Thiết kế nghiên cứu cho

thử nghiệm lâm sàng

Đỗ Văn Dũng
dvdung@ump.edu.vn

1
 Nội dung
 Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng
 Thử nghiệm lâm sàng không nhóm đối chứng và có nhóm
đối chứng
 Chia nhóm ngẫu nhiên
 Mù trong thử nghiệm có nhóm đối chứng ngẫu nhiên
 Ước lượng tác động của can thiệp được thử nghiệm (Nguy
cơ; tỉ số nguy cơ; tỉ số số chênh và tỉ số nguy hại)
 Phân tích theo ITT và phân tích theo PP

2
 Nghiên cứu lâm sàng: nghiên cứu trên con người

 http://www.nichd.nih.gov/health/clinicalresearch/
3
 Thử nghiệm lâm sàng (clinical trial): là nghiên
cứu tiến cứu được thiết kế để xác định xem
một can thiệp y sinh học hay hành vi có an
toàn, hiệu lực và hiệu quả hay không
4
 Nội dung
 Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng
 Thử nghiệm lâm sàng không nhóm đối chứng và có nhóm
đối chứng
 Chia nhóm ngẫu nhiên
 Mù trong thử nghiệm có nhóm đối chứng ngẫu nhiên
 Ước lượng tác động của can thiệp được thử nghiệm (Nguy
cơ; tỉ số nguy cơ; tỉ số số chênh và tỉ số nguy hại)
 Phân tích theo ITT và phân tích theo PP

5
 Thử nghiệm điều trị
 Nghiên cứu thử nghiệm điều trị
 Thử nghiệm không có nhóm đối chứng
 Thử nghiệm có nhóm chứng (controlled trial)
 Thiết kế song song (Parallel assignment)
 Thiết kế bắt chéo (Cross-over assigment)

6
8
Thiết kế: bắt chéo (cross-over)
song song (parallel)
B B

A A

B
9
10
 Nội dung
 Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng
 Thử nghiệm lâm sàng không nhóm đối chứng và có nhóm
đối chứng
 Chia nhóm ngẫu nhiên
 Mù trong thử nghiệm có nhóm đối chứng ngẫu nhiên
 Ước lượng tác động của can thiệp được thử nghiệm (Nguy
cơ; tỉ số nguy cơ; tỉ số số chênh và tỉ số nguy hại)
 Phân tích theo ITT và phân tích theo PP

11
12
 lí do thực hiện chia nhóm ngẫu nhiên
 Loại bỏ hoàn toàn các yếu tố gây nhiễu với cỡ mẫu đủ
lớn
 Cho phép thực hiện mù đôi trong thử nghiệm có nhóm
chứng
 Có thể áp dụng các công thức xác suất thống kê để ước
lượng các tham số của hiệu quả điều trị

13
Các bước chia nhóm ngẫu nhiên

- Tạo chuỗi ngẫu nhiên (Sequence generation):

Danh sách hay bảng số ngẫu nhiên

- Che dấu phân bổ ngẫu nhiên (Allocation

Concealment)

- Thực hiện chia nhóm ngẫu nhiên cho bệnh

nhân thực sự (Implementation)
17
 Chọn mẫu ngẫu nhiên đơn

 Số lẻ cho điều tra APIXABAN; số chẵn gán điều

trị enoxaparin
 APIXABAN enoxaparin APIXABAN APIXABAN
APIXABAN enoxaparin enoxaparin APIXABAN

Số ngẫu nhiên: 76795667

factor(runif(32)>0.5,labels=c("APIXABAN","enoxaparin"))
18
Tạo 9 danh sách ngẫu nhiên cho 3 (mức ECOG) x 3 (khu vực)
Trong mỗi danh sách (thí dụ như ECOG0, Tây Âu), một con số gán điều
trị cho 4 người 20
 Thí dụ: Phương pháp minimzation
 Hai yếu tố phân tầng: Trung tâm (3 mức) ECOG (3 mức)
 Giả sử bệnh nhân đầu tiên với ECOG 2 vào BV Chợ Rẫy và được chọn ngẫu nhiên vào
nhóm Cetuximab. Giả sử bệnh nhân thứ 2 là (a) ECOG1 vào BV Chợ Rẫy (b) ECOG 0 vào
BV Ung Bướu

(a): Placebo
(b): Placebo/Cetux
 Thí dụ: Phương pháp minimzation
 Hai yếu tố phân tầng: Trung tâm (3 mức) ECOG (3 mức)
 Giả sử đã có 50 bệnh nhân vào nghiên cứu và bệnh nhân 51 với (a) ECOG 2 vào
BV Chợ Rẫy; (b) ECOG 1 vào BV Ung bướu, (c) ECOG 0 vào BV ĐHYD

(a): Placebo
(b): Cetux
(c): Placebo/Cetux
Các bước chia nhóm ngẫu nhiên

- Tạo chuỗi ngẫu nhiên (Sequence generation):

Danh sách hay bảng số ngẫu nhiên

- Che dấu phân bổ ngẫu nhiên (Allocation

Concealment)

- Thực hiện chia nhóm ngẫu nhiên cho bệnh

nhân thực sự (Implementation)
Các bước chia nhóm ngẫu nhiên

Yang T, Jiang Y, Hao Y, et al. Comparison of bisoprolol to a metoprolol CR/ZOK tablet for control of heart rate and blood
pressure in mild-to-moderate hypertensive patients: the CREATIVE study. Hypertens Res. 2017;40(1):79-86. doi:
10.1038/hr.2016.101
26
Thực hiện ngẫu nhiên trung tâm -
danh sách ngẫu nhiên
 Thứ tự gán điều trị được thực hiện từ trước bởi một
người độc lập đưa vào trong phong bì dán kín co
 ghi rõ can thiệp (không thực hiện mù đôi)
 thuốc (giả dược hoặc thuốc can thiệp)
 mã can thiệp điều trị (có thể thực hiện mù đôi)
 Việc mở phong bì có thể thay thế bằng gọi điện thoại
đến trung tâm để được thông báo
 Can thiệp được gán
 Mã can thiệp điều trị 27
 Khái niệm quan trọng về cỡ mẫu
Lực mẫu: khả năng phát hiện được hiệu quả điều trị nếu
can thiệp thực sự có hiệu quả
Lực mẫu tương tự như độ nhạy của xét nghiệm

Sai lầm loại 1: khả năng “phát hiện” được hiệu quả điều
trị nếu can thiệp thực sự không có hiệu quả gì

Cỡ mẫu phụ thuộc vào độ lớn thực sự (độ lớn muốn

phát hiện) của hiệu quả điều trị
28
28
 Nội dung
 Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng
 Thử nghiệm lâm sàng không nhóm đối chứng và có nhóm
đối chứng
 Chia nhóm ngẫu nhiên
 Mù trong thử nghiệm có nhóm đối chứng ngẫu nhiên
 Ước lượng tác động của can thiệp được thử nghiệm (Nguy
cơ; tỉ số nguy cơ; tỉ số số chênh và tỉ số nguy hại)
 Phân tích theo ITT và phân tích theo PP

36
 Nhãn mở (open-label)
 Mù đơn: (single blind)
 Bệnh nhân không biết loại điều trị của mình hoặc
 Người đánh giá không biết thuốc điều trị
 Mù đôi: (double blind)
 Bệnh nhân và bác sĩ đều không biết loại điều trị được thực
hiện

37
Proportional effects of ximelagatran and warfarin on stroke or systemic embolism in the
SPORTIF III and SPORTIV V trials individually, and pooled.

Hankey G J et al. Stroke. 2004;35:389-391

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

41
 Nội dung
 Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng
 Thử nghiệm lâm sàng không nhóm đối chứng và có nhóm
đối chứng
 Chia nhóm ngẫu nhiên
 Mù trong thử nghiệm có nhóm đối chứng ngẫu nhiên
 Ước lượng tác động của can thiệp được thử nghiệm (Nguy
cơ; tỉ số nguy cơ; tỉ số số chênh và tỉ số nguy hại)
 Phân tích theo ITT và phân tích theo PP

42
 Tỉ số và tỉ lệ
Tỉ số (ratio): a/b
Thương số trong đó tử số độc lập với mẫu số
Trong 100 người có 49 người nam và 51 nữ
Tỉ số giới tính = nam:nữ= 49:51.
Để so sánh

Tỉ lệ (proportion): a/N (a N)

Thương số trong đó tử số là một bộ phận của mẫu số.
Trong 100 phụ nữ có 20 phụ nữ sử dụng vòng tránh thai
Tỉ lệ đặt vòng tránh thai ở phụ nữ = 20/100= 0,20.
Đánh giá mức độ phổ biến

Nguy cơ:
Bản chất là tỉ lệ xuất hiện biến cố
43
44
45
46
 Số đo lường Viết tắt Cách tính Ý nghĩa
toán
Tỉ số nguy cơ RR R1/R0 Nhóm được điều trị có nguy cơ bằng bao
(Nguy cơ tương đối) RR R1=41% nhiêu phần trăm so với nhóm chứng
R0=55%
Giảm nguy cơ tuyệt đối ARR R0-R1 Nếu điều trị 100 người sẽ giảm được bao
ARR nhiêu biến cố

Giảm nguy cơ tương RRR 1-RR Điều trị làm giảm nguy cơ bao nhiêu; Nhóm
đối RRR được điều trị giảm bao nhiêu % nguy cơ so
với nhóm chứng
Số cần điều trị NNT 1/ARR Cần điều trị bao nhiêu người để giảm 1
NNT trường hợp xảy ra biến cố

47
48
49
 Nguy cơ, số chênh (odds) và nguy hại (hazard)

 Nguy cơ: tỉ lệ xảy ra biến cố

 Nguy cơ = Số người có biến cố/Tổng số người có nguy
cơ
 Số chênh = Số người có biến cố/Số người không có
biến cố
 Nguy hại = Số người có biến cố / Tổng số người có
nguy cơ (tại một khoảng vi phân thời gian)

53
54
55
56
57
58
59
So sánh nguy cơ - Tỉ suất mắc mới –
Nguy hại
Số đo dịch tễ:
 Nguy cơ (risk) = số trường hợp có biến cố/ số
trường hợp có thể xảy ra biến cố

 Số chênh (odds) = số trường hợp có biến cố / số

trường hợp không có biến cố

 Nguy hại (Hazard): tỉ suất phát bệnh tức thời

60
 1.
Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al.
Azithromycin for prevention of
exacerbations of COPD. N Engl J Med.
2011;365(8):689-698. doi:
10.1056/NEJMoa1104623

317/558 = 57%
389/559 = 68%

61
OR = (317/241)/(380/179)
RR =(317/558)/(380/559) = 0.84 62
63
 Nội dung
 Nghiên cứu lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng
 Thử nghiệm lâm sàng không nhóm đối chứng và có nhóm
đối chứng
 Chia nhóm ngẫu nhiên
 Mù trong thử nghiệm có nhóm đối chứng ngẫu nhiên
 Ước lượng tác động của can thiệp được thử nghiệm (Nguy
cơ; tỉ số nguy cơ; tỉ số số chênh và tỉ số nguy hại)
 Phân tích theo ITT và phân tích theo PP

64
Vẫn chưa đóng được câu hỏi về đóng PFO (Còn thông lỗ bầu dục)

65
 Đóng lỗ bầu dục (499)
 có 21 trường hợp chuyển nội
khoa (1 biến cố),
 2 trường hợp không tuân thủ
điều trị (2 đều có biến cố),
 5 trường hợp vi phạm tiêu
chuẩn I/E.
 Số còn lại (471)có 6 biến cố
 Nội khoa (481)
 4 trường hợp không tuân thủ
điều trị (1 biến cố)
 4 trường hợp vi phạm tiêu
chuẩn I/E (1 biến cố)
 Só còn lại (473) có 14 biến
66
 Per Protocol: 6 vs 14
Protocol violation: 2 vs 1
ITT: Intention-to-treat As treated: 5 vs 16

PP: Per-protocol

21 chuyển nội khoa (1 biến cố)

2 không tuân thủ điều trị (2 biến cố) 4 không tuân thủ điều trị (1 biến cố)
5 vi phạm tiêu chuẩn I/E (0 biến cố) 67
Per Protocol: 6 vs 14
Protocol violation: 2 vs 1
As treated: 5 vs 16

68
 Phân tích ITT (Intention-to-treat) so với
PP (Per-protocol)
 Đa số các thử nghiệm có nhóm chứng sử dụng phân tích
ITT là phân tích chính vì phân tích ITT:

 Cân bằng yếu tố tiên lượng từ phân nhóm ngẫu nhiên ban đầu

 Thừa nhận không tuân thủ hay sai lệch đề cương – phản ánh tình
huống lâm sàng thực tế

 Cho ước lượng không chệch của tác dụng điều trị

69
70
Vẫn chưa đóng được câu hỏi về đóng PFO (Còn thông lỗ bầu dục)

71