‫שיעור חזרה בגנטיקה‬

‫נושאים שנלמדו‬
‫• מושגים ועקרונות בסיסיים בגנטיקה‬
‫• מיוזה ואי הפרדה תקינה של כרומוזומים‬
‫• סוגי תורשה מנדלית‬
‫• תורשה לא מנדלית‬
‫• החומר הגנטי ומוטציות‬
‫• סרטן וגנטיקה‬
‫• תאחיזה ומרחקי רקומבינציה‬
‫• גנטיקה של אוכלוסיות‬
‫מושגים בסיסיים בגנטיקה‬
‫גנוטיפ‬ ‫•‬
‫פנוטיפ‬ ‫•‬
‫אלל‬ ‫•‬
‫גן‬ ‫•‬
‫דומיננטי‬ ‫•‬
‫רצסיבי‬ ‫•‬
‫הומוזיגוט‬ ‫•‬
‫הטרוזיגוט‬ ‫•‬
‫זן טהור‬ ‫•‬
‫הפלואידי‬ ‫•‬
‫דיפלואידי‬ ‫•‬
 ‫עקרונות בסיסיים‬
‫• עבור כל תכונה יש לכל אדם ‪ 2‬עותקים‪ -‬אללים‪.‬‬
‫• אלל רצסיבי יתבטא רק אם אין לצידו אלל דומיננטי‪.‬‬
 ‫שני הורים זנים טהורים‬
‫‪AA‬‬ ‫‪aa‬‬ ‫(אחד לאלל רצסיבי והשני לאלל‬
‫דומיננטי)‬
‫בדור ‪ 1F‬כל‬
‫הצאצאים‬ ‫‪Aa‬‬ ‫‪Aa‬‬
‫הטרוזיגוטיים‬

‫בהכלאה של שני הטרוזיגוטים‪:‬‬

‫‪1X AA‬‬
‫‪AA‬‬ ‫‪Aa‬‬ ‫‪aA‬‬ ‫‪aa‬‬ ‫‪1X aa‬‬
‫‪2X Aa‬‬
 ‫?איך ניתן להסביר את זה‬

‫האללים מועברים בחלוקה רנדומלית‬

 ‫בהינתן כי הצאצא מבטא פנוטיפ דומיננטי‬

‫‪2/3 Aa‬‬
‫‪1/3 AA‬‬
 ‫‪Aa‬‬ ‫‪aa‬‬
‫בהכלאה של הטרוזיגוט עם‬
‫הומוזיגוט רצסיבי‪:‬‬
‫‪Aa 50%‬‬
‫‪aa 50%‬‬
‫‪Aa aa aA aa‬‬
 ‫אבל מה אם ידועים רק הפנוטיפים?‬
‫‪1/2‬‬ ‫‪1/2‬‬

‫‪Aa‬‬ ‫‪aa‬‬ ‫‪AA‬‬ ‫‪aa‬‬

‫‪Aa aa aA aa‬‬ ‫‪Aa Aa aA aA‬‬

‫‪1/2‬‬

‫בסה"כ הסיכוי ל‪ aa -‬הוא‪:‬‬

‫‪X 1/2 = 1/4 1/2‬‬
 ‫הכלאת מבחן‪-‬‬
‫אבחנה בין הומוזיגוט דומיננטי להטרוזיגוט ע"י‬
‫הכלאה עם הומוזיגוט רצסיבי‬
‫?‪Is it PP or Pp‬‬

‫מספיק צאצא אחד עם פנוטיפ רצסיבי בכדי להכריע‬

‫‪Pp‬‬
 ‫חוק מנדל הראשון‪ :‬חוק ההפרדה (סגרגציה)‬
‫• כל אורגניזם מכיל שני עותקים (גנים) עבור כל תכונה‪.‬‬
‫• העותקים נפרדים כשהם יוצרים גמטות (במיוזה)‪ ,‬כך שכל גמטה נושאת‬
‫עותק אחד‪.‬‬
‫• כאשר שתי הגמטות מתלכדות במהלך ההפריה‪ ,‬הצאצא נושא שני עותקים‬
‫האחראיים לתכונה הספציפית‪.‬‬

‫חוק מנדל השני‪ :‬חוק ההתפלגות‬

‫העצמאית‬
‫אללים בעלי מאפיינים שונים מחולקים בין‬
‫הגמטות בלי תלות של אחד במשנהו‪.‬‬
‫תא דיפלואידי מיצור מסויים מכיל פי ‪ 2‬יותר חומר גנטי מאשר‬
‫תא האפלואידי‪ ,‬מאותו יצור‪.‬‬

‫‪Germ tissue‬‬ ‫‪somatic tissue‬‬

‫‪n chromosomes‬‬ ‫‪12‬‬
‫‪2n chromosomes‬‬
 ‫מיוזה (‪)Meiosis‬‬

‫שלב ‪ :S‬הכפלת הכרומוזומים‬

‫פרופאזה ‪ :I‬כל כרומוזום מוצא‬

‫את הכרומוזום ההומולוג לו‬
‫מטפאזה ‪:II‬‬ ‫(‪)Pairing‬‬
‫סידור‬
‫כרומטידות‬
‫על מישור‬ ‫מטפאזה ‪ :I‬סידור כרומזומים על‬
‫המשווה‬ ‫מישור המשווה‬
‫אנאפאזה ‪:II‬‬
‫הפרדת‬
‫כרומטידות‬
‫לקטבים‬
‫אנפאזה ‪ : I‬הפרדת‬
‫כרומוזומים הומולוגים‬
‫לקטבים‪.‬‬
‫ציטוקינזה‪ :‬היפרדות התאים ויצירת גמטות‬ ‫‪13‬‬
 ‫למה חשוב לשמור על מגוון גנטי?‬

‫ככל שהשונות הגנטית גדולה יותר‪:‬‬

‫הסיכוי לביטוי של מחלות ופגמים קטן יותר‬ ‫•‬

‫מתאפשרת התאמה לסביבה ולשינויים בסביבה‬ ‫•‬
‫מאפשר ליצירת מינים חדשים ותהליכים אבולוציוניים‬ ‫•‬
 ‫שחלוף (‪Crossing Over(:‬‬
‫החלפת מקטעי ‪ DNA‬בין כרומוזומים הומולוגים (לא כרומטידות‬
‫אחיות)‬

‫החלפת קטעי כרומוזומים‬

‫(שחלוף) במתרחש בתהליך‬
‫הקרוי‬
‫רקומבינציה הומולוגית‬
‫(‪Homologous‬‬
‫‪)recombination‬‬

‫‪15‬‬
‫אי‪-‬הפרדה תקינה של כרומוזומים ((‪Non-disjunction‬‬
‫מיוזה ‪I‬‬ ‫מיוזה ‪II‬‬
‫במעקב אחר‬
‫‪ 2‬כרומוזומים‪:‬‬
‫אדום וכחול‬
‫‪4n‬‬

‫•ארוע נדיר‬
‫•מתרחש במהלך האנפאזה (היפרדות הכרומוזומים או כרומטידות לקטבים)‬
‫•יכול לקרות בחלוקה הראשונה או השניה‪.‬‬
‫אם אחת מתוך הגמטות שנוצרו תשתתף ביצירת הזיגוטה‬
‫תווצר בעובר חריגה מכמות כרומוזומים תקינה‬
‫‪16‬‬
 ‫‪Aneuploidy‬‬
‫‪Monosomy‬‬
‫למשל מונוזומיה של כרומוזום‬
‫‪ X‬באדם גורמת לתסמונת‬
‫)‪Turner (45;XO‬‬

‫‪Trisomy‬‬
‫למשל טריזומיה‬
‫של כרומוזום ‪ X‬באדם (‪)XXX;47‬‬

‫‪17‬‬
‫סוגי תורשה מנדלית‬

‫• אוטוזומלית רצסיבית‬
‫• אוטוזומלית דומיננטית‬
‫• בתאחיזה ל‪ X-‬רצסיבית‬
‫• בתאחיזה ל‪ X-‬דומיננטית‬
‫• בתאחיזה ל‪Y -‬‬
‫• מיטוכונדריאלית‬

‫‪18‬‬
 ‫בתורשה אוטוזומלית‬
‫רצסיבית‪:‬‬
‫‪Aa‬‬ ‫‪Aa‬‬ ‫• חולים הם בהכרח הומוזיגוטים‬
‫רצסיביים‪aa -‬‬
‫• הורים בריאים לילדים חולים הם בהכרח‬
‫הטרוזיגוטיים‪Aa -‬‬
‫• מה לגבי אחים בריאים לילדים חולים?‬

‫‪a‬‬ ‫‪A‬‬
‫‪Aa‬‬ ‫‪AA‬‬ ‫‪A‬‬

‫‪A-‬‬ ‫‪aa‬‬ ‫‪aa‬‬ ‫‪aa‬‬ ‫‪Aa‬‬

‫‪X‬‬
‫‪a‬‬

‫‪Aa= 2/3‬‬
‫‪AA= 1/3‬‬
 ‫מאפייני תכונה אוטוזומלית רצסיבית‬
‫•שני המינים יכולים להיות חולים ולהעביר את התכונה‬
‫בתורשה‪.‬‬
‫•התכונה יכולה "לדלג דור"‪.‬‬
‫•לשני הורים חולים תמיד יהיו ילדים חולים‪.‬‬
‫•הורה לילד חולה יכול להיות חולה בעצמו או נשא‬
‫(הטרוזיגוט אשר כולל אלל "חולה" אחד)‪.‬‬
‫•בממוצע‪ ,‬יש הרבה יותר נשאים מחולים‪.‬‬
‫עקרונות ההורשה של מחלה אוטוזומלית דומיננטית‬

‫האלל הבריא הוא רצסיבי ודוקא האלל הפגוע הוא דומיננטי‪.‬‬ ‫•‬
‫גם זכרים וגם נקבות יכולים להיות חולים‪.‬‬ ‫•‬
‫שני המינים יכולים להעביר את התכונה בתורשה‪.‬‬ ‫•‬
‫התכונה מופיעה בכל דור (אין "דילוגי דורות")‪.‬‬ ‫•‬
‫אם ההורה חולה יש לילד לפחות ‪ 50%‬להיות חולה‪.‬‬ ‫•‬
‫לילד חולה תמיד יהיה הורה אחד חולה לפחות‪.‬‬ ‫•‬
‫אין מצב של נשא (ההטרוזיגוט הוא חולה)‪.‬‬ ‫•‬
‫רוב האוכלוסיה היא בריאה ועל כן הומוזיגוטית רצסיבית‪.‬‬ ‫•‬
‫הורשה על כרומוזום ‪Y‬‬
‫• משפיעה רק על זכרים‬
‫• עוברת בתורשה מאב לבן בלבד‬
‫• אין הרבה מחלות כאלו‬
‫• רוב המחלות מסוג זה הן בעיות ביצירת זרע‬
 ‫הורשה רצסיבית על כרומוזום ‪X‬‬

‫• יותר זכרים חולים מאשר נקבות‪.‬‬

‫• זכרים לא יכולים להיות "נשאים"‪.‬‬
‫• כל הבנות של אב חולה הן "נשאיות"‪.‬‬
‫• זכרים של אב חולה הם לרוב לא חולים‪.‬‬
‫• דוגמאות‪ :‬עיוורון צבעים‪ ,‬המופיליה‪ ,‬מחלת‬
‫דושן (ניוון שרירים)‪ ,‬חסר ב‪. G6PD -‬‬
 ‫הורשה דומיננטית על כרומוזום ‪X‬‬
‫•מדובר במחלות נדירות‬
‫•יותר נקבות חולות מזכרים‬
‫•זכרים חולים מעבירים את המחלה לכל בנותיהם אך לא לאף אחד‬
‫מבניהם‪.‬‬
‫•(אם נראה בעץ משפחתי שמחלה עוברת מאב לבן אזי המחלה לא על‬
‫‪.)X‬‬
 ‫‪Dosage compensation‬‬
‫פיצוי כמותי לתכונות המצויות על כרומוזום ה‪X-‬‬
‫• בשלב הראשון של התפתחות הנקבה‪ -‬שני העותקים של כרומוזומי ה‪X -‬‬
‫פעילים (אקטיביים)‪.‬‬
‫בהמשך ההתפתחות אחד מכרומוזומי ה‪ X-‬בנקבה עובר השתקה‪.‬‬
‫• ההשתקה היא רנדומלית‪ -‬בחלק מהתאים זה יהיה העותק ממקור אמהי‬
‫ובחלק ממקור אימהי‪.‬‬
‫• התהליך הזה אינו הפיך‪ -‬ברגע שכרומוזום אחד הושתק‪ ,‬הוא ימשיך להיות‬
‫מושתק גם בחלוקות של אותו התא‪.‬‬

‫הכרומוזום המושתק נדחס ונראה ציטולוגית‬

‫‪ (Barr body).‬כגופיף כרומטיני צבוע חזק‬
‫‪Mitochondrial inheritance‬‬

‫‪Mitochondria‬‬
‫‪Chloroplast‬‬
‫אברונים עם ‪ DNA‬מעגלי עצמאי‬

‫הבדלים בין ‪ DNA‬גרעיני לציטופלסמי‪:‬‬

‫‪Nuclear DNA‬‬ ‫‪Cytoplasmic DNA‬‬

‫לינארי‬ ‫מעגלי‬

‫‪ 2‬עותקים בתא (דיפלואידי)‬ ‫עותקים רבים בתא‬

‫(מאות עד אלפים)‬

‫תרומה אבהית ואמהית שווה‬ ‫תרומה אמהית בלבד‬

)mtDNA( ‫ המיטוכונדריאלי האנושי‬DNA-‫מפה של ה‬

‫מוטציות בגנים‬
‫מיטוכונדריאלים‬
‫מראות דגם‬
‫הורשה אמהית‬

The human
mitochondrial genome
contains 37 genes,
mostly tRNA, rRNA.
Only 13 genes
encode polypeptides
‫דוגמאות לשושלות בהן הפרטים פגועים בגן מיטוכונדריאלי‬

‫הורשה אמהית‪:‬‬

‫• העברת המחלה רק מאמהות לכל צאצאיהן‬

‫• אב חולה לא מעביר המחלה לאף אחד מילדיו‬
The mitochondrial genetic bottleneck

Adopted from: Nat Rev Genet. 2005 May; 6(5): 389–402

 ‫תכונה דיהיברידית‪:‬‬
‫בהכלאה של שני‬
‫הטרוזיגוטים ל‪2-‬‬
‫הגנים‪ ,‬כל תכונה‬
‫מתפלגת עצמאית‪ ,‬אך‬
‫שילוב התכונות ‪9:3:3:1‬‬
 ‫סוגים של הורשה לא‪-‬מנדלית‬
‫• דומיננטיות חלקית (נקרא גם דומיננטיות לא מלאה או חצי‬
‫דומיננטיות)‬
‫• קו‪-‬דומיננטיות‬
‫• מצבים בהם לא נראית ההורשה המנדלית מבחינה‬
‫פנוטיפית‪.‬‬
 ‫דומיננטיות חלקית‬
‫• יכולה להתרחש כאשר יש אינטראקציה בין אללים באותו הגן‪.‬‬
‫• ההטרוזיגוט אינו זהה לאף הומוזיגוט‪ ,‬הוא שילוב בין הפנוטיפים אך מעט יותר דומה לפנוטיפ‬
‫הדומיננטי‪.‬‬
 ‫הורשה קו‪-‬דומיננטית‬
‫מצב בו שני האללים משפיעים על‬
‫הפנוטיפ באותה המידה (אין אלל אחד‬
‫דומיננטי)‪.‬‬
‫לכן ההטרוזיגוט שונה משני סוגי‬
‫ההומוזיגוטיים‪.‬‬
‫זה קורה כאשר כל אחד מהאללים‬
‫מתבטא ומייצר חלבון מעט שונה‪.‬‬
‫‪.‬‬
‫דוגמא להורשה קו‪-‬דומיננטית‪ :‬סוגי הדם‬
‫בבקרה על קבוצות הדם‪ ,‬יש ‪ 3‬אללים‪:ABO -‬‬
‫‪ A+B‬קו‪-‬דומיננטיים‬
‫‪ O‬רצסיבי‬
‫‪.‬‬
‫פנוטיפ‬ ‫גנוטיפ‬ ‫גנוטיפ‬
‫(דרך כתיבה א')‬ ‫(דרך כתיבה‬
‫ב')‬
‫‪A‬‬ ‫‪IAIA or IAi‬‬ ‫‪AA or AO‬‬
‫‪B‬‬ ‫‪IBIB or IBi‬‬ ‫‪BB or BO‬‬
‫‪AB‬‬ ‫‪IAIB‬‬ ‫‪AB‬‬
‫‪O‬‬ ‫‪ii‬‬ ‫‪OO‬‬
‫מצבים של הורשה מנדלית המטעים מבחינה‬
‫פנוטיפית‬
‫• פנוטיפ לטאלי‬
‫• פנוטיפ פליאוטרופי‬
‫• גנטיקה מעורבת‬
‫• אפיסטזיס‬
‫• אינטראקציות נוספות בין גנים כגון‪ :‬גנים משלימים‪ ,‬סופרסיה‬
 ‫אפיסטזיס ‪Epistasis‬‬
‫‪ ‬כאשר פעילות של גן אחד ממסכת על הפעילות של הגן‬
‫האחר ולכן לא ניתן לדעת מהו הגנוטיפ של הגן האחר‪.‬‬
‫לדוגמא‪ :‬אם גן לקרחות יתבטא‪ ,‬לא נראה ביטוי של הגן לצבע‬
‫שיער (למרות שההתפלגות שלו היא מנדלית)‬

‫‪ ‬דוגמא נוספת כאשר שני גנים מקודדים לאנזימים באותו תהליך‬

‫ביוכימי‪:‬‬
‫אם התוצר של גן ‪ 1‬אינו נמצא בגלל מוטציה הומוזיגוטית שיש לפרט‬
‫מסוים‪ ,‬זה יהיה בלתי אפשרי לדעת מהו הגנוטיפ בגן מספר ‪.2‬‬
 ‫מבחן קומפלמנטציה‬

‫‪A‬‬ ‫‪B‬‬ ‫‪C‬‬

‫איך ניתן לקבוע‬

‫האם המוטציות‬
‫הן באותו הגן‬
‫או בגנים שונים‬
‫?במסלול‬
 ‫אפיסטזיס של גנים משלימים – ‪Complementary‬‬
‫כאשר צריך שילוב מסויים של אללים מ‪ 2-‬גנים בכדי‬
‫שהפנוטיפ יתבטא‬
‫לדג' בצבע פרח‪:‬‬
‫בכדי שיתבטא צבע סגול‪ :‬בכל אחד מהגנים צריך להתבטא אלל‬
‫דומיננטי‪.‬‬
‫בכדי שיתבטא צבע לבן‪ :‬מספיק שבגן אחד יהיה גנוטיפ הומוזיגוטי רצסיבי‪.‬‬
‫‪C‬‬ ‫‪P‬‬
 9 ,‫אך כאשר יש אינטראקציה בין גנים‬
AB aB ‫היחסים האלה משתנים בהתאם לסוג‬
:‫האינטראקציה‬
Ab ab 9
9 6
Complementary 7 AB aB
AB aB ‫גנים משלימים‬ 4
Ab ab
Ab ab 9 3
3
1 AB aB Rec. Epistatic
Additive
‫גנים משלימים עם השפעה מצטברת‬
‫אפיסטזה רצסיבית‬
Ab ab

3 1

13 Non- Interaction 3

AB aB AB aB
15 12
Ab ab AB aB Ab ab

3 1
Rec. Suppressor Ab ab Dom. Epistatic
‫אפיסטזה דומיננטית‬
Duplicate 1
‫גנים כפולים‬
 ‫חדירות ורמת ביטוי של פנוטיפ‬
‫חדירות‪Penetrance : -‬‬
‫• האחוז של פרטים באוכלוסיה עם אלל מסויים אשר מבטאים אותו פנוטיפית‪.‬‬
‫• בהורשה מנדלית קלאסית מדובר ב‪100%-‬‬
‫• אחוז החדירות קטן מ‪ 100-‬במצבים כמו אפיסטזיס (אינטראקציות בין גנים) ואינטראקציות בין גנים‬
‫לגורמי סביבה‪.‬‬

‫רמת ביטוי פנוטיפי‪: -Expressivity‬‬

‫• כאשר ייתכנו פנוטיפים מגוונים לאותו הגנוטיפ‪ -‬זוהי המידה בה אלל מבוטא מבחינה פנוטיפית‪.‬‬

‫חדירות ורמות ביטוי משתנות עשויות לסבך את האנליזה של עצי משפחה‪.‬‬

 ‫?מהו המידע הגנטי‬

‫דנ"א‪ -‬חומצות הגרעין אשר מקודדות לכל‬

‫ההוראות הגנטיות בכל התאים החיים‪.‬‬

‫גן‪ -‬היחידה הבסיסית של מידע גנטי‪ .‬הגנים‬

‫קובעים את התכונות המורשות‪.‬‬

‫כרומוזום‪ -‬יחידת האיחסון של הגנים‪.‬‬

‫גנום‪ -‬סה"כ האינפורמציה הגנטית ביצור חי‪.‬‬

‫‪41‬‬
 ‫מבנה הדנ"א‪Deoxyribonucleic acid :‬‬
‫• פולימר של‬
‫חומצות גרעין עם‬ ‫זרחה‬
‫שלד‬
‫סוכר‪-‬פוספט‪.‬‬ ‫‪ACTG‬‬
‫• המונומר (אבן‬
‫הבניין הבסיסית)‬ ‫סוכר‬ ‫בסיס חנקני‬
‫נקרא נוקלאוטיד‪.‬‬

‫דה‪-‬אוקסי‬
‫ריבוז‬
 ‫יש זוגות בסיסים קבועים‬

‫‪ A‬נקשר ל‪ T-‬בשני קשרי מימן‪.‬‬

‫‪ G‬נקשר ל‪ C -‬בשלושה קשרי‬
‫מימן‪.‬‬
‫אירגון הדנא בכרומזום‬

‫נוקלאוזומים‬

‫כרומטין‬

‫כרומזום‬
 ‫הגנום האנושי‬

‫הקריוטיפ של רוב תאי הגוף מכיל ‪46‬‬

‫כרומוזומים‬
‫כלומר ‪ 23‬זוגות כרומוזומים הומולוגיים ‪:‬‬

‫• ‪ 22‬זוגות של כרומוזומים אוטוזומלים‬

‫• זוג כרומוזומי מין‬
‫‪ XY‬זכרים‪.‬‬
‫‪ XX‬נקבות‪.‬‬

‫‪45‬‬
 ‫החומר הגנטי‪ :‬מדנ"א לרנ"א לחלבון‬

‫שעתוק‬ ‫תרגום‬
 ‫רנ"א‪Ribonucleic acid :‬‬
‫הרנ"א דומה לדנ"א מלבד לכך ש‪:‬‬
‫‪ .1‬הוא מורכב מגדיל אחד ולא שניים‪.‬‬
‫‪ .2‬הבסיס אורציל (‪ )U‬מחליף את תימין (‪.)T‬‬
‫‪ .3‬בשלד הגדיל יש ריבוז ולא דאוקסיריבוז‪.‬‬
‫‪Deoxyribose and Ribose‬‬
 Nucleus
Messenger RNA
Messenger RNA is transcribed in the nucleus.

Lysine mRNA
Phenylalanine tRNA Transfer RNA
The mRNA then enters the cytoplasm and attaches
Methionine to a ribosome. Translation begins at AUG, the start
codon. Each transfer RNA has an anticodon
whose bases are complementary to a codon on the
mRNA strand. The ribosome positions the start
codon to attract its anticodon, which is part of the
tRNA that binds methionine. The ribosome also
binds the next codon and its anticodon.

anticodon
Ribosome

mRNA Start codon

 ‫קוד החלבונים‬
‫• כל ‪ 3‬בסיסי רנ"א מהווים קודון‪.‬‬
‫• ישנם ‪ 64‬קודונים שונים‪ ,‬רובם מקודדים לחומצות אמינו‪.‬‬
‫• בתחילת הרצף תמיד מופיע קודון התחלה‪.AUG -‬‬
‫• בסוף הרצף תמיד יופיע קודון סיום‪ .‬יש ‪ 3‬אפשרויות‪.UGA UAA UAG :‬‬
 ‫נזקים לדנ"א = מוטציות‬
‫• מוטציה היא שינוי ברצף הדנ"א שעלול לגרום לפגיעה בתפקוד‬
‫התא‪.‬‬
‫דנ"א מוטנטי‬ ‫דנ"א תקין‬
‫‪TGG ACG ATG CGG ACC‬‬ ‫‪TGG ACG TTG CGG ACC‬‬

‫חלבון פגום‬ ‫חלבון תקין‬

‫תפקוד תאי לקוי‬ ‫תפקוד תאי תקין‬

‫חשיפה ל‪UV -‬‬ ‫קרינה מייננת‬ ‫חשיפה‬ ‫טעויות‬
‫כימית‬ ‫בשכפול‬

‫מוטציות מתרחשות בתאים נורמלים כל העת‪ ,‬וזאת כתוצאה מ‪:‬‬

‫• טעויות אקראיות בשכפול הדנ"א בעת חלוקת התא‪.‬‬
‫• השפעת חומרים מסרטנים וקרינה‪.‬‬
 ‫יש לסוגי המוטציות הנקודתיות שמות‬
‫שקט‬ ‫חסר הגיון‬ ‫ללא הגיון‬ ‫קריאה דרך‬
 ‫שלבים בהתפתחות סרטנית‬

‫תא נורמלי‬
‫גרורות‬

‫גרורו‬ ‫חלוקה לא‬

‫ת‬ ‫מבוקרת‬

‫נזקי דנ"א‬
‫‪X‬‬
‫התחמקות ממע'‬ ‫‪X‬‬
‫‪X‬‬
‫החיסון‬ ‫פגיעה‬ ‫‪X‬‬
‫באפופטוזיס‬

‫יצירת כלי דם‬

‫התפתחות סרטנית היא תהליך רב שלבי של צבירת מוטציות‬

‫• זה בולט במיוחד בהתפתחות סרטן מעי‬

‫האם סרטן היא מחלה תורשתית?‬
 ‫מוטציות בתאים סומטים לעומת תאי נבט‬
‫מוטציות יכולות להתרחש בתאי הנבט (מין) ‪Germ line‬‬
‫או בתאים סומטיים‪.‬‬

‫• מוטציות בתאי הנבט יופיעו בכל תאי הבוגר‪.‬‬

‫• מוטציות בתאים סומטיים יופיעו רק בחלוקות התא‬
‫המסויים‪.‬‬
‫• מוטציה סומטית יכולה לגרום לסרטן ברקמת התא‬
‫המוטנט‪.‬‬
‫דוגמה למוטציה סומטית‬
‫בתא עוברי המשפיעה על‬ ‫• רק מוטציות בתאי הנבט מורשות לדור הבא‪.‬‬
‫שורת תאים ממנה מתפתחת‬
‫הרישתית‪.‬‬
 ‫• ‪ 2‬קבוצות גנים שמבקרים את חלוקת התא שיכולים להיות מוטנטים‪:‬‬
‫‪ -Proto-oncogenes‬תפקידם לעודד חלוקה (מוטציות שיגרמו לביטוי ביתר‪gain of-‬‬
‫‪ -function‬יעודדו חלוקות תא לא מבוקרות)‬

‫‪ -Tumor suppressors‬תפקידם לעצור חלוקה (מוטציות שיגרמו לחוסר ביטוי‪loss -‬‬

‫‪ -of function‬גם כן יעודדו חלוקות תא לא מבוקרות)‪.‬‬
 ‫בדיקת נשאות למוטציה בגנים ל‪BRCA -‬‬
‫• מדובר בבדיקת דם ממנה מפיקים דנ"א‪.‬‬
‫• הבדיקה האולטימטיבית‪ :‬בודקים את רצף הגנים הספציפיים ומשווים לרצף המוכר כתקין‪.‬‬

‫• תשובות אפשריות‪:‬‬
‫תשובה חיובית‪ -‬יש מוטציה ברצף שאופיינה כפוגעת בגן‪ .‬כאשר מתקבלת תשובה חיובית‪,‬‬
‫לרוב מומלץ שקרובי משפחה נוספים ייבדקו‪.‬‬
‫תשובה שלילית‪ -‬אין מוטציה ברצף‪ .‬זה לא אומר שאין סיכוי לחלות‪ ,‬אך לא סיכון מוגבר‬
‫משל כלל האוכלוסיה‪.‬‬
‫תשובה לא חד‪-‬משמעית‪ -‬יש מוטציה ברצף אך לא ברור אם היא פוגעת בתיפקוד הגן‪.‬‬
‫בחלק מסוגי הסרטן מדובר בחיבור לא תקין של חלקי‬
‫כרומוזומים‬
‫• ב‪CML= chronic myeloid -‬‬
‫‪ leukaemia‬יש טרנסלוקציה‬
‫אשר מתרחשת בין כרומוזום ‪9‬‬
‫לכרומוזום ‪ 22‬ליצירת‬
‫כרומוזום לא תקין (כרומוזום‬
‫פילדלפיה)‪.‬‬
 ‫בדיקת נשאות למוטציה בגנים ל‪BRCA -‬‬
‫• מדובר בבדיקת דם ממנה מפיקים דנ"א‪.‬‬
‫• הבדיקה האולטימטיבית‪ :‬בודקים את רצף הגנים הספציפיים ומשווים לרצף המוכר כתקין‪.‬‬

‫• תשובות אפשריות‪:‬‬
‫תשובה חיובית‪ -‬יש מוטציה ברצף שאופיינה כפוגעת בגן‪ .‬כאשר מתקבלת תשובה חיובית‪,‬‬
‫לרוב מומלץ שקרובי משפחה נוספים ייבדקו‪.‬‬
‫תשובה שלילית‪ -‬אין מוטציה ברצף‪ .‬זה לא אומר שאין סיכוי לחלות‪ ,‬אך לא סיכון מוגבר‬
‫משל כלל האוכלוסיה‪.‬‬
‫תשובה לא חד‪-‬משמעית‪ -‬יש מוטציה ברצף אך לא ברור אם היא פוגעת בתיפקוד הגן‪.‬‬
 ‫מהן בדיקות סקר גנטיות?‬
‫• כ‪ 3% -‬מהתינוקות נולדים עם מחלה או פגם גנטי‪.‬‬
‫• אם ידועה מחלה משפחתית‪ :‬ניתן ללכת לייעוץ גנטי הכולל בניית עץ משפחה וכו'‪ .‬אבל‬
‫מה אם לא ידועה אף מחלה תורשתית?‬
‫• בדיקות הסקר הגנטיות נועדו לאוכלוסיה הרחבה על מנת לבדוק הימצאות של המחלות‬
‫הגנטיות הקשות והשכיחות ביותר‪.‬‬
‫• ‪ 2‬סוגים של בדיקות גנטיות‪:‬‬
‫לנשאות (בדיקת ההורים של היילוד)‬
‫למחלה עצמה (בדיקת העובר ו‪/‬או היילוד ישירות לאחר הלידה)‪.‬‬
 ‫מתי נעשות בדיקות סקר גנטיות?‬
‫• בדיקת נשאות (של ההורים)‪ :‬לפני חתונה‪ /‬שידוך‪ ,‬לפני הריון‪ ,‬במהלך‬
‫הריון‬
‫• איבחון טרום לידתי‪ :‬במהלך הריון‪ ,‬בהפריית מבחנה‬
‫• איבחון לאחר הלידה‪ :‬ביילודים‬
 ‫בדיקות לנשאות למחלות גנטיות‬
‫נעשות לפני או במהלך ההריון‬
‫• כשמדובר במחלה דומיננטית‪ :‬תינוק חולה יוולד רק להורה חולה (הנושא‬
‫אלל דומיננטי) ולכן יש מידע מוקדם‪.‬‬

‫• על כן‪ ,‬רוב בדיקות הסקר הן למחלות רצסיביות‪ ,‬בכדי לבדוק מקרים בהם‬
‫ההורים בריאים אך נשאים‪ .‬הסיכון לצאצא במקרה זה הוא ‪ 25%‬במידה ושני‬
‫הוריו נשאים‪.‬‬
 ‫בדיקות לתסמונת דאון בעובר במהלך ההריון‬
‫שקיפות עורפית‬
‫(שבוע ‪)10-12‬‬ ‫• שקיפות עורפית (אולטראסאונד)‬
‫סקירת‬ ‫מי שפיר‬
‫מערכות‬
‫מוקדמת‬
‫(שבוע ‪)16-20‬‬ ‫• חלבון עוברי‬
‫(שבוע ‪)14-16‬‬ ‫דנ"א וקריוטיפ‬ ‫• סיסי שילייה‬
‫(כרומוזומים)‬
‫סיסי שיליה‬ ‫חלבון עוברי‬
‫(שבוע ‪)16-18‬‬
‫סקירת‬
‫מערכות‬
‫• מי שפיר‬
‫(שבוע ‪)10-13‬‬
‫מאוחרת‬
‫(שבוע ‪)19-24‬‬

‫• השקיפות העוברית והחלבון העוברי מזהים את המחלה ב‪ 85% -‬מהמקרים‪ .‬הבדיקות‬

‫הגנטיות (סיסי שילייה ומי שפיר) מזהות במעל ‪.99.4%‬‬
‫בבדיקת סיסי שיליה ומי שפיר מקבלים קריוטיפ עוברי‬
The use of comparative genomic hybridization
(CGH) MicroArray for identifying insertions
and deletions

patient DNA Healthy Control cy3

cy5

Deletions in Insertions in patient

patient
‫?איך מזהים טריזומיות משברי דנ"א עוברי בדם האם‬

‫• במקרה של הריונות תקינים‪ ,‬נשמר יחס‬

‫קבוע בין כמות המקטעים מכל כרומוזום‪.‬‬

‫• אם מספר הכרומוזומים של העובר אינו‬

‫תקין‪ ,‬היחס האמור משתנה‪ .‬לדוגמה אם‬
‫העובר לוקה בטריזומיה ‪ 21‬ישתחררו לדם‬
‫האם יותר מקטעים עובריים מכרומוזום ‪.21‬‬

‫• מזהים הבדלים אלה על ידי ספירת מיליוני‬

‫מולקולות של ‪ DNA‬עוברי‪ .‬הספירה נעשית‬
‫בטכנולוגיות‪ ‬ריצוף ‪  DNA‬מתקדמות ‪Next‬‬
‫‪Generation DNA Sequencing‬‬
 ‫בדיקות סקר בתינוקות לאחר לידה‬
‫• הבדיקות הן למחלות לרוב מטאבוליות מורשות (גנטיות)‪.‬‬
‫• הבדיקות עצמן אינן גנטיות (אינן בודקות רצף דנ"א או נוכחות‬
‫מוטציה מסויימת)‪ ,‬אלא ביוכימיות (בדיקת רכיבים בדם)‪.‬‬
‫• כיום בדיקת הסקר לתינוקות בארץ כוללת ‪ 12‬מחלות‪ -‬רובן‬
‫מטאבוליות‪.‬‬
‫• המטרה‪ :‬גילוי מוקדם לצורך טיפול מניעתי‪.‬‬
‫כאשר גנים מצויים בתאחיזה‪ ,‬רוב‬
‫הגמטות הן מסוג‪:‬‬

‫‪AB, ab‬‬

‫ורק גמטות מעטות הן‪:‬‬

‫‪Ab, aB‬‬
 ‫תאחיזה ומרחק גנטי‪:‬‬
‫כאשר גנים מצויים בתאחיזה רוב הסיכויים‬
‫שלא יתבצע ביניהם שיחלוף‪ .‬אללים שאינם‬
‫דורשים שיחלוף‪:‬‬
‫‪AB, ab‬‬

‫אללים שדורשים שיחלוף‬

‫(רקומביננטים)‪:‬‬
‫‪Ab, aB‬‬
‫• רק גנים קרובים על אותו כרומוזום נמצאים בתאחיזה‪.‬‬
‫• גנים הנמצאים על כרומוזומים שונים אינם בתאחיזה‪.‬‬
‫• גם גנים אשר רחוקים זה מזה על אותו כרומוזום אינם‬
‫בתאחיזה‪.‬‬
: 0% < recombination freq. < 50%
 ‫גנטיקה של אוכלוסיות‬
‫שיווי המשקל ע"ש הארדי‪-‬ווינברג ‪The Hardy-Weinberg equilibrium‬‬
‫‪ 2‬חוקרים שניסחו מסקנות ביחס לשכיחויות האללים והגנוטיפים באוכלוסיה‬

‫שכיחות האלל ‪A = p‬‬

‫שכיחות האלל ‪a = q‬‬

‫‪p+q=1‬‬

‫וילהלם ויינברג‬ ‫גודפרי הרולד הארדי‬ ‫‪The frequency of AA – p2‬‬

‫גרמניה‬ ‫אנגליה‬

‫‪The frequency of aa – q2‬‬

‫‪The frequency of Aa - 2pq‬‬

 ‫סה"כ התפלגות הגנוטיפים באוכלוסיה‬

The frequency of AA – p2

p2 + 2pq + q2 = 100% The frequency of aa – q2

The frequency of Aa - 2pq

A1A1
‫פנוטיפ‬ ‫גנוטיפ‬ .‫מס‬ %
A2A2 ‫פרטים‬
‫סגול‬ A1A1 98 49%
‫ורוד‬ A1A2 84 42%

A1A2 ‫לבן‬ A2A2 18 9%

‫סה"כ‬ 200 100%
Mirabilis -‫פרחי ה‬
‫משוואות הרדי‪-‬ויינברג מציגות מודל של אוכלוסייה‬

‫‪p+q=1‬‬

‫שכיחות אללית‬

‫‪p2 + 2pq + q2 = 1‬‬

‫שכיחות גנוטיפית‬
‫הנחות היסוד לאוכלוסיה שנמצאת בשיווי משקל ‪: Hardy-Weinberg‬‬

‫‪ .1‬מספר הפרטים באוכלוסיה גדול (אינסופי)‬

‫‪ .2‬הזיווגים אקראיים (‪)Random mating‬‬
‫‪ .3‬אין הגירה של פרטים אל תוך האוכלוסיה וממנה החוצה (‪)No migration‬‬
‫‪ .4‬אין מוטציות חדשות (‪)No mutations‬‬
‫‪ .5‬ברירה טבעית לא פועלת על האללים הנבדקים (‪)No Natural selection‬‬
‫מחלות גנטיות שיש להכיר‪:‬‬
‫• ציסטיק פיברוזיס‪CF -‬‬
‫• טאי זאקס‬
‫• פנילקטונוריה‪PKU -‬‬
‫• תסמונת דאון‬
‫• תסמונת טרנר‬
‫• אנמיה חרמשית‬
‫• סרטן מסוג ‪CML‬‬
‫• ריבוי אצבעות‬
 ‫שאלה לדוגמא‪:‬‬
‫נתון כי הגן ‪ A‬מקודד לצבע שיער (‪ =A‬שחור‪ =a ,‬צהוב) והגן ‪ B‬מקודד לצבע‬
‫עיניים (‪ =B‬חום‪ =b ,‬כחול)‪ .‬מה נכון לגבי צאצאי ההכלאה ‪?AABb x AaBb‬‬
‫א‪ .‬אין סיכוי לצאצא עם שיער צהוב‪.‬‬
‫ב‪ .‬אין סיכוי לצאצא עם שיער שחור‪.‬‬
‫ג‪ .‬אין סיכוי לצאצא עם עיניים חומות‪.‬‬
‫ד‪ .‬אין סיכוי לצאצא עם עיניים כחולות‪.‬‬