ÁP DỤNG CÁC NGUỒN THÔNG TIN CẤP 1 TRONG

THÔNG TIN THUỐC CHO CÁN BỘ Y TẾ

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và phân tích gộp

Vũ Đình Hoà

Bộ môn Dược lâm sàng

Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội

1
 MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Phân tích được các vai trò và các lưu ý khi áp
dụng kết quả trong thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có đối chứng vào hoạt động
thông tin thuốc

2. Phân tích được các vai trò và các lưu ý khi áp

dụng kết quả trong phân tích gộp vào hoạt
động thông tin thuốc
 Các loại hình thông tin cấp 1
Các báo cáo không có đối chứng
Báo cáo ca (case report)
Báo cáo chuỗi ca (case serries)

Các nghiên cứu quan sát (không can thiệp)

Nghiên cứu cắt ngang (crossectional)
Nghiên cứu thuần tập (cohort)
Nghiên cứu bệnh chứng (case-control)

Nghiên cứu can thiệp (intervention)

Các thử nghiệm lâm sàng (clinical trials)

Phân tích gộp

Các phân tích gộp từ các nghiên cứu trước đó

3
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Meta-analysis

Tháp bằng chứng của các tài liệu thông tin cấp 1

RCT quan trọng trong chứng minh tác dụng của thuốc.
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)

Ưu điểm của RCT là

phản ánh giá trị nội
của nghiên cứu
(internal validity).

Nhược điểm của

RCT là không phản
ánh tốt giá trị ngoại
của nghiên cứu
(external validity).
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (Randomized Control
Trial) có vai trò quyết định trong việc chứng minh hiệu quả
của một thuốc và cấp phép cho thuốc lưu hành.

Một chỉ định của thuốc phải được căn cứ trên kết quả của
một hoặc một số RCT. Do đó, việc dùng thuốc không nằm
trong chỉ định của thuốc đồng nghĩa với việc thuốc
không/chưa được chứng minh tác dụng với chỉ định này
(off – label).

Một số RCT có thể được tiến hành sau khi thuốc đã được
cấp phép. Kết quả của RCT này sẽ làm căn cứ để:
+ Mở rộng hoặc thu hẹp chỉ định của thuốc (pha IV).
+ Thay đổi hướng dẫn điều trị.
+ Khẳng định tính an toàn của thuốc.
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Lưu ý CHÍNH khi đọc RCT:

Xác định tiêu chí chính (primary outcome, primary

endpoint). Thường RCT chỉ có 1 tiêu chí chính.

Tiêu chí chính có đạt ý nghĩa thống kê không, 2 cách:

+ Dựa vào giá trị p (p<0.05 là có ý nghĩa thống kê)
+ Dựa vào khoảng tin cậy 95% (không cắt giá trị tham
chiếu, là 0 hay là 1).

Ý nghĩa lâm sàng của tiêu chí chính, vận dụng vào thực tế
lâm sàng.
 Phiên giải tiêu chí chính
So sánh tuyệt đối (hiệu hai giá trị trung bình)

N1: 100 dùng thuốc X => Huyết áp trung bình giảm được 7 mmHg (sau-trước)
N2: 200 dùng placebo => Huyết áp trung bình giảm được 3 mmHg (sau-trước)
Hiệu quả hạ huyết áp của thuốc X so với placebo là:
D= 7 – 3 = 4 mmHg
Phiên giải D (so sánh với giá trị 0):
> 0: thuốc làm giảm huyết áp
< 0: Thuốc làm tăng huyết áp
= 0: Thuốc không làm thay đổi huyết áp.

Câu hỏi thảo luận:

Tại sao huyết áp của nhóm dùng placebo (giả dược) cũng giảm?
Thuốc X tác dụng lên huyết áp theo chiều hướng nào?

8
 Phiên giải tiêu chí chính
Ý nghĩa thống kê

NC1 Thuốc X: D= 4 mmHg (95%CI: -1 - 9)

(Cỡ mẫu 30)

NC2 Thuốc X: D= 4 mmHg (95%CI: 2 - 6)

(Cỡ mẫu 300)

0 Chênh lệch mức giảm huyết áp

giữa thuốc X so với placebo
Độ giảm huyết áp nhóm dùng thuốc cao hơn nhóm dùng placebo là 4 mmHg
So sánh các khoảng tin cậy 95% với giá trị 0?
Nghiên cứu 1: Vì khoảng tin cậy CÓ cắt 0, thuốc hạ huyết áp
một cách không có ý nghĩa thống kê => Nhận xét giá trị p?
Nghiên cứu 2: Vì khoảng tin cậy KHÔNG cắt 0, thuốc hạ huyết
áp một cách có ý nghĩa thống kê => Nhận xét giá trị p? 9
 Phiên giải tiêu chí chính
Ý nghĩa lâm sàng

NC 2 Thuốc X: D= 4 mmHg (95%CI = 2-6)

NC 3 Thuốc Y: D= 8 mmHg (95%CI = 6-10)

0 5mmHg Chênh lệch mức giảm huyết áp

giữa thuốc X so với placebo

Giả sử huyết áp giảm >5 mmHg thì mới giảm được biến cố tim
mạch=>Tác dụng của thuốc X liệu có ý nghĩa lâm sàng?

Anh chị hãy nhận xét về tác dụng của thuốc Y trên bệnh nhân tăng huyết áp?
10
 Phiên giải tiêu chí chính
So sánh tương đối (tỉ lệ giữa hai nguy cơ)

Nhóm 1: 100 dùng thuốc X có 10 bệnh nhân bị bệnh

=> nguy cơ = 10%
Nhóm 2: 200 dùng placebo có 40 bệnh nhân bị bệnh
=> nguy cơ = 20%

Nguy cơ tương đối = tỉ số nguy cơ = 10/20 = 0.5 (hoặc 50%)

Nguy cơ tương đối: relative risk (RR)

Phiên giải RR:

> 1: Nhóm thử có nguy cơ CAO HƠN đối chứng
< 1: Nhóm thử có nguy cơ THẤP HƠN nhóm chứng
= 1: Nhóm thử có nguy cơ BẰNG nhóm chứng

11
 Phiên giải tiêu chí chính
Ý nghĩa thống kê

NC1: N=300 p<0.05

NC2: N=20 p>0.05

1 Nguy cơ tương đối

Khi cỡ mẫu tăng, kết quả càng chính xác, 95%CI càng hẹp lại
=> Với cỡ mẫu đủ lớn, luôn có kết quả có ý nghĩa thống kê
=> Vấn đề là giá trị RR liệu có ý nghĩa trên lâm sàng?

12
 Phiên giải tiêu chí chính
Phiên giải khoảng tin cậy 95%:

Tùy vào bản chất thông số mà kết quả sẽ được so sánh với
giá trị tham chiếu là 0 hay 1

Tùy thuộc vào việc khoảng tin cậy có cắt hay không cắt giá
trị tham chiếu mà kết luận khác biệt có ý nghĩa thống kê
hay không

Tùy thuộc giá trị của mức độ ảnh hưởng mà đánh giá kết
quả có ý nghĩa về mặt lâm sàng hay không

13
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
RCT áp dụng khi cần trả lời câu hỏi về hiệu quả

Tình huống: Hiện nay tại các đơn vị điều trị tích cực,
bệnh nhân nặng được dùng PPI rất phổ biến với mong
muốn để dự phòng xuất huyết tiêu hoá cho bệnh nhân.
Đây là một chỉ định off-label.

Việc dùng PPI nói chung hoặc pantoprazole nói riêng

trên bệnh nhân ICU có mang lại hiệu quả giảm nguy cơ
tử vong cho bệnh nhân không?

Việc dùng pantoprazole có tác dung dự phòng xuất huyết

tiêu hoá trên bệnh nhân ICU không?
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Phiên giải nhanh kết quả RCT

Kết quả trên tiêu chí chính và tiêu chí phụ Tiêu chí chính

Việc dùng pantoprazole có mang lại hiệu quả trên tiêu chí chính là nguy cơ tử
vong ngày thứ 90? A Có; B: Không

Pantoprazole CÓ THỂ có hiệu quả trong dự phòng xuất huyết tiêu hoá trên
bệnh nhân ICU? C: Có; D: Không
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
RCT áp dụng khi cần trả lời câu hỏi về hiệu quả

Tình huống: Hiện nay tại các đơn vị điều trị tích cực, bệnh
nhân nặng được dùng PPI rất phổ biến với mong muốn để
dự phòng xuất huyết tiêu hoá cho bệnh nhân. Đây là một
chỉ định off-label.

Dựa trên kết quả nghiên cứu RCT trên, có thể khuyến cáo
gì cho bác sĩ?
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Áp dụng RCT khi tìm câu trả lời KHẲNG ĐỊNH về tính an toàn
Thử nghiệm lâm sàng với vaccin phòng rotavirus mới (RV1, Rotarix, GSK). Nhóm đánh giá hiệu quả

Hiệu quả vacin là 84,7% [71,7- 92,4]

 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Áp dụng RCT khi tìm câu trả lời KHẲNG ĐỊNH về tính an toàn
Thử nghiệm lâm sàng với vaccin phòng rotavirus mới (RV1, Rotarix, GSK). Nhóm đánh giá an toàn

Tại sao cỡ mẫu phải lên đến trên 60.000 trẻ em?
Nguy cơ lồng ruột của Rotarix so với placebo?
 Giám sát hậu mại sau RCT
Ví dụ: TGA (Australia) đánh giá về nguy cơ lồng ruột liên
quan đến vắc xin ngừa rotavirus năm 2013

Có sự tăng nguy cơ lồng ruột trong

thời gian vòng 7 ngày sau khi dùng
liều đầu tiên của cả hai loại vắc xin

KẾT LUẬN: Tần suất tăng nguy cơ vẫn ở mức hiếm gặp (thấp hơn nhiều so
với nguy cơ từ RotaShield) và lợi ích phòng chống lây nhiễm rotavirus của
vắc xin vẫn vượt trội so với nguy cơ (~1/50000 ca lồng ruột/ca tiêm chủng)

Giải pháp quản lý?

A. Thu hồi thuốc và rút số đăng kí
B. Tiếp tục cho lưu hành bình thường
C. Cho lưu hành và triển khai các biện pháp giảm thiểu nguy cơ

https://www.tga.gov.au/alert/rotavirus-vaccination-and-risk-intussusception-0
 Nghiên cứu can thiệp (RCT)
Các nghiên cứu can thiệp THƯỜNG liên quan đến các
thông tin nào trong chuyên luận thuốc?
 Các loại hình thông tin cấp 1
Các báo cáo không có đối chứng
Báo cáo ca (case report)
Báo cáo chuỗi ca (case serries)

Các nghiên cứu quan sát (không can thiệp)

Nghiên cứu cắt ngang (crossectional)
Nghiên cứu thuần tập (cohort)
Nghiên cứu bệnh chứng (case-control)

Nghiên cứu can thiệp (intervention)

Các thử nghiệm lâm sàng (clinical trials)

Phân tích gộp

Các phân tích gộp từ các nghiên cứu trước đó

21
Phân tích gộp (meta analyisis)
Meta-analysis

Tháp bằng chứng của các tài liệu thông tin cấp 1

Phân tích gộp được coi là nguồn thông tin có mức độ

bằng chứng cao nhất
 Phân tích gộp (meta analyisis)

Tình huống 1
So với các loại dịch truyền khác, dịch truyền
chứa HES có làm tăng nguy cơ tử vong trên
những bệnh nhân nặng, phải nhập khoa ICU
cần phục hồi thể tích tuần hoàn?
27/06/2012

Sau 90 ngày, có 201/398 (51%) bệnh nhân dùng

HES 130/0.42 tử vong, so với 172 /400 (43%) bệnh
nhân dùng Ringer’s acetat (RR: 1.17; Khoảng tin
cậy 95%: 1.01 đến 1.36; P = 0.03)

Các bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng được bồi phụ thể tích
tuần hoàn bằng HES 130/0.42 có nguy cơ tử vong trong 90 ngày
cao hơn so với nhóm bệnh nhân dùng dịch truyền Ringer acetat.
24
 17/10/2012

Có 597/3315 (18.0%) bệnh nhân trong nhóm dùng dịch truyền HES
và 566/3336 (17.0%) trong nhóm bệnh nhân dùng dịch truyền NaCl
0.9% tử vong (RR :1.06; Khoảng tin cậy 95%: 0.96 đến 1.18; P =
0.26)

Ở các bệnh nhân ICU, HES (130/0,.4) 6% không làm tăng nguy cơ tử
vong trong vòng 90 ngày so với nhóm dùng dịch truyền NaCl 0,9%
 JAMA, February 20,
2013—Vol 309, No. 7

Kết quả:
Nghiên cứu này bao gồm 38 thử nghiệm phù hợp, so sánh mức độ an toàn của dịch
truyền chứa HES với các dịch truyền tinh thể, albumin hoặc gelatin.…

…Sau khi loại bỏ 7 nghiên cứu gồm 590 bệnh nhân, HES cho thấy có liên quan đến
sự tăng nguy cơ tử vong so với các nhóm dịch truyền khác (10290 bệnh nhân, RR:
1.09; Khoảng tin cậy 95%: 1.02 đến 1.17; I2 =0%; AR, 1.51%; Khoảng tin cậy 95:
0.02% đến 3.00%)

Kết luận: …Không khuyến khích sử dụng HES trên lâm sàng để bồi phụ thể
tích tuần hoàn cấp vì các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên bệnh nhân.
Ảnh hưởng trên thực hành lâm sàng
 CÁC LOẠI HÌNH TỔNG QUAN

Tổng quan Tổng quan

• Định tính truyền thống hệ thống
• Thông tin
(Traditional (systematic
cấp ba narrative review)
review)

• Định lượng
Phân tích
• Thông tin
gộp (meta-
cấp 1
analysis)

Không hệ thống Hệ thống và

và chủ quan khách quan
 Tổng quan hệ thống

• Tổng quan hệ thống là quá trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá
và đối chiếu tất cả các bằng chứng thực tế phù hợp với tiêu
chuẩn lựa chọn đã được định trước để trả lời một câu hỏi
nghiên cứu cụ thể. Tổng quan hệ thống sử dụng các phương
pháp rõ ràng, có hệ thống đã được chọn sẵn để hạn chế sai
lệch (bias), từ đó có thể đưa ra bằng chứng đáng tin cậy cho
các quyết định hoặc các kết luận.

Nguồn:
http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/cochrane/handbook/chapter_1/1_2_2_what_is_a_systematic_review.htm
 TQ truyền thống vs. TQ hệ thống (1)
Đặc điểm TQ truyền thống TQ hệ thống/phân tích
gộp
Câu hỏi lâm sàng Ít đề cập, hoặc có nhưng Đối tượng, thuốc hoặc tiêu chí
chung chung cụ thể
Tìm kiếm nghiên cứu Thường không nêu phương PP tìm kiếm toàn diện và rõ
gốc pháp tìm kiếm ràng, trên vài nguồn chứng cứ

Lựa chọn nghiên cứu Ít đề cập, hoặc có nhưng Tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ
gốc thường chủ quan khi lựa chọn minh bạch, rõ ràng và khách
quan
Đánh giá nghiên cứu Ít đề cập, không toàn diện và Chất lượng bài báo được đánh
gốc thống nhất giá toàn diện và thống nhất

Tổng hợp kết quả Định tính, thường không toàn Toàn diện, định tính/định
diện lượng

Nguồn: Guyatt et.al. (2010), Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based
Clinical Practice, 2nd Edition, McGrawHill, trang 525
 Quy trình tổng quan hệ thống
1. Xác định câu hỏi
* Xác định tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ
Đối tượng (Population/Problem)
Thuốc điều trị (Intervention/Exposure)
Thuốc chứng (Comparison/)
Tiêu chí đầu ra (Outcome)
Thiết kế NC (Study design) PICO/PECO (S)

Intervention
Population

Nghiên cứu có
liên quan
Outcome
Comparison
 Quy trình tổng quan hệ thống

2. Tìm kiếm nghiên cứu gốc

* Xác định nguồn thông tin: Pubmed, Cochrane, Embase,
Google Scholar, công ty Dược, tìm kiếm bằng tay, tài liệu tham
khảo của các bài báo, các nguồn khác.

* Lấy được tiêu đề và bản tóm tắt (abstract) của tất cả NC

3. Áp dụng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ

Sàng lọc dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt bài báo (abstract)
Lấy bản đầy đủ (fulltext) của các bài báo tiềm năng
Sàng lọc các bản đầy đủ theo tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ
Chốt các bài báo cuối cùng để tổng quan
Đánh giá các bài báo được chốt (thang Jadad)
 Quy trình tổng quan hệ thống (tiếp)
4. Tạo bảng tổng kết
Thông tin tóm bắt: PICOS
Kết quả trong từng bài báo

Chất lượng từng nghiên cứu

 Quy trình tổng quan hệ thống (tiếp)
5. Phân tích số liệu (chỉ có trong phân tích gộp)
Phương pháp gộp số liệu từ các nghiên cứu
Kết quả gộp
Đánh giá mức độ dị biệt (heterogeneity), phân tích phân nhóm
(nếu có thể)
Đánh giá sai lệch do xuất bản
 Phân tích gộp (tiếp)

All Review Articles

Systematic
Reviews

Meta-Analyses
 Phân tích gộp (meta analyisis)

Tình huống 2
Hiệu quả của các thuốc điều trị tiêu huyết khối
trong làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch
 Điều trị tiêu huyết khối
0.5 1.0 2.0
Year Số RCTs
Số bệnh nhân
1
12
1960

2
65

1965 3
149

1970 4
316
7
1,793

10
11 2,544
P<.01 2,651
15
17 3,311
22 3,929
5,452
23
5,767
1980
27
30 P<.001 6,125
1985 6,346
33
43 6,571
54
21,059 30 năm
65 P<.00001 22,051
67 47,185 70 thử nghiệm
47,531
1990 70
48,154 48,154 BN
Odds Ratio (thang log)

Antman et. al., JAMA 1992 Ủng hộ thuốc thử Ủng hộ thuốc chứng
 Phân tích gộp (meta analyisis)
Tình huống 3
Câu hỏi: Vai trò của glucosamine trong điều trị
viêm thoái khớp (osteoarthritis)
 Phân tích gộp (meta analyisis)
Glucosamin trong viêm thoái khớp

Ảnh hưởng
của loại biệt
dược được
sử dụng
trong các
nghiên cứu.
 Lưu ý khi phiên giải phân tích gộp
Thiên vị trong xuất bản
Glucosamin trong viêm thoái khớp
 Lưu ý khi phiên giải phân tích gộp

Mức độ dị biệt (heterogeneity)

Bất kì sự khác nhau

(variability) nào giữa các
nghiên cứu trong tổng
quan hệ thống đều được
gọi là “dị biệt”
(heterogeneity)1

1: http://handbook.cochrane.org/chapter_9/9_5_1_what_is_heterogeneity.htm
 Lưu ý khi phiên giải phân tích gộp

Mức độ dị biệt (heterogeneity)

• Xem xét có nên gộp các NC không nếu mức độ dị biệt quá lớn:
(vd. orange & apple = oraple).

• Xác định phương pháp thống kê để gộp các kết quả nghiên
cứu.

• Phát hiện các nhóm bệnh nhân khác nhau trong phân tích gộp
(phân tích phân nhóm).
 Lưu ý khi phiên giải phân tích gộp

Nguồn gốc của độ dị biệt

• Khác biệt lâm sàng: Địa điểm, tuổi, giới, tiêu chí, thuốc dùng
kèm tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu…

• Khác biệt phương pháp: thiết kế nghiên cứu, chất lượng nghiên
cứu, xử lí số liệu…

• Khác biệt thống kê: Là hệ quả của hai loại khác biệt trên, thể
hiện bởi sự khác biệt về mức độ ảnh hưởng (effect size) của
từng nghiên cứu thành phần. Sự khác biệt này thường KHÔNG
đơn giản chỉ là sai số ngẫu nhiên.
 Lưu ý khi phiên giải phân tích gộp

Tìm hiểu độ dị biệt

• Nhìn vào thiết kế nghiên cứu

• Nhìn vào kết quả các nghiên cứu trong biểu đồ gộp

• Nhìn vào các đo lường thống kê (chỉ số Q, I2)

 Tìm hiểu độ dị biệt
Nhìn vào thiết kế nghiên cứu

Nhận xét đặc điểm bệnh, tuổi, yếu tố chỉ định dịch, phác đồ can
thiệp, phác đồ chứng???
 Tìm hiểu độ dị biệt
Biểu đồ và chỉ số thống kê

Mức độ khác
biệt lớn

1. Các giá trị effect

size dao động
nhiều
2. Các khoảng tin cậy
95% ít/không giao
với nhau

Nguồn: Guyatt et.al. (2010), Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for
Evidence-Based Clinical Practice, 2nd Edition, McGrawHill, trang 565
 Tìm hiểu độ dị biệt
Biểu đồ và chỉ số thống kê

Mức độ khác
biệt nhỏ

Nguồn: Guyatt et.al. (2010), Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for
Evidence-Based Clinical Practice, 2nd Edition, McGrawHill, trang 566
 Tìm hiểu độ dị biệt

Biểu đồ và chỉ số thống kê

Mức độ khác
biệt trung bình

Nguồn: Guyatt et.al. (2010), Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for
Evidence-Based Clinical Practice, 2nd Edition, McGrawHill, trang 566
Phân tích gộp trong quyết định quản lý

Từ tổng quan hệ thống/phân tích

gộp của S. Nissen và cộng sự
(2007)

Nissen SE and Wolski KW. NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

 Phân tích gộp trong quyết định quản lý

Phân tích dữ liệu từ 2 phân tích gộp thực hiện bởi Nissen và
cộng sự (NEJM 2007 và Arch. Intern. Med. 2010)

Rosen CJ. NEJM 2010; 363: 803 - 806

Phân tích gộp trong quyết định quản lý
Phân tích gộp trong quyết định quản lý

Giải pháp quản lý của Cục Quản lý Dược

Việt Nam?

A. Thu hồi thuốc và rút số đăng kí

B. Tiếp tục cho lưu hành bình thường

C. Cho lưu hành và triển khai các biện pháp

giảm thiểu nguy cơ
 Phân tích gộp trong quyết định quản lý
Giải pháp của US-FDA
 Kết luận
• Báo cáo ca/chuỗi ca có vai trò tốt hơn trong phát hiện các vấn đề về an
toàn.

• Thử nghiệm lâm sàng có vai trò quan trọng trong chứng minh hiệu quả.

• Phân tích gộp có mức bằng chứng cao nhất.

• Các nghiên cứu quan sát có xu hướng phổ biến nhất và phản ánh thực
tế tốt nhất.

• Dược sĩ tiếp cận thông tin cấp 1 để: (1) hiểu và áp dung đúng thông tin
cấp 3; (2) tìm kiếm câu trả lời cho các vấn đề không có trong thông tin
cấp 3.

• Thông tin thuốc thường có liên quan đến nhau như một câu chuyện, cần
nắm bắt được mạch của câu chuyện đó để có câu trả lời phù hợp nhất!
Xin cảm ơn!