MOLEKULSKA MEHANIKA

Modelovanje molekula na računaru

Ovo je najjednostavnija metoda. Uglavnom se koristi za geometriju i za neke interakcije

između molekula. Karakteristika ove metode jeste to što je veoma brza i što možemo da
radimo na velikim molekulima, kao što su proteini, nukleinske kiseline itd. Ovo je
empirijska metoda.

Kod ove metode mi koristimo podatke koje smo dobili iz eksperimenata, zatim te
podatke ubacujemo kao parametre u proračune jednačine i tako dolazimo do neke
vrednosti za određeni molekul – na ovaj način rade sve empirijske metode. Ovakve
metode nisu previse teorijske, u sebi imaju empirijski deo, i ne smatraju se potpuno
tačnim, zato što svaki eksperiment, odnosno rezultat dobijen iz eksperimenta nosi
određenu grešku.

Podela metoda računarske hemije

Sa grafika vidimo da je na y-osi trošak odnosno cena proračuna, a na x-osi je tačnost,

preciznost metode.

Najjeftinije su molekulsko mehaničke metode.

Hartree-Fock metoda: međuelektronsko odbijanje se ne zanemaruje, već se uzima u

obzir. Ovde se, međutim, zanemaruje korelacija kretanja elektrona, odnosno
zanemarujemo kako se elektroni kreću.

Kvantno-mehaničke metode: daju odlične rezultate za manje molekule uglavnom do

100 atoma. Ako želimo da radimo neke veće molekule, moramo da uvedemo
aproksimacije. Što više uvodimo aproksimacija, rezultat je manje tačan. Kvantno-
mehaničke metode mogu da se koriste i za molekule do 300-400 atoma, ali su ti
rezultati mnogo manje tačni nego kada bismo koristili molekulsko mehaničke.
Dakle, vidimo da kvantno-mehaničke metode imaju veću tačnost, ali mogu da se koriste
za samo manje molekule, do 100atoma, dok molekulsko-mehaničke metode imaju
manju tačnost, ali mogu da se koriste kako za male molekule, tako i za velike molekule
kao što su proteini itd.

Molekulsko mehanički metod

Ovaj metod koristi zakone klasične fizike.

Osnovna ove metode jeste to da možemo dobro proceniti geometriju molekula ako
uzmemo u obzir sile koje vladaju između atoma, pri cemu te atome posmatramo kao
kuglice. Ako neki atom na sebi nosi naelektrisanje, onda ga posmatramo kao
naelektrisanu kuglicu. Dakle kod ovog metoda gledamo interakcije između datih atoma i
koristimo zakone klasicne fizike, njutnove zakone.

Ako su neka 2 atoma povezani kovalentnom vezom, mi ih posmartamo kao da se

između njih nalazi neka opruga, a ako su 2 atoma povezana jonskom ili
elektrostatičkom silom onda ih posmatramo kroz Kulonov zakon.

Najvažnija aproksimacija cijele teorijske i računarske hemije je Born-Openhajmerova

aproksimacija. Cijela računarska hemija se svodi na aproksimacije zato sto je sama
priroda komplikovana.

*Bitno

Q1*Q2/r će biti 0 onog trenutka kada r bude beskonacno. Ako je svemir konacar, ne
možemo postici beskonacnost jedne tačke.

Nije moguce da odvojimo elektron beskonacno iz jezgra i da na taj nacin odredimo

energiju jonizacije. Kada ovo uzmemo u obzir, onda vidimo da podaci iz tabela za
energiju jonizacije nisu tačni.
Energija jonizacije se određuje eksperimentalno, i to su rezultati fotoelektricnog efetka.
Ta energija na kojoj pocinje izbacije elektrona jeste energija jonizacije + kinetička
energija kojom se elektron krece.

*Obratiti pažnju

Ako imamo u istoj orbital jedan elektron na Mesecu, a drugi na Marsu. Ako jedan
elektron ima spin ka gore, a drugi ka dole i ako jedan elektron promeni spin od gore ka
dole, kada će drugi elektron promeniti spin? Razmak između Meseca i Marsa je par
minuta, ali u teoriji bi trebalo odmah da se desi, jer ukoliko se ne bi odmah desilo, bio bi
narušen Paulijev princip. Princip je nesto sto nikada ne smije biti naruseno.

Veoma je bitno da znamo koju metodu koristimo u računarskoj hemiji, takođe moramo
da znamo koje su njene prednosti, a koje mane.

Born-Openhajmerova aproksimacija
Ovo je najvažnija aproksimacija, ona je omogucila da se izađe iz problema takozvanog
‘interakcije više tela’.

Hamiltonijan

Ukupna energija nekog molekula se sastoji od:

 prvi član: kinetička energija elektrona

 drugi član: kinetička energija jezgra
 treći član: privlačna interakcija jezgo-elektron
 četvrti član: elektrostatičke odbojne sile između jezgara
 peti član: odbojne elektrostatičke interakcije između elektrona.
- naopako delta se zove NABLA, ∇ i to je operator kinetičke energije.

Četiri terma u Hamiltonijanu su razdvojeni, zavise samo od koordinata jezgra ili

elektrona. Problem je privlačna interakcija jezgro-elektron. Zašto je problem ovaj treći
član? Zato što bismo morali da imamo talasnu funkciju u koju ulaze koordinate jezgra i
elektrona.
Born-Openhajmerova aproksimacija se zasniva na cinjenici da su jezgra mnogo teza od
elektrona i zbog toga mi predpostavljamo da će jezgra biti skoro fiksirana u odnosu na
kretanje elektrkona. Drugim rijecima elektroni se toliko brze kreću od jezgra da će oni
trenutno prilagođavati svoje kretanje(talasnu funkciju) polozaju jezgra.

Pri kretanju jezgra i elektrona, potebno je neko vrijeme da informacija dođe od jezgra do
elektrona, tako da će elektroni uvijek malo zaostajati iza kretanja jezgra. Kada se na
primjer razdvoje dva jezgra, tek posle nekog vremena otprilike za nekih 10 -par sekundi
s
elektroni će skontati da su se jezgra razdvojila i onda će se oni razdvojiti. Ovo vrijeme
koje elektroni zaostaju je veoma malo i mi ga možemo zanemariti. Posto su elektroni
oko 2000 puta laksi od jezgra samim tim se i lakse odnosno brze kreću, pa će elektroni
svoj trenutni polozaj(odnosno talasnu funkciju) prilagoditi polozaju jezgra.

Tacan iskaz je da kažemo da će elektroni veoma brzo prilagoditi svoj polozaj polozaju
jezgra. Iz tog razloga mi uvodimo aproksimaciju, i kažemo da TRENUTNO elektroni
prilagođavaju svoju talasnu funkciju jezgru.

Ova Born-Openhajmerova aproksimacija je bitna jer ona lezi u suštini računarske

hemija. Ona nam omogucava da fiksiramo polozaje (R), konfiguraciju jezgara u datom
trenutku na neku vriejdnost Ra, a zatim da odredimo elektronsku talasnu funkciju za tu
konfiguraciju. Ako rijesimo Sredingerovu jednačinu dobicemo Ea. Zatim promenimo
konfiguraciju jezgra u Rb odredimo novu elektronsku talasnu funkciju i zatim Ea. Na
ovaj nacin mi možemo da odredimo cijelu krivu potencijalne energije za kretanje jezgra!

Ipak to sve nije baš tačno, jer mi moramo uzeti u obzir putanju, tj. način na koji su dosli
u taj polozaj, ali to možemo da zanemarimo i da koristimo aproksimaciju.

Znači za fiksiranu konfiguraciju jezgara možemo napisati elektronski Hamiltonijan:

I da nakon toga rijesimo odgovarajucu Sredingerovu jednačinu(zove se ‘clamped-nuceli’

Schrodinger equation):
H(el) i E(el) nije cijela energija vec je ovo elektronska energija. ‘Clamped-nuceli’- ovu
jednačinu možemo da prevedemo kao da su jezgra uklemljena i fiksirana.

Term V(N, n) (R) možemo slobodno da izostavimo iz elektronske Sredingerove

jednačina i da ga dodamo na kraju izrazucnatoj elektronskoj energiji:

Bitno: kod infracrvenih spektara se ne vidi primena Born-Openhajmerove

aproksimacije. Prilikom vibracija lakši atomi se mnogo brže kreću nego teži atomi.

Primena ove aproksimacije se najviše vidi kod brzih procesa. Brz process je
apsorpcija: prelazak elektrona sa višeg na niži nivo) – UV spektri, dešavaju se veoma
brzo, i tu imamo ovu aproksimaciju.

Fluorescencija – osobina da se apsorbuje plavi foton, a emituje foton crvene boje.

Molekulsko mehanički metod

Suština Born-Openhajmerove aproksimacije jeste da možemo da razdvojimo jezgra i

elektrone. Rijec ‘brzo’ smo zamjenili sa ‘trenutno’.

Elektronska gustina predstavlja raspored svih elektrona i atoma u molekulu. Elektronsku

gustinu možemo predstaviti kao zbir svih popunjenih i polupopunjenih orbitala u tom
atomu odnosno molekulu.

*Njutnova klasična fizika se koristi ISKLJUČIVO kod molekulsko mehaničke metode.

Posmatraju se isključivo jezgra-molekulsko mehanički metod. Zanima nas polozaj
jezgra, pa jezgra možemo posmatrati kao velike cestice i možemo zanemariti kvantne
osobine jezgra.

Izračunata energija se zove energija napona ili energija napetosti u molekulu.

Bitno:

Pretpostavljamo da između svih atoma u molekulu postoji nesto sto se zove kovalentna
veza i da ta veza ima neku optimalnu dužinu. Kada na primer posmatramo vezu između
C-C atoma i kažemo da je ona 1, 54 angstrema, to je pogrešno iz razloga što molekul
niještacionaran, ne miruje i postoje vibracije. To znači da ta veza ne miruje, već se
konstantno izdužuje i skraćuje, pa onda zaključujemo da nema neku idealnu vrednost.
Ono što mi smatramo idealnom vrednošću, jeste neka srednja vrednost tih vrednosti
prilikom vibracija. Tako da možemo reći da vrednost dužina veza ima neku svoju
idealnu vrednost (srednja vrednost) i da svako odstupanje sa sobom nosi i povećanje
energije tog molekula. I u ovom slučaju mi zanemarujemo vibracije kada računamo
energiju.
Valnecioni uglovi – to su uglovi između 3 povezana atoma. Ovi uglovi takođe imaju
neke idealne i optimalne vrednosti.

*Slika

Ako je atom broj 2 sp3 hibridizovan, idealan ugao između ta tri atoma bi bio 109,
5stepeni.

U butanu CH3 grupe će se odbijati (1 i 4), tako da će 1 i 4 ici na razlicite strane. U tom
slučaju doci će do narusavanja 1 2 3 i 2 3 4 uglova između atoma. Tada će doci i do
povecanaj energije u samom molekulu kao i do odstupanja geometrije od idelane.

Torzioni ugao u butanu iznosi 180stepeni.

Antiperiplanarna geometrija butane je idealna, gde se dve metil grupe nalaze sa

razlicite strane.

*Torzioni ugao je ugao između 2 ravni ili između 4 atoma.

Kada su 1 i 4 preklopljeni imacemo najvece odbijanje.

Jednačina za računanje energije

molekulskom mehanikom

Nevezivne interakcije mogu da doprinose ukupnoj energiji molekula. Sto se tice

nevezivnih interakcija postoje 2 vrste i najčešće se koriste. Prve su Van der Waalsove
interakcije i druge su elektrostatičke. Van der Waalsove drugacije naziva i sterne
smenje.

Postoji 5 vrsta interakcija: elektrostatičko privlačenje u molekulu između pracijalno

pozitivnog kraja i parcijalno negativnog kraja, i ostale 4 sa slike .

Polje sila

Polje sila se sastoji od 2 komponente:

 od funkcije potencijalne energije

 od parametara polje sila

Funkcija potencijalne energije – set jednačina koje definišu kako potencijalna energija
molekula zavisi od koordinata jezgra. (Funkcije potencijalne energije mogu biti veoma
različite, pa se parametri ne mogu prenositi iz jednog polja sila u drugo.)

Parametri polja sila – eksperimentalni rezultati koje kada zamenimo u funkcije

potencijalnih energija dobijamo vrednosti za energetske termove.

Energetski izraz za istezanje veze

Idealnu vrednost ćemo nazvati Ro.

Grafik za energiju i rastojanje ne može biti simetričan. U jednom trenutku kada se budu
udaljavali atomi doći će do pucanja veze i u tom slučaju oni će se rastaviti (veza će se
prekinuti) i tu energijaštaje i ostaje konstantna, jer koliko god se oni dalje udaljavali,
energija ostaje ista jer je veza raskinuta.

Na grafiku deo gde je obeležen sa Ro, ako se pitamo da li će u ovom delu biti grafik
simetričan, neće ni tu. Energija će brže da raste u levu stranu kada se budu jezgra
približavala.

Zašto energija raste kada rastezemo vezu više od idelane? Zato što kada atome
udaljavamo, slabe kovalentne interakcije.

Izduživanje veze ne odgovara elektronima, jezgrima na neki nacin i odgovara

izduživanje zbog energije odbijanja pozitivnih jezgara.

Kada sabijemo dva atoma, dolazi do povećavanja Kulonove interakcije između jezgara.

Dakle, naš grafik ni oko Ro vrednosti neće biti simetričan. Kada približavamo atome,
tada rastu Kulonove interakcije između jezgara, a kada udaljavamo atome, raste
energije vezivne orbitale.

Sa leve strane grafik (linija) će biti strmijia, sa desne strane manje strmija!
Izraz za istezanje veze:

E(RAB) – što više članova uzmemo u obzir, rezultat će biti bolji, a samim tim i proračun
će biti duži.

Posmatramo prvi član: kvadratni clan: k 2AB(RAB-R0AB)2 - ako bismo uzeli samo ovaj član u
razmatranje, nas grafik oko R0 bi bio simetrican. Ovo je najobicnija kvadratna funkcija, i
bice simetricno oko minimuma.

Clan (k na 3) : koji je antisimetrican, kada je R manje od 0 bice manje strma, a kada je

R vece od 0, onda će grafik biti strmiji. Da bismo ovo ispravili, jer nama odgovara da
lijevo bude strmije, a desno manje strmo, onda možemo daštavimo na k3 bude -1.

Clan k na 4 će isto biti simetrican, na paran je stepen.

Nema smisla i potrebeštavljati treci i ostale clanove, dovoljno je da uzmemo prva dva
clana.

U vecini slučajeva nije potrebno ni uzeti drugi član tj. k na 3 stepen, vec je dovoljno
uzeti samo prvi clan, tj.k na 2. Dakle vecina programa uzima samo prvi član ovog reda.
Problem je to sto je ova kvadratna funkcija simetricna oko optimalne dužine veze.

*Grafici i izrazi
Morzeov potencijal

Može se korigovati i jednostavnom funkcijom Morzeovog potencijala:

D – energija disocijacije veze

P2-funkcija uzet samo prvi član iz izraza, ako ima manje odstupanje od idealne dužine
veze. A ako ima vise odstupanje od idealne dužine veze onda radimo sa Morzeovim
potencijalom.

Savijanje ugla veze

Energetski izraz za savijanje ugla veze:

Valencioni ugao je ugao između 3 vezana atoma.

Ova funkcija je bazirana na Hooke-ovom zakonu. Energija raste kvadratno sa

udaljavanjem vrednosti valencionog ugla od idealne.
Čudne stvari se dešavaju kod vrednosti ugla od 180 stepeni – prvi izvod potencijala bi
trebalo da ide na 0.

Vidimo da je grafik simetričan, međutim ipak smatramo da nagib levog dela treba da
bude strmiji, jer dva atoma počinju da se sudaraju.

Maksimum od 180 stepeni je ako je prvi izvod potencijala 0.

Na 180 stepeni dostiže maksimum i počinje da pada.

P3-clan sa nekim dodacima nije bitno.

Deo gde ugao ide 90-120 stepeni, potpuno opisuje Hukovu funkciju.

Ako želimo da se lepo simulira grafik i prikažemo ga dobro, koristimo Morzeov

potencijal, međutim proces je dug i komplikovaniji.

Uticaj konstante k

Iz rotacionih spektara možemo dobiti idealnu dužinu veze, a naravno možemo dobiti i iz
vibracionih spektara iz kristalografije, iz NMR itd.

Pošto se vrednosti dobijaju iz eksperimenata, nazivaju se empirijske vrednosti, a takve

metode empirijske metode. Već smo napomenuli da molekulska mehanika spade u
empirijske metode.

-r0 i teta(0) smo dobili iz eksperimenta

Ne postoji samo jedan paramatear r0 za vezu C-O. Imamo i npr. C trostruko O, C

dvostruko O, C-O-H, C-O-C, kiselina itd.

-r0 i teta(0) su empirijski parametric.

k-konstanta opruge. K nam određuje sa kojom lakocom cemo izvuci ili sabiti nasu
oprugu(vezu). Sto je nese k vece, vidimo da je grafik strmiji, tj.trebace vise energije da
bi se sabila ili izduzila veza.

Kada je k jednako 1, bice potrebno manje energije nego kada je k vece od 1.

Kada je k jedako 0, 5 vidimo da je potrebno veoma malo energija da bismo izduzili ili
sabili nasu vezu.

Konstantom k mi ne možemo da nameštamo izgled naše funkcije, da li će izgledati

strmije ili manje strmo, da li je simetrican i slicno.

Metoda fitovanja

Metoda fitovanja tj. metoda varanja je metoda pokušaja i greške. Nabadamo vrednosti
k, dok ne dođemo do idealne vrednosti k.

Vibracioni spektri mogu lepo da nam pokažu konstantu k, tj. pokazuju nam sa kojom
lakoćom se veza izdužuje ili sabije. Dakle, konstantu k možemo dobiti metodom
varanja, kao i pomoću vibracionih spektara.

Bitno

Kada dajemo ulazne podatke za računar moramo da naglasimo tačno tip veze između
da atoma, da li je dvostruka, trostruka ili prosta. Ne možemo nacrtati i ostaviti da
računar sam shvati. Ukoliko kompjuter nije shvatio koji je tip veze u pitanju, on će po
difoltu odlučiti da je jednostruka.

Torziona energija

Možemo naći da se zove i 1, 4-interakcije, jer opisuju interakciju između 1 i 4 atoma.

Sve funkcije za ovaj tip interakcija su trigonometrijske.

A -množi celu funkciju, utiče samo na vrednost energije

N - koliko puta funkcija prolazi kroz minimum (odnosno maximum) pri rotaciji za 2(pi)
Nevezivne interakcije

Energetski izraz za nevezivne interakcije

Prvi term su Van der Waalsove interakcije, drugi term su elektrostatičke interakcije.

 Van der Waalsove interakcije su:

o Odbojne na kratkim rastojanjima
o Privlačne na srednjim rastojanjima, zbog Londonovih sila
o Nula na velikim rastojanjima
o Na srednjim i dugačkim rastojanjima, energija opada sa 1/R6
Lenard-Jones-ova funkcija

Lenard-Jones-ova funkcija je veoma važna funkcija za računanje vdW interakcija

i i j su dva molekula metana, znači nisu u vezi, nalaze se na kratkim rastojanjima, znači
preovladavaju odbojne interakcije. Na optimalnom rastojanju vidimo da ima negativnu
energiju. Čim je energija negativna, znači da su privlačne interakcije zastupljenje. Kada
se udaljavaju, energija se približava 0, ali nije 0! Bitno je obratiti pažnju da energija nije
nula, vec se približava nuli.

Odbojne interakcije na kratkim rastojanjima zovemo sterne smetnje. Na velikim

rastojanjima se približava energija 0.

Da li su van der Waalsove interakcije privlačne ili odbojne? Zavisi od rastojanja!

Disperziona interakcija je kvantne prirode. Ona potiče od kvantnih efekata.

Pomoću Lenard-Jonesove funkcije mi opisujemo van der Waalsove interakcije.

Gledamo 6-12 funkciju:

(25.slajd)- pitati i obratiti pažnju na ovaj grafik i izraz!

Energetski izraz – elektrostatičke interakcije

Potencijal opada sa 1/R

-obratiti pažnju da potencijal opada sa 1/R3

Formule ne treba da znamo napamet.

Slajd 28.

-qa i qb /R opisuje Kulonov zakon-prvi clan

-drugi clan-parcijalno naelektrisanje atoma A

-treci clan-parcijalno naelektrisanje atoma B

-cetvrti clan-dipol-dipol interakcije

Jednostavan pristup preko parcijalnih naelektrisanja atoma. Problem je što ova

naelektrisanja nisu „stvarna“. Ne postoji mogućnost da ih eksperimentalno odredimo i to
predstavlja problem, jer čim nešto nije moguće eksperimentalno odrediti onda naš
rezultat čak i da izračunamo koliko je recimo C parcijalno + i koliko je O parcijalno minus
recimo u ketonu, koji god rezultat da dobijemo ne možemo ga eksperimentalno proveriti
što nam je cilj i taj rezultat u računarskoj hemiji postaje sumnjiv i uzima se sa velikom
rezervom. Uglavnom se izvlače iz kvantno-hemijskih proračuna. Ne postoji jedinstven
recept za njihovo određivanje. Potencijal opada sa 1/R.

Primeri određivanja parcijalnih naelektrisanja korišćenjem talasne f – je i

kvantnohemijskih proračuna:

1. Malikenova – određuju se tako što izračunamo elektronsku funkciju svog

molekula gde u tom molekulu oko svakog atoma postoji određena elektronska
gustina i tada je potrebno da odredimo recimo granicu između atoma C i O u
karbonilnoj grupi. Maliken je maltene povukao crtu po sredini veze između C i O i
sva el. gustina koja je bliža C pripada njemu i takođe za O. Onda svu el. gustinu
koja pripada C atomu je sabrao i svu el. gustinu koja pripada O je sabrao i onda
ta ukupna el. gustina koja je pripala C atomu od nje je oduzeo proj protona u
jezgru i isto to uradio za O i na takav način došao do odgovarajućih parcijalnih
naelektrisanja.
2. Merc-Kolmanova – Mnogo složeniji pristup, radi se mapiranje na gridu
elektronske gustine pa onda znamo ukupni dipol tog molekula kao eksp. podatak
i onda na osnovu dipola određujemo gustinu naelektrisanja i kom atomu će
pripasti koliko elektrona i onda iterativno ponavljamo proračune da bi smo dobili
najbolje moguće slaganje sa eksperimentalnim dipolom. Ovaj metod zahteva
dosta više računarskog vremena. Te nije moguće uporediti ova dva metoda jer
nemamo eksperimentalni podatak u odnosu na koji bi ga posmatrali.

Polarizabilno polje sila

Parcijalna atomska naelektrisanja i dipoli nisu konstantni, zavise od:

 konformacije molekula
 okoline molekula (polarizabilnost)

Ako promenimo konformaciju, menja se i ukupan dipol molekula.

Ovi nedostaci se mogu ispraviti uvođenjem polarizabilnih polja sila.

Gledamo molekul: A B C D: ako je sin konformacija, tj. A i D su sin, odnosno ka istoj

strani vidimo da se dipoli sabiraju i ovakav molekul je veoma polaran. Ako rotiramo za
180stepeni, dobijamo molekul tako da se njihovi dipolni momenti prakticno ponistavaju i
molekul je nepolaran. Dakle vidimo da iz promene konformacije molekula, u ovom
slučaju rotacije veze, možemo da pređemo iz polarnog u nepolarni molekul i obrnuto.

Sta se desava ako se u blizini nekog molekula nađe neki drugi molekul?

Bitne stvari za ispit

Zašto najčešće koristimo Kulonovu formulu? Šta je problem sa korišćenjem Kulonove

formule? Problem je odrediti parcijalno naelektrisanje, ali zašto?

Postoje formule koje uzimaju dipole, i formule koja uzimaju i dipole i parcijalna
naelektrisanje.

Šta je polarizabilno, a šta nepolarizabilno polje sile?

Možemo dobiti i primer da nacrtamo kao ovo gore, i pitanje šta od čega zavisi, što je
profesor objasnjavao.

Od formula moramo da znamo samo Kulonovu (Ec), veoma bitno, ostale ne moramo.

Polje sila – podela metoda

Metode molekulske mehanike se mogu podeliti na osnovu složenosti polja sila koje
koriste:

1. Metode klase I – složenija polja sila koja se koriste za male i srednje molekule.
Veoma su tačne i često koriste dodatne funkcije potencijalne energije da bi polje
predstavile elektronske efekte (MM1-4, eFF, CFF…)
2. Metode klase II – jednostavnija polja sila koja se koriste za velike molecule
(najčešće biohemijske sisteme) (CHARMM, aMBER, GROMOS…). Dodatno je
pojednostavljuju uvođenjem, „ujedninjenih atoma’’

Koji su nedostaci molekulsko mehaničkih programa?

Uzmemo neki program da računamo neki molekul, dakle polje sila u sebi sadrzi neke
određenje parametre, tj. polje sila je parametrizovano na određenim molekulima, tj.
određenjim klasama molekula. Ovo je veoma bitno da znamo: svako polje sila je
parametrizovano za određenu klasu molekula. Moramo da pogledamo da li je naše
polje sila parametrizovano bar na sličnim molekulima koje mi istražujemo. Na primer mi
hoćemo da računamo šećere koji sadrže poluacetalnu ili acetalnu vezu, to nije estarska
ni etarska veza. Mi moramo da koristimo programe koji sadrže tu grupu.

Da li možemo da koristimo polje sila za računanje halogen karbosi-kiselina, čije je polje

paramametrizovani na ketonu, aldehidu i alkil-halogenidu?

Ne možemo, jer polje sila nije isto, to polje sila neće dobro opisati halogen derivate
karboksi kiselina. Dakle, moramo imati polje sila koje je parametrizovano baš isključivo
na halogen derivatima karboksilnih kiselina. Takođe, ne možemo koristiti to polje sila
zbog elektronskih efekata, zato što elektronski efekti nisu isti.

Dakle, mi prvo treba da nađemo klasu jedinjenja koju želimo da računamo. Nakon toga
tražimo polje sila koje je parametrizovano za našu klasu jedinjenja. Ako nema, moramo
naći neko slično polje sila, i dodati ono što je potrebno za našu klasu jedinjenja.

Naći parametre polja sila nije teško, već je više dosadno, ima tačan redosled kako se to
radi.

Postoje programi koji rade po principu da mi ubacimo geometriju molekula i taj program
nam izbaci paramettre za polje sila, kao što je CHARMM, aMBER. Ipak, važno je posle
proveriti da li je dobro.

Molekulska mehanika kao metoda sadrži veliki problem, a to je da se potpuno

zanemaruju elektronski efekti. Posmatra se samo Born-Openhajmerova aproksimacija.
Time što smo zanemarili elektrone je problem, jer za ponašanje atoma elektroni su
mnogo bitniji nego sama jezgra.

Najvažnije klase jedinjenja za koje se NE MOŽE koristiti molekulska mehanika jesu

kompleksi prelaznih metala. Zato sto su elektronski efekti kod kompleksa prelaznih
metala veoma komplikovani.
Kada će Ni sa koordinacionim brojem 4 dati tetraedarsku, a kad kvadratno-planarnu
geometriju?

Sa jakim ligandnima nikl će dati kvadratno-planarnu, a sa onim koji nisu jaki (slabi
ligandi) daće tetraedarsku geometriju. Ako krenemo ispod nikla, tu je Pd i Pt koji se
slično ponašaju kao nikl, kod njih ne mora biti toliko jak ligand da bismo dobili
kvadratno-planarnu geometriju. Dok je kod Pt neki ligand daje kvadratno-planarnu
geometriju, kod nikla sa istim tim ligandom daje tetraedarsku geometriju.

Molekulska mehanika se uglavnom koristi za organska jedinjenja.

Ako uradimo parametre za alkohole, npr. propanol i dalje uzmemo butanol? Da li

možemo da koristimo iste parametre? Da li će se drugačije osećati induktivni efekat?

Sve C-C veze, osim prve veze do –OH grupe će imati iste parametre koliko god mi
produžavali niz (heksanol, oktanol itd.). Što znači da samo prva C-C veza do OH grupe
će se razilkovati, sve ostale će biti iste.

Ako dodamo jos jednu hidrokislnu grupu, šta onda, koja su onda ista da možemo da
koristimo?

Bitno

Za proteine, pošto su izgrađeni od 20AK, ako uradimo parametrizaciju za 20AK, lako

možemo raditi proteine, i ako uradimo tu parametrizaciju, time smo pokrili 99% proteina.
Ako naš protein sadrži neku nestandardnu AK, imamo recept kako da parametrizujemo
tu AK i samo ubacimo.

Za nukleinske kiseline koje se sastoje od 4 baze, ako uradimo parametrizaciju za 4

baze i ribozu i dezoksiribozu i možemo raditi nukleinske kiseline.

Za lipide uradimo parametrizaciju za polarni dio i nepolarni rep.

Optimizacija geometrija – minimizacija energije

V-energija napona, koja govori koliko bi nas molekul odstupao od idealnog

molekula(optimalne E)
Energija molekula je E(R ) je funkcija polozaja jezgra (R1, R2, R3…)

‘Optimalna geometrija je geometrija koja minimizuje napetost datog sistema.

Svako odstupanje od ove geometrije povećava energiju sistema.’

Proračuni jedne tačke (SP-signle point)-kada unesemo samo jedan proračun(mozda

unesemo samo ugao ili dužinu) i onda računamo energiju-to se naziva proračun jedne
tačke.

Optimalna geometrija je ona geometrija koja ima najmanju vrednost energije napona.

Energija napona može ići i u minus. Prva tri nevezivna člana su uvek pozitivna, a van
der Waalsove interakcije, Lenard-Jonesov potencijal i elektrostatičke interakcije mogu
biti i negativne.

Procedura optimizacije E naziva se jos i minimizacija E.

Površina potencijalne E

Gledamo sliku na slajdu 40. Mi imamo neku geometriju i jednoj tački i zelimo da
dovedemo strukturu u drugu tačku, gledamo na koji nacin, tj. tražimo najkraći put da
bismo što pre došli do te tačke. I onda kada dođemo do jedne tačke, računamo tu E.
nakon toga ide u drugu tačku pa računamo tu E, i idemo tako sve dok ne dođemo do
željene tačke.

3N-5 dimenziona površina po kojoj se kreću atomi.

Voda: koordinate su dužine dve O-H veze i vrednost ugla H-O-H.(3N-6)

Delovi ovog grafika se često prikazuju kao 3D grafik, dve koordinate i energija-uvijek
uspravna osa. Jos cestce pratimo uticaj samo jedne koordinate na energiju, to je 2D
grafik.

Možemo i naici na primjere gde se prati energija u odnosu na konformaciju molekula.

Ako gledamo 2D grafik, i posmatramo anti konformaciju, vidimo da na 180stepeni nece

biti minimum vec da će E biti znatno velika-viđeti o cemu se ovde radi. Prvi slučaj na 2D
grafiku: vidimo da su dve CH3 grupe blizu, i samim tim vidimo da je E velika, računar
mozda može naci strukturu gde se oni manje odbijaju.

Slajd.40. Na ovom grafiku vidimo da bi cikloheksan presao iz stolice do uvrnute

konformacije on mora da prođe kroz konformaciju polustalice itd.

Mi pokazujemo delove porvsine potencijalne E.-za cikloheksan je veoma bitno da

znamo ove delo, kroz šta mora da prođe.

Bitni izrazi koje treba da znamo:

 Gradijent je prvi izvod energije u odnosu na promenu geometrije, odnosno na

male promene geoemtrije. Prvi izvod će nam biti 0. Gradijent će biti 0 na
maximumima i minimumima.
 Prelazne tačke su prevojne tačke prvog reda. Minimumum, maksimum
 Ako smo po dve koordinate u maximum, a ostalih 28 u minimumu, onda je to
prevojna tačka drugog reda.

Put će zavisiti od temperature sistema, tj.od energije. Zavisice i od entropijski faktora.

Dakle ako dovedemo dovoljno energije nije bitno kojim će putem ici.

Prevojna tačka treceg reda-minimum po 3 kooridnate, maximum po 27 kooridnata. I sve

tako do cetvrtog reda.

Kada tako nastavimo, tako da maksimum bude po 30 koordinata nju nazivamo klasican
maximum.
*Sto se tice minimum, gledamo konformaciju cikloheksana

Vidimo 4 minimuma, svaki ima svoje ime. Veoma bitno je da je minimum kod stolice
nize energije nego minimum kod uvijenih konformacija. Minimum gde je ubjedljivo
najniza E nazivamo GLOBALNI MINIMUM! –konformacija stolice, u ovom slučaju. A
tamo gde jeste minimum, tj.kada krenemo dalje penje se, ali nije najniza energija, to
nazivamo LOKALNI MINIMUM! –uvijena konformacija, u ovom slučaju. Sve je ovo isto i
za maximum.

Da bismo znališta je koja stacionirana tačka, moramo računati drugi izvod energije u
odnosu na geometriju. Matrica drugih izvoda koja se dobija naziva se Hesijanska
matrica ili samo Hesijan. To je matrica gde promenu za svaku internu koordinatu
gledamo svih 30 internih koordinata. Dakle promenom jedne koordinate, mjerimo sve
ostale koordinate i promene koje se desasvaju, i te promene upisujemo u tablicu i tako
dobijamo Hesijansku matricu.

Onde gde energija raste sa promenom interne koordinate, drugi izvod je pozitivan.
Onde gde dobijamo da je drugi izvod negativan, tada energija opada.

Ako izračunamo Hesijansku matricu i zatim uradimo dijagonalizaciju ove metrice

dobijamo nesto sto se zove Ajgenvektori, to su ustvari vibracioni normalni modovi.
Ajgenvektor su proporcionalni kvadratu vibracionih frekvencija-iz ovoga se računaju IR
spektri.
*Stacionirane tačke-tačke na PES gde je gradijent 0, to ukljucuje maximum, minimum i
prelaznaštanja(koja su prevojne tačke prvog reda) i prevojne tačke viseg reda.

Znak drugih izvoda se koristi da bi se odredio da li ještacionirana tačka maksimum,

minimum ili prevojna tačka.Ako je nesto minimum, u Hesijanskoj matrici sve vrednosti
su pozitivne. Ako ima jednu negativnu vrednost, u Hesijanskoj matrici to je prevojna
tačka prvog reda. Ako ima dve negativne vrednosti onda je to prevojna tačka drugog
reda. Idemo sve do prevojne tačke gde su sve vrednosti Hesijanke matrice negativne,
to je maximum. Molekul skoro nikada ne posjeduje maximum, sem na nekim ogromnim
temperaturama, gde će se prije raspasti nas molekul.

*Slajd 45.

0-pocetna konfiguracija atoma

2-računamo potencijalnu energiju sistema, i ako je svaka sila dosla do nula

nastavljamo. Ako nam sile nisu 0, postavljamo novu geoemtriju u odnosu na sile.

3-ako nije doslo do nule u koraku 0, nece nikada doci, i onda u odnosu na to imamo dva
pravca.

Dakle mi ponavljamo ciklus dok sve sile ne dođu do 0. Ako sila ne dođe do nule, tada
pomjeramo sve do neke određene male vrednosti.

4-pravim predikciju sa konjigovanim gradijentima

5-gledamo energiju od atoma

6-gledamo da li smo dosli do limita sila

Ako nismo vracamo se na korak 1. Ako jesmo vracamo se da cuvamo geometriju i

pomjeramo atom sa jednostavnim gradijenom.

-obratiti pažnju na ovaj slajd, i vraitti se, pa prevesti.

Molekulsko dinamicke simulacije

Iz molekulske mehanike možemo saznati koji konformer je stabilniji, kolika je

konformaciona barijera, lokalni i globalni minimum, koje prelaznoštanje spaja ta dva
minimum.

Uvod u molekulsko-dinamičku metodu

 računamo kako se sistem čestica razvija sa vremenom

 uzimamo u obzir skup atoma sa predefinisanim polozajem i brzinama, kao i
funckije potencijalne energije sistema
 predviđamo sledece pozicije atoma nakon nekog kartkog vremena rjesavajuci
Njutnove jednačine kretanja.

Osnovni MD algoritam

1. postave se početni uslovi ri(t0) i vi(t0)

2. izračunaju se sile Fi(ri)
3. reši se jednačina kretanja, numericki (delta)tri
(t)  ri(t + (delta)t)vi
(t)  vi(t + (delta)t)
4. t – t+ (delta)t
5. proveri se da li je t > t(max)
Ako jeste, vraćamo se na korak 2.
Ako nije, izračunamo rezultate i završimo.

Postavka simulacije

Mi dakle simuliramo ponašanje sistema sa vremenom. Simuliramo jedan molekul koji je

okružen rastvaracem i simuliramo ga jedan određeni vremenski period.

60% vremena nas molekul provodi u konformaciji optimalne geometrije, odnosno u

konformaciji globalnog minimuma, a ostali dao vremena provodi u konformaciji u
lokalnom minimumu. Takođe podesimo određenu temperaturu na kojoj hoćemo da
simuliramo naš eksperiment i pratimo određeni vremenski period nas sistem prateci
Njutnove zakone.

Osim entropije, uključujemo i verovatnocu nalaženja naseg molekula u datoj geometriji.

Dakle nakon podesavanja temperature, mi pratimo nas simulirani sistem. Ne simuliramo

kontinualno kretanje atoma, vec u skokovima, odredimo neki vremenski interval nakon
koga cemo određivati dati polozaj i nakon toga predviđamo pozicije atoma rjesavajuci
Njutnove jednačine kretanja.. kada smo simulirali nas sistem određeni vremenski
period, pokupimo sve konformacije i informacije, računamo gde dobijamo veliki broj
informacije iz toga.

-ovakvi eksperimenti se uglavnom koriste za proteine(a može i za neke manje

molekule)

Postavka simulacije

Najduže vremena trošimo na ćeliju za simulaciju

Ćelija za simulaciju

a) Postavljanje granicnih uslova

Zelimo da simuliramo uslove u unutrasnjosti datog balona. Neka bude rastvor proteina.
Veliki broj molekula se nalazi u unutrasnjosti rastvora, manji broj se nalazi u bliziništakla
i na granici faza tecnost-vazduh. Mi zelimo da simuliramo molekule koji se nalaze u
unutrasnjosti. Treba da napravimo takvu ćeliju da ona bude sto manja, a da sa druge
strane sadrzi sve sto je potrebno za simuliaciju. Mi moramo da računamo sve
interakcije, između svih atoma u simulacionoj ćeliji. Sto je manje atoma, manje će nam
trebati vremena za računanje. Takođe moramo da postujemo i to da nijedan molekul
proteina ne bude naelektrisan, tj.da nema dovoljno vode da bi solvatisala proteine. U
nedostatku vode, proteini pocinju da se denaturisu, elektrostatičke odbijanja su velika, i
može doci do razvijajna proteina.

Otvorena granica
Za molekule ili nanklastere u vakuumu.

To znači ubacimo moj molekul i ubacim neke rastvarace i dozvoljeno im je da se kreću

kuda god hoce. Tako da ako molekul oce da se udalji od sistema npr. 100ankstrema on
može, nema nista da ga sadrzi. Ovo može da simulira npr. uzmemo kap rastvora i
isparimo ga. Ovo nema nikakve svrhe. Ovo koristim ako simuliram jedan molekul u
vakuumu, njegovo ponasanje, može da bude konformaciona pretraga, možemo da
vidimo kakvu konformaciju postize, a možemo i da podesimo temperature. Na taj nacin
mogu da posmatram jedan molekul kako će on da se ponasa sa vremenom. Ovo je
dobro kada imam jedan jedini molekul. Ovo se može koristiti kada simuliram raspadanje
tog molekula, gledam kako se on na razlicitim temperaturama raspada, tj.dolazi do
fragmentacije, kao primjer, profesor je naveo, sto je radio: molekul haloten(dobar
anestetik):

Nanklaster-klaster gde se par molekula drzi jakim molekulskim interakcijama.

Fiksirana granica

Fiksirani granicni atomi.

Potpuno nefizicki sistem.

Uzmem moj protein i stavim ga u sferu molekula vode, znači protein je u sredini sfere.
Krenem da simuliram taj sistem, ako neštavim nista sto bi drzalo molekul vode u okviru
te sfere entropija će onog trenutka kada pustim proračun da gura molekule vode izvan
sfere i ako simuliram dovoljno dugo dovesce do toga da svaki molekul odleti u okolni
prostor u vakuumu- ovo se zove isparavanje. Kako da natjeram da mi se sfera ne
razleti? Jedan nacin je da fiksiram atome, svaki molekul vode fiksiramo, tako napravim
opnu od molekula vode i ta opna nece dozvoliti nikome od molekula da izađe i sve će
ostati unutar te sfere. Prvo ovaj sistem je nefizicki, takav sistem ne postoji u prirodi, ali
je ipak bolji nego da nema nikakve granice, ali postoji par problema. Na primer ako mi je
protein promenio konformaciju, i sad u tom jednom đelu sfere imamo nagurane
molekule proteina, i tako može doci do tih lokalnih problema. Drugi nacin je daštavim
mali potencijal, tj.neku malu silu, tako ako se neki molekul krene da se krece van sfere,
da ima ta mala sila koji će gurnuti molekul nazad u sferu. Ovde je problem jer ja guram
molekul vode u sferu i na taj nacin ja unosim energiju u sistemu, i krenuce da se
povecava energija sistema. Na taj nacin usled povecanja energija, molekuli u sferi se
brze kreću i može doci do pregrijavanja sistema. Usled pregrijavanja, gde može doci do
denaturacije proteina. Ova fiksirana granica može se koristi ali moramo da pazimo
konstantno na temp., na ponasanje, na pritisak unutar cijele ćelije da ne bi doslo do ne-
fizickih odstupanja.

Periodic boundary condition-uslovi periodicnog vezivanja

Najbolji za simulaciju rastvora.

Ovo se najčešće koristi za simulaciju

Moja simulaciona ćelija je okruzena sa jos 26 okolnih ćelija, tako da je moja ćelija
zakopana u 3x3 kocke, sve ostale ćelije su identicne kao moja ćelija u sredini. Ako
molekul vode krene da izlazi kroz granicu on krece da ulazi u ćeliju lijevo od njega, koja
je identicna kao i ćelija iz koje je izasao.

-ovde vise nije vacuum-u PBC

Ovde ne gubimo pritisak u sistemu, ako izađe iz jedne ćelije. Na taj nacin i gustina i
pritisak nam ostaju isti, ne dolazi do menjanja nekih fizickih velicina. Tako sa te strane
sve ostaje isto, nista nije u nekim nefizickim uslovima.Ako oce da izađe iz ćelije može
da izađe, opet sa desne strane će uci u istu ćeliju.

Ovde je bitno jeste da moram da smislim koliko će mi biti velika ćelija, tj.koliko vode da
ubacim u ćeliju da bi dobila sto bolje uslove za simulaciju ćelije. Može biti problem
ukoliko je protein veliki a mi ne unesemo dovoljno vode, može doci do interakcije
između proteina, tj.rastvor je prekoncentrovan i intereaguju proteini i to je problem.

Poterbno je minimum 18-20ankstrema između atoma proteina koji je najblizi zidu.

PBC je najvažnija i najkorisceniji nacin simulacije rastvora biomolekula.

Dakle, zakljucak PBC: jedna ćelija i kopije te ćelije, 9 ispod, 9 iznad, 8 okolo u ravni i na
taj nacin je moja ćelija okruzena novim ćelijama koje su njene kopije, iste su kao nasa
ćelija, gde kod da izađe nas molekul vode on će uci u istu ćeliju. Najčešće se koriste
ćelije kocakste.

2.Inicijalne brzine atoma

Svaki atom će u pocetku imati odgovarajuce brzine. U principu mi posmatramo kao

vektor.

3. MD Time step-vremenski korak

Ne radi se kontinualna simulacija, već npr. se krene od t0 i onda u skokovima se gleda,

npr. za 2 femto-sekunde. Računa se energija i položaji, onda nakon toga opet
preskocim 2fs i sve tako, veliki broj puta.

Prilikom izbora time stepa moramo biti oprezni, jer ako izaberem preveliko vrijeme može
se desiti da se ta dva atoma previse udalje jedan od drugog, onda će postojati jaka sila
koja će vracati atome nazad, atomi će dobiti veliku energiju i oni se usled dejstva veoma
jake sile može desiti da se sudare i da dođe do eksplozije, da se jezgra spoje. Znači
može doci do povecanja ukupne E sistema, kljucanja, denaturacije proteina itd.

Delta(t) zavisi od temp-ako radimo na vecoj temp. dovesce do toga da se atomi mnogo
brze kreću, samim tim izduzivanje te veze bice mnogo brze i doci će do izduzivanja
veze za krace vrijeme, moramo voditi računa.

Sada dolazimo do problema brzine kretanja atoma. Kako je vodonik najlaksi atom, on
će mnogo brze krece nego ostali atomi u molekulu.

0, 2fs – kada imamo atome vodonika, jer je to najlaksi atom i on se veoma brzo krece.
Ukoliko nemamo vodonik onda možemo da uzmemo 1 ili 2fs. Ovaj problem za vodonik
se resava tako da ne dozvolimo vodoničima da se kreću, tačnije vodonike zakacimo za
teske atome za koje su vezani, npr.C-H, ja tu vezu postavim kao fiksiranu, ne dozvolim
vodoniku da mi vibrira u toj vezi. Taj alogaritam za odrzavanje vodonika fiksiranog
naziva se SEJK (sake) alogaritam. Kada je vodonik fiksiran ne računam brzine i uglove,
ali elektrostatiku svakako računam. Kada uvedem ovaj alogaritam mogu da koristi 1 ili 2
fento-sekunde.

Fiksiranjem atoma vodonika se unosi greska. Rađene su simulacije u oba slučaja kada
su atomi vodonika fiksirani i kada nisu i ono sto je bitno rezultati se skoro uopste ne
razlikuju.

United atom: npr.metil grupu ujedimo kao jedan atom ugljenik, koji posmatramo kao
atom da ima masu 15!-kao da jezgra vodonika ukljucimo u jezgro ugljenika

*Ako koristim taj SEJK alogaritam, meni taj molekul voda postaje troatomni molekul gde
je sve fiksirano, gde se veze i uglovi O-H ne menjaju, jedino se ovde krece dakle
kiseonik. Nema samog kretanja u vodi, mora da je potpuno zamrznut. Sve ostalo
razmatramo i posmatramo međusobne interakcije i ostalo.- na ovaj nacin je i skraceno
vrijeme simulacije jer ne moramo da računam dužine veze O-H i uglove između H-O-H.

*Ako radim simulaciju neki materijala, ili nekih gasova, i ako imam samo neke teze
atome, gvozđe okside npr.tada mogu koristiti i vece time step i do 4fs.

4.Kontrola temperature

Temperatura je kljucni faktor koji posmatarm dok se radi simulacija. Sve dok je temp.u
mojoj ćeliji konstantna, znam da sve tece kako treba.

Skaliranje brzine atoma:

-sklairanje brzina da se postigne zeljena T

-efikasan matod, ali limitiran transferom energije

-dugo vrijeme ekvilibracije za vece sisteme

*Ekvilibracija sistema-u ovom koraku se resavam svih losih strana u sistemu

Ako meni u jednom trenutku temperature poraste, kako ja mogu da se rijesim viska
energije? Mogu da radim skaliranje brzina, jer je temperatura brzina tih atoma unutra.
Dakle mogu da oduzmem svakom atomu brzinu za 10%, i ovo je jedan nacin na koji
mogu da smanjim temperaturu i samim tim energiju, tj.da vratim nazad, na zeljenu
temperaturu. Ovo je efikasan metod, ali je problem jer ja ne resavam problem zašto je
uopste doslo do povecanje temperature. Bolja stvar od ove jeste da okacim termostat
na simulacionu ćeliju, tj.da dodam jos jedan stepen slobode-temperaturu, i onda
provjeravam taj stepen slobode. Najpoznatiji termostat je Nose-Hoover termostat i
dobija će kanonicki ansambl-NVT.

Skaliranje je bitno zapamtiti.

Sto se tice termostata je bitno da zapamtim da se on dodaje, da se time dodaje jedan

stepen slobode(temperatura) i kako se zove.

*Rađenje simulacije

Mi radimo simulaciju tako sto računamo polozaje, sile i brzine atoma u svakom sledec
trenutku delta(t)-svakom sledecem trenutku.

Da bismo mi sada odredili polozaj atoma u određenom trenutku moramo da radimo

integrale, integralni račun. Rjesavanje integral je veoma skupo. Integral je Površina
ispod singala.

Integrale radimo tako sto ih aproksimiramo.

1.Verletov integrator(metod)

Ubrzanje određujem iz sila koje đeluju na atome

Bolja konzervacije energije

Nije dobar za sile koje zavise od brzina

2.Predictor-Corrector metod
Energija,, kliza’’ tokom vremena

Dobre lokalne koznervacije energije

*Računanje sila

Sila koja đeluje na atom se određuje pomoću:

Silu određujem kao prvi izvod potencijalne energije.

Silu računam tako sto računam potencijal, pa odredim prvi izvod(prvi izvod po promeni
koordinata).

Potencijal računam kao energiju napona na tu cesticu u cijelom ovo sistemu.

Da bi izračunala sila, moramo izračunati potencijal, pa potom uraditi prvi izvod

potencijala. Potrebna je funkcija pot.E, parametri polje sila, i koje se najčešće
upotrebljava polje sila.

(Za neorganske mol-LAMBS, polje sila koje se koristi)

*Računanje potencijala

Klasicnom fizikom:

Tri nacina na koja mogu da računam potencijale:

1.Empirijski

-klasicna molekulsko-mehanička polja sila

-najčešće se koriste: Charmm, amber, GROMACS, Lamps..

2.Semi-empirijski

-računa se elektronska talasna funkcija semiempirijskim metodama

3.Ab-initio MD

-u ovom nacinu potencijal se računa kvantno-mehanički

*Elektrostatika i vdW-grafik

Sve iznad 14ankstrema u jednom trenutku nam postaje 0! I to je crvena linija na grafiku!

‘zanemarivanje’-crvena linija –ne računamo interakcije

Nakon 14A naglo prestaje računanje interakcija.

A) switch cutoff-plava linija sa tačkama

Npr.do 11ankstrema racnam interakcije skroz normalno, a nakon 11A, ulazim u fazu
gde pocnem postepeno da smanjujemo interakcije, i kada dođemo do 14A proglasimo
interakciju za 0!

B) shift cutoff-zelena linija

Cijelu krivu podignem malo na gore, tako da kada dođem na 14A, kriva bude 0. Ovde je
mana jer pravi gresku kod van der Waalsovih interakcija, gde je minimum podignut sto
vidimo sa grafika, i to je problem pogotovo kod kompleksa(provjeriti da li je kod
kompleksa)

Danas je umesto 14A gde prestaje računanje interakcija, podignut na 18A.

*Algoritam cijele MD simulacije

(pricamo kao da radimo protein)

1.Priprema za MD simulaciju

-moram da znam koji protein hocu da simuliram, ako sadrzi ligand, koji ligand

Prvo je potrebno naci pocetne koordinate molekula, i za proteine je najbolji izvor PDB
banka. Kembrinzdnska banka i Proteinska(biohemijska) banka-dve najznacajnije banke.

PDB banka je besplatna za razliku od Kembrindzske banke. Dakle PDB banka nije isto
sto i Kembrindznska i Proteinska banka, dakle tri razlicite banke.

Razlika između kristalne i NMR strukture jeste, sto se kristalna struktura radi u
čvrstomštanju, a NMR iz rastvora. Ako uzmemo kristalnu strukturu nesto sto je
snimljeno i rijeseno u čvrstomštanju, onda sa tom kristalnom strukturom simuliramo
ponasanje u rastvoru, da li ova struktura proteina odgovara strukturi proteina u
rastvoru? Ima nekih malo promena kao što je odnos između domena, odnosno između
dve BETA-plocice koje se dodiruju.

U čvrstomštanju smo proteinu oduzeli vodu, i taj protein je mnogo manje solvatisan
nego kada bi protein bio rastvoren.

Kristalne strukture su najbolje sto imamo. NMR je posredno određivanje.

Ako strukturu proteina iz PDB banke niko nije rijesio, onda moramo da određujemo
strukturu pomoću molekulskog modelovanja.

Potrebno je da znamo aminokiselinsku sekvencu svakog proteina kada krenemo da

radimo.

Kada definisem topologiju tako sto kazem koji atomi se nalaze, tj definisem gde bi koja
AK trebala nalaziti. (posto se radi na maloj rezoluciji, ne vidimo vodonike, i veoma je
bitno označiti gde se nalaze vodoniči). To sto ne vidimo vodonike nije toliko strasno, jer
ih izuzetno lako određujemo. Problem ovde nastupa kada imamo kisele i bazne AK.

-Izuzetno bitno je u kom suštanju protonovanosti ili deprotonovanosti kisele ili bazne
aminokiseline!-BITNO ZAPAMTITI. Ako se nalazi na Površini vodenog rastvora sigurno
će biti deprotonovana, npr.ako je u pitanju glutaminska kiselina, jer je pH 7 rastvora.
Potrebno je odrediti za sve kisele i bazne AK u komštanju će biti naeleketrisane a u kom
nenaelektrisane. Najveci problem je histidin. Zato sto histidin ima tu neku pK oko 4, 5, i
može da se nalazi u neka 3(provjeriti)štanja. Takođe u kristalnim strukturama jos nekad
fale i cijeli atomi, nekad se vidi samo alfa-C atom, a ostali atomi su nestali! To računar
sam može da odredi. Često nedostaju C i N terminalni delovi, nekad može da nedostaje
i 20, 30 terminalnih delova. Takođe nekada može da fali cijela petlja, i onda tu cijelu
petlju moramo da modelujemo.

Aminokiseline koje kompjuter nije vidio jer te AK se veoma brzo kreću, ti C i N terminalni
delovi često landaraju, dakle kretace se lijevo desno i prilikom tog kretanja prelazice
neki put. Oni se ne vide u kristalnim strukturama, jer difrakcija X zraka vidi samo
prosjek, a oni kako se kreću, oni se vide kao razmazano na veliku zapreminu. Zbog
ovog svog kretanja, neke stvare se ne vide, kao što su C i N krajevi ili neke cele petlje.
Ovo može da se ispravi u molekulskoj dinamici. Ona će pokazati da to u rastvoru
landara tj.dosta se krece, i oni po pravilu nisu mnogo bitne(te petlje i C i N krajevi).

*Kontrolisana optimizacija geometrije

Sve atome u tom proteinu postavim kao da su tezi nego inace sto jesu, tj. nametnem
silu, koja ih drzi na jednom mjestu(kao oprugom da ih vezem), oni i dalje mogu da se
mrdaju na tom mjestu, ali ne onako kao kada bi bili pusteni pa se kretali.

Protein u globalnom minimumu je dosadan i nista se ne desava.

Protein će uvijek nalazi u termodinamickim ravnotezama.

Nakon optimizacije dobili smo protein u nekoj dobroj strukturi.

*Definisanje dimenzcija simulacione ćelija i parametara za PBC

-dodavanje molekula vode(rastvaraca)

*Radimo optimizacliju molekula vode, tj. da se ortijentisu molekuli vode da grade
vodonične veze, da molekuli vode koji su u dodiru sa proteinom, da se sto bolje
orijentisu(protein je zamrznut)

*Nametanje ogranicenja atomima proteina

Nametnem sile atoma proteina da ne dozvolim da se puno kreću. Ovo možemo gledati
kao malu oprugu koja drzi protein fiksiran, on može malo da mrda oko tog svog mjesta.

*Na ovaj nacin smo dobili malo uređen moj protein oko koga se nalazi voda.

2.Molekulsko dinamicka simulacija

A) Faza zagrijevanja

Imamo nas protein koji je okruzen vodom.

Prve dve faze(faza zagrijevanja i faza ekvilibracije sluze samo da uspostavimo sve kako
treba).

Sistem u kom se nalazi sve kako treba naziva se EKVILIBRISAN SISTEM: to znači da
su svi atomi dobri orijentisani, da nema nezeljnih kontakata, da nema rupa itd.

Prvi primjenim fazu zagrijevanja. Ovde dajem inicijalne brzine male tako da je sistem
hladan, npr.sistem se nalazi na 10K i onda pocinjem da simuliram moj sistem, odredim
otprilike 1fs(fetno-sekundu). Atomi će krenuti lagano da se kreću. I tako simuliram 10
000 koraka. Onda podignem temperaturu za 10stepeni. I tako opet simuliram 10 000
koraka. Na ovaj nacin sprecavam da se protein razleti, ako se on razleti on se
denaturisao i ne možemo ga vratiti molekulskom dinamikom. Ako se razlete molekuli
vode, nije problem njih možemo vratiti.

Sva ogranicenja, tj.oprugu sile koju smo postavili, polako slabimo, tj atomi pocinju sve
vise i vise da se kreću. Tako radimo sve, povecavamo temp. dok ne stignem otprilike na
nekih 310K. Tako dobijamo sistem gde se molekuli vodi pravilno kreću, dobro
orijentisani, vodonikovi atomi se dobro izmjenjuju.

Kako slabim oprugu koja drzi proteine, nju sve vise i vise oslabljavam, i poslednjih 10
000 koraka ove faze(faze zagrijevanja), ta sila je 0.

Na svakih 1000 koraka mi kontrolisemo temperature, sve dok ne postignemo zeljenu

temperature na kojoj cemo raditi simulaciju. Time step je obicno 1fs.

B) Faza ekvilibracije

*ako se temperatura povecala za vise od 2stepena, nego onu koji smo zadali(310K),
znači da je bilo i dalje nekih nezeljnih kontakata. Kompjuter to vidi, i vraca temperature
na zadatu temp.

*najvažnija faza ekvilibracije, i to zaista moramo da uradimo kako treba

Oko 500 000 koraka simulacije radimo na zeljenoj temperaturi. Temperaturu

kontrolisemo na svakih 10 000 i ukoliko raste ili opada termostat to regulise. Ako u
poslednjih 10 provjera nije bilo potrebe za regulacijom temperature, kažemo da je
sistem ekvilibrisan. Time step je obicno 1fs.

C) Produkciona faza

Ako je sistem ekvilibrisan prelazimo u produkcionu fazu.

Ako energija krece da skace, to znači da sistem nije bio ekvilibrisan.

Kljucno za produkcionu fazu: svi parametri se kontrolisu, ali ne smijem da utičem na
njih. Ne smijem da dodajem, oduzimam toplotu, ako sam to uradila onda sam ja
intervenisala i simulacija vise nije validna.

U fazi ekvilibracije ja mogu da kontrolisem temp.i ako vidim da raste ja mogu vjestački
da je smanjim, u produkcionoj fazi ako vidim da se nesto desava, ne mogu ja da utičem
na to, najbolje u tom slučaju je da izgasim sistem, i prekinem proračun. –razlika između
faze ekvilibracije i produkcionoj fazi.

Kod produkcione faze najbtinija je trajektorija.Trajektorija je geometrija odnosno

koordinate atoma proteina i vode koja se snima(kod kod filmova, ’frejmovi’ koji se
snimaju), i ne snimam svaki ‘frejmovi’, vec snimam svaki 100korak.

Produkciona faza je najvažniji i najduzi dio MD simulacije. Parametri(temperature,

pritisak, energija..) se ne kontrolisu, ne smijem da utičem na njih. Time step je obicno
2fs. Obicno se radi u vise manjih simulacija po 20 000 000 koraka(400ns). Snima se
trajektorija na svakih 100 koraka.

3.Analiza rezultata iz MD trajektorije

Prva stvar koju uradim, izbrisem vodu. Onda krenem i posmatram, i onda lijepo mogu
da vidim kako protein izlazi iz jedne konformacije i prelazi u drugu.

*na osnovu kretanja liganda mogu da odredim entropiju.

Kako vezivanje liganda može da utiče na slobodnu energiju.

Pojedinacne datoteke sa trajektorijama spajam u jednu. Radimo nepredne analize

trajektorije:klasteruju se konformacije proteina i određuje se intezitet konformacionih
promena. Određuje se slobodna energija vezivanja proteina za ligand. Upoređujemo
rezultate iz dve simulacije(npr.samo protein i protein sa ligandom).

Molekulski Doking

Koristi se isključivo i biohemiji.

Paradigma veceg dela biohemije: ukoliko znam sekvencu znacu strukturu, a ukoliko
znam strukturu mogu odrediti funkciju

Suština dokinga jeste predviđanje interakcija između dva ili vise biomolekula(možemo
da izbacimo bio), da predvidimo kako ti molekuli međusobno intereaguju (proteini,
nukleinske kiseline, peptide, lekovi ili ostali mali molekuli).

Cilj molekulskog dokinga je:

-razumjevanje vezivanja

-trazenje inhibitora ili aktivatora

-transport aktivnih supstanci

-procejna efekta mutacija

-…

*Lipinsko pravilo

-molekulska masa veca od 500

-LogP(particioni koeficijent oktanol/voda) veci od 5

-vise od 5 donora H-veze

-vise od 10 akcepotora H-veze

Ako jedinjenje ispunjava 2 do navedenih uslova nije pogodno da se ispituje dalje kao
lek.

*Molekulski doking-metoda računarske hemija gde ja pokusavam da nađem najbolju

vezivnu orijentaciju molekula gde se najbolje vezu i koliko jako se ti molekuli vezuju,
polazeci od njihovih atomskih koordinata.

Dakle molekulski doking određuje mesto vezivanja i afiniteta vezivanja leka(ili drugog
jedinjenja), i ovom je veoma znacajno u farmaceutskoj industriji.
*Imaju dve podmetode:

1.,, Vezani’’ doking

2.,, nevezani’’ doking

1. Vezani doking

Cilj je da reprodukujemo podatke(kristanu strukturu) protein-ligand kompleksa.

Uglavnom sluzi za kalibraciju metode.

2. Nevezani doking

Kada trazimo nepoznato mesto vezivanja. Mnogo tezi zadatak.

*Prva ideja kako da se rijesi problem dao je Crick.

-Crick-ideja da izbocine liganda bi moramo daštanu u rupe na Površini proteina.

-vdW Površine proteine nisu pogodne za ova ispitivanja, jer imaju previse pukotina.

*Connolly je prvi pokazao kako može da se računa Površina molekula

-Suština Konolijeve Površine-SASA

Prvo napravim protein.

Uzmem jednu sferu, koja se zove proba, koja ima dimenzije kao molekul vode. Molekul
vodeštavimo u tu sferu i kotrljamo sferu. Kotrljanjem sfere preko vdW Površine dobija se
rastvaracu pristupna sfera tj. Konolijeva Površina.
*Nagrađeno na Konolijeve Površine:

Imamo Lenhof-ovu tehniku koja računa komplementarnu Površinu receptora tj.mjesta

gde bi trebalo da se nalaze atomi liganda

*Kuntz et al. Klasterovane sfere: radi se klasterovanja sfera, traze se sfere i radi se
njihovo klasterovanje sto znači sabijanje tih sfera u klastere i na taj nacin se radi
računanje Površina proteina gde se nalazi veliki broj sfera.

*Alfa sfere

*Generalna ideja doking programa:

-pronađi transformaciju (rotacija + translacija) koja će maksimizovati broj tacaka

Površine koje odgovaraju proteinu i ligandu. Prvo se to radi koristeci samo geometrije
Površina. Zatim se koriste koriste proračuni energije da bi se pronasla struktura koja
odgovara minimumu.

*Postoji vise nacina računanja Površina proteina.

*DOCK program

DOCK je prvi program za doking.

Radi u 5 koraka:
1. Prvi korak pocinje od kristalnih koordinata receptora.

Iz PDB fajla uzmem kristalne koordinate izvucem iz PDB fajla, izvucem sam protein,
ako je potrebno dodam vodonike, i možemo da optimizujem malo, može i da se pusti
malo da molekulsku dinamiku.

2.Generise se molekulska Površina receptora

Vidimo da ima rupu u sredini

3. Generisu se sfere da popune aktivno mesto receptora: te sfere postaju potencijalne

lokacije za atome liganda

Imam Površinu proteina i na osnovu te Površine generisem sfere tako da popunim

aktivno mesto proteina. Pravim sfere-plave boje, ubacujem ih tamo gde god može
daštane sfera i onda centar te sfere može da bude potencijalno mesto atoma liganda

4.Centri tih sfera se pretvaraju u atome liganada i određujem mogucu orijentaciju tih
atoma liganada

5. Računa se energija interakcija veza između proteina i liganda, da bi se pronasla

najpovoljnija orijentacija.

*Metodologija dokinga

Rade se 2 vrste doking eksperimenta

1.protein-proteing doking
Potrebno je naci kako se dva proteina spajaju, vezuju međusobno. Ti podaci po pravilu
nisu dostpuni u PDB bazi poadataka. Ima metodologija gde se dva ogromna proteina
međusobno vezuju, orijentisu-postoji program. Da bi lakse odredila vezivanje i
orijentacija ne dozvoljam protein da se mrda, kao dve takve rigidne strukture uklapam ih
jedne sa drugim i trazim najbolju mogucu.

Protein-protein doking -ogroman broj stepena slobode zbog velikog broja mogucih
konformacija u proteinu. Da bi se to smanjilo uzimaju se rigidni proteini, odnosno atomi
proteina koji ne mogu da se pomjeraju. Tako da ostajemo samo sa 6 stepeni slobode
(translacije i rotacije). I dalje zbog velike Površine proteina, proračuni su veoma
zahtjevni.

2. protein-ligand doking

Vezivanje nekog manjeg molekula-liganda za protein. Ovde nema potrebe da drzim

rigidnim, pogotovo ligand. Ligandu možemo da dozvolimo da potpuno bude slobodan, i
ako je taj ligand fleksibilan(ligand mora biti fleksibilan), a protein rigidan, fiksiran, tada
se taj doking zove rigid doking.

Ako dozvolimo proteinu da se mrda, aLI NE KICMI PROTEINA, tO MORA UVIJEK BITI
FIKSIRANO, nego samo da se mrdaju samo bocni ostaci!-to se zove flexibile
doking(ligand je svakako uvijek fleksibilan)

*Svaki doking programi imaju tri osnovne kompontente:

1.Predstavljanje sistema

2. Algoritam pretrage
3.Rutinu za procenu energije udokovane strukture(scoring funkcija)

-pod 3. ne zovemo energija, vec funkcija! –doking program procenjuje jacinu interakcija,
a ne računa!

1.Predstavljanje sistema

Izbor nacina na koji cemo da predstavimo sistem, kasnije određuje koji cemo algoraim
pretrage da koristimo i kako cemo da procenjujemo energiju sistema.

Predstavljanje sistema znači na koji nacin cemo predstaviti sistem da li cemo atomima,
nekim Površinama itd.

Ako sistem predstavimo atomima-tada koristimo molekulsko mehaničke metode(rijetko

semiempirijski, a jos rjeđe kvantno-hemije) za procenu energije.

Ako sistem predstavimo Površinama (npr. Konolijeve povrine)tada koristimo druge

metode za procenu energije

Najbolji metod je hibrid ova dva metoda gde inicijalno koristimo Površine da dođemo do
nekih pribliznih orijentacija i konformacija, a zatim utačnimo koristeci MM metodu.

2.Algoritam pretrage

Veoma bitna stvar u nasem doking eksperimentu. Ovo je najtezi dio dokinga, pronaci
nacine na koje dva molekula mogu da intereaguju u 3D prostoru (6 stepeni slobodne u
prostoru pretrage)

Imam dakle veliki protein i mali ligand, i zadatak je da ja nađem mesto na velikom
proteinu gde se ligand najbolje vezuje.

Velicina prostora pretrage (search space) raste eksponencijalno sa povecanjem velicine

molekula (i to u rigid dokingu). Ako dodamo i fleksibilnost liganda na sve to, vrlo brzo
postaje ogroman problem. Ako na to dodamo i zahtjev da zalimo da dokujemo vise
liganada iz neke banke podataka, to postaje prakticno nerjesiv problem.
*Potrebni su nam napredni algoritmi pretrage:

1.Monte-Carlo algoritam

-potiče od kockarcnica Monte Carlo, i u ovom algoritmu mi se kockamo

*u 4.koraku se baca kocka zbog toga se ova metoda tako zove!

*pogledati grafik gde vidimo da ako se nađemo u lokalnom minimum gde god da
krenemo vidimo da energija raste, ali iza ovog brda se nalazi su jos bolji minimum. Ovaj
algoritam nam dozvoljala da iz lokalnog minimuma ulazimo u globalni minimum.
Bacamo kocku nadajuci se da cemo naci jos veci minimum.

Ideja ove metode je da se sto je vise moguce randomizuje pretraga.

Dakle ligand nasumicno pomjeramo oko proteina. U svakom koraku nasumicno se

menja i konformacija liganda i energija se procenjuje i upoređuje sa energijom iz
prethodnog koraka. Ako je energija niza nego u prethodnom koraku korak se prihvata.
Ako je energija visa korako se prihvata sa vjerovatnocom:

Cijeli proces se ponavlja mnogo puta polazeci iz razlicitih inicijalnih koordinata.

Ovako opisana metoda koa se sprovodi na konstantnoj temperaturi se zove ‘basic’

(osnovni) Monte Carlo metod. Može se unaprediti uvođenjem Simulated Annealing
(prekaljivanje-Google Translate) dodatka u kome se nekog predefinisanog broja koraka
tempratura spusta i pretraga nastavlja. Kako se temperatura spusta, koraci koji podizu
energiju postaju manje vjerovatni i sistem se spusta i minimum (ili minimume).

Sve se ovo ponavlja vise hiljada(miliona puta) i na taj nacin mi ocekujemo da opisemo
sto veci dio prostora pretrage.
Monte Carlo + Simulated Annealing metoda se zove Metropolis Monte Carlo. Ova
metoda osim u doking programima se koristi i prilikom konformacione pretrage kao i u
nekim molekulsko dinamickim programima.

2.Genetski algoritam

Stohasticki(nasumicno određen) metod pretrage prostora. Ne radi se na samo jednom

rjesenju vec na cijeloj populaciji.

Kada imamo veliki prostor, ogromne povrsne(npr.veliki protein) najbolje je da koristimo

geneteski algoritam.

Razvio ga je Goldberg i inspirivan je Darvinovom teroijom evolucije-prezivljavanje

najjacih ištalne promene genetskog materijala, reprodukcijom, razmjenom gena i
mutacijom.

Upotrebljava se u svim naukama, kao i u biznizu, marketing. Najbolji nacin pretrage

velikog prostora.

*Bitni pojmovi

Gen-predstavlja vrednost jedne varijableštanja (npr. Energija jedne vodonične veze)

Hromozom-skup svih gena jedne jedinke

Fitness funkcija-govori koliko je ta jedinka dobro prilagođena da prezivi, kod dokinga je

to vezivna energija ili scoring funkcija.

Populacija-skup svih hromozoma (jedinki)

*Jedinka-poza tog liganda(u definiciji za hromozom), ukupna energija vezivanja je

hromozom.
Svaka interakcija i konformacija je gen, a skup svih tih interakcija i konformacija jeste
hromozom.

*Fitness funkcija-energija veze u datoj pozi između proteina i liganda

*Ukratko

Mogu da uzmem moj protein i da kazem da je pocetna populacija 10 liganada, i da te

ligande nasumicno razbacam po Površini proteina. I tih 10jedinki je pocetna populacija.
Svakoj toj jedinki izračunavam fitness funkciju sa mojim proteinom. Dobre jedinke,
jedinke sa vecom vezivnom energijom će imati vecu sansu da prezive i da se
razmnoze. Razmnozavanjem doalzi do ukrstanja gena i samim tim potomci imaju vecu
sansu da budu bolji ili losiji od roditelja.

Nakon toga vrtim nesto sto se zove rulet tocak, i gledam da li cu u potomstvu da
uvedem mutaciju, ako ocu da uvedem, gledam na kojoj jediniki cu to unijeti i koja će ta
mutacija biti. Ako ta mutacija dovede do bolje energije vezivanja jedinka će prezivljeti.
Ako ne dovede do bolje energije vezivanja, bacam kocku i gledam da li će prezivljeti ili
ne. Na ovaj nacin postizem da moja populacijaštalno evuilira. Problem je sto na ovaj
nacin ne znam kada sam zavrsila. Jer ja mogu da nađem jedinku koja će imati najbolju
energiju vezivanja(tj.nađemo globalni minimum), a mi to ne znamo, ona može da
mutira.

Cilj ovde :je da sto bolje pretrazim prostor pretrage, da nađem sto vise minimuma!

Veoma su efikasni, i da jednom pretragom mogu da se nađu i globalni i lokalni

minimum. Jos jedna bitna stvar jeste da nam osim podataka o energiji vezivanja, mi
možemo da dobijemo i steknemo utisak o entropiji tog vezivanja, tj.možemo da
dobijemo podatak koliko je minimum sirok, tj.odakle krece da bi ligand upao u to
vezivno mesto.

Suština vezivanja nije samo jacina veze, nego i pristupacnost te veze, tj.koja je
vjerovatnoca da će se ligand naci vezan tu. Sto je to sire, veca je vjerovatnoca da će
ligand upasti tu.
Uspjesnost genetskog algoritma zavisi od broja populacija.

*Mane geneteskog algoritma: sto imam bolju inicijalnu populaciju-brze i u manjem broju
koraka cu doci do rijesenja, zato se često GA kombinuju sa lokalnom pretragom, da bi
se doslo do priblizne populacije minumuma, a onda se koristi GA da dođe do resenja.

*objasnjenje genetskog algoritam: imamo neko jezero, pustinju koji ima rupe. Tada
npr.pustim 100 ljudi koji idu tuda, i onaj koji se spusta ka minimumu, njega nagrađujem
sa potomkom. U zavisnosti od velicine rupe, minumuma viđecu kolko tuštane
potomaka.

*Objasnjenje sa prezentacije

Pocinjemo od neke nasumicno izabrane populacije. Svakoj jedinki(hromozomu) se

izračuna fitness funckija(energija vezivanja). Dobre jedinke, tj.sa vecom energijom
vezivanja imaju vecu sansu da prezive da se razmnoze. Razmnozavanjem dolazi do
ukrstanja gena. Potomci imaju sansu da budu bolji ili losiji od roditelja.

Nasumicno se u pojedine jedinke uvode mutacije. Ukoliko mutacije dovode do bolje

energije vezivanja-jedinka prezivljava. Jedinke sa losom fitness funkcijom, tj.energijom
vezivanja umiru. Populacijaštalno evoluira pretrazujuci sto veci i veci dio prostora
pretrage.
Nakon određenog broja generacija pretraga se zavrsava i provjeravaju se rezultati.

Dobre strane GA – veoma efikasno. Jednom pretragom mogu da se nađu i lokalni i

globalni minimum. Ocekuje se da će globalni minimu biti naseljeniji-tada dobijamo
podatke o entropiji.

Zavise od velicine populacije-veca populacija-bolje rjesenje-ali duze vrijeme računanja.

Lose strane GA –mutacije i reprodukcija mogu da uvedu i neefikasnost u algoritam-

mogu da odvuku sistem sto dalje od minimum, vratice se u minimum ali je potrebno
vrijeme.

Dosta zavisi od kvaliteta inicijalne populacije-zato se GA često kombinuje sa lokalnom

pretragom. Prvo se uradi lokalna pretraga da se dođe do pristojne inicijalne populacije,
‘blizu’ minimum, a zatim GA locira minimum. Ovakvi algoritmi se zovu Lamarckian
Genetski Algoritmi (LGA).

*Ostalo algoritmi

3. Place & Join algoritam (postavi i spoji)

-razdvaja ligand na delove, dokuje svaki dio posebno, a zatim pokusava da sklopi te
udokovane delove.

4. FlexX koristi biblioteku izračunatih, minimizovanih geometrija fragmenata i spadaj

ligand iz tih fragmenata

5. Molekulsko dinamicki algoritam –beskrajno spor

6. Hibridni algoritmi

Nijedan algoritam sam po sebi nije idealan. Najbolje rjesenje je kombinovati razlicite
algoritme-hibridni algoritmi.

Primjer GA + MD. Pronalazenje vjerovatno optimalnog mjesta vezivanja koristeci brze

genetske algoritme, a zatim rafinisanje same udokovane strukture molekulskom
dinamikom.

3.Scoring funkcija

Sami algoritmi pretrage u sebi ukljucuju procenu,, fitnes’’ funkcije ili,, energije’’ trenutne
strukture pri odlucivanju o svakom sledecem koraku.

Da bi algoritmi radili kako treba potrebno je da ova procena bude sto je bolja moguca,
znači potreban nam je takva funkcija koja će dati sto bolju mogucu procenu slobodne
energije vezivanja.

U dokingu je ispravnije koristi izraz skoring funkcija (vrednost skoring funkcije) pre nego
vrednost vezivne energije.

-na onom mjestu gde se ligand jace vezuje ima vecu vrednost scoring funkcije

*Dva zahtjeva od metode za oređivanje vrednosti skoring funkcije:

1. mora da bude tačna, precizna i kvalitetna-vrednost skoring funkcije mora biti bliska sa
vrednošću vezivne energije

2. mora biti veoma brza jer se pri jednom doking proračunu ova vrednost računa vise
miliona puta.

*Kvalitet scoring funkcije

Ako se radi proračun jednostavnog sistema npr.jedan ligand-jedan protein tada

možemo cak i semiempirijski računati scoring funkciju(mozda cak i kvantno mehanički).
Bice veoma dobra procena slobodne energije vezivanja.
To ipak nije realno ocekivati od skoring funkcije. Ovde nam nisu bitne apsolutne
vrednosti izračunati brojevi. Mnogo nam je bitnije da relativni odnosi izračunatih skoring
funkcija budu dobri.

Npr.ako računamo skoring funkcije za vezivanje jednog liganda na dva razlicita mjesta u
istom proteinu, bitno nam je da funkcija pronađe pravi redosled (tj.da za mesto gde se
ligand jace vezuje, da vecu vrednost funkcije). Ili ako vise liganda iz baze dokujemo na
jedno mesto u proteinu bitno je da skoring funkcija dobro reprodukuje rang vezavanja,
koji će se ligand jace a koji slabije vezati. Sve to mora se raditi veoma brzo.

*Scoring funkcija mogu biti zasnovane na:

-kvantno-hemijskim proračunima

-semiempirijskim proračunima

-molekulsko-mehaničkim proračunima

-Knowledge-based potencijali (porede interakcije sa nekim referentnim setom)

Kvantno hemijski proracni: veoma se rijetko koristi.Semiempirijski proračuni su dosta

brzi od kvantno hemijski proračuni, to se radi za neke jednostavne dokinge, gde znam
vezivno mesto i znam ligand.Molekulsko-mehanički proračuni: najčešće se koriste, traje
milisekundu sam proračun funkcije. Knowledge-based potencijali-potencijali zasnovani
na znanju.

*Primjena doking metode

Osim pronalazenja mjesta vezivanja jednog liganda za jedan protein doking se koristi i
za:

*Virtual screening-kada se na aktivno mesto jednog proteina dokuje veliki broj liganada
iz unapred pripremljene banke podataka. Cilj je da se nađe relativni odnosi jacine
vezivanja liganada iz banke tj.da se pronađe koji će se ligande jace a koji slabije vezati.
Ovo je veoma često prvi korak u farmaceutskim istrazivanjima.

Virtuelno pretrazivanje, je tehnika kojom ja iz 2 000 000 liganada, uzmem i tom

tehnikom nađem hiljadu najboljih, i tih hiljadu najboljih poređam po jacini vezivanja.

Virtual screening je metoda u kojoj se koristi doking.

Virtual screening:

-prvi korak odvojim ligande koji se dobro i slabije vezuju od onih koji se uopste ne
vezuju

-dalje koristim dosta bolju funkciju, gde dalje prebiram koji se bolje a koji slabije vezuje

-i na kraju ozbiljnija funkcija, npr 10 minuta po jedinjenju. I dolazim do znatno manjeg

broja jedinjenja, tj.mjesta vezivanja liganda. Gde dobijam oko 200najboljih i kreću da se
ispituju detaljnije.

Ovo sve vazi samo u slučaju da znam aktivno mesto na proteinu.

*De-novo dizajn lekova – i ovde se koristi doking

Nesto kao reversni inzinjering. Na osnovu konfiguracije aktivnog mjesta proteina doking
predlaze kako bi trebalo da izgleda ligand koji bi se najbolje vezao za to aktivno mesto.

*Jos neke primjene doking metode

-računanje razlike u vezivanju istog liganda na dva razlicita proteina, ovo može biti
važno za protein koji se transportuje kroz krv, pa zašta će se vezati

-predlaze modifikacije u postojecim lekovima koji će uticati da se modifikovani molekul

leka jos jace veze

-dizajn interakcija između dva proteina (proteinski terapeutici)

Dodatak sažetak

Računarska hemija može da se podeli na:

1. Empirijske metode
a. molekulska mehanika
b. razlicita polja sila (MM, mM+, OPLS, UFF, CHARMM, aMBER)
c. molekulska dinamika sa poljem sila
2. Semiempirijske metode
a. Hikelova teroija
b. AIM
c. PM3/6/TM
d. INDO
e. MINDO
f. Hibridni DFT funkcionali
g. DFTB
3. Kvantno-mehaničke/Ab-initio metode
a. Hartree-Fock
b. MP2
c. Cl-metode
d. CC-metode
e. CAS-SCF
f. Pure-DFT

Osnova molekulske mehanike je da se dobre procene geometrije molekula mogu dobiti

uzimajući u obzir sve sile između atoma izračunate mehaničkim (klasičnim) pristupom.

Born-Openhajmerova aproksimarija: elektroni trenutno prilagođavaju svoj polozaj

polozaju jezgra, tj.cim jezgro promeni polozaj elektroni u istom trenutku prilagode svoj
polozaj polozaju jezgra.

Posledica Born-Openhajmerove aproksimacije: ako znamo polozaj jezgra, znacemo i

polozaj elektrona i obrnuto.
*Jednačina za računanje energije molekulskom mehanikom:

*Polje sila se sastoji iz sledecih komponenti:

-set jednačina koje definisu kako potencijalna energija molekula zavisi od koordinata
jezgra(funkcija potencijalne energije)

-jednog ili vise setova parametara koji kada se zamjene u jednačine reprodukuju
eksperimentalne podatke (parametric polja sila)

*Energetski izraz za istezanje veze:

Kb –određuje tvrdoću opruge

Ro- definise njenu ravnoteznu dužinu

Vecina programa uzima samo prvi član ovog reda (r), ali je problem sto ocigledno da je
ova kvadratna funkcija simetricna oko optimalne dužine veze.

*Energetski izraz za savijanje ugla veze:

Ova funkcija bazirana je na Hooke-ovom zakonu. Energija raste kvadratno sa

udaljavanjem vrednosti valencionog ugla od idealne vrednosti.

KABC – određuje tvrdoću opruge

(0 sa crticom, 0)- definise optimalnu vrednost ugla

*Energetski izraz-torzina energija:

A-mnozi cijelu funkciju, utiče na vrednost energije

n-govori koliko puta funkcija prolazi kroz minimum(odnosno maximum) pri rotaciji za 2PI
(ovde pogledati fajl)

*Energetski izraz za nevezivne interakcije:

*Energetski izraz-van der Waalsove interakcije

vdW interakcije su:

-odbojne na kratkim rastojanjima

-privlačne na srednjim rastojanjima(zbog Londonovih sila)

-nula na velikim rastojanjima

Na srednjim i dugackim rastojanjima energija opada sa 1/R6

*Lenard-Jones-ova funkcija

-veoma važna funkcija za računanje vdW interakcija:

*Energetski izraz-elektrostatičke interakcije:

-jednostavan pristup preko parcijalnih naelektrisanja atoma

-problem je sto ova nalektrisanja nisu stvarna

-uglavnom se izvlace iz kvantno-hemijskih proračuna

-ne postoji jedinstven recept za njihovo određivanje

-potencijal opada sa 1/R

*Polarizabilno polje sila

Parcijalna atomska naelektrisanja i dipoli nisu konstantni, vec zavise od:

-konformacije molekula

-okoline molekula(polarizabilnost)

-ovi nedostaci se mogu ispraviti uvođenjem polarizabilnih polja sila

Primjer funkcije kojom se određuje naleketrisanja H atoma u vodi u zavisnosti od

heometrije molekula.

*Energetski izraz –deformacije van ravni

Polje sila es sastoji iz:

-funkcije potencijalne energije

-parametara polja sila

Funkcije potenicjalne energije mogu biti veoma razlicite pa se parametric ne mogu

prenositi iz jednog polja sila u drugo.

*Metode molekulske mehanike se mogu podeliti na osnovu slozenosti polja sila koje
koriste na:

-Metode klase I –sloznija polja sila koja se primjenjuju na male i srednje molekule.
Veoma su tačna i često koriste dodatne funkcije pontecijalne energije kako bi bolje
predstavile elektronske efekte (MM1-4, eFF, CFF)

-Metode klase II –jednostavnija polja sila koja se primjenjuju za velike

molekule(najčešće biohemijske sisteme) (CHARM, aMBER, GROMOS…). Dodatno je
pojednostavljuju uvođenjem,, ujedinjenih atoma’’.

*Optimalna geometrija je geometrija koja minimizuje napetost datog sistema. Svako

odstupanje od ove geometrija dovodi do povecanja energije sistema.

*Optimizacije geometrije-minimizacija E

*Površina potencijalne energije (PES)

-PES je 3N-5 dimenziona Površina po kojoj se kreću atomi

-3N-6 koordinata atoma + 1 koordinata energije

-Koordinate atoma se često(a i pozeljno je) izrazavaju kao interne koordinate.

-Primjer je H2O  koordinate su dužine dve O-H veze i vrednost H-O-H ugla.

Delovi PES se često prikazuju kao 3D grafik (2 koordinate i energija –uvijek je uspravna
osa)

Najcesec se prati uticaj samo jedne kooridnate na energiju-2D grafik

*Izrazi koji su važni za razumjevanje PES

Gradijent-prvi izvod energije u odnosu na geometriju

Stacionirane tačke-tačke na Površini potencijalne energije gde je gradijent 0. To

ukljucuje minimume, maximum, prelazne tačke, i prevojne tačke viseg reda.

Da bismo znali sto je kojaštacionirana tačka morajse računati drugi izvodi energije u
odnosu na geometriju. Matrica drugih izvoda koja se dobija naziva se Hesijanska
matrica ili samo Hesijan.

Dijagonalizacijom ove matrice dobijaju se ajgenvektori koji su ustvari vibracioni normalni

modoi.

Ajgenvektori (intezitet tih vektora) su proporcionalni kvadratnu vibracionih frekvencija –

iz ovoga se računaju IR spektri.

Znak ovih drugih izvoda se koristi da bi se odredilo da je lištacionirana tačka na PES

max, min ili prevojna tačka (kao i red prevojne tačke)

Min na PES imaju samo pozitivne vrednosti u Hesijanu. Prevojne tačke imaju jednu ili
vise negativnih vrednosti u Hesijanu. Jedna negativna frekvencija je prelaznoštanje.
Max ima sve negativne vrednosti.

Molekulska dinamika

Računa kako se sistem čestica razvija vremenom.

Uzima se u obzir skup atoma sa predefinisanim položajem i brzinama i funkcije

potencijalne energije sistema.

Predviđa sledeće pozicije atoma nakon nekog (kratkog) vremena rešavajući Njutnove
jednačine kratanja.
*Postavka simulacije

1.ćelija za simulaciju

-granicni uslovi

-konstrukcija susjednih ćelija

2.inicijalne brzine atoma

3.MD time step

4.kontrola temperature

*Simulaciona ćelija

Obicno su kockaste ili sferne.

Otvorena granica- za molekule ili nanoklastere u vakuumu, ne za kontinualne medije

Fiskirana granica-fiksirani granicni atomi, potpuno nefizicki sistem

Periodic boundary conditions (PBC)-najbolji za simulacije rastvora

Atom koji ulazi sa jedne strane vraca se u ćeliju sa suprtone strane

*Inicijalne brzine atoma

Maxwell-Bolztmann-ova raspodela

-vjerovatnoca nalazenja cestica sa brzinom v(x)

Prave se nasumicne pocetne brzine na osnovu zadate T.

Ekviparticiona teorema:

*MD time step

Predugacko (delta)t : energija nije koznervirana

*Kontrola temperature

Skaliranje brzina atoma da se postigne zeljena T, efikasan metod ali limitiran transferom
energije. Dugo vrijeme ekvilibracije za vece sisteme.

Nose-Hover termostat : dodaje se izmisljeni stepen slobode, daje canonical ensemble

(NV.T), nezeljeni kinetički efekti zbog oscijalcije T.

*Metode integracije

Finite difference metod, numericki aproksimira integrale kroz vrijeme

Verletov integrator-bolja konverzija E, nije dobar za sile koje zavise od brzina.

Predictor-Corrector-energija kliza tokom vremena, dobre lokalne konzervacije E

*Računanje sila

Sila koja đeluja na atom se određuje pomoću:

Potencijali koji se koriste u MD:

-Empirijski:klasicna molekulsko-mehanička polja sila (CHARM, aMBER, GROMACS,

Lamps)

-Semi-empirijski: računa se elektronska talasna funkcija semi-empirijskim metodama

-Ab-initio MD: direktno QM računanje elektrosnke strukture

CHARMM FF
Molekulski doking

Koristi se isključivo u biohemiji

Predviđa interakcije između dva ili vise biomolekula(proteina, nK, peptide, lekova ili
ostalih malih molekula)

Lipinski rule of 5:

-molekulska masa veca od 500

-LogP(particioni koefiticijent oktanol/H2O) veci od 5

-vise od 5 donora H-veze

-vise od 10 akceptora H-veze

Ako jedinjenje ispunjava dva od navedeih uslova nije pogodno za dalje ispitivanje kao
lek.

Neki lekovi koji su otkriveni pomoću računarskih metoda: Inviraza, norvir, Crixivin
(inhibitori HIV proteaze), Relenza (protiv grupa).

Doking je metoda računarske hemije koja pokasava da nađe najbolju vezivnu

orijentaciju između dva (bio)molekula, polazeci od njihovih orbitala.

*Vezani doking-cilj je da reprodukujemo podatke(kristalnu strukturu) protein-ligand

kompleksa. Uglavnom sluzi za kalibraciju metode.

*Nevezani doking-kada trazimo nepoznato mesto vezivanja

*Konlijeve Površine-svaka atomska sfera je prikazana vdW radijusom atoma.

Kotrljanjem jedne sfere(probe) preko vdW Površine molekula dobija se rastvaracu
pristupna sfera tj.Konolijeva Površina.

*Lenhof-ova tehnika-računa komplementarnu Površinu receptora tj. mesta gde bi

trebalo da se nalaze atomi liganda.

Generalna ideja doking programa:

-pronaci transfomarciju (rotacija + translacija) koja će maksimizovati broj tacaka

Površine koje odgovaraju proteinu i ligandu

-prvo se to radi koristeci samo geometrije Površina, zatim se koriste proračuni energije
da bi se pronasla struktura koja odgovara minimumu.

DOCK je prvi program za doking. Radi u 5 koraka:

1. pocinje se od kristalnih koordinata receptora

2. generise se molekulska Površina receptora

3.generisu se sfere da popune aktivno mesto receptora, te sfere postaju potencijalne
lokacije za atome liganda

4.centri tih sfera se zatim pretvaraju u atome liganda da bi se odredila moguca

orijentacija liganda

5.računa se energija interakcija da bi se pronasla najpovoljnija orijentacija

*Metodologija dokinga

Uglavnom se rade 2 vrste doking eksperimenata

1. protein-protein doking-ogroman broj stepena slobode zbog velikog broja mogucih

konformacija u proteinu. Da bi se to smanjilo uzimaju se rigidni proteini, tj.atomi proteina
koji se ne mogu pomjerati. Tako da ostajemo samo sa 6 stepeni slobode (translacija i
rotacija). I dalje zbog velike Površine proteina prilizcno su zahtjevni proračuni.

2.protein-ligand doking-vezivanje manjeg molekula za protein. Možemo da istrazimo

cijeli konformacioni prostor, barem za ligand. Ukoliko je ligand fleksibilan, a protein
rigidan to je rigid doking. Ako je i protein fleksibilan(SAMO BOCNI AK LANCI) onda je to
flexibile doking.

*Svi doking programi imaju 3 osnovne komponente:

1.predviđanje sistema

2.algoritam pretrage

3.rutinu za procenu energije udokovane strukture (scoring funkcija)

1.Predstavljanje sistema

Ako sistem predstavljamo atomima-tada cemo koristiti molekulsko-mehaničke metode

za procenu energije. Ređe se koriste semiempirijske, a najređe kvantno-hemijske.
Ako sistem predstavljamo površinama (npr.Konolijeve površine) tada moramo koristiti
druge metode za procenu energije.

Vjerovatno najbolji metod je hibrid ova dva metoda, gde inicijalno koristimo Površine da
dođemo do nekih pribliznih orijentacija i konformacija, a zatim utačnimo koristemo MM
metodu.

2. Algoritam pretrage

 Monte Carlo algoritmi

 Genetski algoritmi
 Molekulsko-dinamicki algoritmi
 Algoritmi zasnovani na spajanju fragmenata

*Monte Carlo algoritam

Ideja cijele metode je da se sto je vise moguce randomizuje pretraga.

1. ligand se pomjera nasumicno oko proteina

2. u svakom koraku nasumicno se menja i konformacija liganda i energija se procenjuje

i upoređuje sa energijom pretrhodnog koraka

3.ako je energija niza nego u prethodnom korako, korak se prihvata

4.ako je energija visa korak se prihvata sa vjerovatnocom:

5.cijeli process se ponavlja mnogo puta polazeci iz razlicitih inicijalnih kooridnata.

Ovako opisana metoda sa sprovodi na konstantnoj temperature i zove se,, basic’’

Monte Carlo metod.

Može se unaprediti uvođenjem Simulated Annealing dodatka u kome se nakon

predefinisanog broja koraka temperature spusta i pretraga nastavlja. Kako se
temperature spusta, koraci koji podizu energiju postaju manje vjerovatni i sistem se
spusta u minimum.

Spustanjem temperature ubacujemo sistem u minimum i nakon ponovljenih ciklusa u

globalni minimum.

Podizanjem temperature dozovljavamosistemu da pređe barijere i izađe iz lokalnih

minimum i pretrazi cijeli prostor.

*Genetski algoritam

Stohasticki (nasumicno određen) metod pretrage prostora.

Ne radi se samo na jednom resenju, vec na cijeloj populaciji.

Bitni pojmovi kod genetskog algoritma:

Gen-predstavlja vrednost jedne varijable(npr.energija jedne vodonične veze)

Hromozom-skup svih gena jedne jedinke

Fitness funkcija-govori koliko je ta jedinka dobro prilagođena da prezivi, kod dokinga to

je vezivna energija tj.scoring funkcija
Populacija-skup svih hromozoma(jedinki)

Genetski algoritam pocinje od neke nasumicno odabrane populacije. Svakoj

jedinki(hromozomu) se izračuna futness funkcija(energija vezivanja). Dobre jedinke sa
vecom energijom vezivanja imaju vecu sansu da prezive, da se razmnoze.
Razmnozavanjem dolazi do ukrstanja gena. Potomci imaju sansu da budu bolji ili losiji
od roditelja. Nasumicno se u pojedine jedinke uvode mutacije. Ukoliko mutacije dovode
do bolje energije veizvanja, tada jedinka prezivljava. Jedinke sa losom fitness funkcijom
umiru. Populacijaštalno evoluira pretrazujuci sve veci i veci dio prostora pretrage.
Nakon određenog broja generacija ptretraga se zavrsava i provjeravaju se rezultati.

*Dobre strane genetskog algoritma:

-veoma je efikasan

-jednom pretragom mogu da se nađi i lokalni i globlani minimum

-ocekuje se da se globalni minimum biti naseljeniji-podaci o entropiji

-zavise od velicine populacije, veca populacija-bolje resenje, ali duze vrijeme računanja.

*Lose strane genetskog algoritma:

-mutacije i reprodukcija mogu da uvedi i neefikasnost u algoritma-mogu da odvuku

sistem dalje od minimuma, vratice se u minimum, ali je potrebno vrijeme

-dosta zavisi od kvaliteta inicijalne populacije-zato se GA često kombinuje sa lokalnom

pretragom. Prvo se uradi lokalna pretraga da se dođe do pristojne inicijalne populacije,
blizu minimum, a zatim GA locira minimum. Ovakvi alogirtmi se zovu Lamarckian
Genetski algoritmi –LGA.

*Scoring funkcija

Dva zahtjeva od metode za određivanje skoring funkcije:

1.mora biti tačna, precizna i kvalitetna-vrednost skoring funkcije mora biti bliska sa
vrednosti vezivne energija
2.mora biti veoma brza, jer se pri jednom doking proračunu ova vrednost računa vise
miliona puta

Scoring funkcije mogu biti zasnovane na:

-kvantno-hemijskim proračunima

-semiempirijskim proračunima

-molekulsko-mehaničkim proračunima

-Knowledge-based potencijali(porede interakcije sa nekim referentnim setom)

*Primjena doking metode:

-pronalazanje mjesta vezivanja jednog liganda za jedan protein

-virutal screening-kada se na aktivno mesto jednog proteina dokuje veliki broj liganada
iz unaprijed pripremljene banke podataka. Cilj je da se nađu relativni odnosi jacine
vezivanja liganda iz banke, tj.da se pronađe koji će se ligand jace vezati, a koji slabije.

*De-novo dizajn lekova

Nesto kao reverni inzinjernig. Na osnovu konfiguracije aktivnog mjesta proteina doking
predlaze kako bi trebalo da izgleda ligand koji bi se najbolje vezao za to aktivno mesto

-računanje razlike u velizvanju istog liganda na dva razlicita proteina

-predlaze modifikacije u postojecim lekovima koje će utaicati da se modifikovani molekul

leka jos jace veze

-dizajn intrakcije između dva proteina (proteinski terapeutici)

Prof.Zaric

DFT

Sve kvnatno-hemijske metode se zasnivaju na računanju talasne funkcije koja je

funkcija 4 koordinate (jedne spinke i tri prostorne) za svaki elektron. Ovakav pristup nije
pogodan za sisteme koji sadrze vise od jednog elektrona. Alternativni pristup je grupa
metoda koja se zasniva na TEORIJI FUNKCIONALA GUSTINE-DFT.

Osnova DFT metoda jeste da se energija molekula može izračunati koriscenjem

elektronske gustine umesto talasne funkcije. Za razliku od talasne funkcije koja zavisi
od 4 koordinate, elektronska gustina zavisi samo od 3. Bitno napomenuti jeste da se
elektronska gustina može eksperimentalno odrediti pomoću rendgenske difrakcije.

Kvalitet talasne funkcije se može popraviti ako se u nju uvede korelacija elektronskog
kretanja. Ovaj postupak može imati nedostatak zato sto ovakvu talasnu funkciju je tesko
interpretirati.

Ako se uzme u obzir kvantna hemija i činjenica da Hamiltonijan zavisi od polozaj i broja
jezgara i elektrona, zakljucujemo da elektronska gustina može biti observabla. Integral
elektronske gustine po clijeom prostoru daje ukupan broj elektrona:

Ako se zna gustina, može se formirati Hamiltonijan, zatim rijesiti Sredingerova

jednačina i odrediti energija.

*Prakticni znacaj DFT metoda

-Ab initio metode mogu da daju vrlo tačne rezultate, ali zahtjevaju velike računarske
kapacitete i veliko vrijeme za dobijanje rezultata. Zato je korisno imati neke metode koje
su pođednako tačne, ali su brze.

*Hohenberg i Kohn su objavili 2 teoreme koje su jako važne za DFT primjenu u hemiji.

1.Teorema: Pokazuje da je spoljasnji potencijal, a samim tim i energija sistema funkcija

elektronske gustine, koja je opet funkcija prostornih kooridnata. Prema ovoj teoremi
energija sistema i elektronska gutina su u direktnoj vezi:

Elektronska gustina osnovnogštanja određuje Hamiltonijan.

Ako je Hamiltonijan poznat, moguce je odrediti i pobuđenaštanja.

2.Teorema: Uvodi se varijacioni princip u DFT metodu. Potrebno je dakle izabrati
razlicite elektronske gustine, pri cemu one koje daju najnizu energiju sistema blize su
tačnoj energiji.

Ako talasna funkcija zavisi od gustine, na osnovu toga se može pokazati da je DFT
variaciona metoda.

Gustina naelektrisanja određuje potencijal, potencijal određuje Hamiltonijan, a

Hamiltonijan određuje talasnu funkciju. Zatim se energija odredi.

Problem u HF nastaje zbog elektron-elektron clana u tačnom Hamiltonijanu.

Kohn i Sham-ova metoda: prema ovoj metodi elektronsku gustinu možemo definisati
kao linearnu kombinaciju atomskih orbitala, slicno kao što je urađeno u Hartri-Fock-ovoj
metodi.

Slajd 10.

Energiju sistema možemo definisati preko razlicitih doprinosa koji se mogu izraziti u
funkciji elektronske gustine:
Pravi oblik funkcionala gustine nije poznat, i za izračunavanjem clana E XC potrebno je
uvesti aproksimacije. Prva primjenjena aproksimacije je aproksimacija lokalne gustine, i
ovo je najjednostavnija DFT metode kod koje su sve komponente energije izračunate
pomoću elektronske gustine.

Postoje i grupe metoda kod kojih funkcionalni zavise od elektronske gustine i njenog
izvoda, tj. Od elektronske gustine, njenog izvoda i Laplasijana. Hibridne DFT metode
daju dobra slaganja sa skupljim ab initio metodama.

DFT je variaciona, međutim kad se uvede aproksimacije vise nije.

*DFT optimizuje elekrtonsku gustinu, dok MO optimizuje talansu funkciju.

Ako poredimo HF i DFT, DFT je mnogo pogodnija za vece sisteme jer vec u sebe
ukljucuje korelacioni energiju. U poređenju sa drugim ab initio metodama, DFT metode
su mnogo brze, a rezultati su veoma slicni.

Pored funkcionala DFT metode zahtjevaju i upotrebu baznih skupova. Tačnost metode
zavisi od baznih skupova, ako se koriste mali bazni skupovi onda tačnost metode
opada. Nije preporucljivo da se koriste bazni skupovi manji od 6-31G. Ipak je zakljuceno
da u najvecoj mjeri kvalitet proračuna zavisi od funkcionalna gustina, a mnogo manje od
baznog skupa.

*Mane DFT metoda

-ne može da bude multideterminantna

-ekscitovanaštanja. Metoda je napravljena da odgovara raspodeli gustine u

osnovnomštanju, pokazano je da može da se koristi za prvo ekscitovanoštanje, ali ne
dalje.

-sistematsko poboljsanje. Nije pouzadno, može da se prevaziđe poređenjem sa tačnim

metodama kao što je CCSD(T)/CBS
-Londnonove disperzione sile. Steking interakcije ne može da opise. Nespobona da
opise, ali je razvijena DFT-D metoda koji ima empirijski potencijal za disperzione
interakcije.

*Osnovna prednost DFT metoda u odnosu na HF metode jeste mnogo veca brzina
proračuna, kao i to da se uzimaju u obzir korelacione energije elektrkona.

*DFT metoda može i da odredi dužine veza za razlicite klase molekula, uključujući
komplekse, takođe daje dobre rezultate za vibracione spektre. DFT metode mogu da se
koriste i za proucavanje prelaznihštanja. Takođe razvijena je TD-DFT metoda kojoj je
dodata vremenska koordinata, i ona se koristi za računanje osobina molekula u
pobuđenomštanju. U poslednje vrijeme DFT metoda sekoristi za proračune u
čvrstomštanju.

Elektrostatički potencijal molekula

Svi procesi koji se desavaju između molekula(reakcije, vezivanje) zapocinju procesom

prepoznanja. Prepoznavanje se desava na relativno velikim rastojanjima, a onda sledi
građenje intereagujuceg kompleksa. Za prepoznavanje je presudno 3D elektrostatičko
polje molekula. Druge karakteristike, kao što je polarizabilnost, hidrofobnost imaju ulogu
kada se molekuli vise priblize. Kada se molekuli približavaju njihov pocetni kontakt su
elektrostatičke interakcije koje su dugog dometa.

Interakcije između molekula su:

-elektrostatičke

-induktivne
-disperzione

Elektrostatičke su između polarnih molekula (naelektrisanih ili molekula sa dipolom).

Opada sa r2 .

Induktivne su između polarnih i nepolarnih molekula.

Disperzione su između nepolarnih molekula. Opada sa r6.

Elektrostatičke interakcije mogu biti privlačne i odbojne.

Nekovalentne interakcije su jake između delimicno naelektrisanih delova molekula.

Usled naelektrisanja(delimicnog) 3D elektrostatičko polje postoji oko molekula.

*Elektrostatički potencijal molekula – MEP

Elektrostatičko polje –energija interakcije između raspodele naelektrisanja u molekulu i

tačke pozitivnog naelektrisanja u prostoru oko molekula.

Mapa elektrostatičkog potencijala molekula je trodimenzionalni prikaz raspodele

naelektrisanja na Površini molekula.

MEP se određuje na osnovu elektronskih svojstava, tj.raspodele naelektrisanja.

Raspodela naelektrisanja se dobija, tj može se odrediti:

-difrakcijom X-zraka

-kvantno mehaničkim proračunima

*Parcijalno naelektrisanje atoma-naelektrisanje pripisano centrima pojedinacnih atoma.

U nekim slučajevima energija interakcije između molekula se može odrediti samo na
osnovu parcijalnih naelektrisanja na atomima.

Parcijalna naelektrisanja atoma nisu opserbavle. Zašto?

Zato sto parcijalna naelektrisanja ne predstavljaju realno fizicko svojstvo molekula.

Proucavanje raspodele naelektrisanja u molekulu se naziva analizom populacije.

Parcijalna naelektrisanja atoma se izračunavaju:

1.Topoloskom metodom

2.Kvantno mehaničkim metodom (populaciona analiza)

3.Na osnovu elektrostatičkog potencijala molekula

1.Topoloski metod

-veoma brz

-na osnovu elektronegativnosti atoma iz topologije(kako su atomi povezani, ne uzimaju

se u obzir 3D strukture)

U nekim slučajevima dobro reprodukuju eksperimentalne podatke, na primjer dipolni

momenat.

2.Kvantno mehanički metod

-iz talasne funkcije

a) Milikenova analiza populacije

-zasniva se na linearnoj kombinaciji atomskih orbitala

-elektroni se pripisuju konkretnom atomu u zavisnosti od doprinosa pojedinih atomskih

orbitala talasnoj funkciji. Milikenova analiza je najjednsotavniji nacin pripisivanja
paricjalnih naelektrisanja. Kod Milikenove analize je primjeceno da se rezultati razlikuju
ukoliko se koriste razliciti bazni skupovi, zato nije moguce porediti rezultate razlicitih
baznih skupova.

*Priroda populaciona analiza je bolja od Milikenove. Analiza prirodne populacije se

zasniva na NBO (Natural bond order) pristupu kod koga se pripisavanje parcijalnih
naelektisanja zasniva na koncpetu lokalizovanih oribtala. Prednost ove metode je sto
pravi razliku između orbitala koje će ucestvovati u vezivanju i onih orbitala koje su
previse blizu jezgra da bi ucestvovale.
3.Fitovanjem, tj.podesavanjem MEP

-najtačniji metod

Provjerovanje parcijanih naelektrisanja se vrsi izračunavanjem dipolnih momenata

molekula i upoređivanjem sa eksperimentalnim. Međutim dipolni momenti zavise od
konformacije, pa će postojati problem u poređenju sa eksperimentalnim podacima. Zato
se porede sa izračunatim dipolnim momentima na osnovu (PSI)-provjeriti.

*Parcijalna naelektrisanja se koriste:

-u MM

-za izračunavanje MEP

Za male molekula se računaju parcijalna naelektrisanja, pa se nalektrisanja koja su

tipicna za neke grupe koriste za markomolekule (proteine), i na osnovu njih se računa
elektrostatički potencijal molekula.

*Poređenje molekula:

-na osnovu parcijalnih naelektrisanja

-na osnovu 3D raspodele naelektrisanja, najbolji nacin

*Izračunavanje MEP

-direktno iz kvantno mehaničke (PSI) –najbolje i najsporije

-iz parcijalnih naelektrisanja

MEP je znacajno za molekulsko modelovanje, za analizu i predviđanje molekulskih

interakcija. Koristi se i za prepoznavanje lekova: molekuli koji imaju slican oblik i slican
MEP će se vezati za isti receptor.

*Bitno: Elektrostatički potencijal je opservabla koja se može izračunati, ali i

eksperimentalno odrediti rendgenskom difrakcijom.

*Vizuelizacija MEP-a

-3D vizuelizacija je povezana sa Površinama molekula

Definisanje Površine mulekula je od znacaja za generisanje mapa elektrostatičkog

potencijala. Pod pojmom Površine uglavnom podrazumjevamo izlozene delove sfera
atoma koji ulaze u sastav tog molekula. Za radijuse sfera se uzimaju uglavnom Van der
Waalsovi radijusi. I na taj nacin dobijamo oblik molekula i elektrostatički potencijal.

Na taj naicn se dobija oblik molekula i elektrostatički potencijal.

*Hidrofobnost

Hidrofobnost je uglavnom entropija. Vezivanjem malog molekula za protein rusi se

mreza vodoničnih veza koje postoje između molekula vode. Za efektnu hidrofobnu
interakciju potreban je blizak kontakt između hidrofobnih Površina. Kontakt hidrofobnih
Površina razara uređenu strukturu vode. Uglavnom se zanemaruje jer je tesko za
modelovanje, ali igra znacajnu uglovu u vezivanju lekova za receptor.

Hidrofobnost može da se modeluje kao empirijski factor. Empirijski se može odrediti

particioni koeficijent (logP) za molekul između vode i nepolarnog organskog rastvaraca.
Taj eksperimentalni podatak se može pretvoriiti u konstante hidrofobnosti fragmenata.

Ukupna hidrofobnost velikog molekula se može dobiti sabiranjem ovih konstanti za

pojedine grupe.
Konstante hidrofobnosti fragmenata se mogu koristi za 3D prikazivanje hidrofobnosti.

*Hidropatsko polje

-za svaki atom se definise polje, ali se moraju uzeti u obzir i elektrostatičke interakcije,
izrazene preko parametara, dakle i hidrofilnost. Na taj nacin se dobija hidropatsko polje.

*Farmakofore

-to su delovi molekula koji su presudni za vezivanje za receptor.

*Metode za superpozicioniranje molekula:

1.metoda najmanjih kvadrata za superpozicioniranje pojedinih atoma

2.mogu da se porede rastojanja između pojedinih farmakofora(grupa) u molekulu

3.razlicite konformacije molekula-svi podaci

4.superpozicioniranje polja molekula

5.MEP, hidropatsko polje

Hemijska informatika

Hemijska informatika predstavlja primjenu računara i softvera koji omogucavaju da se

organizuje veliki broj eksperimentalnih i teorijskih podataka i da se koriste ti podaci za
ponalazenje novih pravilnosti i predviđanje osobina molekula. Među tim podacima
najvise ima podataka o strukturnim karakteristikama molekula. Poznavanje strukture
molekula je najvažnije za određivanje njihovih osobina i interakcija sa okruzenjem.
Najkoriscenija tehnika za određivanje strukture molekula jeste rendgenska difrakcija.
Ova tehnika se zaniva na interakciji X-zraka sa elektronima iz molekula.

Dimitri Ivanovic Mendeljev je prvi krenuo da se bavi hemijskom informatikom. Mendeljev

je prvi poceo da se bavi hemijskom informatikom jer je bio suocen da velikom kolicinom
podataka u kojima su postojale praznine. On je nasao pravilnosti koje nisu bile
ocigledne, predvidio je osobine nepoznatih supstanci na osnovu osobina poznatih
suspstanci, i napravio je vizuelno sredstvo.

*Glavni aspekti hemijske informatike:

-generisanje i sakupljanje podataka eksperimentalnih i teorijskih

-cuvanje i omogucavanje pristupa tim podacima

-upotreba tih podataka za analize, korealcije i primjena za rjesavanje problema

Hemijska informatika je nasla primjenu i u farmaceutskoj industriji za direktno

dizajniranje lekova, i za indirektno.

*Bioinformatika-veoma važna oblast u svijetu posle otkrica genoma mnogih

organizama. Ona ukljucuje znanje i koriscenje računara, matematike ištatistickih
metoda. Takođe podrazumjeva dobro znanje biologije, hemije.

Bioinformatika ukljucuje:

-cuvanje podataka i omogucava pristup

-analizira sekvence gena, bioloskih, farmakoloskih i strukturnih podataka

-predviđa strukture i funkcije proteina i protein-protein interakcija

*Stačking interakcije između helatnih i fenilnog prstena

Kvantna mehanika
Sistemi u kvantnoj hemiji su opisani talasnom funkcijom do koje se dolazi rjesavanjem
Sredingerove jednačine.

Rjesavanjem Sredingerove jednačine dobijaju se talasne funkcije (PSI) i E. Na ovaj

nacin se dobijaju mnogo tačniji rezultati nego u molekulskoj mehaniči, jer molekulska
mehanika zanemraju elektronske efekte. A to je posebno bitno kod sistema gde su
elektronski efekti od posebno znacaja kao što su joni, radikali, prelaznaštanja, jedinjenja
prelaznih metala itd.

Rjesenja su moguca za vodonikov atom ili za druge jednoelektronske sisteme.

Ako do rjesenja dolazimo bez koriscena eksperimentalnih rezultata takva metoda se

naziva ab initio(na latinskom-iz pocetka). Ako koristimo eksperimentalne podatke onda
se te metode nazivaju semi-empirijskim metoda.

Nedostaci kvantno-mehaničkih metoda su: veliki kompjuterski kapaciteti, zato se ove

metode koriste za samo male sisteme, tj.molekule koji sadrze do 100 teskih atoma.

Sredingerovu jednačinu je moguce rijesiti samo za jednoelektrosnske sisteme.

Rjesavanje Sredignerove jednačine za slozenije sisteme je nemoguce bez uvođenja
aproksimacija:

-posmatraju seštanja nezavisna od vremena

-zanemaruje se relativisticki efekat

-Born-Openhajmerova aproksimacija

-Orbitalna aproksimacija

Kod Born-Openhajmerovu aproksimacije posmatramo samo elektrone, a jezgra su

fiksirana. Tako da Sredingerovu jednačinu možemo zapisati:
Orbitalna aproksimacija podrazumjeva definisanje molekulskih orbitala kao linearne
kombinacije osnovnih, atomskih orbitala.

*Sredingerova jednačina:

H-Hamiltonijan je operator za kinetičku i potencijalnu energiju, odnosno operator

ukupne energije.

Energija se naziva elektronska energija.

*Jednoelektronski sistemi

Ako se u molekulu nalazi samo jedan elektron, talasna funkcija je orbitala, tačnije
talasna funkcija je molekulska orbitala. Elektronska energija koja odgovara ovom
sistemu je energija elektrona u datoj molekulskoj orbitali.

*Viseelektronski sistemi

Potencijalna energija elektrona:

Ne možemo definisati odbijanje dva elektrona, vec se odbijanje elektrona definise
prosjecnim odbijanjem.

*PSI-talasna funkcija, orbitala, elekrtona koji se krece pod dejstvom potencijala jezgra i
prosjecnog odbojnog potencijala ostalih elektrona. Da bismo izračunali potencijal za
jedan elektron potrebno je da znamo prosjecan polozaj ostalih elektrona, tj.da znamo
njihove talasne funkcije.

Metoda samosaglasnog polja – Hartree-Fock-ova metoda

U slučaju višeelektronskih Sistema, javljaju se problemi. Dakle, elektronski Hamiltonijan
sadrži član koji opisuje odbojni potencijal elektrona. Ovo je doprinos Kulonovog tipa i
zavisi od koordinata dva elektrona istovremeno, i zbog toga moramo uvoditi
aproksimacije. Jedna od takvih aproksimacije jeste Hartri-Fock-ova metoda. Prema ovoj
metodi svaki elektron u sistemu se kreće u prosečnom polju ostalih elektrona. Dakle, mi
odbojne interakcije posmatramo kao prosečan efekat međuelektronskog odbijanja. Ova
metoda spada grupu varijacionih metoda.

Hartri-Fock-ova metoda ima i neke nedostatke, a to je da ne opisuje dobro korelacije

kretanja elektrona. Korelaciona energija se može dobiti tako što se od tačne energije
sistema oduzme vrednost dobijena Hartri-Fock-ovom metodom.

U kvantnoj hemiji se najčešće koriste dve vrste baznih funkcija: Slejterov tip atomskih
orbitala (STO) i gausijanski tip atomski orbitala (GTO).

*Gaussian 09 računa:

-energije i strukture molekula

-energije i strukture prelaznihštanja

-mnoga druga svojstva molekul kao što je raspodela naelektrisanja, orbitale, spektri..
*Kretanje elektrona nezavisno od jezgra

Prvi znacaj korak u rjesavanju Sredingerove jednačine jesste odvajanje kretanja jezgra
od kretanja elektrona. Ovo je moguce jer je masa jezgra mnogo veca od mase
elektrona, pa se elektroni kreću mnogo brze, i prilagođavaju svoj polozaj trenutnom
polozaju jezgra.

*Molekulsko orbitalna terija

-jedan od nacina da se rijesi Sredingerova jednačina

Talasna funkcija molekula se dobija iz jednoelektronskih funkcija-molekulskih orbitala

Talasna funkcija molekula-proizvod spin orbitala

Talasna funkcija molekula se dobija kao proizvod jednoelektronskih

funkcija(molekulskih orbtaiala), tačnije spinskih orbitala.

*Uslovi koje treba da ispunjavaju orbitale:

-normalne orbitale

-normalizovane orbitale

-Slater-ova determinant

*Varijaciona metoda i Hartre-Fock teroja

Izračunata enrgija je uvijek vise(manje povoljna) od tačne enrgije-varijaciona metoda

*Rjesenja Hartree-Fock(HF) metode

Razultati su energija i talasna funkcija

Nalaze se koeficijaneti koji daju najnizu E. koeficijenti definisu udio atomske orbitale u
molekulskoj orbital ili udio osnovne funkcije u molekulskoj orbitali.

Kvantna mehanika 2

*Metoda samousklađenog polja

*Semi-empirijske metode

Ove metode predstavljaju posebnu grupu metoda koje korsite empirijske podatke. One
su nastale kao pokusaj da se poronađe ravnoteza između proračuna velike brzine
(molekulsko-mehanička metoda) i proračuna velike tačnosti (ab initio). Ove metode se
zasnivaju na zamjeni određenih integral u Hamiltonijanu talasne funkcije poznatim
parametrima. U ovom pristupu se polazi od cinjenice da najveci broj osobina molekula
zavisi samo od velntnih elektrona, tako da se na ovaj nacin smanjili zahtjevi za velikim
raucnarskim kapacitetima.

U pocetku su bile jako znacajnije, jer su HF proračuni i na malim molekulima bili skoro
nemoguci. I danas su znacajne jer omogucavaju proračune na velikim molekulima.

*Fenske-Hol metoda-za komplekspe prelaznih metala

*Korelaciona energija

Hartree-Fock teroija ne opisuje dobro korelacije kretanja elektrona

*Izraz za korealcionu energiju:

*Zahtjevi računarske hemije za metode kojima se računaju korealcione energije:

1.metoda mora biti dobro definisana i kontinualno primjenjiva na bilo koji raspored
jezgara i za bilo koji broj elektrona

2.metoda mora biti primjenljiva i za velike sisteme

3.metoda mora biti aditivna, zbir energija 2 molekula mora biti isti kao i energija njihovog
kompleksa

4.metoda mora biti variaciona (zadovoljava zahtjev da se energija dobija minimizacijom)

HF metoda zadovoljava sve ove zahtjeve.

Potpuna konfiguraciona interakcija zadovoljava sve ove krtiterijume osim velicine.

*Metoda poptunih konfiguracionih interakcija

Pripada grupi visedeterminantnih varijacionih post Hartri-Fock-ovih metoda kod kojih je

talasna funkcija opisana preko linearne kombinacije veceg broja deetrminanti, pri cemu
je osnovna Hartri-Fock-ova determinant, a ostale se dobijaju pobuđivanjem elektrona.
Ovi proračuni su veoma tačni, ali i zahtjevni u pogledu računarskih rersura, zato se
koriste samo kada je potrebno dobiti veoma tačne rezultate. Ove metode se mogu
podeliti prema broju ekscitacija koje su koriscene za svaku determinantu. Najpoznatnije
metode interakcije konfiguracija su:

-CIS-jednostruke ekscitacije

-CISD – jednostruke i dvostruke ekscitacije

-CISDT- jednostruke, dvostruke i trostruke ekscitacije

Metoda potpune interakcije konfiguracije je najstačniji moguci tretman nekog sistema za

odabrani bazni skup. Koriscenjem ove metode sa beskonacno velikim baznim skupom
dobijaju se potpuno tačni rezultati.

Ova metoda zadovoljava sve uslove, samo sto ne može da se primjeni na velike
molekula

*Bazni skupovi

Bazni skup je skup matematickih funkcija na osnovu kojih se formira talasna funkcija.

Standardni bazni skupovi za skoro sve atome : STO-3G

Koriscenjem veceg baznog skupa vrednosti energije dobijene Hartri-Fock-oovm

metodom se približavaju stvarnoj energiji. Kada povecanje baznog skupa prestane da
dovodi do promene izračunate energije, dobijena je najtačnija vrednost energije. Ova
vrednost energije se naziva HF-limitom.

N4 – N je broj baznih funkcija

Bazne funkcije treba da imaju oblik koji je koristan u hemijskom smislu-funkcija treba da
ima veliku amplitude u region gde je velika vjerovatnoca za elektronsku gustinu.
Imamo dve vrste baznih funkcija: Slejterov tip atomskih orbitala i gausijanski tip
atomskih orbitala.

Sjelterove orbitale lice na atomske orbitale vodonika. One nisu pogodne za računanje
dvoelektronskih integrala. Gausijanske orbitale se mogu koristi za priblizno određivanje
oblika funkcija, tako sto se sabira veci broj gausijanskih funkcija sa razlicitim
eksponentima i koeficijentima.

U zavisnosti od vrednosti i, j i k može imati sferni obil(s-orbitala), aksijalnu simetriju duz

ose(p-orbitala).

Minimalan bazni skup-minimalan broj funkcija koje su potrebne za date atome.

*Efektivni unutrasnji potencijal

*Efikasnost metoda

A) Geometrija

HF metoda daje previse kratke dužine veza, mP2 daje dobre geoemtrije.

B) Energija

MP2 je veoma efikasna metoda za izračunavanje razlike u energiji između minimum

*Redosled kvaliteta metoda

*Kvantno mehaničke metode

Primjena:

-optimizacija geometrije bez upotrebe parametara

-izračunavanje prelaznihštanja i mehanizama reakcije

-izračunavanje molekula sa neobicnim rasporedom naelektrisanja

Mana:

-veliki računarski kapaciteti, mogu da se računaju samo manji molekuli

*Mogu da se koriste i u slučajevima kada ne postoje eksperimentalni podaci. Tačnost

zavisi od skupa funkcija i metode koja se koristi
Molekulsko prepoznavanje

U molekulima su zastupljenje kovalentne veze. Između molekula su zastupljenje

nekovalentne interakcije.

Međumolekulski itnerakcije:

-dipol-dipol

-dipol-indukovani dipol

-trenutni dipol-indukovani dipol (disperzione interakcije, Londnonove sile)

Najjace međumolekulske interakcije su dipol-dipol i vodonične veze 1-10 kcal-mol.

Najslabije su disperzione interakcije 0-1 kcal-mol. Dok je jacina kovalentne veze znatno
veca 40-160 kcal-mol.

* vodonične veze: voda, najlon

*Steking interakcije: grafit, grafen

*Elektrostatički potencijal je u vezi sa raspodelom elektronske gustine u molekulima.

Benzen nema dipolni momenat, to je nepolarna supstanca.

* vodonične veze su znacajno jace kada je voda koordinovana za jon metala. Kada se
jon metala rastvori u vodi on je okruzen molekulima vode-akva kompleks. Dakle joni
metala u vodi dovode do jacih vodoničnih veza.

*Povezanost elektrostatičkog potencijala i jacine vodonične veze

Na osnovu elektrostatičkog potencijala možemo predviđeti jacinu vodonične veze.

Sto je veza kraca to je jaca vodonična veza.

Sto je vece pozitivno naelektrisanje, jace su interakcije, kraca rastojanja.

*Prepoznavanje molekula

Elektrostatički potencijali mogu da objasne i predvide međumolekulske interakcije

benzena i vodoniče veze. Elektrostatički potencijali imaju znacajnu ulogu u
molekulskom prepoznavanju.
Dodatak činjenice

1. Nekovalentne interakcije postoje i unutar molekula (inter i intra molekulske

interakcije).
2. Nekovalentne interakcije (kao što su vodonične veze, steking i druge) u
proteinima su odgovorne za sekundarnu (alfa heliks i beta plocice), terijarnu u
kvaterneru strukturu.
3. Eksperimentalni dokaz da se i nepolarne supstance privlače jesu alkani. Alkani
su tecni, ali postoje i one koji su čvrsti. Da bi bili čvrsti moraju da postoje
interakcije, tj.privlačnost.
4. (pokusati da nađem koji grafik) Grafik nam pokazuje da ne postoji vodonična
veza, mi bismo imali linearnu zavisnost i voda bi kljucala na 90stepeni.
5. Vodonična veza utiče na temperature topljenja, tako što je povecava, tj.
temperatura topljenja je usled postojanja vodoničnih veza veća nego sto bi
trebalo.
6. U ledu koliko vodoničnih veza gradi svaki molekul vode?
7. Benzen gradi elektrostatičke interakcije iako nema dipolni momenat, ima neke
lokalne dipole.
8. Elektrostatički potencijal postoji zbog razlike u elektronegativnost razlicitih atoma
u molekulu, kao na primer u vodi, kiseonik privlačni elektronski gustinu, on
postaje paricjalno negativan, a vodonik parcijalno pozitivan. Elektrostatički
potencijal zavisi od raspodele naelektrisanja.
9. U elektrostatičke interakciej spada: dipol-dipol, dipol-indukovani dipol, trenutni
dipol-indukvani dipol.
10. Benzen iako nema dipol gradi elektrostatičke interakcije jer ima kvadrupol.
11. Usled delimicnog naelektrisanja 3D elektrostatičko polje postoji oko molekula,
sto to znači?
12. Parcijalna naelektrisanja nisu opservable jer je problem povuci crtu između
molekula, koji elektron pripada kom atomu. Kada bismo znali koji elektron
pripada kom atom onda bismo mogli da odredimo parcijalno naelektrisanje
pomoću difrakcije X –zraka.
13. Molekul desno je porfirin, a lijevo je acetil-acetilato kompleks.-pronaci sliku.
14. Steking interakcije definisu osobine grafika tako sto uticu da raslojavanje (slabije
od kovalentnih) i elektroprovoljivost, definisu strukturu i zato grafitom možemo
da pisemo.
15. Molekul vise jedni druge na osnovu međumolekulskih interakcija (elektrostatičkih
interakcija). Kako molekuli izgledaju?
16. K+ se bolja rastvara u vodi nego u benzenu, zato sto molekuli vode kalijum jon
okruze (6 molekula vode), a benznen samo sa 2 molekula tako da je ukupna
interakcija jaca. Voda 6*18 kcal-mol, a benzene 2*19 kcal-mol.
17. Vodonik je u kompleksu pozitivniji, zato sto kada je molekul vode u kompelksu,
metal uzima elektrone, tj.privlači negativno naelektrisanje sa vode, tako da
vodonik ostaje pozitivan jer smo mu udaljili elektrone.
18. Benzena ima puno u kristalnim struktura iz razloga sto je benzene planaran i
može lijepo da se pakuje u kristalne strukture.
19. Talasna funkcija sadrzi sve informacije o molekulu.-provjeriti
20. Sredingerova jednačina je dobra za opisivanje molekula, a to znamo kada
poredimo rjesenja za H2 i spektre vodonika.
21. Jednoelektronska talasna funkcija se zove atomska orbitala, tj.molekulska.
22. Samousklađeno polje zovemo tako zato sto menjamo prosjecno polje da bismo
uskladili polje u odnosu na druge elektrone, odnosno usaglasavamo
koefecijente, nalazimo njihovu kombinaciju da bismo nasli najnizu energiju.
23. Ako nam HF metoda ne daje dovoljno dobre rezultate, to nam govori da su lose
aproksimacije.
24. Razlog zašto atome tj. elektrone dobro opisuje talasna funkcija jeste talasna
priroda elektrona, elektron ima i talasnu i cesticnu prirodu, i to je bila logika koja
je vodila Sredingera ka rjesavanju strukture.
25. Problem u rjesavanju Sredingerove jednačine jeste sto ona može da se rijesi
samo za one jone koji imaju jedan elektron i za atom vodonika, za ostale ne
može .
26. Sredingerova jednačina ne može da se rijesi za vece sisteme zbog
međuelektronskog odbijanja elektrona, i zato sto ne znamo rastojanje ta dva
elektrona. Taj problem rjrsavamo postupkom ponavljanja-aproksimacije.
27. Talasna funkcija se naziva talasna funkcija zato sto opisuje stojeci talasa.
28. Korelaciona energija je energija dobijena razlikom između tačne energije i HF
metode.
29. Bazni skup je skup matematickih funkcija na osnovu kojih se formira talasna
funkcija. Mogu da butu atomske orbitale, ali i druge funkcije.
30. Bazna funkcija su sve funkcije koje opisuju atomske orbitale.
31. DFT metode su znacajne za komplekse prelaznih metala i metaloenzime.
32. Da bismo dobili priblizno iste rezultate kvantno mehaničkim proračunima i DFT
metodama mora da se ukljuci neka od metoda za računanje korealcione enrgije.
33. Mendeljev je prvi poceo da se bavi hemijskom informatikom.
34. Molekulske orbitale dobijamo linearnom kombinacijom atomskih orbitala.
35. U kvantno mehaničkim proračunima trazimo koefeijente koji pokazuju koliki je
udio neke atomske orbitale u molekulskoj orbital.
36. MEP može da se računa: kvantnom mehanikom (najsporije i najbolje za male
molekule) i iz parcijalnog naleketrisanja. Na osnovu MEP imamo oblik molekula i
vidimo raspodelu naelektrisanja.
37. Rešenja Šredingerove jednačine su talasne funkcije i energija.
38. Elektrostatički potencijal je definisan kao energija interakcija između raspodele
naleketrisanja u molekulu i tačke pozitivnih naelektrisanja u prostoru oko
molekula.
39. U Kembridzskoj banci podataka se nalaze podaci o kristalnim strukturama
jedinjenja, sve strukture koje su rijesene.
40. Iz ovih struktura koje su rjesene dobijamo podatke o strukturi i međusobnom
pokovanju koje nam ukazuje na nekovalentne interakcije.-provjeriti ova dva
pitanja.
41. Računarska hemija se deli na molekulsko modelovanje i hemijsku informatiku.
1. Supermolekulske hemija je sistem sastavljam od vise molekula koji zajedno
funkcionišu (nekovalntne interakcije) relativno velike strukture, gde funkcionisu
kao jedan veliki molekul.
2. Formula za E u DFT?

3. 44. DFT metode se razlikuju po clanova korelacije.

4. 45. Varioaciona metoda znači da je energija veca od tačne.
5. 46. Da bismo u kvantno mehaničkim metodama dobili proračune dobre kao u
DFT potrebno je da ukljucimo korelacionu energiju.
6. 47. Dva zahtjeva koja treba da zadovolje korealciju: mora da bude variaciona
metoda, aditivna, primjenjiva za vece sisteme.
7. 48. Korelacija koja postoji između dužine proračuna i kvaliteta(tačnosti) jeste da
metode koje daju tačne rezultate trose vie vremena, odnosi se na ab initio
metode stoje veci ssitema sa n stepenom se usporava.
8. 49. Ulazni podaci za ab initio proračun su:
9. -metoda
10. -bazni set
11. -multiplicitet
12. -geometrija
13. -naelektrisanje
14. 50. Tačno rjesenje se dobija sa beskonacno velikim baznim skupom i dobrom
metodom(CC SD je najbolja)
15. 51. Slicnost između KH i DFT metoda jeste da se obje metode koriste za
dobijanje energije molekula, geometrije i svega sto je potrebno da znamo o tom
molekulu. A razlika je sto KH rjesava Sredingerovu jednačinu, a DFT se svodi na
raspodelu elektronske gustine.
16. 52. Kljucno kod DFT metoda jeste raspodela elektronske gustine.
17. 53. Veza između (PSI) i elektronske gustine jeste: kvadrat talasne funkcije daje
raspodelu elektronske gustine:
 18. 54. HF n4 i DFT n3 oznacava dužinu trajanja proračuna, sto je veci stepen
proračun traje duze, a n oznacava broj elektrona ili bazni set.
19. 55.Elektronska gustina se odnosi na naelektrisanje elektrona.-provjeriti
20. 56. Prednost DFT metode u odnosu na HF jeste da je DFT brza i u sebi sadrzi
korelacionu energiju.
21. 57. Mane DFT metode jesu disperzione (Londnove ) sile i ekscitovanaštanja.
22. 58. Metodu koja je najbolje pronalazimo pregledom literature. Ab intio proračuni-
jako tačni.
23. 59. Hemijska informatika se bavi obradom i skladistenjem podataka.
24. 60. Progres u nauci se desava kada neko dođe na ideju kako da te podatke
upotrebi, kada se dođe do opstih principa.
25. 61. Opsti principi omogucavaju predviđanje osobina molekula koji jos nisu
ispitani ili kako npr.da sintetisemo neko jedinjenje i njegove osobine odredimo.
26. 62. Kod indirektnog dizajniranja lekova mi gledamo: elektrostatički potencijal,
vidimo broj donora H+ i akceptora i njihov rasped.
27. 63.Hamiltonijan je operator talasne funkcije, koji kada primjenimo dobijamo
energiju.

*Nesto sa predavanja

*Postoji linearna zavisnost elektrostatičkog potencijala i jacine vodonične veze

*Milikenova populaciona analiza

Problem: jer populaciona analiza zavisi od baznog skupa

*Prirodna populaciona analiza

-lokalizujemo na veze između pojedinih atoma, i na osnovu toga možemo da odredimo

parcijalna nael.atoma, i ona je bolja od Milikenove

*Interakcije između molekula mogu biti: elektrostatičke, induktivne i disperzione.

Elektrostatičke možemo posmatrati kao interakcije između dva polarna molekula, zato
moc privlačenja ovih interakcija je velika cak i na vecim rastojanjima. Disperzione
interakcije se desavaju prilikom nastanka trenutnih dipola, i mnogo su slabije, kao i na
vecim rastojanjima veoma su slabe.

Slajd 13.(Prezentacija: Elektrostatički potencijal)

Prvi molekul je bis-acetil-aceto kompleks metala, drugi molekul je porfirin.

Farmakofore-to su neki delovi molekula koji su presudni za vezivanje za receptor

Za sve aktivne susptance mora se utvrditi mesto vezivanja, aromaticnost itd.

*Direktno dizajniranje lekova, neophodno je da znamo strutkuru proteina, i mi direktno

modelujemo vezivanje molekula za taj aktivni centar kome znamo strukturu. Ovo se radi
preko dokinga, a taj doking se radi uglavnom preko molekulske mehanike, odnosno
dinamike, koristi se polje sila.

*Indirektno dizajniranje lekova se radi kada receptor nije poznat, a može da se radi i
kada je poznat. Ovo se svodi da mi međusobno upoređujemo: imamo neku susptancu
za koju znamo da je dobar lek, i mi trazimo susptancu koja je isto dobra ili bolja za lek.
Tada radimo metode za superpozicioniranje molekula:
-poredimo razlicite konformacije molekula. Mi moramo da poredimo sva polja molekula:
hidrostaticko, itd.. i oni molekuli koji npr.imaju isto hidrostaticko polje oni će se vazti za
isti molekul.

*Metoda samosaglasnog polja

-Na ovome se zasniva Hertree-Fock-ova metoda

*Za atome možemo da odredimo potencijalnu energiju, dok za molekule možemo da

odredimo potencijalnu Površinu(npr.molekul H2O).

*Molekulsko orbitalna teorija

Uslovi koje treba da ispunjavaju orbitale:

-da su normalne, tj.da su ortogonalne, to znači da se ne preklapaju, jedna se ne sadrzi

u drugoj

-ako za jednu orbitalu imamo da je njen integral jednak 1 u cijelom prostoru to znači da
se jedan cijeli elektron može naci bilo gde u cjelokupnom prostoru

*Zahtjevi za računarske metode kojima se računaju korelacione energije:

1. to znači da ne treba da zavisi od simetrije

2.to znači da se može koristiti za molekule od oko 100atoma, ali ne i za makromolekule

3.

4.to znači da ono sto izračunamo tom metodom uvijek visa od tačne energije, cime
dolazimo do toga da energiju dobijamo tako sto je minimizujemo.

*Razlika između Ab initio metoda i DFT metoda?

DFT su veoma brze i daju veoma tačno rezultate. Ali posto treba veoma malo vremena,
onda ljudi biraju DFT metode

*Fenske Hol metoda-knjiga

Veze u kompleksima su znatno slabije nego u benzenu. Kompleks možemo da

razdvojimo na ligande i metal, dok benzen ne možemo da zamislimo da ga razdvojimo
na sp2 hibridizovane ugljenikove atome. Tako da zakljucujemo da su veze u
kompleksima znatno slabije nego u benzenu.

Glavna razlika između kompleksa prelaznih metala i glavnih metala jeste ta da prelazni
metali imaju d orbitale.

Dodatak sa teorijskih vežbi

Molekulska mehanika i kvantna mehanika imaju zajednicki zadatak, a to je da
izračunaju je energije. To je energija koju nazivamo apsolutnom energijom ili
unutrasnjom.

Molekulska mehanika se odnosi na primjenu zakona klasicne fizike na molekule. A to je

da elektrone zanemarujemo, pogledamo jezgra kao kulgice, a hemijsku vezu
posmatramo kao oprugu. Koristi se Hukov zakon.

Kvantna mehanika se zasniva na principu Sredingerove jednačine.

Obje mehanike se zasnivaju na računanju energiju, samo na razlicite nacine.

*Parametri polje sila: k-podatak koji uvrsimo u jednačinu

r 0-parametri polje sila, isto neka konstantna

Zada nam molekul(nitrobenzene, toluene) :napisite sve paramtetre polja sila za ovaj
molekul? Ne pisemo k i r 0, nego pisemo k za C-C vezu, k za C-H vezu, k za H-H vezu,
isto tako i za r0 – dolazi na svakom roku, obratiti pažnju, kako se pise! Znači nije isto
napisati k i k za svaku posebno vezu! Ne zaboraviti, znači pisemo k i r0 za C-C, C-H i
H-H provjeriti za H-H

*Za zuti grafikon je eksperimentalni, a bijeli je dobijen molekulsko mehaničkim

proračunima.

Vidimo da zuti grafikom ka lijevo je isti i kao bijeli, a ka desno energija u jednom
trenutku postaje konstanta to je zato sto u jednom trenutku dolazi do pucanje hemijske
veze i energije u jednom trenutku prestaje da raste. Dok molekuslko mehanički
proračuni ne vide pucannje veze, jer ne vide elektrone. Zato zuti grafikon u jednom
trenutku dobija konstantu energiju, jer kada veza pukne oni imaju isto energiju bez
obzira koliko su odaljeni!-ovo je energija istezanja veze

Kada vidimo grafikon sa desne strane, vidimo da se teorijski i eksperimentalni podaci

poklapaju jer deformacijom ugla ne može da dođe do pucanja hemijske veze.
Zanemaruje jezgra, uzima u obrzir samo elektrone i primjenjuje zakone klasicne fizike
na molekule. –molekulska mehanika

Prednosti: mogu da se računaju veliki molekuli, sa velikim brojem atoma-provjeriti ovo.

Mane: Neophodni su neki eksp.podaci, hemija se bavi elektronima i ako zanemarimo

elektrone, necemo moci da izračunamo npr.elektrone sprekte i druge neke elektronske
procese. Za razliku od molekulske mehanika, kvantna mehanika dopunjuje ove
nedostatke.

Rezultati dobijeni kvantnom mehanikom su neuporedi tačniji i bolji od molekulske

mehanike.

Ne mogu proteini, biomakromolekukuli se raditi kvantnom mehanikom, tj.ne možemo da

obrađujemo. Možemo da radimo kombinaciju molekulske mehanike i kvantnte
mehanike, ali se mi necemo baviti time.

Kvantnu mehaniku nazivamo i Ab initio proračuni.

Možemo da radimo komplekse prelaznih metala, za razliku od molekulske mehanike

koja ne može da obrađuje komplekse prelaznih metala..

*Bazni skupovi

Dve vrste orbitala:

Slejterove orbitale: mnogo tačnije, a li se mnogo spoije računaciju, potrebno vece
vrijeme

Gausijanske orbitale : mnogo brze se računaju i pomoću vise Gausijanskih orbital

možemo da opisemo jednu Slejterovu orbtialu i tako dobijamo jednu Slejterovu orbitalu
veoma dobro izračunatu. Tako se vise isplati da jednu Slejterovu orbitalu predstavimo
pomoću vise Gausijanskih orbitala.

*Pojma LIMITE METODE: limit metode je energija izračunata tom metodom za

kompletan bazni skup

*Pored HF metode, postoje i neke napredne metode.

Moler-Pleset petrubaciona teorija

-može da bude prvog reda, drugog reda itd..

Postoji vise metoda unutar ove metode, mi najčešće korisitmo MP2 metodu, to je Harti
Fork sa korelacionim faktorima nekim, a može i da se koristi i MP3, mP4..vise se ispalti
da koristimo MP2 metodu

*full CI –uzima u obzir sve moguce ekscitacije u nekommolekulu, veoma tačne rezultate
daje. Proračuni se veoma zahtjevni.

*Semi-empirijske metode

U ovim metodama pojedini delovi hamiltonijana za koje postoje eksperimentalni podaci,

ti delovi su zamenjeni tim ekps.podacima da bi se ubrzali proračuni, ali rjesavaju
Sredingerovu jednačinu. Mnogo je unapređenija u odnosu na molekulski mehaniku.
Ne uzimaju u obzir unutrasnje elektrone, vec samo valentine.

Cilj semi-emiprijske metode jeste da ubrzaju metode za proračune kompjuterski.

Sve sto možemo kvantnom hemiju da radimo radimo i semi-empirijskim metoda.

Rezultati zavise od parametara. Moramo paziti koju semi epirijsku metodu koristimo za
koji sistem.

BLYP, B3LYP, BP86 –najvise cemo koristiti, posebno zapamtiti, ako nam kaze da
uradimo nesto DFT metodom, ako nam nista ne kaze radimo B3LYP.

HF metoda je katastrofa za komplekse prelaznih metala, nikada koristit HF za

komplekse!

Za računanje IR spektara krenuti od B3LYP