‫סרטן ותורשה‬

‫מהי מחלת הסרטן?‬

‫• סרטן הוא שם כללי למחלות שונות‪ ,‬שבהן‬
‫תאים בגוף מתחלקים בצורה לא מבוקרת‪.‬‬
‫(דבר משותף לכל מחלות הסרטן ויש עוד‬
‫דברים אבל זה העיקרי)‬
‫• המחלה נקראת כך מפני שהיוונים‪ ,‬שהיו‬
‫הראשונים לתאר אותה‪ ,‬דימו את צורת‬
‫הגידול לבעל החיים סרטן‪.‬‬
 ‫שלבים בהתפתחות סרטנית‬
‫השלב הראשון הוא חלוקה לא מבוקרת‪ .‬ויש גידול‪.‬הבעיה‬
‫העיקרית מתחילה בנזקי הדנא‪-.‬מוטציות‪ .‬ככל שהשינויים‬
‫גרורות‬ ‫יהיה בתהליכים מרכזים כמו תהליכי אחראים לחלוקה או‬
‫תיקון נזקי‬ ‫תא נורמלי‬
‫תא או מנגנוני בקרה לסילוק תאים לא תקינים‪ .‬ואז ימשיך‬
‫התהליך‪.‬אם הגוף לא מצליח לתקן ניזקי התא‪ .‬התא‬
‫עובר‬
‫מוות מתוכננן אפפוטוזיס (מנגנון לתיקון התא ואם לא‬
‫מצליח אז הוא מתאבבד)‪ .‬כשאר אותם נזקי דנא‬
‫מתרחשים באחראיים לאפפוטיזוס‪ .‬זה משפיע‪ .‬הם‬
‫גרורו‬ ‫‪.‬ממשיכים להתפתח‬ ‫חלוקה לא‬
‫ת‬ ‫השלב הבא‪-‬התערבות מע חיסון‪ .‬תאים סרטניים לומדים‬
‫‪.‬להתחמק‬
‫מבוקרת‬
‫מנגנון נוסף טבעי בגוף‪ -‬מונע התפזרות גידול‪ .‬מערכת‬
‫כלי הדם‪ .‬כשאר מתחלקים ברמה גדולה‬
‫ואין הספקה מספיקה‪ .‬בסרטן מתגברים על תהליך זה והם‬
‫יוצרים כלי דם חדשים‪-‬מזינים את תאי הגידול והוא‬
‫ממשיך לגדול ולהתפתח לעבור לשלב אחרון‪ -‬יצירת‬
‫גרורות‪ .‬תאים מסוימים חודרים לזרם הדם ולהגיע‬ ‫נזקי דנ"א‬
‫‪X‬‬
‫לנקודות שונות בגרף וליצור גידול נוספים‪.‬‬ ‫‪X‬‬
‫התהליך שתואר‪-‬לא משנה איזה סוג סרטן‪ .‬תהליך של‬ ‫‪X‬‬
‫צבירה מתמשכת של נזקים בדנא של מוטציות המקנות‬
‫התחמקות ממע'‬
‫לגידול הסרטני עודו עוד יכולות להתגבר על מנגנונים‬ ‫פגיעה‬ ‫‪X‬‬

‫החיסון‬ ‫באפופטוזיס‬
‫טבעי שאמור לעצור אותו‪.‬‬

‫יצירת כלי דם‬

 ‫?מה הופך תא לסרטני‬
‫• רצף של מוטציות‪.‬‬
‫• כאשר המוטציות הן בגנים הקשורים לבקרת התא‪ -‬התהליך הרבה יותר מהיר ומסוכן‪.‬‬
‫ומפותח‬
‫בשיעור הקודם למדנו מהן מוטציות ואיזה סוגי מוטציות‬
‫קיימים‪.‬‬

‫מוטציה – שינוי ברצף הנורמאלי של ה ‪. DNA‬‬

‫מוטציות מתרחשות כל הזמן‬
‫בתאים ולעיתים מאפשרות‬
‫התאמה לסביבה חדשה‪.‬‬
‫למשל‪-‬חיידקים גדלים‬
‫ומתרבים ונזרעים על צלחות‬
‫המכילות אנטיביוטיקה‪.‬‬
‫רובם ימותו‪ .‬לא ישרדו‪ .‬אבל‬
‫אותם מעט שצברו‬
‫מוטציות‪-‬שינויים מאפשרת‬
‫להם עמידות הם לה שיוכלו‬
‫לשרוד ולהתפתח ‪.‬‬
‫למוטציות לעיתים יש יתרונות באבולוציה‬
 ‫אנמיה חרמשית "מגנה" ממלריה‬
‫• אזורי הנגיעות באנמיה חרמשית חופפים את האזור הנגוע‬
‫במלריה ‪.‬‬
‫• ילדים עם אנמיה חרמשית נדבקים פחות במלריה‬
‫מאשר ילדים בריאים‪.‬‬

‫זה הוביל למצב בו באזורים נגועי מלריה התכונה לאנמיה חרמשית‬

‫הופכת לנפוצה יותר‪.‬‬
‫ובכל זאת‪ ,‬לרוב מוטציות פוגעות בתפקודי גנים ולכן‬
‫יכולות להוביל למחלות‬
‫האם סרטן היא מחלה תורשתית?‬
 ‫מוטציות בתאים סומטים לעומת תאי נבט‬
‫מוטציות יכולות להתרחש בתאי הנבט (מין) ‪ Germ line‬או‬
‫בתאים סומטיים‪.‬‬

‫מוטציות בתאי הנבט יופיעו בכל תאי הבוגר‪.‬תורשתי‬ ‫•‬

‫מוטציות בתאים סומטיים יופיעו רק בחלוקות התא‬ ‫•‬
‫המסויים‪ .‬לא תורשתי‬
‫מוטציה סומטית יכולה לגרום לסרטן ברקמת התא‬ ‫•‬
‫המוטנט‪.‬‬
‫רק מוטציות בתאי הנבט מורשות לדור הבא‪.‬‬ ‫•‬
‫דוגמה למוטציה סומטית‬
‫בתא עוברי המשפיעה על שורת‬
‫תאים ממנה מתפתחת‬
‫הרישתית‪.‬‬
‫ולכן יש בתא מנגנוני תיקון שברוב המקרים מתקנים‬
‫את המוטציות בדנ"א‬
‫בנוסף‪ ,‬ישנם מנגנוני תיקון שלא מאפשרים לתא עם‬
‫מוטציות להמשיך להתחלק (עצירת מחזור התא)‬
‫וגורמים לתמותת תאים אלו בתהליך הנקרא‬
‫אפופטוזיס‪.‬‬

‫עצירת מחזור התא‬

‫אבל מה אם מוטציה תתרחש דווקא בגנים של‬
‫מנגנוני ההגנה האלה?‬

‫• מוטציות בגנים של מנגנוני תיקון דנ"א‬

‫• מוטציות בגנים שמבקרים את מסלול האפופטוזיס‬
‫• מוטציות בגנים שמבקרים את חלוקת התא‬
‫שיבוש של מספר מנגנוני בקרה של חלוקת התא יכול‬
‫להוביל לסרטן‬
‫• יצור בעודף של פקטורי גידול המעודדים חלוקה‬
‫• חוסר עיכוב חלוקה בעקבות צפיפות תאים‬
‫• התעלמות מנקודות הבקרה‬
‫• ‪ 2‬קבוצות גנים שמבקרים את חלוקת התא שיכולים להיות מוטנטים‪:‬‬
‫‪ - Proto-oncogenes‬תפקידם לעודד חלוקה אבל מבוקרת (מוטציות‬
‫שיגרמו לביטוי ביתר‪ -gain of function-‬יעודדו חלוקות תא לא‬
‫מבוקרות)‬

‫‪ -Tumor suppressors‬תפקידם לעצור חלוקה (מוטציות שיגרמו‬

‫לחוסר ביטוי‪ -loss of function -‬גם כן יעודדו חלוקות תא לא‬
‫מבוקרות)‪.‬כי הם אמורים לעצור חלוקה ולכן אין מי שיעצור‬
‫כאשר טומר סופרסור הופך לבלתי‬
‫פעיל‪ ,‬הוא יכול להוביל להתפתחות‬ ‫כאשר פרוטו‪-‬אונקוגן הופך לפעיל ביתר‪ ,‬הוא יכול להוביל‬
‫‪.‬סרטנית‬ ‫‪.‬להתפתחות סרטנית‬
 ‫‪Oncogenes‬‬
‫הם כמו לחיצה מתמדת על דוושת הגז‬

‫הפגיעה ההופכת פרוטואונקוגן‬

‫לאונקוגן(שם חדש) היא כמו‬
‫לחיצה קבועה על דוושת הגז‪.‬‬
‫זוהי פגיעה דומיננטית‪ -‬מספיקה‬
‫פגיעה באחד האללים בכדי‬
‫לגרום לפנוטיפ‪.‬‬
‫אם ישלי ‪ 2‬דוושות מספיק ‪1‬‬
‫שנלחץ ותעיף את הרכב‬
 ‫‪Tumor Suppressor Genes‬‬
‫הם כמו ברקסים של הרכב‬

‫אם תהיה פגיעה בברקסים‬

‫והברקסים לא יעבדו‬
‫תהיה תנועה קדימה במקום עצירה‬
‫ועשויה להתרחש תאונה‬

‫זוהי פגיעה רצסיבית‪ -‬צריך פגיעה‬

‫בשני האללים בכדי שלא יעבדו‪.‬‬
‫כלומר שבעצם צריך ‪ 2‬פגיעות‬
‫בלתי תלויות‪.‬‬
 ‫הגן ‪ -P53‬שומר הגנום‬
‫• ‪ Tumor suppressor‬דוגמהל‪-‬‬
‫• זהו גן קריטי מכיוון שהוא יושב בצומת מנגנוני הבקרה‪ :‬מחזור התא‪ ,‬אפופטוזיס‪ ,‬תיקון‬
‫דנ"א‪ .‬הוא מפעיל מספר רב של גנים שמעורבים בכל אחד מהתהליכים האלו‪.‬‬

‫אם הואמוצטיה‬
‫אזבעיה‬
 p53 — master regulator gene
NORMAL p53
p53 allows cells
with repaired
DNA to divide.
p53
protein DNA repair enzyme
p53
protein

Step 1 Step 2 Step 3

DNA damage is caused Cell division stops, and p53 triggers the destruction
by heat, radiation, or p53 triggers enzymes to of cells damaged beyond repair.
chemicals. repair damaged region.

ABNORMAL p53

abnormal
p53 protein

cancer
Step 1 Step 2 cell
DNA damage is The p53 protein fails to stop Step 3
caused by heat, cell division and repair DNA. Damaged cells continue to divide.
radiation, or Cell divides without repair to If other damage accumulates, the
chemicals. damaged DNA. cell can turn cancerous.
‫כמעט כל מוטציה בגן זה תגרום להתפתחות סרטנית‬
‫הגן ‪ P53‬צובר מוטציה כמעט בכל סוגי הסרטן המוכרים‬
‫• מדובר במוטציות ב‪ 2-‬האללים אשר גורמת לגן לא להתבטא (מוטציית אובדן פעילות)‪.‬‬
‫• לרוב מדובר במוטציה שנרכשת במהלך התפתחות הסרטנית (ולא השלב הראשון של‬
‫ההתפתחות הסרטנית)‪.‬‬
‫• יש מקרים נדירים בהם מוטציה של אלל אחד של ‪ P53‬בתאי הנבט עוברת בתורשה ועל‬
‫כן מגדיל משמעותית את הסיכוי לפתח סרטן‪.Li-Fraumeni syndrome :‬‬
 ‫הגן ‪ -Rb‬רטינובלסטומה‬
‫• ‪Tumor suppressor‬‬
‫• גן בקרה קריטי במחזור התא‪ :‬הוא שומר על כך שרק תאים שאמורים להתחלק יוכלו‬
‫להתחיל במחזור התא‪.‬‬
‫• כאשר מתרחשת מוטציה באלל אחד בתאי הנבט זה יכול להוביל לרטינובלסטומה‬
‫(קורה ב‪ 50%-‬מהמקרים של סרטן זה)‪:‬‬
‫סרטן ברשתית העין שמתפתח מהר (לרוב בילדים)‪.‬‬
‫• רוב הילדים שורדים‪ ,‬אך יתכן איבוד ראיה‪.‬‬
 ‫גם במקרה‬
‫זה‪ ,‬המוטציה‬
‫רצסיבית –‬
‫אך תא שכבר‬
‫יש לו פגיעה‬
‫באחד‬
‫האללים צריך‬
‫רק עוד פגיעה‬
‫אחת (כמו‬
‫במצב‬
‫דומיננטי)‬
 ‫• רגישות מורשת‬
‫להתפתחות סרטן‪:‬‬
‫הורשה של אלל‬
‫מוטנט אחד מעלה‬
‫משמעותית את‬
‫הסיכוי להתפתחות‬
‫סרטנית עקב פגיעה‬
‫נרכשת באלל השני‪.‬‬
‫הגנים ‪BRCA1+BRCA2‬‬
‫• ‪Tumor suppressors‬‬
‫• גנים שמשחקים תפקידי מפתח בתיקון‬
‫דנ"א ובקרת השיעתוק‬
‫• פגיעה בגנים אלו יכולה לגרום‬
‫להתפתחות סרטן השד והשחלות‪.‬‬
‫ועדיין מדובר רק בסיכון‬
 ‫‪HNPCC- hereditary non‬‬
‫‪polyposis colon cancer‬‬
‫• נגרם מפגיעה בגנים של מנגנון תיקון מסויים של‬
‫הדנ"א‪.mismatch repair :‬‬
‫• המוטציות הן מורשות ודומינניות ומובילות לסיכון‬
‫מוגבר של סרטן המעי וסוגי סרטן נוספים‪.‬‬

‫תאי גידול ברקמת המעי‬

 ‫‪ -RAS‬אונקוגן‬
‫• מוטציה בגן ‪ RAS‬גורמת לכך שיהיו‬
‫סיגמלים לפרוליפרציה (חלוקות תא)‬
‫גם בהיעדר סיגנלים חיצוניים‪.‬‬
‫• לפיכך זו מוטציה של פעילות ביתר‬
‫‪gain-of function‬‬
‫שכיחות מוטציות בגנים של ‪ RAS‬בסוגי סרטן שונים‬
‫גנים המפעילים‬
‫ומופעלים על ידי רז‬
‫יכולים גם לצבור‬
‫‪..‬מוטציה‬
‫בחלק מסוגי הסרטן יש אי הפרדה תקינה של‬
‫הכרומוזומים‬
‫סרטן מוח‬
‫עותקים לכל‪3‬‬
‫כרומוזומים‬
‫קורה בתאי‬
‫סרטן‬
‫ויוצר בעיות‬
‫לעיתים‪ ,‬מדובר בחיבור לא תקין של חלקי כרומוזומים‬
‫• ב‪CML= chronic myeloid -‬‬
‫‪ leukaemia‬יש טרנסלוקציה אשר‬
‫מתרחשת בין כרומוזום ‪ 9‬לכרומוזום ‪22‬‬
‫ליצירת כרומוזום לא תקין (כרומוזום‬
‫פילדלפיה)‪.‬‬
‫• טרנסלוקציה‪ :‬איחוי לא תקין של כרומו‪.‬‬
‫בתהליךתקין זה שחלוף‪ .‬לפעמים מתרחש‬
‫טרנס איוחוי של חלקי כרומוזמים בין‬
‫אחרים שלא היינו אמורים הלחיף בינהם‪.‬‬
‫• ‪ 9‬ו ‪ 23‬מחליפיפם בינהם מקטעים‪ .‬לכן‬
‫איחוי לא תקין כרומוזום חדש‪.‬‬
 ‫‪CML‬‬
‫• האיחוי השגוי יוצר כרומוזומים שהם‬
‫חצי ‪ 9‬וחצי ‪.22‬‬
‫• נוצר גן מאוחה הנקרא ‪BCR-ABL‬‬
‫• האיחוי הזה גורם לגן ‪ ABL‬לאבד את‬
‫הבקרה הטבעית שלו ולהפוך‬
‫לאונקוגן‪.‬‬

‫נמצא בכרומווזום ‪ 9‬והוא תיקן ‪ABL‬‬

‫שם‬
‫דוגמאות נוספות לטרנסלוקציות הגורמות לסוגי סרטן‬
‫‪:‬ספציפיים‬
‫גנים שלא היו אמורים‬
‫להתחבר לעולם‪.‬‬
‫כאשר יש זיהוי של המוטציה וסוג הסרטן זה עשוי‬
‫לשמש להתאמת הטיפול‬

‫תרופה זו‬
‫האריכה פי ‪2‬‬
‫את אורך חיי‬
‫‪.‬חולים אלו‬
‫סרטן נגרם כתוצאה מפגיעה במגוון גנים שונים‬
‫• מעל ‪ 500‬גנים ידועים כפגועים בסוגי סרטן שונים‪.‬‬
‫התפתחות סרטנית היא תהליך רב שלבי של צבירת מוטציות‬

‫כלתא‬
‫מכיל‬
‫מספר‬
‫מוטצייות‬
‫‪.‬שונות‬

‫• זה בולט במיוחד בהתפתחות סרטן מעי‬

‫ברוב סוגי הסרטן יש צבירת‬
‫מוטציות בגנים רבים‪:‬‬
‫כל תא סרטני צריך לרכוש לעצמו את אותן המיומנויות‬

‫מיומנויות אלו כוללות‪:‬‬

‫• התחמקות ממערכות הבקרה‬
‫השונות של התא‬
‫• יכולות גדילה וחלוקה‬
‫• יכולת תנועה ויצירת כלי דם‬
‫• יכולת התחמקות ממערכת‬
‫החיסון‬
‫• יצירת דלקת‬
‫החשיבות להכיר את המוטציות הגורמות לסרטן‬
‫להכיר‬
‫אתה‬
‫מחלה‬
‫למצוא‬
‫טיפול‬
‫באיזה‬
‫שלב‬
‫נמצא‬
‫הסרטן‬
‫לפתח‬
‫ידע‬
 ‫בדיקות גנטיות בסרטן‬
‫זיהוי המוטציות‪ :‬בדיקות לרצפי גנים הידועים כקשורים להתפתחות הסרטנית‬
‫• עשוי לעזור בסיווג סוג הסרטן ובהתאמת טיפול‬
‫• עשוי לשמש לדיאגנוזה מוקדמת‪ -‬איבחון סרטן‪ .‬זיהוי מוקדם יכול להגדיל סיכויי‬
‫החלמה‪.‬‬
 ‫בדיקת נשאות למוטציה בגנים ל‪BRCA -‬‬
‫• מדובר בבדיקת דם ממנה מפיקים דנ"א‪.‬‬
‫• הבדיקה האולטימטיבית‪ :‬בודקים את רצף הגנים הספציפיים ומשווים לרצף המוכר כתקין‪.‬‬

‫• תשובות אפשריות‪:‬‬
‫תשובה חיובית‪ -‬יש מוטציה ברצף שאופיינה כפוגעת בגן‪ .‬כאשר מתקבלת תשובה חיובית‪,‬‬
‫לרוב מומלץ שקרובי משפחה נוספים ייבדקו‪.‬‬
‫תשובה שלילית‪ -‬אין מוטציה ברצף‪ .‬זה לא אומר שאין סיכוי לחלות‪ ,‬אך לא סיכון מוגבר‬
‫משל כלל האוכלוסיה‪.‬‬
‫תשובה לא חד‪-‬משמעית‪ -‬יש מוטציה ברצף אך לא ברור אם היא פוגעת בתיפקוד הגן‪.‬‬
‫בדיקה זו עדיין די יקרה ולכן אלא אם יש סיבה מיוחדת (סיכון גבוה‪ ,‬מוצא‬
‫אחר מאלה של המוטציות העיקריות) היא לרוב לא מתבצעת‪.‬‬

‫הבדיקות המוצעות כיום לרוב האוכלוסיה בסיכון בארץ בודקות מוטציות‬

‫מוכרות וספציפיות‪.‬‬

‫• יתרונות‪ :‬יותר זול (כ‪ ₪ 400-‬במקום ‪ 2000‬דולר)‪ ,‬אין תשובות לא ברורות‪.‬‬

‫• חסרונות‪ :‬יתכן ומפספסים מוטציות אחרות בגנים אלו‪.‬‬
 ‫המוטציות הנפוצות בגנים ל‪BRCA -‬‬
‫• אצל יהודים ממוצא אשכנזי‪ :‬שלוש מוטציות נפוצות (‪ 1‬מתוך ‪ 40‬בריאות היא נשאית)‬
‫‪BRCA1: 185delAG‬‬
‫‪BRCA1: 5382insC‬‬
‫‪BRCA2: 6174delT‬‬
‫כ‪ 12%-‬מחולות סרטן שד ממוצא זה נשאיות של אחת המוטציות האלו‪ ,‬וכ‪ 30% -‬מחולות סרטן השחלה ממוצא זה‪.‬‬
‫‪ 20%‬מתוך החולות לפני גיל ‪20‬‬
‫אם יש במשפחה סרטן שד ושחלה‪ -‬הסיכוי לנשאות הוא ‪.70%‬‬
‫אם יש במשפחה רק סרטן שד‪ -‬הסיכוי לנשאות הוא כ‪.50%-‬‬
‫אמנם נדיר‪ ,‬אך גם גברים יכולים לחלות‪.‬‬
‫מוטציות נפוצות באוכלוסיה ממוצאים אחרים‪:‬‬
‫• אצל יוצאי עירק‪BRCA1 – 185delAG :‬‬
‫• אצל יוצאי תימן‪BRCA2 – 8765delAG :‬‬
‫• אצל יוצאי פרס‪Y1017X BRCA1 :‬‬

‫בדיקה נוספת‪ :‬סקר ל‪ 66-‬גנים שונים שמעורבותם נפוצה בסרטן‪.‬‬

‫יתרונות‪ :‬אפשר גם מרוק‪ ,‬טווח רחב יותר של מוטציות אפשריות‪.‬‬
‫חסרונות‪ :‬יקר (כ‪ )₪ 6000-‬ועדיין לא מכסה את כל האפשרויות‪.‬‬
 ‫ומה אם אישה מגלה שהיא נשאית?‬
‫• מעקב בדיקות תכופות לוודא שלא מתפתח סרטן‪.‬‬
‫• יש מצבים בהם יש המלצה לטיפולים מונעים כגון כריתת שד‪ ,‬שחלות וכו'‪.‬‬
 ‫בדיקה לנשים עם סרטן שד לקביעה אם יש צורך‬
‫בכימותרפיה‬
‫• ‪ -Mamaprint‬בודק את הביטוי של ‪ 70‬גנים הקשורים בממאירות והופעת גרורות‪.‬‬
‫• מתאים לנשים עם סרטן שד בשלב ‪ I‬או ‪ II‬בלבד (גידול פחות מ‪ 5-‬ס"מ)‪.‬‬
‫• מבוצע על רקמה שהוצאה מהגידול‪ -‬במידה ויש מספיק תאים סרטניים בודקים ביטוי‬
‫גנים ע"י צ'יפ גנטי‪.‬‬
‫• תוצאות‪ :‬סיכון גבוה או סיכון נמוך‪.‬‬