Anomalite e autozomeve

Prof. Dr. Anila Babameto-Laku

Anomalite e autozomeve

I. Anomalite numerike
Aneuploidite e kromozomeve autozome

1. Trizomia 13 (Patau syndrome)

2. Trizomia 18 (Edwards syndrome)
3. Trizomia 21 (Down syndrome)

Aneuploidite e kromozomeve seksuale

1. Nje kromozom seksual i tepert
47,XXX 47, XXY 47, XYY

2. Humbja e nje kromozomi seksual

45, X (sindroma Turner) (99% e rasteve abortohen)
Trizomia 21
(Sindroma Down)

▪ Ne konceptim shpeshtesia
eshte shume me e larte (1:150),
por 80% e ketyre aneuploidive
abortohen spontanisht

▪ Ne lindje shpeshtesia eshte

1:1000 te lindur gjalle
Trizomia 21 – histori e shkurter

▪ Sindroma u pershkrua per here te pare klinikisht nga Langdon

Down

Paper “Observations on an ethnic classification of idiots” (1866)

… ngjashmeria e tyre eshte e tille qe, kur vendosen prane njeri
tjetrit, eshte e veshtire te besohet qe ata nuk jane femije nga
prinder te njejte….

▪ 1959, Lejeune, Turpin, Gautier; zbuluan kromozomin 21 te tepert

▪ Patologjia sot njihet si Trizomia 21 (Sindroma Down)

 Fenotipi
∙ Hipotoni e pergjithshme e laksitet ligamentoz qe ne lindje
∙ Shtatshkurtesi, kryesisht ne moshen e rritur
∙ Pesha tenton drejt obezitetit
▪ Facies karakteristik:

∙ fytyre e rrumbullaket
∙ hunde e vogel me rrenje te sheshte
∙ profil i sheshte
∙ kocka oksipitale e sheshte
∙ brakicefali
∙ rima palpebrale oblike me drejtim siper e lart
∙ epikantus
∙ pseudohipertelorizem
∙ goje vogel me buze te holla
∙ gjuha e gjere me ragade
∙ hipoplazi mandibulare
∙ njollat e Brushfield ne iris
∙ veshet e vegjel me lobul te vogel, heliksi i siperm i zhvilluar pak
∙ qafa e shkurter me lekure te flashket
∙ distanca intermamelare e zvogeluar
 Fenotipi
Dora:
∙ dore e gjere me gishta te shkurter
∙ klinodaktili e gishtit te peste te dores me hipoplazi te falangut te mesem
∙ plike palmare unike
∙ anomali te dermatoglifeve

Kemba:
∙ shtim i distances midis gishtit te pare e te dyte te kembes
∙ organet gjenitale mashkullore hipoplazike, kriptorkidi

Keqformimet
∙ kardiopati ne 50% te rasteve (kryesisht kanal atrio-ventrikular komplet)
∙ atrezi duodenale (30%)
∙ atrezi ezofagu (1%)
∙ keqformime anorektale (2%)
∙ ne 12% te rasteve kerkohet kirurgjia oftalmike per shkak te kataraktit
∙ tendence per te shfaqur patologji sekondare nga deficiti i sistemit imunitar
∙ hipotiroidizem (10% e femijeve, 50% e te rriturve) dhe diabet mellitus
∙ 50% strabizem, miopi ose hipermetropi
∙ rrezik 15-20 here me te rritur per leukoza
 Fenotipi

▪ Ne moshen kur femija mund te testohet IQ eshte zakonisht 30 – 60

▪ Trajtimi eshte simptomatik dhe edukativ

∙ Individet me sindrom Down jane te shoqerueshem e arrijne nje

shkalle te kenaqshme autonomie, qe perfshin inserimin e tyre ne
pune

∙ Afeksioni, zhvillimi personal e aftesia e nderveprimit influencohen

thellesisht nga ambienti familjar e social
Genet e mbishprehura qe mund te kene pasoja ne Trizomine 21

Superoxide mund te shkaktoje plakje te parakohshme dhe

Dismutase funksion te ulur te sistemit imun (roli ne Alzheimer)
(SOD1)

COL6A1 mund te shkaktoje defekte te zemres

ETS2 mund te jete shkaku i anomalive skeletike
CAF1A mund te jete i demshem ne sintezen e ADN
Cystation mund te nderprese metabolizmin dhe riparimin e
Beta Synthase ADN
(CBS)

DYRK mund te jete shkak i prapambetjes mendore

CRYA1 mund te jete shkak i kataraktit
IFNAR mund te nderhyje ne sistemin imun si dhe sistemet
e organeve te tjera
 CITOGJENETIKA

Ekzaminimi i kariotipit
∙ konfirmon diagnozen
∙ baze per keshillimin gjenetik
▪ 95% Trizomi 21 e lire: 47,XX,+21 ose 47,XY,+21

▪ Mekanizmi:
mosshkeputje mejotike e ciftit te kromozomeve 21

▪ Rreziku rritet me moshen amtare (> 30 vjec)

▪ Mosshkeputja ne mejozen amtare: 90% te rasteve

Ne 75% te rasteve ne ndarjen e I mejotike

▪ Mosshkeputja ne mejozen atnore: 10% te rasteve

Shpeshtesi e njejte ne ndarjen e I dhe te II mejotike
 CITOGJENETIKA

▪ Trizomi mozaike:
47,XX,+21/46,XX ose 47,XY+21/47,XY,+21

Mekanizmi:
∙ mosshkeputje ne ndarjet e para mitotike te zigota normale
∙ vonesa ne anafaze te zigota aneuploide
 CITOGJENETIKA
▪ 4% Trizomi me translokacion
t(Dq21q)
t(Gq21q)
▪ 2/3 e rasteve de novo
▪ 1/3 e rasteve i trasheguar (njeri nga prindet
bartes i nje translokacioni te ekuilibruar)
▪ Kariotipi:
46,XX,t(Dq21q) 46,XY,t(Dq21q)
46,XX,t(Gq21q) 46,XY,t(Gq21q)

▪ Bartes te nje translokacioni te ekuilibruar

45,XX,t(Dq21q) 45,XY,t(Dq21q)
45,XX,t(Gq21q) 45,XY,t(Gq21q)
Translokacion Robertsonian
i ekuilibruar 14q/21q
 Keshillimi gjenetik

▪ Trizomi 21 e lire Rreziku i rishfaqjes 1%

Mosha amtare !!

▪ Trizomi mozaike

▪ Trizomi me translokacion:
Nena bartese
∙ Translokacioni 13q21q 13%
∙ Translokacioni 14q21q 15%
∙ Translokacioni 15q21q 10%
∙ Translokacioni 21q22q 10%
Babai bartes
∙ Translokacioni Dq21q 1%
∙ Translokacioni 22q21q 5%

∙ Translokacioni 21q21q 100%

 CITOGJENETIKA

▪ Trizomi e pjesshme

▪ Pjesa distale e krahut te gjate te kromozomit 21 e tepert, e translokuar

mbi nje kromozom tjeter

▪ “regjioni kritik” 21q22

▪ Shpjegon nje pjese te rendesishme te fenotipit

Perqindja e femijeve Down me trizomi 21 te lire rritet
progresivisht me rritjen e moshes amtare ne lindje

MOSHA
INCIDENCA
AMTARE

nen 30 vjec 1 ne 1500

30-34 vjec 1 ne 580
35-39 vjec 1 ne 280
40-44 vjec 1 ne 70
mbi 45 vjec 1 ne 38
 Diagnoza e paralindjes per Trizomine 21

Tremujori I gravidances

▪ Ekografia (java 10 – 14), “tejndritshmeria nukale” > 3,5 mm

ndjeshmeria 70%

▪ Mosha amtare + b-HCG, PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A)

ndjeshmeria 90%

▪ Biopsia e vileve koriale (java 10-11), rreziku i abortit 1/100

 Diagnoza e paralindjes per Trizomine 21

Tremujori i II i gravidances

▪ Ekografia (java 16-22), “pala ne qafe” > 6 mm, ndjeshmeria 40-75%

▪ Mosha amtare + Triple test:

AFP e ulur, b-HCG e rritur, estrioli i pakonjuguar i rritur, ( java 15-20), ndjeshmeria 70%

▪ + DIA (dimeric inhibin A), ndjeshmeria 80%

▪ Amniocenteza (java 15-18), rreziku i abortit 1/250

 Trizomia 18 (Sindroma Edwards)

▪ 1960 Edwards e pershkroi si trizomi 17 Kriteret diagnostike

▪ 1960 Smith e bp. kromozomi 18 1. Mikrodolikocefali
▪ Shpeshtesia 1 :7500 lindje 2. Veshet karakteristike
▪ 95% e zigotave abortohen spontanisht 3. Mikroretrognatia
▪ 50% vdesin muajin e pare te jetes
▪ 10% arrijne vitin e pare te jetes
▪ Raporti femra/meshkuj 5 : 1

Citogjenetika
▪ Trizomi 18 te lire (95%) 47,XX, +18 ose 47,XY,+18 (origjine amtare)
▪ Forma mozaike 47,XX,+18/46,XX ose 47,XY,+18/46,XY
▪ Trizomi 18q e pjesshme dyfishim “de novo” ose transl. apo inv. tek njeri nga prindet
▪ Aneuploidi e dyfishte 48,XXX,+18, 48,XXY,+18, 48,XY,+18,+21
 Fenotipi

∙ Te pergjithshme: Prapambetje staturo-ponderale,

(P=2200gr), hipotoni e me pas hipertoni, prapambetje e
rende mendore
∙ Dismorfi e kokes: Mikrodolikocefali, sutura e
fontanela te hapura, mikroretrognati
∙ Dismorfi e fytyres:
Hipertelorizem, epikantus, ptoze palpebrale,
mikroftalmi, palatum ogival, labiopalatoskize
∙ Veshet me implantim te ulur, me rrotullim prapa, me
maje (aspekt “faunesque”)
∙ Qafa e shkurter dhe me cutis laxa, pterigium colli
 Fenotipi

∙ Toraksi i ngushte, sternumi i shkurter

∙ Dora me gishta te mbyllur: II mbi III, V mbi

IV, thonjte hipoplazike, plike palmare unike

∙ Diastaze e muskujve abdominale, hernie

inguinale e umbilikale

∙ Pes planus, dalje e kalkaneusit, gishti i madh

ne pozicion fleksioni dorsal, i shkurter, sindaktili
II – III

∙ Kriptorkidi, hipertrofi e klitorit, anomali

perineale
 Keqformimet
▪ Zemra: 95% CIV, CIA, etj
▪ SNC: 12% mielomeningocele, hemiatrofi
▪ Renale: 65% si “patkua kali”, kistoze
▪ Digjestive: 25% defekte diafragmale, stenoze pilori

Diagnoza e paralindjes

▪ Ne tr. II e III te gravidances prapambetje intauterine e zhvillimit

▪ Ne 30 – 60% polihidramnios
▪ Shenuesit sonografike
Kistet e pleksit koroidal, cisterna magna e zgjeruar, kalvarium si “luleshtrydhe”
Kistet e pleksit koroidal ?
Tremujori i I
b-HCG, PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A), ndjeshmeria 90%

Tremujori i II
Mosha amtare + triple test (hCG, estr. i pakonjuguar dhe AFP), 60% te rasteve me
trizomi 18
 Diagnoza diferenciale

▪ Sekuenca e akinezise fetale (S. Pena – Shokeir, tipi I)

Nuk ka defekte te zemres dhe facies karakteristik te trizomise 18

▪ Artrogripoza distale, tipi I

Nuk ka keqformimet madhore dhe prapambetjen e zhvillimit

▪ Asociacioni CHARGE
colobomatous malformation
heart disease
atresia choanae
growth retardation mental retardation
genital hypoplasia
ear anomaly
 Trizomia 13 (Sindroma Patau)

▪ 1960 Patau zbuloi sindromen Kriteret diagnostike

▪ Shpeshtesia ne lindje 1 : 10000 1. labiopalatoskize
▪ 95% e zigotave abortohen spontanisht 2. mikroftalmi
▪ Jetegjatesia si ne Trizomine 18 3. hekzadaktili

Citogjenetika
▪ Trizomi e lire (90%) 47,XX,+13 ose 47,XY,+13

▪ Trizomi mozaike 47,XX,+13/46,XX ose 47,XY,+13/46,XY

▪ Trizomi me translokacion nga nje prind heterozigot per t(13q14q)

 Fenotipi
∙ Te pergjithshme: Pesha e lindjes e vogel, deficit i rende neuropsiqik

∙ Koka dhe fytyra: Mikrocefali, trigonocefali, aplazi kutane e ulceruar,

labioskize ose labiopalatoskize, angiome e sheshte ne vijen mediane te
Fytyres

∙ Syte: Hipertelorizem, mikroftalmi ose anoftalmi, kolobome

e irisit, katarakt
∙ Veshet: me vendosje te ulet dhe keqformim te heliksit

∙ Dora: Polidaktili dhe/ose sindaktili, plike palmare unike

∙ Kemba: Konveksitet i anes plantare, “rocker bottom” (zgjatje
e talusit), polidaktili me e rralle se ne duart

∙ Organet gjinore: Penis hipoplazik, kriptorkidi, anomali

skrotale, uterus bikorn, hipertrofi e klitorisit, vagine e dyfishte

Keqformimet:
∙ SNC: Holoprozencefali, archinencefali
∙ Zemra: CIV, CIA, etj (90%)
∙ Veshka: 50% ren polikistik, ren duplex
∙ Digjestive: hernie inguinale, umbilikale, keqrrotullime te zorres
Korrelacioni fenotip-kariotip per trizomite e pjesshme

▪ Carjet orofaciale dhe defektet ne koke:

gjenet e dyfishuar ne pjesen proksimale te 13q

▪ Rrenja e hundes prominente dhe polidaktilia:

gjenet e dyfishuar ne 1/2 distale te 13q

Diagnoza e paralindjes
▪ 80% e fetuseve ne tremujorin e II me ekografi
▪ Holoprozencefalia - ? Trizomi 13
▪ Screening amtar me triple – testi nuk jep te dhena
Anomalite e autozomeve

II. Anomalite strukturore

 Sindromi Cri-du-chat (delecioni 5p)

▪ Shpeshtesia ne lindje rreth 1/25 000 del 5p14-5p15

▪ E qare karakteristike si “mjaullitja e maces’ si rrjedhoje e hipoplazise se larinksit del 5p15.33
▪ Normalizohet pak jave pas lindjes
▪ Peshe e vogel ne lindje
▪ Mund te kene probleme respiratore
▪ Ne 80% te rasteve delecioni eshte atnor
▪ Jetegjatesia mund te jete normale

Kriteret diagnostike
Femija i vogel
∙ mikrocefali
∙ mikroretrognaci
∙ palatum ogival
∙ veshet me implantim te ulur
∙ epikantus
∙ hipertelorizem
∙ rima palpebrale antimongoloide
∙ rrenja e hundes e gjere, e sheshte
 Sindromi Cri-du-chat (delecioni 5p)
Kriteret diagnostike
Femija me i madh
∙ mikrocefalia thellohet
∙ fytyra zgjatet
∙ rrenja e hundes prominente
∙ filtri i buzes se siperme shkurtohet
∙ goja zmadhohet
∙ buza e poshtme trashet
∙ dhembet e keqvendosur dhe karies
∙ plike palmare unike (30%)
∙ anomali e dermatoglifeve
∙ QI 35
∙ rritja e zhvillimi i ngadalesuar
∙ fillimisht hipotoni, me pas hipertoni me ecje spastike
∙ pergjithesisht nuk flasin, ose disa fjale pergjysem
 Sindromi Cri-du-chat (delecioni 5p)

▪ Karakteristikat
klinike
5p15.2

▪ E qara
karakteristike
5p15.3

▪ Gjenet kandidate:

Telomerase,
catenin CCNND2,
Semaphorin F
Sindromi Cri-du-chat (delecioni 5p)
 Sindromi 4p- (Sindromi Wolf-Hirschhorn)
del 4p16.3
▪ Shpeshtesia ne lindje eshte rreth 1/ 50 000
▪ Prapambetje e theksuar e rritjes
▪ Prapambetje e zhvillimit psikomotor dhe prapambetje mendore
▪ Disgjenezi e corpus callosum
▪ Konvulsione
▪ Koka:
∙ Mikrocefali
∙ Dolikocefali
∙ Balli i larte
∙ Agenezi e lekures ne koke
▪ Hunda
∙ Rrenja e maja te gjera
∙ Anet e drejta qe vazhdojne me vetullat
∙ Vetullat e trasha, te holla ne pjesen e siperme
∙ Glabela e gjere, shpesh me hemangiome
▪ Syri
∙ Rima palpebrale me drejtim mongoloid, hipertelorizem, epikantus, ptoze palpebrale,
nistagmus, kolobome, ektopi e pupiles
 Sindromi 4p- (sindromi Wolf-Hirschhorn)
del 4p16.3
▪ Veshi
∙ Heliksi i sheshte
∙ Antitragusi prominent
∙ Foseta preaurikulare
▪ Goja
∙ Filtri i shkurter
∙ Labiopalatoskize
∙ Mikrognati
▪ Duart
∙ Implantim i ulur i gishtit te madh
∙ Thonjte e ngushte, konvekse, pa lunule
▪ Organet gjinore
∙ Kriptorkidizem, hipospadi
▪ Keqformimet
∙ Kardiake (50%) CIA, CIV
∙ Vertebra, brinje
∙ Renale
∙ Anomali pozicionale te kembeve
 Sindromi 4p- (sindromi Wolf-Hirschhorn) d
del 4p16.3

▪ Ne 50% te rasteve delecion i bandes 4p16

▪ Ne raste te tjera nje thyerje e vogel qe nuk mund te identifikohet nga analiza
kromozomike normale

Zollino et al., 2003 ▪ LETM1

gjeni kandidat

▪ Defekt mitokondrial dhe

defekt ne homeostazen K+
Anomalite e autozomeve

III. Anomalite gjenomike

1.Sindromet nga mikrodelecionet

2.Anomalitë subtelomerike
 Sindromet mikrodeletive
▪ Sindromet deletive prekin zakonisht segmente relativisht te medha te
kromozomeve (>4Mb)

▪ Teknikat citogjenetike me rezolucion te larte e kryesisht teknika e

citogjenetikes molekulare (FISH) identifikojne dhe delecione me te
vogla, te quajtura mikrodelecione
“Contiguous gene syndrome”

▪ Mungesa e disa gjeneve te vendosur ne vazhdimesi ne regjionin e deletuar

- pikat e thyerjes lokalizohen ne sekuencat perseritese
- rikombinimet jo te barabarta shkaktojne delecione disa qindra deri disa mijra kb
 Sindromet mikrodeletive
Rikombinimi jo i barabarte, mejoza I, sekuencat perseritese 99% identike
 Anomali kromozomike “te reja”

Strukturore

Mikrodelecione te Mikrodelecione
ndermjetme subtelomerike

Funksionale:
Dizomia njeprinderore
Gjurma gjenomike
 Sindromi DiGeorge (1968), OMIM188400
Shprintzen, Velo-kardio-facial, CATCH 22

Kardiopati e lindur trunkokonale (80%)

Hipoplazi-aplazi e timusit dhe paratiroideve

Hipokalcemi

Dismorfi (heterogjenitet)
zhvillimi mendor i mesem ne 21%,
lehtesisht i vonuar ne 32%,
dhe rendesisht i vonuar ne 46%
Psikoza

>99% e rasteve: delecion 22q11.2

Shpeshtesia: 1/3000
Sindromi DiGeorge, Shprintzen, Velo-kardio-facial:

pjese te nje spektrumi klinik i quajtur me akronimin

CATCH22
(Cardiac defects, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate ,
hypocalcemia, chromosome 22

Shprintzen shenja fenotipike te njejta por kuadri klinik plotesohet

dhe me shenja te tjera si: palatoskize ose defekte funksionale te
palatum mole, sekuenca Pierre-Robin, koloboma e syrit , etj
FISH lokus-specifik (delecion 22q11)

deletuar
 Heterogjeniteti i delecioneve ne sindromen 22q11

• Regjioni 22q11 ka kater LCR (Low Copy Repeats)

• Rikombinimi jo i barabarte ndermjet elementeve homologe (LCR) shkak
i delecionit te segmenteve kromozomike

(~87%) e pacienteve me sindrom DiGeorge kane delecione kryesisht

identike 3 Mb, qe perfshijne segmentin ndermjet skajit me proksimal
dhe distal te LCR

(~10%) kane delecione 1.5–2 Mb qe perfshijne dy LCR e tjera

(~3%) have delecione "atipike" ose translokacione qe gjithashtu rezultojne

ne simptomat e sindromes Velo-kardio-facial/DiGeorge

Shkalla e simptomave eshte shume e ndryshme

 Sindromi Williams (1962), DA, OMIM 194050

Buze te trasha, laksitet i lekures perreth syve, faqe te fryra

Ze i ngjirur, plakje e parakohshme e fytyres
Kardiopati e lindur (stenoze supravalvulare e aortes)
hiperkalcemi ne moshen feminore

Elastin artheriopathy (gjeni i elastines ELN i deletuar), arteriet jane te ngushta

Prapambetje mendore/psikomotore
Profil karakteristik i sjelljes (QI 55-60)

Profil karakteristik i sjelljes

gjeni LIMK1

>99% te rasteve: delecion 1,5 Mb ne 7q11.23

Shpeshtesia: 1/15 000 – 1/20 000
FISH metafazik delecion 7q11
Korrelacioni gjenotip-fenotip ne SW
http://lambda.med.utoronto.ca/osbrne/images/figure2.jpg
 Sindromi Smith-Magenis (1962), OMIM 182290

Dismorfi kranio-faciale, profil i sheshte, prognatizem

Prapambetje mendore/psikomotore (QI 55-60)

Sjellje agresive, automutilacion

>99% e rasteve: delecioni 17p11.2

Shpeshtesia: 1/25 000
Sindromi Smith-Magenis

delecion 17p11.2

<1.5 ne ~9 Mb
Delecionet qe shoqerohen me
SMS
ndryshojne ne madhesi nga
<1.5 ne ~9 Mb

Narrowed to 950 kb
by Vlangos et al., 2003
 Mikrodelecione subtelomerike

Delecioni 1p36 delecioni terminal me i shpeshte 1/5 000 te porsalindur

 Prapambetje mendore (PM) me/pa shenja dismorfike

▪ Me metodat e citogjenetikes standarte identifikohen:

3% e PM me/pa shenja dismorfike

▪ FISH dhe array-CGH identifikohen:

20% e PM me/pa shenja dismorfike - Anomali subtelomerike

Ekzaminime rutine ne identifikimin e PM jospecifike vecanerisht kur ka histori familjare

per probleme te ngjashme (translokacionet e ekulibruara dhe te cekuilibruara)

- 1/2 e rasteve jane de novo

- Ne rastet familjare vecanerisht i rendesishem identifikimi i bartesve te ekuilibruar