Thiết kế nghiên cứu can thiệp

Vũ Đình Hoà
 MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được các loại hình nghiên cứu can thiệp

2. Trình bày được các đặc điểm của thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên có đối chứng: lựa chọn đối tượng nghiên cứu, làm mù, phân
ngẫu nhiên, đối chứng, các cách so sánh can thiệp và đối chứng,
tiêu chí đo lường kết quả, các cách xử lý số liệu, vấn đề đạo đức
trong nghiên cứu.
 Các loại hình nghiên cứu trong dịch tễ học
Các nghiên cứu dịch tễ

Nghiên cứu không can thiệp Nghiên cứu can thiệp

Mô tả Phân tích RCT Không ngẫu nhiên

• Báo cáo ca • Cắt ngang • Post test • Nghiên cứu bán thử nghiệm
• Báo cáo chuỗi ca • Bệnh chứng • Pretest posttest • Nghiên cứu tiền thử nghiệm
• Khảo sát dịch tễ • Thuần tập • Thiết kế theo nhân
tố/theo khối
• Chéo
Lịch sử phát triển của thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có đối chứng
Vị trí của RCT trong nghiên cứu phát triển thuốc

3 pha thử Sử dụng thuốc sau khi được cấp phép Số bệnh nhân điều trị
nghiệm lâm sàng mà không được
giám sát chủ động

Số bệnh nhân trong

các nghiên cứu
quan sát, giám sát
chủ động

Số bệnh nhân trong

các thử nghiệm lâm
sàng
 Vai trò của RCT trong thực hành
Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (Randomized Control Trial) có vai trò
quyết định trong việc chứng minh hiệu quả của một thuốc và cấp phép cho
thuốc lưu hành.

Một chỉ định của thuốc phải được căn cứ trên kết quả của một hoặc một số
RCT. Do đó, việc dùng thuốc không nằm trong chỉ định của thuốc đồng
nghĩa với việc thuốc không/chưa được chứng minh tác dụng với chỉ định
này (off – label).

Một số RCT có thể được tiến hành sau khi thuốc đã được cấp phép. Kết
quả của RCT này sẽ làm căn cứ để:
+ Mở rộng hoặc thu hẹp chỉ định của thuốc (pha IV).
+ Thay đổi các hướng dẫn điều trị
 Các bước triển khai RCT

1. Sàng lọc và thu nhận

2. Phân nhóm ngẫu nhiên

3. Theo dõi thu nhận số liệu

4. Xử lý số liệu
 Các bước triển khai RCT

Báo cáo theo chuẩn của

hướng dẫn của CONSORT
2010
 Các khái niệm trong nghiên cứu can thiệp
Các can thiệp: là các phương pháp điều trị hoặc thực
hành được áp dụng trong thử nghiệm mà ở đó chúng
được so sánh với nhau.
Các can thiệp có thể là các phương pháp dự phòng, chẩn đoán, điều trị
hoặc là một hoạt động thực hành nào đó
Ví dụ:
Dự phòng: xem vaccin có hiệu quả không
Chẩn đoán: Xem khả năng chẩn đoán của phương pháp mới so với
phương pháp cũ.
Điều trị: thuốc, phác đồ điều trị
Kĩ thuật: Các phương pháp phẫu thuật.
Thực hành: Một phần mềm trong thực hành, một quy trình.
 Các khái niệm trong nghiên cứu can thiệp
Nhóm can thiệp và nhóm đối chứng

Nhóm can thiệp Nhóm đối chứng

Là nhóm đối tượng nghiên cứu Là nhóm đối tượng nghiên cứu
được nhận can thiệp mới được nhận các can thiệp tiêu chuẩn:

Có thể có một hoặc nhiều nhóm can • Có thể nhóm là không có can thiệp gì
thiệp trong một thử nghiệm và được • Có thể là dùng giả dược
gọi là nhánh (arms) • Có thể là dùng áp dụng phương pháp
cũ.
 Thu nhận đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu:
Là những đối tượng nhận các can thiệp trong nghiên cứu

Các đối tượng này có thể là:

Cá nhân:
Bệnh nhân: thường nhận các can thiệp là thuốc
Nhân viên y tế (bác sĩ, điều dưỡng): thường nhận can thiệp là một giải
pháp, quy trình thực hành.

Nhóm: trong một khoa, một bệnh viện, một vùng…

(được gọi là cụm, cluster)

Câu hỏi: Ví dụ về trường hợp nghiên cứu trên cụm thay vì cá thể
 Thu nhận đối tượng nghiên cứu
Thu nhận bệnh nhân

1. Xác định quần thể đối tượng

nghiên cứu

2. Xác định đối tượng tiềm

năng được thu nhận (ví dụ thời
gian, địa điểm phù hợp)

3. Đối tượng được sàng lọc đạt

tiêu chuẩn

4. Đối tượng được chọn vào

nghiên cứu
 Thu nhận đối tượng nghiên cứu
Ví dụ thu nhận bệnh nhân

1000 bệnh nhân có thể tiếp cận

được và đưa vào sàng lọc theo
tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

700 bệnh nhân được sàng lọc

đạt tiêu chuẩn và xem xét có
chấp thuận tham gia nghiên
cứu không (inform consent)

500 bệnh nhân được tuyển vào

nghiên cứu
 Thu nhận đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đối tượng
nghiên cứu

Tiêu chuẩn đưa

vào nghiên cứu

TCLT

Tiêu chuẩn lựa chọn

Quần thể nghiên cứu

14
 Thu nhận đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu
TCLC và TCLT phản ánh đặc điểm bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Kết quả
của nghiên cứu sau này chỉ nên ngoại suy ra các bệnh nhân có đặc điểm tương tự
(ghi rõ trong chỉ định, tham khảo các SPC).

VD: Nghiên cứu ESSENCE

Enoxaparin vs. heparin
Đối tượng: Đau thắt ngực không ổn định
HOẶC nhồi máu cơ tim không có ST
chênh.

Lâm sàng: Bệnh nhân nhồi máu cơ tim có

ST chênh, bệnh nhân đau thắt ngực ổn
định => có áp dụng không?

15
 Phân nhóm ngẫu nhiên
Ngẫu nhiên hoá: Là quá trình phân đối tượng nghiên
cứu vào các can thiệp dựa trên nguyên tắc ngẫu nhiên.
Đây là điểm mấu chốt khác biệt của thiết kế RCT

Nguyên tắc ngẫu nhiên:

1. Việc phân nhóm không phụ thuộc vào đối tượng
nghiên cứu, người nghiên cứu
2. Các đối tượng có cơ hội như nhau được phân
vào mỗi nhóm

Giả ngẫu nhiên: Có một số phương pháp phân nhóm

nhưng không được coi là ngẫu nhiên
• Phân nhóm theo ngày sinh
• Phân nhóm theo mã bệnh án
• Phân nhóm theo ngày nhập viện…
 Phân nhóm ngẫu nhiên
Ngẫu nhiên hoá:

Phân ngẫu nhiên theo khối

Thứ tự
• Ngẫu nhiên hoá đơn giản Khối trong khối Nhóm Mã xác định
1 1 Plegistore NO8
1 2 Plegistore WX6
• Ngẫu nhiên hoá theo khối 1 3 Custodiol SA1
(block randomization): 1 4 Custodiol OS3
2 1 Custodiol OJ4
Nhằm giảm sự chênh 2 2 Plegistore XI0
lệch ngẫu nhiên giữa hai 2 3 Custodiol KZ8
nhóm 2 4 Plegistore XD8
3 1 Plegistore TQ3
3 2 Custodiol BQ9
3 3 Custodiol MM6
3 4 Plegistore BI3
4 1 Plegistore UO4
… … … …
 Phân nhóm ngẫu nhiên
Ngẫu nhiên hoá:

Ngẫu nhiên hoá dựa trên phân tầng (stratified randomization)

Đảm bảo kết quả cân đối giữa hai nhóm về các yếu tố đưa vào phân tầng
(thường là những yếu tố có thể gây ảnh hưởng đến kết quả).
Ví dụ: Khi nghiên cứu tác dụng thuốc tim mạch, có thể ngẫu nhiên phân tầng trên
các yếu tố: tuổi, giới, chức năng thận, tiền sử bệnh tim mạch….

Ngẫu nhiên hoá tập trung (centralized randomization)

Áp dụng với các nghiên cứu đa trung tâm
 Phân nhóm ngẫu nhiên
Kiểm tra kết quả của quá trình phân nhóm ngẫu nhiên

Nếu có sự sai lệch đáng kể nào giữa các nhóm trước khi nhận can thiệp
thì đó có thể là yếu tố cần xem xét liệu có ảnh hưởng đến kết quả của
thử nghiệm hay không
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu
Làm mù (Blinding)

Mức độ làm mù Đặc điểm

Không làm mù Mọi thành viên tham gia nghiên cứu đều
(nhãn mở) biết đối tượng nghiên cứu nhận can thiệp
hay đối chứng
Mù đơn Chỉ bệnh nhân hoặc người nghiên cứu
biết được kết quả phân nhóm của bệnh
nhân
Mù đôi Cả bệnh nhân và người nghiên cứu đều
không biết kết quả phân nhóm
Mù ba Bệnh nhân, người nghiên cứu và các
nhân viên khác tham gia điều hành thử
nghiệm, phân tích và phiên giải kết quả
đều không biết về kết quả phân nhóm
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu
Làm mù (Blinding)

Người bị làm mù cần phải không phân biệt được hai phương pháp điều trị. Nếu
là thuốc thì thời điểm dùng, đường dùng, hình dạng, kích thước, màu sắc, mùi
vị v.v… phải hoàn toàn giống nhau ở cả hai nhóm.

Câu hỏi thảo luận:

Để so sánh hiệu quả của chế độ dùng ngày một lần và ngày hai lần, kĩ thuật làm mù phải được tiến
hành thế nào?

Để so sánh hiệu quả của hai thuốc có dạng bào chế (hoặc đặc điểm bên ngoài) khác hẳn nhau thì kĩ
thuật làm mù phải được tiến hành như thế nào?
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu

Xác định tiêu chí nghiên cứu

Tiêu chí chính (primary endpoint/outcome)

Tiêu chí chính đơn

Tiêu chí chính kết hợp (composite endpoint/outcome)

Tiêu chí phụ (Secondary endpoint/outcome)

Tiêu chí trung gian (surrogate endpoint/outcome)

 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu
- Tiêu chí chính (Primary outcome/endpoint): Xuất phát từ mục
tiêu nghiên cứu, là cơ sở để tính toán cỡ mẫu trong quá trình
xây dựng đề cương, thường liên quan trực tiếp đến ý nghĩa
thực hành trong lâm sàng. Thường một RCT chỉ có 1 tiêu chí
chính.
- Ví dụ:
Bệnh nhân tử vong
Bệnh nhân gặp gãy xương
Bệnh nhân gặp nhồi máu cơ tim
Bệnh nhân bị đột quị
…
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu

Tiêu chí chính kết hợp (Composite outcome/endpoint)

• Là một loại tiêu chí chính

• Kết hợp một số tiêu chí với nhau
• Khi báo cáo cần báo cáo kết quả của từng thành phần của tiêu
chí
• Cần thận trọng khi đánh giá và phiên giải tiêu chí kết hợp
Ví dụ:
Enoxaparin – Heparin (nghiên cứu ESSENCE)
Tiêu chí: Tử vong/Nhồi máu cơ tim/Xuất hiện đau thắt ngực sau 14 ngày điều trị.
=>p=0.02
Xét riêng: Tử vong, nhồi máu cơ tim: không khác biệt có ý nghĩa thống kê
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu

Tiêu chí thay thế (surrogate outcome/endpoint)

• Thường là một loại tiêu chí chính

• Phản ánh một kết quả trên xét nghiệm cận lâm sàng (ví dụ HDL-
C), triệu chứng (ví dụ chỉ số đau trong nhồi máu cơ tim) hoặc
thông số đo lường trên lâm sàng (ví dụ huyết áp)
• KHÔNG phản ánh một kết quả mang tính lâm sàng (ví dụ tử
vong, mắc bệnh… là tiêu chí lâm sàng)
• Kết quả của các RCT với tiêu chí thay thế có thể được sử dụng
làm căn cứ cho các RCT lớn hơn với tiêu chí lâm sàng

25
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu
Tiêu chí thay thế (surrogate outcome/endpoint)
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu

Tiêu chí thay thế (surrogate outcome/endpoint)

Thảo luận:
Tại sao lại dùng tiêu chí thay thế?

Lưu ý gì khi phiên giải tiêu chí thay thế?

Ví dụ: Nghiên cứu ILLUMINATE:
Atorvastatin + torcetrapid vs. atovastatin đơn độc
Tăng HDL-C (72% vs. +2%)
Giảm LDL-C (-25% vs. +3%)
Tỉ lệ biến cố tim mạch tăng/giảm?

6,2 % vs. 5%
 Phiên giải tiêu chí chính
So sánh tuyệt đối (hiệu hai giá trị trung bình)

N1: 100 dùng thuốc X => Huyết áp trung bình giảm được 7 mmHg (sau-trước)
N2: 200 dùng placebo => Huyết áp trung bình giảm được 3 mmHg (sau-trước)
Hiệu quả hạ huyết áp của thuốc X so với placebo là:

D= 7 – 3 = 4 mmHg
Phiên giải D (so sánh với giá trị 0):
> 0: thuốc làm giảm huyết áp
< 0: Thuốc làm tăng huyết áp
= 0: Thuốc không làm thay đổi huyết áp.

Câu hỏi thảo luận:

Tại sao huyết áp của nhóm dùng placebo (giả dược) cũng giảm?
Thuốc X tác dụng lên huyết áp theo chiều hướng nào?
28
 Phiên giải tiêu chí chính
Ý nghĩa thống kê

NC1 Thuốc X: D= 4 mmHg (95%CI: -1 - 9)

(Cỡ mẫu 30)

NC2 Thuốc X: D= 4 mmHg (95%CI: 2 - 6)

(Cỡ mẫu
300)

0 Chênh lệch mức giảm huyết áp

giữa thuốc X so với placebo
Độ giảm huyết áp nhóm dùng thuốc cao hơn nhóm dùng placebo là 4 mmHg
So sánh các khoảng tin cậy 95% với giá trị 0?
Nghiên cứu 1: Vì khoảng tin cậy CÓ cắt 0, thuốc hạ huyết áp một cách không có ý nghĩa
thống kê => Nhận xét giá trị p?
Nghiên cứu 2: Vì khoảng tin cậy KHÔNG cắt 0, thuốc hạ huyết áp một cách có ý nghĩa thống
kê => Nhận xét giá trị p? 29
 Phiên giải tiêu chí chính
Ý nghĩa lâm sàng

NC 2 Thuốc X: D= 4 mmHg (95%CI = 2-6)

NC 3 Thuốc Y: D= 8 mmHg (95%CI = 6-10)

0 5mmHg Chênh lệch mức giảm huyết áp

giữa thuốc X so với placebo

Giả sử huyết áp giảm >5 mmHg thì mới giảm được biến cố tim mạch=>Tác dụng của thuốc X liệu có ý
nghĩa lâm sàng?

Anh chị hãy nhận xét về tác dụng của thuốc Y trên bệnh nhân tăng huyết áp?
30
 Phiên giải tiêu chí chính
So sánh tương đối (tỉ lệ giữa hai nguy cơ)

Nhóm 1: 100 dùng thuốc X có 10 bệnh nhân bị bệnh

=> nguy cơ = 10%
Nhóm 2: 200 dùng placebo có 40 bệnh nhân bị bệnh
=> nguy cơ = 20%

Nguy cơ tương đối = tỉ số nguy cơ = 10/20 = 0.5 (hoặc 50%)

Nguy cơ tương đối: relative risk (RR)

Phiên giải RR:

> 1: Nhóm thử có nguy cơ CAO HƠN đối chứng
< 1: Nhóm thử có nguy cơ THẤP HƠN nhóm chứng
= 1: Nhóm thử có nguy cơ BẰNG nhóm chứng
31
 Phiên giải tiêu chí chính
Ý nghĩa thống kê

NC1: N=300 p<0.05

NC2: N=20 p>0.05

1 Nguy cơ tương đối

Khi cỡ mẫu tăng, kết quả càng chính xác, 95%CI càng hẹp lại
=> Với cỡ mẫu đủ lớn, luôn có kết quả có ý nghĩa thống kê
=> Vấn đề là giá trị RR liệu có ý nghĩa trên lâm sàng?
32
 Phiên giải tiêu chí chính

Phiên giải khoảng tin cậy 95%:

Tùy vào bản chất thông số mà kết quả sẽ được so sánh với giá trị
tham chiếu là 0 hay 1

Tùy thuộc vào việc khoảng tin cậy có cắt hay không cắt giá trị
tham chiếu mà kết luận khác biệt có ý nghĩa thống kê hay không

Tùy thuộc giá trị của mức độ ảnh hưởng mà đánh giá kết quả có
ý nghĩa về mặt lâm sàng hay không

33
 Tiến hành theo dõi trong nghiên cứu
Tiêu chí phụ (secondary outcome/end point):
• Là các tiêu chí bổ sung. Một đề tài có nhiều tiêu chí phụ.
• Nhằm tận dụng kết quả của một RCT để tiết kiệm nguồn lực.
• Không thể được coi là tiêu chí chính.

-Ví dụ:
Tiêu chí chính: Bệnh nhân tử vong

Tiêu chí phụ: Bệnh nhân gặp đau thắt ngực. Kích thước ổ nhồi
máu. Chỉ số Troponin…
 Các loại hình thiết kế RCT
Thiết kế song song (parallel)

Chỉ đo lường sau điều trị

Đo lường cả trước và sau

điều trị
 Các loại hình thiết kế RCT
Thiết kế song song (parallel)
 Các loại hình thiết kế RCT
Thiết kế song song (parallel)

Thiết kế nghiên cứu

song song ba nhánh:

• Empalgiflozin bổ
sung (so với điều trị
chuẩn)

• Empagliflozin 25 mg
đối đầu với
Empagliflozin 10mg
 Các loại hình thiết kế RCT
Thiết kế chéo

Mỗi đối tượng sẽ là đối chứng của mình ở giai đoạn còn lại
Các loại hình thiết kế can thiệp KHÔNG ngẫu nhiên
Thiết bán thử nghiệm (Quasi experimental design)

Loại 1: Có đối chứng nhưng không phân ngẫu nhiên

 Các loại hình thiết kế can thiệp không ngẫu nhiên

Thiết bán thử nghiệm (Quasi experimental design)

Loại 2: Thiết kế theo dõi theo chuỗi thời gian

Pretest Posttest

Thiết kế thường theo dõi trong thời gian dài, có thể chỉ theo dõi trên 1 đối
tượng nghiên cứu (Thiết kế một loại hình thiết kế thử nghiệm N=1)
 Các loại hình thiết kế can thiệp KHÔNG ngẫu nhiên
Thiết bán tiền thử nghiệm (pre-experimental design)

Loại 1: Thiết kế ca đơn một lần (one shot case design)

Loại 2: Thiết kế một nhóm so sánh trước sau

Là loại hình thiết kế can thiệp đơn giản nhất, không có nhóm đối chứng,
không phân nhóm ngẫu nhiên.
Phù hợp với tiếp cận thực hành và ở mức độ nghiên cứu sơ đẳng
Khó quy kết nhân quả và vấn đề can thiệp thực ra rất hạn chế
Phân loại nghiên cứu RCT theo cách so sánh các can thiệp

Nghiên cứu vượt trội: Thường áp dụng khi so sánh với giả dược (ví dụ các
nghiên cứu add-on)

Nghiên cứu không thua kém: Khi so sánh thuốc mới với một thuốc đối
chứng (ví dụ các nghiên cứu đối đầu head to head).

Nghiên cứu tương đương: Thường so sánh một chế phẩm generic với chế
phẩm của nhà sản xuất gốc (trong thử nghiệm tương đương sinh học)
 Thiết kế nghiên cứu vượt trội
Superiority
Nhóm được can thiệp (sử dụng chế phẩm thử) phải chứng minh là có tác dụng vượt hơn so với nhóm
đối chứng. Giả thiết nghiên cứu này phải đặt ra từ ban đầu khi xây dựng đề cương.

Đến khi xử lý số liệu nếu giả thiết vượt trội không đạt thì không được phép chuyển về giả thiết không
thua kém.

Trường hợp 1 Trường hợp 2

Effect size d Effect size

 Câu hỏi thảo luận:
Khi nào cần áp dụng thiết kế vượt trội?

Ciprofloxacin + fluorocinolone vs. ciprofloxacin trong điều trị nhiễm

khuẩn tai giữa (NC add-on)

Simvastatin và placebo trên tỉ lệ tử vong ở các bệnh nhân nhồi máu cơ

tim?

Enalapril + điều trị chuẩn so với telmisartan + điều trị chuẩn trên tỉ lệ biến cố
tim mạch?
 Thiết kế nghiên cứu không thua kém
Non-inferiority

• Nhóm sử dụng chế phẩm thử chứng minh là không kém hơn so với chế phẩm đối
chứng.
• Định biên d (Non-inferiority margin): => là vấn đề quan trọng và dễ gây tranh cãi.
• Effect size ở đây là độ chênh lệch của chế phẩm thử so với chuẩn

NI margin
Chứng minh
được là không
thua kém với
Ngưỡng NI = d

Thử < chứng Thử > chứng 45

 Câu hỏi thảo luận:
Khi nào có thể áp dụng thiết kế không thua kém?

Thiết kế không thua kém được chấp nhận trong hầu hết các nghiên cứu
pha III cho các bệnh đã có có phương pháp điều trị chuẩn.

Thiết kế không thua kém được áp dụng khi việc sử dụng placebo và
thiết kế vượt trội không đảm bảo yếu tố đạo đức.

Thiết kế không thua kém thường được cân nhắc khi nhà nghiên cứu
ngay từ đầu đã dự đoán kết quả vượt trội có thể không đạt.
 Thiết kế nghiên cứu tương đương
Equivalence
• Nhóm sử dụng chế phẩm thử phải chứng minh là không hơn nhưng cũng không kém so với nhóm đối
chứng
• Trong nghiên cứu tương đương sinh học, Người ta chấp nhận ngưỡng khác biệt <20% (FDA, Việt
nam…) để coi là tương đương. Đánh giá effect size là tỉ số: Cmax1/Cmax2, AUC1/AUC2 và
Tmax1/Tmax2 => Ngưỡng định biên là Ngưỡng dưới= 80/100=80% và Ngưỡng trên=100/80=125%

Đạt

Biến thiên cá thể quá lớn,

không đủ cỡ mẫu

80% 100 125 Tỉ số Cmax, AUC, Tmax của thử/chứng

% %
 Phân tích số liệu
• Phân tích số liệu theo đề cương nghiên cứu(per protocol
analysis)

• Phân tích theo dự định điều trị (intention-to-treat

analysis)

=>Khuyến khích báo cáo kết quả theo cả hai cách phân
tích. Tuy nhiên việc kế hoạch phân tích số liệu phải được
xác định từ lúc xây dựng đề cương nghiên cứu
 Phân tích số liệu

• Phân tích số liệu theo đề cương nghiên cứu (per protocol analysis)
Số liệu trong phân tích PP sẽ:

+ Loại các bệnh nhân không tuân thủ điều trị

+ Loại các bệnh nhân dừng thuốc do ADR

+ Loại các bệnh nhân điều trị không đúng với đề cương nghiên cứu

….

=> Hậu quả là gì?

 Phân tích số liệu

• Phân tích theo dự định điều trị (intention-to-treat analysis)

Khi phân tích ITT sẽ gồm tất cả các bệnh nhân:

+ bệnh nhân không tuân thủ điều trị

+ bệnh nhân dừng thuốc do ADR

+ bệnh nhân điều trị không đúng với đề cương nghiên cứu

….

Và phân họ vào nhóm theo dự định điều trị ban đầu

=> Giữ được ưu điểm của quá trình phân nhóm ngẫu nhiên.
 Phân tích số liệu

=> Cần tiếp tục theo dõi bệnh nhân ngay cả khi không đạt tiêu chuẩn loại trừ
 Vấn đề đạo đức trong RCT
Thử nghiệm lâm sàng là loại hình
nghiên cứu can thiệp do đó vấn
đề tuân thủ đạo đức trong nghiên
cứu được thực hiện nghiêm ngặt
và giám sát chặt chẽ.
Lưu ý:
• Đề cương phải được phê
duyệt bởi hội đồng đạo đức
độc lập.
• Bệnh nhân phải được giải
thích rõ ràng, tự nguyện tham
gia nghiên cứu thông qua bản
chấp thuận tham gia nghiên
cứu (informed consent form)
 Vấn đề đạo đức trong RCT

Các bệnh nhân

tham gia nghiên cứu
đều phải cung cấp
chấp thuận tham gia
nghiên cứu.

Loại hình single

consent gây nhiều
tranh cãi về vấn đề
đạo đức.
Một số lưu ý với kết quả của RCT

Lưu ý tới thang đo lường của tiêu chí

Ví dụ: glucosamin giảm độ đau so với nhóm placebo;
3.6 điểm vs. 3.3 điểm trên thang 10 điểm, p=0.03

Lưu ý tới những nghiên cứu có cỡ mẫu lớn

Cỡ mẫu càng lớn thì sai số chuẩn (SE) càng nhỏ làm cho khoảng tin cậy 95% càng hẹp.
Nghiên cứu có cỡ mẫu lớn thường cho kết quả có ý nghĩa thống kê. Khi đó, cần phải xem xét
effect size để đánh giá về mặt ý nghĩa lâm sàng

Lưu ý tới việc nhị phân hóa các tiêu chí có bản chất là biến liên tục
Ví dụ: Giá trị huyết áp tâm thu tuyệt đối được nhị phân hóa với thành nhóm trên 140 mmHg
và dưới 140 mmHg
Một số lưu ý với kết quả của RCT

Khác biệt có ý nghĩa thống kê nhưng chưa chắc có ý nghĩa lâm sàng
thực tế

Trị số p cần phải phiên giải một cách thận trọng. Giá trị p chỉ cho biết
là sự khác biệt của hai nhóm có ý nghĩa thống kê. Trong nhiều
trường hợp, sự khác biệt như vậy lại không có ý nghĩa quan trọng
trên lâm sàng

Giá trị p không cho biết mức độ khác biệt giữa hai nhóm, tức
là không phản ánh effect size. Effect size là giá trị độc lập
còn p phụ thuộc vào effect size và cỡ mẫu
Một số lưu ý với kết quả của RCT

Không khác biệt KHÔNG PHẢI là tương đương

Một phiên giải nhầm lẫn thường thấy trong RCT là khi cho rằng các kết quả
p>0,05 thì hai nhóm tương đương về hiệu quả. Thực ra p>0,05 cần được
phiên giải là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

Ví dụ:
Omeprazole (n=10) vs lansoprazol (n=10)
Tỉ lệ liền vết loét 85% vs. 90% (p>0,05)
=> Omeprazol và lansoprazol có tương đương không?

Omeprazole (n=500) vs. lansoprazol (n=500)

Tỉ lệ liền vết loét 85% vs. 90% (p<0,05)