים (הכי חוששים מדמם מוחי)‪ .‬מחייב‬
‫אשפוז‬
‫‪ ‬הדימום האופייני הוא לריריות העיניים‪ ,‬או פטכיות ואכימוזות ע"פ העור‬

‫אבחנה ‪:‬‬
‫‪ ‬בדר"כ החולה מרגיש טוב פרט לנטייה לדמם ואין הרבה סימפטומים נלווים‪.‬‬
‫‪ ‬לעתים נמצא באנמנזה חום או מחלה וויראלית שהייתה לאחרונה ואולי הציתה את המנגנון‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקה – סימני דמם ללא הגדלת טחול‪ ,‬חום או לימפאדנופתיה ! אם יש את תסמינם אלו‪ ,‬האבחנה היא לא ‪.ITP‬‬
‫‪ ‬האבחנה נעשית על דרך השלילה של סיבות אחרות שגורמות לטרומבוציטופניה‪.‬‬
 ‫מעבדה ‪:‬‬
‫מח העצם‬ ‫משטח דם פריפרי‬ ‫תפקודי קרישה‬ ‫ספירת דם‬
‫‪ ‬ריבוי או מס'‬ ‫‪ ‬מיעוט טסיות‬ ‫‪ ‬צריכים להיות תקינים –‬ ‫‪ ‬טרומובוציטופניה בלבד‪ ,‬ללא‬
‫תקין של ‪MK‬‬ ‫‪ ‬טסיות גדולות‬ ‫טרומבוציטופניה מבודדת ללא הפרעה‬ ‫הפרעה באף ספירה אחרת‬
‫‪ ‬סלולריות‬ ‫‪ ‬זה נובע מהרס מוגבר של הטסיות‪ ,‬שבתגובה‬ ‫בסקדת הקרישה החלבונית‬ ‫‪ ‬ספירה לבנה עם דיפרנציאל תקין‬
‫תקינה‬ ‫אליו מח העצם מייצר יותר טסיות ומשחרר לדם‬ ‫(לשלול לוקמיה)‪.‬‬
‫‪ ‬שאר השורות‬ ‫יותר טסיות צעירות שהן גדולות ותר‬ ‫‪ ‬לעיתים חסר ברזל משני‬
‫נראות תקינות‬ ‫‪ ‬שאר השורות במשטח תקינות‬ ‫למנורגיות (מחזורים מוגברים‬
‫ונטייה לדמם)‪.‬‬

‫טיפול ב‪: ITP-‬‬

‫‪ ‬המטרה היא למנוע דמם מסכן חיים תחת טיפול מינימלי‬
‫‪ ‬כשהספירה מעל ‪ 30,000‬לא תמיד חייבים לטפל כשאין נטייה לדמם‬
‫‪ ‬אין שאיפה לנרמל את ספרת הטסיות‪ ,‬היות ומדובר במחלה כרונית – המטרה היא להעלות את הספירה לרמה שתמנע דימום ספונטני (בדר"כ‬
‫מעל ‪)30,000‬‬

‫קו אחרון ‪Thrombopoietin -‬‬ ‫קו שלישי ‪Rituximab (anti- -‬‬ ‫קו שני ‪ -‬כריתת טחול‬ ‫קו ראשון ‪ -‬סטרואידים או ‪IVIG‬‬
‫‪receptor agonists‬‬ ‫)‪CD20‬‬
‫‪ ‬אגוניסטים לרצפטור‬ ‫‪ ‬דיכוי תאי ה‪ B-‬שמייצרים את‬ ‫‪ ‬טיפול מצוין ב‪ ITP-‬שהופך פחות‬ ‫סטרואידים ‪:‬‬
‫לתרומבופוייטין‪ ,‬שאחראי על‬ ‫הנוגדנים‬ ‫פופולרי מאז שיש תרופות אימונו‪-‬‬ ‫‪ ‬מדכאים את המנגנון החיסוני שגרם‬
‫כל שלבי הדיפרנציאציה של‬ ‫‪ ‬זה טיפול לא כ"כ מוצלח ל‪-‬‬ ‫סופרסיביות אחרות‬ ‫ליצירת הנוגדנים ומשפיעים למשך‬
‫ה‪ MK-‬וייצור טסיות‪ .‬לכן‪,‬‬ ‫‪ ,ITP‬רק חלק קטן מהחולים‬ ‫‪ ‬כריתת טחול גורמת ל‪50-60%-‬‬ ‫חודשים‪.‬‬
‫התרופות גורמות למח העצם‬ ‫יגיבו אחרי שנה (כ‪ ,)30%-‬וזה‬ ‫מהחולים להבריא‪ ,‬כך שלא יצטרכו‬ ‫‪ ‬נותנים מינון גבוה למשך ‪ 3‬שבועות‬
‫לייצר יותר טסיות‪.‬‬ ‫מראה את חשיבות תאי ה‪T-‬‬ ‫לעולם טיפולים נוספים‬ ‫לפחות‪ ,‬ולאחר שרואים תגובה טובה‬
‫‪ 95% ‬יגיבו‬ ‫במנגנון (זה לא רק עניין של‬ ‫‪ ‬חיסרון – לטחול יש תפקיד במע'‬ ‫מורידים מינון ובהמשך מנסים לגמול את‬
‫תאי ‪ ,B‬כי אז הטיפול היה‬ ‫האימונית ולכן צריך לחסן ל‪-‬‬ ‫החולה עקב תופעות הלוואי הסיסטמיות‪.‬‬
‫מצליח יותר)‪.‬‬ ‫‪ oneumococ‬ו‪ hemophilus-‬ויש‬ ‫‪ 30% ‬נכנסים לרמיסיה תוך שנה‬
‫‪ ‬יש תרופות אימונוסופרסיביות‬ ‫פחד מסיבוך נדיר של‬ ‫מהטיפול בסטרואידים‪ ,‬אך גם בהם יש‬
‫נוספות שניתן לשקול‪ :‬אימורן‪,‬‬ ‫‪overwhelming sepiss‬‬ ‫סיכוי גבוה יחסית להישנות‪.‬‬
‫‪ MMF‬ועוד‪.‬‬ ‫‪ ‬לא שוקלים כריתת טחול לפני‬ ‫‪IVIG‬‬
‫‪ ‬קו זה מיועד בעיקר לחולים‬ ‫שהמחלה נוכחת למשך ‪12‬‬ ‫‪ ‬מציפים את המע' ב‪ IgG-‬וכך גורמים‬
‫שלא מגיבים לסטרואידים‪/‬לא‬ ‫חודשים לפחות‬ ‫למקרופאגים בטחול "להתעסק" עם ‪IgG‬‬
‫ניתנים לגמילה מסטרואידים‪,‬‬ ‫‪ ‬בילדים לא נוטים לכריתת טחול כי‬ ‫אחרים ולעזוב את הטסיות ‪ ‬פחות הרס‬
‫או לחולים שיש להם קונטרה‪-‬‬ ‫הם לרוב מחלימים לבד‪ .‬במבוגרים‪,‬‬ ‫בטחול ‪ ‬עלייה במס' הטסיות‪.‬‬
‫אינדיקציה להסרת טחול‪.‬‬ ‫ככל שהכריתה נעשית בגיל צעיר‬ ‫‪ ‬התגובה ל‪ IVIG-‬מהירה (ימים)‪ ,‬אבל גם‬
‫יותר כך התגובה תהיה טובה יותר‪.‬‬ ‫השפעתו חולפת מהר‪.‬‬
‫‪ ‬בדימום מסכן חיים ניתן ‪.IVIG‬‬

‫‪Drug-induced thrombocytopenia‬‬
‫‪ ‬המון תרופות יכולות לגרום לתרומבוציטופניה‪ ,‬לכן חייבים לקחת אנמנזה תרופתית‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪: HIT-‬‬
‫‪ o‬נוצרים נוגדנים נגד הפרין שנקשרים אליו רק כאשר הוא נקשר ל‪ Platelet factor IV-‬שמופרש מהטסיות‪.‬‬
‫‪ o‬הקישור גורם ליצירת קומפלקס שמתקשר דרך הנוגדן העצמי גם לטסיות‪ ,‬ובכך גורם מצד אחד לאקטיבציה של הטסיות‪ ,‬ומצד שני מעודד‬
‫הרס שלהן ע"י ה‪.RES-‬‬
‫‪ o‬לכן‪ ,‬ב‪ HIT-‬יכול להיות שילוב של טרומובוציטופניה יחד עם קרישיות יתר‪.‬‬
‫‪ o‬במצב כזה נפסיק את ההפרין וניתן נוגד קרישה אחר (אך לא קלקסן‪ ,‬היות שגם הוא יכול באופן נדיר לגרום לכך)‪.‬‬

‫)‪: Thrombotic microangiopathies (TMA‬‬

‫סל של כמה מחלות ‪ DIC ,HUS ,TTP -‬בעלות מספר מאפיינים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬יצירת קרישי דם קטנים בתוך כל"ד הקטנים (קרישים מיקרו‪-‬וסקולריים)‪.‬‬
‫‪ .2‬אנמיה המוליטית מיקרו‪-‬אנגיופטית – למשל ב‪ IDC-‬נוצרים הרבה קרישי דם בכל"ד קטנים ← לכדוריות האדומות קשה לעבור במיקרו‪-‬‬
‫סירקולציה והן נשברות לשיסטוציטים‪ .‬ניתן לראות גם רמה גבוהה יותר של רטיקולוציטים בגלל האנמיה ההמוליטית‪.‬‬
‫‪ o‬המוליזה ‪ :‬כי הן נשברות‬
‫‪ o‬אנמיה ‪ :‬כי ההרס גורם לאנמיה‬
‫‪ o‬מיקרואנגיופטית ‪ :‬כי זה בתוך כלי הדם הקטנים‪.‬‬
‫‪ .3‬טרומבוציטופניה‪ ,‬כי יש תהליכי קרישה רבים שגורמים לצריכה של טסיות ולעתים גם פקטורי קרישה‪.‬‬

‫)‪: Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP‬‬

‫‪ TTP ‬יכולה להיות ‪:‬‬
‫‪ .1‬מולדת‬
‫‪ .2‬נרכשת ‪ -‬לרוב אידיופתית‪ ,‬אבל יכולה להופיע גם במושתלים‪ ,‬חולי סרטן ו‪ ,HIV-‬עקב תרופות ועוד‬
‫‪ ‬זו מחלה יחסית נדירה‪ ,‬יותר שכיחה בנשים בגילאי ‪ – 40‬אוטואימונית‪.‬‬
‫האבחנה של ‪ TTP‬חשובה‪ ,‬כי מדובר על מצב חירום שדורש טיפול מהיר ללא טיפול יש ‪ 90%‬תמותה‪ .‬הטיפול הוא מאוד יעיל ורוב החולים יבריאו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הסתמנות של ‪ 5 – TTP‬סימנים אופייניים (פנטדה קלאסית) ‪ ‬הפנטדה כולה מופיעה רק ב‪ 40%-‬מהחולים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫חום‬ ‫מעורבות כלייתית‬ ‫סימנים נוירולוגיים‬ ‫טרומבוציטופניה – מופיעה בכל החולים‬ ‫אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית –‬
‫מופיעה בכל החולים‬
‫‪ ‬נובעת מחסימת זרימת‬ ‫‪ ‬נובעים מחסימת כל"ד‬ ‫‪ ‬נטייה לדמם‬ ‫‪ ‬תגרום לאנמיה ול‪ LDH-‬מוגבר בגלל‬
‫דם לכליה‬ ‫במוח‬ ‫‪ ‬תפקודי קרישה תקינים – ‪PTT ,PT‬‬ ‫המוליזה ואיסכמיה של רקמות‬
‫‪ ‬המטורה‪ ,‬פרוטאינוריה‪,‬‬ ‫‪ ‬כאבי ראש‪ ,‬בלבול‪ ,‬ישנונית‬ ‫ופיברינוגן (כי הקרישים שנוצרים‬ ‫‪ ‬נראה שיסטוציטים ותאים אדומים‬
‫גלילים ואף אס"כ עד‬ ‫ופרכוסים עד קומה‬ ‫מגורענים במשטח דם (תאים לא‬
‫במחלה הם בעיקר ראשוניים‪ ,‬זאת‬
‫צורך בדיאליזה‬ ‫‪ ‬ייתכן ויהיו תנודות‬ ‫בוגריםשיוצאים לפריפריה ממח‬
‫בניגוד ל‪)DIC-‬‬
‫בתסמינים הנוריולוגים‬ ‫העצם)‬
‫בגלל יצירה ופירוק של‬ ‫‪ ‬בילירובין מוגבר‬
‫הקרישים במוח‬

‫מעורבות כלייתית יותר נפוצה אולם ב‪ HUS-‬ומעורבות מוחית יותר נפוצה ב‪TTP-‬‬ ‫‪‬‬
‫פתוגנזה של ‪: TTP‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬בחולים יש כמות מאד גדולה של מולטימרים של ‪ ,vWF‬שגם עוזר לאדהזית ואגרגצית טסיות וגם נשא של פקטור ‪ 8‬בדם‪.‬‬
‫‪ vWF o‬מופרש‪ ,‬בין השאר‪ ,‬מתאי האנדותל כמולטימר גדול עשוי שרשראות ארוכות‪ .‬כשהשרשראות מאד ארוכות הן יכולות לגרום‬
‫לאגרגציית טסיות (היכולת ליצור אגרגצית טסיות יציבה היא ביחס ישיר לגודל המולטימר)‪.‬‬
‫‪ o‬כשהמולטימר יוצא לדם‪ ,‬הוא נחתך ע"י הפרוטאז ‪ .ADAMTS 13‬זהו מנגנון בקרה על יצירת הקרישים שמבטיח פעילות פיזיולוגית תקינה‪.‬‬
‫במחלה המולדת יש חסר מולד של ‪ ADAMTS 13‬עקב מוטציה בגן המקודד אליו בכרומוזום ‪.9‬‬
‫‪ o‬במחלה הנרכשת נוצרים נוגדני ‪ IgG‬כנגד ‪ ,ADAMTS 13‬ונוצר חסר נרכש שלו‪.‬‬
‫‪ o‬בשני המקרים ‪ ADAMTS 13‬חסר ← ‪ vWF‬לא מתפרק ← נוכחות מולטימרים גדולים במיוחד של ‪ ← vWF‬נוצרים אגרגטים של טסיות עם‬
‫‪ vWF‬ארוכים ← ‪ Microvascular thrombosis‬ללא בקרה ונזק איסכמי לרקמות‪.‬‬
‫‪ o‬אין קשר לחלבוני מערכת הקרישה‪ ,‬ולכן תפקודי הקרישה ב‪ TTP-‬תקינים‪.‬‬
‫הטיפול ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Plasmapheresis o‬החלפת הפלסמה לסילוק הנוגדן המעכב וחידוש כמות ‪ ADAMTS 13‬בפלסמה (יש גם ‪ ADAMTS 13‬בפלסמה‬
‫שמכניסים לחולה היות שהיא מתורם)‪ .‬זהו טיפול חירום !‬
‫‪ o‬במחלה המולדת אין נוגדן ואין אנזים‪ ,‬ולכן המטרה של הטיפול היא מתן ‪ ADAMTS 13‬אקסוגני דרך הפלסמה שהחולה מקבל‪.‬‬
‫‪ o‬יש להימנע ממתן טסיות בגלל שזו מחלה פרו‪-‬טרומבוטית (למעט מקרים חריגים בהם יש דמם מסכן חיים)‪.‬‬
‫‪ o‬עם טיפול ‪ 90%‬יחלימו (תוך ‪ 3‬שבועות) בעוד שללא טיפול ‪ 90%‬ימותו‪ .‬עלולה להיות הישנות של המחלה בחלק מהחולים (‪90% .)10-30%‬‬
‫‪ o‬טיפולים נלווים ‪ :‬ח‪ .‬פולית בגלל ההמוליזה (תמיכה באריתרופויזיס)‪ ,‬מתן נוגדי טסיות כמו אספירין (כשהטסיות עולות מעל ‪ ,)50,000‬מתן‬
‫סטרואידים (זו מחלה אימונית)‪ ,‬כריתת טחול במצבי קיצון של מחלה רפרטקורית‪rituximab ,‬‬

‫טרומבוציטופניה‬

‫אמיתית ?‬

‫‪ #‬האם יש נטייה לדמם?‬

‫‪ #‬משטח פריפרי‬

‫פסאודו‪-‬טרומבוציטופניה‬ ‫טרומבוציטופניה אמיתית‬

‫לא צריך לעשות כלום‬ ‫יש שברי תאים אדומים‬ ‫אין שברי תאים אדומים‬

‫תרופות‪ ,‬תפיסת מח עצם‬

‫מחלות ממשפחת ה‪-‬‬
‫(לוקמיה)‪ ,ITP ,‬חסר‬
‫‪TMA‬‬
‫תזונתי‪ MDS ,‬ועוד‬

‫תפקודי קרישה תקינים‬ ‫תפקודי קרישה מופרעים‬

‫‪ HUS‬או ‪TTP‬‬ ‫‪DIC‬‬

 ‫סיכומון ‪ - 26‬מנגנוני הקרישה ‪:‬‬

‫‪: Hemostasis‬‬
‫‪ ‬מנגנון בסיסי שבלעדיו אין חיים ומטרתו לגרום לדם להישאר בתוך כלי הדם‪.‬‬
‫‪ ‬יש תהליכי איזון בין דימום לטרומבוזיס – כאשר יש חוסר איזון יש נטייה לקרישה או נטייה לדמם‪.‬‬
‫‪" ‬השילוש הקדוש" ‪:‬‬
‫‪ .3‬פקטורי הקרישה‬ ‫‪ .2‬הטסיות‬ ‫‪ .1‬כלי הדם‬
‫‪ ‬התגובה המידית לפציעה היא התכווצות של כלי הדם במנגנון שאינו המטולוגי‪.‬‬
‫‪ ‬הטסיות אחראיות לתגובה הראשונית לפגיעה ‪ -‬הן עוברות אדהזיה למקום הפגוע‪ ,‬ולאחר מכן עוברות אקטיבציה‪ .‬הן משחררות אגוניסטים‬
‫שקוראים לטסיות נוספות‪ ,‬ונוצרת אגרגציה בין הטסיות שמכסות את הפגם‪.‬‬

‫‪: Fibrin clot‬‬

‫‪ ‬תחילה נוצר הקריש הראשוני שאינו יציב‪ ,‬ולאחר מכן נוצר קריש יציב המורכב מטסיות שעליהן יש רשת פיברין‪.‬‬
‫‪ ‬כשיש פציעה של תאי אנדותל‪ ,‬נרצה למנוע את זליגת הדם החוצה ולשם כך נרצה שייווצר ‪ ,fibrin clot‬אך אם יש זרימה תקינה לא נרצה שיווצר‬
‫קריש כזה (שיכול לגרום לאוטם שריר הלב‪ DVT ,‬וכו')‪.‬‬

‫מערכת הקרישה ‪:‬‬

‫כדי ליצור את הפיברין משתמשים בחלבונים שונים – פקטורי הקרישה‪ ,‬שנמצאים בזרם הדם ומחוצה לו‬ ‫‪‬‬
‫יש ‪ 13‬פקטורי קרישה‬ ‫‪‬‬
‫הפיברין הוא פקטור מספר ‪ – 1‬הוא מהווה את השחקן המשמעותי ביותר בתהליך‬ ‫‪‬‬
‫התהליך מכונה קסקדת הקרישה‪ ,‬כי כל פקטור מפעיל את הבא אחריו‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫השחקנים המרכזיים ‪:‬‬

‫פיברינוגן ופיברין – פקטור ‪1‬‬ ‫‪‬‬ ‫טרומבין‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ‬פקטור ‪10‬‬

‫הפקטורים נחלקים לשני סוגים ‪:‬‬

‫‪ .1‬קו‪-‬פקטורים – נוכחותם חיונית ביצירת תהליך מסוים‬
‫‪ .2‬סרין פרוטאזות – רוב הפקטורים‪ .‬אלו אנזימים שבאתר המטרה שלהם יש סרין‪ ,‬והם פועלים נגד ‪ target‬מסוים‪.‬‬
‫‪ ‬הפקטורים שנמצאים בזרם הדם הם כולם זימוגנים = אנזימים לא פעילים‪ .‬על מנת שיהפכו פעילים‪ ,‬האנזימים צריכים לעבור חיתוך‪.‬‬
‫‪ ‬הפקטורים חותכים זה את זה‪ ,‬וכך משפעלים אחד את השני – מדובר על הרבה פקטורים‪ ,‬וכנראה שזה מנגנון בקרה טוב יותר אבולוציונית‪.‬‬

‫אקטיבציה של פרו‪-‬טרומבין ‪:‬‬

‫‪ ‬פרו‪-‬טרומבין הופך לטרומבין ע"י ‪ prothrombinase‬שמכיל ‪ 2‬גורמים ‪:‬‬
‫‪ .1‬פקטור ‪ 10‬פעיל (‪ – )10a‬חותך את הפרו‪-‬טרומבין והופך אותו לטרומבין‬
‫‪ .2‬פקטור ‪ 5‬פעיל (‪ – )5a‬אינו חותך‪ ,‬אלא מתפקד כקו‪ -‬אנזים שמאפשר פעילות יעילה של פקטור ‪10a‬‬
‫‪ ‬טרומבין = פקטור ‪ – 2‬מהווה את האנזים החשוב של מע' הקרישה‪ ,‬ויש לו מספר השפעות ‪:‬‬
‫‪ .1‬חותך פיברינוגן לפיברין‬
‫‪ .2‬הופך פקטור ‪ 5‬לפקטור פעיל‬
‫‪ .3‬הופך פקטור ‪ 8‬לפקטור ‪ 8‬פעיל‬
‫‪ o‬כלומר יש מנגנון של תגבור פנימי – טרומבין הופך את הקו‪-‬פקטורים שאחראיים ליצירת לקו‪-‬פקטורים פעילים‬
‫‪ .4‬הופך פקטור ‪ 11‬לפקטור ‪ 11‬פעיל‪ ,‬שבתורו הופך פקטור ‪ 9‬לפקטור ‪ 9‬פעיל‬

‫אקטיבציה של פקטור ‪: 10‬‬

‫‪ 10a .5‬לא יכול להיות חופשי בזרם הדם‪ ,‬ולכן בזרם הדם נמצא פקטור ‪ 10‬לא פעיל‪.‬‬
‫‪ .6‬פקטור ‪ 10‬לא פעיל הופך לפקטור ‪ 10‬פעיל בשתי דרכים ‪:‬‬
‫‪ .1‬קומפלקס שנקרא ‪ pro-tenase‬שמורכב מ ‪:‬‬
‫‪ )a‬פקטור ‪ 9‬פעיל – הוא זה שחותך את ה‪ 10-‬והופך אותו ל‪10a-‬‬
‫‪ )b‬פקטור ‪ 8‬פעיל ‪ -‬אינו חותך‪ ,‬אלא מתפקד כקו‪-‬אנזים שמאפשר פעילות יעילה של פקטור ‪9a‬‬
‫‪ .2‬קומפלקס פקטור ‪ 7‬פעיל ‪tissue factor +‬‬
‫‪ ‬פקטור ‪ 10‬מהווה צומת במערכת הקרישה‪ ,‬וביחד עם קו‪-‬פקטור ‪ 5‬הוא הופך את פרו‪-‬טרומבין לטרומבין (פקטור ‪ 2‬פעיל)‪ ,‬המהווה את הפקטור‬
‫החשוב ביותר במערכת הקרישה‪ .‬לכן‪ ,‬כיום מנסים לפתח תרופות כתחליף לקומדין‪ ,‬שיפעלו על פקטור ‪ 10‬או ישירות על פקטור ‪.2‬‬

‫פקטורי הקרישה דרושים סידן וממברנות ‪:‬‬

‫‪ ‬נרצה שכל התהליכים יתרחשו על גבי ממברנות – אמנם הם יכולים להתרחש גם לא על פני ממברנות‪ ,‬אך כשהם מתרחשים על הממברנות‬
‫התהליכים יעילים ומהירים יותר‪ .‬הטסיות הן אלו שבעצם יוצרות את הממברנות‪.‬‬
‫‪ ‬החיבור בין פקטורי הקרישה לטסיות נקרא ‪ GLA domain‬והוא עשיר ב‪.carboxy glutamic acid-‬‬
‫‪ ‬בשביל שייווצר הקשר בין ה‪ GLA domain-‬לממברנה דרוש שינוי שמתאפשר ע"י קיום קלציום במערכת‪ .‬במבחנה‪ ,‬במקום הממברנה מוסיפים‬
‫קלציום ופוספו‪-‬ליפידים שמתנהגים כמעין ממברנה‪.‬‬
‫‪ ‬אם כן‪ ,‬דרושים ‪ :‬חלבוני קרישה‪ ,‬קלציום וממברנות – בלעדיהם המערכת לא תעבוד כמו שצריך‪.‬‬
 ‫תלות בוויטמין ‪: K‬‬
‫‪ ‬חלק גדול מפקטורי הקרישה מיוצרים ע"י הכבד‪ ,‬וחלקם (‪ )10 ,9 ,7 ,2‬תלויים בוויטמין ‪( K‬נמצא בעיקר בירקות ירוקים כמו ברוקולי וכרוב ניצנים)‪.‬‬
‫‪ ‬פקטורים ‪ 10 ,9 ,7 ,2‬עוברים קרבוקסילציה שמתווכת ע"י וויטמין ‪ K‬והיא חושפת את ה‪.GLA domain-‬‬
‫‪ ‬וויטמין ‪ K‬יוצר אוקסידציה ולאחריה הוא עובר רדוקציה וחוזר למצבו הרגיל‪ -‬התרופה ‪ warfarin‬חוסמת את חזרת ‪ oxidase vitamin K‬למצבו‬
‫הרגיל‪ ,‬וכך מנטרלת את ייצור פקטורי הקרישה ‪.10 ,9 ,7 ,2‬‬

‫חשיבות המרכיבים השונים בתהליך ‪:‬‬

‫‪ ‬פקטור ‪ 10a‬יכול לחתוך פרוטרומבין לטרומבין ללא עזרה – בקצב שנגדיר כ‪.1-‬‬
‫‪ ‬כשיש מעורבות של קלציום וממברנה פוספוליפידית‪ ,‬הקצב נעשה פי ‪ 30‬מהיר יותר‪.‬‬
‫‪ ‬כשמוסיפים רק ‪ ,5a‬הקצב נעשה פי ‪ 300‬מהיר יותר (כך אמר בשיעור‪ ,‬אבל לפי מה שראיתי במצגת זה בהוספת ‪ 5a‬וקלציום)‬
‫‪ ‬כשמוסיפם ‪ ,5a‬קלציום וממברנה פוספוליפידית‪ ,‬הקצב נעשה פי ‪ 300,000‬מהיר יותר‪.‬‬
‫‪ ‬כלומר‪ ,‬על מנת שמנגנון הקרישה יעבוד במקום הנכון‪ ,‬בזמן הנכון ובקצב הנכון דרושים כל המרכיבים ‪:‬‬
‫‪ .1‬אנזים פעיל‬
‫‪ .2‬קו‪-‬פקטור‬
‫‪ .3‬ממברנה פוספוליפידית‬
‫‪ .4‬קלציום‬

‫‪: Tissue factor‬‬

‫‪ TF ‬הוא אינו פקטור קרישה – הוא אמנם מפעיל את הקרישה‪ ,‬אך לא נמצא בזרם הד ם אלא באזורים שלא חשופים לדם בכל הרקמות בגוף‪TF .‬‬
‫נמצא גם במונוציטים‪ ,‬ובעיקר במונוציטים משופעלים או חולים‪.‬‬
‫‪ ‬רק כשיש פציעה וחשיפה של הסב‪-‬אנדותל‪ ,‬נחשף גם ה‪.tissue factor-‬‬
‫‪ ‬במעבדה ‪ TF‬מכונה טרומבו‪-‬פלסטין ‪ .‬עד לאחרונה‪ ,‬זה היה חומר טבעי שנלקח ממיצוי ממוחות של בע"ח (גם אצלנו וגם אצל בעלי החיים יש‬
‫ריכוז גבוה של ‪ TF‬במוח) אך כיום הוא מיוצר באופן סינטטי‪.‬‬

‫פקטור ‪: 7‬‬
‫‪ ‬מסונתז ע"י הכבד ותלוי בוויטמין ‪.K‬‬
‫‪ TF ‬מתחבר לפקטור ‪ a7‬וזה מה שמתחיל את קסקדת הקרישה‪.‬‬
‫‪ ‬קרוב לוודא שיש כמות מינימלית של פקטור ‪ 7a‬בדם‪ ,‬כשיש חשיפה של תאי אנדותל ה‪ 7a-‬נקשר ל‪ TF-‬ויש מעגל פנימי שהופך יותר ‪ 7‬ל‪.7a-‬‬
‫‪ ‬לקומפלקס של ‪ 7a‬ו‪ TF-‬יש מספר תפקידים ‪:‬‬
‫‪ .1‬הפיכת פקטור ‪ 10‬לפקטור ‪ 10‬פעיל‬
‫‪ .2‬הפיכת פקטור ‪ 9‬לפקטור ‪ 10‬פעיל (ופקטור ‪ 9‬פעיל ביחד עם קו‪-‬פקטור ‪ 8‬פעיל משפעל את פקטור ‪  10‬מגנון גיבוי)‬
‫‪ .3‬הפיכת פקטור ‪ 7‬לפקטור ‪ 7‬פעיל‬
‫‪ ‬אם כן‪ ,‬פקטור ‪ 10‬מופעל ע"י ‪:‬‬
‫‪ .4‬קומפלקס של ‪TF + 7a‬‬
‫‪ 9a .5‬עם קו‪-‬פקטור של ‪.8a‬‬

‫‪: Thrombin brust‬‬

‫‪ ‬שלב בו אנו צריכים המון טרומבין – דרושה פעילות עוצמתית של המערכת‪.‬‬
‫‪ ‬המטרה היא ליצור קריש פיברין יציב‪.‬‬

‫‪: Propagation‬‬
‫‪ ‬בשלב זה יש כבר המון פיברין שנוצר‪ ,‬והשלב האחרון הוא השלב בו נכנס גם פקטור ‪ – 11‬שלב ה‪ propagation-‬שיוצר היזון חיובי למערכת‪.‬‬

‫המערכת האינטרינזית והמערכת האקסטרינזית ‪:‬‬

‫המערת האקסטרינזית ‪ -‬כאשר חסר פקטור ‪ ,10‬פקטור ‪ 5‬ופקטור ‪ ,7‬הדבר מתבטא בדימום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המערכת האינטרינזית – כאשר חסר פקטור ‪ 12‬למשל אין דימום‪ ,‬כלומר המערכת האינטרינזית לא פעילה בחיי היומיום של ההמוסטזיס‪ .‬ככל‬ ‫‪‬‬
‫הנראה‪ ,‬הקשר בין מערכת הקרישה למערכת האימונית נעשה ע"י המערכת האינטרינזית והיא מופעלת גם ע"י ‪ DNA‬ו‪ RNA-‬חופשי בדם‪.‬‬
‫מטעמים פרקטיים‪ ,‬לא נתייחס למרכת האינטרינזית‪.‬‬
‫בבדיקות המעבדה‪ ,‬המערכת האנינטרינזית קיימת לכל אורך הדרך –אך בחיים הפרקטיים מה שנמצא "צפונה" לפקטור ‪ 11‬לא צריך לדעת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פיברין ‪:‬‬
‫‪ ‬הפיברין הוא חלבון ארוך שאינו מתקפל‪.‬‬
‫‪ ‬פיברין הוא חוט בודד של חלבון אך זה לא מספיק – עליו להתעבות ולהפוך ממונומר לפולימר שיהפוך לרשת של פיברינים מחוברים‪.‬‬

‫פקטור ‪: 13‬‬
‫‪ ‬אחראי לחיבור של חוטי הפיברין וכך מאפשר יצירת רשת פיברין‪ .‬רשת הפיברין "מתלבשת" על אגרגצית הטרומבוציטים‪.‬‬
‫‪ ‬פקטור ‪ 13‬הופך לפקטור ‪ 13a‬בעזרת קלציום‬
‫‪ ‬בשלב מסוים יש לחתוך את רשת זו‪ ,‬ואז מתקבלים תוצרי הפירוק שאחד מהם הוא ‪.D dimer‬‬
 ‫כמויות ומשקלים של פקטורי הקרישה ‪:‬‬
‫‪ ‬כל רמות הפקטורים נמדדות בהשוואה לנורמה של כלל האוכלוסייה‪ ,‬עפ"י אחוזים‪.‬‬
‫‪ ‬דרושה כמות גדולה של פיברינוגן‪ ,‬אך משאר הפקטורים דרושות כמויות מזעריות על מנת ליצור המוסטזיס (ברוב הפקטורים יש עודף אדיר‬
‫שמאפשר גיבוי)‬

‫מנגנוני בקרה ‪:‬‬

‫לא מספיק שאין פקטורים מאוקטבים בזרם הדם‪ ,‬אלא שיש גם מנגנוני בלימה אינהרנטיים‪ .‬כשמנגנונים אלה נהרסים‪ ,‬יש קרישיות יתר‬ ‫‪‬‬
‫וטרומבוזיס‪.‬‬

‫יש ‪ 3‬מנגנונים טבעיים ‪:‬‬

‫חלבון ‪ C‬ו‪S-‬‬
‫‪ ‬מערכת זו מופעלת ע"י טרומבין שנקשר‬
‫לרצפטור על פני האנדותל (הנקרא‬
‫טרומבו‪-‬מודולין)‪ ,‬ובעזרת קלציום הופך‬
‫את ה‪ protein C-‬חופשי בדם ל‪-‬‬
‫‪.activated protein C‬‬
‫‪ ‬ה‪ ,Anti Protein C-‬בעזרת קו פקטור‬
‫שנקרא ‪ ,protein S‬מנטרל שני קו‪-‬‬
‫פקטורים ‪:‬‬
‫‪5a .1‬‬
‫‪8a .2‬‬
‫‪ ‬ב‪ factor 5 Leiden-‬יש מוטציה באזור‬
‫בו ‪ protein C‬היה אמור לנטרל את‬
‫פקטור ‪ ,5‬אך בגלל המוטציה ושינוי‬
‫הקונפורמציה הוא לא יכול לנטרל אותו‪.‬‬
‫‪ factor 5 Leiden‬היא המוטציה‬
‫השכיחה ביותר הקשורה לקרישיות יותר‬
‫בעולם המערבי‪.‬‬
‫‪Antithrombin‬‬ ‫‪Tissue Factor pathway inhibitor = TTPI‬‬
‫‪ ‬חלבון שמנטרל מספר פקטורים ‪:‬‬ ‫‪ ‬חלבון שמתיישב על ה‪ TF-‬ומונע את‬
‫‪anti factor 2a .1‬‬ ‫פעילותו‪.‬‬
‫‪ – anti factor 10a .2‬אחד המנגנונים החזקים‬ ‫‪ ‬חלבון זה נכנס לפעולה בשלבים‬
‫ביותר ששולטים על ההפיכה של ‪ factor 2‬ל‪-‬‬ ‫המאוחרים של הקרישה‪ ,‬כי אם הוא יהיה‬
‫‪factor 2a‬‬ ‫מתקבל בשלבים המוקדמים לא הייתה‬
‫‪ Anti thrombin ‬משופעל כשהוא נקשר למולקולות‬ ‫קרישה כלל‪.‬‬
‫סוכר של ‪ – haperan sulfate‬מולקולות הסוכר נמצאות‬ ‫‪ ‬הוא לא מאד דומיננטי‪ ,‬כי אם הוא יהיה‬
‫כל הזמן על תאי אנדותל‪ .‬כאשר ‪ AT‬נקשר ל‪haperan-‬‬ ‫מאד דומיננטי ויהרוס לגמרי את ה‪ TF-‬לא‬
‫הוא הופך פעיל‪ ,‬וכך הוא יכול לחסום את פעילות‬ ‫תהיה קרישה‪.‬‬
‫הטרומבין‪.‬‬
‫‪ ‬הפרין ‪ -‬תרופה שפועלת במנגנון זהה ומנטרלת פקטור‬
‫‪ 2‬ופקטור ‪( 10‬וגם ‪ 9‬ו‪ 11-‬במידה מעטה יותר)‪ .‬התרופה‬
‫נקשרת ל‪ ,AT-‬גורמת לשפעול שלו וכך מנטרלת את‬
‫פעילות הפקטורים באופן עקיף‪ .‬כיום יש גם שרשרת‬
‫הפרין קטנה יותר‪ ,‬אך היא פועלת באופן דומה‪.‬‬
‫‪ ‬יש גם תרופות חדשות יותר שמנטרלות פקטור ‪10‬‬
‫בצורה ישירה ולא דרך אנטי‪-‬טרומבין‪.‬‬

‫פירוק הקריש ‪:‬‬

‫‪ ‬מספר ימים לאחר הפציעה ויצירת הקריש היציב‪ ,‬הקריש צריך לעבור פירוק וזה נעשה ע"י המערכת הפיברינוליטית‪.‬‬
‫‪ ‬הפירוק נעשה ע"י סרין פרוטאז בשם פלזמין – פלזמין לא נמצא באופן חופשי בדם‪ ,‬אלא כזימוגן – פלזמינוגן‪.‬‬
‫‪ ‬פלזמינוגן הופך לפלזמין בעזרת כל מיני ‪ ,activators‬השניים העיקריים הם ‪:‬‬
‫‪Urokinase .1‬‬
‫‪tissue plasminogen activator = tPA .2‬‬
‫‪ ‬שניהם משוחררים ע"י האנדותל ובשניהם ניתן להשתמש כתרופה – אם למשל גילינו ‪ stroke‬אצל החולה והוא הגיע מספיק מהר לביה"ח‪,‬‬
‫מזריקים לו ‪ tPA‬במהרה כדי לנסות לפרק את הקריש‪.‬‬
‫‪ ‬הפלזמין הופך את הפיברין ל‪ fibrin degradation product-‬או ל‪. fibrin split products-‬‬
‫‪ ‬אחד מתוצרי הפירוק הוא ‪ D dimer‬אותו אנו יודעים לבדוק במעבדה‪.‬‬
‫‪ ‬יש כל הזמן ‪ balance‬בין יצירת הקריש לפירוק הקריש‪ ,‬אך למעשה שני התהליכים מתרחשים בזמנים שונים ‪ :‬כשיש פגיעה באנדותל קודם כל‬
‫נוצר קריש‪ ,‬ורק לאחר מכן הוא מפורק‪.‬‬
‫‪ ‬יש מצבי מחלה‪ ,‬בהם יש חוסר איזון בין הפירוק ליצירה‪ ,‬מצבים אלו מכונים ‪ hyper fibrinolysis‬ויש להם קשר ל‪.DIC-‬‬
‫‪ ‬ניתן לנסות לעצור את פירוק הקריש ע"י נטרול של הפלזמינוגן‪ .‬זה נעשה בעזרת תרופה פשוטה בשם )‪Tranexamic acid (Hexakapron‬‬
‫שנכנסת היא לכיס בו הפיברין היה אמור להיכנס לפלזמינוגן‪.‬‬

‫טרומבין ‪:‬‬
‫‪ ‬השחקן המרכזי שעושה את רוב העבודה במערכת הקרישה הוא טרומבין‪ ,‬ויש לו מספר תפקידים ‪:‬‬
‫‪ .1‬משפעל טסיות‬
‫‪ .2‬משפעל אנטי‪-‬קרישה‬
‫‪ .3‬משפעל פקטור ‪ 13‬ופקטורי קרישה נוספים‬
‫‪ .4‬הופך פיברינוגן לפיברין‬
‫‪ ‬טרומבין מנוטרל ע"י אנטי‪-‬טרומבין‬

‫בדיקות מעבדה ‪:‬‬

‫‪prothrombine time – PT‬‬ ‫‪‬‬
‫‪partial thromboplastin time - PTT‬‬ ‫‪‬‬
‫‪thrombin Time – TT‬‬ ‫‪‬‬

‫כשלוקחים דם של מטופל ושמים אותו במבחנה הוא נקרש ‪:‬‬

‫‪ ‬דם רגיל נקרש תוך ‪ 4-8‬דקות‬
 ‫דם רגיל שמוסיפים לו ‪ EDTA‬או ציטרט לא נקרש‪ ,‬כי שניהם סופחים סידן ובלי סידן אין קרישה‪ .‬לכן‪ ,‬כשעושים בדיקת קרישה הדבר הראשון‬ ‫‪‬‬
‫שצריך לעשות הוא הוספת סידן‪.‬‬
‫כשמוסיפים סידן‪ ,‬הדם נקרש תוך ‪ 2-4‬דקות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫כשמוסיפים פוספוליפידים‪ ,‬שמהווים את התחליף של הממברנה‪ ,‬הדם נקרש תוך דקה‬ ‫‪‬‬
‫כשמוסיפים ‪( kaolin‬סוג של ‪ )silica‬משפעלים את המערכת והדם נקרש תוך ‪ 30‬שניות‬ ‫‪‬‬
‫כשמוסיפים טרומבופלסטין (תחליף של ‪ )TF‬הדם נקשר תוך ‪ 10‬שניות‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬משתמשים ב‪ kaolin-‬או בטרומבופלסטין כדי לשפעל את מע' הקרישה ולקבל תשובות מהירות והדירות‬

‫‪: PT‬‬
‫לוקחים דם בתוך ציטרט‪ ,‬מוסיפים טרומבופלסטין (=‪ ,TF‬עד לאחרונה מוצה ממוח בע"ח וכיום הוא סינטטי)‪ ,‬פוספוליפידים וקלציום ובודקים מתי‬ ‫‪‬‬
‫נוצר הקריש‪ .‬בדר"כ הקריש נוצר כעבור ‪ 12-13‬שניות‪.‬‬
‫בדיקה זו בודקת בעיקר את המערכת האקסטרינזית ‪ :‬פקטור ‪.TF ,7‬‬ ‫‪‬‬
‫לפני ההכנסה למכונה מסרכזים את הדם בשביל לנסות להוציא את כל ה‪ platelets-‬ולהשאיר את הפלזמה לחוד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן לבדוק את התוצאות בשתי דרכים ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬מעבר אור דרך המבחנה ‪ -‬כשנוצר קריש מעבר האור מוגבר‪.‬‬
‫‪ .2‬שימוש בכדורית מתכת ‪ -‬כשאין קריש הכדורית נעה‪ ,‬אך כשיש קריש היא עוברת פיקסציה וניתן למדוד את הזמן‪.‬‬

‫‪: aPTT = PTT‬‬

‫‪ ‬לוקחים דם עם ציטרט‪ ,‬מוסיפים פוספוליפידים‪ ,‬סידן ו‪ sillica-‬שמשפעל את פקטור ‪( 12‬מערכת אינטרינזית) ומודדים את הזמן‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקה זו בודקת את המערכת האינטרינזית‪ .‬למי שאין פקטור ‪ 12‬הבדיקה היא פתולוגית‪ ,‬אך בחיים מחסור בפקטור ‪ 12‬לא גורם לדימום‪.‬‬
‫כלומר‪ ,‬בדיקת המעבדה הזו לאו דווקא מייצגת את מה שקורה בפועל לחולה‪.‬‬

‫כשיש הפרעה במערכת האינטרינזית בלבד‪ ,‬נצפה להארכה של ‪ PTT‬בלבד ו‪ PT-‬יהיה תקין‪.‬‬
‫כשיש הפרעה במערכת האקסטרינזית בלבד‪ ,‬נצפה להארכה של ‪ PT‬בלבד ו‪ PTT-‬יהיה תקין‪.‬‬
‫כשיש הפרעה במערכת המשותפת – פקטור ‪ 10‬או פקטור ‪ ,2‬נצפה להארכה של שניהם‬

‫מה הסיבות ל‪ PT-‬מוארך או ‪ PTT‬מוארך ?‬

‫‪ .1‬חוסר פקטור – למשל בהמופיליה ‪ A‬יש חוסר בפקטור ‪ ,8‬ולכן נצפה לראות ‪ PTT‬ארוך ו‪ PT-‬תקין‪.‬‬
‫‪ .2‬מעכב ‪ -‬הפקטור נמצא אבל יש איזשהו מעכב שמפריע לו לעבוד‪.‬‬
‫‪ ‬על מנת להבחין בין השניים עושים מבחני ערבוב‪/‬מבחני תיקון – לוקחים פלזמה מהחולה ופלזמה מבריא‪ ,‬מערבבים אותם ביחד ויוצרים פלזמה‬
‫משותפת‪ ,‬כך שנוצרת כמות מספקת של הפקטור החסר (למשל פקטור ‪: )8‬‬
‫‪ o‬אם המנגנון הוא חוסר בפקטור‪ ,‬ה‪ PTT-‬ארוך יהפוך לתקין‪.‬‬
‫‪ o‬אם המנגנון הוא הימצאות מעכב‪ ,‬ה‪ PTT-‬לא יהפוך לתקין (כי הנוגדן ימשיך לנטרל את הפקטור)‬
‫‪ ‬בדיקות המעבדה בודקות מה קורה במבחנה – אין קורלציה ‪ 1:1‬בין מה שקורה במבחנה למה שקורה בגוף‪.‬‬
‫השפעות‬ ‫ע"י מי משופעל?‬
‫ייצוב הקריש‬ ‫טרומבין‬ ‫פקטור ‪- 1‬‬
‫פיברין‬
‫‪ .7‬חותך פיברינוגן לפיברין‬ ‫‪ prothrombinase‬שמכיל ‪ 2‬גורמים ‪:‬‬ ‫‪‬‬ ‫פקטור ‪- 2‬‬
‫‪ .8‬הופך פקטור ‪ 5‬לפקטור פעיל‬ ‫פקטור ‪ 10‬פעיל – חותך פרו‪-‬טרומבין‬ ‫‪.3‬‬ ‫טרומבין‬
‫‪ .9‬הופך פקטור ‪ 8‬לפקטור ‪ 8‬פעיל‬ ‫לטרומבין‬
‫‪ o‬כלומר יש מנגנון של תגבור פנימי – טרומבין הופך את הקו‪-‬פקטורים שאחראיים‬ ‫‪ .4‬פקטור ‪ 5‬פעיל–קו‪-‬אנזים‬
‫ליצירת לקו‪-‬פקטורים פעילים‬
‫‪ .10‬הופך פקטור ‪ 11‬לפקטור ‪ 11‬פעיל‪ ,‬שבתורו הופך פקטור ‪ 9‬לפקטור ‪ 9‬פעיל‬
‫‪ .6‬הפיכת פקטור ‪ 10‬לפקטור ‪ 10‬פעיל‬ ‫קומפלקס של ‪ 7a‬ו‪TF-‬‬ ‫פקטור ‪7‬‬
‫הפיכת פקטור ‪ 9‬לפקטור ‪ 10‬פעיל (ופקטור ‪ 9‬פעיל ביחד עם קו‪-‬פקטור ‪ 8‬פעיל משפעל‬ ‫‪.7‬‬
‫את פקטור ‪  10‬מגנון גיבוי)‬
‫‪ .8‬הפיכת פקטור ‪ 7‬לפקטור ‪ 7‬פעיל‬

‫משמש כקו‪-‬פקטור ל‪ 9a-‬ויחד הם הופכים את פקטור ‪ 10‬לפקטור ‪10a‬‬ ‫פקטור ‪8‬‬

‫הופך את פקטור ‪ 10‬לפקטור ‪ 10‬פעיל בעזרת קו‪-‬פקטור ‪8a‬‬ ‫פקטור ‪9‬‬
‫הופך פרו‪-‬טרומבין לטרומבין עם קו‪-‬פקטור ‪5a‬‬ ‫‪ .3‬קומפלקס ‪ pro-tenase‬שמורכב מ ‪:‬‬ ‫פקטור ‪10‬‬
‫‪ )c‬פקטור ‪ 9‬פעיל –חותך את ה‪ 10-‬והופך‬
‫אותו ל‪10a-‬‬
‫‪ )d‬פקטור ‪ 8‬פעיל ‪ -‬קו‪-‬אנזים‬
‫‪ .4‬קומפלקס פקטור ‪ 7‬פעיל ‪tissue +‬‬
‫‪factor‬‬
‫הופך פקטור ‪ 9‬לפקטור ‪ 9‬פעיל‬ ‫פקטור ‪11‬‬
‫אחראי לחיבור של חוטי הפיברין וכך מאפשר יצירת רשת פיברין‬ ‫קלציום‬ ‫פקטור ‪13‬‬
 ‫סיכומון ‪ - 27‬הקליניקה הפתולוגית של הקרישה‬

‫המטומה – התאספות דם בתוך איבר מסוים‪ .‬המטומה יכולה להיות מסוגים שונים‪ ,‬לדוגמה המטומה סב‪-‬דורלית במקרים של טראומה‪ ,‬המטומה‬ ‫‪‬‬
‫לתוך מפרק הברך ועוד‪.‬‬
‫‪ – Bruise‬נטייה לדמם בתוך העור‬ ‫‪‬‬

‫יש כמה מונחים כשמדברים על דימומים (לא מאד חשוב לזכור את ההגדרה המדויקת) ‪:‬‬
‫‪ – Petechiae ‬נקודות קטנות שגודלן מתחת ל‪ 4-‬מ"מ‪ .‬כשיש פטכיה לא אמורים לחוש הרמה של העור‪ ,‬וכשלוחצים עליה הנקודה האדומה לא‬
‫נעלמת‪ .‬פטכיות יכולות להופיע על העור ועל הריריות (בדר"כ על ריריות הפה)‬
‫‪ - Henoch-Schonlein Purpura ‬וסקוליטיס של כלי הדם שגורמת להרמה של העור (בניגוד לדימום רגיל שלא יגרום להרמה של העור)‬
‫‪ – Angiomas ‬מלפורמציות של כלי דם‪ .‬כשלחוצים עליהן הן אמורות להפוך ללבנות עקב היעדר אספקת דם‪.‬‬
‫‪– Purpura ‬נקודות גדולות יותר שגודלן עד ‪ 1‬ס"מ‪ ,‬לרוב מאורגנות יחסית‪.‬‬
‫‪ – Ecchymosis ‬בדר"כ נראית כמו ‪ ,purpura‬אך היא גדולה יותר‪.‬‬

‫סימפטומים של דימום ‪:‬‬

‫חשוב לדעת האם מדובר במקור של בעיה במנגנון הקרישה‪ ,‬או בעיה אנטומית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬לדוגמה‪ ,‬אם מגיע פציינט בן ‪ 52‬שמדמם ממערכת העיכול‪ ,‬במקום הראשון זה מחשיד לקרצינומה של המעי הגס‪ ,‬ולכן נשלח אותו‬
‫לקולונוסקופיה ולא לבדיקות ‪ PT‬ו‪ . PTT-‬לעומת זאת‪ ,‬אם יש דימום ווסתי מרובה באישה צעירה‪ ,‬דימום מהאף ודימומים מכל מכה קטנה‬
‫נחפש פגם במערכת הקרישה‪.‬‬

‫‪ = Epistaxis‬דימום מהאף ‪:‬‬

‫‪ ‬קשה להבחין בין דימום מהאף מגורמים חיצוניים לדימום מהאף עקב בעיה בקרישה‪ ,‬כי רבים סובלים מדימום מהאף בעיקר בעונות מעבר וכשיש‬
‫יובש‪.‬‬
‫‪ ‬אם הדימום חוזר על עצמו פעמים רבות ומופיע בשני הנחיריים נחפש הפרעה קרישתית‬

‫דימום מהריריות ‪:‬‬

‫‪ ‬דימום בזמן צחצוח שיניים או דימום ספונטני מה‪ gingiva-‬מחשיד להפרעות קרישה‪.‬‬
‫‪ ‬אם יש דלקת ב‪ ,gingiva-‬כנראה לא מדובר בהפרעות קרישה אלא בבעיה מקומית‪.‬‬

‫דימום ממערכת העיכול‪ ,‬מערכת המין והשתן והריאות ‪:‬‬

‫‪ ‬נדיר שהדימומים האלה נגרמים עקב פגם במערכת הקרישה‪.‬‬
‫‪ ‬דימום ריאתי למשל לרוב ייגרם עקב ‪ pulmonary embolism‬כתוצאה מתסחיף ריאתי‪.‬‬
‫‪ ‬דימום ווסתי הוא יוצא דופן וכן יכול להיות קשה ומוארך בגלל הפרעה במערכת הקרישה‪.‬‬

‫טריגרים ‪:‬‬
‫‪ ‬אם מישהו נפצע כתוצאה ממכה או שהוא מדמם אחרי ניתוח‪ ,‬אין צורך לחפש הפרעה בפקטורי קרישה‪.‬‬
‫‪ ‬דימום ספונטני מחשיד יותר לכיוון של הפרעה בקרישה‪.‬‬
‫‪ ‬באנשים עם דימומים חוזרים עקב טיפולי שיניים‪ ,‬בעיקר עקירות שיניים‪ ,‬נחשוד בהפרעות קרישה בעיקר אם זה דמם חוזר – במנגנון קרישה‬
‫תקין הדימום צריך להפסיק זמן קצר לאחר העקירה‪ ,‬אך אם יש חוסר בפקטור‪ ,‬שכיח שיופיע דמם בריריות‪.‬‬
‫‪ ‬הדמם בריריות מוגבר יותר מהדמם בעור‪ ,‬כי הפעילות הפיברינוליטית בריריות גבוהה‪ .‬לכן תכשירים אנטי‪-‬פיברינוליטים כמו ‪Hexakapron‬‬
‫יעילים בעצירת דימומים ומשתמשים בהם הרבה בטיפולי שיניים וגם בדימומי ווסת מוגברים‪.‬‬

‫רמזים נוספים ‪:‬‬

‫‪ ‬פקטור ‪ 13‬חשוב גם לריפוי פצע וגם להשתרשות העובר ברחם‪ ,‬לכן אם יש חסר בפקטור ‪ 13‬יכול להיות הפרעה בהשרשת הריונות והפרעה‬
‫בריפוי פצעים (לא במנגנון של מע' הקרישה)‬
‫‪ ‬חוסר וויטמין ‪ – K‬היעדר ייצור של ‪ 10 ,9 ,7 ,2‬שתלויים בוויטמין ‪ K‬ומיוצרים בכבד‪.‬‬
‫‪ ‬הפרעות בכבד‪.‬‬
‫‪ ‬תרופות כמו אספירין וקומדין‪.‬‬

‫הפרעות קרישה‬
‫בעברית ‪ thrombosis‬ו‪ coagulation-‬שניהם מכונים קרישה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫באנגלית‪ ,‬קואגולציה מיוחסת לפקטורי הקרישה וטרומבוזיס מיוחס לטסיות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אספירין‪ ,‬קומדין והפרין הן אנטי טרומבוטיות‪ .‬קומדין והפרין הן גם אנטי קואגולנטיות‪ ,‬אבל אספירין לא‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ההפרעות יכולות להיות מסוגים שונים ‪:‬‬

‫הפרעות בפקטורי הקרישה‬ ‫הפרעות בטסיות‬ ‫הפרעות בכל"ד‬
‫‪ ‬לפחות בחלק מהמקרים‬ ‫‪ ‬דימום בעור ובריריות‪.‬‬ ‫‪ – Senile purpura ‬בעיקר במבוגרים‪ ,‬עקב‬ ‫תמונה‬
‫יהיה הבדל קליני‪ ,‬כי בחסר‬ ‫‪Petechiae, Purpura, Ecchymosis ‬‬ ‫שבירות מוגברת של כל"ד במיוחד באזורים‬ ‫קלינית‬
‫פקטורי קרישה יהיו‬ ‫‪ ‬דימומים ספונטניים אחרי טראומה‬ ‫שחשופים במשך השנים לשמש‪ .‬ההפרעה היא‬
 ‫המטומות פנימיות‪ ,‬באופן‬
‫קלאסי במפרקים‪.‬‬
‫‪ ‬חסר בטסיות ‪ ‬דימום‬
‫בעיקר בעור וריריות‪ ,‬חסר‬
‫בפקטורי קרישה ‪ ‬דימום‬
‫בעיקר בתוך מפרקים‪.‬‬
‫‪ ‬דימום באיברים פנימיים‪ ,‬מפחיד בעיקר הוא דימום למוח‬
‫‪ ‬ניתן לאבחן ע"י טסט שנקרא ‪ – bleeding time‬זהו‬
‫טסט פרימיטיבי בו דוקרים את הפציינט‪ ,‬לוקחים נייר‬
‫סופג ורואים עד מתי הוא נרטב‪ .‬כשהוא מפסיק לספוג‬
‫דם סימן שה‪ bleeding time-‬נגמר‪ .‬המבחן הזה אינו‬
‫הדיר ולכן אנו לא שתמשים בו בקליניקה‪.‬‬
‫בכלי גם ומושפעת גם מטיפול תרופתי כמו‬
‫אספירין‪.‬‬
‫‪ – Meningococcemia ‬מחלה קשה ופריחה‬
‫מפושטת‪.‬‬
‫‪Rocky Mountain Spotted Fever ‬‬

‫‪ ‬הפרעות מולדות – למשל ‪,Bernard-Soulier disease‬‬ ‫‪ ‬הפרעות ברקמת חיבור כמו ‪EDS‬‬ ‫סיבות‬
‫‪Glanzmann’s thrombasthenia‬‬ ‫‪ ‬זיהומים כמו ‪Meningococcus‬‬
‫‪ ‬הפרעות נרכשות – תרופות ‪ :‬אספירין‪ ,‬אלכוהול‪uemia ,‬‬ ‫‪ Vasculitis ‬כמו ‪Henoch-Schonlein Purpura‬‬
‫(אי ספיקה כלייתית והצטברות ‪ urea‬בדם)‬ ‫‪ – RMSF ‬פריחה מפושטת‪,‬‬
‫‪ ‬ניתן להשתמש ב‪– platelet aggregation test-‬‬
‫מוסיפים אגוניסטים למבחנה‪ .‬במצב תקין יש אגרגציה‬
‫ולכן נצפה לשינוי במעבר האור‪ ,‬אך בגלנצמן למשל אין‬
‫אגרגציה ולכן המבחן הוא מבחן פתולוגי‬

‫הפרעות בייצור טרומבין – המופיליה ‪:‬‬

‫חסר פקטור ‪ – 8‬המופיליה ‪ ,A‬יותר שכיח‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫חסר פקטור ‪ – 9‬המופיליה ‪ ,B‬פחות שכיח‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫המופיליה ‪ A‬ו‪ B-‬מורשות בתאחיזה ל‪ ,X-‬החדירות היא מלאה ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬במשפחה עם אמא נשאית ואב בריא‪ :‬סיכון של ‪ 50%‬ללידת בן חולה‪ 50% ,‬ללידת בן בריא‪ 50% ,‬ללידת בת נשאית ו‪ 50%-‬ללידת בת בריאה‪.‬‬
‫עם זאת‪ ,‬לא חייב להיות סיפור משפחתי‪ .‬מאחר ופקטור ‪ 8‬נחשב ל"ילד הרע" של מערכת הקרישה‪ ,‬יש בו המון מוטציות ספונטניות‪ .‬ב‪30%-‬‬ ‫‪‬‬
‫מהחולים שיש להם המופיליה ‪ A‬אין סיפור משפחתי‪ ,‬אלא מדובר במוטציה חדשה‬

‫ביטויים ‪:‬‬
‫‪ ‬אכימוזות עוריות – ייתכן אבל לא מחייב‬
‫‪ ‬דימום לשריר (במקרים רבים ל‪ – )iliopsoas-‬לא תמיד ניכר חיצונית‬
‫‪ – Subgaleal Hematoma ‬דימום לגולגולת בילדים‬
‫‪ ‬דימומים למפרקים – הביטוי השכיח ביותר‪ ,‬במיוחד למפרק הברך‪ .‬בחולים עם המופיליה ‪ A‬עיקר התחלואה היא מחלת מפרקים קשה‪ ,‬ולכן הם‬
‫זקוקים לטיפול אורטופדי‪.‬‬
‫‪ ‬ביהודים הרבה פעמים מגלים את המחלה בברית המילה‪.‬‬

‫דרגות החומרה של המופיליה ‪:‬‬

‫‪ .1‬חסר חמור ‪-‬מתחת ל‪ 1%-‬בכל הפקטורים‪ .‬מתאפיין בדימומים ספונטניים‪ .‬בחסר פקטור ‪ 8‬רוב החולים יסבלו מהמופיליה קשה‪.‬‬
‫‪ - 1-5% .2‬חסר קשה אך לא חמור‪.‬‬
‫‪ .3‬מעל ‪ - 5%‬יהיו דימומים‪ ,‬אך הם לא שכיחים‪.‬‬
‫‪ ‬רוב האנשים עם רמת פקטור מעל ‪ 50%‬לא מדממים‪ ,‬וזה נכון לגבי כל הפקטורים‪.‬‬

‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ ‬מתן פקטור ‪ 8‬הוא לא פשוט כמו שזה נשמע‪.‬‬
‫‪ ‬בעבר נתנו לכולם פלזמה‪ ,‬אך בהמשך גילו שה‪ cryoprecipitate-‬של הפלזמה (החלק ששוקע) מכיל יותר פקטור ‪ 8‬ופקטור ‪.9‬‬
‫‪ ‬עם הזמן הבינו שמתן כזה גורם לצרות ‪ -‬אחת הסיבות להפסקת השימוש בפלזמה וב‪ cryoprecipitate-‬היא שרוב חולי ההמופיליה מתו מ‪HIV-‬‬
‫והפטיטיס ‪ C‬בעבר‪.‬‬
‫‪ ‬כיום משתמשים במיצוי של פלזמה נורמלית (‪)concentrate‬‬
‫‪ ‬בשנים האחרונות יש פקטור ‪ 8‬רקומביננטי (ניתן לילודים) ולאורנה נכנסו גם פקטורים בעלי טווח פעולה יותר ארוך‪.‬‬

‫יש שני סוגי טיפולים ‪:‬‬

‫‪ .1‬מתן ‪ Concentrate‬בעקבות דימום – זה אמנם נוח‪ ,‬אבל נורא מבחינה אורתופדית כי הדימום למפרק כבר קרה‬
‫‪ .2‬טיפול פרופילקטי – ניתן לפני הדמם כדי למנוע אותו או לכל הפחות כדי להקטין את מספר הדימומים‪ .‬כיום ילדים בכל מדינות המערב‪ ,‬כולל‬
‫ישראל‪ ,‬מקבלים טיפול פרופילקטי‪.‬‬
‫איך ניתן הטיפול ?‬
‫‪ ‬הטיפול ניתן ‪.IV‬‬
‫‪ ‬לפקטור ‪ 8‬יש זמן מחצית חיים קצר ולכן הילידים מקבלים טיפול ‪ IV‬שלוש פעמים בשבוע (לפקטור ‪ 9‬יש זמן מחצית חיים ארוך יותר ולכן הילדים‬
‫מקבלים אותו רק פעמיים בשבוע)‬
‫‪ ‬כיום רוב המשפחות בארץ נותנות את הטיפול בבית‪.‬‬

‫נוגדנים לפקטור ‪: 8‬‬

‫‪ ‬המערכת האימונית שלנו לא סלחנית לגבי העובדה שנותנים פקטורים חיצוניים‪ ,‬ו‪ 30%-‬מהחולים בהמופיליה ‪ A‬ו‪ 5%-‬מהחולים בהמופיליה ‪B‬‬
‫מייצרים נוגדנים כנגד הפקטור החיצוני‪.‬‬
‫‪ ‬אלו הם החולים הקשים ביותר – אין להם פקטור ובנוסף יש להם התנגדות לקבלת פקטור חיצוני‪.‬‬
 ‫במקרים כאלה מרמים את מערכת הקרישה ומנסים "לעקוף" את פקטור ‪ 8‬ע"י שני פקטורים (‪: )bypass agents‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬מציפים את המערכת בפקטור ‪ 7a‬אקטיבי רקומביננטי כך שנוצר מספיק טרומבין‪ .‬התכשיר מאד יקר‪.‬‬
‫‪ .2‬תכשיר שמכיל פקטורים מאוקטבים מראש – את פקטורי הקרישה שתלויים בוויטמין ‪.10 ,9 ,7 ,2 - K‬‬
‫‪ o‬שני התכשירים האלו מאוד טרומבוגנים‪ ,‬וכשמתשמישים בהם לא פעם נוצרות טרומבווזת‪.‬‬

‫‪: Emicizumab‬‬
‫‪ ‬פקטור ‪ 8‬הוא קו‪-‬פקטור המסייע לפקטור ‪ 9‬להפוך את פקטור ‪ 10‬לפקטור ‪ 10‬פעיל‪.‬‬
‫‪ ‬חשבו ליצור נוגדן שיקשר בין פקטור ‪ 9‬לפקטור ‪ 10‬ובעצם יחליף את פקטור ‪.8‬‬
‫‪ ‬כיום יש נוגדנים שהם ביפנטיפיים – ראש אחד נקשר ל‪ 9-‬וראש שני נקשר ל‪.10-‬‬
‫‪ ‬הצליחו למצוא נוגדן מתאים‪ ,‬והתרופה הקיימת נקראת ‪amicizumab‬‬
‫‪ ‬התרופה מאושרת כבר בעולם‪ ,‬אך בארץ עדיין לא וכנראה תיכנס לסל בקרוב (בארץ יש תינוק בודד שמטופל בה באופן ניסיוני כי לא הסתדרו עם‬
‫כל הטיפולים האחרים)‪.‬‬
‫‪ ‬התכשיר עובד גם לחולי המופיליה עם נוגדנים לפקטור ‪ 8‬וגם לחולי המופיליה בלי נוגדנים – הוא מאד יעיל‪ ,‬ניתן תת עורית ואפשר לתת אותו‬
‫אחת לחודש‪ ,‬מה שמקל על המטופלים‪.‬‬
‫‪ ‬עוד לא יודעים האם התכשיר בטוח לטווח הארוך‪ ,‬אבל מקווים שבעתיד זה יהיה הטיפול‪.‬‬

‫טיפולים חדשים ‪:‬‬

‫‪ - interferce RNA ‬מנטרלים את ‪ AT‬או את ‪.TFPI‬‬
‫‪ – gene therapy ‬טיפול מבטיח‪ .‬המופיליה ‪ A‬והמופיליה ‪ B‬הן מחלות של גן בודד לכן אפשר לטפל ב‪ ,gene therapy-‬כרגע עוד לא מצליחים בכך‬
‫בעיקר עקב בעיות טכניות של הווקטורים הוויראליים‪ .‬בשנה הבאה ‪ gene therapy‬מחקרי גם בארץ‪.‬‬

‫‪: PGD‬‬
‫‪ ‬אבחון טרום לידתי – נושא חשוב בהקשר של המופיליה‪.‬‬
‫‪ ‬ב‪ 70%-‬מהמקרים יש סיפור משפחתי ברור שקל לזהות אותו‪ ,‬לכן אם יש סיפור משפחתי לא צריך להיוולד ילד עם המופיליה ‪ A‬בארץ (אלא רק‬
‫אם יש מוטציה דה‪-‬נובו)‪.‬‬

‫פקטור ‪: 11‬‬
‫‪ ‬חסר בפקטור ‪ 11‬מכונה לעתים המופיליה ‪.C‬‬
‫‪ ‬פקטור ‪ 11‬נכנס לתהליך הקרישה יחסית בסופו וגורם להוספת עוד טרומבין למערכת‪.‬‬
‫‪ ‬לכן‪ ,‬כשיש חסר בפקטור ‪ 11‬הדימומים הם בדרך כלל לא מאוד קשים (לעומת זאת כשיש חסר בפקטורים ‪ 8‬או ‪ 9‬ואין הרבה טרומבין‪ ,‬הדימומים‬
‫יהיו קשים מאד)‬
‫‪ ‬כשהמחלה תוארה הבינו שבניגוד ל‪ A-‬ו‪ B-‬ההורשה היא אוטוזומלית‪ ,‬שכיחות ההומוזיגוטים נדירה‪ ,‬אבל יש שכיחות גבוהה ביהודים ממוצא‬
‫אשכנזי (‪ 10%‬הם הטרוזיגוטיים)‬
‫‪ ‬התגלו כמה סוגי מוטציות‪ ,‬וכיום יודעים לעשות אבחון הגנטי‪ .‬המוטציות שכיחות ביהודים אשכנזים‪ ,‬יהודים ממוצא עירקי ופלסטיניים‪.‬‬
‫‪ Type III ‬יותר אופייני לאשכנזים בלבד‪.‬‬
‫‪ ‬מאפיינים קליניים ‪:‬‬
‫‪ o‬חסר בפקטור ‪ 11‬יכול להתבטא בדימום קל או חמור‬
‫‪ o‬לרוב הדימומים אינם קשורים לטראומה עצמה או לניתוח‪ ,‬אך יכול להיות דימום מאוחר יותר (יום‪-‬יומיים) אחרי הניתוח ולכן צריך להשאיר‬
‫את החולה בהשגחה יותר מהרגיל‪.‬‬
‫‪ o‬רוב הדימומים הם באזורים של פעילות פיברינוליטית גבוהה‪ ,‬למשל בחלל הפה ובמערכת הגניטו‪-‬אורינרית‪ .‬ההסבר לכך הוא שיש חשיבות‬
‫של פקטור ‪ 11‬במערכת ה‪thrombin activatable fibrinolytic inhibitor - TAFI-‬‬
‫‪ ‬טיפול ‪:‬‬
‫‪ Replacement therapy o‬ע"י פלזמה‬
‫‪ o‬בארץ אין קונסנטרט של פקטור ‪ – 11‬יש עדויות שפקטור ‪ 11‬שניתן כקונסנטרט הוא חומר טרומבוגני והיה אפילו מקרה בארץ של מישהו‬
‫שמת מזה‪ ,‬לכן לא מאפשרים לתת אותו בארץ‪.‬‬
‫‪ o‬מתן ‪ Hexakapron‬שהוא בעל פעילות אנטי‪-‬פיברינוליטית‬

‫מחלת ‪: Von Willebrand's disease - vWF‬‬

‫חסר ‪ AD‬של ‪ vWF‬שמאפיין גם גברים וגם נשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחלה שכיחה ומופיעה ב‪ 1%-‬מהאוכלוסייה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קשור בדימום מריריות ובדימום מוגבר לאחר ניתוחים‬ ‫‪‬‬

‫התפקיד של ‪: vWF‬‬
‫‪ .1‬מחבר בין הטסיות לאנדותל‬
‫‪ .2‬מחבר את הטסיות בינן לבינן עצמן‬
‫‪ .3‬שומר על פקטור ‪ – 8‬פקטור ‪ 8‬הוא "הילד הרע" של מע' הקרישה‪ ,‬ו‪ vWF-‬מגן עליו מפני דגרדציה וצרות נוספות‪.‬‬
‫‪ vWF ‬אגור ברובו בתוך האנדותל ומשתחרר כשיש פציעה‪.‬‬
 ‫קליניקה ‪:‬‬
‫‪ ‬הקליניקה של ‪ vWF disease‬תהיה מורכבת מ ‪:‬‬
‫‪ .1‬בעיה בטסיות‬
‫‪ .2‬חסר של פקטור ‪ – 8‬כשפקטור ‪ 8‬מנותק מ‪ vWF-‬זמן מחצית החיים שלו הוא שעתיים‪ ,‬במקום ‪ 12-20‬שעות‪.‬‬
‫‪ ‬המחלה מאופיינת בדימומים מריריות (למשל מהאף)‪ ,‬מהעור ועוד‪.‬‬
‫‪ ‬המחלה לא מאופיינת בדימום למפרקים‪ ,‬אך חלק מהטיפול הוא מתן פקטור ‪.8‬‬

‫מנגנון פתופיזיולוגיה וקלסיפיקציה של מחלת ‪: vWF‬‬

‫‪ vWF ‬מורכב כשרשראות ארוכות‪ ,‬כמקטעים שמתחברים זה לזה ‪ -‬ככל שהשרשרת ארוכה יותר‪ ,‬כך היא דביקה יותר ואפקטיבית יותר‬
‫‪ o‬ב‪ TTP-‬למשל‪ vWF ,‬ארוך מאד‪ ,‬מאחר והאנזים שחותך אותו (‪ )ADMS‬לא קיים‪ .‬מנגד‪ ,‬כשהשרשרת קצרה יותר היא לא מספיק אפקטיבית‪.‬‬
‫‪ ‬יש ‪ 3‬סוגי מחלה‪ ,‬וכל אחד מהם נחלק בפני עצמו לתתי סוגים ‪:‬‬
‫‪ – Type I .1‬חסר קל‪ ,‬הסוג הנפוץ ביותר‪ .‬קיים אצל חלק מהאנשים אפילו מבלי שהם יודעים על כך‪.‬‬
‫‪ – Type II .2‬הפרעה איכותית – או שאין מספיק פולימרים ארוכים‪ ,‬או שנקשרים יותר מידי או פחות מידי לפקטור ‪ .8‬מדובר באבחנה מורכבת‬
‫יותר גם להבנה וגם לאבחנה‪.‬‬
‫‪ – Type III .3‬חסר מוחלט של הפקטור‪ .‬החולים הללו מאוד נדירים וקשים ומדממים המון‪ ,‬גם למפרקים (אין הבדל ביניהם לבין חולי המופיליה‬
‫‪)A‬‬

‫אבחנה ‪:‬‬
‫‪ ‬האבחנה היא מורכבת‪ ,‬בעיקר כשמדובר ב‪.type II-‬‬
‫‪ ‬יש לבדוק את הרמה של ‪ – vWF‬גם את הרמה האנטיגנית שלו וגם את הפעילות שלו‪.‬‬
‫‪ ‬הפעילות של ‪ vWF‬נקראות ריסטוציטין קו‪-‬פקטור‪ .‬ריסטוציטין היא אנטיביוטיקה שלא נמצאת בשימוש קליני‪ ,‬אבל בנוכחות ‪ vWF‬היא עושה‬
‫אגרגציה של טסית אחת לשנייה‪.‬‬

‫הטיפולים ‪:‬‬
‫‪ .1‬הוספת הפקטורים‪ ,‬בעיקר ב‪ – type III-‬או כ‪ concentrate-‬או כ‪cryoprecipitate-‬‬
‫‪ .2‬ברוב המקרים הדימום הוא דימום קל ולכן אפשר לתת ‪( desmopersin/DDAVP‬אנלוג סינטטי של ‪ ADH‬שמופרש מההיפופיזה) שיגרום‬
‫לשחרור מוגבר של ‪ VWF‬מהמאגר שלו בתוך תא האנדותל‪ .‬הטיפול הזה טוב לדימום קל וזמני אך אי אפשר לתת מנות חוזרו כי הוא מבוסס על‬
‫הוצאת המאגר‪.‬‬

‫הפרעות קרישה נרכשות ‪:‬‬

‫מחלות כבד – שחמת‪ ,‬הפטיטיס‪ ,‬גידולי כבד וכו'‪ .‬רוב פקטורי הקרישה מיוצרים בכבד‪ ,‬בין אם הם תלויים בוויטמין ‪ K‬ובין אם לא‪ ,‬לכן – כשיש‬ ‫‪.1‬‬
‫ירידה בפעילות סינטטית של הכבד יש פגיעה בפקטורי הקרישה‪ .‬אלבומין הוא מדד לא ספציפי אך אמין לסינתזה של הכבד ולכן כשיש חולה עם‬
‫הפרעות קרישה נרצה לדעת מה רמות האלבומין שלו‪.‬‬
‫חסר בוויטמין ‪ – K‬לא אמור להיות בדיאטה רגילה במערב‪ .‬בחולים עם מחלה קשה או במאושפזים יכול להיות חסר (לכן מאושפזים מקבלים‬ ‫‪.2‬‬
‫זריקות וויטמין ‪ .)K‬היום גם כל יילוד מקבל זריקת וויטמין ‪ K‬באופן רוטיני‪.‬‬
‫תרופות‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ – DIC‬חוסר איזון בין דימומים לקרישה‬ ‫‪.4‬‬
‫המופיליה נרכשת‬ ‫‪.5‬‬

‫המופיליה נרכשת ‪:‬‬

‫‪ ‬בדר"כ מאופיין בדימום נרחב בעור‪.‬‬
‫‪ ‬בניגוד להמופיליה תורשתית בה יש הרבה מאד תחלואה אך בדר"כ שיעור התמותה נמוך‪ ,‬בהמופיליה נרכשת הדימומים נרחבים וגם שיעור‬
‫התמותה מאוד גבוה‬
‫‪ ‬המחלה אינה גנטית והיא מופיעה במבוגרים באופן שווה בין גברים לנשים‬
‫‪ ‬רוב הדימומים הם בעור‪ ,‬אבל יכולים להיות גם לתוך איברים‪.‬‬

‫נוגדנים נגד הפקטורים ‪:‬‬

‫‪ ‬רוב הנוגדנים יהיו כנגד פקטור מאד ספציפי – פקטור ‪( 8‬יש גם חולים עם נוגדנים כנגד פקטור ‪ ,5,7,9,10,11,13‬אך זה מאוד נדיר)‬
‫‪ ‬הסיבה להיווצרות הנוגדנים בדר"כ לא ידועה (‪ 50%‬אידיופתי)‪ ,‬אך זה יכול להופיע ‪:‬‬
‫‪ o‬במחלות סרטניות‬
‫‪ o‬במחלות אוטואימוניות‬
‫‪ o‬לאחר לידה‪.‬‬
‫‪ o‬בעקבות זריקות טרומבין שניתנות לאחר ניתוח (נוצרם נוגדנים נגד טרומבין)‬

‫מעבדה ‪:‬‬
‫‪ ‬יש הארכה של ‪ PT‬או ‪( PTT‬אם יש נוגדן לפקטור ‪ 8‬תהיה הארכה של ‪)PTT‬‬
‫‪ ‬כשעושים מבחן תיקון נראה שזמן הקרישה לא משתנה‪ ,‬אלא נשאר מוארך‬
 ‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ .1‬הצפת המערכת בפקטור ‪ – 8‬בדר"כ זה לא עוזר‪ ,‬אך זה הטיפול שניתן באופן מיידי‬
‫‪ .2‬שימוש ב‪: bypass agents-‬‬
‫‪ o‬פקטור ‪ 7‬רקומביננטי (הצפת המערכת)‬
‫‪ o‬מתן המון פקטורים מאוקטבים (‪ – )2,7,9,10‬הטיפול יקר‪ ,‬צריך לחזור עליו פעמים רבות והוא לא עוזר בטווח הארוך‬
‫‪ .3‬בדר"כ נותנים טיפול אימונוסופרסיבי ומנסים לדכא את המע' החיסונית ע"י ציקלופוספמיד‪azathioprine ,rituximab ,‬‬

‫‪Disseminated intravascular coagulation - DIC‬‬

‫תופעת קרישה שנלוות למצבים אחרים‪ ,‬כתוצאה מהפעלה מאוד אינטנסיבית של מערכת הקרישה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המצב הקלאסי ‪ :‬אישה שהשתחררה מטיפול נמרץ אחרי שהגיעה עם עובר מת בשבוע ‪ 20‬שהתגלה באיחור – תסמונת העובר המת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לעובר יש המון טרומבופלסטין אשר משפעל את מע' הקרישה וגורם לייצור משמעותי של טרומבין‪.‬‬

‫מעבדה ‪:‬‬
‫‪ ‬מערכת הקרישה משתוללת – ‪ PT‬ו‪ PTT-‬מאוד ארוכים כי הפקטורים אוזלים ‪ :‬יש צריכה מוגברת של הפקטורים ‪ ‬רמתם יורדת ‪PTT ,PT ‬‬
‫ארוכים‪.‬‬
‫‪ ‬טרומבוציטופניה עקב שפעול מוגבר וצריכה של טסיות‪.‬‬
‫‪ ‬המערכת הפיברינוליטית תפעל באופן מוגבר כדי לנסות לפרק את הקרישים ורמות ה‪ D dimer-‬יהיו מאד גבוהות‪.‬‬
‫‪ ‬הפיברין נצרך כל הזמן‪ ,‬ולכן רמות הפיברינוגן והפיברין ירדו‪.‬‬

‫קליניקה ‪:‬‬
‫‪ ‬הקליניקה מאד מורכבת ‪ :‬מצד אחד היווצרות קרישים ומצד שני דימום עקב טרומבוציטופניה ומחסור בפקטורי קרישה‪ .‬כלומר‪ ,‬באותו מנגנון‬
‫של ‪ DIC‬יכול להיות גם תהליך טרומבוטי מפושט וגם תהליך דימומי מפושט‪.‬‬

‫אטיולוגיות ‪:‬‬
‫‪ ‬הסיבה השכיחה ביותר היא זיהומים‪ ,‬בדר"כ חיידקים גראם שליליים ‪ :‬ה‪ LPS-‬הוא גורם קלאסי להפעלת מע' הקרישה‪.‬‬
‫‪ ‬סיבות נוספות הן סיבות גניקולוגיות ומחלות סרטניות (בדר"כ ‪ DIC‬עדין וכרוני ופחות חד)‬

‫טיפול ‪:‬‬
‫‪ ‬בעייתי מאד‪.‬‬
‫‪ ‬קודם כל צריך לעצור את המערכת שהובילה ל‪ – DIC-‬אם יש זיהום אז צריך לטפל בו‪ ,‬אם יש בעיה גניקולוגיה צריך ליילד את האישה‪ .‬בסרטן יש‬
‫בעיה מהבחינה הזו‪ ,‬ואכן ‪ DIC‬היא אחת הסיבות למוות בחולי סרטן‪.‬‬
‫‪ ‬עד ההחלמה מנסים לשפר את מערכת הקרישה בעדינות ובזהירות כי קשה ליצור וויסות‪.‬‬
‫‪ o‬אם החולה מדמם קל יותר להחליט – נוסיף לו פלזמה עם פקטורי קרישה‪ ,‬ניתן לו ‪ cryoprecipitate-‬עם הרבה פיברינוגן וכך ננסה לתקן‪.‬‬
‫‪ o‬אם החולה עושה טרומבוזיס זה מורכב יותר‪ ,‬כי אם ניתן יותר פקטורי קרישה לא נצליח לעצור את הטרומבוזיס‪ ,‬ומתן הפרין גם הוא בעייתי‬
‫כי יש חשש שהחולה ידמם (יש שטעונים שצריך תת הפרין במינונים מאוד נמוכים)‬
‫‪ ‬לסיכום‪ ,‬כיום אין טיפול טוב למצב הזה‪ ,‬ומנסים להתמקד בטיפול בגורם שהביא אליו‬
 ‫סיכומון ‪ – 28‬טרומבוזיס ומצבי קרישיות יתר‬

‫תרומבופיליה‬‫‪-‬‬
‫כל מחלה שקשורה בנטייה ליצירת קרישי דם במערכת הוורידית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגדרה שנוספה מאוחר יותר למונח זה‪ ,‬היא כל נטייה מולדת או נרכשת המפרה את שיווי המשקל לכיוון יצירת קרישי דם כשאין צורך בכך‬ ‫‪‬‬

‫‪ - Virchow's triad‬טריאדה של הסיבות לקרישיות יתר ‪:‬‬

‫‪ ‬סטזיס במערכת הוורידית – עקב הפרעה בזרימת הדם הוורידית‪ .‬דוגמא לכך היא ישיבה ממושכת בטיסות ארוכות‪.‬‬
‫‪ ‬קרישיות יתר ‪ -‬הפרעה במרכיבי הדם עצמו‪.‬‬
‫‪ ‬פגיעה בכלי הדם‪.‬‬

‫‪: DVT- Deep vein thrombosis‬‬

‫‪ ‬מחלת קרישיות היתר השכיחה ביותר‪.‬‬
‫‪ ‬מתרחשת לרוב בוורידים העמוקים של הרגליים‪ ,‬אך עשויה להופיע גם באיברים אחרים‪.‬‬
‫‪ ‬הקרישים שנוצרים פוגעים בחזרה הוורידית של הרגליים מהדם ללב ‪ ‬הדם מצטבר‪ ,‬וזה גורם למספר דברים ‪:‬‬
‫‪ – Pitting edema .7‬בעת לחיצה עם‬ ‫‪( discoloration .5‬שינוי בצבע העור)‬ ‫‪ .1‬התנפחות בצקתית של הרגל‬
‫האצבע הבצקת נעלמת (עקב דחיפת‬ ‫‪ .6‬היקף השריר הסובך יהיה גדול‬ ‫‪ .2‬אודם (היפראמיה)‬
‫הנוזל הבצקתי לכלי לימפה באזור‬ ‫בהרבה מהשריר ברגל הבריאה‬ ‫‪ .3‬חום‬
‫הלחיצה)‬ ‫‪ .4‬כאב‬
‫‪ ‬האבחנה המבדלת השכיחה ביותר היא צלוליטיס‬

‫‪ DVT‬פרוקסימלי לעומת ‪ DVT‬דיסטלי ‪:‬‬

‫‪ DVT‬דיסטלי‬ ‫‪ DVT‬פרוקסימלי‬
‫מתחת לקו הברך ‪ -‬מערב ורידים יותר נמוכים‪ ,‬כמו למשל ה‪ Tibial vein-‬וה‪-‬‬ ‫עד קו הברך (מלמעלה)‬ ‫מיקום‬
‫‪.Peroneal (fibular) vein‬‬
‫לא נוטה לשלוח תסחיפים ‪ ‬בדר"כ לא גורם ל‪PE-‬‬ ‫תסחיפים לריאות נוטה יותר לשלוח תסחיפים ‪ ‬עלול לגרום ל‪PE-‬‬
‫כלי הדם שמהווה את הגבול הוסקולרי בין ‪ 2‬סוגי ה‪ DVT-‬הוא ה‪( Popliteal vein-‬שנמצא מאחורי הברך)‪ .‬הוא עדיין נחשב לפרוקסימלי‪.‬‬

‫דוגמאות ‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ DVT‬ביד על רקע של )‪ PIC line (peripherally inserted central catheter‬שגרם לפגיעה בדופן כלי הדם ולסטזיס של הדם‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ DVT‬יכול לגרום כפיצוי להתפתחות מע' קולטרלית של כל"ד וורידים שבולטים על פני העור‬ ‫‪o‬‬

‫‪: Superficial vein thrombosis‬‬

‫‪ ‬חשוב להבחין בין ‪ DVT‬לבין ‪ ,Superficial vein thrombosis‬שהוא מצב של קרישים המופיעים בוורידים השטחיים (בעיקר של הרגליים)‪.‬‬
‫‪ ‬זהו מצב הרבה יותר שפיר מ‪.DVT-‬‬
‫‪DVT‬‬ ‫‪SVT‬‬
‫‪ ‬לא נראה קריש על העור (הוורידים המעורבים עמוקים יותר)‬ ‫‪ ‬לרוב נוכל לזהות את הקריש השטחי שגורם להבלטה והקשחה של הווריד המעורב‪.‬‬
‫‪ ‬מתבטא בהפרעה בזרימה‪ ,‬נפיחות ואודם‬ ‫‪ ‬החולים יכולים להגיע עם אודם וכאבים‪ ,‬ולעתים זה יכול להיראות כמו עקיצה גדולה‪.‬‬

‫פקקת במערכת העורקית – ‪: arterial thrombosis‬‬

‫ביטוי קליני ‪:‬‬

‫‪ ‬קריש במערכת העורקית גורם להפרעה בזרימת הדם העורקית‪ ,‬הגפה כחולה וקרה (עקב איסכמיה באיברים המסופקים ע"י העורק החסום)‬
‫‪ ‬המשותף בין פקקת וורידית לפקקת עורקית הוא הכאבים העזים עמם מגיעים החולים‪.‬‬

‫)‪: Phlegmasia cerulean dolens (blue painful leg‬‬

‫‪ ‬במיעוט מקרי ה‪ ,DVT-‬בשל הפרעה מאד קשה בהחזר הדם הורידי ובעיקר ב‪ DVT-‬פרוקסימלי ופתאומי‪ ,‬יש פגיעה איסכמית ממקור ורידי‪.‬‬
‫‪1‬‬

‫‪ ‬פגיעה איסכמית מתרחשת בדר"כ עקב קריש במערכת העורקית‪ ,‬אך במקרה הזה נוכל להרגיש דופק שמעיד על זרימה עורקית תקינה – וכך נוכל‬
‫לדעת שהחסימה היא במערכת הוורידית‪.‬‬
‫‪ ‬המצב מתאפיין בכאב בלתי נסבל וחוסר אספקת דם וורידית שמדמה חסימה עורקית‪.‬‬

‫אבחנה של ‪: DVT‬‬

‫‪ ‬ה‪ Gold standard-‬לאבחון ‪ DVT‬היא בדיקת ‪ ,Venography‬בה מזריקים חומר ניגוד לווריד ובודקים בשיקוף אם חומר הניגוד מתפזר לכל הוורידים‬
‫העמוקים של הרגל‪ .‬זו בדיקה פולשנית וכואבת ולכן לא מאוד בשימוש קליני‪ ,‬אלא בעיקר למחקרים הבודקים תרופות נוגדות קרישה חדשות‪.‬‬
‫‪ ‬בקליניקה בד"כ משתמשים ב‪ US-‬דופלר‪( ,‬דופלקס) ‪ -‬כשמגיע חולה עם חשד ל‪( DVT-‬רגל נפוחה וכו')‪ ,‬מתבצע ‪ US‬דופלר‪ ,‬בו נסתכל על ‪ 2‬דברים‪:‬‬
‫שלב‪ - II‬קומפרסיה – הפעלת לחץ‬ ‫שלב ‪ -I‬זרימה‬
‫‪ ‬נבצע לאחר שמצאנו הפרעה בזרימה‪ ,‬כדי לוודא שאכן מדובר ב‪DVT-‬‬ ‫נבדוק אם זרימת‬
‫הדם בווריד תקינה‬

‫‪ 1‬למשל ‪ileo femoral DVT‬‬

 ‫‪ ‬נלחץ באמצעות המתמר על הרגל באזור המעורב ונבדוק אם הווריד עובר תמט – באופן תקין ווריד אמור לעבור תמט בעת הפעלת כוח‬
‫חיצוני‪ ,‬אך אם יש קריש הוא גורם למילוי חלל הווריד בחומר מוצק יותר ומקשה על הדופן‪ ,‬לכן נתקשה להפעיל עליו לחץ‬

‫‪ ‬ניתן גם להשתמש ב‪ MRI-‬ו‪( CT-‬אך עבור אבחון ‪ DVT‬בגפיים שהוא השכיח ביותר עדיף ‪ US‬דופלר)‬

‫סיכום ‪ :‬בדיקת זרימת הדם בווריד ‪ ‬אם לא תקינה‪ ,‬נפעיל עליו לחץ ‪ ‬לא עובר תמט ‪DVT ‬‬

‫אבחון ‪PE‬‬

‫באמצעות רפואה גרעינית ‪V/P scan‬‬ ‫‪CT‬‬

‫מבצעים ‪ 2‬בדיקות ‪:‬‬ ‫‪ ‬הבדיקה העיקרית בה משתמשים לאבחון ‪PE‬‬ ‫אופן‬
‫‪ .1‬ונטילציה – אוורור‬ ‫‪ ‬מתבצע בפרוטוקול ‪ ,CT-PE‬בו מזריקים חומר ניגוד‬ ‫הבדיקה‬
‫‪ .2‬פרפוזיה – זרימת דם של הריאות‬ ‫ולוקחים חתכים דקים‬
‫‪ ‬ב‪ PE-‬בדיקת וונטילציה אמורה להיות תקינה‪ ,‬אך בדיקת פרפוזיה תהיה לא תקינה‬ ‫‪ ‬הדם נצבע בלבן בגלל חומר הניגוד ואם נראה חלק‬
‫‪ ‬נחפש ‪ mismatch‬בין הוונטילציה לפרפוזיה‬ ‫שלא נצבע (אזור כהה) נוכל לזהות את התסחיף‬
‫‪ ‬ניתנת לביצוע באנשים שלא יכולים‪/‬לא רוצים לבצע להם ‪ – CT‬נשים בהיריון‪ ,‬אנשים‬ ‫‪ ‬בדיקה זמינה‪ ,‬מהירה וזולה‬ ‫יתרונות‬
‫שאלרגיים לחומר ניגוד או חולים באס"כ‬ ‫‪ ‬מאפשרת אבחון וודאי של ‪ – PE‬ניתן להבחין בקריש‬
‫‪ ‬בדיקה עם חשיפה נמוכה יותר לקרינה‬ ‫בבירור ולכן זה מדויק יותר (ב‪ V/P scan-‬רואים פגמי‬
‫‪ ‬יכולה לזהות פגמי מילוי עדינים עקב מעורבות עורקים קטנים ופריפריים יותר – ‪CT‬‬ ‫מילוי אך לא את הקריש עצמו ולכן אי אפשר להבטיח‬
‫מתקשה לזהות ‪ PE‬בעורקים פנימיים וקטנים‪ ,‬לכן הוא אמנם מאפשר אבחון וודאי של‬ ‫שמדובר ב‪)PE-‬‬
‫‪ PE‬כשהוא מדגים חסימה אך תשובה שלילית ב‪ CT-‬לא שוללת ‪ PE‬בעורקים הקטנים‬

‫גורמי סיכון לקרישיות יתר‬

‫סיבות מולדות‬ ‫גורמים נרכשים‬

‫‪ ‬חסר מולד‬ ‫‪ ‬גיל מבוגר‬
‫בחלבונים‬ ‫‪ ‬השמנה‬
‫אנטי‪-‬‬ ‫‪ ‬אימוביליזציה‬
‫קרישתיים‬ ‫‪ ‬זיהומים‬
‫‪C ,AT‬‬ ‫‪ ‬קטטרים וגופם זרים‬
‫‪protein,‬‬ ‫‪ ‬ממאירויות‬
‫‪S protein‬‬ ‫‪ ‬היריון – מצב פרו קרישתי (גם במשכב הלידה – ‪ 6‬השבועות אחרי הלידה)‪ ,‬גלולות‬
‫‪ ‬מוטציוית‬ ‫‪ ‬מחלות המטולוגיות הכרוכות בקרישיות יתר‪ ,‬בעיקר מחלות מיאלופרוליפרטיביות כמו ‪ PV‬וממאירויות המטולוגיות כמו לימפומה ומיאלומה‪.‬‬
‫נקודתיות‬ ‫‪ ‬תסמונת נפרוטית ‪ -‬מעלה סיכון לטרומבופיליה היות ובין עודף החלבונים שמופרשים לשתן נמצא גם ‪ AT III‬לו תפקיד אנטי‪-‬קרישתי חשוב‪.‬‬
‫בפרו‪-‬‬ ‫‪: Vena cava filter ‬‬
‫טרומבין‬ ‫‪" o‬מטריה" המוכנסת בצנתור ל‪ ,IVC-‬שמטרתה ללכוד תסחיפים הנשלחים ללב הימני בחולה הסובל מ‪ DVT-‬פרוקסימלי (ובכך למנוע ‪.)PE‬‬
‫‪Factor 5 ‬‬ ‫‪ o‬משתמשים בזה בעיקר כשלא ניתן לתת לחולים אנטי‪-‬קואגולנטים‪ ,‬לדוגמה בחולה שעבר ניתוח נוירו‪-‬כירורגי‪ ,‬שלאחריו הוא פיתח ‪DVT‬‬
‫‪Leiden‬‬ ‫פרוקסימלי‪ .‬שימוש נוסף הוא בחולים הסובלים מאירועים טרומבוליטיים חוזרים למרות שהם מטופלים באנטי‪-‬קואגולציה‬
‫‪ o‬הפילטר מוריד את השכיחות של ‪ ,PE‬אך מעלה סיכון לתרומבוזיס ב‪ IVC-‬שיגרום ל‪ DVT-‬ב‪ 2-‬הרגליים‪ ,‬היות ומדובר בגוף זר שעלולה‬
‫להתפתח כנגדו תגובה קרישתית (ובנוסף הוא יוצר הפרעה מכנית לזרימה‪ ,‬שגם היא מגבירה סיכון לתרומבוזיס)‪.‬‬
‫‪ o‬מדובר בסיבוך קשה ובעייתי‪ ,‬לכן‪ ,‬בחולים אלה ניתן אנטי‪-‬קואגולציה (אפילו חלקית) מוקדם ככל האפשר ונוציא את הפילטר כשניתן‪.‬‬
‫‪ o‬יש מצבים בהם לא ניתן להוציא את הפילטר‪ ,‬והרבה פעמים זו הופכת להיות אינדיקציה למתן כרוני של אנטי‪-‬קואגולציה‪.‬‬

‫מצבים שיכולים לגרום הן לטרומבוזיס עורקי והן לטרומבוזיס וורידי ‪:‬‬

‫‪- (Anti – APLS‬‬ ‫מחלות‬ ‫לוקמיה‬ ‫‪TTP/DIC‬‬ ‫‪HIT‬‬ ‫‪Hyperhomocysteinemia‬‬ ‫‪Dysfibrinogenemia‬‬
‫)‪Phospholipid Syndrome‬‬ ‫מיאלופרוליפרטיביות‬ ‫אקוטית‬
‫‪ ‬נוגדנים ‪ AI‬שגורמים‬ ‫שכיח יותר לראות‬ ‫תגובה חיסונית‬ ‫רמות גבוהות של‬ ‫מחלה תורשתית‬
‫לקרישיות יתר‬ ‫טרומבוזיס עורקי‬ ‫עקב הפרין‪ ,‬בה‬ ‫הומוציסטאין‬ ‫נדירה‬
‫‪ ‬מקרה קלאסי – חולה צעיר‬ ‫נוצרים נוגדנים‬
‫עם שבץ מוחי או ‪ MI‬ללא‬ ‫שמאקטבים‬
‫עדות לטרשת עורקים‬ ‫טסיות ויכולים‬
‫משמעותית‬ ‫לגרום לטרומבוזיס‬
 ‫גורמי הסיכון לטרומבוזיס וורידי ‪:‬‬

‫סיבות מולדות – חסרים באנטי‪-‬קואגולנטיים הטבעיים של הגוף ‪:‬‬

‫‪Role of clotting‬‬ ‫‪Prothrombin‬‬ ‫‪Protein C deficiency‬‬ ‫חסר ב‪anti thrombin-‬‬
‫‪factors‬‬ ‫‪G20210‬‬
‫‪mutation‬‬
‫‪ ‬עליה בפקטור‬ ‫‪ ‬מוטציה‬ ‫‪ ‬מצב יחסית נדיר‬ ‫‪ ‬מצב נדיר (‪ 1‬לכמה‬
‫‪ 8‬מהווה גורם‬ ‫נקודתית בגן‬ ‫‪ ‬מעלה באופן משמעותי את הסיכון ל‪.VTE-‬‬ ‫אלפים)‪ ,‬תורשה ‪AD‬‬
‫סיכון לקרישיות‬ ‫לפרוטרומבין‬ ‫‪ ‬חולה שלא סבל מעולם מאירוע ‪ VTE‬לא יקבל טיפול כרוני‪-‬מניעתי באנטי‪-‬קואגולציה‪ ,‬בעוד שחולה שעבר אירוע אחד (או יותר) של ‪ VTE‬יקבל טיפול כרוני‬ ‫‪ ‬מעלה משמעותית את‬
‫יתר‪ .‬הפקטור‬ ‫שגורמת‬ ‫‪ ‬הומוזיגוטים למוטציה סובלים מחסר חמור שמתבטא כבר בינקות (לרוב בימים הראשונים לאחר הלידה) כ‪.Neonatal purpura fulminans-‬‬ ‫הסיכון ל‪VTE = -‬‬
‫עולה עם הגיל‪,‬‬ ‫לאקטיביות‬ ‫‪ ‬הטרוזיגוטים למוטציה סובלים מחסר פחות חמור‪ ,‬ואצלם יכולה להתפתח תגובה ל‪( warfarin-‬קומדין) בשם ‪.Warfarin-induced skin necrosis‬‬ ‫‪venous thrombo‬‬
‫בהיריון‪,‬‬ ‫מוגברת של‬ ‫‪– Neonatal purpura fulminant‬הומוזיגוטיים‬ ‫‪ - Warfarin-induced skin necrosis‬הטרוזיגוטיים למוטציה‬ ‫‪( embolism‬מעל ‪70%‬‬
‫לקיחת גלולות‬ ‫הפרותרומבין‬ ‫למוטציה‬ ‫לאירוע כזה במהלך‬
‫ועוד‪.‬‬ ‫שנוצר‬ ‫‪ ‬חסר חמור שמתבטא בינקות‪.‬‬ ‫‪ Warfarin ‬מעכב וויטמין ‪ .K‬וויטמין ‪ K‬נחוץ לסינתזת ‪:‬‬ ‫החיים)‬
‫‪ ‬עליה‬ ‫‪ ‬בנשאי‬ ‫‪ ‬עלול להתפתח נקרוזיס של העור‪.‬‬ ‫‪ .1‬פקטורי קרישה ‪2,7,9,10‬‬ ‫‪ ‬אם מזהים חסר אצל‬
‫בפקטורים‬ ‫המוטציה‬ ‫‪ ‬חולה כזה המגיע עם אירועים קרישתיים כמו‬ ‫‪protein C, S .2‬‬ ‫החולה‪ ,‬חשוב לבדוק גם‬
‫אחרים (‪)9,11‬‬ ‫(בערך ‪6%‬‬ ‫‪ DVT‬או ‪ PE‬מקבל טיפול אנטי‪-‬קרישתי חופף‬ ‫‪ ‬ל‪ protein C-‬זמן מצית חיים קצר‪ ,‬לכן הוא הראשון שירד ברמתו לאחר תחילת הטיפול‪.‬‬
‫את בני המשפחה‬
‫– למשל קלקסן יחד עם קומדין ל‪ 4-5 -‬ימים‪,‬‬ ‫‪ ‬נוצר חלון זמן בו רמות ‪ protein C‬בדם נמוכות ורמות פקטורי הקרישה ‪ 2,7,9,10‬גבוהות יחסית ‪ ‬בזמן זה יש נטייה‬
‫היא גם גורם‬ ‫מהאוכלוסייה)‬
‫מה שמאפשר ירידה ברמת פקטורי הקרישה‬ ‫לקרישיות יתר !‬
‫‪ ‬באדם שמעולם לא סבל‬
‫סיכון לקרישיות‬ ‫הסיכון‬ ‫‪.2,7,9,10,‬‬ ‫‪ ‬בחולה הטרוזיגוטי עם מוטציה ב‪ protein C-‬רמות ה‪ protein C-‬יהיו נמוכות יותר מראש ולכן הפגיעה תהיה חמורה יותר‪.‬‬ ‫מאירוע של ‪ ,VTE‬לא‬
‫יתר‪ ,‬אם כי‬ ‫לטרומבוזיס‬ ‫‪ ‬כשווידאנו שיש ירידה משמעותית של כל‬ ‫‪ ‬המצב הפרו‪-‬קרישתי יכול לגרום ל‪ ,Warfarin-induced skin necrosis-‬שמערב בעיקר אזורי עור עשירים ברקמת שומן‬ ‫נטפל באופן מניעתי‪-‬‬
‫אבל בצורה‬ ‫עולה בצורה‬ ‫פקטורים אלו‪ ,‬וכשזמן ה‪ 2INR-‬הוא בטווח‬ ‫‪ ‬במקביל לקומדין חשוב להתחיל טיפול באנטי‪-‬קואגולנט נוסף שיוריד את רמת פקטורי הקרישה הללו במהירות רבה יותר‪.‬‬ ‫כרוני באנטי‪-‬קואגולציה‪,‬‬
‫יותר מתונה‪.‬‬ ‫יחסית מתונה‪.‬‬ ‫טיפולי של ‪ 2-3‬שניות‪ ,‬ניתן להפסיק עם‬ ‫אבל אם כבר היה לפחות‬
‫קלקסן‪.‬‬ ‫אירוע אחד של ‪ VTE‬כן‬
‫נמליץ לטפל כרונית‪.‬‬
‫‪ ‬אחד המצבים הבודדים בהם ניתן להתחיל בקומדין ללא חפיפה הוא פרפור עליות – החולה יקבל טפול מניעתי בקומדין למניעת שבץ מוחי (אין לו כרגע קריש‬ ‫‪ ‬במצבים נקודתיים של‬
‫פעיל)‪.‬‬ ‫סיכון יתר ‪ :‬טיסה ארוכה‪,‬‬
‫‪Protein S deficiency‬‬ ‫לקראת ניתוח‪ ,‬אישה‬
‫‪ – Protein S ‬קו‪-‬פקטור ל‪.protein C-‬‬ ‫בהריון או במשכב לידה‬
‫‪ ‬חסר ב‪ protein S-‬הוא נדיר יותר מחסר ב‪.protein C-‬‬ ‫ועוד‪ ,‬נטפל באופן זמני‬
‫‪ ‬יש מצבים נרכשים בהם יכול להתפתח חסר בחלבון זה – היריון‪ ,‬שימוש בגלולות‪ ,‬טיפול ב‪warfarin-‬‬ ‫באנטי‪-‬קואגולציה לשם‬
‫)‪APCR (Activated protein C resistance‬‬ ‫מניעה‪.‬‬
‫‪ ‬בדיקת קרישת דם שמהווה בדיקת סקר למוטציה ‪.factor 5 Leiden‬‬ ‫‪ ‬נמליץ להימנע מגלולות‬
‫‪ ‬במצב תקין ‪ protein C‬נקשר לפקטור ‪ 5‬ומפרק אותו‪ .‬בחולים יש מוטציה בפקטור ‪ 5‬בעקבותיה הוא עמיד בפני הפירוק‪.‬‬
‫‪ ‬בבדיקה מוסיפים למבחנה המכילה דם מהמטופל ריכוזים הולכים ועולים של ‪ .protein C‬במצב תקין נצפה שזמן הקרישה במבחן ‪ PTT‬ילך ויעלה‪ ,‬אבל בחולים‬
‫נראה שזמן הקרישה כמעט לא מתארך‪.‬‬
‫‪ ‬אם בדיקת ‪ APCR‬תקינה לא ממשיכים לבירור גנטי‪ ,‬אך אם היא לא תקינה יש סיכוי שהסיבה היא הטרוזיגוטיות או הומוזיגוטיות למוטציה‬
‫‪: Factor V Leiden‬‬
‫‪ ‬בכ‪ 90%-‬ממקרי ‪ APCR‬נראה מוטציה בפקטור ‪ 5‬ליידן‪.‬‬
‫‪ ‬שכיח במיוחד באוכלוסייה הלבנה ‪ -‬בעיקר בסקנדינביה (בארץ באוכלוסייה החרדית בשל נישואי קרובים)‪ ,‬ולרוב מלווה בהפרעות אחרות הגורמות לטרומבופיליה‬
‫‪ ‬ב‪ 5-10%-‬מהמקרים יש סיבות אחרות ל‪ APCR-‬מלבד המוטציה הספציפית של ‪ – Factor V Leiden‬מוטציות אחרות בפקטור ‪ ,5‬הריון‪ ,‬גלולות‪ ,‬סרטן‪.‬‬

‫‪2‬‬
‫מדד שעושה סטנדרטיזציה של בדיקת ה‪)PT-‬‬
 ‫הסיכון ל‪: VTE-‬‬

‫באוכלוסייה הכללית‪ ,‬הסיכון ל‪ VTE-‬הוא ‪.1:10,000‬‬ ‫‪‬‬

‫הטרוזיגוט ל‪ - Factor V Leiden -‬סיכון מוגבר פי ‪ 1:1700 ,7‬לשנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הומוזיגוט ל‪ - Factor V Leiden -‬הסיכון עולה מאוד‪ ,‬פי ‪ ,80‬וכל שנה יש סיכון של בין ‪ .0.5%-1%‬אך עדיין יכולים להיות חולים הומוזיגוטים עם‬ ‫‪‬‬
‫אירוע טרומבוטי ראשון בגיל ‪.75‬‬
‫נשים שלוקחות גלולות ‪ -‬הסיכון עולה פי ‪ 1:3000 ,4‬לשנה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬אישה הסובלת מ‪ Factor V Leiden -‬וגם נוטלת גלולות ‪ -‬הסיכון עולה לפי ‪( ! 35‬יקרה בד"כ בשנה הראשונה לנטילת הגלולות)‪.‬‬

‫גיל ‪:‬‬
‫‪ ‬גורם סיכון נרכש משמעותי – כמעט ‪ 70%‬מהמקרים הם מעל גיל ‪60‬‬
‫‪ ‬מודל הסיכון הטרומבוטי ‪:‬‬
‫‪ DVT o‬או ‪ PE‬יופיעו כשעוברים את הסף של טרומבוזיס‪.‬‬
‫‪ o‬גורם הסיכון הגנטי הוא קבוע‪ .‬הגיל ומאורעות נוספים בחיים (ניתוחים‪ ,‬גלולות‪ ,‬היריון וכו'‪ )...‬מעלים את הסיכון ‪ ‬מולטיפקטוריאלי‪.‬‬

‫)‪Anti-phospholipid syndrome (APLs‬‬

‫תסמונת אוטו‪-‬אימונית נרכשת‪ ,‬יחסית שכיחה שמופיעה בעיקר בנשים צעירות יחסית‬ ‫‪‬‬
‫החולות מפתחות נוגדנים כנגד פוספוליפידים‪ ,‬שיכולים לגרום לאקטיבציה של מע' הקרישה ולקרישיות יתר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכולה להיות ‪:‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .1‬ראשונית בלי ‪( lupus‬נפוץ יותר)‬
‫‪ .2‬משנית למחלות אוטו‪-‬אימוניות אחרות כמו ‪ 30%( SLE‬אחוז מחולי ה‪ SLE-‬יסבלו גם מ ‪ ,)APLA‬סרטן‪ ,‬זיהומים ועוד‪.‬‬

‫התסמונת מעלה סיכון לטרומבוזיס‪ ,‬עקב נוגדנים שונים לפוספוליפידים שמשפיעים על מע' הקרישה ‪:‬‬
‫‪Anti β2 glycoprotein‬‬ ‫‪Anticardiolipin‬‬ ‫‪Lupus anticoagulant Abs‬‬
‫‪I Abs‬‬ ‫‪Abs‬‬
‫תת‪-‬קבוצה של נוגדנים‬ ‫‪ ‬מסוג ‪ IgG‬ו‪-‬‬ ‫‪ ‬גורם להארכת ה‪ PTT-‬ומהווה את הסיבה השכיחה ביותר ל‪ PTT-‬מוארך‬
‫כנגד קרדיוליפינים (גם‬ ‫‪.IgM‬‬ ‫‪ ‬ב‪ APLS-‬אין חוסר בפקטורי קרישה והמנגנון להתארכות ‪ PTT‬הוא תוצאה מעבדתית שנובעת מאופן ביצוע‬
‫כן ‪ IgG‬ו‪.)IgM-‬‬ ‫‪ IgG ‬נמצאים‬ ‫הבדיקה – מוסיפים למבחנה סידן ומשטחים פוספוליפידים טעונים שלילית ‪ ‬הנוגדנים העצמיים נקשרים‬
‫באסוציאציה‬ ‫לפוספוליפידים ‪ ‬יש פגיעה בראקציית הקרישה והיא מתארכת ‪ PTT ‬מתארך‬
‫גבוהה יותר‬ ‫‪ ‬המונח ‪ anti-coagulant‬נגזר מהתפקוד של הנוגדן בבדיקה המעבדתית בה הוא מעכב קרישה‪ .‬בגוף‪,‬‬
‫אירועים‬ ‫הנוגדנים מגבירים אדהזיה ואגרגציה של טסיות ‪ ‬דוחף ליצירת קריש‬
‫טרומבוטיים‬ ‫‪ ‬אם מגלים ‪ APLS‬לפני ניתוח עם זמן ‪ PTT‬מוארך‪ ,‬לא תהיה בעיית דמם בניתוח‪ ,‬אלא דווקא חשש מיצירת‬
‫מאשר ‪IgM‬‬ ‫קריש (לכן נטפל באנטי‪-‬קואגולנטים)‪.‬‬
‫‪ ‬כדי לגלות את נוכחו הנוגדנים מבצעים ‪ 2‬בדיקות ‪:‬‬
‫‪PTT .1‬‬
‫‪ - dRVVT .2‬בודקת את זמן הקרישה‪ ,‬נוכחות ‪ Lupus anticoagulant Abs‬תאריך אותה‪ .‬בבדיקה משווים בין‬
‫הדם של החולה ודם של ביקורת‪ ,‬ואם היחס חיובי זה מעיד על ‪ APLS‬בסבירות גבוהה‪.‬‬

‫כשמבצעים בירור ל‪ APLS-‬בודקים נוכחות של כל ‪ 3‬קבוצות הנוגדנים האלה‪ -‬כולם נוגדנים לפוספוליפידים ‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חולים עם ‪ APLS‬קלאסית ומשמעותית יהיו לרוב חיוביים ליותר מקבוצה אחת והטיטר יהיה גבוה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תשובה חיובית‪ ,‬אפילו רק באחת הבדיקות‪ ,‬מחייבת חזרה על הבדיקה לאחר ‪ 3‬חודשים‪ ,‬כי הנוגדנים הרבה פעמים נוצרים משנית לסיבות‬ ‫‪‬‬
‫שונות‪ ,‬למשל זיהומים בילדים ולרוב זה יחלוף‪.‬‬
‫ככל שיש יותר נוגדנים חיוביים וכל שהטיטר שלהם יותר גבוה‪ ,‬יש עלייה בסיכון לקרישיות יתר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קליניקה של ‪: ALPS‬‬
‫‪ ‬סיבה נפוצה ל‪( DVT-‬יכול להיות גם באתרים לא שכיחים ‪ -‬וורידי הבטן‪)sinus vein thrombosis ,‬‬
‫‪ ‬קרישיות יתר בעורקים‬
‫‪ ‬בעיות הריון ‪ -‬הפלות חוזרות‪ ,‬מוות תוך‪-‬רחמי ורעלת הריון‪ .‬מבין הטרומבופיליות המולדות והנרכשות‪ ,‬רק ‪ APLS‬הוכחה באופן ברור כגורמת‬
‫לבעיות הללו בהריון‪ .‬טיפול הוכח כמשפר את הפרוגנוזה של ההריונות‪.‬‬
‫‪ - Marantic endocarditis = Non-bacterial valvular vegetations ‬אנדוקרדיטיס לא זיהומית בה נוצרים קרישים ע"ג המסתמים‪ ,‬העלולים‬
‫לשלוח תסחיפים‪.‬‬
‫‪ – Thrombotic microangiopathy (dystrophic APLS) ‬יצירת קרישי דם רבים בהרבה כל"ד קטנים‪ .‬במשטח דם פריפרי נראה‬
‫‪( schistocytosis‬הרבה שברי ‪ )RBCs‬וטרומבוציטופניה אימונית (‪ APLS‬היא מחלה שגורמת לטרומבוציטופניה שניונית)‪.‬‬
‫‪ ALPA o‬קטסטרופלית ‪ -‬תסמונת ‪ APLA‬מאוד סוערת יכולה לגרום לאותה תמונה במשטח דם‪.‬‬
‫‪ - Livedo reticularis ‬מראה רשתי של כלי הדם ע"ג העור‬
‫‪ ‬חולה עם ‪ APLS‬שסבל מאירוע טרומבוטי נמצא בסיכון מוגבר לאירוע נוסף‪ ,‬ולכן יטופל באופן כרוני באנטי‪-‬קואגולציה‪ ,‬בעיקר אם האירוע הוא‬
‫‪( unprovoked‬לא נמצאה פרובוקציה חיצונית [היריון‪ ,‬ניתוח‪ ,‬תרופות‪ ,‬גבס‪ ,‬משכב לידה‪ ,‬ממאירות‪ ]...‬שגמרה לכך)‪.‬‬
 ‫טרומבוזיס והיריון‬

‫כל מערכת הקרישה מתגברת לקראת הלידה‪ ,‬על מנת למנוע מוות של האם בעקבות אובדן דם בלידה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השכיחות ל‪ DVT-‬ו‪ PE-‬עולה בעיקר בשלב משכב הלידה (‪ 6‬שבועות אחרי הלידה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גורמי סיכון נוספים ‪ :‬ניתוח קיסרי (הניתוח עצמו הוא גורם סיכון וגם אחריו יש אימוביליזציה)‪ ,‬השמנה‪ ,‬סוכרת‪ ,‬מחלות אינפלמטוריות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫טרומבופיליה מולדת או נרכשת‪ ,‬גיל האם‪ ,‬הריון מרובה עוברים‪ ,‬היסטוריה אישית או משפחתית של ‪...VTE‬‬
‫‪ PE‬היא סיבת המוות השכיחה ביותר במהלך ההיריון בעולם המערבי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האתר השכיח ביותר להתפתחות ‪ DVT‬במהלך היריון הוא ה‪: iliofemoral vein-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ o‬מדובר ב‪ DVT-‬משמעותי ופרוקסימלי (על כן יש סיכון מוגבר ל‪)PE-‬‬
‫‪ o‬הוא מתרחש משתי סיבות ‪:‬‬
‫‪ .1‬האזור נתון ללחץ ע"י התינוק‬
‫‪ .2‬יש וריאנט אנטומי שכיח שעלול לגרום במהלך ההיריון לתופעה הנקראת ‪ : May-Thurner syndrome‬נוצר לחץ של ה‪R. -‬‬
‫‪ Common iliac artery‬על ה‪  L. common iliac vein-‬הניקוז הוורידי מרגל שמאל נחסם ‪ DVT ‬ב‪L. Iliofemoral vein-‬‬
‫אבחנת ‪ PE‬בהיריון היא לא פשוטה‪ ,‬כי קוצר נשימה בהיריון הוא יחסית שכיח גם בנשים שלא סובלות מ‪.PE-‬‬ ‫‪‬‬

‫‪: D dimer‬‬
‫‪ ‬התפקיד של בדיקת ‪ DD‬היא לשלול ‪ DVT‬ו‪ – PE-‬יש לבדיקות האלה ‪ ,high NPV‬כלומר אם ה‪ DD-‬תקין כנראה שאין ‪ PE‬או ‪.DVT‬‬
‫‪ ‬אם ‪ DD‬חיובי זה יותר בעייתי‪ ,‬כי הוא יכול להיות חיובי גם באס"ל‪ ,‬היריון (תמיד עולה) ומחלות שונות‪ ,‬ולכן אינו מאוד ספציפי ואבחנתי‪.‬‬
‫‪ ‬נשים בהיריון לא נוטות לעבור צילומים והדמיות‪ .‬באופן כללי‪ ,‬נשתדל לא לחשוף אותן לקרינה בחשד ל‪ PE-‬משתי סיבות ‪:‬‬
‫‪ .1‬בגלל העובר‬
‫‪ .2‬בגלל שהקרינה לאזור החזה יכולה לפגוע ברקמת השד המתפתחת ולגרום לעלייה בסיכון לממאירות‪.‬‬
‫‪ ‬עם זאת‪ ,‬כשצריך עושים הדמיות בהיריון כי אם נפספס זה יותר גרוע‪ .‬לרוב מתחילים בצילום חזה‪ ,‬ואם הוא תקין אפשר לשקול ‪ .CT‬בצילום חזה‪,‬‬
‫‪ CT‬ו‪ CT-‬אנגיו כמות הקרינה קטנה יחסית והסיכון לפגיעה בעובר נמוך‪ .‬הסיכון הוא בטרימסטר ה‪ I-‬באורגנוגנזה‪ ,‬אבל רוב ה‪ DVT-‬וה‪PE-‬‬
‫מתרחשים מאוחר יותר‪.‬‬

‫שינויים הומוסטטים במע' הקרישה במהלך ההיריון ‪:‬‬

‫ככל שמתקדמים בהיריון הסיכון גדל‬ ‫‪‬‬ ‫עליה בפקטור ‪8‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ‬ירידה בפעילות המע' הפיברינוליטית‬
‫עליה ב‪vWF-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ‬ירידה בחלבון ‪S‬‬
‫גורמי סיכון נוספים לתרומבוזיס ‪:‬‬

‫טרומבוזיס וסרטן ‪:‬‬

‫‪ ‬סרטן הוא גורם סיכון לקרישיות יתר‪ ,‬כי הוא עלול לגרום ל‪ - Trousseau’s syndrome-‬פקקת בוורידים השטחיים ‪ SVT‬ש"נודדת" בגוף וכל פעם‬
‫מתרחשת באזור אחר)‬
‫‪ ‬כשמזהים מצב כזה נבדוק האם קיימת ממאירות ‪ -‬בעיקר ויסראלית (נפוץ בעיקר בסרטני קיבה‪ ,‬לבלב‪ ,‬עצם‪ ,‬לימפומות‪ ,‬לוקמיות ועוד)‬
‫‪ 15-20% ‬מהמטופלים עם ‪ DVT‬או ‪ PE‬הם חולים אונקולוגיים‪ .‬כמו כן‪ ,‬בחולי ממאירות יש עלייה גם בטרומבוסים עורקיים‪.‬‬
‫‪ o‬לחולים אונקולוגיים עם ‪ DVT‬ו‪ PE-‬יש פרוגנוזה יותר גרועה – לאו דווקא בגלל הטרומבוזיס‪ ,‬אלא כי זה אומר שיש להם מחלה מתקדמת‪.‬‬
‫‪ ‬גורמים סביבתיים שגורמים לטרומבופיליה בחולי סרטן ‪:‬‬
‫‪ o‬קתטרים‪.‬‬ ‫‪ o‬טיפול הורמונלי‪.‬‬ ‫‪ o‬כימותרפיה ‪ -‬גורמת לפגיעה‬
‫‪ o‬סטזיס‪.‬‬ ‫‪ o‬ניתוחים‬ ‫אנדותליאלית ואקטיבציה של‬
‫‪ o‬מחלה מטאסטטית‪.‬‬ ‫גורמי קרישה‪.‬‬
‫‪ o‬גידול שלוחץ על כל"ד ומפריע‬
‫לזרימה‪.‬‬
‫‪ ‬שלושת הגורמים של ‪ Virchow's‬נמצאים בסרטן ‪:‬‬
‫‪ .1‬סטזיס – כי החולה במיטה או כי הגידול לוחץ על כלי דם‬
‫‪ .2‬קרישיות יתר ‪ -‬הגידולים משחררים ‪ TF‬וחומרים שמשפלים את מע' הקרישה‬
‫‪ .3‬פגיעה בשלמות כלי הדם עקב יצירת גרורות‪ ,‬חדירה דרך דופן כלי הדם‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬קטטרים וכו'‪...‬‬

‫מחלות מיאלופרוליפרטיביות וטרומבוזיס ‪:‬‬

‫‪ ‬במחלות מיאלופרוליפרטיביות תיתכן נטייה לטרומבוזיס עורקי וורידי (בעיקר עורקי) ולכן נותנים אספירין למניעת אירועים טרומבוטיים עורקיים‪.‬‬

‫ניתוחים וטרומבוזיס ‪:‬‬

‫‪ ‬ניתוחים לרוב גוררים אחריהם תקופת אי‪-‬מוביליזציה ‪ -‬ככל שהניתוח גדול יותר כך התקופה ממושכת יותר‪.‬‬
‫‪ ‬חולה שמרותק למיטה לא מפעיל את שרירי הרגליים‪ ,‬ולכן יכולת הגוף לסחוט את הדם מהרגליים ללב נפגעת ויש סטזיס שיכול להוביל ל‪DVT-‬‬
‫ו‪.PE-‬‬
‫‪ ‬יש הבדל בסיכון גם בהתאם לסוג הניתוח (למשל‪ ,‬בניתוחים אורתופדיים הסכנה גדולה יותר) ולגיל (גיל מבוגר יותר מעלה את הסיכון)‪.‬‬
‫‪ ‬חשוב לתת טיפול אנטי‪-‬קואגולטיבי מניעתי לאחר הניתוח‪.‬‬
 ‫‪: Long distance flight‬‬
‫‪ ‬ככל שמשך הטיסה ארוך יותר כך עולה הסיכון לתרומבוזיס ול‪.PE-‬‬
‫‪ ‬חולים בסיכון מוגבר מקבלים טיפול פרופילקטי אנטי‪-‬קואגולטיבי לפני הטיסה‪ ,‬ובאופן כללי מומלץ לקום ולהתהלך במטוס ולשתות הרבה‪.‬‬
‫‪ ‬ניתן גם ללבוש גרביים אלסטיות שמגבירות את זרימת הדם מהרגליים‪.‬‬
‫‪ ‬בהתחלה חשבו שזה קשור רק לתנאי המטוס (לחץ שלילי וכו') ‪ ,‬אבל היום יודעים שגם אנשים שיושבים הרבה שעות לא במטוס או נוסעים ברכב‬
‫שעות רבות הם בסיכון ל‪.DVT-‬‬

‫מנוחה במיטה מעל ‪ 3‬ימים‬

‫‪ ‬הוכחה כגורם סיכון‪ .‬לכן‪ ,‬כל חולה שמאושפז מעל ‪ 3‬ימים צריך להיות מטופל באופן מניעתי בקלקסן‬

‫סיבוכים ארוכי טווח של תרומבופיליה ‪:‬‬

‫הישנות ‪:‬‬
‫‪ ‬שיעור החזרה תלוי אם האירוע היה ‪ provoked‬או לא ‪:‬‬
‫‪ – Provoked o‬רוב הסיכויים שהאירוע לא יחזור‪.‬‬
‫‪ – Unprovoked o‬אם נפסיק טיפול כ‪ 10%-‬יחזרו בשנה ראשונה‪ 20% ,‬בשנה שניה‪ ,‬וכ‪ 30%-‬עד ‪ 10‬שנים‪.‬‬

‫תסמונת פוסט‪-‬טרומבוטית ‪:‬‬

‫‪ ‬הרגל של חולה שסבל מ‪ DVT-‬כנראה לא תחזור להיות יפה ורזה כבעבר‪ ,‬וזה נובע מכמה סיבות ‪:‬‬
‫‪ .1‬לא בטוח שהמערכת הפיברינוליטית תצליח לפרק את הקריש הגדול שנוצר‪.‬‬
‫‪ .2‬גם אם המערכת הפיברינוליטית הצליחה לפרק את הקריש‪ ,‬עלולה להיווצר פגיעה שאריתית בלתי הפיכה בשסתומי הורידים‪ .‬אם הקריש‬
‫היה נוכח למשך מספיק זמן‪ ,‬נוצר אזור מקומי של לח"ד וורידי גבוה שעלול לפגוע בעלעלי השסתום העדינים ‪ ‬השסתומים לא יסגרו כמו‬
‫שצריך והדם יזלוג למטה‪.‬‬
‫‪ ‬זו תסמונת פוסט טרומבוטית‪ ,‬שמתבטאת מורפולוגית כ‪ :"stasis dermatitis"-‬הצטברות הדם מובילה להיפר‪-‬פיגמנטציה ‪ -‬העור כהה‪ ,‬חולה‪,‬‬
‫מגרד ויבש‪ .‬במצבים הקשים‪ ,‬עלול להיגרם זיהום משני ואפילו כיב ממקור ורידי שנוצר באופן טיפוסי באזור העקב‪.‬‬
‫‪ ‬במקרים הקלים של תסמונת פוסט תרומבוטית הרגל תהיה חלשה‪ ,‬יהיה קשה לעמוד הרבה שעות וללכת הרבה‪ .‬זה יכול לקרות גם בחולים שיש‬
‫להם בעיות אחרות בזרימת הדם בוורידים‪.‬‬
‫‪ ‬ככל שהאבחנה מאוחרת והקריש הספיק להתייצב‪ ,‬וככל שה‪ DVT-‬גדול ופרוקסימלי הסיכוי לתסמונת גדל‪.‬‬
‫‪ ‬מניעת תסמונת פוסט‪-‬טרומבוטית ‪:‬‬
‫‪ o‬שימוש בגרביים אלסטיות ‪ -‬הטיפול היעיל ביותר לתסמונת פוסט טרומבוטית‪ .‬הגרביים יוצרות לחץ מכני חיצוני שעוזר להזרים את הדם‬
‫במעלה הרגליים לכיוון הלב‪ ,‬וזה מונע מהרגל להתנפח במהלך היום‪.‬‬
‫‪ o‬שימוש בתרופות פיברינוליטיות ‪ -‬יעיל בעיקר כשמדובר ב‪ DVT-‬מאוד גדולים ופרוקסימליים‪.‬‬
‫‪ o‬למי שסבל מ‪ superficial vein thrombosis-‬יש סיכוי מוגבר ל‪ DVT-‬ב‪ 3-‬החודשים לאחר ה‪( SVT-‬מאחר וזה מעיד על בעיה סירקולטורית)‪,‬‬
‫ולכן מעדיפים לתת אנטי קואגולנטיים למניעה‪.‬‬
‫‪ o‬טרומבוליזיס – נעשה במקרים של ‪ DVT‬גדול ופרוקסימלי‪ ,‬ואצל חולים צעירים וסימפטומטיים שלא בסיכון לעבור את הפרוצדורה‪ .‬נכנסים‬
‫בוונוגרפיה עם קטטר לאזור ומזריקים חומר טרומבוליטי לקריש באופן מקומי‪ .‬מכניסים גם פילטר ל‪ IVC-‬כדי שלא יישלחו קרישים‪ .‬הטיפול‬
‫הטרומבוליטי ניתן למשך ‪ 24‬שעות בעירוי‪ ,‬בהרבה מקרים בתנאים של טיפול נמרץ ולאחר מכן בודקים אם הווריד נפתח או לא‪ .‬יכול להיות‬
‫יעיל בחולים צעירים וסימפטומטיים עם פחות סיכון לדמם‪ ,‬וכשזה ניתן בשלב מוקדם (לא מחכים כעבור שבועיים שלושה)‪.‬‬

‫טיפול ב‪: Acute events -‬‬

‫‪ ‬תמיד נתחיל ב‪( LMWH-‬הפרין) בחפיפה עם ‪( warfarin‬מינימום חפיפה של ‪ 4-5‬ימים)‪.‬‬
‫‪ ‬תרופות נוגדות קרישה חדשות ‪ - Xarelto, Apixaban, Dabigatran -‬אינן בסל הבריאות‪ ,‬אך לפעמים החולים מעדיפים אותן כי הן לא בהזרקה‪..‬‬
‫המינונים משתנים כתלות בשלב ‪ -‬בהתחלה‪ ,‬בשלב האקוטי‪ ,‬המינונים מאוד גבוהים‪.‬‬
‫‪ ‬טיפול טרומבוליטי ‪ -‬אופציה טובה עבור חולים עם ‪ PE‬גדול ודה‪-‬קומפנסציה המודינמית ‪ -‬א"ס לב ימנית‪ ,‬טרופונין גבוה‪ ,‬ירידה בל"ד סיסטמי ועוד‪.‬‬
‫‪: IVC filter ‬‬
‫‪ o‬שכיח בחולים עם ‪ DVT‬או ‪ PE‬שלא יכולים לקבל אנטי‪-‬קואגולציה מלאה‬
‫‪ o‬לפעמים נעשה באופן מניעתי לפני ניתוח בחולים שהסיכון שלהם לפתח אירוע טרומבוטי גבוה‬

‫כמה זמן נטפל?‬

‫‪unprovoked‬‬
‫‪ ‬נוטים לעשות תמיד בירור מלא לקרישיות יתר‬
‫‪ ‬במקרים אלה יש סיכוי גבוה יותר להישנות של אירוע נוסף‪ ,‬ולכן חשוב‬
‫לבצע בירור מלא כדי לגבש אסטרטגיה טיפולית טובה ככל הניתן‪ .‬נבדוק‬
‫אם יש עדות ל‪ ,APLS-‬להפרעות גנטיות במע' הקרישה וכו'‪.‬‬
‫‪ ‬הנטייה היום היא לעבור לטיפול אנטי‪-‬קואגולטיבי במינון מניעתי לאחר‬
‫פרק הזמן האקוטי בו מטפלים באנטי‪-‬קואגולציה במינון טיפולי מלא‪ ,‬מה‬
‫שמקטין פוטנציאל לסיבוכי דמם‬
‫‪ ‬פרוטוקול זה אפשרי בתרופות החדשות ובקלקסן אך לא אפשרי בקומדין‬
‫‪provoked‬‬
‫מצבים שיכולים ליצור פרובוקציה לאירוע תרומבוטי ‪ :‬ניתוח‪ ,‬נטילת גלולות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הריון‪ ,‬ישיבה ממושכת‪ ,‬סרטן‪ ,‬טיסה ארוכה וכו'‪.‬‬
‫נטפל למשך ‪ 3‬חודשים‪ ,‬בתנאי שגורם הסיכון שהביא לפרובוקציה חלף ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר פרק זמן כזה מניחים שהקריש עבר התארגנות – פירוק ושינוי במבנה‪,‬‬
‫ולכן הוא לא מסוכן יותר (אם הגורם לא חלף‪ ,‬נמשך טיפול)‬
‫באירוע תרומבוטי שקרה לאחר פרובוקציה לא חייבים לבצע בירור של מצבי‬ ‫‪‬‬
‫קרישיות יתר‪.‬‬
 ‫בבואנו לשקול כמה זמן נטפל‪ ,‬ראשית עלינו לברר האם האירוע שקרה היה ‪ Provoked‬או לא ‪:‬‬
‫‪ ‬כשמדובר באירוע ראשון‪ ,‬בין אם על רקע פרובוקציה או לא‪ ,‬השאיפה היא להפסיק את הטיפול כשניתן‪.‬‬
‫‪ ‬כשמדובר באירוע חוזר‪ ,‬בד"כ נטפל באופן כרוני‪.‬‬
‫‪ ‬ההנחיות לא חקוקות בסלע‪ ,‬והרקע הספציפי של כל מטופל חשוב לקביעת הדרך בה נבחר‪.‬‬
‫‪ ‬הגישה לזיהוי ממאירות בחולה עם ‪ DVT‬עד גיל ‪ : 60‬אנמנזה‪ ,‬בדיקה פיזיקלית ובדיקות דם רגילות אמורות להספיק בשביל לשלול ממאירות‪,‬‬
‫בשילוב עם בדיקות הסקר הרלוונטיות (קולונוסקופיה מעל גיל ‪ ,50‬בדיקת ‪ SAP‬לזיהוי סרטן ערמונית מעל גיל ‪ 50‬וכו'‪)...‬‬
‫‪ ‬מעל גיל ‪ 60‬שכיחות סרטן במקרה של חולה שמתייצג עם ‪ DVT‬גבוהה יותר ואין קונצנזוס לגבי הגישה לבירור ממאירות‪.‬‬

‫שאלות משחזור ‪: 2017‬‬

‫תשובה ‪ :‬ד'‬