Professional Documents
Culture Documents
Racunaarska Hemija
Racunaarska Hemija
Kod ove metode mi koristimo podatke koje smo dobili iz eksperimenata, zatim te podatke
ubacujemo kao parametre u proračune jednačine i tako dolazimo do neke vrednosti za
određeni molekul – na ovaj način rade sve empirijske metode. Ovakve metode nisu
previse teorijske, u sebi imaju empirijski deo, i ne smatraju se potpuno tačnim, zato što
svaki eksperiment, odnosno rezultat dobijen iz eksperimenta nosi određenu grešku.
Dakle, vidimo da kvantno-mehaničke metode imaju veću tačnost, ali mogu da se koriste
za samo manje molekule, do 100atoma, dok molekulsko-mehaničke metode imaju manju
tačnost, ali mogu da se koriste kako za male molekule, tako i za velike molekule kao što
su proteini itd.
Osnovna ove metode jeste to da možemo dobro proceniti geometriju molekula ako
uzmemo u obzir sile koje vladaju između atoma, pri cemu te atome posmatramo kao
kuglice. Ako neki atom na sebi nosi naelektrisanje, onda ga posmatramo kao
naelektrisanu kuglicu. Dakle kod ovog metoda gledamo interakcije između datih atoma i
koristimo zakone klasicne fizike, njutnove zakone.
*Bitno
Q1*Q2/r će biti 0 onog trenutka kada r bude beskonacno. Ako je svemir konacar, ne
možemo postici beskonacnost jedne tačke.
*Obratiti pažnju
Ako imamo u istoj orbital jedan elektron na Mesecu, a drugi na Marsu. Ako jedan elektron
ima spin ka gore, a drugi ka dole i ako jedan elektron promeni spin od gore ka dole, kada
će drugi elektron promeniti spin? Razmak između Meseca i Marsa je par minuta, ali u
teoriji bi trebalo odmah da se desi, jer ukoliko se ne bi odmah desilo, bio bi narušen
Paulijev princip. Princip je nesto sto nikada ne smije biti naruseno.
Veoma je bitno da znamo koju metodu koristimo u računarskoj hemiji, takođe moramo da
znamo koje su njene prednosti, a koje mane.
Born-Openhajmerova aproksimacija
Ovo je najvažnija aproksimacija, ona je omogucila da se izađe iz problema takozvanog
‘interakcije više tela’.
Hamiltonijan
Četiri terma u Hamiltonijanu su razdvojeni, zavise samo od koordinata jezgra ili elektrona.
Problem je privlačna interakcija jezgro-elektron. Zašto je problem ovaj treći član? Zato
što bismo morali da imamo talasnu funkciju u koju ulaze koordinate jezgra i elektrona.
Pri kretanju jezgra i elektrona, potebno je neko vrijeme da informacija dođe od jezgra do
elektrona, tako da će elektroni uvijek malo zaostajati iza kretanja jezgra. Kada se na
primjer razdvoje dva jezgra, tek posle nekog vremena otprilike za nekih 10 -par sekundi s
elektroni će skontati da su se jezgra razdvojila i onda će se oni razdvojiti. Ovo vrijeme
koje elektroni zaostaju je veoma malo i mi ga možemo zanemariti. Posto su elektroni oko
2000 puta laksi od jezgra samim tim se i lakse odnosno brze kreću, pa će elektroni svoj
trenutni polozaj(odnosno talasnu funkciju) prilagoditi polozaju jezgra.
Tacan iskaz je da kažemo da će elektroni veoma brzo prilagoditi svoj polozaj polozaju
jezgra. Iz tog razloga mi uvodimo aproksimaciju, i kažemo da TRENUTNO elektroni
prilagođavaju svoju talasnu funkciju jezgru.
Ova Born-Openhajmerova aproksimacija je bitna jer ona lezi u suštini računarske hemija.
Ona nam omogucava da fiksiramo polozaje (R), konfiguraciju jezgara u datom trenutku
na neku vriejdnost Ra, a zatim da odredimo elektronsku talasnu funkciju za tu
konfiguraciju. Ako rijesimo Sredingerovu jednačinu dobicemo Ea. Zatim promenimo
konfiguraciju jezgra u Rb odredimo novu elektronsku talasnu funkciju i zatim Ea. Na ovaj
nacin mi možemo da odredimo cijelu krivu potencijalne energije za kretanje jezgra!
Ipak to sve nije baš tačno, jer mi moramo uzeti u obzir putanju, tj. način na koji su dosli u
taj polozaj, ali to možemo da zanemarimo i da koristimo aproksimaciju.
H(el) i E(el) nije cijela energija vec je ovo elektronska energija. ‘Clamped-nuceli’- ovu
jednačinu možemo da prevedemo kao da su jezgra uklemljena i fiksirana.
Primena ove aproksimacije se najviše vidi kod brzih procesa. Brz process je apsorpcija:
prelazak elektrona sa višeg na niži nivo) – UV spektri, dešavaju se veoma brzo, i tu imamo
ovu aproksimaciju.
Bitno:
Pretpostavljamo da između svih atoma u molekulu postoji nesto sto se zove kovalentna
veza i da ta veza ima neku optimalnu dužinu. Kada na primer posmatramo vezu između
C-C atoma i kažemo da je ona 1, 54 angstrema, to je pogrešno iz razloga što molekul
niještacionaran, ne miruje i postoje vibracije. To znači da ta veza ne miruje, već se
konstantno izdužuje i skraćuje, pa onda zaključujemo da nema neku idealnu vrednost.
Ono što mi smatramo idealnom vrednošću, jeste neka srednja vrednost tih vrednosti
prilikom vibracija. Tako da možemo reći da vrednost dužina veza ima neku svoju idealnu
vrednost (srednja vrednost) i da svako odstupanje sa sobom nosi i povećanje energije
tog molekula. I u ovom slučaju mi zanemarujemo vibracije kada računamo energiju.
Valnecioni uglovi – to su uglovi između 3 povezana atoma. Ovi uglovi takođe imaju neke
idealne i optimalne vrednosti.
*Slika
Ako je atom broj 2 sp3 hibridizovan, idealan ugao između ta tri atoma bi bio 109, 5stepeni.
U butanu CH3 grupe će se odbijati (1 i 4), tako da će 1 i 4 ici na razlicite strane. U tom
slučaju doci će do narusavanja 1 2 3 i 2 3 4 uglova između atoma. Tada će doci i do
povecanaj energije u samom molekulu kao i do odstupanja geometrije od idelane.
Antiperiplanarna geometrija butane je idealna, gde se dve metil grupe nalaze sa razlicite
strane.
Polje sila
Funkcija potencijalne energije – set jednačina koje definišu kako potencijalna energija
molekula zavisi od koordinata jezgra. (Funkcije potencijalne energije mogu biti veoma
različite, pa se parametri ne mogu prenositi iz jednog polja sila u drugo.)
Grafik za energiju i rastojanje ne može biti simetričan. U jednom trenutku kada se budu
udaljavali atomi doći će do pucanja veze i u tom slučaju oni će se rastaviti (veza će se
prekinuti) i tu energijaštaje i ostaje konstantna, jer koliko god se oni dalje udaljavali,
energija ostaje ista jer je veza raskinuta.
Na grafiku deo gde je obeležen sa Ro, ako se pitamo da li će u ovom delu biti grafik
simetričan, neće ni tu. Energija će brže da raste u levu stranu kada se budu jezgra
približavala.
Zašto energija raste kada rastezemo vezu više od idelane? Zato što kada atome
udaljavamo, slabe kovalentne interakcije.
Kada sabijemo dva atoma, dolazi do povećavanja Kulonove interakcije između jezgara.
Dakle, naš grafik ni oko Ro vrednosti neće biti simetričan. Kada približavamo atome, tada
rastu Kulonove interakcije između jezgara, a kada udaljavamo atome, raste energije
vezivne orbitale.
Sa leve strane grafik (linija) će biti strmijia, sa desne strane manje strmija!
Izraz za istezanje veze:
E(RAB) – što više članova uzmemo u obzir, rezultat će biti bolji, a samim tim i proračun će
biti duži.
Posmatramo prvi član: kvadratni clan: k2AB(RAB-R0AB)2 - ako bismo uzeli samo ovaj član u
razmatranje, nas grafik oko R0 bi bio simetrican. Ovo je najobicnija kvadratna funkcija, i
bice simetricno oko minimuma.
Nema smisla i potrebeštavljati treci i ostale clanove, dovoljno je da uzmemo prva dva
clana.
U vecini slučajeva nije potrebno ni uzeti drugi član tj. k na 3 stepen, vec je dovoljno uzeti
samo prvi clan, tj.k na 2. Dakle vecina programa uzima samo prvi član ovog reda. Problem
je to sto je ova kvadratna funkcija simetricna oko optimalne dužine veze.
*Grafici i izrazi
Morzeov potencijal
P2-funkcija uzet samo prvi član iz izraza, ako ima manje odstupanje od idealne dužine
veze. A ako ima vise odstupanje od idealne dužine veze onda radimo sa Morzeovim
potencijalom.
Vidimo da je grafik simetričan, međutim ipak smatramo da nagib levog dela treba da bude
strmiji, jer dva atoma počinju da se sudaraju.
Deo gde ugao ide 90-120 stepeni, potpuno opisuje Hukovu funkciju.
Ako želimo da se lepo simulira grafik i prikažemo ga dobro, koristimo Morzeov potencijal,
međutim proces je dug i komplikovaniji.
Uticaj konstante k
Iz rotacionih spektara možemo dobiti idealnu dužinu veze, a naravno možemo dobiti i iz
vibracionih spektara iz kristalografije, iz NMR itd.
Kada je k jedako 0, 5 vidimo da je potrebno veoma malo energija da bismo izduzili ili sabili
nasu vezu.
Metoda fitovanja
Metoda fitovanja tj. metoda varanja je metoda pokušaja i greške. Nabadamo vrednosti k,
dok ne dođemo do idealne vrednosti k.
Vibracioni spektri mogu lepo da nam pokažu konstantu k, tj. pokazuju nam sa kojom
lakoćom se veza izdužuje ili sabije. Dakle, konstantu k možemo dobiti metodom varanja,
kao i pomoću vibracionih spektara.
Bitno
Kada dajemo ulazne podatke za računar moramo da naglasimo tačno tip veze između da
atoma, da li je dvostruka, trostruka ili prosta. Ne možemo nacrtati i ostaviti da računar
sam shvati. Ukoliko kompjuter nije shvatio koji je tip veze u pitanju, on će po difoltu odlučiti
da je jednostruka.
Torziona energija
N - koliko puta funkcija prolazi kroz minimum (odnosno maximum) pri rotaciji za 2(pi)
Nevezivne interakcije
Prvi term su Van der Waalsove interakcije, drugi term su elektrostatičke interakcije.
i i j su dva molekula metana, znači nisu u vezi, nalaze se na kratkim rastojanjima, znači
preovladavaju odbojne interakcije. Na optimalnom rastojanju vidimo da ima negativnu
energiju. Čim je energija negativna, znači da su privlačne interakcije zastupljenje. Kada
se udaljavaju, energija se približava 0, ali nije 0! Bitno je obratiti pažnju da energija nije
nula, vec se približava nuli.
Slajd 28.
konformacije molekula
okoline molekula (polarizabilnost)
Sta se desava ako se u blizini nekog molekula nađe neki drugi molekul?
Postoje formule koje uzimaju dipole, i formule koja uzimaju i dipole i parcijalna
naelektrisanje.
Možemo dobiti i primer da nacrtamo kao ovo gore, i pitanje šta od čega zavisi, što je
profesor objasnjavao.
Od formula moramo da znamo samo Kulonovu (Ec), veoma bitno, ostale ne moramo.
Metode molekulske mehanike se mogu podeliti na osnovu složenosti polja sila koje
koriste:
1. Metode klase I – složenija polja sila koja se koriste za male i srednje molekule.
Veoma su tačne i često koriste dodatne funkcije potencijalne energije da bi polje
predstavile elektronske efekte (MM1-4, eFF, CFF…)
2. Metode klase II – jednostavnija polja sila koja se koriste za velike molecule
(najčešće biohemijske sisteme) (CHARMM, aMBER, GROMOS…). Dodatno je
pojednostavljuju uvođenjem, „ujedninjenih atoma’’
Ne možemo, jer polje sila nije isto, to polje sila neće dobro opisati halogen derivate
karboksi kiselina. Dakle, moramo imati polje sila koje je parametrizovano baš isključivo
na halogen derivatima karboksilnih kiselina. Takođe, ne možemo koristiti to polje sila zbog
elektronskih efekata, zato što elektronski efekti nisu isti.
Dakle, mi prvo treba da nađemo klasu jedinjenja koju želimo da računamo. Nakon toga
tražimo polje sila koje je parametrizovano za našu klasu jedinjenja. Ako nema, moramo
naći neko slično polje sila, i dodati ono što je potrebno za našu klasu jedinjenja.
Naći parametre polja sila nije teško, već je više dosadno, ima tačan redosled kako se to
radi.
Postoje programi koji rade po principu da mi ubacimo geometriju molekula i taj program
nam izbaci paramettre za polje sila, kao što je CHARMM, aMBER. Ipak, važno je posle
proveriti da li je dobro.
Sa jakim ligandnima nikl će dati kvadratno-planarnu, a sa onim koji nisu jaki (slabi ligandi)
daće tetraedarsku geometriju. Ako krenemo ispod nikla, tu je Pd i Pt koji se slično
ponašaju kao nikl, kod njih ne mora biti toliko jak ligand da bismo dobili kvadratno-
planarnu geometriju. Dok je kod Pt neki ligand daje kvadratno-planarnu geometriju, kod
nikla sa istim tim ligandom daje tetraedarsku geometriju.
Ako uradimo parametre za alkohole, npr. propanol i dalje uzmemo butanol? Da li možemo
da koristimo iste parametre? Da li će se drugačije osećati induktivni efekat?
Sve C-C veze, osim prve veze do –OH grupe će imati iste parametre koliko god mi
produžavali niz (heksanol, oktanol itd.). Što znači da samo prva C-C veza do OH grupe
će se razilkovati, sve ostale će biti iste.
Ako dodamo jos jednu hidrokislnu grupu, šta onda, koja su onda ista da možemo da
koristimo?
Bitno
Optimalna geometrija je ona geometrija koja ima najmanju vrednost energije napona.
Energija napona može ići i u minus. Prva tri nevezivna člana su uvek pozitivna, a van der
Waalsove interakcije, Lenard-Jonesov potencijal i elektrostatičke interakcije mogu biti i
negativne.
Površina potencijalne E
Gledamo sliku na slajdu 40. Mi imamo neku geometriju i jednoj tački i zelimo da
dovedemo strukturu u drugu tačku, gledamo na koji nacin, tj. tražimo najkraći put da
bismo što pre došli do te tačke. I onda kada dođemo do jedne tačke, računamo tu E.
nakon toga ide u drugu tačku pa računamo tu E, i idemo tako sve dok ne dođemo do
željene tačke.
Delovi ovog grafika se često prikazuju kao 3D grafik, dve koordinate i energija-uvijek
uspravna osa. Jos cestce pratimo uticaj samo jedne koordinate na energiju, to je 2D
grafik.
Kada tako nastavimo, tako da maksimum bude po 30 koordinata nju nazivamo klasican
maximum.
*Sto se tice minimum, gledamo konformaciju cikloheksana
Vidimo 4 minimuma, svaki ima svoje ime. Veoma bitno je da je minimum kod stolice nize
energije nego minimum kod uvijenih konformacija. Minimum gde je ubjedljivo najniza E
nazivamo GLOBALNI MINIMUM! –konformacija stolice, u ovom slučaju. A tamo gde jeste
minimum, tj.kada krenemo dalje penje se, ali nije najniza energija, to nazivamo LOKALNI
MINIMUM! –uvijena konformacija, u ovom slučaju. Sve je ovo isto i za maximum.
Da bismo znališta je koja stacionirana tačka, moramo računati drugi izvod energije u
odnosu na geometriju. Matrica drugih izvoda koja se dobija naziva se Hesijanska matrica
ili samo Hesijan. To je matrica gde promenu za svaku internu koordinatu gledamo svih
30 internih koordinata. Dakle promenom jedne koordinate, mjerimo sve ostale koordinate
i promene koje se desasvaju, i te promene upisujemo u tablicu i tako dobijamo Hesijansku
matricu.
Onde gde energija raste sa promenom interne koordinate, drugi izvod je pozitivan. Onde
gde dobijamo da je drugi izvod negativan, tada energija opada.
*Slajd 45.
2-računamo potencijalnu energiju sistema, i ako je svaka sila dosla do nula nastavljamo.
Ako nam sile nisu 0, postavljamo novu geoemtriju u odnosu na sile.
3-ako nije doslo do nule u koraku 0, nece nikada doci, i onda u odnosu na to imamo dva
pravca.
Dakle mi ponavljamo ciklus dok sve sile ne dođu do 0. Ako sila ne dođe do nule, tada
pomjeramo sve do neke određene male vrednosti.
Osnovni MD algoritam
Postavka simulacije
Postavka simulacije
Ćelija za simulaciju
Zelimo da simuliramo uslove u unutrasnjosti datog balona. Neka bude rastvor proteina.
Veliki broj molekula se nalazi u unutrasnjosti rastvora, manji broj se nalazi u bliziništakla
i na granici faza tecnost-vazduh. Mi zelimo da simuliramo molekule koji se nalaze u
unutrasnjosti. Treba da napravimo takvu ćeliju da ona bude sto manja, a da sa druge
strane sadrzi sve sto je potrebno za simuliaciju. Mi moramo da računamo sve interakcije,
između svih atoma u simulacionoj ćeliji. Sto je manje atoma, manje će nam trebati
vremena za računanje. Takođe moramo da postujemo i to da nijedan molekul proteina
ne bude naelektrisan, tj.da nema dovoljno vode da bi solvatisala proteine. U nedostatku
vode, proteini pocinju da se denaturisu, elektrostatičke odbijanja su velika, i može doci
do razvijajna proteina.
Otvorena granica
Fiksirana granica
Uzmem moj protein i stavim ga u sferu molekula vode, znači protein je u sredini sfere.
Krenem da simuliram taj sistem, ako neštavim nista sto bi drzalo molekul vode u okviru
te sfere entropija će onog trenutka kada pustim proračun da gura molekule vode izvan
sfere i ako simuliram dovoljno dugo dovesce do toga da svaki molekul odleti u okolni
prostor u vakuumu- ovo se zove isparavanje. Kako da natjeram da mi se sfera ne razleti?
Jedan nacin je da fiksiram atome, svaki molekul vode fiksiramo, tako napravim opnu od
molekula vode i ta opna nece dozvoliti nikome od molekula da izađe i sve će ostati unutar
te sfere. Prvo ovaj sistem je nefizicki, takav sistem ne postoji u prirodi, ali je ipak bolji
nego da nema nikakve granice, ali postoji par problema. Na primer ako mi je protein
promenio konformaciju, i sad u tom jednom đelu sfere imamo nagurane molekule
proteina, i tako može doci do tih lokalnih problema. Drugi nacin je daštavim mali
potencijal, tj.neku malu silu, tako ako se neki molekul krene da se krece van sfere, da ima
ta mala sila koji će gurnuti molekul nazad u sferu. Ovde je problem jer ja guram molekul
vode u sferu i na taj nacin ja unosim energiju u sistemu, i krenuce da se povecava energija
sistema. Na taj nacin usled povecanja energija, molekuli u sferi se brze kreću i može doci
do pregrijavanja sistema. Usled pregrijavanja, gde može doci do denaturacije proteina.
Ova fiksirana granica može se koristi ali moramo da pazimo konstantno na temp., na
ponasanje, na pritisak unutar cijele ćelije da ne bi doslo do ne-fizickih odstupanja.
Moja simulaciona ćelija je okruzena sa jos 26 okolnih ćelija, tako da je moja ćelija
zakopana u 3x3 kocke, sve ostale ćelije su identicne kao moja ćelija u sredini. Ako
molekul vode krene da izlazi kroz granicu on krece da ulazi u ćeliju lijevo od njega, koja
je identicna kao i ćelija iz koje je izasao.
Ovde ne gubimo pritisak u sistemu, ako izađe iz jedne ćelije. Na taj nacin i gustina i
pritisak nam ostaju isti, ne dolazi do menjanja nekih fizickih velicina. Tako sa te strane
sve ostaje isto, nista nije u nekim nefizickim uslovima.Ako oce da izađe iz ćelije može da
izađe, opet sa desne strane će uci u istu ćeliju.
Ovde je bitno jeste da moram da smislim koliko će mi biti velika ćelija, tj.koliko vode da
ubacim u ćeliju da bi dobila sto bolje uslove za simulaciju ćelije. Može biti problem ukoliko
je protein veliki a mi ne unesemo dovoljno vode, može doci do interakcije između proteina,
tj.rastvor je prekoncentrovan i intereaguju proteini i to je problem.
Dakle, zakljucak PBC: jedna ćelija i kopije te ćelije, 9 ispod, 9 iznad, 8 okolo u ravni i na
taj nacin je moja ćelija okruzena novim ćelijama koje su njene kopije, iste su kao nasa
ćelija, gde kod da izađe nas molekul vode on će uci u istu ćeliju. Najčešće se koriste ćelije
kocakste.
2.Inicijalne brzine atoma
Prilikom izbora time stepa moramo biti oprezni, jer ako izaberem preveliko vrijeme može
se desiti da se ta dva atoma previse udalje jedan od drugog, onda će postojati jaka sila
koja će vracati atome nazad, atomi će dobiti veliku energiju i oni se usled dejstva veoma
jake sile može desiti da se sudare i da dođe do eksplozije, da se jezgra spoje. Znači može
doci do povecanja ukupne E sistema, kljucanja, denaturacije proteina itd.
Delta(t) zavisi od temp-ako radimo na vecoj temp. dovesce do toga da se atomi mnogo
brze kreću, samim tim izduzivanje te veze bice mnogo brze i doci će do izduzivanja veze
za krace vrijeme, moramo voditi računa.
Sada dolazimo do problema brzine kretanja atoma. Kako je vodonik najlaksi atom, on će
mnogo brze krece nego ostali atomi u molekulu.
0, 2fs – kada imamo atome vodonika, jer je to najlaksi atom i on se veoma brzo krece.
Ukoliko nemamo vodonik onda možemo da uzmemo 1 ili 2fs. Ovaj problem za vodonik
se resava tako da ne dozvolimo vodoničima da se kreću, tačnije vodonike zakacimo za
teske atome za koje su vezani, npr.C-H, ja tu vezu postavim kao fiksiranu, ne dozvolim
vodoniku da mi vibrira u toj vezi. Taj alogaritam za odrzavanje vodonika fiksiranog naziva
se SEJK (sake) alogaritam. Kada je vodonik fiksiran ne računam brzine i uglove, ali
elektrostatiku svakako računam. Kada uvedem ovaj alogaritam mogu da koristi 1 ili 2
fento-sekunde.
Fiksiranjem atoma vodonika se unosi greska. Rađene su simulacije u oba slučaja kada
su atomi vodonika fiksirani i kada nisu i ono sto je bitno rezultati se skoro uopste ne
razlikuju.
United atom: npr.metil grupu ujedimo kao jedan atom ugljenik, koji posmatramo kao atom
da ima masu 15!-kao da jezgra vodonika ukljucimo u jezgro ugljenika
*Ako koristim taj SEJK alogaritam, meni taj molekul voda postaje troatomni molekul gde
je sve fiksirano, gde se veze i uglovi O-H ne menjaju, jedino se ovde krece dakle kiseonik.
Nema samog kretanja u vodi, mora da je potpuno zamrznut. Sve ostalo razmatramo i
posmatramo međusobne interakcije i ostalo.- na ovaj nacin je i skraceno vrijeme
simulacije jer ne moramo da računam dužine veze O-H i uglove između H-O-H.
*Ako radim simulaciju neki materijala, ili nekih gasova, i ako imam samo neke teze atome,
gvozđe okside npr.tada mogu koristiti i vece time step i do 4fs.
4.Kontrola temperature
Temperatura je kljucni faktor koji posmatarm dok se radi simulacija. Sve dok je temp.u
mojoj ćeliji konstantna, znam da sve tece kako treba.
Ako meni u jednom trenutku temperature poraste, kako ja mogu da se rijesim viska
energije? Mogu da radim skaliranje brzina, jer je temperatura brzina tih atoma unutra.
Dakle mogu da oduzmem svakom atomu brzinu za 10%, i ovo je jedan nacin na koji mogu
da smanjim temperaturu i samim tim energiju, tj.da vratim nazad, na zeljenu temperaturu.
Ovo je efikasan metod, ali je problem jer ja ne resavam problem zašto je uopste doslo do
povecanje temperature. Bolja stvar od ove jeste da okacim termostat na simulacionu
ćeliju, tj.da dodam jos jedan stepen slobode-temperaturu, i onda provjeravam taj stepen
slobode. Najpoznatiji termostat je Nose-Hoover termostat i dobija će kanonicki ansambl-
NVT.
*Rađenje simulacije
Mi radimo simulaciju tako sto računamo polozaje, sile i brzine atoma u svakom sledec
trenutku delta(t)-svakom sledecem trenutku.
1.Verletov integrator(metod)
2.Predictor-Corrector metod
*Računanje sila
Silu računam tako sto računam potencijal, pa odredim prvi izvod(prvi izvod po promeni
koordinata).
Da bi izračunala sila, moramo izračunati potencijal, pa potom uraditi prvi izvod potencijala.
Potrebna je funkcija pot.E, parametri polje sila, i koje se najčešće upotrebljava polje sila.
*Računanje potencijala
Klasicnom fizikom:
1.Empirijski
2.Semi-empirijski
3.Ab-initio MD
*Elektrostatika i vdW-grafik
Sve iznad 14ankstrema u jednom trenutku nam postaje 0! I to je crvena linija na grafiku!
Npr.do 11ankstrema racnam interakcije skroz normalno, a nakon 11A, ulazim u fazu gde
pocnem postepeno da smanjujemo interakcije, i kada dođemo do 14A proglasimo
interakciju za 0!
Cijelu krivu podignem malo na gore, tako da kada dođem na 14A, kriva bude 0. Ovde je
mana jer pravi gresku kod van der Waalsovih interakcija, gde je minimum podignut sto
vidimo sa grafika, i to je problem pogotovo kod kompleksa(provjeriti da li je kod
kompleksa)
1.Priprema za MD simulaciju
-moram da znam koji protein hocu da simuliram, ako sadrzi ligand, koji ligand
Prvo je potrebno naci pocetne koordinate molekula, i za proteine je najbolji izvor PDB
banka. Kembrinzdnska banka i Proteinska(biohemijska) banka-dve najznacajnije banke.
PDB banka je besplatna za razliku od Kembrindzske banke. Dakle PDB banka nije isto
sto i Kembrindznska i Proteinska banka, dakle tri razlicite banke.
Razlika između kristalne i NMR strukture jeste, sto se kristalna struktura radi u
čvrstomštanju, a NMR iz rastvora. Ako uzmemo kristalnu strukturu nesto sto je snimljeno
i rijeseno u čvrstomštanju, onda sa tom kristalnom strukturom simuliramo ponasanje u
rastvoru, da li ova struktura proteina odgovara strukturi proteina u rastvoru? Ima nekih
malo promena kao što je odnos između domena, odnosno između dve BETA-plocice koje
se dodiruju.
U čvrstomštanju smo proteinu oduzeli vodu, i taj protein je mnogo manje solvatisan nego
kada bi protein bio rastvoren.
Ako strukturu proteina iz PDB banke niko nije rijesio, onda moramo da određujemo
strukturu pomoću molekulskog modelovanja.
Kada definisem topologiju tako sto kazem koji atomi se nalaze, tj definisem gde bi koja
AK trebala nalaziti. (posto se radi na maloj rezoluciji, ne vidimo vodonike, i veoma je bitno
označiti gde se nalaze vodoniči). To sto ne vidimo vodonike nije toliko strasno, jer ih
izuzetno lako određujemo. Problem ovde nastupa kada imamo kisele i bazne AK.
-Izuzetno bitno je u kom suštanju protonovanosti ili deprotonovanosti kisele ili bazne
aminokiseline!-BITNO ZAPAMTITI. Ako se nalazi na Površini vodenog rastvora sigurno
će biti deprotonovana, npr.ako je u pitanju glutaminska kiselina, jer je pH 7 rastvora.
Potrebno je odrediti za sve kisele i bazne AK u komštanju će biti naeleketrisane a u kom
nenaelektrisane. Najveci problem je histidin. Zato sto histidin ima tu neku pK oko 4, 5, i
može da se nalazi u neka 3(provjeriti)štanja. Takođe u kristalnim strukturama jos nekad
fale i cijeli atomi, nekad se vidi samo alfa-C atom, a ostali atomi su nestali! To računar
sam može da odredi. Često nedostaju C i N terminalni delovi, nekad može da nedostaje
i 20, 30 terminalnih delova. Takođe nekada može da fali cijela petlja, i onda tu cijelu petlju
moramo da modelujemo.
Aminokiseline koje kompjuter nije vidio jer te AK se veoma brzo kreću, ti C i N terminalni
delovi često landaraju, dakle kretace se lijevo desno i prilikom tog kretanja prelazice neki
put. Oni se ne vide u kristalnim strukturama, jer difrakcija X zraka vidi samo prosjek, a oni
kako se kreću, oni se vide kao razmazano na veliku zapreminu. Zbog ovog svog kretanja,
neke stvare se ne vide, kao što su C i N krajevi ili neke cele petlje. Ovo može da se ispravi
u molekulskoj dinamici. Ona će pokazati da to u rastvoru landara tj.dosta se krece, i oni
po pravilu nisu mnogo bitne(te petlje i C i N krajevi).
Sve atome u tom proteinu postavim kao da su tezi nego inace sto jesu, tj. nametnem silu,
koja ih drzi na jednom mjestu(kao oprugom da ih vezem), oni i dalje mogu da se mrdaju
na tom mjestu, ali ne onako kao kada bi bili pusteni pa se kretali.
Nametnem sile atoma proteina da ne dozvolim da se puno kreću. Ovo možemo gledati
kao malu oprugu koja drzi protein fiksiran, on može malo da mrda oko tog svog mjesta.
*Na ovaj nacin smo dobili malo uređen moj protein oko koga se nalazi voda.
A) Faza zagrijevanja
Prve dve faze(faza zagrijevanja i faza ekvilibracije sluze samo da uspostavimo sve kako
treba).
Sistem u kom se nalazi sve kako treba naziva se EKVILIBRISAN SISTEM: to znači da su
svi atomi dobri orijentisani, da nema nezeljnih kontakata, da nema rupa itd.
Prvi primjenim fazu zagrijevanja. Ovde dajem inicijalne brzine male tako da je sistem
hladan, npr.sistem se nalazi na 10K i onda pocinjem da simuliram moj sistem, odredim
otprilike 1fs(fetno-sekundu). Atomi će krenuti lagano da se kreću. I tako simuliram 10 000
koraka. Onda podignem temperaturu za 10stepeni. I tako opet simuliram 10 000 koraka.
Na ovaj nacin sprecavam da se protein razleti, ako se on razleti on se denaturisao i ne
možemo ga vratiti molekulskom dinamikom. Ako se razlete molekuli vode, nije problem
njih možemo vratiti.
Sva ogranicenja, tj.oprugu sile koju smo postavili, polako slabimo, tj atomi pocinju sve
vise i vise da se kreću. Tako radimo sve, povecavamo temp. dok ne stignem otprilike na
nekih 310K. Tako dobijamo sistem gde se molekuli vodi pravilno kreću, dobro orijentisani,
vodonikovi atomi se dobro izmjenjuju.
Kako slabim oprugu koja drzi proteine, nju sve vise i vise oslabljavam, i poslednjih 10 000
koraka ove faze(faze zagrijevanja), ta sila je 0.
B) Faza ekvilibracije
*ako se temperatura povecala za vise od 2stepena, nego onu koji smo zadali(310K),
znači da je bilo i dalje nekih nezeljnih kontakata. Kompjuter to vidi, i vraca temperature
na zadatu temp.
Oko 500 000 koraka simulacije radimo na zeljenoj temperaturi. Temperaturu kontrolisemo
na svakih 10 000 i ukoliko raste ili opada termostat to regulise. Ako u poslednjih 10
provjera nije bilo potrebe za regulacijom temperature, kažemo da je sistem ekvilibrisan.
Time step je obicno 1fs.
C) Produkciona faza
U fazi ekvilibracije ja mogu da kontrolisem temp.i ako vidim da raste ja mogu vjestački da
je smanjim, u produkcionoj fazi ako vidim da se nesto desava, ne mogu ja da utičem na
to, najbolje u tom slučaju je da izgasim sistem, i prekinem proračun. –razlika između faze
ekvilibracije i produkcionoj fazi.
Prva stvar koju uradim, izbrisem vodu. Onda krenem i posmatram, i onda lijepo mogu da
vidim kako protein izlazi iz jedne konformacije i prelazi u drugu.
Molekulski Doking
Suština dokinga jeste predviđanje interakcija između dva ili vise biomolekula(možemo da
izbacimo bio), da predvidimo kako ti molekuli međusobno intereaguju (proteini,
nukleinske kiseline, peptide, lekovi ili ostali mali molekuli).
-razumjevanje vezivanja
-…
*Lipinsko pravilo
Ako jedinjenje ispunjava 2 do navedenih uslova nije pogodno da se ispituje dalje kao lek.
Dakle molekulski doking određuje mesto vezivanja i afiniteta vezivanja leka(ili drugog
jedinjenja), i ovom je veoma znacajno u farmaceutskoj industriji.
*Imaju dve podmetode:
1. Vezani doking
2. Nevezani doking
-vdW Površine proteine nisu pogodne za ova ispitivanja, jer imaju previse pukotina.
Uzmem jednu sferu, koja se zove proba, koja ima dimenzije kao molekul vode. Molekul
vodeštavimo u tu sferu i kotrljamo sferu. Kotrljanjem sfere preko vdW Površine dobija se
rastvaracu pristupna sfera tj. Konolijeva Površina.
*Nagrađeno na Konolijeve Površine:
*Kuntz et al. Klasterovane sfere: radi se klasterovanja sfera, traze se sfere i radi se
njihovo klasterovanje sto znači sabijanje tih sfera u klastere i na taj nacin se radi
računanje Površina proteina gde se nalazi veliki broj sfera.
*Alfa sfere
*DOCK program
Radi u 5 koraka:
1. Prvi korak pocinje od kristalnih koordinata receptora.
Iz PDB fajla uzmem kristalne koordinate izvucem iz PDB fajla, izvucem sam protein, ako
je potrebno dodam vodonike, i možemo da optimizujem malo, može i da se pusti malo da
molekulsku dinamiku.
Imam Površinu proteina i na osnovu te Površine generisem sfere tako da popunim aktivno
mesto proteina. Pravim sfere-plave boje, ubacujem ih tamo gde god može daštane sfera
i onda centar te sfere može da bude potencijalno mesto atoma liganda
4.Centri tih sfera se pretvaraju u atome liganada i određujem mogucu orijentaciju tih
atoma liganada
*Metodologija dokinga
1.protein-proteing doking
Potrebno je naci kako se dva proteina spajaju, vezuju međusobno. Ti podaci po pravilu
nisu dostpuni u PDB bazi poadataka. Ima metodologija gde se dva ogromna proteina
međusobno vezuju, orijentisu-postoji program. Da bi lakse odredila vezivanje i orijentacija
ne dozvoljam protein da se mrda, kao dve takve rigidne strukture uklapam ih jedne sa
drugim i trazim najbolju mogucu.
Protein-protein doking -ogroman broj stepena slobode zbog velikog broja mogucih
konformacija u proteinu. Da bi se to smanjilo uzimaju se rigidni proteini, odnosno atomi
proteina koji ne mogu da se pomjeraju. Tako da ostajemo samo sa 6 stepeni slobode
(translacije i rotacije). I dalje zbog velike Površine proteina, proračuni su veoma zahtjevni.
2. protein-ligand doking
Ako dozvolimo proteinu da se mrda, aLI NE KICMI PROTEINA, tO MORA UVIJEK BITI
FIKSIRANO, nego samo da se mrdaju samo bocni ostaci!-to se zove flexibile
doking(ligand je svakako uvijek fleksibilan)
1.Predstavljanje sistema
2. Algoritam pretrage
1.Predstavljanje sistema
Izbor nacina na koji cemo da predstavimo sistem, kasnije određuje koji cemo algoraim
pretrage da koristimo i kako cemo da procenjujemo energiju sistema.
Predstavljanje sistema znači na koji nacin cemo predstaviti sistem da li cemo atomima,
nekim Površinama itd.
Najbolji metod je hibrid ova dva metoda gde inicijalno koristimo Površine da dođemo do
nekih pribliznih orijentacija i konformacija, a zatim utačnimo koristeci MM metodu.
2.Algoritam pretrage
Veoma bitna stvar u nasem doking eksperimentu. Ovo je najtezi dio dokinga, pronaci
nacine na koje dva molekula mogu da intereaguju u 3D prostoru (6 stepeni slobodne u
prostoru pretrage)
Imam dakle veliki protein i mali ligand, i zadatak je da ja nađem mesto na velikom proteinu
gde se ligand najbolje vezuje.
1.Monte-Carlo algoritam
*pogledati grafik gde vidimo da ako se nađemo u lokalnom minimum gde god da krenemo
vidimo da energija raste, ali iza ovog brda se nalazi su jos bolji minimum. Ovaj algoritam
nam dozvoljala da iz lokalnog minimuma ulazimo u globalni minimum. Bacamo kocku
nadajuci se da cemo naci jos veci minimum.
Dakle ligand nasumicno pomjeramo oko proteina. U svakom koraku nasumicno se menja
i konformacija liganda i energija se procenjuje i upoređuje sa energijom iz prethodnog
koraka. Ako je energija niza nego u prethodnom koraku korak se prihvata. Ako je energija
visa korako se prihvata sa vjerovatnocom:
Sve se ovo ponavlja vise hiljada(miliona puta) i na taj nacin mi ocekujemo da opisemo
sto veci dio prostora pretrage.
Monte Carlo + Simulated Annealing metoda se zove Metropolis Monte Carlo. Ova metoda
osim u doking programima se koristi i prilikom konformacione pretrage kao i u nekim
molekulsko dinamickim programima.
2.Genetski algoritam
*Bitni pojmovi
Svaka interakcija i konformacija je gen, a skup svih tih interakcija i konformacija jeste
hromozom.
Nakon toga vrtim nesto sto se zove rulet tocak, i gledam da li cu u potomstvu da uvedem
mutaciju, ako ocu da uvedem, gledam na kojoj jediniki cu to unijeti i koja će ta mutacija
biti. Ako ta mutacija dovede do bolje energije vezivanja jedinka će prezivljeti. Ako ne
dovede do bolje energije vezivanja, bacam kocku i gledam da li će prezivljeti ili ne. Na
ovaj nacin postizem da moja populacijaštalno evuilira. Problem je sto na ovaj nacin ne
znam kada sam zavrsila. Jer ja mogu da nađem jedinku koja će imati najbolju energiju
vezivanja(tj.nađemo globalni minimum), a mi to ne znamo, ona može da mutira.
Cilj ovde :je da sto bolje pretrazim prostor pretrage, da nađem sto vise minimuma!
Suština vezivanja nije samo jacina veze, nego i pristupacnost te veze, tj.koja je
vjerovatnoca da će se ligand naci vezan tu. Sto je to sire, veca je vjerovatnoca da će
ligand upasti tu.
*Mane geneteskog algoritma: sto imam bolju inicijalnu populaciju-brze i u manjem broju
koraka cu doci do rijesenja, zato se često GA kombinuju sa lokalnom pretragom, da bi se
doslo do priblizne populacije minumuma, a onda se koristi GA da dođe do resenja.
*objasnjenje genetskog algoritam: imamo neko jezero, pustinju koji ima rupe. Tada
npr.pustim 100 ljudi koji idu tuda, i onaj koji se spusta ka minimumu, njega nagrađujem
sa potomkom. U zavisnosti od velicine rupe, minumuma viđecu kolko tuštane potomaka.
*Objasnjenje sa prezentacije
*Ostalo algoritmi
-razdvaja ligand na delove, dokuje svaki dio posebno, a zatim pokusava da sklopi te
udokovane delove.
6. Hibridni algoritmi
Nijedan algoritam sam po sebi nije idealan. Najbolje rjesenje je kombinovati razlicite
algoritme-hibridni algoritmi.
Primjer GA + MD. Pronalazenje vjerovatno optimalnog mjesta vezivanja koristeci brze
genetske algoritme, a zatim rafinisanje same udokovane strukture molekulskom
dinamikom.
3.Scoring funkcija
Sami algoritmi pretrage u sebi ukljucuju procenu,, fitnes’’ funkcije ili,, energije’’ trenutne
strukture pri odlucivanju o svakom sledecem koraku.
Da bi algoritmi radili kako treba potrebno je da ova procena bude sto je bolja moguca,
znači potreban nam je takva funkcija koja će dati sto bolju mogucu procenu slobodne
energije vezivanja.
U dokingu je ispravnije koristi izraz skoring funkcija (vrednost skoring funkcije) pre nego
vrednost vezivne energije.
-na onom mjestu gde se ligand jace vezuje ima vecu vrednost scoring funkcije
1. mora da bude tačna, precizna i kvalitetna-vrednost skoring funkcije mora biti bliska sa
vrednošću vezivne energije
2. mora biti veoma brza jer se pri jednom doking proračunu ova vrednost računa vise
miliona puta.
Ako se radi proračun jednostavnog sistema npr.jedan ligand-jedan protein tada možemo
cak i semiempirijski računati scoring funkciju(mozda cak i kvantno mehanički). Bice
veoma dobra procena slobodne energije vezivanja.
To ipak nije realno ocekivati od skoring funkcije. Ovde nam nisu bitne apsolutne vrednosti
izračunati brojevi. Mnogo nam je bitnije da relativni odnosi izračunatih skoring funkcija
budu dobri.
Npr.ako računamo skoring funkcije za vezivanje jednog liganda na dva razlicita mjesta u
istom proteinu, bitno nam je da funkcija pronađe pravi redosled (tj.da za mesto gde se
ligand jace vezuje, da vecu vrednost funkcije). Ili ako vise liganda iz baze dokujemo na
jedno mesto u proteinu bitno je da skoring funkcija dobro reprodukuje rang vezavanja,
koji će se ligand jace a koji slabije vezati. Sve to mora se raditi veoma brzo.
-kvantno-hemijskim proračunima
-semiempirijskim proračunima
-molekulsko-mehaničkim proračunima
Osim pronalazenja mjesta vezivanja jednog liganda za jedan protein doking se koristi i
za:
*Virtual screening-kada se na aktivno mesto jednog proteina dokuje veliki broj liganada
iz unapred pripremljene banke podataka. Cilj je da se nađe relativni odnosi jacine
vezivanja liganada iz banke tj.da se pronađe koji će se ligande jace a koji slabije vezati.
Virtuelno pretrazivanje, je tehnika kojom ja iz 2 000 000 liganada, uzmem i tom tehnikom
nađem hiljadu najboljih, i tih hiljadu najboljih poređam po jacini vezivanja.
Virtual screening je metoda u kojoj se koristi doking.
Virtual screening:
-prvi korak odvojim ligande koji se dobro i slabije vezuju od onih koji se uopste ne vezuju
-dalje koristim dosta bolju funkciju, gde dalje prebiram koji se bolje a koji slabije vezuje
Nesto kao reversni inzinjering. Na osnovu konfiguracije aktivnog mjesta proteina doking
predlaze kako bi trebalo da izgleda ligand koji bi se najbolje vezao za to aktivno mesto.
-računanje razlike u vezivanju istog liganda na dva razlicita proteina, ovo može biti važno
za protein koji se transportuje kroz krv, pa zašta će se vezati
1. Empirijske metode
a. molekulska mehanika
b. razlicita polja sila (MM, mM+, OPLS, UFF, CHARMM, aMBER)
c. molekulska dinamika sa poljem sila
2. Semiempirijske metode
a. Hikelova teroija
b. AIM
c. PM3/6/TM
d. INDO
e. MINDO
f. Hibridni DFT funkcionali
g. DFTB
3. Kvantno-mehaničke/Ab-initio metode
a. Hartree-Fock
b. MP2
c. Cl-metode
d. CC-metode
e. CAS-SCF
f. Pure-DFT
-set jednačina koje definisu kako potencijalna energija molekula zavisi od koordinata
jezgra(funkcija potencijalne energije)
-jednog ili vise setova parametara koji kada se zamjene u jednačine reprodukuju
eksperimentalne podatke (parametric polja sila)
Vecina programa uzima samo prvi član ovog reda (r), ali je problem sto ocigledno da je
ova kvadratna funkcija simetricna oko optimalne dužine veze.
n-govori koliko puta funkcija prolazi kroz minimum(odnosno maximum) pri rotaciji za 2PI
(ovde pogledati fajl)
*Lenard-Jones-ova funkcija
-konformacije molekula
-okoline molekula(polarizabilnost)
*Metode molekulske mehanike se mogu podeliti na osnovu slozenosti polja sila koje
koriste na:
-Metode klase I –sloznija polja sila koja se primjenjuju na male i srednje molekule. Veoma
su tačna i često koriste dodatne funkcije pontecijalne energije kako bi bolje predstavile
elektronske efekte (MM1-4, eFF, CFF)
*Optimizacije geometrije-minimizacija E
-Primjer je H2O koordinate su dužine dve O-H veze i vrednost H-O-H ugla.
Delovi PES se često prikazuju kao 3D grafik (2 koordinate i energija –uvijek je uspravna
osa)
Da bismo znali sto je kojaštacionirana tačka morajse računati drugi izvodi energije u
odnosu na geometriju. Matrica drugih izvoda koja se dobija naziva se Hesijanska matrica
ili samo Hesijan.
Znak ovih drugih izvoda se koristi da bi se odredilo da je lištacionirana tačka na PES max,
min ili prevojna tačka (kao i red prevojne tačke)
Min na PES imaju samo pozitivne vrednosti u Hesijanu. Prevojne tačke imaju jednu ili
vise negativnih vrednosti u Hesijanu. Jedna negativna frekvencija je prelaznoštanje. Max
ima sve negativne vrednosti.
Molekulska dinamika
Predviđa sledeće pozicije atoma nakon nekog (kratkog) vremena rešavajući Njutnove
jednačine kratanja.
*Postavka simulacije
1.ćelija za simulaciju
-granicni uslovi
4.kontrola temperature
*Simulaciona ćelija
Maxwell-Bolztmann-ova raspodela
Ekviparticiona teorema:
*Kontrola temperature
Skaliranje brzina atoma da se postigne zeljena T, efikasan metod ali limitiran transferom
energije. Dugo vrijeme ekvilibracije za vece sisteme.
*Metode integracije
*Računanje sila
CHARMM FF
Molekulski doking
Predviđa interakcije između dva ili vise biomolekula(proteina, nK, peptide, lekova ili
ostalih malih molekula)
Lipinski rule of 5:
Ako jedinjenje ispunjava dva od navedeih uslova nije pogodno za dalje ispitivanje kao lek.
Neki lekovi koji su otkriveni pomoću računarskih metoda: Inviraza, norvir, Crixivin
(inhibitori HIV proteaze), Relenza (protiv grupa).
Doking je metoda računarske hemije koja pokasava da nađe najbolju vezivnu orijentaciju
između dva (bio)molekula, polazeci od njihovih orbitala.
-prvo se to radi koristeci samo geometrije Površina, zatim se koriste proračuni energije
da bi se pronasla struktura koja odgovara minimumu.
4.centri tih sfera se zatim pretvaraju u atome liganda da bi se odredila moguca orijentacija
liganda
*Metodologija dokinga
1.predviđanje sistema
2.algoritam pretrage
1.Predstavljanje sistema
Vjerovatno najbolji metod je hibrid ova dva metoda, gde inicijalno koristimo Površine da
dođemo do nekih pribliznih orijentacija i konformacija, a zatim utačnimo koristemo MM
metodu.
2. Algoritam pretrage
Ovako opisana metoda sa sprovodi na konstantnoj temperature i zove se,, basic’’ Monte
Carlo metod.
*Genetski algoritam
-veoma je efikasan
-zavise od velicine populacije, veca populacija-bolje resenje, ali duze vrijeme računanja.
*Scoring funkcija
1.mora biti tačna, precizna i kvalitetna-vrednost skoring funkcije mora biti bliska sa
vrednosti vezivne energija
2.mora biti veoma brza, jer se pri jednom doking proračunu ova vrednost računa vise
miliona puta
-kvantno-hemijskim proračunima
-semiempirijskim proračunima
-molekulsko-mehaničkim proračunima
-virutal screening-kada se na aktivno mesto jednog proteina dokuje veliki broj liganada iz
unaprijed pripremljene banke podataka. Cilj je da se nađu relativni odnosi jacine vezivanja
liganda iz banke, tj.da se pronađe koji će se ligand jace vezati, a koji slabije.
Nesto kao reverni inzinjernig. Na osnovu konfiguracije aktivnog mjesta proteina doking
predlaze kako bi trebalo da izgleda ligand koji bi se najbolje vezao za to aktivno mesto
DFT
Kvalitet talasne funkcije se može popraviti ako se u nju uvede korelacija elektronskog
kretanja. Ovaj postupak može imati nedostatak zato sto ovakvu talasnu funkciju je tesko
interpretirati.
Ako se uzme u obzir kvantna hemija i činjenica da Hamiltonijan zavisi od polozaj i broja
jezgara i elektrona, zakljucujemo da elektronska gustina može biti observabla. Integral
elektronske gustine po clijeom prostoru daje ukupan broj elektrona:
Ako se zna gustina, može se formirati Hamiltonijan, zatim rijesiti Sredingerova jednačina
i odrediti energija.
-Ab initio metode mogu da daju vrlo tačne rezultate, ali zahtjevaju velike računarske
kapacitete i veliko vrijeme za dobijanje rezultata. Zato je korisno imati neke metode koje
su pođednako tačne, ali su brze.
*Hohenberg i Kohn su objavili 2 teoreme koje su jako važne za DFT primjenu u hemiji.
Ako talasna funkcija zavisi od gustine, na osnovu toga se može pokazati da je DFT
variaciona metoda.
Kohn i Sham-ova metoda: prema ovoj metodi elektronsku gustinu možemo definisati kao
linearnu kombinaciju atomskih orbitala, slicno kao što je urađeno u Hartri-Fock-ovoj
metodi.
Slajd 10.
Energiju sistema možemo definisati preko razlicitih doprinosa koji se mogu izraziti u
funkciji elektronske gustine:
Pravi oblik funkcionala gustine nije poznat, i za izračunavanjem clana EXC potrebno je
uvesti aproksimacije. Prva primjenjena aproksimacije je aproksimacija lokalne gustine, i
ovo je najjednostavnija DFT metode kod koje su sve komponente energije izračunate
pomoću elektronske gustine.
Postoje i grupe metoda kod kojih funkcionalni zavise od elektronske gustine i njenog
izvoda, tj. Od elektronske gustine, njenog izvoda i Laplasijana. Hibridne DFT metode daju
dobra slaganja sa skupljim ab initio metodama.
Ako poredimo HF i DFT, DFT je mnogo pogodnija za vece sisteme jer vec u sebe
ukljucuje korelacioni energiju. U poređenju sa drugim ab initio metodama, DFT metode
su mnogo brze, a rezultati su veoma slicni.
Pored funkcionala DFT metode zahtjevaju i upotrebu baznih skupova. Tačnost metode
zavisi od baznih skupova, ako se koriste mali bazni skupovi onda tačnost metode opada.
Nije preporucljivo da se koriste bazni skupovi manji od 6-31G. Ipak je zakljuceno da u
najvecoj mjeri kvalitet proračuna zavisi od funkcionalna gustina, a mnogo manje od
baznog skupa.
*Osnovna prednost DFT metoda u odnosu na HF metode jeste mnogo veca brzina
proračuna, kao i to da se uzimaju u obzir korelacione energije elektrkona.
*DFT metoda može i da odredi dužine veza za razlicite klase molekula, uključujući
komplekse, takođe daje dobre rezultate za vibracione spektre. DFT metode mogu da se
koriste i za proucavanje prelaznihštanja. Takođe razvijena je TD-DFT metoda kojoj je
dodata vremenska koordinata, i ona se koristi za računanje osobina molekula u
pobuđenomštanju. U poslednje vrijeme DFT metoda sekoristi za proračune u
čvrstomštanju.
-elektrostatičke
-induktivne
-disperzione
-difrakcijom X-zraka
1.Topoloskom metodom
1.Topoloski metod
-veoma brz
-najtačniji metod
-u MM
*Poređenje molekula:
*Izračunavanje MEP
*Vizuelizacija MEP-a
*Hidrofobnost
*Hidropatsko polje
-za svaki atom se definise polje, ali se moraju uzeti u obzir i elektrostatičke interakcije,
izrazene preko parametara, dakle i hidrofilnost. Na taj nacin se dobija hidropatsko polje.
*Farmakofore
Hemijska informatika
Bioinformatika ukljucuje:
Kvantna mehanika
Sistemi u kvantnoj hemiji su opisani talasnom funkcijom do koje se dolazi rjesavanjem
Sredingerove jednačine.
-Born-Openhajmerova aproksimacija
-Orbitalna aproksimacija
*Sredingerova jednačina:
*Jednoelektronski sistemi
Ako se u molekulu nalazi samo jedan elektron, talasna funkcija je orbitala, tačnije talasna
funkcija je molekulska orbitala. Elektronska energija koja odgovara ovom sistemu je
energija elektrona u datoj molekulskoj orbitali.
*Viseelektronski sistemi
*PSI-talasna funkcija, orbitala, elekrtona koji se krece pod dejstvom potencijala jezgra i
prosjecnog odbojnog potencijala ostalih elektrona. Da bismo izračunali potencijal za
jedan elektron potrebno je da znamo prosjecan polozaj ostalih elektrona, tj.da znamo
njihove talasne funkcije.
U kvantnoj hemiji se najčešće koriste dve vrste baznih funkcija: Slejterov tip atomskih
orbitala (STO) i gausijanski tip atomski orbitala (GTO).
*Gaussian 09 računa:
-mnoga druga svojstva molekul kao što je raspodela naelektrisanja, orbitale, spektri..
*Kretanje elektrona nezavisno od jezgra
Prvi znacaj korak u rjesavanju Sredingerove jednačine jesste odvajanje kretanja jezgra
od kretanja elektrona. Ovo je moguce jer je masa jezgra mnogo veca od mase elektrona,
pa se elektroni kreću mnogo brze, i prilagođavaju svoj polozaj trenutnom polozaju jezgra.
-normalne orbitale
-normalizovane orbitale
-Slater-ova determinant
Nalaze se koeficijaneti koji daju najnizu E. koeficijenti definisu udio atomske orbitale u
molekulskoj orbital ili udio osnovne funkcije u molekulskoj orbitali.
Kvantna mehanika 2
*Semi-empirijske metode
Ove metode predstavljaju posebnu grupu metoda koje korsite empirijske podatke. One
su nastale kao pokusaj da se poronađe ravnoteza između proračuna velike brzine
(molekulsko-mehanička metoda) i proračuna velike tačnosti (ab initio). Ove metode se
zasnivaju na zamjeni određenih integral u Hamiltonijanu talasne funkcije poznatim
parametrima. U ovom pristupu se polazi od cinjenice da najveci broj osobina molekula
zavisi samo od velntnih elektrona, tako da se na ovaj nacin smanjili zahtjevi za velikim
raucnarskim kapacitetima.
U pocetku su bile jako znacajnije, jer su HF proračuni i na malim molekulima bili skoro
nemoguci. I danas su znacajne jer omogucavaju proračune na velikim molekulima.
1.metoda mora biti dobro definisana i kontinualno primjenjiva na bilo koji raspored jezgara
i za bilo koji broj elektrona
3.metoda mora biti aditivna, zbir energija 2 molekula mora biti isti kao i energija njihovog
kompleksa
-CIS-jednostruke ekscitacije
Ova metoda zadovoljava sve uslove, samo sto ne može da se primjeni na velike molekula
*Bazni skupovi
Bazni skup je skup matematickih funkcija na osnovu kojih se formira talasna funkcija.
Bazne funkcije treba da imaju oblik koji je koristan u hemijskom smislu-funkcija treba da
ima veliku amplitude u region gde je velika vjerovatnoca za elektronsku gustinu.
Imamo dve vrste baznih funkcija: Slejterov tip atomskih orbitala i gausijanski tip atomskih
orbitala.
Sjelterove orbitale lice na atomske orbitale vodonika. One nisu pogodne za računanje
dvoelektronskih integrala. Gausijanske orbitale se mogu koristi za priblizno određivanje
oblika funkcija, tako sto se sabira veci broj gausijanskih funkcija sa razlicitim
eksponentima i koeficijentima.
*Efikasnost metoda
A) Geometrija
HF metoda daje previse kratke dužine veza, mP2 daje dobre geoemtrije.
B) Energija
Primjena:
Mana:
Međumolekulski itnerakcije:
-dipol-dipol
-dipol-indukovani dipol
* vodonične veze su znacajno jace kada je voda koordinovana za jon metala. Kada se
jon metala rastvori u vodi on je okruzen molekulima vode-akva kompleks. Dakle joni
metala u vodi dovode do jacih vodoničnih veza.
*Prepoznavanje molekula
*Nesto sa predavanja
*Indirektno dizajniranje lekova se radi kada receptor nije poznat, a može da se radi i kada
je poznat. Ovo se svodi da mi međusobno upoređujemo: imamo neku susptancu za koju
znamo da je dobar lek, i mi trazimo susptancu koja je isto dobra ili bolja za lek. Tada
radimo metode za superpozicioniranje molekula:
-poredimo razlicite konformacije molekula. Mi moramo da poredimo sva polja molekula:
hidrostaticko, itd.. i oni molekuli koji npr.imaju isto hidrostaticko polje oni će se vazti za
isti molekul.
-ako za jednu orbitalu imamo da je njen integral jednak 1 u cijelom prostoru to znači da
se jedan cijeli elektron može naci bilo gde u cjelokupnom prostoru
4.to znači da ono sto izračunamo tom metodom uvijek visa od tačne energije, cime
dolazimo do toga da energiju dobijamo tako sto je minimizujemo.
DFT su veoma brze i daju veoma tačno rezultate. Ali posto treba veoma malo vremena,
onda ljudi biraju DFT metode
Glavna razlika između kompleksa prelaznih metala i glavnih metala jeste ta da prelazni
metali imaju d orbitale.
Zada nam molekul(nitrobenzene, toluene) :napisite sve paramtetre polja sila za ovaj
molekul? Ne pisemo k i r 0, nego pisemo k za C-C vezu, k za C-H vezu, k za H-H vezu,
isto tako i za r0 – dolazi na svakom roku, obratiti pažnju, kako se pise! Znači nije isto
napisati k i k za svaku posebno vezu! Ne zaboraviti, znači pisemo k i r0 za C-C, C-H i H-
H provjeriti za H-H
Vidimo da zuti grafikom ka lijevo je isti i kao bijeli, a ka desno energija u jednom trenutku
postaje konstanta to je zato sto u jednom trenutku dolazi do pucanje hemijske veze i
energije u jednom trenutku prestaje da raste. Dok molekuslko mehanički proračuni ne
vide pucannje veze, jer ne vide elektrone. Zato zuti grafikon u jednom trenutku dobija
konstantu energiju, jer kada veza pukne oni imaju isto energiju bez obzira koliko su
odaljeni!-ovo je energija istezanja veze
Zanemaruje jezgra, uzima u obrzir samo elektrone i primjenjuje zakone klasicne fizike na
molekule. –molekulska mehanika
*Bazni skupovi
Slejterove orbitale: mnogo tačnije, a li se mnogo spoije računaciju, potrebno vece vrijeme
*Pojma LIMITE METODE: limit metode je energija izračunata tom metodom za kompletan
bazni skup
Postoji vise metoda unutar ove metode, mi najčešće korisitmo MP2 metodu, to je Harti
Fork sa korelacionim faktorima nekim, a može i da se koristi i MP3, mP4..vise se ispalti
da koristimo MP2 metodu
*full CI –uzima u obzir sve moguce ekscitacije u nekommolekulu, veoma tačne rezultate
daje. Proračuni se veoma zahtjevni.
*Semi-empirijske metode
Sve sto možemo kvantnom hemiju da radimo radimo i semi-empirijskim metoda. Rezultati
zavise od parametara. Moramo paziti koju semi epirijsku metodu koristimo za koji sistem.
BLYP, B3LYP, BP86 –najvise cemo koristiti, posebno zapamtiti, ako nam kaze da
uradimo nesto DFT metodom, ako nam nista ne kaze radimo B3LYP.