目 次 第 49 卷第 12 期

月刊 1970 年 11 月创刊
2018 年 12 月 10 日出版

liposomes
·专论与综述·
polymeric nanocarriers
solid lipid nanoparticles

1635 质量源于设计(QbD)理念在脂质体开发中的应用························································
inhalable nanocarrier-based
drug delivery system for lung
materials
lipid nanocarriers nanostructured lipid carriers
····························································王笑笑，王君吉，赵
cancer therapy 源，何 军*，陆伟根
lipid nanocapsules
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.001 hybrid lipid-polymer
nanoparticles
LHRH receptors
粒径
知识空间
关键物料比例 folate receptors
多分散性
处方因素 设计空间
actively-targeted inhalable cancer cell surface
transferrin receptors
nanoparticles
包封率 targeting
安全性
epidermal growth factor receptors
有效性 ζ电位
工艺因素 tumor necrosis factor-related
apoptosis-inducing ligand (TRAIL)
确定QTPP 确定CQAs 确定CPPs 建立设计空间
tumor endothelium targeting iRGD α v integrins tumor-
homing peptide
1644 肺部吸入纳米药物递送系统治疗肺癌的研究进展·········金玉琼, 裘 渊, 曹 坤, 贺 芬*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.002
particle size
knowledge space
ratio of critical materials 脂质体
polydispersity
聚合物纳米粒 design space
drug formulation factors 固体脂质纳米粒
entrapment
safety 材料 efficiency
肺部吸入纳米药物输送系统
efficacy 脂质纳米粒 纳米结构脂质载体
治疗肺癌 ζ potential
process factors
脂质纳米囊
脂质聚合物杂化纳米粒
identifying QTPP defining CQAs screening CPPs defining design space
LHRH 受体

construction 叶酸受体
high doxorubicin strain plasmids
肿瘤细胞表面靶向
主动靶向吸入纳米粒
key genes 转铁蛋白受体

conjugation
表皮生长因子受体
ΔdnmV genome attB site 超声时间
超声振幅
肿瘤坏死因子相关凋亡
超声强度诱导配体(TRAIL)
孵化 site-specific scale-up in
translation integration in
肿瘤血管内皮靶向
α v 整合素肿瘤归巢肽
genome 聚合时间
fermenter聚合温度 (iRGD)
聚合
聚合转速
O OH
O
水合时间
OH C H 2 OH

·研究论文· 水合
O biosynthetic pathway
OH 水合温度
挥发时间
HO
HO
of epirubicin OH O OH O
OH
OH
H3 C
HO
O 挥发温度
溶剂挥发
1653 产表阿霉素重组波赛链霉菌的构建·······································王晓茹，田晓蓉，陈少欣
starch or its
hydrolysis products
epirubicin
5 L fermenter * H2 N 挥发转速
加热时间
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.003
加热 加热温度
包载体积
阿霉素高产菌株 质粒构建
包载

关键基因
接合转移
LHRH attB整合位点
Drug dnmV点突变 基因组

基因组位点
翻译 特异性整合 扩大
DOTAP 培养

O OH
O

OH C H2 OH
siRNA OH
O
表阿霉素生物合成途径
HO
HO
DSPE-PEG OH O OH O
OH
H3 C O
OH HO
H2 N
淀粉及其水解产物
抗癌药、siRNA和靶向肽联合给药NLC的示意图 发酵罐
表阿霉素
Organ Distribution of NLC Distribution of NLC in Lungs Distribution of Tumor Targeted
LHRH-NLC in Lungs
Light Fluorescence
Tumor
Tissue
1% 4% 0% Lung
9% 0% Tumor
Lungs
8% Light Tissue
Spleen 13%
23%
Kidney Non-Tumor
59% Heart 83% Tissue
Non-Tumor
 Dexrabeprazole Sodium

This optimized process has mild reaction conditions and simple operation, and it has been
tested in pilot scale with a totle yield of 83.0%, a purity of 99.9%, and a chiral purity of 99.9%.
1662 右旋雷贝拉唑钠的合成工艺优化··················吴素珍，鲍广龙，张乃华，陈成富，张贵民*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.004
CH 3 CH 3 N CH 3
O O O O HS O O O O
O O O CH3
H CH 3 SOCl2 CH
H3
N H
CH 3
HCl H
CH3 N
SOCl2/CH3OH OHCl
O CHO NH HCl
OH DCM
OH Cl NaOH, H 2O / 丙酮 S
N NH2 N NH 2 HCl CH 3CN / i-PrOH N O
N
N N H
H H NH
O

CH 3 CH 3
O O O O
CH NaOH (a.q) CH 3
L-DET, Ti(O iPr) 4 , DIPEA CH3 3 CH3O
O N N
O O O ClS CH3CN O N S
过氧化氢二异丙苯 , 甲苯
Cl NH N HN
Cl CH3NH 2 N
N O H N Na
Et 3N, DCM O
EtOH
O 右旋雷贝拉唑钠
O
NH NH
O O
改进后的工艺反应条件温和、操作简便，总收率tadalafil
83.0%, 纯度 99.9%, 手性纯度 99.9%, 已经过中试验证。

The improved process has mild reaction conditions and simple operation, the purity of
the product is 99.9% with a total yield of 79%, and it has been produced in kilogram scale.
1666 公斤级他达拉非的合成······························杨传伟，刘 杰，刘文涛，李新志，吴世德*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.005
O O
O O O CH3
H H H
SOCl2/CH3OH CH3 O CHO NH HCl
OH O
NH2 NH 2 HCl CH 3CN / i-PrOH O
N N CH3 NH CH3 N
H HO O O O
O HS 4
CH3 SOCl2 CH3 N
HCl H
HCl
OH DCM Cl NaOH, H 2O / 丙酮
CH3 N CHN3
O O O Cl O N
Cl
Cl H 2 盐酸盐 CH3NH 2 H 3
Two-phase
N O solvent (toluene/H2 O) was used to increase
N the
Et 3N, DCM O
total yield to about 80%,EtOH
and reduce the content of dimer impurity.
O O CH 3
NH NH O O O
O F OHO OO
NL-DET,F iPr) , DIPEA, 甲苯 N CH 3 NaOH (a.q)
Ti(O 4 toluene / H O
1) KOH,
NH2OH·HCl, Et3N 他达拉非 2 O FN
HN H 3C 2) HCl
CH S CH 3CN
EtOH/H2O HN
F
O OH N N F
3
HN HCl N
HCl 改进后的工艺反应条件温和、操作简便，产品纯度 99.9%，总收率 79%，已实现公斤级生产。 H
H 3C CH3 intermediate of risperidone
The yield was increased to 97% by 6
prolonging the reaction time to 12 h.
1670 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异 唑盐酸盐合成工艺改进····黄文锋，张 剑，胡佳兴，余文龙*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.006

两相溶剂 (甲苯/水) 的使用使总收率提高

至 80%,使二聚体杂质的含量减少至约1%。

O F OH O
N F N
NH2OH·HCl, Et3N 1) KOH, toluene / H 2O F
HN EtOH/H2O 2) HCl
F HN HN HCl
F
HCl
利培酮关键中间体 O
O O
H H
延长反应时间至12 h,收率提高至 97%。 SOCl2/CH3OH CH3 O CHO
OH O
NH2 60 ~ 65 ℃, 2 h NH 2 HCl CH 3CN / i-PrOH
N 94.5% N 80 ~ 85 ℃, 10 h
H H
98.5%
2 3

CH3
O O O Cl
Cl H
Cl CH3NH 2
N O
Et3N, DCM 95% EtOH
-5 ~ 5 ℃, 30 min O 50 ~ 55 ℃, 3 h
图1 O F OH 96.97% NH
N
O
O
87.2%
N F
NH2OH·HCl, Et3N 1) KOH, 甲苯 / H 2O
5 F
HN EtOH/H2O 2) HCl
F HN HN HCl
F
HCl
3 1
 Sodium bicarbonate was used instead of diisopropylamine in
acetone at room temperature to give the product with a total yield of 64.2%.

1673 硫酸艾沙康唑鎓关键中间体的合成···············陈 华，杨 森，姚 凯，李建其，刘 育*

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.007

用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应，安全高效。 OH
O
OH C N Cl
O Cl (R)-carbonyl reductase 3
O O H 3C O Cl N
CH3 OH 1) Cl O
1) (COCl)2 BH 3 O CH3 , NaHCO3,丙酮F O Boc
OH O F CH3 CH3 O
O N
N N H 3C of
2) t-BuOK H Boc O
NAD+ intermediate nepirolol
Cl CH 3
N Cl N NHMe NADH
2) N
3) 甲胺 6 H 3C OH , EDCI, DMAP
硫酸艾沙康唑鎓关键中间体
gluconic acid glucose
glucose dehydrogenase
用碳酸氢钠代替二异丙胺在丙酮中反应，反应完全，总收率 64.2%。

The key intermediate of nepirolol was synthesized in the presence of glucose dehydrogenase coupled
with (R)-carbonyl reductase, with a yield of 91%, a purity of 98.3%, and a chiral HPLC purity of 99.6%.
1677 酶催化制备(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇········································
····························································谷绪顶，王福军*，蒲 通，宋庆宝，刘玉坤
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.008

OH
O
O O O O HCl
3C O H 3C
O Cl (R)-羰基还原酶 CH3 H 3C CH 3
OH (COCl)2 Cl
t-BuOK O CH3 NH2 O CH 3
F
F
N Cl DCM N Cl THF N Cl
奈必洛尔关键中间体 N NHMe
NADH NAD+
2 3 4 5
葡萄糖酸 葡萄糖 H3C Cl
葡萄糖脱氢酶 Cl CH3
O Cl Boc O O O
7 N 8
BH3 OH Cl O CH3 O O H3C OH
利用葡萄糖脱氢酶耦合(R)-羰基还原酶催化制备奈必洛尔 N N
CH 3 H 3C
THF N N NaHCO91%，手性
关键中间体,纯度98.3%，收率 3 , 丙酮
N
HPLC 纯度 N
99.6%。 EDCI / DMAP
H CH 3 H 3C O
N
OH
6 Boc O
1
1684 微针辅助透皮贴片药物经皮渗透的促透效果考察························································
····························································夏 旭，高文彦，刘筱雅，沈 晨，叶金翠*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.009

体内 药-时曲线下面积
达峰时间
O
最大血药浓度
药代动力学 OH
O Cl (R)- 羰基还原酶 O Cl

微针辅助处理皮肤F F
(R)-CLK NADH NAD+ (R,R)-CLA
不预处理皮肤
盐酸雷莫司琼贴片 葡萄糖酸 离体 稳态渗透速率
葡萄糖
48 h累积渗透量
葡萄糖脱氢酶
时滞
皮肤渗透

in vivo AUC0-- t
tmax
cmax
pharmacokinetics

skin pretreated with

microneedles

non- pretreated skin

ramosetron in vitro J
hydrochloride patch Q 48 h
 common tablets(15 mg)
plasma
sustained-release
tablets(15 mg)
1690 微针贴片的环氧乙烷熏蒸灭菌方法探讨·········张寒莹，董晓陶，陈吉丽，吴 飞，金 拓*
mosapride Beagle dog
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.010

nt
ata
药物含量无显著差异，

ern
测定灭菌与非灭菌
环氧乙烷气体不会对

sup
20
微针中的药物含量
微针中的药物产生影
15 响。
c/ng .ml - 1
10

灭菌效果检验 培养14 d 内样品管培养

相转化微针贴片 环氧乙烷灭菌
0 2 4 6 8 10 12
基均澄清，无菌生长。
t/h
common tablets; sustained-release tablets Agilent LC -MS-MS

1695 枸橼酸莫沙必利缓释片在Beagle犬体内的药动学························································
····························································喻明洁，向荣风，戴 青，熊丽蓉，陈勇川*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.011 There was no significant
difference between sterile
determination of insulin microneedles and non-sterile
普通片(15 mg) lispro content in microneedles, meaning
microneedles ethylene oxide would not
have血浆influence on drug
缓释片(15 mg) content in microneedles.

莫沙必利 比格犬

examine the No bacterium growth was

液
efficiency of

上清
phase
20 transition incubate microneedle observed in 14 days.
microneedle patch sterilization
patches in ethylene
oxide atmosphere
15
c/ng .ml - 1

10

×10 3
5 COOH 1.4
H2N HOOC CH 3
O 1.2 Br CH
GC -MS/MS 1
3

N O
N 0 2O O4 6 8 CH 3 10 12 0.8
N P t/h O 0.6
N O O 普通片；O 缓释片 CH3 0.4
安捷伦液质联用仪
0.2
mAU
CH 3 O O 012 1
CH 3
10-1 0 1 2 3 4 5 6
1701 富马酸替诺福韦二吡呋酯中基因毒性杂质溴乙烷的GC-MS/MS法测定·····························
tenofovir disoproxil fumarate
8
6
t/min
genotoxic impurity detection
··········································································叶晓霞，吴静雯，乐
4
2
健，杨永健*
20
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.012 0
-2 ×10
×10-43 6
COOH a
HOOC 1.4 5.9
15 H2N CH 3 0 2.5 5 7.5
Br CH10 12.5 15 17.5 20
O 1.2 3
5.8
GC -MS/MS t/min
N O 1 5.7
N O O CH 3 mAU
0.8 1
-1

P O 12 5.6
c/ng .ml

10 N 0.610
N O O 5.5
O CH3 0.4 8
5.4
0.2 6
CH 3 O
5 O CH 3 04 5.3
2 5.2
0-1 0 1 2 3 4 5 6
富马酸替诺福韦二吡呋酯 -2 t/min 5.1
-4 基因毒性杂质检测 5
0 2 4 6 8 10 12 0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 4.9
17.5 20
t/h t/min 4.8
普通片； 缓释片 0.2 0.

×103
2.8
a
2.6
2.4
2.2
2
1.8
1.6
 in
p
1705 安神补心制剂的微生物限度检查及微生物的鉴定························································
····························································李 芳，冯 震，刘冬玲，刘 浩，杨美成*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.013

安神补心制剂
药 品 生 产 微生物检查项目和限值
微生物学质量分析

霉
external
原 人 微生物限度
internal 污染菌的分离、
生 water vapor 菌
water vapor 控
料 员 slow 细
包 产 检查结果分析 鉴定与分析 和
与 与 菌 制
装 环 酵
辅 设 数 菌
境 fast 母
料external 备 slow
water vapor 菌
Drug product exchanges数sorbed water
with headspace water vapor.

Humidity Migration in a Bottle

1710 水活度测定及其在制药工业的应用·································································聂少勇
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.014

瓶内水汽 瓶外水汽
慢过程

快
过
程
慢过程
瓶外水汽
药品吸附的水分可以与瓶内
上部空间的水汽进行交换。

药品包装内外水汽迁移示意图

·药学管理与信息·
1716 美国医疗支付药品福利管理模式的研究·····················熊佳美，金 晶，杨 悦，董江萍*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.015

s
P&T每年审查专论为VAC VAC 通过参数进行分析
TAC审查可获取证据为
ERH(％)
p 确定临床参数 为 P&T推荐处方集(对
水活度P&T创建专论
=p = (进一步审查确定药品纳
(药品初审)
0 100 可选药品进行价值评
入、可选、排除) 估)

P&T 审查 VAC推荐
制定最终处方集
(即医保目录)

处方集的制定流程

② 药剂师上传处方至 PBM 系统
1722 药学评价、生物等效性评价、医院药事评价三位一体的仿制药一致性评价方法················
····················································································董双涛，尹 囡，马 郑*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.016

药学评价 医院药事服务平台 生物等效性评价

确定参比制剂 多样本 最具说服力

体外溶出度研究 长周期 实验成本高（人力、物力、

原辅料、处方、工艺研究 真实客观 时间）

杂质对比研究 大数据分析

数据库

药学一致 药效一致
反馈

质量一致

医院采购

1726 长三角地区医疗器械产业创新系统要素配置效率动态研究·······················茅宁莹，马丹丹
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.017
pharmaceutical hospital pharmacy service bioequivalence
evaluation platform assessment
determination of reference
preparation
创新活动间接主体
diversity 创新活动直接主体 authority
投资机构 生产研发企业
dissolution study
行业协会 long-periodic
政府 high-cost（labour, resources, 创新活动间接主体
raw material, ingredient, 研发机构
中介机构 time） 投资机构
高校
prescription, technique objective 行业协会 政
医院
comparative study on 中介机构
impurities large data analysis
医院
对医疗器械产业创新系统中创新资源投入产出效率进行分析，
发现我国长三角地区各省市之间、系统各主体间的创新效率均存在不同。

data
1733 美国干细胞产业发展政策与监管及对我国的启示··········陈 云，邹宜諠，邵 蓉，周 斌*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.018
consistent pharmaceutical
clinical consistent pharmacodynamics
feedback

The Indirect Actors

consistent quality The Direct Actors
·其他· of Innovation Activities:
of Innovation Activities:
investment institutions
R&D enterprise
industry association government
《中国医药工业杂志》2018 年度索引(1742) hospital procurement R&D institutions
intermediary institutions colleges and universities
广告索引(1660) hospital

《中国医药工业杂志》向审稿专家致谢(1693)
Based on the analysis of the input-output efficiency of innovation resources in the medical device industry innovation
system, it is found that the innovation efficiency is different between regions and actors in the Yangtze river delta.

s
min θ ,λθ
∑u y r rj
hj = r =1
( j = 1,2...n) n
m

∑v x i ij
∑x λ
j =1
ij j − θxij ≤0, (i = 1, 2...m)
i =1
n

∑y
j =1
rj λ j ≥ yrj , (r = 1, 2...s)

λ j ≥0, ( j = 1, 2...n)
 CONTENTS 粒径
知识空间
Founded in 1970, Monthly
Volume 49, Number 12
Chinese Journal of Pharmaceuticals 多分散性
关键物料比例
December 10, 2018
处方因素 设计空间

包封率
安全性
Perspectives & Review 有效性 ζ电位
工艺因素

1635 Application of Quality by Design (QbD) to Development

确定QTPP 确定CPPsof Liposomes································
确定CQAs
建立设计空间

···························································WANG X X, WANG J J, ZHAO Y, HE J*, LU W G

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.001
particle size
knowledge space
ratio of critical materials
polydispersity
design space
drug formulation factors
entrapment
safety efficiency
efficacy
ζ potential
process factors

identifying QTPP defining CQAs screening CPPs defining design space

1644 Inhalable Nanocarrier-based Drug Delivery Systems for Lung Cancer Therapy························
················································································JIN Y Q, QIU Y, CAO K, HE F*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.002
liposomes
超声时间
polymeric nanocarriers 超声振幅
solid lipid超声强度
nanoparticles
孵化
inhalable nanocarrier-based materials
drug delivery system for lung lipid nanocarriers 聚合时间
nanostructured lipid carriers
cancer聚合
therapy 聚合温度
聚合转速
lipid nanocapsules
hybrid lipid-polymer
nanoparticles 水合时间
LHRH receptors
水合温度
水合
folate挥发时间
receptors
挥发温度
溶剂挥发 actively-targeted inhalable cancer cell surface 挥发转速
transferrin receptors
nanoparticles targeting
加热时间
加热 加热温度
epidermal growth factor receptors

包载体积
tumor necrosis factor-related
apoptosis-inducing ligand (TRAIL)
包载
tumor endothelium targeting iRGD α v integrins tumor-
homing peptide

Paper
脂质体

1653 Construction of Epirubicin-producing Streptomyces 聚合物纳米粒 peucetius by Genetic固体脂质纳米粒

Engineering················
············································································WANG
肺部吸入纳米药物输送系统
材料 X R, TIAN X R, CHEN S X*
脂质纳米粒 纳米结构脂质载体
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.003
治疗肺癌

construction 脂质纳米囊
脂质聚合物杂化纳米粒
high doxorubicin strain plasmids
LHRH 受体
key genes
conjugation 叶酸受体

genome
ΔdnmV 主动靶向吸入纳米粒 attB site
肿瘤细胞表面靶向
转铁蛋白受体

site-specific scale-up in
表皮生长因子受体
translation integration in
genome
fermenter
肿瘤坏死因子相关凋亡
诱导配体(TRAIL)
O OH
肿瘤血管内皮靶向 O
α v 整合素肿瘤归巢肽
C H OH
OH 2
OH (iRGD)
O biosynthetic pathway
HO
HO
of epirubicin OH O OH O
OH
H3 C O
OH HO
starch or its H2 N

hydrolysis products 5 L fermenter

epirubicin

阿霉素高产菌株 质粒构建

关键基因
接合转移

dnmV点突变 基因组 attB整合位点

1662 Improved Synthesis of Dexrabeprazole Sodium·····························································
··············································WU S Z, BAO G G, ZHANG N H, CHEN C F, ZHANG G M*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.004
CH 3 CH 3 N CH 3
O O O O HS O O
CH 3 SOCl2 CH 3 N CH 3
H
HCl HCl N
OH DCM Cl NaOH, H2O/acetone S
N N N N
H

CH3 CH 3
O O O O
L-DET, Ti(O iPr) 4 , DIPEA, toluene CH3 NaOH (a.q) CH 3
O N O N
hydroperoxide, bis(1-methylethyl)phenyl S CH 3CN
S
N N N N
H Na

Dexrabeprazole Sodium

This optimized process has mild reaction conditions and simple operation, and it has been
tested in pilot scale with a totle yield of 83.0%, a purity of 99.9%, and a chiral purity of 99.9%.

1666 Synthesis of Tadalafil

O O
in
CHKilogram
3 Scale···············YANG
O O
CH 3
HS O O
T,3 LI X Z, WU S D*
N C W, LIU J, LIU WCH

DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.005
CH 3 SOCl2 CH 3 N
H CH 3
HCl HCl N
DCM O O
OH Cl NaOH, HO2O / 丙酮 S CH3
N O N O N
H H NH
SOCl2/CH3OH CH3 O CHO HNH HCl
OH O
NH2 NH 2 HCl CH 3CN / i-PrOH O
N N
H HCH 3 NH
CH 3 O
O O O O
CH3 NaOH (a.q) CH 3
L-DET, Ti(O iPr) 4 , DIPEA
O N O N
过氧化氢二异丙苯 , 甲苯 S CH3CN
S
N N
CH3N N
CH
H Na3
O O O Cl O N
Cl H 右旋雷贝拉唑钠
H
Cl CH3NH 2
N O N O
Et 3N, DCM
EtOH
O
改进后的工艺反应条件温和、操作简便，总收率 O
NH 手性纯度 99.9%, 已经过中试验证。
83.0%, 纯度 99.9%, NH
O O
tadalafil

The improved process has mild reaction conditions and simple operation, the purity of
the product is 99.9% with a total yield of 79%, and it has been produced in kilogram scale.

1670 An Improved Process of 6-Fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1,2-benzoisoxazole O

Hydrochloride················
O O
CH
O O
···································································HUANG W F, ZHANG J, HUCHJ3 X, YU W NL*
3
H H H
SOCl /CH OH
CH
CH 3 O CHO NH HCl
OH 2 3 O OO 3
O O O
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.006 HS 4
NH 2 CH NH 2 HCl CH 3SOCl
CN / i-PrOH
2 CH O N
N N 3 3 H
H H HCl NH HCl O
OH (toluene/H2DCM
Two-phase solvent O) was used to increase the
Cl NaOH, H 2O / 丙酮
N
total yield to about 80%, and reduce the content ofNdimer impurity. N

CH
2 盐酸盐 3
O F OH
3 CH3 O
O O NO FCl O N
N
NH2OH·HCl, 1) KOH, toluene / H 2O
Cl Et 3N H H CH 3 F
Cl
CH3NH 2
N O O N O O
HN Et 2) HCl O
3N, DCM
EtOH/H 2O
F HN
L-DET, Ti(O i
OF Pr) 4 , DIPEA, 甲苯
EtOH
HN CH 3 HCl NaOH (a.q)
HCl NH
O ON
NH
intermediate of risperidone
H 3C
O
CH3 S O CH 3CN
The yield was increased to 97% by O OH N他达拉非 N N
H3Ctime to 12 h. CH3
prolonging the reaction H
6
改进后的工艺反应条件温和、操作简便，产品纯度 99.9%，总收率 79%，已实现公斤级生产。

两相溶剂 (甲苯/水) 的使用使总收率提高

至 80%,使二聚体杂质的含量减少至约1%。

O F OH O
N F N
NH2OH·HCl, Et3N 1) KOH, toluene / H 2O F
1673 Synthesis of the Key Intermediate of Isavuconazonium Sulfate···········································
···································································CHEN H, YANG S, YAO K, LI J Q, LIU Y*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.007

It is safe and efficient to use borane instead of LiAlH4 .

N
H 3C
O O H3C O Cl N
CH3 OH 1) Cl O
1) (COCl)2 BH 3 O CH3 , NaHCO3,丙酮 O Boc
OH O CH3 CH3 O
O N
2) t-BuOK N N Boc O H 3C
H Cl CH3
N Cl N NHMe
2) H C N
OH , EDCI, DMAP
3) CH 3 NH 2 6 3
key intermediate of
isavuconazonium sulfate

Sodium bicarbonate was used instead of diisopropylamine in

acetone at room temperature to give the product with a total yield of 64.2%.

1677 Synthesis of (R)-2-Chloro-1-[(R)-6-fluorochroman-2-yl]ethan-1-ol Catalized by Enzyme···············

···························································GU
用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应，安全高效。X D, WANG F J*, PU T, SONG Q B, LIU Y K
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.008 H 3C
N

O O H 3C O Cl N
CH3 OH 1) Cl O
1) (COCl)2 BH 3 O CH3 , NaHCO3,丙酮 O Boc
OH
OH O CH
O3
N N
CH3 体内 药-时曲线下面积 O O N
2) t-BuOK Boc O O HCl
3C CH 3
N Cl N O
NHMe Cl H 达峰时间 Cl
(R)-carbonyl reductase
2) H C N OH , EDCI, DMAP
3) 甲胺 6 3
最大血药浓度
药代动力学
F
硫酸艾沙康唑鎓关键中间体
F
NAD+ intermediate of nepirolol
NADH
用碳酸氢钠代替二异丙胺在丙酮中反应，反应完全，总收率 64.2%。
微针辅助处理皮肤
gluconic acid glucose
glucose dehydrogenase
不预处理皮肤
盐酸雷莫司琼贴片 稳态渗透速率 离体
48 h累积渗透量
The key intermediate of nepirolol was synthesized in the presence of glucose dehydrogenase coupled
and a chiral 时滞
with (R)-carbonyl reductase, with a yield of 91%, a purity of 98.3%,皮肤渗透 HPLC purity of 99.6%.

1684 Investigation on the PermeationO Enhancement Effect O of Microneedle-assisted

O H 3C
CHTransdermal
3 HC
DrugO H3C 3 CH 3
Cl X,
Delivery······················································XIA
OH (COCl)2 GAO
t-BuOK W Y, LIUO X Y,
CH3SHEN NH
C, YE J C* O 2 CH 3
OH
O
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.009
N Cl DCM N Cl OTHF Cl N Cl N NHMe
O Cl (R)-羰基还原酶
2 3 4 5
F in vivo AUC0-- t
F
tmax H3C Cl
NADH NAD+ 奈必洛尔关键中间体
Cl CHc3max
O Cl pharmacokinetics Boc O O O
7 N 8
BH3 OH Cl O CH3 O O H3C OH
葡萄糖酸 葡萄糖 N N
CH 3 H 3C
N N with
THF skin pretreated
葡萄糖脱氢酶 NaHCO3, 丙酮 N N EDCI / DMAP
H
microneedles CH 3 H 3C O
N
OH
6 Boc O
利用葡萄糖脱氢酶耦合(R)-羰基还原酶催化制备奈必洛尔 1
non- pretreated skin
关键中间体,纯度98.3%，收率 91%，手性 HPLC 纯度 99.6%。
ramosetron in vitro J
hydrochloride patch Q 48 h
t lag
skin permeation

O OH
250 O Cl (R)- 羰基还原酶 O Cl

200
F R² = 0.994 5 F
Q/μg·cm-2

150 +
(R)-CLK NADH NAD (R,R)-CLA
100 R² = 0.995 6
葡萄糖酸 葡萄糖
50
葡萄糖脱氢酶

0 10 20 30 40 50 60
 灭菌效果检验 培养14 d 内样品管培养
相转化微针贴片 环氧乙烷灭菌
基均澄清，无菌生长。

1690 Discussion on Sterilization Method for Phase Transition Microneedle Patches·························

·························································ZHANG H Y, DONG X T, CHEN J L, WU F, JIN T*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.010
There was no significant
difference between sterile
determination of insulin microneedles and non-sterile
lispro content in microneedles, meaning
microneedles ethylene oxide would not
have influence on drug
content in microneedles.

examine the No bacterium growth was

phase transition efficiency of observed in 14 days.
incubate microneedle
microneedle patch sterilization
patches in ethylene
oxide atmosphere

1695 Pharmacokinetics of Mosapride Citrate Sustained-release Tablets in Beagle Dogs······················

·····················································YU M J, XIANG R F, DAI Q, XIONG L R, CHEN Y C*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.011

common tablets(15 mg)

plasma
sustained-release mAU
tablets(15 mg) 1
12
10
8
mosapride Beagle dog 6
4
2

nt
0

ata
-2

ern
-4

sup
20
0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20
t/min
15
mAU 1
12
c/ng .ml - 1

10 10
8
6
5 4
2
0
-2
0 2 4 6 8 10 12 -4
t/h
common tablets; sustained-release tablets Agilent0LC -MS-MS
2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20
t/min

1701 Determination of Bromoethane in Tenofovir Disoproxil Fumarate by GC-MS/MS····················

·············································································YE X X, WU J W, LE J, YANG Y J*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.012
普通片(15 mg)
×10 3
COOH 1.4
H2N HOOC CH 3 血浆
O 1.2 Br CH3
缓释片(15 mg)
GC -MS/MS
N O 1
N O O CH 3 0.8
P O
N 莫沙必利 比格犬 0.6
N O O O CH3 0.4
0.2
CH 3 O
液

O CH 0
上清

3 -1 0 1 23 4 5 6
20
t/min
tenofovir disoproxil fumarate genotoxic impurity detection
15
c/ng .ml - 1

10
COOH ×10 3
HOOC 1.4
H2N CH 3 Br
5 O 1.2 CH3
GC -MS/MS
N O 1
N O O CH 3
O 0.8
N0 P 0.6
N O2 4
O 6 8 10 12
Ot/h CH3 0.4
普通片； 缓释片 0.2
安捷伦液质联用仪
CH 3 O O CH 3 0
-1 0 1 2 3 4 5 6
t/min
1705 Microbial Limit Test and Microorganism Identification of Anshenbuxin Preparations·················
·································································LI F, FENG Z, LIU D L, LIU H, YANG M C*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.013

microbiological quality
pharmaceutical manufacturing analysis of Anshenbuxin items and limit of microbial test
preparation

isolation,

personnel and facilities

analysis of

industrial environment

molds and yeasts

bacterium count

microorganisms
identification and
raw materials and

microbial limit test

specified
analysis of bacteria
packaging
ingredients

count
1710 Water Activity Measurement and Its Application in Pharmaceutical Industry··················NIE S Y
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.014

安神补心制剂
药 品 生 产 微生物检查项目和限值
微生物学质量分析
internal external
water vapor slow water vapor

霉
原 人 微生物限度
fast 污染菌的分离、
external 生 菌 控
料 员 slow 细
water 包 产
与 vapor
检查结果分析 鉴定与分析 和 制
与 菌
装 环 Drug product 酵
辅 设 数 exchanges sorbed water
菌
境 母
料 备 with headspace water vapor.
菌
数
Humidity Migration in a Bottle

Pharmaceutical Management & Information

1716 Study on the Pharmacy Benefit Management Model of Medical Payment in the United States·······
·····································································XIONG
瓶内水汽 J, YANG Y, DONG J P*
J M, JIN 瓶外水汽
慢过程
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.015 快
过
程
慢过程
瓶外水汽 • VAC uses parameters
• TAC reviews available
• P&T reviews monographs to perform analysis T
evidence 药品吸附的水分可以与瓶内
• determines clinical • makes formulary
• creates monographs for 上部空间的水汽进行交换。
parameters for VAC recommendations for
P&T
P&T
药品包装内外水汽迁移示意图
• P&T reviews VAC
recommendations
• makes final
determination about
formulary

Formulate Procedure of Formulary System

p ERH(％)
水活度 = p =
100 0

治疗评估委员会(TAC) 药学与治疗(P&T)委员会 价值评估委员会(VAC)

仅考虑临床(不考虑经济) 临床和经济

TAC 审查可获取证据 P&T 审查专论为 VAC 使用参数进行

VAC 确定临床参数 分析为 P&T 推荐处方集
 质量一致

1722 Evaluation Method of Trinity Combined Pharmaceutical

医院采购 Evalution, Bioequivalence Evaluation and
Hospital Pharmacy Evaluation in Generic Drug Consistency·················DONG S T, YIN N, MA Z*
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.016
pharmaceutical hospital pharmacy service bioequivalence
evaluation platform assessment
determination of reference
preparation diversity authority

dissolution study
long-periodic high-cost（labour, resources,
raw material, ingredient,
time）
prescription, technique objective
comparative study on
impurities large data analysis

data
创新活动间接主体 创新活动直接主体
投资机构 生产研发企业
政府
行业协会 consistent pharmaceutical 创新活动间接主体 创新活
研发机构
中介机构 clinical consistent pharmacodynamics 投资机构
高校
feedback 生产
医院 行业协会 政府
研
中介机构
consistent quality 医院
对医疗器械产业创新系统中创新资源投入产出效率进行分析，
发现我国长三角地区各省市之间、系统各主体间的创新效率均存在不同。
hospital procurement

1726 Dynamic Study on the Allocation Efficiency of Medical Device Industry Innovation System in
Yangtze River Delta Region······························································MAO N Y, MA D D
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.017

The Indirect Actors

of Innovation Activities: The Direct Actors
of Innovation Activities:
investment institutions
R&D enterprise
industry association government
R&D institutions
intermediary institutions colleges and universities
hospital

Based on the analysis of the input-output efficiency of innovation resources in the medical device industry innovation
system, it is found that the innovation efficiency is different between regions and actors in the Yangtze river delta.

1733 The Research and Enlightenment about Development Policy and Regulation of American Stem
Cell Industry·······················································CHEN
s Y, ZOU Y X, SHAO R, ZHOU B*
min θ ,λθ
∑ ur yrj
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.018
hj = r =1
( j = 1,2...n) n
m

∑v x i ij
∑x λ
j =1
ij j − θxij ≤0, (i = 1, 2...m)
i =1
n

∑y j =1
rj λ j ≥ yrj , (r = 1, 2...s)

λ j ≥0, ( j = 1, 2...n)
 中国医药工业杂志
ZHONGGUO YIYAO GONGYE ZAZHI
(月刊，1970年11月创刊) Monthly (Founded in 1970)
2018年第49卷 第12期 12月10日出版 Vol.49 No.12 December 10, 2018
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王 健(WANG Jian) 王 旻(WANG Min)
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张庆文(ZHANG Qingwen) 张卫东(ZHANG Weidong)
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(12) ·1673·

硫酸艾沙康唑鎓关键中间体的合成
陈 华1,2，杨 森3，姚 凯1,2，李建其1,2，刘 育1,2*
(1. 中国医药工业研究总院 上海医药工业研究院 化学制药新技术中心，上海 201203；
2. 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心，上海 201203；3. 中国人民武装警察部队 北京市总队保障部卫生处，北京 100027）

摘要 ：本研究改进了硫酸艾沙康唑鎓的关键中间体 N- 甲基 -N-[3-[[(N- 叔丁氧羰基 -N- 甲胺基 ) 乙酰氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -

2- 基 ] 氨基甲酸 (1- 氯乙基 ) 酯的合成方法。2- 氯烟酸与草酰氯反应得 2- 氯烟酰氯，经酯化和亲核取代反应得 2- 甲胺基
烟酸叔丁酯。用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应得 2- 甲胺基 -3- 吡啶甲醇，安全高效。缚酸剂使用碳酸氢钠代替二异丙胺，
与氯甲酸 -1- 氯乙酯在丙酮中室温反应后，与 N- 叔丁氧羰基肌氨酸缩合得目标化合物。改进后的工艺反应条件温和、操
作简便，总收率 64.2％。
关键词：硫酸艾沙康唑鎓；抗真菌药；关键中间体；工艺改进
中图分类号：R914.5；R978.5 文献标志码：A 文章编号：1001-8255(2018)12-1673-04
DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2018.12.007

硫酸艾沙康唑鎓 (isavuconazonium sulfate)，化 肌氨酸 (8) 反应制得 1，总收率 34.1％ ( 以 2 计 )[3]。

学名为 1-[ 3-( R) -[ 4-( 4- 氰基苯基 ) 噻唑 -2- 基 ] -
(2R)-(2,5- 二氟苯基 )-2- 羟基丁基 ]-4-[1-[N- 甲基 -
N-[3-[2-( 甲胺基 ) 乙酰氧基甲基 ] 吡啶 -2- 基 ] 氨
基甲酰氧基 ] 乙基 ]-1H-1,2,4- 三唑鎓硫酸盐，是由
巴塞利来 (Basilea) 和安斯泰来 (Astellas) 制药公司
研发的三唑类抗真菌药，于 2015 年 3 月在美国上市，
用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和毛霉菌病
N- 甲基 -N-[3-[[(N- 叔丁氧羰基 -N- 甲胺基 )-
乙酰氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酸 (1- 氯乙基 )-
酯 (1) 是合成硫酸艾沙康唑鎓的关键中间体 [3]。文
献报道了 2 种合成 1 的方法 [ 3]，其中，以 2- 氯烟
酸 ( 2) 为起始原料的方法原料价廉易得、反应条件
温和，具体如下 ：化合物 2 经酰氯化得 2- 氯烟酰
氯 (3)，与叔丁醇钾在四氢呋喃中反应得 2- 氯烟酸
叔丁酯 (4)，与甲胺经亲核取代得 2- 甲胺基烟酸叔
丁酯 ( 5)，经四氢铝锂还原得 2- 甲胺基 -3- 吡啶甲
醇 ( 6)。然后在二氯甲烷 ( DCM) 中于 - 20 ℃先与
氯甲酸 -1- 氯乙酯 (7) 反应，然后与 N- 叔丁氧羰基
收稿日期：2018-07-23
作者简介：陈 华(1993—)，男，硕士研究生，专业方向：药物合成。
Tel：13122396360
E-mail：13122396360@163.com
通信联系人：刘 育(1981—)，男，副研究员，主要从事药物合成
研究。
Tel：13816511707
E-mail：liuyu_tianjin@163.com
该法中四氢铝锂对水极其敏感，反应要求严格，且
后处理使用硫酸钠，过滤困难，难以工业化生产。
另有文献报道，可使 2 直接与甲胺反应得 2- 甲胺基
[ 4]
烟酸，再经四氢铝锂还原得 6 ，然后按照上述步
骤制备 1。该法同样使用四氢铝锂还原，且 2 与甲
胺反应过程中易产生酰胺副产物 2- 氯烟酰胺，总
[1—2]
。 收率 45％。
本研究对上述第一种方法进行了改进 ( 图 1) ：
①合成 4 时，文献后处理时先减压蒸除溶剂四氢呋
喃，后用乙酸乙酯萃取 [ 3]。研究发现，由于叔丁醇
钾碱性较强，4 在碱性条件下易降解为杂质 2- 羟基
烟酸钠 ( 4')。按文献方法操作，4' 含量约为 16％。
本 研 究 后 处 理 时 增 加 酸 化 步 骤 ( 先 浓 缩 反 应 液，
再加乙酸乙酯稀释，然后用 0.3 mol/L 盐酸调至
pH 6 ～ 7)，可减少杂质 4' 的生成 ( 减少至 2％以下 )。
②采用硼烷代替文献的四氢铝锂还原 5，条件温和；
后处理时先加入少量饱和氯化钠溶液洗去淬灭时产
生的无机物，再用甲苯重结晶，纯度可达 97％以上；
③制备 1 时，由于 6 分子中仲胺基和醇羟基活性较
高，与 7 的反应选择性较差，活性中间体 N- 甲基 -
N-[(3- 羟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酸 1- 氯乙酯在
碱性条件下易降解为原料 6 ；同时，生成的终产物
在酸中也易降解为原料 6，该步收率 64％ [ 3]。考
虑到缚酸剂是该反应的关键技术点，本研究对不同
 ·1674· 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(12)

碱 ( 如 ：二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢 滴加 0.3 mol/L 盐酸 (4.0 L) 调至约 pH 7.0。分液，

钠及碳酸钾等 ) 进行了筛选，发现使用有机碱难以 有机层依次用水 (5.0 L) 和饱和氯化钠溶液 (5.0 L)
得到目标产物，而使用无机碱则基本都可得到目标 洗，减压浓缩得褐色液体 4(1.49 kg，97.7％ )，纯
物，推测这可能是由于无机碱和溶剂为固液双相体 度 87.72％，杂质 4' 含量 1.35％ [HPLC 归一化法 ：
系，减少了产物和碱的接触，因此产物不易发生降 色谱柱 Thermo Scientific Acclaim (4.6 mm×150 mm，
解 ；最终采用碳酸氢钠代替文献中的二异丙胺。对 5 µ m) ；流 动 相 A ：水 ( 含 0.05 ％ TFA)，B ：乙
不同溶剂 ( efficient
It is safe and 如丙酮、乙腈等 ) 的对比研究发现，该
to use borane instead of LiAlH4 . 腈， 梯 度 洗 脱 ( 0—5 min: A 75 ％ , 5—17 min: A
反应在丙酮中反应效果最佳，常温下反应 1 h 即转 75％—0％H3,C 17—23
N min: A 0％—75％ ) ；检测波长
O O H3C O Cl N
1) (COCl)2
化完全。然后直接加入
CH3
BH
8 和 1-(3-
OH 二甲胺基丙基
1) Cl O
)-3-
CH , NaHCO3,丙酮
270 nm ；柱温
O
O ；流速 1 ml/min ；4 保留时间
30 ℃ Boc
3 3
O
OH O CH3 CH O
2) t-BuOK 乙基碳二亚胺盐酸盐 ( EDCI)，常温下反应
N N
H
3
Boc O 1 h 即 7.36 min，4'
H 3C 2.86 min]。直接用于下步反
N
Cl 保留时间 CH3
Cl N NHMe
2) N , EDCI, DMAP
3) CH 3 NH 2 6 HC
转化完全。改进后的工艺反应条件温和、 OH
操作简便， 3
应。取少量粗品经柱色谱纯化
key intermediate of [ 洗脱剂 ：DCM ∶
isavuconazonium sulfate
易于工业化生产，总收率 64.2％ ( 以 2 计 )。 甲醇 (50 ∶ 1)] 进行结构鉴定。1H NMR(400 MHz,
Sodium bicarbonate was used instead of diisopropylamine in
实验部分 CDCl
acetone at room temperature to give the product with a total yield of3 ) δ : 8.50(dd,
64.2%. J=4.8、1.9 Hz, 1H), 8.08(dd,
2- 氯烟酰氯 (3) J=7.7、2.0 Hz, 1H), 7.31(dd, J=7.6、4.8 Hz, 1H),
将 化 合 物 2( 百 灵 威 科 技 有 限 公 司，98 ％， 1.64(s, 9H)。
1.0 kg，6.35 mol) 和 DMF(3 ml) 加至干燥的 DCM 2- 甲胺基烟酸叔丁酯 (5)
用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应，安全高效。
( 4.0 L) 中，降温至 0 ℃，氮气保护，滴加草酰氯 将化合物 N4(500 g，2.35 mol) 加至甲胺醇溶液
H 3C
O O H 3C O Cl N
(907.0 g，7.0CHmol)，30
1) (COCl)2 3
BH
min 滴完。滴毕，于
OH 1) Cl O
0～
CH , NaHCO3,丙酮
中 ( 国药集团化学试剂有限公司，30％，2.44
O
O
Boc
kg，
3 3
O
OH O CH3 CH O
N
5 ℃搅拌反应 1 h，再加热至
2) t-BuOK N 30
N ℃回流 2Boch。减压蒸
H
3
O 23.50Hmol)
3C Cl 中，于 20 ～CH 325 ℃搅拌反应 48 h，反应
Cl N NHMe
2) H C N OH , EDCI, DMAP
3) 甲胺 6 ml) 带干至恒重，得
除溶剂及草酰氯，用甲苯 (500 3
液由褐色逐渐变为浅黄色。减压蒸除溶剂，加入
硫酸艾沙康唑鎓关键中间体

褐色固体 3(1.16 kg，103.6％ )，直接用于下步反应。 乙酸乙酯 (750 ml)，用水 (250 ml×2) 洗涤，用无
用碳酸氢钠代替二异丙胺在丙酮中反应，反应完全，总收率 64.2%。
2- 氯烟酸叔丁酯 (4) 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色液体
将上述所得化合物 3 加至无水 THF(10 L) 中， 5(460.0 g，94.2％ )，纯度 90.23％ (HPLC 方法同
降温至 0 ℃，缓慢加入叔丁醇钾 (1.16 kg，10.3 mol)， 4)，直接用于下步反应。取少量粗品经柱色谱纯化
控温 0 ～ 10 ℃，1 h 加完。加毕，于常温搅拌反应 [ 洗脱剂 ：DCM ∶甲醇 ( 10 ∶ 1) ] 进行结构鉴定。
1
2 h。减压蒸除溶剂后，加入乙酸乙酯 (7.5 L) 稀释， H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.30(dd, J=4.7、1.8 Hz,

O O O H 3C O H 3C
CH3 H 3C CH 3
OH (COCl)2 Cl t-BuOK O CH3 NH2 O CH 3
N Cl DCM N Cl THF N Cl N NHMe
2 3 4 5
H3C Cl
Cl CH3
O Cl Boc O O O
7 N 8
BH3 OH Cl O CH3 O O H3C OH
N N
CH 3 H 3C
THF N N NaHCO3, 丙酮 N N EDCI / DMAP
H CH 3 H 3C O
N
OH
6 Boc O
1

图 1 1 的合成路线
Fig.1 Synthetic Route of 1
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(12)
1H), 8.07(ddd, J=7.6、4.9、2.2 Hz, 1H), 6.51(dd,
J=7.7、4.8 Hz, 1H), 3.07(d, J=4.9 Hz, 3H), 1.64(s,
1H), 1.59(s, 9H)。
2- 甲胺基 -3- 吡啶甲醇 (6)
将化合物 5( 555.0 g，2.65 mol) 加至 1 mol/L
硼烷四氢呋喃溶液 (5.34 L，5.30 mol) 中，加热至
70 ℃回流反应 6 h。置冰水浴中冷却，缓慢加入甲
醇 ( 850 ml) 淬灭反应。加毕，升温至 60 ℃回流
1 h。减压蒸除溶剂，依次加入 DCM( 5 L) 和饱和
氯化钠溶液 (100 ml)，搅拌，分液，弃水层。有机
层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩
物中加入甲苯 (1.0 L)，加热至 60 ℃回流 30 min 后，
冷却析晶。过滤，得白色固体 6(315.0 g，85.6％ )，
纯度 97.04％ (HPLC 方法同 4)。mp 103.3 ～ 103.8 ℃
1
( 文献 [3]
：104 ℃ )。 H NMR(400 MHz, CDCl3)δ:
8.12(dd, J=5.1、1.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J=7.1、1.7 Hz,
1H), 6.52(dd, J=7.1、
5.1 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 4.61(s,
2H), 3.04(d, J=4.9 Hz, 3H), 2.05(s, 1H)。
N- 甲基 -N-[3-[[(N- 叔丁氧羰基 -N- 甲胺基 )-
乙酰氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 基 ] 氨基甲酸 (1- 氯乙基 )-
酯 (1)
将 化 合 物 6( 50.0 g，362.0 mmol) 加 至 丙 酮
( 500 ml) 中，搅拌溶解，加入碳酸氢钠 ( 50.0 g，
595.0 mmol)，氮气保护。常温下缓慢滴加 7( 萨恩
化学科技有限公司，98％，60.0 g，419.5 mmol)，
30 min 内加完。加毕，常温反应 1 h。向上述反应
液中加入 8( 萨恩化学科技有限公司，98％，60.0 g，
398.5 mmol)、EDCI(75.0 g，391.0 mmol) 和 4- 二
·1675·
甲胺基吡啶 (DMAP，15.0 g，122.0 mmol)，常温
搅拌反应 1 h，反应液由白色变为浅黄色。过滤，
滤液减压浓缩。向浓缩物中加入 DCM(250 ml)，用
0.3 mol/L 盐酸 (1.0 L×2) 洗涤，再依次用水 (1.0 L)
和 饱 和 氯 化 钠 溶 液 ( 1.0 L) 洗， 减 压 浓 缩 有 机
相。浓缩物经柱色谱 [ 洗脱剂 ：DCM ∶乙酸乙酯
(20 ∶ 1)] 纯化得淡黄色液体 1(118.0 g，78.6％ )，
纯 度 98.2 ％ ( HPLC 条 件 同 4)。ESI-MS( m/z) :
316[ M+H- 100] + ；1H NMR( 400 MHz, CDCl 3) δ :
8.47(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.58(s, 1H),
5.21(s, 1H), 5.15(s, 1H), 4.05(s, 1H), 3.96(s, 1H),
3.37(d, J=12.1 Hz, 3H), 2.93(s, 3H), 2.05(s, 1H),
1.89(s, 1H), 1.57(d, J=4.6 Hz, 1H), 1.45(d, J=12.6 Hz,
5H), 1.38(s, 4H)。
参考文献：
[1] US Food and Drug Administration．FDA approves new
antifungal drug Cresemba [EB/OL]．http://www.fda. gov/
newsevents/newrooms/pressannouncements/ucm437106.htm,
2015-03-06/2015-07-28．
[2] 顾卫青, 朱 江, 董先红．广谱唑类抗真菌新药艾沙康唑
[J]．中国药师, 2016, 19(1): 166-168．
[3] F U K U D A H , H AYA S E T, M I Z U G U C H I E , e t a l．
N-Substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives: US,
6812238B2 [P]．2004-11-02．
[4] TAKABE F, HIRANO Y, FUNYU A, et al．Ring-fused
2-pyridone derivatives and herbicides: US, 8334236 [P]．
2012-12-18．
 ·1676· 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(12)

Synthesis of the Key Intermediate of Isavuconazonium Sulfate

CHEN Hua1,2, YANG Sen3, YAO Kai1,2, LI Jianqi1,2, LIU Yu1,2*
(1. Novel Technology Center of Pharmaceutical Chemistry, Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of
Pharmaceutical Industry, Shanghai 201203; 2. Shanghai Engineering Research Center of Pharmaceutical Process, Shanghai 201203;
3. Health Dept. of Beijing Municipal People's Armed Police Force Support Department, Beijing 100027)

ABSTRACT: The synthesis of (1-chloroethyl) N-methyl-N-[3-[[(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)-

acetoxy]methyl]pyridin-2-yl]carbamate, the key intermediate of isavuconazonium sulfate was improved.
2-Chloronicotinic acid reacted with oxaloyl chloride to give 2-chloronicotinoyl chloride, which was followed by
esterification and substitution to afford tert-butyl 2-(methylamino)nicotinate. Then the latter was subjected to reduction
by borane to produce [2-(methylamino)pyridin-3-yl]methanol (6). Finally, the target compound was obtained via a
condensation of 6 with 1-chloroethyl chloroformate and N-(tert-butoxycarbonyl)sarcosine in acetone at room temperature
by using sodium bicarbonate instead of diisopropylamine. The improved reaction conditions were mild and easy to
operate, the total yield was 64.2％.
Key Words: isavuconazonium sulfate; antifungal; key intermediate; synthesis improvement

It is safe and efficient to use borane instead of LiAlH4 .

N
H 3C
O O H3C O Cl N
CH3 OH 1) Cl O
1) (COCl)2 BH 3 O CH3 , NaHCO3,丙酮 O Boc
OH O CH3 CH3 O
O N
2) t-BuOK N N Boc O H 3C
H Cl CH3
N Cl N NHMe
2) H C N OH , EDCI, DMAP
3) CH 3 NH 2 6 3
key intermediate of
isavuconazonium sulfate

Sodium bicarbonate was used instead of diisopropylamine in

acetone at room temperature to give the product with a total yield of 64.2%.

用硼烷代替四氢铝锂进行还原反应，安全高效。
N
H 3C
O O H 3C O Cl N
CH3 OH 1) Cl O
1) (COCl)2 BH 3 O CH3 , NaHCO3,丙酮 O Boc
OH O CH3 CH3 O
O N
2) t-BuOK N N Boc O H 3C
H Cl CH 3
N Cl N NHMe
2) H C N OH , EDCI, DMAP
3) 甲胺 6 3
硫酸艾沙康唑鎓关键中间体

用碳酸氢钠代替二异丙胺在丙酮中反应，反应完全，总收率 64.2%。

O O O H 3C O H 3C
CH3 H 3C CH 3
OH (COCl)2 Cl t-BuOK O CH3 NH2 O CH 3
N Cl DCM N Cl THF N Cl N NHMe
2 3 4 5
H3C Cl
Cl CH3
O Cl Boc O O O
7 N 8
BH3 OH Cl O CH3 O O H3C OH
N N
CH 3 H 3C
THF N N NaHCO3, 丙酮 N N EDCI / DMAP
H CH 3 H C O