OTÁZKY Z FARMACEUTICKEJ

TECHNOLÓGIE

Poznámky študentov – žiadne skriptá!!!

1
Otázky na štátnu skúšku magisterského štúdia z predmetu Farmaceutická technológia
1. Systematické triedenie liekov a ich foriem. Latinské názvoslovie liekových foriem. Liek
ako disperzný systém, aplikačné cesty liekov.
2. Farmaceutické pomocné látky – konštitutívne pomocné látky (základy, vehikulá). Voda v
technológii liekových foriem. Príprava vody na farmaceutické použitie.
3. Farmaceutické pomocné látky – stabilizujúce zloženie liekov, upravujúce vnímanie
zmyslami, technické pomocné látky.
4. Pomocné látky stabilizujúce kvapalné disperzné systémy. Tenzidy, povrchová aktivita,
chemická štruktúra, klasifikácia a príklady tenzidov. Povrchové a medzipovrchové javy v
kvapalných sústavách.
5. Farmaceutické rozpúšťadlá. Roztoky. Rozpustnosť. Solubilizácia. Solubilizátory. Rýchlosť
rozpúšťania tuhých látok, vzťah k biologickej dostupnosti. Aromatické vody. Aromatické
liehy. Sirupy.
6. Lieky získavané extrakčnými metódami. Fyzikálno-chemické aspekty vylúhovania drog.
Extrakčné metódy. Liekové formy pripravené z rastlinných drog - postupy pri príprave,
vlastnosti, hodnotenie.
7. Polyméry vo funkcii farmaceutických pomocných látok. Gély a gélová štruktúra. Mydlá.
8. Disperzné systémy kvapalina v kvapaline. Excipienty. Liečivé emulzie. Príprava emulzií.
Prejavy nestability.
9. Disperzné systémy tuhej látky v kvapaline. Význam zmáčania tuhých látok. Pomocné látky
stabilizujúce disperzné systémy. Nestabilita kinetická a agregátna. Liečivé suspenzie.
10. Prášky ako východiskový produkt a ako lieková forma. Základné operácie a všeobecné
postupy pri príprave práškov (rozdrobovanie, miešanie, triedenie). Zásypy.
11. Lieky na inhaláciu. Tlakové balenia aerodisperzií, hnacie plyny. Biogalenické aspekty
liekov na inhaláciu.
12. Očné lieky. Fyzikálne a mikrobiologické aspekty očných instilácií, pomocné látky,
príprava, hodnotenie. Nosové a ušné lieky. Biologická dostupnosť liečiv z očných, nosových
a ušných liekov.
13. Parenterálne lieky. Sterilita, sterilizácia, biočisté priestory. Výroba injekcií. Technológia,
systematika a použitie infúznych roztokov.
14. Reológia liekov. Viskozita. Štruktúrna viskozita a tokové vlastnosti polotuhých liekových
foriem.
15. Dermálne polotuhé lieky, rozdelenie, definície. Biogalenické aspekty dermálnych
polotuhých liekov, prestup liečiva do kože a cez kožu.
16. Masti, krémy, pasty. Masťové a krémové základy. Výroba dermálnych polotuhých liekov.
Systémy roztokové, emulzné, suspenzné.
17. Rektálne a vaginálne lieky, konštitutívne pomocné látky, biologická dostupnosť liečiv.
Príprava a hodnotenie akosti rektálnych a vaginálnych liekov.

2
18. Granuláty. Vznik granulátových zŕn a výliskov. Väzbové sily. Granulácia, granulačné
metódy.
19. Tuhé lieky pre orálne a perorálne použitie. Tablety. Hodnotenie kvality.
20. Obalené tablety. Skúška disolúcie.
21. Perorálne kapsuly. Tvrdé a mäkké želatínové kapsuly. Želatínové perly.
22. Lieky s modifikovaným uvoľňovaním liečiva. Perorálny, miestne a časovo špecifický
prívod liečiva.
23. Liekové mikroformy. Excipienty, príprava. Liekové formy s obsahom mikroforiem.
24. Terapeutické systémy perorálne, transdermálne, parenterálne, očné, intrauterinné.
25. Stabilita a stabilizácia liekov.
26. Farmaceutický obal a obalová technika.
27. Farmaceutická a biologická dostupnosť (absolútna a relatívna). Farmakokinetické
parametre a ich význam pri vývoji lieku. Chemická, biologická a terapeutická ekvivalencia
liekov.
28. Perorálne a dermálne kvapalné liekové formy.
29. Cielená biodistribúcia liečiv (targeting). Koloidné nosiče liečiv. Lipozómy, mikroemulzie,
nanočastice.
30. Liberácia a absorpcia liečiva vo vzťahu k liekovej forme.

3
1. Systematické triedenie liekov a ich foriem. Latinské názvoslovie
liekových foriem. Liek ako disperzný systém, aplikačné cesty liekov.

Technológia liekov – galenika:

- farmaceutický vedný odbor, kt. sa zaoberá zložením, formuláciou, výrobou, hodnotením a
zaistením akosti lieku individuálne pripravovaného alebo hromadne vyrábaných
- študuje podmienky, za kt. je možné LČ a PL pretvárať na lieky, zákonitosti, akými sa tieto
procesy riadia a vzťahy liekov k účinkom v nich aplikovaných LČ
Biogalenika - študuje vzťah liekov a biologickej dostupnosti a odpoveď organizmu na

Predmetom technológie liekov sú tieto oblasti:

- lieky ako systémy zložené z LČ a PL, podmienky koexistencie zložiek liekov
- postupy a zariadenia na prípravu a výrobu liekov → mechanizmy procesov
- hodnotenie a zaistenie akosti liekov z hľadiska technológie, zloženia a štruktúry
- farmaceutické PL (excipienty) → konštitutívne, stabilizujúce, korigujúce
- vzťahy medzi liekmi a biologickou dostupnosťou v nich obsiahnutých liečiv
stálosť liekov a možnosti ich zabezpečenia
- obalové materiály a obalová technika liekov
- lieky ako systémy zložené z LČ a PL, podmienky koexistencie zložiek liekov
- postupy a zariadenia na prípravu a výrobu liekov → mechanizmy procesov
- hodnotenie a zaistenie akosti liekov z hľadiska technológie, zloženia a štruktúry
- farmaceutické PL(excipienty) → konštitutívne, stabilizujúce, korigujúce
- vzťahy medzi liekmi a biologickou dostupnosťou v nich obsiahnutých liečiv
stálosť liekov a možnosti ich zabezpečenia
- obalové materiály a obalová technika liekov

Vývoj technológie liekov:

lieky prvej generácie:
- štandardné lieky a liek. formy určené predovšetkým na aplikáciu pre okamžitý účinok
- využitie fyzikálnych a chemických poznatkov
lieky druhej generácie:
- vynuté pre riadené uvoľňovanie
- biologická dostupnosť, LADME, riadené uvoľňovanie, pulzné uvoľňovanie (biorytmy),
patria sem retardety
lieky tretej generácie:
- s cieleným uvoľňovaním (transdermálne náplaste)
- transportné systémy( drug delivery system), cieľovanie účinku (targeting), smerovanie
(vektoring), spustenie liberácie v určitej oblasti(triggered drug delivery) – zmena
pH..(koloidné LF)

Hlavný cieľ projektovania liekovej formy je zabezpečiť predpokladanú terapeutickú

odpoveď na liečivo aplikované v liekovej forme pri hromadnej výrobe a reprodukovateľnej
kvalite

Normy na hodnotenie kvality liekov používané u nás:

- Európsky liekopis – platné 10.vydanie
- SL – preklad Ph.Eur
- Slovenský farmaceutický kódex – články platné len na území SR
- Iné platné normy a liekopisy krajín a mimo EÚ a RE v prípade, že článok nie je zaradený v
Ph.Eur. alebo v SL (USP- americký liekopis, BP – britský liekopis, JP- japonský liekopis)

4
Liečivo (LČ) - chem. jednotná alebo nejednotná látka syntetického alebo biologického
pôvodu, kt. je nositeľom biolog. účinku využiteľného na ochranu pred chorobami, na
diagnostiku, liečenie a ovplyvňovanie fyziologických funkcií
- Podľa SL1 - zložka lieku, ktorá poskytuje farmakologický účinok, pri diagnostike, terapii
alebo prevencii choroby, farmakologické pôsobenie zasahuje do štruktúry alebo funkcie
ľudského alebo zvieracieho organizmu
- entita, ktorá má vlastný farmakologický efekt

Liek (LK) - produkt vyrobený z liečiv a farmaceutických PL určitým technologickým

postupom, aby sa liečivo v ňom obsiahnuté mohlo aplikovať a uplatniť biologický účinok v
organizme
- každý liek má liekovú formu

lieková forma (LF) - je charakteristikou lieku, opisuje jeho tvar a vnútornú štruktúru, liek ju
získava vo výrobe
- Podľa SL1 - forma lieku, ktorá určuje spôsob podania lieku, je definovaná tvarom, zložením
a fyzikálnou štruktúrou látok v nej obsiahnutých

farmaceutická pomocná látka (excipient) - chem. jednotná alebo nejednotná látka, kt. v
množstve používanom na výrobu alebo prípravu sama nemá terapeutický úč. ale umožňuje
alebo uľahčuje výrobu alebo prípravu lieku, jeho podávanie
- zlepšuje jeho kvalitu alebo stabilitu a biolog dostupnosť liečiva obsiahnutého v lieku.
- Podľa SL1: zložka prítomná v lieku, alebo použitá na výrobu/prípravu lieku, nemá
terapeutický účinok,ale má funkciu nosiča-vehikula alebo základu. Dáva lieku vlastnosti
napr.stabilitu, vzhľad, biofarmaceutický profil, znášanlivosť pre pacienta a umožňuje výrobu
lieku. Na výrobu lieku sa zvyčajne používa viac ako jedna pomocná látka

Vehikulum - nosič liečiva, ktorý sa skladá z jednej alebo viacerých excipientov, je určené na
výrobu kvapalných liekov
Základ - nosič liečiva, ktorý sa skladá z jednej alebo viacerých excipientov, je určené na
výrobu polotuhých a tuhých liekov

farmaceutická pomocná látka (excipient) – funkcie:

- solubilizovať
- suspendovať
- zahusťovať
- zrieďovať
- emulgovať
- stabilizovať
- uchovávať
- farba
- chuť
- vôňa
- pretvára liečivo do účinnej a príťažlivej liekovej formy

5
Systematické delenie liekov a ich foriem:
Lieky s konvenčným uvoľňovaním liečiva
- liečivo sa uvoľňuje spôsobom, ktorý nie je zámerne zmenený
Lieky s riadeným uvoľňovaním liečiva:
- lieky, pri kt. sa rýchlosť alebo miesto uvoľňovania liečiva odlišujú od rýchlosti alebo miesta
uvoľňovania liečiva z liekov s konvenčným uvoľňovaním
- ide o zámerné uvoľňovanie liečiva osobitnou formuláciou alebo výrobným postupom.
Lieky s predĺženým uvoľňovaním liečiva:
- lieky s riadeným uvoľňovaním liečiva, z kt. sa liečivo uvoľňuje pomalšie ako z liekov s
konvenčným uvoľňovaním, pri aplikácii tou istou cestou, predĺženie sa dosiahne osobitnou
formuláciou alebo výrobným postupom.
Lieky s oneskoreným uvoľňovaním liečiva:
- lieky s riadeným uvoľňovaním z ktorých sa liečivo uvoľňuje oneskorene
Lieky s pulzovým uvoľňovaním liečiva:
- ide o lieky s riadeným uvoľňovaním, ale liečivo sa uvoľňuje postupne; osobitná formulácia a
výrobný proces
Parenterálne lieky s veľkým objemom
- sú to injekcie a infúzie dodávané v obaloch s nominálnym obsahom > 100ml
Parenterálne lieky s malým objemom
- sú to injekcie a infúzie dodávané v obaloch s nominálnym obsahom 100ml alebo menším
Liekové formy a ich latinské názvoslovie
lieky na perorálne použitie:
1) granuláty (Granulata)
- šumivé
- obalené
- acidorezistentné (gastrorezistentné)
- s riadeným uvoľňovaním
2) kapsuly (Capsulae)
- tvrdé
- mäkké
- kps perly
- acidorezistentné
3) kvapaliny na p.o použitie (Liquida peroralia)
- prášky a granuláty na p.o. roztoky a susp. ; v 6. zv. sú uvedené ako perorálne kvapalné lieky
( Preparationes liquidae peroralia)
- prášky a granuláty na perorálne® a suspenzie
- perorálne perorálne® , emulzie a suspenzie
- perorálne kvapky
- prášky a perorálne kvapky
- sirupy
- prášky a granuláty na sirupy
4) p.o prášky (Pulveres peroralia)
– šumivé prášky
5) tablety (Compressi)
- neobalené
- obalené
- šumivé
- rozpustné
- dispergovateľné
- gastrorezistentné
- tbl. s riadeným uv.
- tbl. na použitie v ústach

6
6) orálne lieky (Preparationes buccales)
- kloktadlá
- ústne výplachy
- gingiválne roztoky
- orálne roztoky a orálne suspenzie
- polotuhé orálne lieky (vrátane napr. Gingivalneho gélu, orálneho gélu, orálnej pasty)
- orálne kvapky, orálne aerodisp. a sublinguálne aerodisp.(vrátane orofaryngeálnej
aerodisperzie)
- tvrdé a mäkké pastilky
- lisované pastilky
- sublinguálne tablety a bukálne tablety
-orálne kapsuly
-mukoadhezívne lieky

lieky na vonkajšie použitie:

1) dermálne kvapalné lieky (Liquidum ad usum dermicum)
- šampóny
- liečivé peny (Musci medicati)
2) topické polotuhé lieky (Unguenta)
- masti
- krémy
- pasty
- gély
- kataplazmy (6. zv.)
- liečivé obklady (6. zv.)
3) topické prášky (Pulveres ad usum dermicum)
4) transdermálne náplasti (Emplastra trascutanae)
5) tyčinky (Stili) – sú určené na miestne použitie, uretrálne tyčinky a tyčinky na ukladanie do
rán

LIEKY SO ŠPECIFICKÝM POUŽIŤÍM:

- liečivé tampóny (Tamponae medicatae)
- liečivé žuvačky (Masticabilia gummis medicata)
- lieky na inhaláciu (Inhalanda)
- kvapalné lieky na inhaláciu
- lieky určené na premenu na paru
- kvapaliny na rozprašovanie
- lieky ba inhaláciu v tlakových obaloch
- prášky na inhaláciu
- lieky na výplachy (Preparationes ad irrigationem)
- lieky v tlakových obaloch (Preparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu)
- nosové lieky (Nasalia) - nosové instilácie a kvapalné nosové aerodisperzie
- nosové prášky
- nosové polotuhé lieky
- nosové výplachy (omývadlá)
- nosové tyčinky
- očné lieky (Ophtalmica) - očné instilácie
- očné locióny
- polotuhé očné lieky
- očné lamely
- prášky na očné instilácie a očné locióny

7
-parenterálne lieky (Parenteralia) - injekcie
- intravenózne infúzie
- koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie
- prášky na injekcie a intravenózne infúzie
- implantáty

-rektálne lieky (Rectalia) - čapíky

- rektálne kapsuly
- rektálne roztoky a suspenzie a emulzie
- rektálne peny
- liečivé rektálne tampóny
- polotuhé rektálne lieky
- prášky a tbl., na prípravu rektálnych roztokov a suspenzií
-ušné lieky (Auricularia) - ušné instilácie a aerodisperzie
- polotuhé ušné lieky
- ušné prášky
- ušné výplachy
- liečivé ušné tampóny
-vaginálne lieky (Vaginalia) - vaginálne gulôčky
- vaginálne tablety
- vaginálne kapsuly
- vaginálne peny
- vaginálne liečivé tampóny
- vaginálne roztoky, emulzie, suspenzie

NA VETERINÁRNE POUŽITIE
- premixy do liečivých kŕmnych zmesí na veterinárne použitie (Predmixta ad alimenta
medicata ad usum veterinarium)
- intramamálne lieky na veterinárne použitie (Preparationes intramammaria ad usum
veterinarium)
- intraruminálne telieska (Preparationes intraruminales)

JEDNODUCHÉ A NÁSOBNÉ LIEKOVÉ FORMY

(neviem, či to tu treba ale pre istotu to sem dávam)

Liekové formy podľa uvoľňovania liečiva delíme:

◦ Násobná lieková forma (Multiple dosage form)

- želatínová kapsula naplnená mikročasticami - hlavný nástroj zdokonaľovania technológií
perorálnych liekov
- sú upravené z hľadiska riadenia liberácie
- môžu byť lisované do matríc – buď membrány ostanú neporušené alebo sa porušia
pôsobením lisovacej sily, vzniká koherentná sekundárna membrána, ktorá zodpovedá za
priebeh a liberáciu
- za liekom môže byť označenie:

• CR – controlled release
• MD – modified
• SR – sustained
PREDĹŽENÉ/SPOMALENÉ
UVOĽŇOVANIE

8
◦ Jednodávková lieková forma (Unit dosage form)
-charakterizujú ju tableta ,obalená tableta(obdukteta), pelety (časticové systémy, sú
medziproduktom), retardety – ovplyvnenie liberácie liečiva v zmysle spomaľujúcom (retardujúci)

Typy retardiet:
→ Zásobníkový typ retardety – jadro + membrána (obal)
− Jednotková retardeta – tableta obalená polymérom
− Násobná retardeta – tvrdá želatínová kapsula naplnená mikročasticami, granulátmi
→ Matricový typ retardety

-podobu zásobníka môže mať jednoduchá lieková forma vzhľadom identická s obalenou tabletou
alebo častica transformovaná do finálnej násobnej liekovej formy – želatínovej tobolky

Liek ako disperzný systém, aplikačné cesty liekov

SYSTÉM:
= sústava - je vymedzená časť priestoru od svojho okolia oddelený myslenými alebo skutočnými
stenami (hranice systému). Systémy delíme jednak podla ich obsahu ale aj podla vlastností stien.
Termodynamicky je významná výmena energie a látky systému s okolím.
- izolovaný – nevymieňa s okolím nič
- uzavretý – nevymieňa látku ale môže vymieňať energiu
- adiabatický – uzavretý ale tepelne izolovaný
- otvorený – vymieňa energiu aj látku
- izochorický – má v dôsledku pevných stien stály objem ; izobarický – má stály tlak ;
izotermický – stála teplota

ZLOŽKA (komponenta) - charakterizuje vnútorný obsah systému z hľadiska látkového zloženia.

Každá chemicky nezávislá látka nachádzajúca sa v systéme predstavuje jednu zložku(komponentu).
Podľa počtu zložiek môže byť systém jednozložkový (unikomponentný) alebo viaczložkový
(multikomponentný).
Z hľadiska liekov sú dôležité práve viaczložkové systémy, najmä tie, kde sú zložky jedna v druhej
urč. spôsobom rozptýlené – patria k disperzným systémom.

FÁZA - je rovnorodá časť systému oddelená od iných častí ostrým(fázovým) rozhraním, na ktorom
sa fyzikálne alebo chemické vlastnosti menia skokom, nespojito
➢ jednofázový systém je rovnorodý (homogénny) – v každom bode má rovnaké fyzikálne a
chemické vlastnosti
➢ viacfázový systém je nerovnorodý (heterogénny) – pozostáva z viacerých homogénnych
oblastí oddelených ostrými rozhraniami
- fáza môže byť : plynná, kvapalná, tuhá

Jednozložkový systém môže byť :

➢ jednofázový (ľad, voda, para)
➢ dvojfázový (ľad + voda alebo voda + para)
➢ trojfázový (ľad + voda + para )
Viaczložkový systém môže byť jednofázový(voda+etanol)

DISPERZIE:
- sú látkové systémy charakteristické tým, že v homogénnej a spravidla súvislej fáze jednej látky sú
rozptýlené častice inej látky (alebo inej fázy rovnorodej látky)
9
- súvislá spojitá fáza (kontinuálna) sa nazýva dispergujúca fáza (prostredie alebo DISPERGENS)-
vonkajšia a v nej rozptýlené čiastočky sú dispergovanou fázou (DISPERSUM) - vnútorná
- podľa skupenstva spojitej fázy delíme systémy na: a) plynné
b) kvapalné
c) tuhé

- liek je disperzný systém, kt. obsahuje LČ a PL

- rozdelenie:
➢ homogénne - ak sú ich vlastnosti vo všetkých častiach sytému rovnaké
➢ heterogénne - zlož. z 2 a viac homog. častí rozdelených rozhraním

- jednofázové a viacfázové - je to dané počtom homogénnych častíc v heterogénnom systéme

- homogénna časť heterogénneho systému => fáza
- každá fáza sa môže skladať z 1 alebo viac zložiek
vonkajšia - dispergujúce prostredie
vnútorná - disperg podiel
- fázy môžu byť:
spojité (koherentné)
nespojité (inkoherentné)
-keď sú častice disperzného systému:
rovnakého tvaru - monoformný
rozdielneho tvaru - polymorfný
rovnakej veľkosti - monodisperzný
rôznej veľkosti - polydisperzný

Rozlišujeme lieky:
homogénne (všetky vlastnosti rovnaké) a heterogénne (súčasti rozdelené rozhraním)
monoformné (rovnaký tvar) a polymorfné (rozdielny tvar)
jednofázové a viacfázové podľa počtu homogénnych častí heterogénneho systému
monodisperzné (častice rovnakej veľkosti) a polydisperzné (častice rôznej veľkosti)

Na základe veľkosti dispergujúcich častíc rozdeľujeme:

molekulové (iónové) disperzie
➢ častice sú menšie ako 1 nm - sú homogénne, jednofázové
➢ patria sem: zmesi plynov, kvapalín, ako aj pravé roztoky tuhých látok
koloidné disperzie
➢ častice od 1 nm do 1μm – sú na prechode medzi homogénnymi a heterogénnymi systémami
➢ väčšinou sú polydisperzné, zväčša termodynamicky nestále(zhlukujú sa a sedimentujú)
➢ koloidné roztoky(inkoherentné) – delia sa na :
- molekulové koloidy = roztoky makromolekúl(roztok želatiny)
- roztoky asociačných koloidov = zhluky menších molekúl a iónov

➢ koloidné sóly – inkoherentné

➢ koloidné gély – koherentné
hrubé disperzie
➢ častice > 1μm - sú heterogénne – zložené najmenej z dvoch fáz
➢ napr. suspenzie, emulzie, peny

Podľa skupenstva látok delíme LIEKY na :

- plynné - aerodisperzie
- kvapalné - lieč. roztoky
- polotuhé - masti, krémy, pasty – také, ktoré stekutejú miernym zvýšením teploty alebo uplatnením
vonkajšej sily(hranica toku)
10
- tuhé – prášky, zásypy, tbl.

Liek ako aplikačný systém:

Liečivo sa pretvára na liek z dôvodu uľahčenia podania:

LIEKY GASTROINTESTINÁLNE
➢ Orálne - bukálna a linguálna (sublinguálna) → liek sa vkladá pod jazyk (s miestnym alebo
sytémovým účininkom), absorpcia z ústnej dutiny je dobrá, nástup úč. rýchly, zamedzuje sa
pôsobeniu žalúdočnej šťavy
➢ Perorálne - vstrebávanie LČ v žalúdku a v čreve, ide väčšinou o látky pôsobiace systémovo,
technologicky je možné absorbciu LČ presunúť do tenkého až hrubého čreva, liečivá sa
dostávajú do pečene kde sú metabolizované (first pass efect)

LIEKY PARENTERÁLNE
Lieky, ktoré sa dostanú do organizmu po prekonaní kožnej bariéry, najčastejšie injekčnou ihlou(i.m.,
s.c., i.v.)

LIEKY TOPICKÉ - aplikujú sa na kožu alebo do telových dutín

- aplikácia na vonk. pokrývku tela a do tel. dutín
- najväčšia časť pôsobí na kožu - dermálne
- ďalej – ušné, nosové, očné, rektálne, vaginálne
- väčšinou pôsobenie miestne
- so systémovým účinkom: transdermálne, inhalačné

Aplikačné cesty:
- per os
- sublinguálna
- i.m.
- i.v.
- s.c.
- i.d.-intradermálna
- i.med.-intramedulárna
- i.card.-intrakardiálna
- i.a. - do tepny
- i.p.-do brušnej dutiny
- i.lumb.- do miechy
- intrapleurálna–do pohrudnice
- intracerebrálna–do mozgu
- intranasálna
- intrabulbálna
- rektálna

11
2.Farmaceutické pomocné látky-konštitutívne pomocné látky(základy, vehikulá).
Voda v technológii liekových foriem. Príprava vody na farmaceutické použitie

Farmaceutická pomocná látka (excipient) je chemicky jednotná alebo nejednotná látka, ktorá
v množstve používanom na výrobu alebo prípravu sama nemá terapeutický účinok, ale umožňuje
alebo uľahčuje výrobu alebo prípravu lieku, jeho podávanie. Zlepšuje jeho kvalitu, stabilitu
a biologickú dostupnosť liečiva obsiahnutého v lieku.
Pomocné látky sú látky(iné ako liečivá), ktoré boli uplatnené v liekovej forme, je dokázaná ich
bezpečnosť a sú použité kvôli technológii prípravy liekov, zvýšeniu stability liečiva a liekovej formy,
zvýšeniu stability liečiva a liekovej formy, ovplyvneniu biologickej dostupnosti, akceptovateľnosti
pre pacienta, identifikácii produktu a zvýšeniu celkovej bezpečnosti a efektívnosti liekov počas
skladovania a používania.
Konštitutívne pomocné látky sú excipienty stabilizujúce fyzikálne a chemické vlastnosti
liekových foriem, upravujú zmyslové vnímanie a upravujú z technického hľadiska. Umožňujú výrobu
liekovej formy, dávajú jej „tvar“.
Konštitutívne pomocné látky sa nazývajú „Základy“ a môžu byť:
1. Základy roztokov (hydrofilné, hydrofóbne rozpúšťadlá)
2. Základy pre masti, krémy, pasty
3. Základy pre čapíky, vaginálne prípravky
4. Základy granúl, tabliet, poťahovaných tabliet
5. Základy pre dermálne prášky
6. Plynné zložky aerodisperzií

1. Kvapalné lieky z hľadiska konštitutívnych pomocných látok

Vehikulá sú hydrofilné(polárne/semipolárne) alebo hydrofóbne(nepolárne).
Dispergens je kvapalina
Disperzum môže byť: -plyn(roztoky, peny)
-kvapaliny(roztoky, emulzie)
-tuhé látky(roztoky, suspenzie)
Podľa mikrobiologickej kvality liekovej formy vehikulum je mikrobiologicky nezávadné alebo
sterilné alebo sterilné a apyrogénne.

Základy roztokov
● Hydrofilné rozpúšťadlá
o voda
o etanol
o propylénglykol
o butylénglykol
o polyetylénglykol
o glycerol
● Hydrofóbne rozpúšťadlá
o prírodné a syntetické oleje
o isopropylmyristát, izopropylpalmitát, etyloleát
o tekutý parafín
o benzylalkohol
o organické rozúšťadlá(izopropanol, acetón, éter)

Hydrofilné rozpúšťadlá
VODA

12
 Je ľahko dostupná, fyziologická. Používa sa ako rozpúšťadlo, dispergujúca fáza, na čistenie
a umývanie obalov a zariadení.
Výhody: -potenciál rozpúšťania ako u žiadneho iného rozpúšťadla(vodíkové väzby)
-bez chuti, zápachu, prirodzená pre organizmus, nevyhnutná pre biochemické procesy,
netoxická
-kvapalná pri izbovej teplote
-nehorľavá
-lacná
Nevýhody: -neselektívne rozpúšťadlo, úprava zmiešaním inými rozpúšťadlami
-vhodné prostredie pre mikroorganizmy(sterilizácia, konzervačné látky)
-podporuje väčšinu chemický reakcií(hydrolýza, oxidácia, enzymatické reakcie)-
z toho vyplýva nestabilita liekov
- veľká spotreba tepla počas odparovania

Voda podľa Ph.Eur. sa delí na:

● Voda na prípravu extraktov(Aqua ad extracta praeparanda)
-kvalita je rovnaká ako kvalita vody, čistenej vody alebo vody určenej na ľudskú spotrebu
s kvalitou definovanou v smernici 98/83/ ES
● Voda čistená(Aqua purificata)
-voda na prípravu liekov, ktoré nie sú určené na sterilné a apyrogénne použitie
● Voda vysoko čistená (Aqua valde purificata)
-voda určená na použitie pri príprave liekov, kde je potrebná voda s vysokou biologickou kvalitou
okrem prípadov, keď sa vyžaduje na injekciu. Nemusí byť sterilná, výroba z vody pre ľudskú
spotrebu, použitie na roztoky na dialýzu.
● Voda na injekciu(Aqua ad iniectabile)
-voda na prípravu liekov na parenterálne podanie. Pripraví sa z čistenej vody destiláciou

ETANOL
Etanol je dôležité farmaceutické rozpúšťadlo. Používa sa v niekoľkých koncentráciách ako zmes
s vodou. Základ pre roztoky na vnútorné a vonkajšie podávanie, rozpúšťadlo na extrakty
a prípravu tinktúr.

Výhody: -široká schopnosť rozpúšťania a miešateľnosť- etanol rozpúšťa alkaloidy, prchavé

oleje, prírodné gumy a živice, organické kyseliny, chlorofyl, niekoľko sacharidov, glykozidy,
polyfenoly-taníny atď. Etanol je miešateľný s vodou, glycerolom, éterom, chloroformom,
acetónom, ricínovým olejom.
-je možné ním regulovať rozpustnosť liečiv v zmesiach s vodou
-inhibuje mnohé chemické reakcie-zabezpečuje stabilizáciu liekov
-netoxický v dávkovaní používanom na liečbu
-v koncentrácii najmenej 20% etanolu má konzervačné vlastnosti, inhibuje rast
mikroorganizmov
-teplo potrebné na odparenie je oveľa menšie ako u vody

Nevýhody: -vysoká cena(daň) – substituovaný denaturovaným etanolom(liehom)

-volatilita, horľavosť
-nestabilita v kontakte s oxidantmi

Etanol podľa Ph.Eur.:

● Etanol 96% (Ethanolum 96 per centum)
● Etanol bezvodý (Ethanolum anhydricum)
Iné druhy etanolu používané vo farmaceutickej praxi:
13
 Ethanol 85% (Spiritus concentratus)
Ethanol 60% (Spiritus dilutus)
Ethanol,denaturated (Spiritus cum benzino denaturatus)

PROPYLÉNGLYKOL
Chemicky 1,2- propándiol. Miešateľný s etanolom, vodou, chloroformom, éterom, nemiešateľný
s olejmi. Netoxický, rýchlo sa metabolizuje a eliminuje z organizmu. Aj pri nízkej koncentrácii
má baktericídny účinok. Dôležité rozpúšťadlo pre sulfónamidy, kyselinu acetylsalicylovu,
barbitály, benzokaín, tymol, mentol, gáfor, vitamíny, steroly atď.

BUTYLÉNGLYKOL
Chemicky 1,3-butándiol.
Rozpustný vo vode a etanole.
Solubilizačné činidlo.
Nízka toxicita, parenterálna aplikácia
V kombinácii s propylénglykolom rozpúšťa meprobamát

POLYETYLÉNGLYKOLY, MAKROGOLY
Sú to polyméry etylénoxidu.
● Tekutiny(PEG 200-600), polotuhé látky, tuhé látky(PEG 1000-10 000), v závislosti od
molekulovej hmotnosti
Sú hygroskopické, miešateľné s vodou a glykolmi, nerozpustné v olejoch a v éteri.
Netoxické, používané v parenterálnych prípravkoch, ako základy pre hormóny, digitoxín,
rezerpín, benzodiazepíny atď.

GLYCEROL 85%
Chemicky 1,2,3-propántriol
Viskózna, číra, bezfarebná, sladká tekutina, miešateľná s vodou a etanolom, netoxická.
Solubilizačné činidlo, zložka rozpúšťadiel pri extrakcii tanínu, spomaľuje oxidáciu tanínov.
Má mierny dráždivý účinok na pokožku, enhancer penetrácie. Koncentrácia v parenteráliách by
nemala prekročiť 5%- hemodialýza.

Hydrofóbne rozpúšťadlá
PRÍRODNÉ A SYNTETICKÉ OLEJE( OLEA PINGUIA)
Zmesi triacylglycerolov mastných kyselín: Amygdalae oleum, Helianthi annui oleum, Jecoris
aselli oleum, Lini oleum, Olivae oleum, Rapae oleum, Ricini oleum, Sesami oleum, Soiae oleum,
Tritici aestivi oleum

ISOPROPYLPALMITÁT(C16), IZOPROPYLMYRISTÁT(C14)- (ISOPROPYLIS

PALMITAS, ISOPROPYLIS MYRISTAS)
Nerozpustné vo vode, rozpustné v etanole. Stabilné voči hydrolýze, oxidácii. Rozpúšťadlá pre
steroidy, vitamíny, suspenzie antibiotík.

PARAFÍN KVAPALNÝ(PARAFFINUM LIQUIDUM)

Zmes nasýtených kvapalných uhľovodíkov s teplotou varu nad 360 C, viskozitou 110-230 MPa.s
PARAFÍN ĽAHKÁ KVAPALINA(PARAFFINUM PERLIQUIDUM)
Viskozita 25-80 MPa.s
Rozpúšťadlo a zložka masťových základov a emulzií.

BENZYLALKOHOL(ALCOHOL BENZYLICUS)
Rozpustný vo vode, etanole a olejoch.
14
 Antiseptický, konzervačný, lokálny anestetický účinok
Solubilizátor pre steoridy, na zníženie viskozity olejových injekcií
Nad 5% dráždivý

ORGANICKÉ ROZPÚŠŤADLÁ-izopropanol, acetón, éter, chloroform

Zvyčajne nie sú prítomne v konečnom lieku
Používajú sa v rôznych technologických operáciách(rozpúšťanie hydrofóbnych zložiek pred
pridaním do hydrofilného systému, mikroenkapsulácia, poťahovanie filmom)

2. Polotuhé lieky z hľadiska konštitutívnych PL

Základy sú hydrofilné(polárne/semipolárne) alebo hydrofóbne(nepolárne).
Dispergens1 fázové alebo 2 fázové
Disperzum môže byť: -kvapaliny(roztokové masti, emulzné masti)
-tuhé látky(roztokové masti, suspenzné masti)
Polotuhé lieky môžu byť: 1 fázové, 2 fázové a 3 fázové.
Podľa mikrobiologickej kvality liekovej formy je základ mikrobiologicky nezávadný alebo
sterilný alebo sterilný a apyrogénny.

● Hlavná časť mastí, krémov a pastovitých základov

o voda
o uhľovodíky
o mastné alkoholy, mastné kyseliny
o triacylglyceroly
o vosky
o Silikóny
-polyoly(glycerol, propylénglykol,makrogoly)
o polyméry-gélotvorné látky
UHĽOVODÍKY
● Parafín kvapalný(Paraffinum liquidum)
Zmes nasýtených kvapalných uhľovodíkov s teplotou varu nad 360 C, viskozitou 110-230 MPa.s

● Parafín ľahká kvapalina (Paraffinum perliquidum)

Viskozita 25-80 MPa.s
Rozpúšťadlo a zložka masťových základov a emulzií.

● Tuhý parafín (Paraffinum solidum)

● Parafín biely mäkký (Vaselinum album)
● Parafín žltý mäkký (Vaselinum flavum)
Zmes kvapalných a tuhých alifatických, rozvetvených a cyklických uhľovodíkov. Fyzikálne
vlastnosti závisia od vzájomných pomerov.
-chemicky nezávislé, stabilné, nedráždivé, vhodné reologické vlastnosti, nízka cena, dobrá
dostupnosť
-nekompatibilné s kožnými lipidmi
-penetrácia je posilnená okluzívnym obäzom
● Platibase
Roztok polyetylénu (Mw=21000) v kvapalnom parafíne

MASTNÉ ALKOHOLY, MASTNÉ KYSELINY

● Cetylalkohol (Alcohol cetylicus), Stearylalkohol (Alcohol stearylicus), Cetostearylalkohol
(Alcohol cetylicus et stearylicus)
-časť komplexných emulgátorov, často používané v zmesi s aniónovými emulátormi (Alcohol
cetylicus et stearylicus)
15
 -použitie v prípravkoch s tekutými kryštálmi(zvýšená stabilita a hydratácia krémov)
● Kyselina stearová(Acidum stearicum)
-vytvorenie emulgátorov ´in situ ´
-úprava pH, zvýšenie viskozity olejovej fázy vo V/O krémoch

TRIACYLGLYCEROLY
● Prírodné triglyceridy
-estery glycerolu a mastných kyselín ( nasýtené: stearové, palmitové, myristové, laurové
nenasýtené: olejové, ricínolejové, linolové, linolenové, arachidónové)
- tuhé, tekuté
-olivový olej, slnečnicový olej, mandľový olej, sójový olej, arašidový olej, olej z tresčej pečene,
bravčový tuk(Adeps suilus stabilisatus)
-nízka stabilita, oxidácia, tvorba peroxidov→ hydrogenované oleje a tuky
● Semisyntetické a syntetické triglyceridy
-pripravujú sa esterifikáciou glycerolu purifikovanými mastnými kyselinami
-pevný tuk (Adeps solidus)
-obsahuje moni- a diglyceroly → emulgačné vlastnosti

VOSKY
● Vosky-estery mastných kyselín s mastnými alkoholmi
-zvyčajne pevné látky, kompatibilné s lipidmi kože
-úprava viskozity a konzistencie polotuhých látok
Biely vosk, žltý vosk (Cera alba, cera flava)
-modifikátory viskozity
Cetaceum - látka získaná z veľryby, zo spermií
-modifikátor viskozity a konzistencie
Semisyntetické vosky- cetylpalmitát(cetylis palmitas)-substitúcia Cetacea

SILIKÓNY
● Dimeticons
-nemiešateľné s uhľovodíkmi, tvoria 10-50 % bázy
-vysoká hydrofóbnosť, nelepkavé, umožňuje pokožke vylučovať pot
-vzhľadom na molekulovú hmotnosť sú : kvapaliny, polotuhé látky, tuhé látky
- excipienty vo vlasovej kozmetike, antiperspiranty

POLYOLY(glycerol, propylénglykol, makrogoly)

POLYMÉRY- gélotvorné látky
-škroby
-deriváty celulózy(metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza,
hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza,...)
-akryláty ( karboméry- Carbopol® 940, 980, ETD2020, Ultrez 20, Ultrez 21) – je potrebná
neutralizácia
● Základy pre oleomasti:
o biely+žltý vazelín
o zmes vazelíny, tekutého parafínu a vosku
o zmes slnečnicového oleja a bravčovej masti
o zmes cetylalkoholu, bieleho vosku a bravčovej masti
● Základy pre hydromasti
o makrogolové- pripravujú sa zmiešaním makrogolu 300 a 1500 v pomere 1:1

● Emulgujúce základy pre hydrokrémy

16
o neoaquasorb-obsahuje tekutý a tvrdý parafín, cetylstearylalkohol, stearín, komplexný emulgátor
s konzervačnou látkou
o ambiderman- obsahuje tekutý a tvrdý parafín, komplexný emulgátor, gelotvorné látky
(karbomér), trolamín, konzervačné látky s vodou

● Emulgujúce základy pre oleokrémy, tzv. základy absorpčné

-zmes vazelíny s voskom z ovčej vlny
o synderman- prevládajú v ňom alifatické uhľovodíky, emulgátory a vosky, tvoria s vodou alebo
vodnými roztokmi emulzie typu v/o, alebo môžu byť použité ako bezvodné základy pre masti
s liečivami rozpustnými v tukoch alebo suspendovanými
● Základy pre hydrogély
-škrobový hydrogél, metylcelulózový(neiónový), polyakrylátový(sú citlivé na elektrolyty)

Funkčné typy MZ, KZ a gélových základov:

Rozlišujú sa základy pre: -oleomasti / hydromasti
-emulgujúce základy pre hydrokrémy/oleokrémy
-pre hydrogély

3. Základy pre čapíky, vaginálne prípravky

Látky rôzneho pôvodu, ktoré môžu byť stlačené alebo odlievané. Teplota topenia asi 35 C
s ostrým prechodom z tuhej do kvapalnej formy a naopak. Viskozita kvapalného stavu musí byť
dostatočne vysoká, aby sa zabránilo usadzovaniu API. Zväčšuje kontrakciu počas tuhnutia, nelepí
sa na steny foriem.

● Delenie základov:
a. Nerozpustné vo vode – mono-,di, triglyceridy
b. Rozpustné vo vode – makrogoly, gély, glycerogély, želatíny a mydlá
c. Disperzibilné vo vode(dispergovateľné) - emulgátory s vhodnými vlastnosťami(POE-4-sorbitan-
stearát, POE-stearáty), zvyčajne v zmesiach s tukmi
Nerozpustné základy čapíkov :
Kakaové maslo
V minulosti jediný základ pre čapíky s teplotou topenia 32-35 C.
Nevýhody: -citlivý na kyslik (obsah nenasýtených mastných kyselín)
-polymorfizmus (6kryštálových modifikácií, len p-modifikácia má teplotu topenia 34
C, ostatné menej ako 20 C.
-nízka kontrakcia objemu, lepenie čapíkov na formy
Tuhý tuk (Adeps solidus)
-semisyntetický tuk, preesterifikácia triglyceridov z kokosového oleja
-esterifikácia glycerolu pomocou ( hydrogenovaných) mastných kyselín
-môžu obsahovať aj mono- a diglyceridy
-uspokojivý objem kontrakcie
-stabilita počas zahrievania
-chemická stabilita

4. Tuhé lieky s hľadiska konštitutívnych PL

Pomocné látky tabliet: plnivá, spojivá, rozvolňovadlá, klzné látky, antiadhezíva
-//- šumivých tabliet: plnivá, spojivá, rozvolňovadlá, klzné látky, antiadhezíva + kyslá zložka +
zásaditá zložka
● Základy granúl, tabliet, poťahovaných tabliet
⮚ Plnivá (riedidlá)
-doplňujú hmotnosť práškov, granúl a tabliet na technologicky prijateľnú hodnotu, vytvoria
hmotnosť poťahu
17
 -podporujú stlačiteľnosť hmotnosti tablety
-neinhibujú dezintegráciu granúl/tabliet

Laktóza(Lactosum, Saccharum lactis)

-disacharid galaktóza-glukóza
-rozpustný vo vode, nerozpustný v etanole
-bezvodý, monohydrát, aglomerovaný(sušený rozprašovaním)
-používané ako riedidlo v triturovaných a titrovaných práškoch, počas plnenia perorálnych
práškov do želatínových kapsúl
-aglomerovaná laktóza – dobré tokové vlastnosti, priame kompresie
-stálosť, dobrá dezintegrácia tabliet
-časom sa zvyšuje tvrdosť tabliet, Maillardova reakcia

Škroby (kukuričný, zemiakový, ryžový, pšeničný-Maydis, Oryzae, Solani, Tritici amylum)

-polysacharid -Glu-Glu-
-nerozpustný vo vode(amylopektín), pri vyššej tvorbe hydrogélov
-často mikrobiologicky kontaminované
môže byť aj: plnič, ale aj dezintegrátor, spojivo(hydrogél), klzná látka

Modifikované škroby(čiastočne hydrolyzované, predželatínované-Amylum pregelificatum)

-vyšší podiel rozpustný vo vode
-zmiešaný s inými pomocnými látkami(MCC, koloidný oxid kremičitý) na zlepšenie stlačiteľnosti

⮚ Spojivá(Binders)
-vytvárajú súdržnosť s práškovou zmesou liečivých zložiek → tvorba aglomerátov, granulátov
⮚ Látky podporujúce rozpad
-podporovať rozpad granúl/tabliet
⮚ Klzné látky, mazadlá, antiadhezívne látky
-vylepšujú tokové vlastnosti tabletoviny
-znižujú trenie medzi tabletami a lisovnicou
-neinhibujú dezintegráciu granúl/tabliet
⮚ Excipienty na poťahovanie filmom
Tvoria poťah poťahovaných tabliet

● Základy kapsúl
Pomocné látky kapsúl: želatína, voda, glycerol(HMPC,Pullulan), plnivá, klzné látky pre tuhé
kapsuly
Zvyčajne oleofilné vehikulum pre mäkké kapsuly

⮚ Plnivá
Celulóza mikrokryštalická (Cellulosum microcritallinum)
Jedna z najlepších pomocných látok na priamu kompresiu. Má vynikajúcu stlačiteľnosť. Je
vyrobený z drevenej buničiny mechanickým drvením a sušením, Mw cca. 36000. Majú rôzne
stupne podľa veľkosti častíc, obsahu vlhkosti, hustoty a rôzne značky Avicel, Vivacel, Vivapur.
Má väčšiu citlivosť na vlhkosť ako iné plnivá, vplyv na stlačiteľnosť a vlastnosti tabliet. Tvorí
rôzne zmesi so sodnou soľou karboxymetylcelulózy(suspenzie, modifikátory viskozity). Drahšie
ako iné pomocné látky

Celulóza práškovaná(Cellulosi pulvis)

18
 Mw cca.243 000
Biely prášok nerozpustný vo vode, etanole, kyselinách, organických rozpúšťadlách. Stabilná, ak je
správne skladovaná.

Sacharóza(Saccharum)
-disacharid Fru-Glu
-rozpustný vo vode, veľmi málo rozpustný v etanole
-filtrátor (hlavne v oriblets?), spojivo (vodný roztok), zlepšenie chuti
-zvyšovanie času rozpadu počas skladovania

Sorbitol,manitol
-alkoholy sacharózy rozpustné vo vode
-orálne, žuvacie tablety, pocit „chladenia“
-maskovanie chute
-sorbitol- hygroskopický
-práškované→granulácia
-aglomerované, sušené rozprašovaním → priame stlačenie

Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého(Calcii hydrogenphosphas dihydricus)

● Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý(Calcii hydrogenphosphas anhydricus)
-hlavne na priamu kompresiu
-nehygroskopický
-menej vhodný pre API citlivé na vyššie pH(7,4)
-abrasívny, odporúčaný je lubrikant
-nekompatibilný s APU citlivými na vápnik( TTC, antibiotiká)

● Dihydrát síranu vápenatého(Calcii sulfas dihydricus)

-na granuláciu

⮚ Spojivá
Škroby(Amyla)
Vo forme hydrogélu
Želatína(Gelatina)
Vo forme roztoku

Celulózové deriváty
● metylcelulóza
● sodná soľ metylcelulózy
● hydroxypropylmetylcelulóza (Hypromellosum)
● hydroxypropylcelulóza

Sacharóza, glukóza
-granule a tablety, dlhší čas dezintegrácie
Kyselina alginová (Acidum alginicum)
-vo forme disperzie
Povidón-polyvinylpyrolidón
-rozpustný vo vode a tiež v etanole
-dobrá stlačiteľnosť
Škrobový sirup
-zmes glukózy, dextrínu, maltózy atď.
Pripravený kyslou alebo enzymatickou hydrolýzou škrobu
Binder pre cukrom obalené tablety
19
⮚ Látky podporujúce rozpad tabliet- rozvolňovadlá
-podpora rozpadu tabliet, rozpúšťanie a vstrebávanie API
Môžu byť pridané: extragranulárne ( po granulácii)
Intragranulárne (pred granuláciou)- škroby, modifikované škroby,
mikrokryštalická celulóza na 10%

o Superrozvolňovadlá (Superdisintegrants)
- Sodná soľ kroxykarmelózy(Carmellosum natricum conexum)
- Krospovidón(Crospovidonum)
- Škrobový glykolát sodný( Carboxymethylamylum natricum)
- Nerozpustné vo vode, častice napučiavajú a zvyšujú ich objem

⮚ Klzné látky, mazivá, antiadhezívne látky

Zlepšujú tokové vlastnosti tabletoviny ´vyhladzovaním´povrchu častíc.( klzné látky)
Zmenšuje trenie medzi tabletami a lisovnicou(mazivá)
Inhibuje lepenie tabliet na razidlá(antiadhezívne látky)
Klzné látky(Glidants)
-silica koloidná bezvodá (Silica colloidalis anhydrica)
-kukuričný škrob
-talcum

Lubrikanty(mazivá), antiadhezívne látky

-horečnatý alebo vápenatý stearát(Magnesii, Calcii stearas)
-Matenec (Talcum)
-Stearylfumarát sodný- rozpustný vo vode
-Makrogoly- rozpustné vo vode
-Chlorid sodný, benzoát sodný- rozpustný vo vode

⮚ Látky na poťahovanie filmom

● Polyméry na poťahovanie filmom
o metylakryláty( enterosolventné nátery), roztoky v organických rozpúšťadlách, vodné disperzie
o deriváty celulózy (nátery na báze vody MC, HPMC-methylcellulosum, hypromellosum), poťahy
na báze organických rozpúštadiel EC(ethylcelulosum) a poťahy mikročastíc
o acetátftalát celulózy- nerozpustný vo vode, enterosolventná vrstva
Plastifikátory- znižujú krehkosť a krehkosť náteru
o makrogoly
o trietylcitrát, dibutylftalát
o ricínový olej hydrogenovaný

5. Základy pre dermálne prášky

Práškové zmesi niekoľkých zložiek schopné absorbovať hydrofilné a lipofilné kvapaliny, priľnavé
na pokožku
● Mastenec (Talc)- často obsahuje patogény, musí byť sterilizovaný, môže spôsobiť granulómy
(chronický zápal)
● Oxid zinočnatý (Zinci oxidum)- absorbuje oleje a vodu, adstringentné
● Kaolín (Kaolinum ponderosum- Bolus alba) – hydratovaný kremičitan hlinitý, absorbuje oleje
a vodu
● Bentonit- väčšinou montmirriloit, hydratovaný kremičitan hlinitý + ióny Na, Mg, Ca, Fe, líši sa od
kaolínu vo vnútornej kryštalickej štruktúre, môže napučať
20
● Aluminium magnesium silicas- zmes montmorilonitu a saponitu, podobné vlastnosti ako bentonit
● Oxid horečnatý (Magnesii oxidum)- dobrá priľnavosť na pokožku, absorbuje vodu, zlé tokové
vlastnosti
● Oxid titaničitý- vynikajúce krycie vlastnosti, nezávislé, neutrálne
● Silica, koloidný bezvodý- dobrá priľnavosť, zlepšuje tečúce vlastnosti, vynikajúcu absorpciu vody
a olejov
● Stearáty (napr. Magnesii stearas)- zlepšujú priľnavosť na pokožku
● Škroby- zriedka, riedidlo

6. Plynné zložky aerodisperzií

Dispergens – hnací plyn
Disperzim – jadro- rôzne plyny, kvapaliny(roztoky, koloidy, emulzie suspenzie) alebo tuhé
práškovité častice.
Aerodisperzie: disperzná fáza = plyn (vzduch)
o Hmla – rozptýlená fáza je kvapalina
o dym – rozptýlená fáza je pevná látka
o aerosol = aerodisperzia s časticami ≤ 1 mikrom
o aerodisperzie sa získavajú z tlakových nádob vďaka pohonným látkam: propelenty
o skvapaľniteľné
o neskvapaľniteľné, stlačiteľné

● Skvapaľniteľné propelenty
-tekutiny- pri izbovej teplote a tlaku menej ako 106 Pa
-vyváženosť medzi kvapalnou a plynnou fázou umožňuje stabilný tlak, rovnomerné a pravidelné
dávkovanie v priebehu času, štandardná veľkosť častíc aerosólu
● halogénované parafíny: fluórované a chlórované deriváty metánu, etánu, propánu(CCl3F,
CCl2F2,C2H2F4,C3HF7)
-negatívny vplyv na atmosféru(chlór)
● uhľovodíky: propán, bután, izobután, dimetyléter
-horľavé
● Neskvapaľniteľné propelenty
-dusík, oxid uhličitý, oxid dusný(N2O)
-nepravidelný tlak → nepravidelné dávkovanie a veľkosť častíc
-chemicky aktívny(CO2 )

Najväčšie riziká, opatrenia

● Krížová kontaminácia pri preprave
● Zmiešanie produktov resp. šarží u distribútora
● Skladové podmienky distribútora
● Krížová kontaminácia pri rozplňovaní
Opatrenia: dokumentácia, sledovateľnosť produktov a dát.
Direktíva EU (1999) týkajúca sa „ farmaceutických východiskových látok“ surovín, vrátane
liečiv.

Požiadavky na pomocné látky

● Stabilita
● Definované zloženie
● Dostatočná čistota(chemická a mikrobiologická)
● Cenová dostupnosť
● Indiferentné voči liečivu
● Biologicky inaktívne, dobre znášané organizmom

21
 Nové pomocné látky pre modern liekové formy
● Biopolyméry
● Deacetylovaný saponín
● Derivát bradykinínu
● Enoxaparím, heparín
● Fosfolipidy
● Galakturónová kyselina
● Hyalurónová kyselina
● Spermidín
● Sfingomyelín
● Squalén
● Transferin
● Tyloxapol

Voda v technológii liekových foriem. Príprava vody na farmaceutické použitie

Voda sa ako rozpúšťadlo vyskytuje buď sama alebo v binárnych a viaczložkových zmesiach s inými
rozpúšťadlami.
Pre svoju dostupnosť a fyziologickú povahu je Aqua purificata najrozšírenejšou a najpoužívanejšou
pomocnou látkou s veľkou rozpúšťacou kapacitou bez chuti a zápachu. Platí to pre lieky všeobecne
a pre parenterália obzvlášť.
Je v nich:
a) Rozpúšťadlom
b) Disperzným prostredím
c) Uplatňuje sa pri čistení obalov, prístrojov a zariadení
Ako rozpúšťadlo je zložkou roztoku, ktorá hmotnostne alebo objemovo prevažuje.
Voda sa získava z pitnej vody niekoľkými jednoduchými alebo kombinovanými technologickými
postupmi. Pitná voda musí zodpovedať príslušným normám z hľadiska úpravy je dôležitá jej tvrdosť.
Celková tvrdosť vody je súčtom prechodnej tvrdosti(hydrogenuhličitanovej, varom odstrániteľnej)
a trvalej tvrdosti(síranovej, varom neodstrániteľnej). Nadmerná tvrdosť má za následok tvorbu
vodného kameňa v destilačných prístrojoch- zníženie trvanlivosti membrán v prístrojoch pre reverznú
osmózu.
Výhody: -potenciál rozpúšťania ako u žiadneho iného rozpúšťadla(vodíkové väzby)
-bez chuti, zápachu, prirodzená pre organizmus, nevyhnutná pre biochemické procesy,
netoxická
-kvapalná pri izbovej teplote
-nehorľavá
-lacná
Nevýhody: -neselektívne rozpúšťadlo, úprava zmiešaním inými rozpúšťadlami
-vhodné prostredie pre mikroorganizmy(sterilizácia, konzervačné látky)
-podporuje väčšinu chemický reakcií(hydrolýza, oxidácia, enzymatické reakcie)-
z toho vyplýva nestabilita liekov

Voda vysokej čistoty

Spĺňajú požiadavky na vodu úplne zbavenú rozpustných solí demineraliáciou, reverznou osmózou,
destiláciou prípadne niekoľkonásobnou destiláciou a zbavenú mikróbov sterilizáciou.
Chemická čistota vody sa sleduje meraním elektrickej vodivosti, tá je závislá na množstve solí
rozpustených vo vode. Nerozpustné alebo z vody vylúčené soli a ďalšie nečistoty sa na ich hodnotách
výraznejšie neprejavujú. Základná jednotka elektrickej vodivosti je siemens(S), prevrátenou hodnotou
je elektrický odpor ohm. Vysoká čistota je limitovaná aj požiadavkami na mikrobiologickú kvalitu.
Čistá voda <0,8, apyr.v.<0,3 mSm-1

Aqua purificata – čistená voda

22
Synonymami sú demineralizovaná alebo destilovaná. S výnimkou odôvodnených a prípustných
prípadov sa používa na prípravu liekov, ktoré nemusia byť sterilné a apyrogénne.
Príprava: z pitnej vody destiláciou, iónomeničmi alebo inou vhodnou metódou. pH = 5,0-7,0
Môže obsahovať maximálne 102 aeróbnych kolónie tvoriacich MO v 1 ml.
Čistená voda na prípravu dializačných rotokov môže obsahovať najviac 0,25 I.J. bakteriálnych
endotoxínov.

Aqua ad iniectabilia – voda na injekciu

Je určená na prípravu parenterálnych liekov (voda v zásobníkoch) alebo na riedenia a rozpúšťanie
liečiv na parenterálne podanie bezprostredne pred podaním (sterilizovaná voda na injekciu) musia byť
bezpyrogénne. Voda na injekciu v zásobníkoch (nerozplnená, vehikulum) sa pripravuje z pitnej alebo
čistej vody destiláciou vo vhodnom prístroji, upravenom tak, aby získaný destilát bol bezpyrogénny
a zachytávaný tak, že sa zabráni každej, hlavne mikrobiálnej kontaminácii. Sterilizovaná voda na
injekciu (vehikulum) naplnená do vhodných nádob (ampuliek, injekčných liekoviek) , ktoré sa uzavrú
a sterilizujú teplom. Musia byť apyrogénne.

Aqua ad concentratas solutiones diluendas hemodialysi – voda na zriedenie koncentrovaných

roztokov na hemodialýzu
Príprava: Z pitnej vody destiláciou, obrátenou osmózou (reverznou) alebo použitím iónomeničom,
prípadne iným vhodným spôsobom.
Riziko chemickej alebo mikrobiálnej kontaminácie sa musí udržovať na minime. Možno použiť aj
pitnú vodu, pokiaľ je známe jej zloženie, aby sa mohol obsah iónov v nej prítomných pri nastavovaní
obsahu iónov roztoku rešpektovať.

ZÁKLADNÉ METÓDY ÚPRAVY VODY:

DESTILÁCIA:
Názov sa udržia len z tradičných dôvodov, pričom v skutočnosti ide o prípravu kondenzáciou pary
získanej odparovaním (a nie o destitiláciu) u parenterálnych prípravkoch. Je dôležité realizovať
destiláciu tak, aby sa odstránili aj pyrogénne látky, ktoré sú termostabilné a nerozkladajú sa ani pri
teplotách sterilizácie v autokláve.
Depyrogenizácia pri destilácii je možná, pretože molekuly čistej pary sú o niekoľko rádov menšie než
molekuly pyrogénov, preto je nepravdepodobné, že molekulu pyrogénu strhne čistá para do ďalšej
časti prístroja a do destilátu. Nie je ale záruka na odstránenie pyrogénov, lebo sa tvorí vlhká para,
obsahuje vedľa molekúl aj kvapky vody, s ktorými pyrogény ľahko prechádzajú do destilátu. →z
tohto dôvodu sa kladie veľký význam na separátor vodnej triešte, ktorým sa oddelí od vodnej pary.
Pre akosť destilovanej vody je účelné dbať na mikrobiologickú akosť vstupnej pitnej vody.
Druhy destilácie sa líšia spotrebou energie vstupnej a technologickej vody
⮚ Jednostupňová-jednoduchá destilácia
-Vstupná voda sa zahrieva a vzniknutá para s apo ochladení kondenzuje
-Ohrieva sa parou z externého zdroja, chladí sa upravenou alebo neupravenou vodou
-nevýhody: energetická náročnosť, vysoká spotreba vody, malý výkon
⮚ Termokompresová
-Založená na miernom znížení tlaku v priestore výparníka pomocou čerpadla, voda
vrie pri nižšej teplote
-Odčerpávaná para je vedená do kondenzačného potrubia (chladič), nepotrebuje
chladiacu vodu.
-spotreba tepla klesá asi na 10% oproti klasickej destilácii
-nevýhody: vyššia cena, nutnosť demineralizácie vstupnej vody
⮚ Viacstupňová
-V 1. stupni z predhriatej napájacej vody vzniká para, v nasledujúcom stupni
kondenzuje.

23
 -pri jednotlivých stupňoch sa para uvádza do rotačného pohybu a vďaka odstredivej
sile sú z nej oddeľované vodné kvapky obsahujúce pyrogény a iné nečistoty.
-Z posledného stupňa odvádzaná para kondenzuje v hlavnom chladiči.
Je totožná s redestilaciou.

DEMINERALIZÁCIA:
= deionizácia, je získavanie čistej vody prechodom stĺpcom iónomečov – odstránenie všetkých
katiónov a aniónov.
-prístroje so zmesnými kolónami, ktoré obsahujú meniče rovnomerne premiešané = viacstupňová
demineralizačná jednotka, tvorená z mnohých za sebou nasledujúcich katiónových a aniónových
meničov
-vodíkové ióny, ktoré sa tvoria pri výmene katiónov hneď reagujú s OH iónmi z výmeny aniónov,
systém poskytuje vodu vysokej akosti.
-nevýhoda: potreba regenerovať vyčerpané iónomeničové jednotky v špecializovaných závodoch.
-Novšie typy demineralizačných jednotiek – s oddelenými náplňami – automatická ( poloautomatiká)
regenerácia.
-Demineralizovaná voda je čistejšia ako destilovaná pokiaľ sa podiel katexov a anexov prispôsobí
zloženiu vstupnej vody, ktorá sa zbaví filtráciou z nečistenín, odchlóruje sa a iónomeniče sa včas
a podľa návodu regenerujú.
-treba sústavne sledovať mikrobiologickú akosť, môžu sa do vody dostať MO zo stĺpcov iónomeničov
→ dezinfekcia

REVERZNÁ OSMÓZA
-prestup vody polopriepustnou membránou, ktorá zachytáva rozpustené soli a ďalšie prispôsobením
tlaku, ktorý je vyšší ako osmotický tlak.
-úsporná metóda čistenia vody
-polopriepustné membrány sú z polyamidu alebo octanu celulózy – zachytávajú jednomocné ióny 90-
95%, viacmocné 98-99%, organickej látky s menšou molekulou 95-99%, org. L. s väčšou molekulou
(>300), koloidné častice, MO a pyrogény takmer úplne.

ULTRAFILTRÁCIA
-molekulová filtrácia – je oddeľovanie látok s malou Mr od látok s veľkou Mr na selektívnych
membránach.(Možno zachytiť aj pyrogény)

24
3. Farmaceutické pomocné látky- excipienty stabilizujúce, upravujúce zmyslové
vnímanie, technické

Požiadavky na pomocné látky:

- stabilita
- definované zloženie
- dostatočná čistota (chemická a mikrobiologická)
- cenová dostupnosť
- indiferentné voči liečivu
- biologicky inaktívne, dobre znášané organizmom

Definícia: Pomocné látky sú látky (iné ako liečivá), ktoré boli uplatnené v liekovej forme, je
dokázaná ich bezpečnosť a sú použité kvôli technológii prípravy liekovej formy, zvýšeniu stability
liečiva a liekovej formy, ovplyvneniu biologickej dostupnosti, akceptovateľnosti pre pacienta,
identifikácií produktu a zvýšeniu celkovej bezpečnosti a efektívnosti liekov počas ich skladovania
a používania
Delenie pomocných látok : - konštitutívne –základy pre LF
-stabilizujúce (agregátny stav hrubých disperzií, kinetické vlastnosti
h.d., látkové zloženie, pH, obsah mikoorganizmov, antioxidanty,
chelatotvorné látky, tlmivé roztoky, konzervanty, antimikrobiálne látky)
- upravujúce zmyslové vnímanie
- riadiace biologickú dostupnosť
-technické
Stabilizujúce PL
-agregátny stav hrubých disperzií (tenzidy, peptizátory)
-kinetické vlastnosti hrubých disperzií
-látkové zloženie * antioxidanty (pre hydrofilné sústavy pre lipofilné sústavy, synergenty)
* ochrana pred hydrolýzou, polymerizáciou atď.
-regulácia pH
-antimikrobiálne látky (konzervanty)

Látky stabilizujúce agregátny stav: - povrchovo aktívne látky (tenzidy)

- látky udeľujúce náboj jednotlivým časticiam (peptizátory)
- látky absorbujúce sa na povrch dispergovanej fázy
- solubizátory
EMULGÁTORY
Pravé emulgátory: stabilizujú agregátny stav emulzií – povrchovo aktívne látky, tenzidy (molekula
tenzidu obsahuje hydrofilné aj lipofilné funkčné skupiny)
Nepravé emulgátory: stabilizujú kinetický stav emulzií- zvyšujú viskozitu vonkajšej fázy-
gélotvorné látky
-Emulgátor sa orientovane absorbuje na povrch vonkajšej fázy
(na fázové rozhranie)
-zníženie medzipovrchového napätia sa dosiahne pri vytvorení
aspoň monomolekulového filmu
-Pri nadmernom množstve emulgátora vznikajú micely-
usporiadané agregáty molekúl tenzidu- môžu do seba uzatvárať
liečivo alebo napr. konzervant
Štruktúra miciel: sférická, laminárna, kubická, valcovitá
a hexagonálna

TENZIDY:
25
Neiónové tenzidy
• vyššie alifatické (mastné) alkoholy v/0
• sterinové alkoholy v/0
• parc. estery glycerolu s MK v/0
• parc.estery sorbitanu s MK SPAN v/o
• -parc.estery polyoxyetylénsorbitanu s MK TWEEN o/v
• polyoxyetylénétery MK
• -polyoxyetylénestery MK
• mono -, di- stearan sacharózy
• etoxylované oleje CREMOPHOR
• kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu PLURONIC,SYNPERONIC

Iónové tenzidy – aniónaktívne

• mydlá Na, K -o/v Ca, Zn, Al v/0
• alkylsírany a alkylsulfonany o/v
• estery kyseliny fosforečnej

Iónové tenzidy - katiónaktívne

• kvartérne amóniové zlúčeniny o/v
Iónové tenzidy - amfotérne
• bielkoviny, proteiny
• Lecitíny Wo o/v

HLR (hydrofilno-lipofilná rovnováha) tenzidov

• Podľa Griffina: HLR=20 xMh/M
kde Mh, je molekulová hmotnosť hydrofilnej časti molekuly a M je molekulová
hmotnosť celej molekuly (19'19,1954)
• Podľa Daviesa: HLR=7+m xHh-n x Hl
kde Hh, je skupinové číslo hydrofilnej funkčnej skupiny. zohľadňujúce jej
hydrofilitu, m je počet hydrofilných skupin, I-II je skupinové číslo lipofilnej
funkčnej skupiny. zohľadňujúce jej lipofilitu a n je počet lipofilných skupin
(1957)
• Rozdiely pri rôznom počítaní: dipalmitát sacharózy HLR-
G 8,34, D 6,35 Exp. 7,4
• HLR je aditívna veličina
Orientačne sa dá HLR zistiť podľa rozpustnosti vo vode:
• Nerozpustné HLR 1-4,
• Slabo rozpustné HLR 3-6
• Mliečne sfarbené HLR 6-8
• Číry roztok HLR 13 a viac

Komplexné emulgátory
• Kombinácia emulgátora o/v a v/0
• Nikdy sa nekombinuje katiónaktívny tenzid s aniónaktívnym
• Najčastejšie sa používajú aniónaktívne tenzidy s neiónovým napr. laurylsíran sodný alebo
cetylsíran sodný s cetylalkoholom alebo s iným vyšším alifatickým alkoholom
(„samoemulgujúce vosky”)
Iné látky stabilizujúce agreg. stav

26
 • Solubilizátory urýchľujú rozpúšťanie tuhých látok, ide najmä o komplexotvorné látky,
vytvárajúce s liečivom komplexy, ktoré sú dobre rozpustné (napr. jód vytvára s jodidom
draselným rozpustný komplex, kofeín s benzoanom sodným, mnohé ťažko rozpustné liečivá
možno upraviť do komplexu s cyklodexírínmi).
• Peptizátory, elektrolyty — látky, ktoré udeľujú dispergovaným čiastočkám náboj a tým bránia
ich spájaniu, keďže rovnako nabité častice sa odpudzujú. Patrí sem napr. pikran sodný, pikran
draselný, galan sodný, galan draselný, citran draselný, síran draselný, pyrofosforečnan
sodný, šťavelan sodný

LÁTKY ZVYŠUJÚCE VISKOZITU

Gély a slizy vznikajú najčastejšie rozpúšťaním (napučiavaním) makromolekúl v kvapalnom prostredí
• vytvorenie slabých väzieb medzi jednotlivými makromolekulami (vodíkový mostík, dipólový
moment) - bikoherentné sústavy, v ktorých je spojitá aj vonkajšia fáza (kvapalná) aj vnútorná
fáza (zosieťovaná štruktúra makromolekúl).
• organizovaná štruktúra - relatívne vysoká viskozita
• org. polyméry zložené z 103-109 atómov.

Iónové polyméry - aniónové (aniónaktívne) - najčastejšie s obsahom karboxylových skupín

(agar,arabská guma (obsahuje oxidázy a peroxidázy —môže potencovať oxidáciu adrenalinu,
morfinu,vitamínov A, B l, C), karagén, kyselina alginová a jej soli, kyselina polyakrylová a jej soli,
pektiny, sodná so/' karboxymetylcelulózy, karboxymetylškrob, karbamylopektín).
Katiónové (katiónaktívne) s obsahom aminoskupin —proteiny, chitosan (chitozán), želatína
Neiónové polyméry - dextrán, etylcelulóza, hydroxyetylceluóza, metylcelulóza, polyvinylalkohol,
polyvinylpyrolidón, škrob (85% amylopektín — reťazce α—D-gluko-pyranózy - nerozpustný vo
vode, napučiava, 15% amylóza — rozpustná vo vode).
Chitosan - polysacharid získavaný kyslou extrakciou chitinu (schránky krabov a iných mäkkýšov)
• jednotky N-acetylglukosamínu podliehajú čiastočne deacetylácii za vzniku polyméru z D-
glukosamínu (prítomnosť aminoskupín spôsobuje rozpustnosť chitosanu v zriedených
organických kyselinách)
• komplexy s Mr vyše 106 Da
• V ionizovanej formeje katiónaktívny, môže vytvárať komplexy s aniónaktívnymi látkami (napr. s
alginátmi možnosť vytvorenia dvojvrstvy - spoločný film, substrát pre génový prenos)
• urýchľovač absorpcie cez pokožku a sliznice (zlepšenie priepustnosti intercelulárnej cesty)
• antimikrobiálny účinok (aj v sterilných LF)
ANTIOXIDANTY
Inhibujú rozkladné procesy vyvolávané aktívnymi formami kyslíka
- oxidovať sa môže liečivo, ako aj vehikulum
- primárne dôsledky - vznik degradačných produktov
- sekundárne dôsledky- fyzikálne a mechanické zmeny (napr. zmena farby, konzistencie)

Opatrenia na bránenie oxidačným procesom:

1. vylúčenie faktorov, kt. iniciujú a urýchľujú oxidačný proces (vzduch, svetlo, teplo, vlhkosť)
2. antioxidanty – účinkujú, len keď je rozpustený

Antioxidanty rozpustné vo vode

- Pôsobia ako donor protónov t.j. Ako redukčné činidlo
- rýchlosť oxidácie ovlyvňuje ph, s klesajúcim rastie stabilita voči oxidácii
- antioxidanty sa pridávajú do roztokov vtedy, keď zníženie ph nestačí
- používajú sa anorganické zlúč síry a kyselina askorbová
- v čsl4 sú siričitan sodný, disiričitan sodný, siričitan a disiričitan draselný, hydrogensiričitan sodný a
draselný,
27
Disíričitany konc. 0,05-0,3%, min. 0,01-0,1% - kyslé prostredie
- použitie: nie p.o. (zlú chuť a zápach)
Formaldehyddisulfoxylan sodný – rongalid (do 0,5%)
- použitie: neutrálne roztoky, neúčinný v kyslom prostredí
- org zlúč síry: kys tioglykolová, cysteín, tiomočovina - z toxikologického hľadiska nevhodné
Kys. askorbová, jej draselná, sodná soľ: 0,001 - 0,1 % vhodná na perorálne, parenterálne aj topické
použ. + ako synergista pôsobenia kyslíka do oleofilných sústav ako antioxidant, rozkladá sa na svetle
Dusík a oxid uhličitý: keď sa roztoky plnia v ich atmosfére, vytlačia z nich vzduch a s ním aj kyslík
- oxid uhličitý sa rozpúšťa vo vode a okyseľuje ju, preto je menej vhodný
Antioxidanty pre olejové sústavy
- fenolické antioxidanty: galan propylový 0,2-0,001%
- butylhydroxyanizol (bha)- oleje, tuky, často sa kombinuje s galanom; stabilizuje lanalkol,
antimikróbna aktivita
- butylhydroxytoulén (bht)- antimikróbna, antivirotická aktivita
Kyselina nordihydroguajaretová- nie je však úplne fyziologicky indiferentná; stabilizuje tuky

Antioxidanty, kt. Sa ľahšie oxidujú ako látky kt. Majú chrániť

Tokoferoly α β γ ; 0,05-0,2%
- α má najmenší účinok, γ najväčší
- vhodné pre tuky ako antioxidant, éterické oleje, prípravky s vitamínom a
- požíva sa so synergentmi (kys. Fosforečná, citrónová, askorbylpalmitát)
Askorbylpalmitát 0,1-0,2% (je rozpustný aj v etanole), askorbylstearát a askorbyllaurát
- antioxidant pre živočíšne tuky, rastlinné oleje
- účinok antioxidantov sa zvyšuje kombináciou so synergistami, majú potom očakávaný účinok aj pri
nižších koncentráciách, než ako ked sa použijú samotné.
Kyseliny - kys citrónová, fosforečná, vínna, citrakónová
- v olejoch sa komb. S fenolickými antioxidantmi
- v živočíšnych tukoch sa komb. S tokoferolom, galanom
Estery kyselín - citrónovej s kys. Palmitovou, laurovou, stearovou
- sú rozpustné v tukoch
- mu - inaktivujú katalyticky pôsobiace ťažké kovy
Lecitín - podporuje účinok fenolických antioxidantov
- tuky < oleje

Antioxidanty pre hydrofilné sústavy: kyselina askorbová a jej sodná soľ, zlúčeniny Síry: kyselina
tioglykolová, cystein, tiomočovina, siričitan sodný (Na2S03), siričitan draselný (K2S03), tiosíran
sodný (Na2S203, NaO-SEO=S-ONa), pyrosiričiían sodný (natrium metabisulfas, Na2S205,),
formaldahydsulfoxylan sodný (hydroxymetan-sulfinan sodný, Rongalit, Leptacid, CI-120H-
02Na.2H,O)
Antioxidanty pre lipofilné sústavy — látky reagujúce s peroxidovým radikálom (prerušenie
reťazovej reakcie oxidácie lipidov): α,β,γ, — tokoferol, askorbylpalmitát, galan propylový,
butylhydroxyanizol (BHA),butylhydroxytoluén (BH T), kyselina nordihydroguajaretová
Synergenty -↓potrebné množstvo antioxidantov napr. donáciou protónov regenerujú fenolické
antioxidanty kyselina vinna, fosforečná, citrakonová, kyselina citrónová (aj v olejovej fáze). Pre
lipofilné prostredie -estery kyseliny citrónovej s vyššími alifatickými kyselinami a lecitin.
- synergenty - aj sodné a vápenaté soli kyseliny etyléndiaminotetraoctovej (EDTA), inaktivujú ťažké
kovy uzatvorením do komplexov, bránia tak ich katalytickému pôsobeniu na oxidáciu.

CHELATOTVORNÉ LÁTKY
- inhibujú oxidačné procesy, viažu ióny ťažkých kovov, ktoré katalyzujú oxidáciu, tiež sú nevyhnutné
pre metabolizmus MO – zabraňujú šíreniu MO, zastavujú ich rast
- dvojsodná alebo vápenatá soľ edta

TLMIVÉ PRÍSADY (ROZTOKY)

28
- uplatňujú sa hlavne v oblasti stabilizácie liekov, pretože pH výrazne ovpl. priebeh hydrolytických a
oxidačných r.
- Dôležité zachovanie pH prostredia, najčastejšie sa používa tlmivý roztok citrátový,
fosforečnanový, hydrogenuhličitanový
- tetraboritan sodný, kyselina boritá
použitie: parenteráliá, očné lieky, očné instilácie, očné vody
-pH, ktoré je identické, alebo pribižné s pH vnútorného prostredia 7,3-7,4
-ak to stabilita dovolí, upravujú sa na túto hodnotu →izoacidné ® ( Izohydrické ®)
- nie všetky LČ sú stabilné pri danom pH, musí sa voliť také pH, pri ktorom je látka stabilná a je
najbližšie fyziolog. →euacidné, euhydrické ®
-v dermatikách pH 5,5 rovnaké ako kožný film (nemusí byť, pokožka má veľkú regeneračnú
schopnosť)
Cyklodextríny
• získavajú sa zo škrobu enzynnatickou degradáciou (cyklodextrín-glykosyltransferáza CGT-áza).
→α-cyklodextrín - cyklohexaamylóza Mr 972,
→β-cyklodextrín - cykloheptaanłylóza Mr 1 135,
→ y-cyklodextrín - cyklooktaamylóza Mr 1297,
→ich deriváty (hydroxypropyl-, metyl-, sulfobutyl-, étery, estery, polyméry, acetylované deriváty)
• nepodliehajú hydrolýze účinkom slabých kyselin, odolávajú zásadám
• teplota topenia až 3000C, zároveň aj rozklad mmolekuly
Efekt komplexu
• ochrana pred oxidáciou, hydrolýzou, svetlom, teplom (vit.A-palmitát polčas degradácie 1,6
hod s P-CD 45 hod., benzyl-PNC s 13-CD 5x stabilnejší)
• fyzikálna stabilizácia (vonné látky - mentol, CO, s CI-CD komplex plyn-tuhá látka)
• výšenie rozpustnosti liečiv (terfenadínu, terfenadín s B-CD 8 -krát, citran terfenadínu, citran
terfenadínu s [3-CD 420-krát - dôležitá je aj technológia prípravy komplexu)
• ovplyvnenie chuti, vône, dráždivosti (NSAID-piroxicam)
• ochranu pred oxidačno redukčnými vplyvmi
• aj ochranná atmosféra inertných plynov (N, Ar) či už pri technologickom spracovaní liečiva
na liek alebo v konečnom obale lieku, ochrana pred svetlom, teplom.
REGULUJÚCE PH
• Zmes slabej zásady a jej soli (so silnou kyselinou) alebo zmes slabej kyseliny a jej
soli (so silnou zásadou) tlmivé roztoky alebo pufre (boritanové, fosforečnanové
octanové, uhličitanové, citronanové,aminooctanové-glycínové, amoniakálne, trometamolové)
• pilokarpín - izomerizácia pri neutrálnom pH 3,5-5,5

CH3-COOH + CH3-COONa + HCI

CH3-COOH + CH3-COOH + NaCl
CH3-COOH + CH3-COONa + NaOH —CH3-COONa + CH3-COONa + 1420

KONZERVANTY
= chem. látky, ktoré svojim pôsobením na mikroorganizmy zabraňujú ich rastu alebo ich usmrcujú.
Majú zabezpečiť látkové zloženie, zamedziť množeniu a rastu MO v lieku

Ohrozenie mikroorganizmami:
- patogénne priamo ohrozujú zdravie
- v parenterálnych prípravkoch aj nepatogénne sú nebezpečné, pretože produkujú toxické endotoxíny,
pri veľkej kontaminácii menia prípravok až tak, že nevyhovuje chem. a fyz. požiadavkám
(biodeteriorácia)
- v polysacharidových slizoch sa uvoľňuje kvasným procesom CO2, v tubách krémov spôsobuje CO2
tzv. bombáž

29
- plesne spôsobujú povrchové zaf. polotuhých prípravkov alebo stekutenie, v heterogénnych
oddelenie fáz a pod.
- hlavne obaly sú ľahko napadnuteľné, najmä viacdávkové

Požiadavky na mikrobiologickú čistotu sa vyjadrujú prípustným počtom MO v 1 g al. 1 ml prípravku,

či látky.
1. skupina: injekčné prípravky, očné prípravky, prípravky určené na rany a popáleniny musia byť
sterilné , nie je dôvod na použitie konzervantov
2. skupina: prípravky určené na použitie intravaginálne, do nosa, do ucha - pripúšťa sa najviac
100 nepatogénnych MO. Nesmú byť prítomné patogénne a vybrané druhy MO.
3. skupina: ostatné prípravky pripúšťa sa najviac 1000 baktérií a 100 plesní a 100 kvasiniek.
Nesmú byť prítomné patogénne a vybrané druhy MO. Týmto požiadavkám musia vyhovovať
aj nesterilné veterináriá ak nie je predpísané inak.
4. skupina: liečivá a pomocné látky. Musia umožniť prípravu liečivých prípravkov v
požadovanej kvalite. Pripúšťa sa najviac 10 000 baktérií a 100 plesní a 100 kvasiniek. Nesmú
byť prítomné patogénne a vybrané druhy MO.

fenolické konzervanty
• fenol (Phenolum) - bakteriostatický účinok, mierne baktericídny, konc. 0,5-1%, pri 2,5%
pôsobí aj proti kvasinkám a plesniam,globulíny a očkovacie látky, nekompatibilný s
katiónovými látkami
• orto – meta - para krezoly - konc. 0,3-0,4%(o,p) , 0,5-0,6% (m): bakteriostaticky až
baktericídne
• p-chlórmetakrezol - konc. 0,1-0,2% - bakteriocídny, bakteriostatický, fungicídny
• metylparabén (methylparabenum) 0,2% - bakteriostaticky
• propylparabén (propylparabenum) 0,04% - bakteriostaticky a slabo fungistaticky, používa sa
zmes v 80%, - pH do 8 !!
• Tymol 0,03%- bakteriostat, fungistat. úč. - perorálne a topické lieky, už sa až tak nepoužíva
• organické kyseliny (sorbová, benzoová)
• alifatické a aromatické alkoholy
• Chlórbutanol 0,3-0,6% – bakteriostatický, nestály pri pH 5, sklon k adsorpcii na elastoméry
použitie: topická aplikácia (očné, nosové), parenterália
• Benzylalkohol 1-2% -bakteriostatický, kvasinky, plesne; p.o., topické (očné, nosové lieky),
parenterália
• katiónové org. zlúčeniny ortuti (boritan fenylortutnatý a dusičnan a octan) - bakteriostaticky
a cídne, fungistaticky a cídne, inkompatibilné s aniónovými liečivami a pomocnými látkami a
s iónmi Cl-, Br- a I-
• aniónové org zlúč ortuti tiomerzal (thiomersalum), len v kyslom pr., nestabilný v neutrálnom
a alkalickom
• katiónové dusíkaté zlúčeniny chlorid cetylpiridínia, bromid benzododecínia
(benzododecinium brimatum, Ajatin), bromid karbetopendecínia (carbethopendecinium
bromatum, Septonex) (aj emulgátory)
• chlórhexidín
• bronopol- pôsobí aj na P. aeruginas
• Čajovníkový olej – široké spektrum MO, aj v kozmetike
Pojmy: dezinfekcia, antisepsa, sterilizácia
Dezinfekcia je deštrukcia mikroorganizmov (ďalej MO), zvyčajne však len aktívnych foriem, tj. nie
spór. Často ani neusmrtí všetky živé formy, ale iba redukuje ich počet na počet akceptovateľný pre
daný účel, pričom počet MO nesmie poškodzovať zdravie, ani kontaminovať materiály a výrobky,
ktoré sa nachádzajú v danom priestore.
Dezinficienciá sú chemické látky schopné za určitých podmienok dezinfikovať.

Antisepsa je deštrukcia alebo inhibícia rastu MO na živých tkanivách s cieľom obmedziť alebo
zamedziť infekciu.
30
Termín sterilný znamená neobsahujúci žiadne živé formy MO a sterilizácia je proces, ktorým sa toto
dá dosiahnuť.
chemický sterilizant # dezinficiens /antiseptikum/
Biocídny, biostatický účinok - súhrnný pojem pre algicídny, baktericidny, fungicídny, virucídny,
sporicídny resp. algistatický, bakteristatický, fungistatický, virustatłcký.
-cídny účinok — deštrukcia mikroorganizmov -penetráciou konzervantu dovnútra bunky, tam
koagulácia bielkovín (alkoholy, fenoly), blokovanie SH systémov enzymov (organickéz/účeniny
ortilti), blokovanie oxidačných procesov (kyselina sorbová)
-statický účinok — zábrana rastu resp. množenia mikroorganizmov, penetrácia do bunkovej
membrány
Antimikrobiálnu aktivitu ovplyvňuje:pH (vhodné je akje konzervant v nedisociovanej forme),
teplota, typ a veľkosť kontaminácie, prítomnosť organického materiálu, miciel tenzidov, prítomnosť
adsorpčných povrchov, prítomnosť rôznych chemických zlúčenín a aj galenická forma (emulzie v/o).

LÁTKY OVPLYVŇUJÚCE ZMYSLOVÉ VNÍMANIE

Korigenciá vzhľadu a chuti
Liečivý prípravok nemá svojim vzhľadom, chuťou, zápachom alebo farbou vzbudzovať nedôveru
alebo odpor pacienta.

Čuchové a chuťové korigens

nepríjemná chuť sa maskuje:
a) prídavkom látok s príjemnou chuťou
b) úpravou fyzikálnych vlastností (napr. zvýšením viskozity (pektíny, arabská guma) sa vnímanie
chuti spomaľuje)
c) spracovaním na prijateľnú liekovú formu

Základné chuťové vnemy sú: sladký, slaný(1), kyslý(2), horký(3).

Z toho sa korigujú prevažne chute 1, 2 a 3.
- horká chuť -upraví sa sladkými prísadami (sirupmi: pomarančový, zo sladkého drievka, alebo
sacharínom)
- slaná chuť - sirupom zo sladkého drievka, sacharínom
- kyslá chuť -citrónovým alebo malinovým sirupom
- sladká chuť-v prípade potreby úpravy sladkej chute sa pridá malé množstvo horkých látok
- chuťovo nevýrazné prípravky sa upravujú pomocou éterických olejov a aromatických silíc

Nepríjemný zápach sa prekrýva éterickými olejmi, ale platí tu pravidlo, že korigovať sa smie len
prirodzený zápach, nie ten spôsobený rozkladnými procesmi.

• zvlášť sú dôležité pri liekoch určených deťom (u detí je čuchový vnem intenzívnejší).
• chuťové korigens - sladidlá sacharóza, sorbitol, sirupy, extracíum liquiritiae, umelé sladidlá
ako sacharín, cyklamát, acesulfam K a ich soli .Na korekciu horkej chuti sa môže použiť
tinctura amara, tinctura aurantii, tinctura gentianae, na korekciu kyslej chuti sirupus simplex,
sirupus althae, sirupus aurantii.
• Zníženie vnímania chuti - viskozity prípravku,alebo aj galenickou úpravou, napr. obduktety a
kapsuly umožňujú prekryť nepríjemnú chuť. Taktiež je možné pripraviť emulziu napr. z
rybieho oleja je vhodné pripraviť emulziu o/v, kedy pacient vníma chuť vonkajšej fázy. Ako
čuchové korigenciá sa používajú éterické oleje - aetherolea (oleum menthae piperitae, oleum
citri, oleum lavandulae, oleum geranii) a množstvo ďalších aróm. ! Častý zdroj alergií
FARBIVÁ
používajú sa na
31
a) zlepšenie estetického vzhľadu
b) zníženie rizika zámeny
c) nejednotnosť zafarbenia (škvrnitosť tabliet, čapíkov) alebo na zväčšenie atraktívnosti prípravkov
určených pre deti
d) farba tu slúži ako identifikačný znak alebo výstraha (tablety, obduktety s rôznou silou)
- významné, ak pacient užíva veľké množstvo liekov
- znižuje sa riziko zámeny aj vo výrobniach
- vždy sa farbia prípravky s predĺženým účinkom

Farbivá sú
• prírodné (antokyány, farbivá z červenej repy). Ich nevýhodou je nízka stabilita a relatívne
slabá farbiaca schopnosť
• umelé (napr. amarant, azorubín, modrá patentná, erytrozín, indigotín, ponceau 4R, ponceau
6R, tartazín...)
• laky - vznikajú zrážaním vodných roztokov a organických farbív soľami Ca, Mg, Al
• pigmenty - anorganické farebné látky (dioxid titaničitý, CaCO3, Fe2O3, adsorpčné uhlie)

Voľba farieb podľa indikácie

• modrá: ukludňujúci a relaxačný efekt,navodenie bezpečia a harmónie
• žltá: stimulačný efekt, signalizuje slobodný rozvoj
• červená: fyzická aj duševná aktivita
• zelená: ukľudňujúca, navodzuje pocit stability ale aj zásoby energie

• Z najčastejšie používaných farbív možno menovať amarant (fialové), azorubín (červené),

cerulaeum (modré), erytrozín (červenofialové),flavum SY (oranžové),indigotin (modré),
tartrazín (žlté) atď. Niektoré farbivá majú aj antimikrobiálny efekt (metyltionín - metylénová
modrá - gentianvioleť, viride nitens).
• Nežiadúce efekty — napr. hyperaktivita detí, edémy, rinitída
• Prírodné farbivá — karotenoidy, chlorofyl, antokyány (flavonoidy, cyklické glykozidy)
kurkumín, riboflavín, cviklové farbivo —betanín, pigmenty

POMOCNÉ LÁTKY OVPLYVŇUJÚCE BOLESTIVOSŤ pri aplikácii sa uplatňujú najmä pri

kvapalných liekoch, ako sú očné instilácie a parenterálne prípravky, kde sa upravuje osmotický tlak
izotonizačnými prísadami (chlorid sodný, dusičnan draselný, glukóza) a acidita tlmivými roztokmi.
Na zmiernenie vnímania bolesti sa niekedy používajú lokálne anestetiká.
IRITANTY sú látky zvyšujúce prekrvenie a teda ovplyvňujú pocit tepla (kapsicín, horčičné náplasti,
kofeín a pod.).
PL riadiace biologickú dostupnosť
Látky zlepšujúce biologickú dostupnosť
• zlepšujú disolúciu liečiva z liekovej formy (ovplyvňujú rozpustnosť liečiva)
• zlepšujú prestup cez biologické membrány - urýchľovače penetrácie (enhancery,
akceleranty,promotory absorpcie).
• umožňujú cielený prívod liečiva (nosiče a cieľovo špecifické molekuly)

Látky spomaľujúce biologickú dostupnosť - vytvára sa bariéra z makromolekulámych látok alebo

lipidov
• biodegradovateľné (želatina, škrob, lipidy)
• nebiodegradovateľné (deriváty celulózy)

32
Technické pomocné látky
• v hotovom prípravku sa nenachádzajú,
• počas technologického spracovania prichádzajú do kontaktu s liečivom a ostatnými
pomocnými látkami (rozpúšťadlá - najmä organické, ktoré sa počas prípravy liekovej formy
odparia, prípadne iné pomocné látky napr. kyselina peroctová ako antimikrobiálna prísada v
Magma bentoniti, talok pri príprave aromatických vôd - deterpenácia).

33
4. POMOCNÉ LÁTKY STABILIZUJÚCE KVAPALNÉ A DISPERZNÉ
SYSTÉMY. TENZIDY, POVRCHOVÁ AKTIVITA, CHEMICKÁ
ŠTRUKTÚRA, KLASIFIKÁCIA A PRÍKLADY TENZIDOV.
POVRCHOVÉ A MEDZIPOVRCHOVÉ JAVY V KVAPALNÝCH
SÚSTAVÁCH.

Pomocná látka – Definícia:

Pomocné látky sú látky (iné ako liečivá), ktoré boli uplatnené v liekovej forme, je dokázaná ich
bezpečnosť a sú použité kvôli technológii prípravy liekovej formy, zvýšeniu stability liečiva
a liekovej formy, ovplyvnenie biologickej dostupnosti, akceptovateľnosti pre pacienta, identifikácii
produktu a zvýšeniu celkovej bezpečnosti a efektívnosti liekov počas ich skladovania a používania.
Povrchové a medzipovrchové javy v kvapalných sústavách
Povrchové javy sú dôsledkom jednak vlastnosti fázových rozhraní a jednak mechanických vlastnosti
kvapalín. Prejavuje sa tu:
1. dokonala deformovateľnosť => pohyblivé fázové rozhranie
2. nepatrná objemová stlačiteľnosť
• každú fázu latkového systému oddeľuje od druhej tzv. fázové rozhranie.
• medzimolekulové príťažlivé sily, ktorými na seba pôsobia molekuly vo vnútri danej fázy = kohézne
sily.
• medzimolekulové príťažlivé sily, ktorými na seba pôsobia molekuly dvoch nerovnakých susedných
fáz = adhézne sily.
• adhézne sily na rozhraní termodynamicky stálych fáz sú menšie, než kohézne sily vo vnútri týchto
fáz.
• povrchová vrstva kvapaliny sa sprava ako tenká blana, napínaná určitou povrchovou silou, kt. je
v každom bode kolmá na myslenú čiaru vedenú povrchom.

Povrchové napätie
• povrchová sila (F) pôsobiaca kolmo na jednotku dĺžky (l) kvapaliny γ = F / l [N/m]
• prejavuje sa na fázovom rozhraní v dôsledku nerovnosti kohéznych a adhéznych síl
• povrchová sila sa snaží čo najviac zmenšiť povrch kvapaliny

• jednoduchým dôsledkom existencie povrchového napätia je odkvapkávanie kvapaliny, vznik

kvapiek - kvapky majú guľovitý tvar, lebo sa snažia zaujať čo najmenšiu plochu povrchu.
• veľkosť povrchového napätia odráža úroveň kohéznych síl medzi molekulami za danej teploty
• veľké povrchové napätie má voda - polárne molekuly sú totiž v kvapalnom skupenstve
navzájom asociované (priestorovou sieťou H väzieb)
• povrchové napätie roztokov závisí na vzájomných interakciách zložiek

34
 • amfifilné látky (väčšina org. látok) sú povrchovo aktívne – znižujú povrch. napätie vodného
roztoku tým, že sa zhromažďujú v povrchovej vrstve roztoku, kde oslabujú kohézne sily a
znižujú povrch. E

Kvapalina Povrchové napätie γ [mN/m]

voda 72,8
ortuť 485
olivový olej 35,8
tekutý parafín 33,1
etanol 22,3
glycerol 63

Medzipovrchové napätie
Kvapalina – vzduch » povrchové napätie
Kvapalina – kvapalina alebo kvapalina – tuhá látka » medzipovrchové napätie – prejavuje sa na
fázovom rozhraní dvoch obmedzene miešateľných kvapalín v dôsledku nerovnosti kohéznych
a adhéznych síl.
Väčšina kvapalín je čiastočne miešateľná a jedna druhou sa navzájom nasýti. Medzipovrchové
napätie dvoch vzájomne nasýtených fáz je rozdielom ich povrchových napätí:
Antonovo pravidlo: γAB = γA - γB
γA/B = γ prvej kvapaliny nasýtenej druhou a naopak
γAB na rozhraní 2 kvapalín je tým menšie, čím sa vzájomne lepšie rozpúšťajú
Rozprestieranie jednej kvapaliny na druhej:
Ak umiestnime na hladinu vody kvapku oleja alebo inej kvapaliny (nemiešateľnej s vodou) môže
zostať pohromade v podobe šošovkovitej kvapky alebo sa rozprestrie po hladine. O tom, ktorý jav
nastane rozhoduje rovnováha síl povrch. napätia vody (γA), povrch. napätia oleja (γB) a
medzipovrchového napätia γAB oboch. kvapalín
a) γA < γAB + γB – kvapka oleja sa udrží pohromade
b) γA > γAB + γB – samovoľne rozprestieranie
Meranie povrchového napätie
• Metóda podľa Wilhelma
• Prstencová metóda (du Nuoy tensiometer)
• Stalagmometrická metóda váženia a počítania kvapiek
• Kapilárna metóda

Wilhelmova metóda
Meria sa sila pri vyťahovaní doštičky z kvapaliny
Povrchové napätie : γ = F / l [N/m]

35
Prstencová metóda (odtrhová prstencová metóda)
Du Nuoy tensiometer. Meranie sily potrebnej na oddelenie platinového
prstenca z povrchu
Kapilárna metóda
Založená na metóde kapilárnej elevácie. Meria sa vzostup stĺpca
kvapaliny oproti okolitej hladine.
h = 2γ cosθ / ρgr
θ< 90 º, h > 0

Stalagmometrická metóda váženia a počítania kvapiek

Váženie/ počítanie kvapiek vytvorených z určitého objemu kvapaliny.
Úmera medzi povrch. n. a tiažou kvapaliny odkvapkávajúcej z kvapkadla.

Zmáčanie tuhej látky

Fyzikálnou veličinou popisujúcou kontakt medzi tuhou látkou, kvapalinou a
vzduchom je krajový alebo kontaktný uhol = uhol zmáčania – charakterizuje adhéziu tuhá látka –
kvapalina

Ostrý krajný uhol - ukazuje tendenciu kvapaliny rozprestierať sa na tuhom povrchu, kvapalina
vzlína po stenách nádoby = kapilárna elevácia (vniká do poréznych materiálov, do otvorov).

Tupý krajný uhol - ukazuje tendenciu kvapaliny nevytvárať kontakt s danou tuhou latkou
Hladina kvapaliny je poklesla a prejavuje sa kapilárna depresia (nevniká do otvorov).

4 stupne znášanlivosti tuhej latky, charakterizované určitou hodnotou alebo rozmedzím krajového
uhla
1. úplná znášanlivosť α=0°
2. dobrá znášanlivosť 0 ° < α <90 ° ostrý krajový uhol
3. zlá znášanlivosť 90 ° < α < 180 ° tupý krajový uhol
4. úplná neznášanlivosť α = 180 °

Častice nezmáčanej alebo zle zmáčanej práškovanej latky plávajú na hladine kvapaliny → nastáva
flotácia - tento jav sa dá odstrániť znížením povrchového napätia kvapaliny.

TENZIDY
- Povrchovo aktívna látka, surfaktant, oberfläche aktive Stoffe – v kvapaline sa prednostne hromadí
(adsorbuje) na jej rozhraní s iným prostredím (je to pre ňu energeticky. najvýhodnejšia poloha).
- Molekula tenzidu je amfifilná.

Funkcie:
- Roztoky → sprostredkované rozpúšťanie
- Arom.vody → solubilizácia silíc
- Instilácie
- Kolýria
- Parenterálne prípravky → parenterálna výživa (vaječné,sójové fosfolipidy,lecitín)
- Emulzie → emulgátory
- Suspenzie → zmáčadlá, dispergátory
- Dermálne polotuhé lieky: Emulgujúce oleomasti
Krémy : oleokrémy, hydrokrémy, ambifilné krémy
- Transdermálne terapeutické systémy
- Superficiálne terapeutické systémy
- Kvapalné kryštály
- Antiadhezíva → lisovanie tabliet
Chemická štruktúra tenzidov:
Lipofilná zložka:

36
 • uhľovodíkové zvyšky alifatických reťazcov alkánov, alkénov, zvyšky aromatických
zlúčenín. Čím vyššia mol. hmotnosť, tým lipofilnejšie.
• polymerizovaný propylénglykol , silikónové reťazce
Hydrofilná zložka:
• Môžu vo vodnom prostredí disociovať (katión, anión, amfolyt)
• Nábo je závyslí od pH prostredia.
• Skupiny čo disociujú: COOH, O-SO3H, SO3H, NH2
• Skupiny čo nedisociujú: O, COO, SO2NH, CONH, OH
• reťazce : polyetylénglykolový, polyglycerolový, polyglukózový
• cyklický anhydrid sorbitolu, glukóza, sacharóza, glycerol

Povrchová aktivita tenzidov

- Absorpcia na povrchu, na fázovom rozhraní
Orientovaná absorpcia:
- Hydrofilné skupiny k hydrofilnejšiemu prostrediu, oleofilné skupiny k menej hydrofilnému
- Vo vodných roztokoch sa hydrofilné skupiny orientujú do vody a oleofilné smerom k vzduchu. V
sústavách zložených z vody a oleja sa hydrofilné orientujú do vody a oleofilné do oleja.
- Vznik adsorpčnej vrstvy = c tenzidu je vyššia ako v prostredí
- Absorpciou na rozhraní fáz = zníženie povrchového napätia (využitie napr. pri emulziách –
emulgátory)

Spontánna asociácia – tvorba miciel– (Ďalšia vlastnosť tenzidov)

Micely – usporiadaný agregát molekúl / iónov tenzidu - (asociatívne koloidy)
CMC / ck – kritická micelárna koncentrácia = koncentrácia tenzidu, nad ktorou sa v roztoku
vytvárajú micely. (Po jej dosiahnutí sa začnú tvoriť micely).
- Zmena niektorých fyzikálnych vlastností systému (v rámci CMC) - osmotický tlak, turbidita,
povrchové napätie , konduktivita.
Využitie : solubilizácia pomocou miciel.

Agregačné číslo = počet molekúl tenzidu v micele

- Sférické micely: guľovitý tvar, 20-50 molekúl tenzidu, majú oleofilné jadro a hydrofilný film,
neovplyvňujú reologické vlastnosti
- Elipsovité micely: ovplyvňujú reologické vlastnosti pri vyšších c
tenzidu
- Lamelové: ovplyvňujú reologické vlastnosti pri vysokých c tenzidu,
pseudoplastické vlastnosti
- Valcové (hexagonálne): ovplyvňujú reologické vlastnosti pri
vysokých c tenzidu, tixotropné vlastnosti
- Inverzná (obrátená) micela – v hydrofóbnom roztoku (v oleji).
Vnútro micely je hydrofilné a film je oleofilný. Pri CMC sa skokom
mení závislosť niektorých fyzikálnych vlastností roztokov od konc.
tenzidu (povrchové napätie, medzipovrchové napätie, el. vodivosť), čo sa využíva na stanovenie
CMC. Micely tenzidu sú schopné solubilizovať aj vo vode nerozpustné látky.
Vlastnosti
• zníženie povrchového napätia (kvapalín, vody, vodných roztokov)
• zníženie medzipovrchového napätia (medzi polárnymi a nepolárnymi kvapalinami)
• stabilizovanie agregátneho stavu disperzných systémov
• zvýšenie zmáčavosti tuhých látok kvapalinami

HLR - Hyrofilno-lipofilná rovnováha

- Griffinov empirický kvantitatívny parameter
• číselná hodnota vyjadrujúca vlastnosti tenzidu (rozsah 0 – 50, bez rozmeru)
• pomer hydrofilných častí molekuly tenzidu k jeho celej molekule.

37
 • Látka, ktorá má v molekule len hydrofilnú skupinu by mala mať HLR = 100 avšak v atlas.
systéme má hodnotu 20 (všetky hodnoty/5) a vynásobením x 5 = % hydrof. častí v molekule.
• < 10 : prevaha oleofilných skupín, tenzid lepšie rozpustný v lipofilných kvapalinách.
• >10 : prevaha hydrofilných skupín, tenzid lepšie rozprustný v hydrofilných kvapalinách.

Výpočet HLR – podľa chemickej štruktúry molekuly

podľa Grifina :
HLR = 20. [1 - Σ molekulových hmotností lipofilných skupín ]
molekulová hmotnosť zlúčeniny
podľa Daviesa :
HLR = 7 + Σ skupinových čísel hydrofilných skupín - Σ skupinových čísel lipofilných skupín

Aditívny charakter HLR

Umožňuje zostaviť zmesi tenzidov tak, aby mali určitú hodnotu HLR.
Pr.: Tenzid A HLR = 4,3
Tenzid B HLR = 15
• potrebujeme zmes s HLR 11,8 (HLRC)

XA= HLRB – HLRC .100

HLRB - HLRA

Percentuálny podiel druhého tenzidu XB potom bude: XB = 100 – XA

+ HRL = 1,5 – 3 = protipenivá látka

Tenzidy – požiadavky
1. Chem.stabilita
2. Kompatibilita
3. Selektivita → urč.typ
4. Netoxičnosť
5. Schop.adsorbcie
6. Rozpustnosť
7. Chuť,farba,vôňa
8. Lacné, dostupné

Systematika tenzidov
1. podľa chemickej štruktúry (soli vyšších alifatických kyselín, alkylsírany, alkylsulfónany, étery,
estery, kvartérne amóniové zlúč., amíny, amidy a i.)
2. podľa funkcie (emulgátory, zmáčadlá, solubilizátory)
3. podľa vhodnosti na topickú, parenterálnu, perorálnu aplikáciu
4. podľa schopnosti disociovať vo vode (iónové, neiónové) - iónové sa rozlišujú na aniónové
(disociujú na záporne nabitý organický ión, nositeľ povrchovej aktivity), iónové sú účinnejšie, stačí
nižšia c. )

Podľa schopnosti disociovať vo vode:

A) Iónové tenzidy

38
 • Aniónový tenzid
➢ Disociujú vo vode
➢ Vo vode vytvárajú záporne nabitý organický ión – nositeľ povrchovej aktivity
➢ Emulgátory o/v , zmáčadlá , detergenty, solubilizátory
➢ Patria medzi silne asociujúce tenzidy.

- Mydlá (HLR 18-20): soli mastných kyselín a jednomocných kovov; sodné, draselné soli VMK
(k.palmitová, steárová, olejová), sodné mydlo, draselné mydlo – rozp. vo vode (emulgátor o/v)
- amóniové mydlá : trietanolamín stearát – rozp. vo vode (emulgátor o/v)
- mydlá alkalických zemín a viacmocných kovov ; vápenaté, horečnaté, zinočnaté – nerozp. vo vode
(emulgátor v/o)
Sodné a draselné mydlá sú soli slabých kyselín a silných zásad, preto ich vodné roztoky reagujú
alkalicky (pH 8-8,5). Najmenej sú alkalické roztoky trietanolamínového mydla (pH blízke 7), preto sa
toto mydlo preferuje ako emulgátor. Mydlá sú inkompatibilné s katiónovými zlúčeninami. So soľami
kovov Ca2+, Mg2+ a Zn2+ reagujú za vzniku vo vode nerozpustných mydiel a sú emulgátormi v/o.
Schopnosť Sapo medicinalis (sodné mydlo) tvoriť v liehu gél sa využíva na prípravu opodeldoku,
glycerolových čapíkov.

Alkylsírany (HLR cca 40): soli silných alkylsíranových kyselín a silných zásad;
- cetylsíran sodný (natrium cetylsulfuricum)
- laurylsíran sodný (natrium lauralsulfuricum)
- emulgátory o/v
- približne neutrálne pH.
Alkylsulfónany: Aerosol OT = dioktylsulfojantaran sodný

• Katiónový tenzid
➢ disociácia vo vode
➢ jedna / viac funkčných skupín umožňujúca disociáciu vo vodnom prostredí na kladne nabitý ión
– nositeľ povrchovej aktivity.
➢ Sú dobrými emulgátormi o/v, zmášadlami a solubilizátormi, viac sa však využíva ich
antiseptický účinok, pre ktorý sú dobrými konzervantmi.
• Bromid benzododecínia = Ajatin ; antiseptické účinky
• Bromid karbetopendecinia = Septonex , antiseptické účinky
• Cetrimide – cetyl trimethylammonium bromide
• Cetyl trimethylammonium chloride
• Hexadecyl trimethylammonium bromide
• Benzalkonium chloride
• Cetrimonium bromide
• Benzethonium chloride

Amfolytické tenzidy
• obsahuje aniónové aj katiónové funkčné skupiny
• náboj závisí od koncentrácie vodíkových iónov - pH
• pri vysokom pH = aniónové tenzidy , pri nízkom pH (kyslom ) = katiónové tenzidy, neutrálne
pH : amfifilné látky - izoelektrický bod (v tomto bode koagulujú)
• lecitíny : fosfatidylcholín (fosfolipidy) (HLR 10)
• proteíny, želatína: gélotvorná látka
• kefalíny
• amidolakylbetaíny: cocamidopropyl betaine (ošetrovanie vlasov a detskej pokožky)
• sultaíny: cocamidopropyl hydroxysultaine
• používajú sa na výrobu mikročastíc (koacerácia).

39
- Treba dávať pozor na inkompatibility = Aniónové tenzidy sú inkompatibilné s katiónovými
liečivami a pomocnými látkami a naopak katiónové tenzidy sú inkompatibilné s aniónovými
liečivami a pomoc. látkami.

B) Neiónové tenzidy
➢ nedisociujú vo vode
➢ rozpustnosť vo vode podmienená funkčnými skupinami
➢ Lipofilné/Hydrofilné
➢ Nerozpustné/rozpustné vo vode

VO VODE ROZPUSTNÉ
Polyoxyetylénétery parciálnych esterov sorbitanu a vyššími alifatickými kyselinami
Polysorbát , Tween
- ako emulgátory o/v, zmáčadlá tuh. l. vo vode a ako solublizátory, napr. silíc, vit. A, K a aj pre
parenterálne použitie.
• polyoxyetylénéter sorbitanu s kyselinou olejovou – Polysorbát 80 (PhBS IV)
• polyoxyetylénéter sorbitanu s kyselinou stearovou – Polysorbát 60 (PhBS IV)
• polyoxyetylénéter sorbitanu s kyselinou laurovou – Polysorbát 20

Polyetylénestery vyšších alifatických kyselín.

Polyetlénglykol -400- monosorbát; CREMOPHOR® A, CREMOPHOR® AT, MYRJ® 45, 52, 59 –
používajú sa pri trensplantáciách

Polyetlénétery vyšších alifatických alkoholov

Laurylalkohol - BRIJ®

Parciálne estery glycerol s vyššími alifatickámi kyseliinammi

Glycerlmonostearát, Glycerolmonooleát

Kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu

POLOXAMER ®, PLURONIC® - rôzna HLR – emulgátor o/v; v/o

VO VODE NEROZPUSTNÉ
Vyššiee alifatické alkoholy
Alcohol cetylicus, Alcohol cetylicus et stearylicus

Pariálne estery sorbitanu s vyššími alifatickými kyselinami

SPAN® (Sorbitan monolaurát SPAN 20, monopalmitát SPAN 40, monostearát SPAN 60)

Stearínové alkoholy (Cyklické alkoholy)

Cholesterol, Adeps lanae

Etoxylované oleje
Etoxylovaný ricínový olej, Etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej (obch. označenie
CREMOPHOR)

Mydlá alkalických zemín a viacmocných kovov

vápenaté, horečnaté, zinočnaté

40
5. Farmaceutické rozpúšťadlá. Roztoky. Rozpustnosť. Solubilizácia.
Solubilizátory. Rýchlosť rozpúšťania tuhých látok, vzťah k biologickej
dostupnosti. Aromatické vody. Aromatické liehy. Sirupy.

Rozpúšťadlá = základy roztokov, vehikulá, môžu byť plynné, kvapalné, tuhé

Rozpúšťadlo = je zložka roztoku, ktorá hmotnostne alebo objemovo prevažuje
- základným rozpúšťadlom = voda (Aqua purificata)
- podľa vzťahu k vode delíme rozpúšťadlá na:
▪ hydrofilné (s vodou miešateľné) – rozpúšťajú sa v nich látky polárne
▪ hydrofóbne (s vodou nemiešateľné) – rozpúšťajú sa v nich nepolárne látky
- rozpúšťadlom môže byť chemické indivíduum alebo zmes binárna/terciárna

Hydrofilné rozpúšťadlá:
1) voda (Aqua purificata)
- najpoužívanejšia PL s veľkou rozpúšťacou kapacitou bez chute a zápachu
- nevýhoda – nie je selektívnym rozpúšťadlom, je vhodnou pôdou pre MO, podporuje chemické
reakcie
- vo výrobe liekov:
• čistená voda
• vysoko čistená voda (max. 10 MO na 100 ml a najviac 0,25 I.U. endotoxínu na 1 ml)
• voda na injekcie
• voda pre riedenie hemodialyzačných roztokov (presne definované limity pre
endotoxíny a živých MO ale aj jednotlivých elektrolytov)
SL 1 = Aqua purificata (čistená voda) a Aqua ad iniectabilia (voda na injekcie)

2) Etanol
- vehikulum alebo zložka pre lieky pre vnútorné aj vonkajšie použitie
• Ethanolum 96% SL1
• Ethanolum 85% (Spiritus concentratus) SFK1
• Ethanolum 60% (Spiritus dilutus) SFK1
• Ethanolum anhydricum (bezvodný etanol 99,5%) SL1
• Ethanolum denaturatum (obsahuje 1-2% lekárskeho benzínu)
- výhodné vlastnosti:
• široká rozpúšťacia schopnosť a miešateľnosť
• v binárnych zmesiach s vodou možno regulovať rozpustnosť liečiv
• nepodporuje alebo spomaľuje celý rad reakcií
• v podávaných dávkach pri aplikácii nie je toxický
• v koncentrácii nad 80% pôsobí konzervačne a dezinfekčne
- nevýhody:
• nestálosť v prítomnosti oxidačných činidiel

3) Propylénglykol (Propylenglycolum SL1)

- až do 70% zmesi s vodou
- významné farmaceutické rozpúšťadlo celej rady liečiv
- v inahalačných, parenterálnych, perorálnych roztokoch a v externách ako humektant

4) Butylénglykol
- solubilizačná prísada

5) Makrogoly (Macrogola SL1)

- vznikajú kondenzáciou etylénoxidu a vody, môžu byť tekuté aj tuhé (do označenia 600 sú
rozpúšťadlá)
6) Glycerol (Glycerolum 85% SL1, Glycerolum SL1)
- používa sa samostatný alebo v kombinácii vodných a liehových zmesí
41
- humektant v parenterálnych roztokoch – nesmie prekročiť 5%, zabraňuje odparovaniu vody a
vysychaniu liekovej formy

Hydrofóbne rozpúšťadlá
- prírodné oleje, upravené oleje, syntetické TAG, synt. estery vyšších mastných kyselín a organické
rozpúšťadlá
1) Rastlinné oleje (Olea herba SL1)
- tuhé alebo kvapalné TAG vyšších mastných kyselín
- môžu obsahovať malé množstvá iných tukov = vosky, parciálne acylglyceroly, voľné vyššie
alifatické kyseliny …
- panenský olej = získava sa mechanicky (lisovaním za studena, centrifugáciou, ...)
- rafinovaný olej = lisovaním, extrakciou rozpúšťadlom a ďalšími postupmi
- hydrogenovaný olej = lisovaním alebo extrakciou rozpúšťadlom a ďalšími postupmi
- na prípravu parenterálnych liekov sa používajú rafinované oleje kyselinou fosforečnou
• slnečnicový rafinovaný (SL1), olivový rafinovaný (SL1), olivový panenský (SL1), ricínový
panenský / hydrogenovaný (SL1)

2) Izopropylmyristát (Isopropylis myristas)

- prakticky nerozpustný vo vode, ľahko rozpustný v liehu 95%
- chemicky stály pri hydrolýze a oxidácii, rozpúšťadlo steroidných hormónov, v oleji rozpustných
vitamínov a vehikulum pre antibiotické suspenzie

3) Izopropylpalmitát
4) Decyloleát (Decylis oleas)
5) Etyloleát (Ethylum oleicum)
- prakticky nerozpustný vo vode, mieša sa s liehom a olejom
- rozpúšťadlo pre steroidné hormóny, injekčné roztoky antibiotík a vitamínov

6) Tekutý parafín (Parafinum liquidum)

- rozpúšťadlo ale zároveň aj súčasť masťových základov a emulzíí
7) Benzylalkohol
- dobre rozpustný v liehu 95%, olejoch,
- v parenterálnych prípravkov sa používa do 4% na zníženie viskozity olejových roztokov
- antiseptický, konzervačný a lokálne anestetický účinok
8) Organické rozpúšťadlá = izopropanol, acetón, éter, chloroform
- v liečivách sa nevyskytujú – technické pomocné látky

Rozpúšťadlá (doplnok z prednášky)

• Polárne-voda
• Semipolárne-etanol, glycerol, propylenglykol
• Nepolárne-uhľovodíky
Voda
• Aqua ad iniectabile
• Aqua ad extracta praeparanda
• Aqua valde purificata
• Aqua purificata
Výhody: veľká rozpúšťacia schopnosť, bez chuti, zápachu, nehorľavá, lacná, ľahko dostupná
Nevýhody: nieje selektívne rozpúšťadlo, podporuje chemické reakcie, žívná pôda pre MO

ETANOL
• Ph.Eur: Ethanolum (96 per centum)
Ethanolum anhydricum (bezvodý 99,5%)

42
 • SFK 2015: Ethanolum 85%
Ethanolum 60%
PROPYLENGLYKOL (propán-1,2-diol)
• Miešateľný s vodou, etanolom, chloroformom, nemiešateľný s olejmi
• Netoxický, rýchla metabolizácia a eliminácia z organizmu
• Baktericídny účinok aj pri nízkej koncentrácií
• Dôležité rozpúšťadlo sulfonamidov, kys.acetylsalicylovej, benzokainu, mentolu, gáfru,
vitamínov, sterolov...
BUTYLENGLYKOL
• Rozpustný vo vode a etanole
• Solubilizačné činidlo
• Nízka toxicita, vhodný na parenterálnu aplikáciu
• V kombinácii s propylénglykolom rozpúšťa meprobamát
GLYCEROL
• Číra bezfarebná kvapila miešateľná s vodou a etanolom, netoxická
• Solubilizačné činidlo, zložka rozpúštadiel na extrakciu tanínov, spomaľuje oxidáciu tanínov
• Slabý dráždivý účinok na kožu, urýchlovač penetrácie
• V parenteráliách koncentrácia max. 5% - hemodialýza
MAKROGOLY
• Polyméry etylénoxidu
• V závislosti od molekulovej hmotnosti kvapalné (Mr 200-600), polotuhé, tuhé
• Hygroskopické, miešateľné s vodou, nerozpustné v olejoch, v éteri
• Netoxické, parenterálne použitie, základy pre hormóny, digitoxín, rezerpín, benzodiazepíny
IZOPROPYLPALMITÁT, IZOPROPYLMYRISTÁT
• Stabilné voči hydrolýze, oxidácii
• Rozpúšťadlo pre steroidy, vitamíny, antibiotické suspenzie
TEKUTÝ PARAFÍN
• Zmes nasýtených kvapalných uhľovodíkov, teplota varu nad 360°C
BENZYLAKOHOL
• Rozpustná vo vode, etanole, olejoch
• Antiseptický, konzervačný a lokálne anestetický účinok

ROZTOKY (Solutiones)
• Dvoj- a viaczložkové jednofázové (homogénne) disperzné systémy tuhé, kvapalné alebo
plynné
• tekuté prípravky látok rôzneho skupenstva vo vhodnom rozpúšťadle
• Farmaceutické roztoky sú najčastejšie kvapalné
Príprava
• Jednoduché rozpúšťanie (Solutio calcii chlorati)
• Rozpúšťanie sprevádzané chemickou reakciou (Solutio calcii hydroxydati)
• Rozpúšťaná látka – solvendum
• Rozpúšťadlo – solvens
Podľa veľkosti častíc rozpúšťanej látky:
• Pravé – veľkosť častíc menej ako 1nm
• Iónové – elektrolyt
• Molekulové – neelektrolyt
• Nepravé (koloidné) – veľkosť častíc od 1nm do 1µm
43
 Podľa použitého rozpúšťadla:
• Hydrofilné (vodné, liehové, glycerolové)
• Hydrofóbne (olejové)
Auricularia, Ophthalmica, Praeparationes intramammariae ad usum veterinarium, Praeparationes
intra-uterinae ad usum veterinarium, Preaparationes liquidae peroraliae, Praeparationes liquidae ad
usum dermicum, Nasalia, Praeparationes buccales, Parenteralia, Praeparationes ad irrigationem,
Rectalia, Praeparationes liquidae veterinariae ad usum dermicum

Farmaceutické roztoky
• Solutio calcii chlorati – 50% vodný roztok pripravený jednoduchým rozpúšťaním CaCl2 vo vode
• Solutio calcii hydroxidi – príprava chemickou reakciou „hasenie vápna“; dekantácia prvého
podielu vody kvôli nečistotám (draselné ióny) (rovnica: CaO + H2O = Ca(OH)2)
• Solutio iodi ethanolica – rozpúšťanie jódu v 96% etanole

Obaly
• Sklenená viacdávková liekovka so závitom
• Priložená odmerka / lyžička
• HVL – označenie počtu kvapiek zodpovedajúcich 1ml alebo určitej hmotnosti

Signatúry
• Podľa spôsobu aplikácie – biela alebo červená
• Separanda (+) – červené písmo na bielej signatúre
• Venena (++) – biele písmo na čiernej signatúre

Hodnotenie roztokov
• Farba – Ph.Eur. 2.2.2
• Chuť
• Zápach – Ph.Eur. 2.3.4
• Hustota – pyknometricky
• Čírosť a stupeň opalescencie – Ph.Eur. 2.2.1
• Aktuálna acidita

ROZPUSTNOSŤ
• Miera rozpúšťania tuhej látky v určitom kvapalnom rozpúšťadle (v prípade kvapalných
zložiek je mierou ich vzájomnej miešateľnosti)
• Ph.Eur: množstvo rozpúšťadla v ml potrebné na rozpustenie 1g látky (1g látky v 1 ml
rozpúšťadla)
• Stavová veličina – závisí od tlaku a teploty a je vždy charakteristická pre dvojicu rozpúšťadlo
– rozpustená látka
• Nasýtený roztok – rozpúšťadlo nedokáže za daných okolností rozpustiť viac rozpúšťanej látky
= bol dosiahnutý rovnovážny stav
• 7 stupňov rozpustnosti v Ph.Eur.

Slovné vyjadrenie Približný objem rozpúšťadla v ml potrebný na rozpustenie 1g látky

Veľmi ľahko rozpustný menej ako 1
ľahko rozpustný od 1 do 10
Dobre rozpustný od 10 do 30
Mierne rozpustný od 30 do 100
44
Ťažko rozpustný od 100 do 1000
Veľmi ťažko rozpustný od 1000 do 10 000
Prakticky nerozpustný viac ako 10 000

Hildebrandove rozpustné parametre

• Miera kohézie medzi molekulami kvapalnej alebo tuhej látky
• Čím sú Hildebrandove parametre dvoch látok podobnejšie, tým sa vzájomne lepšie rozpúšťajú
• Výnimka – voda – vodíkové väzby (vynikajúce rozpúšťadlo)

SOLUBILIZÁCIA
• Sprostredkované rozpúšťanie
• Zlepšenie rozpustnosti ťažko rozpustnej látky v roztoku pridaním solubilizátora
Mechanizmy solubilizácie:
1) Komplex ťažko rozpustná látka – solubilizátor
• Komplex špecifický a vratný
• Uzáverové (inkluzívne) komplexy s cyklodextrínmi a príbuznými makrocyklickými
zlúčeninami
2) Hydrotropný efekt
• Nešpecifický
• Malé koncentrácie alkalických solí a polárnych látok
3) Použitie povrchovoaktívnej látky ako zmáčadla
• Tenzidy s HLR 7 – 9
• Lepšie zmáčanie povrchu liečiva
4) Použitie kosolventov
• Kosolvent – kvapalina miešateľná s vodou schopná narušiť vonkajšie väzby vody a
solubilizovať tak liečivo
• Glycerol, propylénglykol, etanol, kvapalné makrogoly
5) Micelárna solubilizácia
• Micelárny komplex tvorený tenzidmi
• Kritická micelárna koncentrácia
• Maximálna aditívna koncentrácia – vplyv teploty, hodnoty disociačnej konštanty
solubilizovanej látky, jej molekulová hmotnosť, polarita, HLR...

RÝCHLOST ROZPÚŠTANIA TUHÝCH LÁTOK

Noyes – Whitneyova rovnica

D – difúzny koeficient
A – plošný obsah rozpustenej látky
cs – c - rozdiel koncentrácie nasýteného a momentálneho roztoku
h – hrúbka difúznej vrstvy

Biologická dostupnosť
• Relatívne množstvo liečiva, ktoré sa z podanej dávky dostane do systémového obehu a
rýchlosť akou tento proces prebieha
45
 • Exogénne faktory – vlastnosti liečiva, koncentrácia liečiva, pomocné látky

AROMATICKÉ VODY (Aquae aromaticeae)

Nasýtené vodné roztoky silíc, väčšinou s prídavkom liehu, niekedy obsahujú aj iné látky
Použitie: Karminatíva, spazmolytiká, korigens chuti a vône, kozmetika
Príprava:
• Destilácia s vodnou parou (siličné sušené drogy)
• Rozpúšťanie silíc vo vode – s prídavkom liehu, deterpenizácia
• Riedenie koncentrovaných aromatických vôd s vodou – z deterpenizovaných silíc
• Solubilizácia tenzidmi
Doba použiteľnosti: Príprava ex tempore alebo v množstve zodpovedajúcemu max. jednotýždennej
spotrebe lebo sú mikrobiologicky nestále
Deterpenizácia = odčirovanie (pomocou Al(OH)3)
Hodnotenie: Čírosť, vôňa a chuť po siliciach, reakcia roztoku, cudzí zápach, odparok

AROMATICKÉ LIEHY
Liehové roztoky silíc, prípadne aj niektorých prchavých látok (mentol, gáfor) v liehu
Príprava:
• Silica v množstve 1 – 5% sa rozpustí v 96% etanole
• Roztok sa následne čiastočne riedi vodou a filtruje

SIRUPY
Ph.Eur. (Perorálne kvapalné lieky): Sirupy sú vodné roztoky charakteristické sladkou chuťou a
viskóznou konzistenciou. Môžu obsahovať sacharózu v koncentrácii najmenej 45% (m/m). Sladká
chuť sa môže dosiahnuť aj použitím viacsýtnych alkoholov (sorbitol, manitol) alebo sladidiel. Sirupy
zvyčajne obsahujú aromatické a chuťové korigenciá. Stabilizované antimikrobiálnymi látkami
(parabény, kys. sorbová, benzoová, benzoan sodný)

Sirupus simplex (18,0 g Aqua purif. + 32,0 g Sacharosum)

• Koncentrácia sacharózy 64% – konzervačná koncentrácia
• Roztok je nasýtený (64%) pri 0°C
• Nasýtený roztok pri 20°C – 67% sacharózy - teplotné zmeny - vykryštalizovanie sacharózy -
zníženie koncentrácie sacharózy - mikrobiálna kontaminácia
• Sacharóza - zmena teploty resp. kyslé pH = rozpad na ľavotočivý invertný cukor fruktózu +
glukóza (fruktóza karamelizuje = zmena farby + vyššia náchylnosť na MO)

Príprava
• Rozpúšťanie sacharózy – vo vode (Sirupus simplex), vo výluhoch získaných extrakčnými
metódami, v tekutine získanej kvasením štiav rastlinných plodov
• Pridaním liečiv, tinktúr, extraktov k jednoduchému sirupu (zložený sirup)

Hodnotenie
Skúšky totožnosti, chuť, cudzí zápach, čírosť, stanovenie hustoty, index lomu

46
6. Lieky získané extrakčnými metódami. Fyzikálne a fyzikálno-chemické aspekty
vylúhovania drog

VÝLUH: (líšia sa koncentráciou účin.látok) 5:100

⎯ zápar
⎯ odvar
⎯ tinktúra Navážka drogy (g) Navážka hotového výluhu (g)

⎯ extrakt (najviac)
VÝLUH ← DROGA – VYLÚHOVADLO

DROGA = surovina heterogénnej štruktúry pozostáva

a) Zo stavebného materiálu = SKELET (celulóza, lignín) – neprechádzajú do vylúhovadla
b) Z obsahových látok
1. Terapeuticky účinných, biologicky aktívnych
2. Vedľajších (sprievodných) – podporujú účinok liečiv, napr. saponíny v Digitalise
3. Balastných (terapeutický účinok neovplyvňujú, môžu negatívne ovplyvniť kvalitu
prípravku), napr. bielkoviny, chlorofyl, farbivá...

Úloha technológie – získať ich v optimálnom pomere

EXTRAKCIA:
Pri extrakcii prechádza extrahovaná láka z tuhej látky/plynu/kvapaliny do kvapalného prostredia –
extrahovadla (vyluhovadla).

Rozhodujúci faktor: rozpustnosť extrahovanej látky v extrahovadle a v prípade prechodu

z kvapalného do kvapalného prostredia aj rozdeľovacie rovnováhy v oboch kvapalinách.

V užšom zmysle: - získavanie účinných látok z rastlinných drog (čerstvé/sušené celé rastliny/ich časti)

Extrahovať = vylúhovať
Pri extrakcii sa vylúžia len látky EXTRAKTÍVNE
Podľa vhodnej voľby vylúhovadla
Nerozpustná časť = MATOLINA
Základom extr.m. = prevod extrahovanej látky
a. Difúziou – prechod fázovým rozhraním
b. Permeáciou – membránou

Z aplikačného hľadiska ide o:

❖ kvapalné lieky na perorálnu aplikáciu a aplikáciu na koži
❖ roztoky (pravé a koloidné) vodné a liehové (zápary- nálevy, odvary, tinktúry, extrakty)

Priebeh a výťažok extrakcie drog – závisí od podmienok a vplyvov:

a. extrakčnej metódy
b. drogy – rozdrobenie, obsah vlhkosti
c. extrahovadla
d. hmotnostného pomeru – drogy a extrahovadla
e. fyz.-chem.vlastností
f. času, teploty,.. (čím dlhšia doba extrakcie, tým menej závisí výsledok extrakcie od stupňa
rozdrobenia)
47
Prevod extrahovanej látky:
• ak je rozrušená bunková membrána- priamy styk s vylúhovadlom: DIFÚZIA,
• kde sú extrahované látky v intaktných bunkách musí najskôr prejsť vylúhovadlo bariérou
bunkovej membrány – cez ňu prejdú rozpustné látky PERMEÁCIOU a až potom sa zúčastnia
difúzie
Pri extrakcii rastlinnej drogy súčasne prebieha
A. difúzia – obsahové látky vo vnútri častíc drogy
B. difúzia – z častíc do vylúhovadla
C. difúzia – vo vylúhovadle

výťažok extrakcie G= D.P.(C1-C2).t

upravený Fickov zákon difúzie
G- výťažok extrakcie
D- difúzny koeficient
P- difúzny povrch
(C1-C2) – rozdiel koncentrácií na rozhraní droga vylúhovadlo
t- čas

STOKESOV – EINSTEINOV VZŤAH:

rýchlosť difúzie sa zväčšuje s teplotou T, a to urýchlene, pretože s teplotou sa zmenšuje
viskozita prostredia a klesá s rastúcou veľkosťou difundovaných častíc.

Pri sušených drogách je potrebné materiál pred extrakciou navlhčiť (1 diel drogy – 2 až 3 diely
vyluhovadla) a nechať BS napučať.

Mäkké časti rastlín – listy, kvety, vňať sa pred extrakciou rozdrobujú na hrubšie častice
• nálev, zápar
Tvrdšie časti – koreň, kôra sa rozdrobujú na jemnejšie častice
• odvar

Z 1 polievkovej lyžice (listy, kvety 5 g; korene, kôra 6-10 g) cca 150 ml extraktu, ako extrahovadlo
VODA (v lekárni purificata, domáca príprava pitná voda)
Nálevy a zápary s obsahom liečiv typu separand – vždy Aqua purificata, na predpise uvedené množstvo
drogy a množstvo vody

48
Skladovanie drog podľa OL:
• Glykozidy – ľahko podliehajú hydrolýze, uchovať pri zníženej vlhkosti
• Saponíny – najúčinnejšie získané z čerstvej drogy
• Triesloviny – podliehajú oxidácií
• Vit. C (šípky) – rozklad pri vyššej vlhkosti a za prítomnosti trieslovín
• Antrachinóny – použitie až po 1 roku skladovania (zníženie obsahu antranolu, antraglykozidu
a zvyšuje sa obsah antrachinónov)

I. Systematika extrakčných metód – podľa plynulosti (KONTINUITY)

a. extr. PERIODICKÁ (PRERUŠOVANÁ, diskontinuálna ) – jednorazovo sa vkladá droga aj
vylúhovadlo,
• charakteristická je premenlivosť fyz. a chem. ukazovateľov výluhu v čase, (napr. sušiny,
hustoty, indexu lomu, množstva účinných l.), ktoré narastajú až k určitej rovnováhe, medznej
hodnote, keď sa vylúhovanie ukončí. (MACERÁCIA)
b. extr. KONTINUÁLNA – prísun drogy a vylúhovadla = plynulý, výluh sa oddeľuje tiež plynule
• ustálené sú všetky namerané fyz. a chem. ukazovatele v čase, (PROTIPRÚDOVÁ
EXTRAKCIA)
c. extr. POLOKONTINUÁLNA – jednorazové vloženie drogy, dopĺňanie vylúhovadla a odber
výluhu je kontinuálny (PERKOLAČNÉ METÓDY)

II. druhým znakom pre systematickú extrakčnú metódu je rozdelenie vylúhovadla v pomere k množstvu
drogy napr. METÓDY MACERAČNÉ
a. jednostupňová macerácia – výluh sa oddeľuje v jednom stupni
b. dvoj- alebo viacstupňová macerácia – keď sa vylúhovadlo rozdelí na 2 alebo viac častí
a získajú sa dielčie výluhy, ktoré sa potom zmiešajú na VÝSLEDNÝ

III. je rozdelenie podľa relatívnej polohy a pohybu

a. poloha fáz sa nemení – extr.m. MACERAČNÉ
b. jedna fáza v pohybe a druhá je fixovaná (extr.m. PERKOLAČNÉ)
c. obe fázy sa pohybujú – opačným smerom (extr.m. PROTIPRÚDOVÉ)

IV. podľa účelu extrakcie

A. extr. PREPARATÍVNA- výluh je konečný produkt (zápar, odvar, tinktúra, extrakt)
B. extr. ANALYTICKÁ – výluh je medziprodukt

Za rôznej rýchlosti
❖ za občasného premiešavania
❖ za sústavného premiešavania
❖ za intenzívneho premiešavnia a rozdrobňovania
❖ za pohybu oboch fáz – ultrazvuk

PERIODICKÉ METÓDY:
Macerácia pri obyčajnej teplote:
Krátkodobá (30 min – slizy) / Dlhodobá (4 – 7 dní)
• Jednostupňová macerácia (zápar, odvar – 30 min; tinct 7 dní; extrakt individuálne)
• Viacstupňová macerácia
• Vírivá extrakcia (zápar, odvar 5 min, tinct 10 min)
• Utrazvuk

49
Pri viacstupňovej macerácií sa droga extrahuje 2x alebo 3x predpísaného dielu extrahovadla.
Extrakcia do živoč. tukov (enflourage) pomáda a násl. vytrepanie do etanolu, filtráciou sa odstránia
tukové zložky.
Macerácia pri zvýšenej teplote:
- Digescia (nálev) - 40-50°C rôzne dlhú dobu, niekedy po dobu 24 hodín
- Infúzia (zápar) – 100°C 5 minút, postupné chladnutie, 45 min státie, scedenie
- Dekokcia (odvar) – 100°C 30 minút, následne scedenie
- Maceroinfúzia - pri obyčajnej teplote 15min. , klesajúca od 60-70°C

Na urýchlenie extrakcie:
DISKONTINUÁLNE METÓDY:
- Koloidný mlyn: rozdrobovanie a homogenizácia
- Vírivá extrakcia: vysokoobrátkové miešacie zariadenie (mixér s 10 000 ot./min)
- Nízkofrekvenčná macerácia: trepačky s mechanickým kmitaním frekvencie 100 – 200 Hz, 15
min – 2 hod

ELEKTROMECHANICKÉ, MAGNETOMECHANICKÉ KMITY:

- Vibroextrakcia
- Vysokofrekvenčná macerácia – ultrazvuk (až 106 Hz), 6 – 10 min
- Extrakcia nadkritickými plynmi (superkritickými tekutinami) – superkritický CO2

POLOKONTINUÁLNE METÓDY
PERKOLÁCIA: droga jednorázovo a preteká ňou čisté extrahovadlo, výluh – perkolát sa kontinuálne
zachytáva, prebieha pri obyč. teplote

Jednočlenná perkolácia:
- Úprava drogy,
- úprava perkolátora,
- vloženie drogy do perkolátora
Viacčlenná perkolácia:
• REPERKOLÁCIA: viacčlenná perkolácia, niekoľko za sebou zoradených perkolátorov, perkolát
z 1 perkolátora ako extrahovadlo do ďalšieho perkolátora
• DIAKOLÁCIA: vháňanie vylúhovadla pretlakom
• EVAKOLÁCIA: nasávanie vylúhovadla podtlakom

KONTINUÁLNE METÓDY:
Protiprúdová extrakcia: droga a extrahovadlo sa pohybujú proti sebe vo vhodnom zariadení, takže
čisté extrahovadlo je v styku s najviac vylúženou drogou a koncentrovaný výluh je v kontakte
s čerstvou drogou
______________________________________________________________________

VÍRIVÁ EXTRAKCIA (ČSL4)

- droga sa vsype do víriaceho sa vylúhovadla v mixéri ( max.40°C)
- tinktúra sa scedí- droga sa vylisuje a premýva, kým sa nezíska predpísané množstvo – nechá sa ustáť
3 dni na tmavom mieste
- drogu netreba rozdrobovať na predpísaný stupeň (stačí I alebo II)
Napr. príprava 400g TINKTÚRY trvá : vír. extrakcia -10min., PERKOLÁCIA -50hod., MACERÁCIA
168h.

50
MACEROINFÚZIA
- vylúhovadlo rozdeliť na ½
- vyluhuje sa 15min pri obyčajnej teplote
- 15min pri teplote klesajúcej od 60-70°C
SRDCOVÉ GLYKOZIDY A ARBUTÍN

PERKOLÁCIA – TINKTÚRY
Odmasťuje sa : Cornutum secale
Strychni semen 3x24h v petroléteri (v perkolátore)
Colchici semen

PERKOLÁCIA
- droga sa 6h maceruje ½ mn. vylúhovadla než je váha drogy
- 24h maceruje v perkolátore
- zbiera sa 50% výluhu a potom zbýv.50%
-výluhy sa zmiešajú

PERKOLÁCIA – EXTRAKTY
- zachytáva sa 85% „PREDLEV
- perkoluje sa do úplného vylúženia „ZÁLEV“
Alkaloidné drogy – Mayerovo skúmadlo (tetraiodoortuťnatan sódny)
Ostatné drogy – sušiny nesmie byť viac ako % z predpísaného odparku

KVALITA VÝLUHU
a.) Rozdrobenie drogy – sitá podľa ČS
Odvar, zápar Tinktúra
Listy, vňate II II-III
Dravá, kôry III III-IV
Plody, semená IV IV
Ibišový koreň (I)
Ľanové semeno –celistvé
Glykozidy, arbutín IV
Význam rozdrobenia – z rovnice difúzie

b.) Omývanie drogy – ibišový koreň, bieliace látky

c.) Prevlhčenie – regenerácia permeability
d.) Odmastenie – petroléter (3x24h)

II. vylúhovadlá
➢ Ethanolum 60% (SFK2)
➢ Ethanolum 85% (SFK2)
➢ Ethanolum 96% (SL1)
➢ Aqua purificata (SL1)

Význam pH
- alkaloidné drogy(bázy) – kyselina citrónová ( aký je obsah alkaloidov)
- Chinae cortex – 2x toľko , aký je obsah alkaloidov
- Saponínové drogy – 0,1g NaHCO3/1g drogy
- živice – 85% lieh

51
III. pomer drogy a vylúhovadla
Zápar , odvar 1:10 10:100
Zápar a odvar z drog 1:20 5:100
sliznatých
Tinktúry 1:5 a:10 20:100 a 10:100
Tekuté extrakty 1:1

IV. filtračný materiál

- navlhčená vata, vata na gáze(drogy sliznaté)

DECOCTA (Odvary), INFUSA (Zápary)

- sú to vodné spravidla za tepla získané výluhy drog rozdrobených na predpísaný stupeň
- v SL1 sú uvedené v článku čajoviny

PRÍPRAVA
v čase potreby ex tempore maceráciou, dekoktáciou, infúziou, extrakciou
• za vyššej teploty z listov, kvetov a vňati = 10:100,
zo sliznatých drog = 5:100,
separanda majú stanovený pomer 10: 100
inoxia = 20:100
• pri obyčajnej teplote – infusa frigide parata zo sliz. drog, infúziou, dekokciou,
maceroinfúziou, virivou extrakciou a zo suchých extraktov alebo koncent. výluhov

Zápary sa pripravujú z listových drog, kvetov a vňatí (Infusum folii salviae, Infusum floris
chamomillae...)
Odvary sa pripravujú z ťažko vyluhovateľných tvrdých kôrových a koreňových drog (Decoctum
corticis chinae)
Filtrujú sa navlhčenou vatou (lebo papier absorbuje vyluhované latky)

INFÚZIA (Infúsio)
- infusum –zápar (česky nálev)
- droga sa prevlhčí 3 nás.mn. vyluhovadla – 15 min.
- preleje vriacou vodou
- na vodnom kúpeli povarí 5 min
- nechá stáť pri teplote klesajúcej až k obyčajnej teplote 45 min.

DEKOKCIA (Decoctio)
- Decoctum –odvar
- droga sa prevlhčí 3násobkom množstva vylúhovadla 15min.
- preleje sa vriacou vodou
- 30min sa vylúhuje na vriacom kúpeli

UCHOVÁVANIE:
- Konzervácia v 0,15% metylparabénu
- ŠTÍTOK : uchovávať na chladnom mieste, pred upotrebením zatrepať
HODNOTENIE : podľa vzhľadu
Použitie: vnútorné , vonkajšie (obklady, kloktadlá, výplachy, niektoré si pripravuje pacient sám-
Alvisan, Betulan, Reductan atď)

TINCTURAE
- sú kvapalné produkty z 1 dielu drogy a z 10 dielov extrakčného rozpúšťadla alebo z 1 dielu drogy a 5
dielov rozpúšťadlá (SL1)
52
- sú liehové výluhy z drog (ak je treba odtučnených) alebo liehové roztoky suchých extraktov
- Tinctura simplex/ Tinctura composita

PRÍPRAVA
1. Rozpúšťaním (Tinct. Ipecacuanhae)
2. Macerácia – 7 dní (Tinct. Amara, Tinct. Aurantii)
3. Perkoláciou (Tinct. Chinae, aconiti, valerianae)
4. Vírivou extrakciou – 10 min. (Tinct. Chinae, valerianae)

HODNOTENIE
1. organoleptické - farba, vzhľad, chuť, orientačné skúšky
2. stanovenie hustoty (pyknometricky, Mohr-Westphalovými váhami)
3. stanovenie sušiny (obsah extrahovaných látok, ak nie sú prítomné termolabilné, prchavé l)
4. obsah liehu
5. obs.látky-len u tinktúr silne úč.(separandá)
6. biolog.stan.uč.

UCHOVÁVANIE A INKOMPATIBILITY
- nádoby dobre uzavreté, číre
- obyč.teplota
- chránené pred svetlom

Použitie: amarum, digestívum, stomachikum, spazmolytikum

EXTRACTA
- produkty kvapalnej, polotuhej alebo tuhej konzistencie získané z rastlinných alebo živočíšnych
materiálov, ktoré sú zvyčajne usušené
- Obsahujú viac sušiny alebo odparku a majú vyšší obsah účinných látok ako tinktúry

Extracta fluida (tekuté)

Extracta tenuia (riedke)
Extracta spissa (husté)
Etracta sicca (suché)

PRÍPRAVA
– perkolácia, 1- stup. macerácia, dimacerácia i polymacerácia pri obyčajnej/zvýšenej teplote
- vylúhovadlo – rôzne, voda, lieh rôznej c (30 – 75%), éter (s prísadami – glycerol, kyseliny,
amoniak)
- výluhy sa zahusťujú odparovaním vo vákuu, metódami sušiacimi rozprašovaním

1. Tekuté – extracta fluida (SL1) – príprava perkoláciou 1:1

- ak je obsah úč.látky predpísaný musí sa upravovať – zahustením alebo zriedením

2. Riedke – Extracta tenuia – konzistencia čerstvého medu, príprava perkoláciou, Filicis maris
extractum

3. Husté – Extracta spissa (SL1) – príprava perkoláciou alebo vystupňovou maceráciou

- konzistencie odpovedajúcej 75-85% sušine, popr.predpísanému množstvu úč.l.(upravovali do
triturácii)t.j. Extr.exsiccatum-obs.1/2 mn.úč.l.

4.Suché – Extracta sicca (SL1) – príprava perkoláciou, viacstupňovou maceráciou , zo silne úč.l. sa
upravujú na normovaný obsah riedením indif. plnivami (mliečny cukor, dextrín,..)
53
PERKOLÁCIA:
1. prevlhčenie – 6 hod
2. dolejeme vyluhovadlo a macerujeme 24 hod
3. po zachytení 850g perkolátu – odstavíme predlev - perkolujeme čistým rozpúšťadlom až
do úplneho vyluhovania drogy, kým už neobsahuje účinné látky
a. alkaloidy – činidlom Zajcevovým
b. nealkaloidy – až kým sušiny nie je menej ako 0,02%
prvá časť perkolátu : 850g
druhá časť perkolátu: dôkazy
tretia časť: lisovanie

rozdelenie extraktov podľa účinnosti : Inoxia (1:5) a Separanda (1:10)

UCHOVÁVANIE: chrániť pred svetlom

SUCHÝ EXTRAKT( má presne určený obsah účinných látok ) – rozpúšťaním sa pripraví:

❖ Tinktúra
❖ Extrakt
❖ Zápar
❖ Odvar
❖ Sirup
❖ Liečivé víno

Príklady: Aloe extractum siccum normatum, Belladonnae folii siccum normatum, Sennae folii siccum
normatum

54
7. Polyméry vo funkcii farmaceutických pomocných látok. Gély a gélová
štruktúra. Mydlá.

Polyméry
Sú to makromolekuly, tvorené mnohonásobne sa opakujúcimi atómami alebo skupinami atómov
daného typu. Reťazec sa získava polymeriáciou alebo polykondenzáciou jednotlivých molekúl
nízkomolekulových látok (monomérov).
Syntéza polymérov – rôzne chemické postupy:
a. jednostupňové postupy – polymerizácia a paralelné zosieťovanie multifunkčných monomérov
b. viacstupňové postupy – reakcia molekúl polymér s reaktívnymi skupinami a ich následné
zosieťovanie reakciou polymérov s vhodnými sieťovacími činidlami

Podľa typu monoméru a reakčných podmienok pri polymerizácií môže vzniknúť:

a) lineárny polymér a) b)
b) rozvetvený polymér
c) zosieťovaný polymér c) d)
d) 3D sieť polyméru

Vo vodnom prostredí tvoria gély alebo slizy. Hlavne sa využívajú hydrofilné polyméry, ktorých miera
hydrofility závisí od zastúpení polárnych skupín v ich štruktúre ( -COOH, -OH, -CONH2). Ako
pomocné látky ovplyvňujú fyzikálne aj chemické vlastnosti liekových foriem:
- tokové vlastnosti
- pH
- stabilitu
- rozdeľovací koeficient
- uvoľňovanie liečiva z liekovej formy (terapeutický efekt)

Z hľadiska chemického zloženia je dôležité určiť, či je to elektrolyt alebo neelektrolyt.

Vlastnosti vhodného polyméru:
- netoxcký
- nedráždivý
- biodegradovateľný
- dobrá rozpustnosť, schopnosť napučiavať
- vhodné pH
- viskózno-elastické vlastnosti

Ako pomocné látky sa využívajú pre:

- mukoadhezivitu
- reguláciu viskozity očných liekov, per. os. roztokov, roztokov na topickú aplikáciu
- stabilizáciu emulzií, suspenzií, tekutých zásypov a pen
- ako spojivá pri výrobe granulátov, obaľovaných tabliet
- masťové a čapíkové základy

Delia sa na prírodné, polosyntetické, syntetické ( ORGANICKÉ) a anorganické

Organické - Prírodné
1. Xantánová guma – Xanthani gummi (Ph. Eur.9)
- polysacharid aniónového charekteru, fermentovaný produkt produkovaný mikroorganizmom
Xanthamonas campestris, stabilný pri pH= 2-12, viskozita konštantná pri teplote 10-80⁰C,
55
- stabilizátor per. os. a topických prípravkov, zvyšuje viskozitu, na výrobu CR (lieky
s predĺženým uvoľňovaním)
- rozpustná v glycerole a vo vode za vzniku pseudoplastických stabilných roztokov, CR –
Tobradex LA (dostupný v ČR) – predĺženie intervalu medzi dávkami zo 4h na 12h
2. Guma Guar – Guar galactomananum (Ph.Eur.9)
- polysacharid s hlavným reťazcom z galaktózy a manózy, z endospermia Cyanopsis
tetranoglobulus
- stabilný pri pH 4-10,5, optimálna hydratácia pH 7,5-9, pseudoplastické roztoky,
potravinárstvo, kozmetika
- stabilizácia emulzií a suspenzií, spojivo, rozvolňovadlo, CR (controled release) uvoľnenie
3. Alginát sodný – Natrii alginas (Ph.Eur.9)
- prírodná látka získaná z morských rias, aniónový polymér zložený z polyurónových kyselín,
- pomaly rozpustný vo vode za vzniku koloidného roztoku stabilnej pri pH 4-10
- stabilizátor emulzií a suspenzií, regulátor viskozity roztokov na topickú aplikáciu,
rozvolňovadlo, 1% sliz – spojivo pri granulácií, 3-6% gél, super gélotvorná vlastnosť
4. Ispaghula
- polysacharid z usušeného osemenia skorocelu indického
- z GIT sa nevstrebe, nemetabolizuje sa, vo vode vytvára gél, laxatívum, pôsobením teploty
vzniká modifikovaná ispaghula – využitie: CR lieky
5. Arabská guma – Acacie gummi (Ph.Eur.9)
- aniónový polyelektrolyt získaný z kôry Acacia senega, TVORÍ LEN SLIZY, max. viskozita
pri neutrálnom pH, ČsL4 - 33% sliz
- slabo povrchovo-aktívna látka, stabilizácia emulzií a suspenzií, spojivo pri výrobe granulátov
6. Tragant – Tragacantha (Ph.Eur.9)
- aniónový polysacharid, hlavnými obsahovými látkami sú vo vode rozpustný tragakantín a vo
vode napučiavací basorín, do 2% tvoria sliz – stabilizácia emulzií a suspenzií, 2,5-5% gély -
MZ základy pre gély
- treba konzervovať parabénmi, viskozitu gélov ovplyvňuje pH, najvyššia pri 4-6,5
7. Pektín
- aniónové polysacharidy, nachádzajú sa spolu s celulózou v bunkovej stene rastlín
a ovplyvňujú ich flexibilitu
- 1-2 % sliz , 5-10% gél, pevnosť gélu sa znižuje pri pH ≤3 a pri zahriatí sú termoreverzibilné
- koloidné roztoky sa pripravujú pri laboratórnej teplote (urýchlenie: predmiešanie
s glycerolom/propylénglykolom), stabilizácia emulzií a suspenzií (slizy), mukoadhezívne
gély, matrice (gély)
8. Škrob – Amylum (Ph.Eur.9)
- polysacharidy, stavebnou jednotkou je glukóza + vo vode rozpustná amylóza + vo vode
napučiavací amylopektín
- Ph.Eur.9 – Maydis amylum (kukuričný škrob), Pisi amylum (fazuľový š.), Solani amylum
(zemiakový š.), Tritici amylum (pšeničný š.), Oryzae amylum (ryžový š.)
- pri laboratórnej teplote len nepatrne menia svoj objem (reverzibilné napučuavanie), pri
zvýšenej teplote dochádza k ireverzibilnému napučiavaniu (mazovatenie)
- starnutie škrobových gélov – retrogradácia – zakalenie a stvrdnutie, spevnenie disperzie (
uškrobov s vysokým obsahom amylózy)
9. Karagénan
- sulfátový polysacharid získaný zo stielok červených morských rias (Rhodophytaceae)
- lineárne polymérne reťazce z D-galaktózy a 3,6-anhydro-D-galaktózy, čiastočne
esterifikované kyselinou sírovou
- zvyšujú viskozitu = stabilizátor; lieky s postupným uvoľňovaním – napučiavanie, tvoria gély
56
 10. Želatína – Gelatina (Ph.Eur.9)
- polymér aminokyselín (arginín, alanín, leucín, glycín, atď.), amfotérny charakter, pretože
obsahuje bázické AMK aj kyslé funkčné skupiny
- vo vode roztoky sú schopné disociovať v závislosti na pH a podľa toho poskytuje aniónový
alebo katiónový charakter
- IZOELEKTRICKÝ BOD – pH roztoku, pri ktorej má amflión najvyššiu koncentráciu, roztok
želatíny má najnižšiu viskozitu
- pri obyčajnej teplote sa dajú pripraviť roztoky len s nízkym obsahom želatíny, s vysokým
obsahom – želatína sa nechá napučiavať vo vode ( prípadne glycerole, propylénglykole),
potom sa sústava zahreje na vodnom kúpeli
- želatína A – spracovaním kyselinami
- želatína B – spracovaním zásadami
- nerozpúšťa sa v liehu a v acetóne
- slizy a gély – spojivo pri výrobe granulátov
- gély – čapíkový základ, tenzid, vlhčivo, spojivo

stabilizácia spojivo pri

regulácia mukoadhezívne gély ako
suspenzií a výrobe
viskozity v LF liekové formy MZ/ČZ
emulzií granulátov
alginát sodný + + + + +
arabská guma + +
karagénan + +
pektíny + + +
guma guar + +
xantánová
+
guma
škroby + +
tragant + +
želatína + +

Polosyntetické
A. Deriváty celulózy
Étery celulózy – ich vlastnosti (hlavne napučiavanie a rozpustenie) závisia od stupňa substitúcie
(počet éterifikovaných –OH skupín v molekule), od druhu substitúcie a od stupňa polymerizácie.
a. Metylcelulóza – Methylcellulosom MC (Ph.Eur.9)
- neiónový polymér, slizy (2%) a gély (okolo 6%) sa pripravujú rozpúšťaním MC v chladnej
vode, MZ pre gély, stabil. susp. a emul., nízka viskozita = spojivo, vysoká viskozita =
rozvoľňovadlo, filmotvorné látky
- viskozitu neovplyvňuje pH v rozmedzí 2-12 ani teplota do 50⁰C
b. Hydroxypropylcelulóza – Hydroxypropylcellulosum HPC (Ph.Eur.9)
- neiónová, nedráždivá, nemetabolizujúca sa v tele, synergická s CMC a alginátom sodným
- je inkompatibilná s parabénmi, ako mukoadhezívum v orálnych géloch, zubný gél
s chlórhexidínom
- 2-6% - spojivo pre vlhkú granuláciu aj priame lisovanie, 15-30% CR lieky, TTS
c. Hydroxypropylmetylcelulóza – Hypromellosum HPMC (Ph.Eur.9)
- neiónový polymér rozpustný v chladnej vode, môže sa vyskytovať v rôznych formách
v závislosti na pomere metoxylových a hydroxypropylových skupín, od molekulovej
hmotnosti alebo veľkosti častíc

57
- Hypromeloza P – očná roztoková instilácia (umelé slzy), HPMC vytvára na povrchu rohovky
a spojovky dočasný ochranný film
- vykazuje takzvanú prevrátenú termoreverzibilitu, čiže k prechodu sól-gél dochádza
zahrievaním
- roztoky sú stabilné pri pH 3-11; najpoužívanejší éter pri CR (controled release); metabolicky
inertná, odolná voči enzýmom, spojivo, filmotvorná látka,
d. Hydroxyetylcelulóza – Hydroxyethylcellulosum HEC (Ph.Eur.9)
- neiónový polymér, hydrofilnejší ako MC, podobné vlastnosti, inkompatibility – triesloviny,
ichtamol, , sliz- stabilizacia suspenzií a emulzií, obaľované tbl, gély – MZ
e. Sodná soľ karboxymetylcelulózy (Na+CMC)
- aniónový polymér, možnosť rozpustenia v studenej aj v teplej vode, látka podporujúca rozpad
– granuláty, stabilizácia susp. a emul. (sliz), CR lieky, MZ 10-15% gély, mukoadhezívne
vlastnosti
- nevýhody: inkompatibility – katiónové látky, ióny ťažkých kovov, ichtamol dehytraduje),
tenzidy

B. Étery škrobu
a. Karboxymetylškrob
- aniónový charakter, napučiava aj v chladnej vode na rozdiel od prírodnej
- viskozita disperzií závislá od pH , najvyššia pri 7
- slizy – stabilizátor emulzií a suspenzií, spojivo granulátov, MZ – gély

C. Chitosan
- je katiónový lineárny aminopolysacharid , ktorý sa skladá z glukozamínový a N-
acetylovaných glukozamínových jednotiek.
- zaraďuje sa medzi polosyntetické polyméry vďaka jeho príprave. Získava sa z prírodného
chitínu, zo škrupín kôrovcov ako sú granáty, krevety a kraby, alkalickou deacetyláciou
acetamidových skupín
- má zásaditý charakter, preto je potrebné pre vznik gélovej štruktúry jeho okyslenie slabou
kyselinou (mliečna, octová, vínna).
- stupeň deacetylácie má významné účinky na rozpustnosť a reologické vlastnosti polyméru.
Tieto určujú jeho fyzikálne a mechanické vlastnosti vrátane rozpustnosti, pevnosti gélu,
mukoadhézie.
- jeho silný mukoadhezívny účinok je založený na elektrostatickej interakcií medzi kladne
nabitým chitosanom a negatívne nabitým mucínom
- rozpustný je vo vodných roztokoch s pH nižším ako 6,5, pričom prechod sól – gél sa
vyskytuje pri pH 7. Pri tomto pH sa však znižuje jeho schopnosť reagovať s mucínom.
- chitosan je biokompatibilný, biodegradovateľný, netoxický, s vynikajúcimi gélotvornými
a filmotvornými vlastnosťami a boli dokázané jeho antimikrobiálne a antifungálne účinky
- jeho výhodou je aj možnosť pomerne ľahkého obohatenia o rôzne chemické skupiny, ako
napríklad obohatenie o tiolovú skupinu. Vďaka nej sa zvýši mukoadhezívna vlastnosť
polyméru. Vo farmácií sa využíva pre svoju mukoadhezívnu vlastnosť, antifugálne,
antimikrobiálne a protinádorové účinky, nosič liečiv, súčasť očných šošoviek, krytie kožných
ulcerácií, rán, popálenín, súčasť termosenzitívnych hydrogélov

58
 filmotvorná
stabilizácia regulácia spojivo pri
mukoadhezívne gély ako látka pri
suspenzií a viskozity v výrobe
liekové formy MZ/ČZ obaľovaní
emulzií LF granulátov
tbl.
MC + + + +
HPC + + + +
HPMC + + +
HEC + + + +
Na+CMC + + + + +
Karboxymetyl
+ + +
škrob
Chitosan + + +

Syntetické
- majú presnejšie definovanú štruktúru
- polyméry s vysokým stupňom napučiavania môžu byť rozpustené vo vode v nezosieťovanej
forme
- dlhšia životnosť
- vyššia kapacita absorpcie vody
- zvyšujú pevnosť gélu
- sú stabilnejšie aj pri podmienkach s vysokými výkyvmi teplôt
A. Polyvidon PVP
- neiónový polymér vinylpyrolidínu, zvyšuje viskozitu očných kvapiek,
- slizy – stabilizácia suspenzií a emulzií, pri výrobe tabliet
- gély – 10-15% plastické vlastnosti
- tepelne stabilné – možná sterilizácia – vhodné na prípravu koloidného infúz. roztoku
- spojivo, zosieťovaný ako rozvoľňovadlo, filmotvorná látka, CR 10-15%
B. Polyvinylalkohol – Poly(alcohol vinylicus) PVA (Ph.Eur.9)
- dostupné rôzne typy PVA – rozdielne molekulové hmotnosti a stupeň polymerizácie, s tým
súvisia aj odchýlky vo vlastnostiach – so zvyšovaním stupňa polymerizácie sa zhoršuje
rozpustnosť vo vode
- možno sterilizovať; vehikulum očných inst., TTS, stabilizátor – zvyšuje viskozitu
- slizy – 2,5-5% - ochranné koloidy
- gély – 12-15% - masťové základy
C. Kyselina polyakrylová (karboméry)
- aniónový polymér kyseliny akrylovej s veľkým množstvom karboxylových skupín vo svojej
štruktúre
- Kyslý charakter – potrebná neutralizácia zásadou (NaOH), najvyššia viskozita pri pH 6-10
- Carbopol 934, 974 – líšia sa počtom monomérov
- zvyšujú viskozitu = stabilizátor kvapalných a polotuhých LF, CR tablety, mukoadhezívne
tablety, maskovanie nepríjemnej chuti
D. Polyméry kyseliny metakrylovej
- aniónový charakter, neutralizácia zásadami, estery kyseliny metakrylovej
- EUDRAGITY – kopolyméry odvodené od esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej
- filmotvorné látky pre CR – líšia sa pomerom neutrálnych, kyslých a zásaditých skupín – od
toho sa odvíjajú ich fyzikálno-chemické vlastnosti
- evolúcia EUDRAGITOV:

59
 - typy RL a RS – obsahujú alkalické skupiny, chovajú sa ako polykatiónové zlúčeniny, vhodné
na mukoadhezívne liekové formy, lebo môžu vznikať elektrostatické väzby s negatívne
nabitým mucínom,
- typy NE a NM – obsahujú neutrálne skupiny, v adhezívnych prípravkov podporujú zotrvanie
lieku na aplikačnom mieste a časové riadené uvoľňovanie liečiva.
- L, S, FS, E – sú rozpustné v tráviacich šťavách, čím umožňujú uvoľnenie liečiva v závislosti
od pH (obsahujú kyslé alebo alkalické skupiny)
- výhody týchto látok : ochrana účinných látok citlivých na pH, maskovanie chuti a zápachu,
ochrana pred vlhkosťou, zlepšený prechod dávkovej formy, terapeuticky prispôsobené profily,
uvoľňovania liečiva, vyššia kompliance pacienta, vďaka zníženiu intervalu podávania

Anorganické
Napučiavacie kremičitany – Bentonitum (Ph.Eur.9)
- prírodný íl, ktorý okrem hlinitých kremičitanov môžu obsahovať aj Na, Mg, Fe
- Sodné bentonity – silná napučiavacia schopnosť
- Vápenaté bentonity – slabá napučiavacia schopnosť
- koloidná disperzia – Magma bentoniti – stabilizácia tekutých zásypov, treba stabilizovať
(kyselinou peroctovou)

Koloidný oxid kremičitý – Aerosil ®

- aniónový charakter, voluminózna látka
- stabilizácia per. os. aj topických suspenzií

Gély a gélotvorná štruktúra

- zaraďujú sa medzi Polotuhé lieky na kožnú aplikáciu – Praeparationes molles ad usum
dermicum (Ph.Eur.9): Gély pozostávajú z kvapalín (dispergjúce prostredie) uvedených do
formy gélu pomocou vhodnej gélotvornej látky (dispergovaná látky).
- sú to koloidné disperzie s charakteristickou vnútornou štruktúrou. Veľkosť častíc je 1nm -
1µm. Kvapalina môže byť v géli fixovaná v podobe:
a) solvatačnej vrstvy na tuhých častiach
b) mechanicky uzatvorená v sieťovitej štruktúre polyméru (z tohto typu sa kvapalina ľahšie
uvoľňuje)
60
Podľa dispergujúcej fázy sa delí na:
- hydrogély – hydrofilná kvapalina – zvyčajne pozostáva z vody, glycerolu, propylénglykolu
a gélotvorných látok (škrob, der. celulózy, karboméry, kremičitany horečnato-hlinité),
schopnosť vstrebať vody = hydrofilné funkčné skupiny pripojené k polymérovej kostre( -OH,
-COOH, -CONH2, -SO3H); odolnosť voči rozpúšťaniu = priečne väzby medzi sieťovanými
reťazcami
- oleogély – hydrofóbna kvapalina – z tekutého parafínu s polyetylénom alebo mastnými olejmi
gélovými s koloidným oxidom kremičitým alebo s hlinitými/zinočnatými mydlami

Izogély – disperzné prostredie je tvorené monomérom dispergovanej fázy (polystyrén v styréne)

Dispergovaná fáza = vnútorná fáza (keďže fázové rozhranie neexistuje/ je len veľmi ťažko
pozorovateľné – považujeme celý systém za JEDNOFÁZOVÝ
Majú koherentnú (spojitú) fázu nielen dispergujúce, ale aj koloidné častice, preto celý systém
nazývame BIKOHERENTNÝ.
Priestorové usporiadanie dotýkajúcich sa čiastočiek závisí od ich tvaru a od intenzity
medzimolekulových síl. Poznáme tri koloidné štruktúry, a to:
- lineárnu – čiastočky majú tvar vlákien, gélovú štruktúru dosiahne už pri koncentrácií nižšej
ako 0,5%, polysacharidy
- laminárnu – čiastočky majú tvar doštičiek, dotýkajú sa svojimi vrcholmi a hranami
(najsilnejšie adhézne sily) vznikne neusporiadaná špongiovitá štruktúra, gélovú štruktúru
dosiahne pri koncentrácií do 5%, bentonitové disperzie
- sférokoloidnú – čiastočky majú symetrický tvar, guľovité, aj silové pole okolo nich je
symetrické a vytvárajú pravidelnú vnútornú štruktúru pri koncentrácií vyššom ako 5%

Vlastnosti gélov:
- patria medzi Nenewtonovské kvapaliny, pretože sa neriadia Newtonovou rovnicou 𝜏 = 𝜂 . 𝐷
[Pa.s]

τ – tangeciálne napätie medzi dvoma priliehajúcimi tenkými vrstvami kvapaliny,

η – dynamická viskozita,
D – rýchlostný spád
TIXOTROPIA
- reverzibilná izotermná premena sól-gél-sól
- častice gélu sú spojené len sekundárnymi väzbami, štruktúra gélu je nestála
- koherentnosť vnútornej fázy sa naruší pôsobením vonkajšej sily (trepaním, natieraním,
miešaním, atď) = zníženie viskozity gélu, premena gélu na sól
- po skončení pôsobenia mechanickej sily sa sól vracia do stavu gélu (nadobudne pôvodnú
štruktúru aj viskozitu)
- regenerácia štruktúry však nastane až po určitom čase, ktorú vyjadruje hysteréza/hysterézna
slučka – je vyjadrená plochou medzi dvoma vetvami tokovej krivky
- čas regenerácie je tým dlhší, čím je táto plocha väčšia
- objektívny obraz o reologických vlatnostiach dáva toková krivka, tzv. reogram
- reogram tixotropnej sústavy tvoria 2 vetvy (1 stúpajúca, 1 klesajúca) majú spoločný len 1 bod
= najvyššiu hodnotu rýchlostného spádu

61
 Tixotropná sústava – Vzostupná vetva tokovej krivky je zakrivená a vychádza (A) alebo
nevychádza zo súradnicového začiatku (B,C), klesajúca vetva je priamková (A,B) alebo
zakrivená (C)

Závislosť viskozity od času pôsobenia namáhania pri tixotropných sústavách, ηR – rovnovážna

viskozita

Syneréza
- starnutie, gély termodynamicky nestále – zmršťovanie štruktúry, oddeľovanie časti kvapaliny
z gélu
Xerogél
- cieleným odstránením všetkej dispergovanej kvapaliny z gélu vznikne zvyšok po odparení
rozpúšťadla
- reverzibilný – v pôvodnom rozpúšťadle sa rozpúšťa neobmedzene (prír. látky)
- ireverzibilný – v pôvodnom rozpúšťadle sa rozpúšťa obmedzene (silikagel)

Príprava hydrogélov
Spôsob prípravy hydrogélov nie je jednotný, závisí od vlastností gélotvornej látky. Je viacero
spôsobov prípravy, ako napríklad:
a. gélotvorná látka sa navrství na povrch rozpúšťadla (obyčajnej alebo zvýšenej teploty), nechá
sa stáť niekoľko minút až hodín za občasného miešania, miešaním sa zhomogenizuje,
b. gélotvorná látka sa disperguje v rozpúšťadle a sústava sa mieša do zgélovatenia, gélovatenie
prebieha rýchlejšie ako v bode a.,
c. gélotvorná látka sa najprv premieša s nevodnou, ale s vodou sa miešajúcou kvapalinou, aby sa
predišlo agregácií častíc, ktoré po pridaní vody rýchlo napučiavajú,
d. prášok gélotvornej látky sa zmieša s inou práškovou látkou (sorbitol) a zmes sa ďalej spracuje
spôsobom a. alebo b.
Niektoré gélotvorné látky potrebujú osobitný spôsob prípravy napríklad chitosan potrebuje
k napučaniu kyslé prostredie, kým kyselina polyakrylová potrebuje po dispergovaní zneutralizovať
zásadou.
POMOCNÉ LÁTKY NA PRÍPRAVU HYDROGÉLOV
Základy pre gély – polyméry.

62
Vzhľadom na vysoký obsah vody treba pridať konzervanty (propyl/metylparabén, lieh,
propylénglykol).
Odparenie vody z gélu – vysušenie gélovej vrstvy, drobenie – malá priľnavosť – potrebné pridať
humektanty (svojou hygroskopickosťou zabraňujú úplnej strate tekutiny (max. do 20%).
Zmäkčovadlá (emolienty) sú látky pridávané k tvrdým drobivým látkam, ktoré robia trvale
plastickým alebo elastickým (propylénglykol, glycerol, roztok sorbitolu (65-70%)).
Inkompatibility
- vysoľovanie – elektrolyty odnímajú z hydratovaných vrstiev vodu, desolvatizujú
a dehydratujú ich
- vyvločkovanie – neelektrolyty s väčším množstvom –OH skupín v nízkej koncentrácie
spôsobia nedokonalé vyvločkovanie (zvýšená viskozita); vysokou koncentráciou –OH skupín
nastane viditeľné vyvločkovanie a prudké zníženie viskozity
- koacervácia – pri použití polymérov s opačnými nábojmi, je to rozvrstvenie sústavy na 2 fázy,
ktoré obsahujú rovnaké zložky len v rozdielnych pomeroch
Hydrogély môžu byť:
- neiónové
- iónové +/-
- amorfné ( aj bázická aj kyslá skupina)
- zwitteriónové (anión aj katión)

Hodnotenie hydrogélov
- využiteľná hmotnosť alebo objem u jednodávkových prípravkoch (SL1)
- sterilita (SL1)
- reometrické stanovenie štrukt. viskozity, zistenie miery tixotropie a času regenerácie

Využitie
- vysoký obsah vody – chladivý účinok
- vhodné na seboroický typ kože, prípadne kože citlivej na uhľovodíkové masťové základy
- ľahko sa zmývajú s vodou
- ako súčasť iných liekových foriem (vag. globule, čapíky, gély na injekciu, nosné gély)
- zvyšujú viskozitu disperz. prostredia
- ovplyvnenie uvoľnenia liečiva
Riadené vlastnosti:
- hustota zosieťovania
- biodegradácia
- mechanická pevnosť
- poréznosť hydrogélu a jeho difuzivita
- chemická a biologická odpoveď na podnety

Liečivé mydlá – Sapones medicati

- soli jednomocných kovov a vyšších mastných kyselín
- patria medzi asociačné koloidy = koloidné roztoky, kde dispergované častice sú asociačné
micely
- môže plniť funkciu liečiva, lieku alebo funkciu pomocnej látky v liekovej forme
Využitie:
- solubilizátor – majú schopnosť zlepšiť rozpustnosť látok ťažko rozpustných vo vode
- emulgátor – jednomocné mydlá sú aniónového charakteru, stabilizujú a uľahčujú prípravu
prípravu o/v emulzií
- súčasť glycerolových čapíkov, kde mydlo vzniká neutralizáciou stearínu s NaHCO3
- súčasť antireumatických mazív
63
Príprava:
1. neutralizačná reakcia: R-COOH + NaOH ------> R-COONa + H2O
2. zmydeľňovanie tukov a olejov: TAG + NaOH ----> soľ (mydlo) + glycerol
3. vysoľovanie: len sodné mydlá, vyzrážanie mydla pomocou elektrolytu (NaCl); draselné mydlá sa
nedajú týmto spôsobom pripraviť, lebo majú nízku afinitu k vode a majú menšiu schopnosť
desolvatácie miciel mydla ako sodné ióny
Prax:
SFK 2015
- Sapo kalinus (draselné mydlo) – vyššie alifatické kyseliny z ľanového oleja + KOH,
dezinficiens, obsah vyšších alifatických kyselín 44-48%
- Sapo medicinalis – sodné soli vyšších alifatických kyselín, biely/žltý prášok, min 85% VAK
ČsL4
- Spiritus saponatus – liehový roztok draselného mydla s levandulovou silicou (slnečnicový
olej); technická pomocná látka – vytretie čapíkovej formy, mazivo
- Spiritus saponis kalini – vysoký obsah vyšších alifatických kyselín, ľanový olej
- Linimentum saponato-camphoratum – liehový gél sodného mydla s gáfrom, levanduľovým
a rozmarínovým olejom (+mentol – chladivý účinok, +kapsaicín – hrejivé)
Hodnotenie:
- stanovenie čistoty
- obsah VAK
- stanovenie povrchového napätia
- stanovenie pevnosti
- stanovenie zmáčavosti
- stanovenie detergenčnej schopnosti

64
8. Disperzné systémy kvapalina v kvapaline. Excipienty. Liečivé emulzie. Príprava
emulzií. Prejavy nestability.

DISPERZNÉ SYSTÉMY KVAPALINA V KVAPALINE

Disperzný systém = v homogénnej spravidla súvislej fáze jednej látky (vonkajšia dispergujúca fáza)
sú rozptýlené čiastočky inej látky (vnútorná dispergovaná fáza)

Podľa skupenstva spojitej fázy: plynné, kvapalné, tuhé

Podľa veľkosti dispergovaných častíc: Molekulové - menej ako 1 nm
Koloidné – 1 nm - 1 μm
Hrubé – väčšie ako 1 μm

EMULZIA = heterogénny dvojfázový systém zložený z najmenej dvoch navzájom nemiešateľných

alebo obmedzene miešateľných kvapalín
Typy emulzií:
• emulzia olej vo vode (o/v) je dvojfázová sústava, v ktorej sú kvapky oleja rozptýlené vo
vode, olej je vnútornou a voda vonkajšou fázou
• emulzia voda v oleji (v/o) je dvojfázová sústava, v ktorej sú kvapky vody rozptýlené v oleji, voda
je vnútorná a olej vonkajšia fáza
Zložené emulzie:
• o/v/o – vonkajšou fázou je olej a dispergovanou fázou voda, v ktorej kvapkách sú ešte
drobnejšie kvapky oleja, každá kvapka je emulziou o/v
• v/o/v – vonkajšou fázou je voda, dispergovanou fázou je olej, v ktorého kvapkách sú kvapôčky
vody

KONŠTITUTÍVNE POMOCNÉ LÁTKY

Vodná fáza – voda, voda s prídavkom etanolu, glycerol, propylénglykol, 70% roztok sorbitolu
Olejová fáza – prírodné a syntetické oleje, tekutý parafín, izopropylmyristát, izopropylpalmitát,
vazelína, prírodné a syntetické vosky

FYZIKÁLNE ASPEKTY EMULZIÍ:

Základné skutočnosti, z ktorých treba vychádzať pri všetkých úvahách o emulziách, sú:
→ existencia povrchového napätia kvapalín
→ nevyhnutnosť enormne zväčšiť povrch jednej z kvapalín a tento zväčšený povrch stabilizovať

POVRCHOVÉ NAPÄTIE (γ)

= charakteristická veličina každej kvapaliny stýkajúcej sa so
vzduchom, ktorá súvisí s pôsobením medzimolekulových
(kohéznych) síl. Čím sú tieto sily väčšie, tým je väčšie aj
povrchové napätie.
Číselne sa rovná povrchové napätie sile, ktorá pôsobí na
dĺžkovú jednotku čiary vedenej povrchom
kvapaliny(dotyčnice k povrchu).
- jeho jednotkou je newton na meter (N.m-1, mN.m-1)
- povrchové napätie je sila, ktorá núti kvapalinu zaujať čo
najmenší povrch (guľa, kvapka).
- stanovuje sa stalagnometrickou metódou váženia alebo
počítania kvapiek, alebo sa stanovuje metódou
odtrhávania platinového prstenca z povrchu kvapaliny

MEDZIPOVRCHOVÉ NAPÄTIE γi
= pôsobí na rozhraní dvoch kvapalín. Závisí od povrchového napätia obidvoch stýkajúcich sa
65
kvapalín. Každá fáza sa pri príprave emulzie stane nasýteným roztokom druhej fázy.
Podľa Antonovho pravidla sa medzipovrchové napätie dvoch vzájomne nasýtených kvapalín
spravidla rovná rozdielu ich povrchových napätí γi = γ1(2) – γ2(1)
Vzájomne nasýtené fázy majú nižšie povrchové napätie než čisté kvapaliny. Medzipovrchové napätie
na rozhraní dvoch kvapalín je tým menšie, čím sa vzájomne lepšie rozpúšťajú.
Pri γi = 0 sa kvapaliny vzájomne miešajú.Pre vznik a stabilitu emulzie dávajú dobrý predpoklad dve
kvapaliny, ktorých γi je 10 mN.m-1 a nižšie – táto hodnota je podmienkou pre vznik relatívne stabilnej
emulzie.
Pretože voda má vyššie povrchové napätie než oleje, je medzipovrchové napätie týchto kvapalín
podľa Antonovho pravidla podstatne vyššie ako 10mN/m → ak má vzniknúť kvalitná emulzia, treba
medzipovrchové napätie znížiť!
Medzipovrchové napätie núti kvapaliny zaujať čo najmenší styčný povrch.
Dispergovaním jednej kvapaliny na kvapky sa však enormne zväčšuje jej povrch, a tým aj jej styčná
plocha s druhou kvapalinou. Množstvo potrebnej práce závisí od medzipovrchového napätia a od
veľkosti povrchu, ktorý sa má novo vytvoriť. Práca vynaložená na dispergovanie zostáva zachovaná
vo forme medzipovrchovej energie, preto je emulzia termodynamicky nestála sústava – usiluje sa
zbaviť medzipovrchovej energie tým, že zmenšuje povrch dispergovanej olejovej fázy splývaním
(koalescenciou) jej kvapiek až sa vytvorí súvislá vrstva oleja, čo spôsobí zánik emulzie.

STABILIZÁTORY KVAPALNÝCH DISPERZNÝCH SYSTÉMOV

• Emulgátory
• Tlmivé roztoky
• Látky upravujúce viskozitu
• Humektanty
• Konzervanty
• Antioxidanty
• Farbivá
• Sladidlá a chuťové korigenciá

Emulgátory
– podľa mechanizmu účinku:
• Pravé – tenzidy – znižujú povrchové napätie kvapalín a medzipovrchové napätie na rozhraní s
inými kvapalinami
• Nepravé – kváziemulgátory – zvyšujú viskozitu vonkajšej fázy
• Nerozpustné – adsorpčná vrstva mechanicky zabraňuje splývaniu kvapôčiek vnútornej fázy

Tenzidy
Klasifikácia na základe iónového charakteru:
1. Iónové: a) aniónové b) katiónové c) amfolytické
2. Neiónové: a) rozpustné vo vode b) nerozpustné vo vode

Adsorbujú sa v povrchu dispergovaných kvapiek, tvoria

na nich film, ktorý bráni oalescencii. Rozhodujú aj o
type vznikajúcej emulzie.
Mechanizmus tohto ich účinku vysvetľuje Bancroftova
teória medzipovrchových napätí -podľa tejto teórie sa
považuje emulgátorový film za medzifázu alebo aj za
tretiu fázu v emulzii. Predpokladá sa medzipovrchové
napätie medzi emulgátorovým filmom a olejovou fázou
γe/o a medzi emulgátorovým filmom a vodnou fázou
γe/v. Emulzia vznikne keď γe/o ≠ γe/v , lebo len za tejto
podmienky môže dôjsť k zakriveniu filmu a k tvorbe kvapiek z jednej fázy.
Príčinou nerovnosti γe/o a γe/v je odlišnosť interakcií oleofilnej časti emulgátora s olejovou fázou a jeho
hydrofilnej časti s vodnou fázou - čím je interakcia emulgátora s fázou väčšia, tým je
medzipovrchové napätie medzi ňou a emulgátorovým filmom menšie. Keď prevažuje interakcia
emulgátora s olejovou fázou je medzipovrchové napätie γe/o menšie ako γe/v. Väčšie povrchové
66
napätie medzi emulgátorovým filmom a vodnou fázou spôsobuje ťah emulgátorového filmu k tejto
fáze, čoho dôsledkom je zakrivenie filmu smerom k nej a vytvorenie kvapiek z nej, vznikne emulzia
v/o. Keď skončí proces tvorby kvapiek vody, medzipovrchové napätie medzi emulgátorovým filmom
a obidvoma fázami sa vyrovná (γe/o = γe/v), naopak, keď je interakcia hydrofilných skupín emulgátora
s vodnou fázou väčšia než jeho oleofilných častí s olejovou fázou, γe/v ≤ γe/o, emulgátorový film sa
zakriví smerom k olejovej fáze, z ktorej sa vytvoria kvapky a vznikne emulzia o/v. Vzťah tenzidu k
typu emulzie určuje jednoducho Bancroftovo pravidlo: vonkajšou fázou emulzie sa stane tá z
obidvoch kvapalín, ku ktorej má tenzid väčšiu afinitu, t.j. v ktorej sa lepšie rozpúšťa alebo
disperguje.

Harkinsová klinová teória vzniku a stabilizácie emulzií: emulgátor

zabráni koalescencii kvapiek v emulzii len vtedy, keď ich oddelí od
kontinuálnej fázy súvislým filmom. Molekula emulgátora je
geometricky nesúmerná - pri jej orientovanej adsorpcii na rozhraní
dvoch fáz bude film súvislejší na tej strane rozhrania, ktorú obsadzuje
väčšia časť jeho molekuly. Aby bol čo najsúvislejší aj na druhej strane,
dôjde ku klinovitému usporiadaniu týchto častí molekúl tenzidu a k
zakriveniu rozhrania → emulgátorový film preto obkľúči tú kvapalinu,
do ktorej je orientovaná menšia časť molekuly a vytvorí z nej guľovité
kvapky – kvapalina sa stane vnútornou fázou emulzie. Pri emulgátoroch v/o, ako sú mydlá
dvojmocných kovov, sa podľa tejto teórie klinovite orientuje do olejovej fázy ich geometricky väčšia
časť, emulgátorový film obklopí kvapky vody, do ktorej smeruje menšia časť emulgátora.

Pri tvorbe emulzie hrá významnú úlohu chemická štruktúra emulgátora, dôležitý je predovšetkým
HLR – voľbou iného emulgátora sa interakcie menia, môžu sa zmeniť až do tej miery, že sa z
obsahovo i zložením rovnakých fáz pripraví opačný typ emulzie.

Hydrofilno-lipofilná rovnováha (HLR) – podiel hydrofilných a lipofilných funkčných skupín v

molekule tenzidu. Má aditívny charakter.

HLR Použitie
4–6 emulgátor v/o
7–9 zmáčadlo
8 – 18 emulgátor o/v
13 – 15 detergent
10 – 18 solubilizátor

Stabilizujúce o/v emulzie:

• Aniónové tenzidy (natrii cetylo- et stearylosulfas, natrii laurilsulfas, sapo medicinalis, natrii
stearas, kvartérne amóniové zlúčeniny
• katiónové tenzidy (cetrimidum (cetrimid – cetyl trimetylamónium bromid))
• neiónové tenzidy (polysorbáty napr. Polysorbatum 80, étery vyšších alifatických alkoholov a
polyetylénglykolu napr. macrogoli aether cetostearylicus, estery vyšších alifatických kyselín a
polyetylénglykolu napr. macrogoli stearas, poloxamera (poloxaméry – polyoxyetylén /
polyoxypropylén kopolyméry))
Stabilizujúce v/o emulzie
• Aniónové tenzidy (aluminii, calcii, magnesii stearas)
• Neiónové tenzidy (parciálne estery glycerolu napr. glyceroli mono- and distearas, estery
sorbitanu napr. sorbitani stearas, oleas, vyššie alifatické alkoholy napr. alcoholus cetylicus,
stearínové alkoholy napr. cholesterol, Adeps lanae, Alcoholes adipis lanae)
Stabilizujúce v/o aj o/v emulzie
• Amfoterné tenzidy (betaíny, sulfobetaíny, lecitín)

67
Od koncentrácie tenzidu závisí veľkosť kvapiek a kvalita filmu na rozhraní fáz. Tenzid sa musí
použiť v takej koncentrácii, ktorá poskytne dostatok molekúl na vytvorenie súvislého a dostatočne
pevného filmu na kvapkách dispergovanej fázy. Keď sa po dosiahnutí tohto stavu pridáva do sústavy
ďalší emulgátor, zostávajú jeho molekuly v objeme tej fázy, ku ktorej má väčšiu afinitu. Keď tu
prekročí ich koncentrácia CMC, asociujú sa micely - micely zvyšujú viskozitu vonkajšej fázy. Iónové
emulgátory stabilizujú emulziu aj tým, že udeľujú kvapkám súhlasný náboj, vzájomné odpudzovanie
kvapiek s rovnakým nábojom bráni ich koalescencii.
Emulzie o/v môžu byť stabilizované tiež elektrickým nábojom olejových kvapiek v dôsledku
disociácie iónového emulgátora na ich povrchu a naopak v emulziách v/o majú kvapky vodnej fázy
oveľa menší náboj. Z tohoto dôvodu niektoré ionizovateľné emulgátory umožňujú vznik emulzie o/v
aj v/o. Podľa hodnoty pH vodnej fázy a pri príslušnej zmene pH nastáva inverzia emulzie na
opačný typ. Túto inverziu alebo zánik emulzie môže spôsobiť nevhodná chemická zmena
(inkompatibilita emulgátora ale aj zmena teploty)

Komplexný emulgátor – zmes dvoch pravých emulgátorov

• Primárny emulgátor – typ o/v – určuje typ emulzie
• Sekundárny emulgátor – typ v/o – stabilizuje vytvorený systém

Príklady: Emulcera C (cetanol + etoxylované vyššie alifatické kyseliny)

Alcohol cetylstearylicus emulsificans (PhBS IV)
Laurylsíran sodný + cetylalkohol

Emulgátory o/v so zle vyváženou hydrofilnou a oleofilnou časťou

nedokážu vytvoriť na povrchu kvapiek po obidvoch stranách súvislý film,
ktorý je podmienkou stálosti emulzie. Nimi vytvorený film je súvislý iba
na strane obrátenej do vonkajšej fázy. Na odstránenie tohto nedostatku sa
využíva poznatok, že film na rozhraní dvoch kvapalín sa môže skladať aj
z dvoch druhov amfifilných molekúl → to umožňuje kombinovať
emulgátory s výrazne väčšou hydrofilnou časťou (laurylsíran sodný) s
emulgátormi s výrazne väčšou oleofilnou časťou (cetylalkohol).
Komplexy vznikajú spojením nepolárnych skupín obidvoch emulgátorov
Van der Waalsovými silami a polárnych skupín vodíkovými väzbami.
Ako sekundárne pre komplexné emulgátory sú vhodné emulgátory v/o,
ktoré majú v molekule voľnú skupinu –OH a nemajú dvojitú väzbu
(cetylalkohol, cetylstearylalkohol, estery sorbitanu, cholesterol).

Nevyhnutnosť kombinovať o/v a v/o emulgátory vyplýva aj zo systému HLR. Ak sa podľa neho na
stabilizáciu emulzií o/v vyžaduje hodnota HLR 8-14, je jasné, že nemožno použiť napr. sám
laurylsíran sodný s HLR 40.
Ak na zaistenie stálosti emulzie v/o nestačí jeden emulgátor v/o, kombinujú sa dva alebo aj
viaceré emulgátory tohto typu, napr. cetylalkohol s voskom z ovčej vlny.

Nepravé emulgátory – kváziemulgátory (pseudoemulgátory)

Stabilizujú emulziu zvýšením viskozity vonkajšej fázy → spomalenie pohybu dispergovaných
kvapôčok → zníženie počtu ich vzájomných zrážok, ktoré môžu viesť ku koalescencii.
Pri niektorých spolupôsobí aj ich ochranný koloidný účinok a malá povrchová aktivita (arabská guma,
metylcelulóza).
Tieto emulzie sú citlivejšie na vplyvy prostredia.
• Pre o/v emulzie: slizy a gély hydrofilných polymérov (agar, tragant, kys. algínová, škroby,
deriváty celulózy, ...) → výrazná schopnosť hydratovať vo vode
• Pre v/o emulzie: vyššie alifatické kyseliny, vosky, koloidný oxid kremičitý → schopnosť
dobre solvatovať v olejovej fáze

68
Nerozpustné emulgátory
Sú tuhé veľmi jemne práškované amfifilné látky, ktoré sú aspoň do istej miery zmáčané olejovou
i vodnou fázou.
Majú schopnosť hromadiť sa na fázovom rozhraní → mechanicky bránia koalescencii
Vonkajšou fázou sa stáva kvapalina, ktorá tuhý emulgátor lepšie zmáča.
• Napr. bentonit, hydroxid zinočnatý, hydroxid hlinitý, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý

Tlmivé roztoky
• Niekedy nutné na zabezpečenie chemickej stability, kontrolu osmotického tlaku a
zabezpečenie fyziologickej kompatibility
Látky upravujúce viskozitu
• Stokesov zákon – ak sú hustoty obidvoch fáz podobné, sedimentácia/krémovatenie sa
nevyskytne
• Dextróza, glycerol, propylénglykol
Humektanty
• Zabránenie odparovaniu vody z produktu po otvorení obalu alebo z povrchu pokožky po
aplikácii
• !! vysoké koncentrácie môžu pri topickej aplikácii dehydrovať pokožku
• Glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol
Konzervanty
• Metylparabén, propylparabén, kys. sorbová, fenoxyetanol, kvartérne amóniové zlúčeniny...
• chránia vodnú f. – uvedený obsah je vyšší než zodp. ich nasýtenej konc. pretože časť z nich
vzhľadom na svoj amfifilný charakter z vodnej f. migruje do olejovej f.
Antioxidanty
• Tokoferol, galan propylový, butylhydroxyanizol, butylhydrozytoluén
• !! kompatibilita s ostatnými zložkami

OBSAH DISPERGOVANEJ FÁZY V EMULZII:

Obsah dispergovanej fázy v emulzii je dôležitý pre jej stabilitu,
viskozitu a do veľkej miery aj pre jej typ. Podľa Ostwaldovej
teórie objemu fáz založenej na čisto stereometrických základoch
možno gule (kvapky) rovnakého priemeru natesnať vedľa seba
tak, že zaberajú 74,02% celkového objemu. To znamená, že za
predpokladu, že všetky dispergované kvapky v emulzii sú
guľôčky s rovnakým priemerom, môže vnútorná fáza tvoriť až 74,02% z celk. objemu emulzie
(obr.47a). Z praxe sú však známe aj emulzie s vyšším podielom vnútornej fázy. Ich existencia sa
vysvetľuje polydisperznosťou skutočných emulzií, v ktorých najmenšie kvapky vypĺňajú priestory
medzi väčšími (obr.47b) a tvarovou deformáciou kvapiek(obr.47c). Deformované kvapky sa dajú
natoľko nahustiť, že vyplnia až 98% objemu (príkladom sú potravinárske majonézy stabilizované
lecitínom).
Emulzie o/v s takýmto vysokým obsahom olejovej fázy sa nazývajú premastené emulzie, emulzie v/o
s takým vysokým obsahom vody sú prevodnené emulzie.
Za predpokladu, že sa použije vhodný emulgátor, sú najstálejšie emulzie obsahujúce 74% obj.
vnútornej fázy, pretože kvapky v nich sú také natesnané, že ovplyvňujú celý objem vonkajšej fázy a
nemôžu sa v nej pohybovať. Na druhej strane však práve týmto emulziám hrozí nebezpečenstvo
inverzie typu.
Od obsahu vnútornej fázy závisí aj viskozita emulzie. Čím je vyšší, tým je emulzia viskóznejšia.
Vplyv obsahu vnútornej fázy na viskozitu je očividný najmä keď sa jej obsah zvyšuje nad 50%.
Emulzia v/o z rovnakých dielov oleja a vody je tekutá, s obsahom 75-80% vody je už pseudoplastická
až plastická.

KVALITA A VLASTNOSTI EMULZIÍ

Veľkosť kvapiek vnútornej fázy
• Veľmi jemné emulzie – priemer kvapiek do 2 μm
• Jemné emulzie – priemer kvapiek do 5 μm

69
 • Hrubé emulzie – priemer kvapiek nad 5 μm
• emulzie sú polydisperzný systém s priemerom kvapiek od 0,25 - 25 μm
• emulzia je tým stabilnejšia čím väčší podiel vnútornej fázy je rozdelený na kvapky.

Distribúcia veľkosti častíc

• Stupeň disperzity – pomer plochy rozhrania obidvoch fáz k objemu vnútornej fázy [cm-1]
• čím sú kvapky menšie, tým je stupeň disperzity väčší - je dôležitým kritériom pri posudzovaní
emulgačnej schopnosti emulgátora, vhodnosti emulgačnej techniky i zariadenia

Optické vlastnosti
• Emulzie sú zakalené opalizujúce nepriehľadné kvapaliny
• Farba závisí od indexu lomu oboch fáz a od koncentrácie a veľkosti kvapiek vnútornej fázy

Viskozita emulzií
• Závisí od viskozity vonkajšej fázy, koncentrácie emulgátora, koncentrácie vnútornej fázy,
stupňa disperzity vnútornej fázy
• Nenewtonovské kvapaliny, najčastejšie tixotropné

Miešateľnosť s inými kvapalinami

Závisí od charakteru vonkajšej fázy:
o/v - majú mnohé vlastnosti vody, miešajú sa s vodou a inými polárnymi kvapalinami, ale
nerozpúšťajú sa v nich
- voda sa z nich ľahko odparuje, na koži vyvolávajú pocit chladu, nezanechávajú pocit
mastnoty a z povrchu kože sa ľahko zmývajú
- musia sa konzervovať
- označujú sa aj ako vodné emulzie
v/o - majú vlastnosti olejov, miešajú sa so všetkými nepolárnymi kvapalinami, ale
nerozpúšťajú sa v nich
- voda sa z nich neodparuje
- označujú sa ako mastné alebo olejové emulzie

Vplyv teploty na emulzie

• Teplota nad 35°C – zníženie viskozity (→ koalescencia až rozpad emulzie), zmena
rozpustnosti emulgátora (→ inverzia fáz emulzie)
• Teplota pod 0°C – zmrznutie vodnej fázy (→ zväčšenie objemu)

STABILITA EMULZNÝCH SYSTÉMOV

Stabilná emulzia – ak sa počas skladovania nemení:
• Veľkosť povrchu rozhrania jej fáz
• Homogénnosť rozdelenia dispergovaných kvapiek
• Typ emulzie

Fyzikálne prejavy nestability:

krémovatenie/sedimentácia
koalescencia
Ostwaldove zrenie
flokulácia
zlom emulzie
inverzia fáz

Krémovatenie/sedimentácia – jav, ktorý nastáva, keď sa kvaky pohybujú a hromadia pri hladine
emulzie/ sedimentujú na dno
Faktory ovplyvňujúce rýchlosť tohto pohybu vyplývajú zo Stokesovej rovnice:

70
 r – polomer kvapiek
ρ1 – hustota vnútornej fázy
2𝑟 2 ∙(𝜌1 −𝜌2 )
𝑣= ∙𝑔 ρ2 – hustota vonkajšej fázy
9η
η – viskozita vonkajšej fázy
g – gravitačné zrýchlenie

V emulziách o/v je hustota vnútornej olejovej fázy menšia než hustota vonkajšej fázy, preto je
rozdiel hustôt záporný a kvapky oleja vystupujú k hladine. V emulziách v/o má voda väčšiu hustotu,
preto sa jej kvapky pohybujú v smere pôsobenia zemskej príťažlivosti, sedimentujú.
Krémovatenie a sedimentovanie dispergovaných kvapiek porušuje homogenitu rozdelenia
dispergovaných kvapiek v súvislej fáze, ktorá sa však ľahko, napr. trepaním obnoví, preto je táto
zmena emulzie reverzibilná. Napriek tomu je nežiadúca, lebo pri pohybe kvapky na seba narážajú a
keď emulgátorový film nie je dostatočne pevný a pružný, poruší sa a kvapky splývajú. Stabilizovať
emulziu proti krémovateniu možno zvýšením viskozity vonkajšej fázy vhodnou pomocnou látkou.

Koalescencia – nevratné splývanie kvapiek vnútornej fázy, zmenšenie plochy fázového rozhrania
Príčinou je malá emulgačná schopnosť, nedostatočný obsah emulgátora alebo jeho chemické
zmeny pridaním inkompatibilnej zložky. Reťazovitá koalescencia vedie k čiastočnému alebo
úplnému rozbitiu emulzie

Zlom (rozbitie) emulzie

čiastočné rozbitie znamená, že časť vnútornej fázy je ešte dispergovaná na kvapky, časť je vylúčená
v súvislej vrstve na povrchu (o/v) alebo na dne (v/o) emulzie.
Úplné rozbitie emulzie znamená, že pôvodne dispergovaná fáza je makroskopicky oddelená od
druhej fázy.
Zmeny sú ireverzibilné.

Ostwaldove dozrievanie (Ostwald ripening) –

dej, pri ktorom sa menšie častice zhlukujú do
väčších termodynamicky stabilnejších celkov,
difúzia cez vonkajšiu fázu

Flokulácia – tvoria sa zhluky kvapôčiek vnútornej fázy, emulzie o/v

Inverzia fáz – zmena typu emulzie

Nastáva, ak sa zmenia podmienky, pri ktorých bol určitý
typ emulzie stabilizovaný do takej miery, že sa stanú
vhodnými pre stabilitu opačného typu emulzie
Príčiny:
• Chemické zmeny emulgátora
Chemické zmeny emulgátora zapríčiňujú jeho chemické
interakcie s elektrolytmi. Chemická reakcia nastáva, keď
sa napr. do emulzie o/v stabilizovanej sodným mydlom
pridá soľ obsahujúca dvojmocný katión (Ca2+). Reakciou
vznikne vo vode nerozpustné vápenaté mydlo stabilizujúce
emulziu typu v/o.
Interakciou sa zmenší koncentrácia sodného mydla natoľko,
že nestačí na vytvorenie súvislého filmu na celom pôvodnom počte kvapiek oleja, kvapky sa začnú
zhlukovať, koaleskujú a vytvoria súvislú fázu. Naopak voda, ktorá sa nachádza medzi kvapkami, sa
obaľuje molekulami reakciou vzniknutého vápenatého mydla, a tak utvorí dispergovanú fázu.
• Fyzikálne zmeny – hlavne zmena teploty – zmena rozpustnosti emulgátora
Vyvolávajúcim faktorom je najčastejšie zvyšovanie teploty. Pri zvyšovaní teploty emulzie sa
dehydratuje hydrofilná časť emulgátora, tým sa zmenšuje jej aktivita, lebo sa stáva geometricky
čoraz menšou, znižuje sa aj hodnota HLR a rozpustnosť emulgátora vo vode. Inverzia emulzie
nastáva pri tej teplote, pri ktorej sa dostáva hydrofilná časť molekuly do rovnováhy s lipofilnou.
Teplota pri ktorej sa to stane, závisí od druhu a koncentrácie emulgátora.
71
Emulzia s nízkou koncentráciou emulgátora invertujú pri relatívne nízkych teplotách, s jeho
rastúcou koncentráciou sa zvyšuje teplota inverzie až po určitú hranicu, za ktorou zostáva
konštantná. Za vhodnú sa považuje tá koncentrácia, pri ktorej je teplota inverzie najvyššia.
V emulziách stabilizovaných komplexným emulgátorom závisí teplota inverzie aj od vzájomného
pomeru primárneho a sekundárneho emulgátora.

PRÍPRAVA EMULZIE

1. Výber emulgátora:
• Kompatibilný s ostatnými zložkami emulzie
• Nesmie zasahovať do stability a účinku liečiva
• Stabilný a netoxický
• Bez farby, chuti, zápachu
• Schopnosť podporovať emulgáciu a udržiavať stabilitu emulzie počas predpokladanej doby
použiteľnosti lieku

Pri výbere emulgátorov je vhodné opierať sa o systém HLR. (v/o : 3 – 6, o/v : 8 – 14)

2. Technika emulgovania
a) Anglická metóda – emulgátor sa pridá do tej fázy, v ktorej je lepšie rozpustný (vonkajšia fáza)

Pri emulgovaní sa pridáva po častiach vnútorná fáza do vonkajšej. Keď je obsah vnútornej fázy malý
(okolo 20% a menej), emulgátor sa rozpustí len v časti vonkajšej fázy, vemulguje sa celá vnútorná
fáza a vzniknutá koncentrovaná emulzia sa nakoniec zriedi zvyškom vonk. fázy.
Emulguje sa pri obyčajnej(s kváziemulgátormi vždy) alebo zvýšenej teplote.

Komplexný emulgátor (zložený z emulgátorového typu o/v a v/o)

Možno použiť anglickú techniku a rozpustiť každý emulgátor v tej fáze, v ktorej sa lepšie rozpúšťa.
Možno však tiež obidva emulgátory spracovať s olejovou fázou, v kt. sa emulgátor typu v/o rozpustí,
emulgátor typu o/v nie, pri emulgovaní však migruje jeho nadbytok do vodnej fázy. Emulgovať sa
začína pri teplote 70 °C.

b) Kontinentálna metóda – emulgátor sa zmieša s fázou, v ktorej je horšie rozpustný (vnútorná fáza)
→ emulzné jadro. Do tejto suspenzie sa primieša druhá fáza.

Napr. arabská guma sa suspenduje v olejovej fáze, primieša sa časť vodnej fázy a mieša sa do vzniku
viskóznej emulzie – emulzné jadro. K jadru sa potom primieša zvyšok vonkajšej fázy.
Pri tejto technike sa ušetrí čas potrebný na napučanie a rozpustenie arabskej gumy. Úspešnosť
prípravy závisí od pomeru olejovej suspenzie emulgátora a vody pri príprave emulzného jadra. Za
vhodný sa považuje pomer 2:1.
Táto technika sa dnes používa aj pri príprave emulzií stabilizovaných tenzidmi. V prvej etape
prípravy emulzie o/v často vzniká emulzia v/o, ktorá po pridaní celej vodnej fázy invertuje na opačný
typ.
S kváziemulgátormi sa emulguje vždy pri obyčajnej teplote, s tenzidmi aj pri zvýšenej.

c) Metóda in situ – emulgátor vzniká chemickou reakciou v priebehu emulgovania

Pripravujú sa ňou emulzie stabilizované mydlami.

Reagujúcou zložkou olejovej fázy sú: vyššie alifatické kyseliny (prirodzená súčasť olejov a tukov
alebo sa pridávajú).
Reagujúcou látkou vodnej fázy emulzie o/v sú anorganické zásady, ako hydroxidy alebo uhličitany
(K, Na, NH4 alebo trietanolamín).
Reagujúcou látkou vodnej fázy emulzie v/o sú hydroxid vápenatý a horečnatý, oxid olovnatý.
Reakcia sa urýchľuje zahrievaním(najvyššia teplota t.j. približne 70°C sa udržiava 20-30 min.)

3. Príprava fáz emulzie

72
Pripraví sa zvlášť vodná a zvlášť olejová fáza – homogénne
V prípade zahrievania olejovej fázy (Olejová fáza sa zahreje na teplotu o 10-15°C vyššiu než je
najvyššia t.t. jej jednotlivých súčastí. Spravidla je to 65-75 oC.) – nutnosť zahriať aj vodnú fázu na
rovnakú alebo o 5°C vyššiu teplotu ako je teplota olejovej fázy, aby po ich spojení nespôsobila
miestne stuhnutie voskových súčastí olejovej f.

4. Emulgovanie
= operácia, kedy sa vnútorná fáza disperguje na kvapky, ktoré sa rozptyľujú vo vonkajšej fáze
Samovoľný proces – napr. mikroemulzie (nastáva pri vzájomnom dotyku dvoch kvapalín, ktorých
medzipovrchové napätie je blízke nule)
Mechanicky – miešanie, trepanie
Práca, ktorú treba vynaložiť, závisí od medzipovrchového napätia, požadovaného stupňa
disperzity a množstva oleja, ktoré treba dispergovať. Keď sa tenzidom zníži medzipovrchové
napätie, zníži sa aj potrebné množstvo práce. Čím je vyššia viskozita, tým viac práce treba
vynaložiť na dosiahnutie rovnakého stupňa disperzity. Spotreba práce pri príprave emulzie
v/o je vyššia ako pri o/v – pripisuje sa to menšej povrchovej aktivite emulgátorov v/o.
Faktory ovplyvňujúce emulgovanie:
A. teplota – so stúpajúcou teplotou sa znižuje viskozita fáz a zvyšuje pohyblivosť kvapiek. Tieto
účinky teploty podporujú koalescenciu kvapiek, preto spomaľujú emulgovanie.
Okrem toho pri vyšších t prchajú ľako prchavé látky a rozkladajú sa termolabilné l. Na druhej
strane sa zvýšením teploty zníži medzipovrchové napätie, čo priaznivo ovplyvňuje emulgovanie.
Aj napriek niektorým nevýhodám sa najmä pri použití tenzidov emulguje pri vyšších teplotách,
lebo mnohé konštitutívne PL sú tekuté len pri nich. Pri emulgovaní sa udržiava pôvodná teplota fáz
asi 10-15min(čas, za ktorý sa dosiahne danou technikou najväčší dosiahnuteľný stupeň disperzity).
Teplota ovplyvňuje aj rozpustnosť emulgátora. Niektoré emulgátory o/v dobre rozpustné vo vode
obyčajnej teploty sa stávajú pri vyšších teplotách až tak zle rozpustnými, že preferujú vznik
emulzie v/o. Keď pri chladnutí nadobudnú zasa dobrú rozpustnosť vo vode, nastane inverzia
emulzie. Táto inverzia, keďže až po nej sa dosiahne očakávaný typ emulzie, sa nepokladá za
nestabilitu. Je to proces, ktorý je súčasťou prípravy.
B. spôsob a rýchlosť miešania - rýchlosť chladenia súvisí s miešaním. Takmer všeobecne platí
zásada, že emulgovať treba intenzívnym miešaním, aby sa čo najrýchlejšie dosiahol čo najvyšší
stupeň disperzity vnút. f. V priebehu chladnutia je naopak výhodnejšie miešať pomalšie, tzn tak,
aby sa už vytvorený stupeň disperzity zachoval, ale aby sa vytvárajúci systém reologicky
nedeformoval.
Pri chladnutí emulzie kryštalizujú jej polotuhé alebo tuhé lipofilné súčasti. Keď pri rýchlom
chladení vzniknú veľké kryštály, môžu porušiť súvislosť filmu na kvapkách.
C. transport –nútený tok emulzie cez čerpadlá, rúry, ventily a pod. Emulzia je vystavená
mechanickému namáhaniu, ktoré ju môže deformovať

5. Homogenizácia emulzie
= je to technologický postup, ktorým sa hrubá emulzia zjemňuje unifikáciou veľkosti dispergovaných
častí. Emulzia sa homogenizuje po ochladení na 60-50°C a potom ešte po vychladnutí na 30°C alebo
na obyčajnú teplotu.
Homogenizáciou sa zväčšuje stupeň disperzity vnútornej fázy, čo má za následok zvýšenie viskozity
emulzie. Príprava sa môže skončiť aj neúspechom, kt. nie je zriedkavý najmä pri príprave podľa
individ. predpisu.
Príčinou môže byť: a) nevhodný emulgátor
b) nízka konc. emulgátora
c) inaktivácia emulgátora chem. reakciou
d) dehydratácia emulgátora vysokou konc. elektrolytu alebo etanolu
e) nevhodná technika
Zariadenia na výrobu emulzií:
fľaše, laboratórna miešačka (anglická metóda), roztieradlo s roztieračkou (kontinentálna met.), mixér
(K aj A met.), duplikátorové miešačky(veľké množstvá emulzií) homogenizátory : tlakový
homogenizátor (tlakové čerpadlo cez dýzu), homogenizácia cez koloidné mlyny, uzatvorené systémy
a vo vákuu (súčasnosť)

73
6. Adjustácia a označenie emulzie: „Pred použitím potrepať!“
LIEČIVÉ EMULZIE
• Auricularia
• Ophthalmica
• Praeparationes intramammariae ad usum veterinarium
• Praeparationes intra-uterinae ad usum veterinarium
• Praeparationes liquidae ad usum dermicum
• Praeparationes liquidae peroraliae
• Nasalia
• Praeparationes buccales
• Parenteralia
• Inhalanda
• Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu
• Rectalia
• Praeparationes molles ad usum dermicum
• Vaginalia
• Praeparationes liquidae veterinariae ad usum dermicum

HODNOTENIE EMULZIÍ
• Zmyslové skúšky: vzhľad, farba, vôňa
• Typ emulzie – určuje sa podľa vlastností vonkajšej fázy
▪ Elektrická vodivosť
do emulzie sa ponoria dve elektródy, pozoruje sa vedenie prúdu. Emulzia o/v vedie el.
prúd
a emulzia v/o nevedie el. prúd
▪ Farbenie vonkajšej fázy
na povrch asi 3mm hrubej vrstvy emulzie sa rozptýli niekoľko kryštálov metylénovej
modrej (zafarbenie vodnej fázy) – o/v alebo Sudanu III (zafarbenie olejovej fázy) v/o –
červené
− sfarbenie pozorujem po dvoch min.
▪ Kapilárna metóda
▪ Riedenie vodou
• Skúšky totožnosti – liečiva (vždy), konzervantov (emulzie typu o/v), antioxidantov (emulzie
typu v/o keď je antioxidant deklarovaný)
• Obsah liečiva (vhodnou metódou, max. 5% odchýlka)
• Obsah vody (azeotropnou destiláciou s toluénom (max. 5% odchýlka) v prístroji a za
podmienok stan liekopisom)

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ LIEČIV Z EMULZIE

Perorálne emulzie – iba typ o/v
• Vnútornú fázu neovplyvňuje žalúdočná šťava
• Absorpcia z hornej časti tenkého čreva
• Rýchlosť prechodu tráviacim traktom aj difúziu liečiva ovplyvňuje viskozita vonkajšej fázy
(čím je vyššia, tým je prechod zo žalúdka do tenkého čreva pomalší), veľkosť kvapiek
vnútornej fázy (najmenšie olejové kvapky sa môžu absorbovať pinocytózou) a prítomnosť
tenzidu (môže spomaliť uvoľňovanie micelárnou asociáciou LČ, ale zasa podporiť absorpciu
svojím pôsobením na membrány)
Topické emulzie – maximálna koncentrácia liečiva dosiahnutá v určitej vrstve kože a rýchlosť, akou
sa táto koncentrácia dosiahla

POUŽITIE EMULZIÍ
1. perorálne emulzie typu o/v
- používajú sa na aplikáciu olejov nepríjemnej chuti a vône, napr. rybieho oleja (maskujú
nepríjemnú chuť)
- používajú sa aj ako laxatíva (parafín),
- vhodná lieková forma na podávanie liečivých látok rozpustných v oleji, ktoré treba chrániť pred
deštrukčným vplyvom žalúdočnej šťavy alebo keď ich priamy perorálny príjem nie je možný
- podávajú sa v nich steroidy, sulfónamidy, vit. A a D
- emulzie v/o sa perorálne nepodávajú
74
2. parenterálne
- podávajú sa emulzné infundibiliá typu o/v; výživa, oleje
3. topické emulzie o/v
- sú vhodné na ošetrenie veľkých plôch alebo vlasatých častí tela (kortikoidy), lebo sa dobre natierajú
i zmývajú
- aplikujú sa v nich antiparazitárne liečivé látky a kortikoidy
- patria sem emulzné mazivá (Linimentum calcis), masážne emulzie, pleťové mlieka – v kozmetike,
instilácie – (Sanorin)
4. emulzie sa instilujú aj do nosa
5. suché emulzie
- sú to prášky získané vysušením emulzie o/v rozprašovaním
- v čase potreby sa z nich pridaním vody a premiešaním veľmi rýchlo pripraví tekutá emulzia,
označujú sa ako instant

75
9. Disperzné systémy tuhej látky v kvapaline. Význam zmáčania tuhých látok.
Pomocné látky stabilizujúce disperzné systémy. Nestabilita kinetická a agregátna.
Liečivé suspenzie.

DISPERZIE TUHÝCH LÁTOK V KVAPALINE = SUSPENZIE (Suspensiones)

- dvojfázové disperzné systémy s obsahom veľmi jemne rozdrobených práškovaných nerozpustných
látok v tekutom disperznom prostredí
- heterogénny dvojfázový mikroskopický systém vytvorený z tuhej látky a kvapaliny = suspenzia
(vzniká roztýlením mikroskopických častíc tuhej látky v kvapaline)

Disperzné systémy - sústavy z 2 fáz / zložiek

- disperzum - nespojitá, vnútorná fáza
- dispergens - spojitá fáza, vonkajšia = disperzné prostredie
- dvojfázové = termodynamicky nestále systémy - fázovo odlišné zloženie jednotlivých druhov látok,
sily na fázových rozhraniach ovplyvňujú všetky procesy v danom systéme

Veľkosť častíc nerozpustných látok: (! dôležitá - ovplyvňuje biologickú dostupnosť)

- podľa stupňa disperzity: - monodisperzné systémy - veľkosť častíc je rovnaká
- polydisperzné systémy - veľkosť častíc je rôzna
Stupeň disperzity:
- pre guľovité častice: prevrátená hodnota priemeru častíc, jednotka [m-1]
- pomer povrchu všetkých častíc k ich celkovému objemu
- vysoký stupeň disperzity = veľmi jemné rozptýlenie dispergovaných častíc

Podľa tvaru dispergovaných častíc:

1. globulárne systémy: izometrické častice - vo všetkých troch smeroch
2. laminárne systémy: anizotropné častice - tvar doštičiek, lamiel - disperzie v dvoch smeroch
3. fibrilárne systémy: tyčinky a vlákna - disperzie v jednom smere

Tekuté disperzné prostredie:

- hydrofilné: aqua purificata, glycerol, propylénglykol, lieh, roztoky, sirupy, roztoky tenzidov,
bentonitová magma, slizy
- lipofilné: rastlinné oleje, tekutý parafín

SEDIMENTÁCIA
- pohyb častíc v smere gravitačnej sily / separácia fáz v silovom poli
- najväčšie častice sedimentujú najrýchlejšie – tie najmenšie vôbec (ani plyny a pravé roztoky)
- usadzovanie dispergovaných častíc hrubých a koloidných disperzií s kvapalnou alebo plynnou
dispergujúcou fázou vplyvom gravitácie alebo vplyvom zotrvačných síl (napr. pri odstreďovaní)
- rýchlosť sedimentácie - jeden z ukazovateľov akosti suspenzií
(rýchlosť usadzovania závisí od veľkosti, tvaru a hustoty zŕn, ako aj od viskozity a hustoty kvapalnej
fázy suspenzie)
- rýchlosť sedimentácie (used) - Stokesov zákon:

2 (ρ − ρ0 )
used = · · r2 · g
9 0

ρ - hustota tuhých častíc (kg.m-3)

ρ0 - hustota disperzného prostredia / kvapaliny (kg.m-3)
r2 - polomer častíc (m)
g - gravitačné zrýchlenie (m.s-2)
 - dynamická viskozita – viskozita disperzného prostredia / kvapaliny (Pa.s)

76
Možnosti ovplyvnenia sedimentácie:
veľkosť častíc - ! veľmi malé častice majú tendenciu sa zhlukovať do aglomerátov
- veľmi veľké častice - rýchla sedimentácia
viskozita disperzného prostredia - zvýšenie viskozity - spomalenie sedimentácie
- výhodné sú tixotropné gély
- ak je hustota častice menšia, ako hustota disperzného prostredia - vyplavovanie!!
hustota častíc - vysoká hustota - ťažšie častice - rýchlejšia sedimentácia
konečný objem sedimentu = objem sedimentu, ktorý sa časom už nemení

DELENIE SUSPENZIÍ
Podľa veľkosti častíc (častice tuhej látky sú vždy vnútornou fázou suspenzie):
hrubé - častice majú veľkosť ich priemeru do 100 μm
jemné - priemer častíc je od 0,5 – 100 μm
Podľa podielu tuhej fázy (objemu tuhej fázy):
koncentrované - podiel tuhých častíc je > 10 %
zriedené - podiel tuhých častíc je do 2 %
Podľa použitia:
mixtúry - Mixturae, mixturae agitandae - na p.o. použitie
suspenzné omývadlá - Lotiones suspensae - na vonkajšie použitie, tuhá fáza do 20 %
tekuté zasypy - Pulveres adspersorii liquidi - Suspensiones siccantes - koncentrované suspenzie na
vonkajšie použitie, vysušujú, obsahujú tuhú fázu do 50 %
suchá suspenzia - Suspensio sicca - „zložený prášok pre suspenziu“ - zmes tuhých liečiv a PL, do ktorej
sa v čase potreby pridá disperzné prostredie a po následnom pretrepaní vzniká suspenzia

Suspenzie v PhEur.:
Len v monografiách jednotlivých liekových foriem:
Liquid preparations for cutaneous application - tekuté LF s rozdielnou viskozitou pre lokálne a
transdermálne systémy liečiv
Liquid preparations for oral use - roztoky, emulzie, suspenzie, kt. obsahujú 1 alebo viac liečiv vo
vhodnom vehikule (oral solutions, emulsions and suspensions powder and granules for oral soutions
and suspensions - prášky/granuláty na prípravu orálnych roztokov/suspenzií)
Oromucosal solutions and oromucosal suspensions - (rectal preparations vaginal preparations - Vaginal
solutions, emulsions and suspensions – tekuté lieky na lokálnu aplikáciu, irigáciu alebo diagnostické
účely tablets for vaginal solutions and suspensions - jednodávkové lieky, pred aplikáciou sa rozpúšťajú
alebo dispergujú vo vode)

ZMÁČANIE TUHÝCH LÁTOK

- priebeh rozptyľovania častíc tuhej látky v kvapaline a vlastnosti vznikajúceho dvojfázového systému
závisia od schopnosti kvapaliny zmáčať povrch rozptylovanej tuhej látky
- zmáčanie - základný predpoklad vzniku kvalitnej suspenzie!
- schopnosť kvapaliny preniknúť do všetkých povrchov a priestorov častice (vniknúť do nerovnosti
povrchu) a vytlačiť z nich vzduch
Zmáčanie:
- pri dobrej zmáčavosti častice dispergovanej fázy priťahujú molekuly disperzného prostredia,
dochádza k adsorpcii (dobre zmáčaný prášok sa ihneď ponorí do kvapaliny a jeho jednotlivé časti sa
v nej rozptýlia)
- ak majú častice dipólový moment, adsorbujú sa orientovane = lyosorpcia
- ak je disperzné prostredie voda = hydratácia - dispergovaná fáza adsorbuje vodu a tvorí
hydratačnú vrstvu (sila adézie je väščia, ako kohézne sily medzi tuhými časticami)
Povrchové napätie a tvar gule:

77
- molekula pohybujúca sa vo vnútri kvapaliny je rovnomerne priťahovaná zo všetkých strán jej
molekulami, zatiaľ čo molekula na hladine je tiež priťahovaná - zo strany plynného prostredia
- sily pôsobiace na tieto molekuly z plynného prostredia sú podstatne menšie, ako sily pôsobiace na
časticu v kvapaline
- každá molekula kvapaliny na hladine je teda priťahovaná molekulami kvapaliny väčšou silou, než
silou vyvinutou molekulami plynu - v dôsledku tohto povrchového napätia vytvára voľná kvapalina
tvar gule (má zo všetkých telies rovnakého objemu najmenší povrch)
- čím väčšie je povrchové napätie, tým guľatejšia je kvapka kvapaliny
- vysoké povrchové napätie sťažuje proces zmáčania!!!
- prídavok tenzidu / mydla do vody - sily medzi molekulami roztoku s tenzidom sú menšie ako sily
medzi molekulami čistej vody - dôsledkom je zníženie povrch. napätia vody a zvýšenie zmáčavosti
lipofilných povrchov

Youngova rovnica - uhol zmáčania

 LS - povrchové napätie medzi kvapalinou a tuhou látkou (N.m-1)

 GS - povrchové napätie medzi plynom a tuhou látkou (N.m-1)
 LG - povrchové napätie medzi kvapalinou a plynom (N.m-1)

- miera zmáčania je vyjadrená uhlom zmáčania θ - je to uhol, ktorý zviera dotyčnica kvapky s
podkladom
- čím je uhol ostrejší, tým je tuhá látka viac (lepšie) zmáčaná ak:
θ = 0° - tuhá látka je dokonale zmáčaná
θ = 30° - tuhá látka je dobre zmáčaná
θ = 90° - tuhá látka je zle zmáčaná
θ = 180° - tuhá látka je nezmáčaná

Podľa zmáčavosti sú látky:

1. dokonale zmáčané - najideálnejšie
2. nedokonale zmáčané – vznik flokúl
3. nezmáčané – flotácia!!

SUSPENZIE S DOKONALE ZMÁČANÝM LIEČIVOM - NEFLOKULOVANÉ

- disperzné prostredie vytlačí vzduch z povrchu tuhých častíc a liečivá/ PL sa ihneď ponoria do
disperzného prostredia
- vznikajú z tuhých látok dobre zmáčaných dispergujúcim prostredím, t.j. vtedy, keď sú adhezívne sily
väčšie ako kohézne
- sediment sa časom zväčšuje, sedimentácia podľa veľkosti častíc (najväčšie – najmenšie)
- supernatant je trvale zakalený časticami do 2 um (Brownov pohyb – nesedimentujú vôbec alebo len
veľmi pomaly)
- nevýhody: - časom horšia / zlá roztrepateľnosť sedimentu (lebo sú častice v sedimente veľmi blízko
seba a môžu vznikať medzi nimi väzby)
- vhodnejšie na parenterálne podanie

78
FLOKULOVANÉ SUSPENZIE
- z nedokonale zmáčaných látok / liečiv
flokuly (vločky) - častice v ktorých je uzatvorené disperzné prostredie aj vzduch
flokulácia - dispergovaná fáza vytvára sieťovitú štruktúru (spojená Van der Waalsovými silami),
vnútorná aj vonkajšia fáza je spojitá (!nezodpovedá definícii suspenzií)
- objem riedkeho sedimentu sa časom zmenšuje (zhusťovanie)
- supernatant je číry
- sediment je ľahko roztrepateľný (pôsobením vonkajšej sily (trepaním) sa flokuly rozpoja)
- vhodné pre p.o. a topickú aplikáciu
- správne pripravená suspenzia: pokles sedimentu sa zastaví ešte vo fáze, kedy je ľahko roztrepateľný

Zabránenie flokulácie
- pridanie antiflokulačnej prísady: tenzidy, elektrolyty, peptizátory
- zosilňujú slabú solvatačnú vrstvu alebo ju nahrádzajú, častice ich adsorpciou získavajú elektrický
náboj, čím zabraňujú koagulácii častíc (medzi časticami pôsobia dostatočne veľké odpudivé sily)
Tenzidy - zníženie medzipovrchového napätia – na povrhu dispergovanej fázy sa orientovane
adsorbujú, čím zosilňujú solvatačný obal a umožňujú plynulejší prechod medzi hydrofóbnou časticou
a hydrofilnou kvapalinou = hydrofilizujú povrch častíc

Elektrolyty (peptizátory) - zabraňujú flokulácii tuhých častíc = peptizácia (napr. sodné/ draselné soli
kys. citrónovej, šťaveľovej, pikrovej, sírovej... (aj samotné kyseliny))
- vznik elektrickej dvojvrstvy – záporný náboj priťahuje kladný náboj - vzniká elektrická dvojvrstva
- prevládnie kohezívnych síl nad elektrostatickými odpudivými silami spôsobí flokuláciu

Riadená flokulácia sa využíva aj napr.:

- pri čistení vody - flokulačné činidlá Al2(SO4)3, Fe2(SO4)3, CuSO4, chitosan (odpadové vody, voda
v bazénoch) separácia olejov zo zaolejovaných vôd v potravinárstve - na čírenie muštov pri výrobe
papiera (polyakrylamid)

FLOTOVANÉ SUSPENZIE
- častice tuhej fázy nie sú zmáčané a tvoria flokuly s veľkým obsahom vzduchu
- keďže hustota flokúl je menšia ako hustota disperzného prostredia, flokuly vždy vystupujú na povrch
= flotácia
- flotovať môže celý objem tuhej fázy / časť sedimentuje
- nepoužiteľné na farmaceutické účely!!
Priemysel - jedna z rozdružovacích metód nerastných a druhorných surovín (penová flotácia) pri
spracovávaní plastov a papiera

STABILITA SUSPENZIÍ
- suspenzia je stabilná, keď sa v nej s časom nemení ani veľkosť celkového povrchu dispergovaných
častíc ani rovnomernosť ich rozptýlenia v dispergujúcom prostredí (zmeny sú prejavom nestability)

79
Kinetická stabilita
- suspenzia je kineticky stabilná, ak nesedimentuje
- veľmi dôležitým činiteľom z hľadiska suspenzií je rozdiel medzi hustotami obidvoch fáz, od jeho
hodnoty závisí smer pohybu častíc
- ak je tento rozdiel kladným číslom - častice sa pohybujú smerom k zemi (sedimentujú), ak záporným
číslom vystupujú k povrchu suspenzie (flokuly)
- ďalšou dôležitou veličinou je polomer častíc r – častice sa pohybujú tým pomalšie čím sú menšie
a viskozita dispergujúceho prostredia – čím je vyššia, tým pomalšie sa častice pohybujú a sedimentujú
- zvýšiť viskozitu (deriváty celulózy, škrob a jeho deriváty, algináty, želatína, agar, xantánová guma,
pektíny, chitosan, deriváty kys. polyakrylovej, PVA, PVP, bentonit, koloidný SiO2)

Agregátna stabilita
- je zachovaný rovnaký stupeň disperzity v celom objeme suspenzie a nemení sa plocha tuhej látky -
zabrániť zhlukovniu a spájaniu častíc (elektrolyty, peptizátory, tenzidy)

Mikrobiálna stabilita
- zabezpečujú - antimikrobiálne látky
- suspenzie sú nestále - vodná fáza!
- konzervačné látky musia byť vo vodnej fáze rozpustené a v množstve, ktoré pôsobí inhibične na rast
MO
- musia sa čiastočne rozpúšťať aj v lipofilnej fáze (napr. parabény - bakteriostatické, fingistatické
účinky)
- účinnosť konzervantu - ak rozpustená časť zodpovedá MIC (minimálna inhbičná koncentrácia)
- cez membrány dokáže prechádzať len v nedisociovanej forme – v tejto forme by v disperzii mal byť
jeho najväščí podiel
- tenzid + konzervant! - zníženie antiMO účinku (tenzid ho môže uzatvoriť do miciel)

POMOCNÉ LÁTKY
Vehikulá, konzervanty, antioxidanty, látky ovplyvňujúce zmyslové vnímanie - chuťové korigenciá,
technické pomocné látky

Antioxidanty
- inhibícia rozkladných procesov vyvolaných reaktívnymi formami kyslíka, už prvých fáz
oxidačných procesov
- hlavne v olejových suspenziách
- podmienkou účinku je rozpustnosť vo vode, len keď sú v nej rozpustené, môžu zasahovať
do oxidačných procesov
delenie - vo vode rozpustné, vo vode nerozpustné
rozpustné vo vode - pre hydrofilné sústavy - ich redukčný potenciál je nižší ako látka, ktorá
sa má pred oxidáciou chrániť
- dôležité je aj pH prostredia, v ktorom majú pôsobiť napr. siričitan sodný, disiričitan sodný, kys.
askorbová (vit. C), kyselina tioglykolová, anorg. zlúčeniny síry, hydrogénsiričitan sodný
rozpustné v olejoch - živočíšne, rastlinné oleje - s násobnými väzbami - náchylnejšie na
oxidáciu napr. tokoferoly, propylgalát, BHA (butylhydroxyanisol), BHT (butylhydroxytoluén)

Látky ovplyvňujúce zmyslové vnímanie - chuťové korigenciá

- čuchové korigenciá (sirupy, aromatické vody, aromatické liehy, éterické oleje)
- chuťové korigencá (sladidlá, - // - )
- farbivá
- látky na izotonizáciu (osmotický tlak v parenterálnych suspenziách)
- látky na úpravu pH (parenterálne suspenzné a očné lieky )

80
Technické pomocné látky
- pri spracovaní tuhých (mentol, gáfor, éterické oleje) alebo hustých látok (ichtamol, dechty), pre ich
lepšiu dispergáciu v danom systéme, v hotovom lieku sa nenachádzajú - acetón, chloroform (príp. iné
organické rozpúšťadlá)

Perorálne suspenzie - pomocné látky:

disperzné prostredie - voda, lieh glycerol, propylénglykol
stabilizátory kinetické - deriváty celulózy (metylcelulóa, xantánová guma, škroby)
agregátna stabilizácia - polysorbáty (Tweeny)
antimikrobiálne látky - metyl a propylparabén, alebo ich zmes 2:1
chuťové korigenciá - sirupy, sladidlá, umelé sladidlá
niekedy sa mylne označujú aj ako „sirupy“ – napr. antibiotické sirupy (v skutočnosti sú to
suspenzie, pre vysoký obsah sacharidov sa označujú ako sirupy)

Suspenzie na dermálne použitie (tekuté zásypy, omývadlá) - pomocné látky:

disperzné prostredie - ako pri p.o. suspenziách, aj rastlinné oleje, tekutý parafín (zhoršuje vstrebávanie!)
agregátne stabilizátory - mydlá, liehové roztoky mydiel, tenzidy (laurylsíran, cetylsíran sodný,
polysorbáty, Ajatin, Septonex
antimikrobiálne látky - pri obsahu liehu nad 20% m/m netreba
kinetická stabilita - koloidný oxid kremičitý, tenzidy rozpustné v oleji - Spany, mydlá viacmocných
kovov (vápenaté, zinočnaté, horečnaté), bentonitová magma
tuhá fáza v tekutých zásypoch: až do 50% (v hydrofilnom prostredí) - mastenec, ZnO, uhličitany, oxidy
(MgO)

LIEČIVÉ SUSPENZIE - PRÍPRAVA

- na prípravu suspenzií sú vhodnejšie látky získané kryštalizáciou alebo vyzrážaním
- mletím sa získajú tiež jemné častice, avšak tieto ľahšie aglomerujú
Tri spôsoby:
1. dispergácia tuhej fázy / liečiv v tekutom vehikule
2. dispergácia suchých zmesí na prípravu suspenzií v tekutom disperznom prostredí
3. riadená kryštalizácia / zrážanie

1. DISPERGÁCIA TUHEJ FÁZY / LIEČIV V TEKUTOM VEHIKULE

- tuhé látky sa preosejú cez predpísané sito
- zo zmesi tuhých látok sa pripraví dôkladne zhomogenizovaný zložený prášok
- do zloženého prášku sa postupne po malých množstvách pridáva vopred pripravené disperzné
prostredie
- liečivá, ktoré majú byť rozpustené, sa musia vopred rozpustiť v disperznom prostredí
- liečivá, ktoré pri príprave vyžadujú technickú pomocnú látku, sa v nej rozpustené pridávajú do
zloženého prášku, zmes sa mieša až do odparenia technickej PL a následne sa pridáva zvyšok tuhej fázy
/ disperzného prostredia

2. DISPERGÁCIA SUCHÝCH ZMESÍ NA PRÍPRAVU SUSPENZIÍ V TEKUTOM

DISPERZNOM PROSTREDÍ
- v čase potreby z vopred pripravenej suchej zmesi účinných a pomocných látok (príprava
antibiotických „sirupov“) – jednoduchým pretrepaním s predpísaným množstvom disperzného
prostredia

3. RIADENÁ KRYŠTALIZÁCIA (KONDENZÁCIA)

- z roztoku liečiva, metóda používaná hlavne v priemysle
- samotným výrobným procesom možno ovplyvniť veľkosť častíc
- zmenou teploty (napr. mentol vypadne z roztoku pri jeho ochladení)
81
- zmenou pH (tvorba kryštálov alkaloidov)
- pridaním elektrolytov / vysoľovaním
- pridanie rozpúšťadla, v ktorom je liečivo nerozpustné (vypadne z roztoku vo forme kryštálov)
- chemickou reakciou

INKOMPATIBILITY V SUSPENZIÁCH
ZnO + tanín → ťažšie roztrepateľné sedimenty
Riešenie: ZnO nahradiť s TiO2
ZnO + kyselina salicylová → zásaditý salicylan – stvrdnutie tekutého zásypu
Riešenie: ZnO nahradiť s TiO2

POUŽITIE SUSPENZIÍ
Perorálne
- vhodná pre nerozpustné liečivá, ktorých podanie v tuhom stave pre aplikáciu nie je vhodné, alebo je
žiadúce predĺženie účinku liečiva (adsorpčné uhlie, antibiotiká, črevné dezinficienciá, antacidá,
rádiofarmaká (BaSO4)
Topické
- nie do otvorených rán, nie na mokvavé miesta (omývadlá (so sírou), tekuté zásypy s účinkom:
adstringentným, antiflogistickým, antiseboroickým, antipruriginóznym, antiseptickým/ dezinfekčným,
antipsoriatickým, antiskabietickým)
Parenterálne
- len i.m. injekcie (nie infúzie!)
- výhoda: pomalšie rozpúšťanie účinnej látky – predĺženie účinku - depotné formy (analgetiká,
antibiotiká, kortikoidy)

ZDROJE: Prednáška: V. Šimunková (2018) Kniha: M. Chalabala - Liekové formy

82
10. LIEČIVÉ PRÁŠKY (PULVERES MEDICATI); ROZDROBOVANIE,
TRIEDENIE...; ZÁSYPY

-lieky zložené z tuhých, sypkých, suchých častíc s rôznou veľkosťou častíc; obsahujú 1/viac LČ,PL
s prísadou farbív či iných korigencíí

DELENIE:
Podľa látkového zloženia:
A.jednoduché prášky (Pulveres simplices)- obs.1 LČ
B.zložené prášky (Pulveres compositi)-pripravené zmiešaním viacerých látok
Podľa dávkovania:
A.nedelené prášky (Pulveres non divisi)-prášky, z ktorých si pacient oddeľuje jednotlivé dávky
lyžicou alebo hrotom noža
B.delené prášky (Pulveres divisi)-pacientovi sa vydávajú rozdelené na jednotlivé dávky

Podľa PhEur na 3 skupiny:

A. p.o. prášky
B. topické prášky
C. premixy do kŕmnych zmesí na veterinárne použitie

A.NEDELENÉ PRÁŠKY (PULVERES NON DIVISI)

1. cukry s éterickým olejom (Oleosachara)
-zmesi jemne práškovanej sacharózy s éterickým olejom
-korigens chuti a vône
2. triturované prášky (Pulveres triturati)
-zmesi veľmi účinných látok s laktózou v pomere 1:9/1:99/1:999
-trituráciu je vhodné použiť ak je treba navážiť množstvo látky menšie ako 0,05g
3. titrované prášky (Pulveres titrati)
-rozpráškované veľmi účinné látky upravené laktózou na predpísaný obsah účinných látok
4. zubné prášky (P. dentifricii)
-určené na čistenie zubov a dezinfekciu ústnej dutiny, musia byť čo najmenej práškované
5. zásypy (P. adspersorii)
6. pre zvieratá (P. praemixti pro usum veterinario)
-určené na p.o podanie zvieratám v krmive; vydávané len na veterinárny LP

HODNOTENIE AKOSTI:
A. Veľkosť častíc
- Hrubý prášok: min 95% cez sito 1400 µm a max 40% sitom 355 µm
- Stredne jemný: min 95% cez sito 355 µm a max 40% sitom 180 µm
- Jemný: min 95% cez sito 180 µm a max 40% sitom 125 µm
- Veľmi jemný: min 95% cez sito 125 µm a max 40% sitom 90 µm
B. Obsah LČ
C. Sypnosť (tokové vlastnosti)
D. pH vodného výtrepku
E. Krycia schopnosť
F. Sorpčná schopnosť
G. Priľnavosť
H. Skúška na sterilitu (ak majú byť sterilné)

INKOMPATIBILITA
Prášky ako tuhé látky sú pomerne stále. Najčastejšou inkompatibilitou je VLHNUTIE ZMESI, ktorej
t.t. je vždy nižšia ako t.t. jednotlivých zložiek
Riešenie: pracovným postupom/ pridaním PL (najčastejšie kol. SiO2, ktorý je schopný tvoriť práškovú
zmes pri obsahu kvapaliny až do 40 %)

B.DELENÉ PRÁŠKY (PULVERES DIVISI)

83
Pri predpisovaní sa používajú 2 spôsoby:
• Dispenzovaná forma (d.t.d. -dentur tales doses (vydaj takých dávok))- uvádza na množstvo
každej zložky na 1 prášok
• Dividovaná forma (div.in d. aeq. – divide in doses aequales (rozdeľ na rovnaké dávky))-
množstvo každej zložky na celkový počet práškov
PRÍPRAVA DELENÝCH PRÁŠKOV:
1. Vážením- presný ale časovo náročný spôsob
2. Meraním objemu- odhadom
-deliacou lyžicou
- do želatínových kapsúl
OBALY:
• Papierové vrecká- z hladeného bieleho papiera/ z voskovaného papiera; vhodné na
hydroskopické prášky
• Škrobové kapsuly – zo škrobového cesta; na prášky nepríjemnej chuti; nesmú sa plniť
hydroskopickými práškami
• Želatínové kapsuly- plnivo (70%škrobu, 29,9% laktózy, 0,1% Aerosilu)

HODNOTENIE:
Zvlášť sa hodnotí obal aj obsah; želatínové kapsuly aj ako celok.
A. Priemerná hmotnosť a hmotnostná premenlivosť
B. Zmyslové skúšky (farba, sypnosť)
C. Skúška na identitu a obsah každej zložky
D. Skúška na uvoľnenie obsahu zo želatínových kapsúl

ROZDROBOVANIE A TRIEDENIE TUHÝCH LÁTOK

ROZDROBOVANIE
-mechanické zmenšovanie častíc pôsobením vonkajších síl
Takto upravený materiál umožňuje jednoduchú aplikáciu, rovnomerné dávkovanie a rýchlejšie
rozpúšťanie.
Delenie:
A. Suché-bez pridanej vody
B. Mokré- materiál je suspendovaný vo vode
Rozdrobovanie charakterizuje stupeň rozomieľania (S)
S= D/d D= priemer najhrubších častíc pred mletím
D= primer najhrubších častíc po mletí

ZARIADENIA
Drviče, rezačky- na hrubé (predbežné) drvenie
Strúhačky- na stredné drvenie a strúhanie
Mlyny- jemné mletie
Koloidné mlyny- na veľmi jemné (koloidné) mletie
Drviče- zariadenia pracujúce tlakom, trením a nárazom
• Čelusťový
• Kuželový
• Kotúčový
Rezačky- najmä na rastlinné drogy

Mlyny
Časti: - zariadenie, ktoré privádza materiál do mlynu
- Mlecia komora
- Zásobník, v ktorom sa pomletý materiál hromadí

A. Kladivový mlyn- v mlecej komore sú kladivá, ktoré sa otáčajú tesne okolo jej steny
B. Kolíkový mlyn- materiál sa drobí nárazom na kolíky
C. Guľový mlyn. Na prípravu veľmi jemných materiálov, ktoré sa drobia nárazom
o porcelánové/oceľové gule
84
 D. Koloidný mlyn-na veľmi jemné mletie mokrou cestou v kvapalnom prostredí
E. Prúdový mlyn- na suché mletie; nemá pohybujúce sa súšasti

TRIEDENIE
-operácia, kedy zrnený materiál prechádza sitom; vedie k rozdeleniu materiálu do tried podľa veľkosti
častíc
Prepad: častice, ktoré prešli sitom
Odpad: častice, ktoré neprešli sitom
SITÁ-zariadenia na triedenie
• Výrobné- pri výrobe
• Kontrolné- pri analýze

ZÁSYPY (PULVERES ADSPERSORII)

-nedelené, jednoduché/zložené prášky určené na aplikáciu na kožné/podkožné tkanivo alebo na
zavedenie do telových dutín (sterilné!)
-patria medzi tuhé topické lieky
- skladajú sa z LČ a zásypového základu
- pripravujú sa z najjemnejších práškov
ZÁSYPOVÉ ZÁKLADY:
Mastenec- prírodný, upravený, veľmi jemne práškovaný kremičitan horečnatý
-treba ho sterilizovať
Oxid zinočnatý- veľmi jemný prášok dobre absorbujúci oleje i vodu, ale zle lipnúci na povrch tela
-pôsobí dezinfekčne a adstringentne
Oxid horečnatý- má dobrú priľnavosť na kožu
Oxid titaničitý-má výbornú kryciu schopnosť
Koloidný oxid kremičitý- má dobrú priľnavosť a tokové vlastnosti
Stearany- pridávajú sa na zlepšenie priľnavosti na suchú kožu
Sterilizovaná biela hlinka- dobre absorbuje vodu i oleje
Bentonit
Škroby- používajú sa málo, pretože sú živnou pôdou pre MO
Laktóza- používa sa ako základ tzv. absorbovateľných zásypov

POUŽITIE ZÁSYPOV:
1.protisvrbivé- od základu sa očakáva chladivý účinok
2.protifurunkulózne- musia mať schopnosť absorbovať tuk
3.adstringentné- LČ býva trieslovina
4.dezinfekčné- patrí sem nap. Septonex (zásyp s bromidom karbetopendecínia a hexachlorofenom)
5.zásypy s ATB a chemoterapeutikami- majú za základ laktózu/močovinu; používajú sa pri rôznych
zákrokoch a malých poraneniach
6.zásypy na mokvajúce miesta- musia dobre absorbovať vodu, ale nesmú gélovatieť
7.zásypy obsahujúce enyýmy- na hnisavé, nekrotické rany, popáleniny, nehojace sa vredy
8.detské zásypy
9.zásypy chrániace kožu pred UV- ako účinná látka sa pridáva trieslovina, ktorá absorbuje UV
10.kozmetické zásypy- nanášajú sa na zdravú pokožku, aby ju chránili pred nepriaznivými vplyvmi
a z estetických dôvodov
TEKUTÉ ZÁSYPY (PULVERES ADSPERSORII LIQUIDI)
-koncentrované tixotropné suspenzie, určené na vonkajšie použitie
-aplikujú sa na nemokvajúce zapálené/svrbivé miesta
▪ Tuhá fáza (až 50%)- zmes ZnO a mastenca (1:1)
▪ Dis.prostredie- voda+glycerol/propylénglykol

85
11. Lieky na inhaláciu. Tlakové balenia aerodisperzií, hnacie plyny. Biogalenické
aspekty liekov na inhaláciu.

SL1: Lieky na inhaláciu (Inhalanda):

Definícia:
Lieky na inhaláciu sú kvapalné alebo tuhé prípravky určené na podanie vo forme pary alebo
aerodisperzie do pľúc na vyvolanie miestneho alebo systémového účinku.

Vyrábajú a dodávajú sa ako kvapalné alebo tuhé systémy, ktoré sa pri aplikácii menia na
aerodisperziu (aerosol).
- aplikujú sa do dolnej časti dýchacieho traktu
- na inhaláciu sa zvyčajne používajú minerálne vody, ktoré sa v inhalátoroch vdychujú za optimálnej
teploty ako hmla
- na individuálnu alebo hromadnú inhalačnú terapiu aerodisperziami pripravenými kondenzáciou
(parou) alebo dispergáciou (aerosoly) z vreckových alebo iných rozprašovacích zariadení slúžia silice
(eukalyptová, kosodrevinová)
- obsahujú jedno alebo viac liečiv rozpustených alebo dispergovaných vo vhodnom vehikule
- inhalačné prípravky v tlakových baleniach sú disperzné sústavy
- pre nebezpečenstvo tukovej pneumónie sa nesmú inhalovať rastlinné a minerálne oleje
- aplikujú sa systémové anestetiká, bronchodilatanciá, vazodilatanciá, adrenalín namiesto inj. pri šoku
alebo kolapse, izosorbitdinitrát pri záchvate anginy pectoris, ergotamín pri migréne...
- lieky na inhaláciu môžu obsahovať hnacie plyny, doplňujúce rozpúšťadlá (kosolventy), zrieďovadlá,
antimikrobiálne látky, solubilizátory, stabilizátory atď. v závislosti od typu prípravku - PL nesmú mať
nepriaznivý vplyv na funkciu mukóznej membrány (epitel dýchacieho traktu), dýchacích ciest alebo
na ich riasinky (cílie)
- lieky na inhaláciu sa dodávajú v jednodávkových alebo viacdávkových obaloch
- ak sa dodávajú v tlakových obaloch, musia vyhovovať požiadavkám
- lieky, ktoré sú určené na aplikáciu vo forme disperzií tuhých alebo kvapalných častíc v plyne, sa
podávajú niektorou z týchto pomôcok:
o rozprašovačom
o tlakovým inhalátorom s dávkovacím ventilom
o inhalátorom na prášok

Výhody inhalačnej aplikácie

-neinvazívna
-veľká absorpčná plocha (do 100 m2)
-tenká mukózna membrána (0,2 μm)
-dobré prekrvenie (výhodný koncentračný gradient – „sink“ podmienky)
-rýchly nástup účinku
-obídenie first pass efekt
-menej degradačných enzýmov
-potenciál pre absorpciu makromolekúl (proteíny, peptidy, liečivá na báze nukl. kyselín)

KLASIFIKÁCIA INHALANCIÍ
- rozdeľujeme ich na kvapalné a tuhé
Kvapalné sú:
a) inhalačné lieky aplikované ako pary, aerodisperzie plynnej fázy vo fáze plynnej – vzduch
b) inhalačné lieky aplikované ako diperzie kvapalnej fázy vo fáze plynnej – vzduchu
c) inhalačné lieky z tlakových balení , v ktorých dispergovaná látka môže byť kvapalná, alebo tuhá
Tuhé sú:
-MDI (meter dose inhalers - dávkovacie aerosólové inhalátory),
-DPI (dry powder inhalers - práškové inhalátory),
-nebulizéry- pre aplikáciu velkých objemov roztokov, inhaluje sa pri normálnom dýchaní za pomoci
náustku alebo masky

86
A. KVAPALNÉ LIEKY NA INHALÁCIU:
- rozlišujú sa tri druhy kvapalných liekov na inhaláciu:
1. lieky určené na premenu na paru
2. kvapaliny na rozprašovanie
3. lieky na inhaláciu v tlakových obaloch s dávkovacím ventilom
- kvapalné lieky na inhaláciu sú roztoky alebo disperzie
- disperzie musia byť ľahko dispergovateľné trepaním a musia zostať dostatočne dlho stále, aby sa
mohla odmerať a podať správna dávka
- môžu sa použiť vhodné pomocné látky (excipienty)
1. Lieky určené na premenu na paru
Def - lieky určené na premenu na paru sú roztoky, disperzie alebo tuhé lieky
- spravidla sa pridávajú do horúcej vody a vznikajúca para sa inhaluje
2. Kvapaliny na rozprašovanie
Def - kvapaliny na inhaláciu určené na premenu na aerodisperziu (aerosól) v kontinuálnych
rozprašovačoch alebo dávkovacích rozprašovačoch sú roztoky, suspenzie alebo emulzie
- na zvýšenie rozpustnosti liečiva sa môžu použiť vhodné doplňujúce rozpúšťadlá (kosolventy)
- kvapaliny na rozprašovanie v koncentrovanej forme na použitie v kontinuálnych rozprašovaoch sa
pred použitím riedia na predpísaný objem predpísanou kvapalinou
- kvapaliny na rozprašovanie sa môžu pripravovať aj z práškov
- hodnota pH kvapaliny na použitie v kontinuálnych rozprašovačoch nesmie byť nižšia ako 3 a vyššia
ako 8,5
- suspenzie a emulzie musia byť ľahko dispergovateľné trepaním a musia zostať dostatočne dlho
stále, aby sa mohla odmerať a podať správna dávka
- vodné lieky na inhaláciu dodávané vo viacdávkových obaloch môžu obsahovať vhodnú
antimikrobiálnu látku vo vhodnej koncentrácii, ak liek sám osebe nemá zodpovedajúce
antimikrobiálne vlastnosti
- kontinuálne rozprašovače sú zariadenia na premenu kvapaliny na aerodisperziu (aerosól) účinkom
stlačených plynov, ultrazvuku alebo inou metódou
- umožňujú inhalovať dávku vhodnou rýchlosťou s časticami s vhodnou veľkosťou na ich zachytenie
v pľúcach
- rozprašovače s dávkovacím ventilom sú zariadenia, ktoré premieňajú kvapaliny na aerodisperzie
(aerosóly) stlačenými plynmi, ultrazvukom alebo inou metódou
- objem kvapaliny určenej na inhaláciu sa odmeriava tak, že dávka aerosólu sa môže inhalovať
jedným dychom
3. Lieky na inhaláciu v tlakových dávkovacích obaloch
Def - lieky na inhaláciu v tlakových dávkovacích obaloch sú roztoky, suspenzie alebo emulzie
- dodávajú sa v zvláštnych obaloch vybavených dávkovacím ventilom, v ktorých sú stlačené
vhodnými hnacími plynmi alebo vhodnými zmesami skvapalnených hnacích plynov, ktoré
môžu mať aj funkciu rozpúšťadiel
- môžu sa do nich pridávať vhodné kosolventy, solubilizátory alebo stabilizátory
- aplikovaná dávka je dávka, ktorá sa pacientovi podáva pomocou inhalátora
- pri niektorých prípravkoch sa dávka určuje dávkovacím ventilom
- dávka sa určuje pridávaním množstva aplikačnou pomôckou k podávanej dávke
- môže sa určiť aj priamo

SKÚŠKY:
dávková rovnorodosť: obaly sa zvyčajne používajú v obrátenej polohe
- pri obaloch, ktoré sa používajú v zvislej polohe, sa aplikuje zodpovedajúca skúška s použitím
postupov, ktoré zabezpečujú úplné podanie dávky
- vo všetkých prípadoch sa použije inhalátor tak, ako je uvedené v príbalovej informácii pre pacienta
- prístroj na aplikáciu dávky musí zabezpečiť kvantitatívne podanie dávky
dávka jemných častíc parametre jemných častíc v dávke lieku na inhaláciu sa určia metódou „Lieky
na inhaláciu: aerodynamické hodnotenie jemných častíc“
počet podaných dávok na jeden inhalátor: stláčaním ventilu najmenej v 5-sekundových
intervaloch sa uvoľní celý obsah z inhalátora

87
- celkový počet takto uvoľnených dávok z inhalátora nie je menší ako počet deklarovaný na štítku
(táto skúška sa môže vykonať spolu so skúškou dávkovej rovnorodosti)
B. PRÁŠKY NA INHALÁCIU:
Definícia:
- prášky na inhaláciu sú jednodávkové alebo viacdávkové prášky
- aby sa uľahčilo ich použitie, liečivá sa môžu kombinovať s vhodným nosičom
- spravidla sa aplikujú inhalátormi určenými na prášky
- pri vopred dávkovaných systémoch sa inhalátor plní práškami rozdelenými do kapsúl alebo do inej
vhodnej LF
- pri inhalátoroch, ktoré majú zásobník prášku, sa dávka vytvára dávkovacím mechanizmom
inhalátora
- podaná dávka je dávka aplikovaná z inhalátora
- pri niektorých prípravkoch dávka môže byť odmeraná alebo vopred určená (predispendovaná)
- dávka sa určuje pridávaním množstva k podávanej dávke aplikačnou pomôckou
- môže sa určiť aj priamo

SKÚŠKY:
dávková rovnorodosť
dávka jemných častíc
počet podaných dávok na jeden inhalátor pre viacdávkové inhalátory: stláčaním ventilu vo
vopred určených intervaloch sa uvoľní celý obsah z inhalátora
- zaznamená sa počet uvoľnenýcah dávok z inhalátora
- celkový počet uvoľnených dávok nesmie byť menší ako počet deklarovaný na štítku

VÝROBA:
- pri vývoji lieku na inhaláciu, ktorý má obsahovať antimikrobiálnu látku(AML), výrobca musí
dokázať, že účinnosť zvolenej AML spĺňa požiadavky kompetentnej autority (ŠÚKL).
- veľkosť častíc aerodisperzie, ktoré sa majú inhalovať, sa upravuje tak, aby sa ich rozhodujúci podiel
ukladal v pľúcach
- pri hodnotení dávkovej rovnorodosti môžu výrobcovia zvoliť alternatívne postupy, ktorými sa skúša
viac inhalátorov
- také postupy by mali zabezpečiť, aby všetky inhalátory vyhovovali požiadavkám liekopisu
- tlakové inhalátory s dávkovačom sa skúšajú na tesnosť
- inhalátory sa skúšajú na kontamináciu cudzorodými časticami
systém SPIROS: kým sa u väčšiny inhalátorov pripraví/aplikuje aerodisperzia vdychnutím vzduchu, v
tomto systéme sa prášok disperguje elektromechanicky pomocou elektricky poháňanéj vrtulky, čím
dochádza k deaglomerácií práškov, veľkosť dávky teda nezávisí od inhalačnej sily vdychu pacienta

OZNAČOVANIE:
- štítok na obale lieku s dávkovacím ventilom udáva:
o aplikovanú dávku, okrem liekov, ktorých dávku určuje dávkovací ventil
o počet aplikácií z inhalátora na dosiahnutie minimálnej odporúčanej dávky, ak je to vhodné
o počet aplikácií na jeden inhalátor

- štítok na obale udáva názov každej pridanej AML, ak je to vhodné

HODNOTENIE AKOSTI LIEKOV NA INHALÁCIU

- u liekov určených na inhaláciu s dávkovacími ventilmi sa určuje mn. lieku, ktoré odpovedá jednému
stlačeniu ventilu
- pri ventiloch pracujúcich kontinuálne sa určuje rýchlosť výstupu aerodisperzie z nádoby
- uhol v akom sa produkt rozprašuje
- šírka rozprašovacieho produktu
- chladivý efekt hnacieho plynu
- pri použití horľavých hnacích plynov sa posudzuje horľavosť aerodisperzie
- tesnosť uzáveru sa skúša pri teplote 50 – 55°C

88
- u práškových inhaláciách sa hodnotí rovnorodosť uvoľnenej dávky, rovnorodosť dávky u produktov
používajúcich na dávkovanie želatínové tobolky
- aerodynamické vlastnosti súvisiace s rozdelením veľkosti častíc sa hodnotia v tzv. kaskádových
impaktoroch
- počet dávok získaných u pomôcok s viac dávkami musí byť v súlade s udanou hodnotou

Podľa definície liekov na inhaláciu SL1 vyplýva, že tieto lieky na inhaláciu sa vyrábajú ako kvapalné
alebo tuhé sytémy, ktoré sa pri aplikácii menia na aerodispeziu- aerosol ( alebo sú určené na podanie
vo forme pary). Takže prikladám aj samotné aerodisperzie.

AERODISPERZIE sú systémy, v ktorých je disperzným prostredím plyn (vzduch).

- Dispergovaná fáza je kvapalina – hmla
- Dispergovaná fáza je tuhá látka – dym

Aplikovaný liek vzniká v rozprašovačoch. Sú to pomôcky na premenu kvapaliny na aerodisperziu

účinkom stlačených plynov, ultrazvukom, alebo iným spôsobom. Umožňujú vytvoriť dávku liečiva, v
časticiach potrebnej veľkosti, ktoré zabezpečia, aby sa dostali a zachytili v dolnej časti dýchacieho
ústrojenstva.
Pri veľkosti dispergovaných častíc v rozmedzí 1 μm a menej je daný systém aerosól. Značná časť
aerodisperzií sa získava z tlakových balení, ktorých funkciu podmieňujú hnacie plyny.
Aerodisperzie sú určené k ošetreniu zdravej, poranenej, patologicky zmenenej kože, slizníc, na
inhaláciu, na dezinfekciu.

LIEČIVÉ AERODISPERZIE:
Definície:
ČSL4: Aerodispersiones
SL1: preparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu (lieky v tlakových obaloch)
Sú to disperzie plynu, kvapaliny alebo tuhej látky v plyne, najčastejšie vo vzduchu, s časticami
rozmerov amikroskopických, koloidných až hrubo disperzných. Sú určené k ošetreniu zdravej,
poranenej, patologicky zmenenej kože, slizníc, tkanív, k inhalácii, k dezinfekcii alebo k aromatizácii
ovzdušia. Pripravujú sa z prípravkov pre aerodisperzie. Z hľadiska veľkosti dispergovaných častíc
patria k liečivým aerodisperziám:

a) aerodisperzie s časticami koloidnými – menej ako 0,1 liečivé suché hmly a spreje = NEBULAE
b) aerodisperzie s časticami amikroskopickými - 0,1-5 μm AEROSOL
c) aerodisperzie s časticami hrubo disperznými - viac ako 5 μm – liečivé vlhké hmly a spreje = PARY

Aerosolom sa nazvalo všetko, čo tryská z tlakovky.

Predaplikačným štádiom aerodisperzie je prípravok pre aerodisperziu, t.j. parotvorný, hmlotvorný,

dymotvorný, prachotvorný poloprodukt - vydáva sa v úprave vhodnej pre prípravu aerodisperzie
metódami kondenzačnými a dispergačnými.
Sú to systémy obsahujúce lč a pl bez propelentu- tvoria jadro naplnené do vhodnej tlakovky.

PRÍPRAVA AERODISPERZIÍ:
1. KONDENZAČNÉ METÓDY:
- sú bežné pre niektoré vybrané aplikácie predovšetkým vdychovaním

podstata: náhle schladenie a kondenzácia presýtených pár alebo exhalátov vznikajúcich z prípravku
pre liečivé aerodisperzie t.j. zo silíc, z upravených siličných, živicových a alkaloidných drog a
chemických liečiv
2. DISPERGAČNÉ METÓDY:
podstata: dispergácia prípravku pre aerodisperziu z tlak. balení a iných dispergačných
(rozprašovacích) zariadení
Tlaková nádoba (tlakovka) má tri funkcie:
1. je primárnym adjustačným obalom ,
89
2. je nádržou pre jadro a hnací plyn,
3. dispergačným zariadením = produkuje aerodisperziu

VÝROBA JADRA:
Jadro je zmes liečiv a pomocných látok bez hnacieho plynu. Postupy:
- ako pri liečivých roztokoch, emulziách, suspenziách a práškoch
- dôležitý je výber vhodného rozpúšťadla a tenzidov

výroba tlakového balenia – pozri ďalej

PRÍPRAVA VLASTNEJ AERODISPERZIE:

Premenu náplne, ktorá sa v tlakovke nachádza pod tlakom propelentu na vlastnú aplikovateľnú
aerodisperziu prevádza pacient sám. Po stlačení prechádza náplň ventilom kontinuálne alebo po
dávkach a disperguje sa vo vzduchu.

1. Dvojfázový systém
a) pri dvojfázovej náplni so stlačiteľným neskvapalniteľným propelentom (napr. N, CO2, N2O) sa
jadro po otvorení ventilu vytlačuje ponornou trubicou a v expanznom priestore rozprašovača sa
rozptyľuje a tryská do okolitého priestoru
- ak je propelentom N, pri postupnom odčerpávaní jadra tlak plynu v nádobke klesá
- ak je propelentom N2O a CO2, ktoré sú v jadre rozpustné, pri vyprázdňovaní sa udržuje rovnováha
tlaku.
b) pri dvojfázovej náplni so stlačeným a skvapalneným propelentom je jadro rozpustené v tekutej fázy
propelentu, po otvorení ventilu tekutá fáza stúpa ponornou trubicou, prechádza ventilom a expanduje
asi na 200-300 % pôvodného objemu.

2. pri troj alebo viacfázovej náplni je mechanizmus podobný

Od 97. - výroba dvojkomorových tlakoviek (dvojplášťové) – nedochádza k styku jadra a hnacieho

plynu
- vnútorná nádoba obsahuje vak s jadrom (pevná, ohybná, pružná nádoba)
- v priestore medzi vakom a kovovým obalom je hnací plyn, kt. stláča vnútorné plastové vrecúško →
uvolnenie ventilu → rozprášenie
- aplikácia možná v rôznych polohách
- hnací plyn sa plní otvorm v dne tlakovky, potom sa uzavrie poistným obalom
- hnací plyn – N2, CO2, vzduch
- dvojplášťovú nádobu uzatvára ventil, krytka odnímateľná al. priamo kombinovaná s rozprašovačom
(spray cap)
- refill systém: možnosť viacnásobneho použitia nádobky pri plnení tým istým jadrom

Výhody aerodisperzií:
a) obsah tlakového balenia je v prostredí inertného plynu hermeticky a svetlo nepriepustne uzavretý, a
tým chránený pred vlhkosťou, kyslíkom, CO2, znečistením a mikroorganizmami
b) tlakové balenie je vždy a okamžite pripravené k aplikácii
c) lokálna aplikácia i na veľkých plochách tela je rýchla, pohodlná, nebolestivá, hygienická
d) rýchlosť účinku pre pulmonálnu aplikáciu sa vyrovná rýchlosti parenterálnej aplikácie

OZNAČOVANIE A UCHOVÁVANIE:
- na každom vonkajšom i vnútornom obale musí byť zreteľne od ostatného textu napísané
upozornenie:
„Tlakové balenie je pod stálym tlakom. Chráňte pred deťmi, nárazmi, pred slnkom a ostatnými
tepelnými zdrojmi nad 50 oC. Neodhadzujte do ohňa. Neničte násilím.“
- balenie musí byť označené nápisom:
o „nestriekať do ohňa“, v prípade, že obsahuje viac ako 10% horľaviny
90
o a nápisom „horľavina“ alebo symbolom plameňa v prípade, že obsahuje viac ako 45% horľaviny
- tlakové balenia sa uchovávajú:
o pri teplote 15-25 oC,
o v suchu,
o chránené pred slnkom,
o vo vetraných skladoch

HODNOTENIE:
1. Hodnotenie dispergačného zariadenia:
a) skúšky bezpečnosti tlakovky: tlak v tlakovom balení sa po temperácii na vodnom kúpeli pri 20°C a
50°C meria manometricky
b) odolnosť proti deformácii a deštrukcii
c) skúška pevnosti pri transporte
d) skúška horľavosti, zápalnosti a bodu vzplanutia vystrekovanej aerodisperzie
e) skúška spoľahlivosti a správnosti funkčných zariadení - zamerané na funkciu ventilu, testuje sa
krátkodobá plynotesnosť pri 50°C nesmú unikať bublinky plynu a dlhodobá plynotesnosť vyjadrená
ako úbytok v mg/kg za rok, ďalej rýchlosť prietoku v g/s.

2. Hodnotenie liečivých aerodisperzií:

- ukazovatele, ktoré majú význam pre aplikáciu a terapiu
a) koncentrácia častíc v jednotlivom objeme aerodisperzie
b) veľkosť a tvar častíc
c) koagulácia, koalescencia a agregácia + chladiaci efekt propelantu, kontrola kvality, uhol
rozprašovania, antimikrobiálna účinnosť (ak je použitý konzervant), integrita obalu

ROZDELENIE METÓD:
1) priame metódy: získavajú pravdivejšiu predstavu o chovaní a štruktúre aerodisperzného mraku. Sú
to metódy optické (prietokové ultramikorskopy nefelometry, scintilačné analyzátory). Metódy
halografické za pomoci héliového - neónového laseru.
2) nepriame metódy: vážením, mikroskopicky alebo elektromikroskopicky, metódy sedimentačné,
filtračné a impakčné.

Prehľad prípravkov pre liečivé aerodisperzie:

- ČSL4: Aerodispersio carbethopendecinii bromati, Aerodispersio salbutamoli (vetolin)
- plastický obväz: Akutol (copolymerum acrylatum)
- antimykotikum: Hexadecyl
- lokálne antiseptikum a dezinficiens: Septonex, Stopangin
- dekongestíva: nasivin, nasofan, olynth

Pozn. Hnacie plyny sú popísane aj v pomocných látkach. Toto sa mi zdá prehľadnejšie, aj keď je to v
podstate to isté :D
Hnacie plyny:
- musia byť za obyčajnej teploty ľahko stlačiteľné, môžu alebo nemusia byť skvapalnené
- musia byť kompatibilné s obsahovými látkami a materiálom tlakovky
- nesmú zamorovať ovzdušie, byť toxické a dráždivé
- delia sa na dve skupiny podľa toho ako sa skupensky menia pri obyčajnej teplote a v podmienkach
tlak. balenia

Stlačiteľné neskvapalňujúce hnacie plyny:

- N2, N2O,CO2
- vyplňujú priestor tlakovky nad jadrom
- v jadre sú buď nerozpustné N2, alebo z časti rozpustné (N2O,CO2)

91
- N2 – ľahká dostupnosť, chemická a fyzikálna indiferentnosť, bez chuti a zápachu, nerozpustnosť,
nepravidelné vyprázdňovanie tlakovky
- N2O,CO2 - indiferentné z chemického a fyziologického hľadiska

Stlačiteľné ľahko skvapalňujúce hnacie plyny:

- sú spravidla rozpustné v jadre
- v tlakovom balení zaručujú konštantný tlak až do úplného vyprázdnenia obalu

- fluorované chlorparafíny:
majú ekologickú škodlivosť (freón, frigén, ledón), sú nehorľavé a v dávkach (krátka expozícia)
u pacienta sú menej toxické než chlórované uhľovodíky.Za prítomnosti vody a kovu ako katalyzátora
hydrolyzujú za vzniku halogénvodíkov, ktoré korodujú kovové časti tlakovky a rozkladajú obsahové
látky.
- vo farmaceutických prípravkoch: trichlorfluormetán
dichlordifluormetán
dichlortetrafluordimetán
- rozkladajú molekuly ozónu a narušujú ozónovú vrstvu

TLAKOVÁ NÁDOBA (TLAKOVKA)

má tri funkcie:
1. je primárnym adjustačným obalom
2. je nádržou pre hnací plyn,
3. dispergačným zariadením, produkuje aerodisperziu

Zloženie:
ventil (tlakový ventil) – umožňuje tlakové plnenie, hermeticky uzatvára tlakovku, plynule alebo po
dávkach vypúšťa náplň, spolu s rozprašovačom ju disperguje v požadovanej a kontrolovanej jemnosti
a homogenite častíc
rozprašovač (rozprašovacia hlava): nasadený na uzavierku ventilu, má za úlohu po stlačení alebo
vychýlení uviesť ventil do chodu a pretvoriť náplň na aerodisperziu požad. ukazovateľov(mechanické
rozprašovače nie sú vhodné na inhalačnú terapiu, na rozptyľovanie práškov a pien 10-70μm)
krytka: plastová alebo kovová, , chráni ventil pred nežiaducim otvorením, znečistením a pod.
aplikátory: nasadzujú sa na ventil, umožňujú aplikáciu aerodisperzie do úst, nosa a telových dutín
nádobka: vyrobená zo skla, ocele, plechu, hliníkového plechu, plastu
- najčastejšie sú tlakovky z pocínovaného alebo hliníkového plechu, výhoda je ľahkosť
- má udržať rozsah teplôt od 20 –70 oC
- nevýhoda korózia, preto sú opatrené odolným vnútorným ochranným filmom zo syntetických
lakov(epoxidy, akryláty)

VÝROBA TLAKOVÉHO BALENIA :

jadro sa plní a s propelentom (hnacím plynom) adjustuje do tlakoviek.
Sú známe 3 alternatívne výrobné postupy:
o postup za obyčajnej teploty a zvýšeného tlaku = tlakové plnenie
- do otvorenej tlakovky sa jadro naplní a po uzatvorení ventilom sa nadávkuje hnací plyn alebo jeho
zmes s tlakovým plnením cez ventil. Tlakové plnenie je najnebezpečnejšie
o postup za zníženej teploty a normálneho tlaku
- do otvorenej tlakovky sa pri teplote pod teplotou varu daného hnacieho plynu alebo jeho zmesi (-
40°C až -60°C) nadávkuje schladené jadro aj skvapalnený hnací plyn a tlakovka sa uzavrie. Postup
má výhodu v rýchlosti plnenia. Plniť takto možno nemrznúce jadrá, Nevýhoda: vysoké náklady na
chladenie a nebezpečenstvo vzniku kondenzačnej vody, ktorá koroduje tlakovku.
o postup za podtlaku v uzavretom systéme
- je alternatívou, ktorá rieši niektoré nevýhody oboch predchádzajúcich postupov.

92
- po naplnení jadra a propelentov a po zakleštinovaní sa v tlakovke vytvorí dva až viacfázová náplň.
Liečivá a pomocné látky sú v tekutej fáze propelentu rozpustené, emulgované alebo suspendované.

Jadro a hnacie plyny vytvárajú v tlakovej nádobe dvoj-, troj-, i viacfázový systém podľa zloženia
jadra, tenzidu, hnacieho plynu, rozpustnosti zložiek.

Náplň tlakovky ako dvojfázový prípravok pre aerodisperziu vzniká v prípadoch:

a) keď propelent je stlačený neskvapalnený plyn a jadro je kvapalné
b) keď propelent je stlačený skvapalnený plyn a jadro je v kvapalnej fáze propelentu rozpustené alebo
solubilizované
Náplň tlakovky ako trojfázový i viacfázový prípravok pre aerodisperziu vzniká vtedy, keď obsahuje
náplň nerozpustnú tuhú látku alebo nezmiešateľnú kvapalinu, tzn. tretiu fázu, prípadne štvrtú.
Pri výrobe tlakových balení sa používajú plniace a adjustačné linky pre tlakové balenia. Ide o úzko
špecializované zariadenia na plnenie jadra a hnacieho plynu do tlakovky za zvýšeného alebo
zníženého tlaku alebo za zníženej teploty v uzavretom systéme a zariadenia pre uzatváranie s
výkonom okolo 13 000 balení za hodinu.
Od roku 1997 sa vyrábajú 2 – komorové tlakovky (dvojplášťové, nedochádza k styku jadra a
hnacieho plynu). Vnútorná nádoba – vak obsahujúci jadro, v priestore medzi plastovým vakom a
kovovým obsahom je hnací plyn, ktorý stláča vnútorné plastové vrecúško a tým dochádza k
rozprašovaniu pri stlačení ventilu, hnací plyn sa plní otvorom v dne tlakovky, potom sa uzavrie
poistným ventilom. Ako hnací plyn sa osvedčil N2, CO2 a vzduch. Vnútorná plastová nádoba musí
byť mechanicky pevná, ohybná, pružná a chemicky odolná. Dá sa aplikovať v rôznych polohách.
Dvojplášťovú nádobu uzatvára ventil, krytka, rozprašovač. Refill systém – tlaková nádobka sa môže
použiť viackrát – za prepokladu, že sa plní tým istým...

POMOCNÉ LÁTKY V PRÍPRAVKOCH PRE AERODISPERZIE V TLAKOVÝCH

BALENIACH:
- sú to hlavne rozpúšťadlá a hnacie plyny = propelenty
- ďalej sú to:
o tenzidy vo funkcii: emulgátorov, solubilizátorov, prísad antiaglomeračných, stabilizujúcich
emulzie, suspenzie
o ďalej prísady filmotvorné, zmäkčovadlá, zvlhčovadlá, prísady antikorózne, stabilizujúce
látkové zloženie, upravujúce čuchové vnemy, podporujúce resuspendovateľnosť sedimentu,
zmáčavosť kože, priľnavosť na kožu, roztierateľnosť a pod.

1. ROZPÚŠŤADLÁ - volia sa podľa toho, ako rozpúšťajú liečivá, ako spolu s propelentmi upravujú
tlak v tlakovom balení, ako rýchlo sa vyparujú, či reagujú s liečivami a materiálom, aké sú riziká pri
aplikácii
- etanol, izopropanol, glycerol, metylénchlorid, dichlórmetán, trichlóretán, acetón, etylacetát,
makrogoly, minerálne oleje
- pre technické použitie býva rozpúšťadlom kerozín

2. HNACIE PLYNY alebo propelentné plyny, propelenty

Mali by spĺňať tieto vlastnosti:
o fyziologicky nezávadné, netoxické,
o musia byť za obyčajnej teploty ľahko stlačiteľné, pritom sa môžu, ale nemusia skvapalňovať,
o nehorľavé
o kompatibilné s obvyklými súčasťami aerodisp.(látkami a materiálom tlakovky)
o musia byť za obyč. teploty ľahko stlačiteľné
o technologické nároky tlakových balení,
o nezaťažovať ŽP, nezamorovať ovzdušie
- volia sa podľa zloženia jadra a požadovaných podmienok
- delia sa na dve skupiny podľa toho ako sa skupensky menia pri obyčajnej teplote a v podmienkach
tlakového balenia

93
a) stlačiteľné neskvapalňujúce hnacie plyny - vo funkcii hnacieho plynu vypĺňajú priestor tlakovky
nad jadrom
- v jadre sú buď nerozpustné (N2), alebo z časti rozpustné (N2O,CO2), nehorľavé, nízka toxicita
N2 výhody: ľahká dostupnosť, chemická a fyzikálna indiferentnosť, bez chuti a zápachu, z hľadiska
životného prostredia prijateľný, bezfarebný, inertný, v plynnom stave nad jadrom
nevýhody: malá rozpustnosť v kvapalinách, pri otváraní tlakovej nádoby v nej tlak rýchlo klesá,
nepravidelné vyprázdňovanie tlakovky
N2O, CO2 – predzchádzajúce nevýhody sčasti nemajú, ale NO2 nie je fyzilogicky indiferentný a je
čiastočne rozpustný v jadre; CO2 nie je chemicky indiferentný (hlavne vo veľkých dávkach),
podporuje korozívnu aktivitu

b) stlačiteľné, ľahko skvapalňujúce hnacie plyny - sú rozpustné v jadre

- ich kritická teplota nie je príliš nízka a na ich skvapalnenie pri teplote miestnosti stačí p = 106 Pa
- viac sa uprednostňujú, pretože rovnováha medzi plynom a jeho skvapalnenou formou zabezpečuje
stabilný tlak v tlakovom balení až do úplného vyprázdnenia. Na konštantnom tlaku vytlačovanej
kvapaliny je závislá dokonalá funkcia trysky tlakového balenia skonštruovaná pre tento tlak a tým aj
stála veľkosť častíc produkovanej disperzie (dôležité hlavne pri prípravkoch aplikovaných do pľúc)
- hĺbka prieniku do dýchacích ciest závisí na veľkosti častíc aerodisperzie a ovplyvňuje sa tým i
vlastný účinok lieku.
- aj pri ostatných prípravkoch je žiaduca konštantná veľkosť častíc produkovanej hmly/dymu alebo
stabilná kvalita vznikajúcej peny
- Stlačiteľné, ľahko sa skvapalňujúce hnacie plyny sú spravidla rozpustné v jadre

Halogenované parafíny - sú skvapalniteľné, nehorľavé, chemicky inertné

Freón, frigen, ledon- nepolárne fluorované chlórparafíny = fluorované a chlorované der. metánu a
etánu
- za prítomnosti vody a kovu ako katalyzátora hydrolyzujú za vzniku halogénvodíkov, ktoré korodujú
kovové časti tlakovky a rozkladajú obsahové látky.
- so vzrastajúcim množstvom atómov F v molekule sa rozpúšťacia schopnosť znižuje, stabilita a
fyziologická znášanlivosť sa zvyšujú.
- výhodné hnacie plyny, boli najpoužívanejšie, nevýhodou je negatívny vplyv na ŽP(uvoľňovanie
atómov Cl vplyvom UV).
- označujú sa dvoj alebo trojmiestnymi číselnými symbolmi :
o číslo na mieste jednotiek značí počet atómov fluóru
o číslo na mieste desiatok mínus 1 značí počet atómov vodíka
o číslo na mieste stoviek plus 1 značí počet atómov uhlíka
- počet atómov chlóru je daný rozdielom medzi počtom valencií základného uhľovodíku a počtom
atómov fluóru
- F11 = trichlórfluórmetán – CCl3F, F12 = dichlórdiflórmetán – CCl2F2, dichlórtetrafluóretán –
C2Cl2F4

Problémy: nemajú žiaden varovný zápach, majú narkotický účinok, skladovanie, manipulácia,
chladiace zariadenia.
Najnebezpečnejšie plyny pre ozónovú vrstvu (prenikajú do stratosféry, vo výške 20 – 40 km dosahujú
ozónovú vrstvu, likvidujú ozón tým, že odštiepujú atóm Cl, ktorý premieňa O3 na O2. Ozónová
vrstva je prirodzeným filtrom UV žiarenia, jej poškodenie spôsobuje fotodegradáciu proteínov, DNA,
rakovinu: CCl3F (65 rokov ostáva v atmosfére) a CCl2F2 (130 rokov)
Vo farmaceutických prípravkoch:
trichlorfluormetán (F11)
dichlordifluormetán (F12)
dichlortetrafluordimetán

- v technických prípravkoch sa ako hnacie plyny uplatňujú:

propán, n-bután, izobután, dimetyl éter: HORĽAVÉ
94
- alternatíva = nechlorované fluoroparafíny:
hydroflouroalkány tetrafluoroetán (134), heptaflouropropán (227) sú vhodné pre farm. použitie

Nechlórované fluórparafíny, hydrofluoralkány - tetrafuóretán, heptafluórpropán

-majú vhodné fyzikálno – chemické, toxikologické vlastnosti, pri vdychovaní odpadá dráždivý efekt
nízkej teploty chlórfluórparafínmi, môže rezignovať na spacery a iné aplikačné pomôcky.
Chlórované a fluorované hnacie plyny v aerodisperziách nevyhnutných pre život určitej skupiny
pacientov sa podieľajú v porovnaní s priemyslom len nepatrnou časťou na znečisťovaní životného
prostredia.
propán, bután, izobután, dimetyléter sú skvapalniteľné, horľavé, nasýtené uhľovodíky
N2, CO2, NO– stlačiteľné, v aerodisperziách použiteľné plyny

Nové trendy v inhalačnej aplikácii

-nové zariadenia -prenosnejšie nebulizéry, viacdávkové DPI-dry powder inhalers, efektívnejšia
aerosolizácia (AERx system, Mystic, Respimat, MedSpray)
-aplikácia makromolekúl (proteíny, peptidy, nukl. kyseliny)
-transportné systémy- Technosphere technológia (MannKind Corp.), založené na mikročasticiach,
nanočasticiach, lipozómoch, koloidných nosičoch, dendriméroch
-bránenie špecifickým degradačným mechanizmom – PEG-ylácia, inhibítory enzýmov a pod.

BIOGALENICKÉ ASPEKTY PĽÚCNEJ APLIKÁCIE

- inhalačné prípravky sú určené na vdychovanie ústami alebo nosom a
dostávajú sa do veľkého krvného obehu
- BD liečiva podávaného inhalačnou cestou je veľmi dobrá a
prirovnáva sa ku parenterálnej aplikácii
- horné dýchacie cesty: nosová dutina, hltan, hrtan
- dolné dýchacie cesty: priedušnica bronchy, bronchioly, alveoly.
Aktívna plocha dýchacieho ústrojenstva postupne narastá až na 70 –
100 m2 pri alveolách.
Horné dýchacie cesty - rýchlosť prúdenia vzduchu 1,5 m/s
- vplyvom nárazu častíc na steny DC, ktoré sa vetvia, sa zachycujú
iba častice väčšie ako 12 μm, väčšina z nich sa zachytí a účinkuje už v ústnej dutine a ani pri dýchaní
ústami sa nedostane za bronchy
- častice 4 μm sa zachycujú v nosnej dutine len z 50%.

V dolných dýchacích cestách , v ktorých rýchlosť vzduchového prúdu klesá na 1 μm.s-1 v

bronchiolách, sa preto vyskytujú iba častice menšie než 10 μm. Tie sú unášané do alveol, kde sa
najúčinnejšie uplatňujú častice veľkosti okolo 1 μm. Častice menšie (okolo 0,3 μm) sú až z 80%
vydychované späť
o Pre systémový účinok pri inhalácii sú potrebné častice v optimálnom rozsahu (0,5 - 5 μm)
o Pre lokálnu aplikáciu do úst ado nosa sa odporúča veľkosť častíc okolo 12 - 30 μm
o Pre aplikáciu na kožu častice okolo 50 - 200 μm
- vdychovať sa má pomaly a rovnomerne, impakcia - sila obmedzujúca pohyb častíc, sa zväčšuje pri
rýchlejšom prúdení vzduchu. Vdych má byť hlboký, liek sa tak dostane aj do periférnych alveol.
Procesy sedimentácie a difúzie častíc sú časovo závislé, prestávka (5-10 sekúnd) ich podporuje,
oddelí sa viac liečiva z prúdu vdychovaného vzduchu.
Toto som našla ešte k tomu, na inšpiráciu :D
Depozícia častíc- 3 hlavné mechanizmy

1-Sedimentácia (Stokesov zákon) Ut = ρ.g.d2/(l.8.η)

Ut- rýchlosť sedimentácie
ρ- hustota častíc
g- gravitačná konštanta

95
d- priemer častíc
η- hustota vzduchu
Gravitačná sedimentácia závisí od: veľkosť častíc: 0,5 – 3 μm, hustota, čas kontaktu v dýchacích
cestách
2-Impakcia (zrážky, nárazy)
-častice > 3 μm -nie sú schopné meniť smer spolu so vdychovaným vzduchom – nárazy do stien.
Najmä v horných častiach dýchacích ciest.
-častice > 10 μm -v nosohltane
3-Difúzia (Brownov pohyb)
-malé častice < 0,5 – 1 μm -v oblastiach s nízkym pohybom vzduchu (hlavne alveolárna oblasť).
Nepriamo úmerný veľkosti častíc.
Iné: Intercepcia – častice so špeciálnym tvarom, elektrostatické interakcie

Sumár:
-častice > 10μm sa zachytávajú v horných dýchacích cestách a sú vylúčené kašľom alebo prehltnuté
(mukociliárny proces)
-častice 0,5 – 3 μm sa zachytávajú impakciou a sedimentáciou v dolných dýchacích cestách (bronchy,
alveoly). Najefektívnejšie na absorpciu
-častice menšie sú zväčša vydýchnuté skôr ako dôjde k ich depozícii
Iné faktory ovplyvňujúce depozíciu častíc
Fyziologické faktory: morfológia pľúc
spôsob dýchania (ústa/ nos)
koordinácia tvorby aerosólu s dýchaním
objem dýchania
rýchlosť, intenzita nádychu (pri DPI)
zadržanie dychu
klinický stav pacienta
Farmaceutické faktory:
Efektivita tvorby aerosólu (závisí od typu aplikátora)
Veľkosť častíc
Tvar
Hustota
Fyzikálna stabilita (pr. tvorba agregátov)
Efektivita inhalačnej liečby je závislá od:
vlastnosti liečiva
vlastnosti aplikátora,
schopnosti pacienta správne aplikátor použiť

Faktory ovplyvňujúce absorpciu zachyteného liečiva

-rozpustenie a difúzie liečiva cez membránu
-závisí od vlastnosti liečiva (rozpustnosť vo vode, rozdeľovací koeficient, Mw, interakcia s
glykoproteínmi)
-závisí od hrúbky a viskozity mukóznej vrstvy
-mukociliárny a alveolárny clearance
-plocha
-hrúbka membrány
-krvné zásobenie
-membránová permeabilita- ovplyvnená napr. zápalom, ochorením
-transportná cesta- paracelulárna, transcelulárna, aktívny transport (od vlastnosti liečiva)
-enzymatická aktivita

96
Prikladám ešte peny, keby náhodou niekto chcel :D
LIEČIVÉ PENY (Spumae alebo musci medicati)
Definícia podľa SL1:
- liečivé peny sa skladajú z veľkých objemov plynu (60-80%) dispergovaného v kvapaline
- obsahujú jedno alebo viac liečiv, tenzidy, ktoré zabezpečujú vytvorenie peny, a rôzne iné excipienty
- sú zvyčajne určené na aplikáciu na kožu alebo na slizničné membrány
- zvyčajne sa tvoria z kvapalných prípravkov v tlakových obaloch v čase podávania
- obal je vybavený zariadením na otváranie ventilu stlačiteľným aplikačným nadstavcom na aplikáciu
peny
- liečivé peny určené na vážne poškodenú kožu alebo na veľké otvorené rany musia byť sterilné

Definícia podľa ČSL4:

Spumae - sú to disperzie bublín plynu v kvapaline, patria medzi lyodisperzné (hydrodisperzné,
oleodisperzné) systémy
- dispergované častice bubliny svojou veľkosťou sa pohybujú od koloidov až po hrubé disperzie.

Rozdelenie:
o pena guľová - vzniká, keď objem plynu v bublinách je menej ako 74% celkového objemu
peny, bubliny sa navzájom dotýkajú a nie sú deformované, tzv. pena vlhká
o pena polyedrická – pena suchá: vzniká, ak objem plynu v bublinách prekračuje 74% objemu
peny, bubliny sa tesne zhlukujú a deformujú v polyédri, viac stabilná, menej drenážuje

Pena je systém termodynamicky nestabilný s nadbytkom povrchovej energie, nestálosť vedie k

zmenšeniu povrchovej energie, zmenšeniu stupňa disperzity.
Drenážovanie alebo odvodňovanie peny- vplyvom gravitácie a povrchového napätie - odtekanie
kvapalnej fázy z medzipriestorov polyedrických pien, postupné stenčovanie až kolaps kvapalinovej
blany a koalescencia bublín
- samovoľné zmeny vo veľkosti bublín: tlak plynu bubliny Pb v kvapaline, povrchové napätie γ pri
atmosférickom tlaku (Pa) je nepriamo závislé na priemere bubliny (r)

𝑃𝑏=𝑃𝑎+ 2γ/r
Pb malých bublín je väčšie ako Pb veľkých bublín. V dôsledku tlakového rozdielu difunduje plyn z
malých do väčších bublín. Malé bubliny sa zmenšujú a väčšie narastajú. Potom dochádza k porušeniu
kvapalinovej blany – deštrukcia bublín aj peny. V guľatých bublinách je ρ plynu < ρ kvapaliny podľa
rovnice stúpajú k hladine. Peny sú na fázovom rozhraní stabilizované ako emulzia. Čistá kvapalina,
ktorá neobsahuje povrchovo aktívne látky a pevné častice nepení.
Príprava peny ako aplikovateľného prípravku:
Peny vznikajú na princípe metód dispergačných alebo kondenzačných v kvapalinách vhodného
povrchového napätie, viskozity a zloženia.
● dispergáciou sa vytvorí pena vtedy, keď sa v kvapaline disperguje plyn / vzduch vo forme
bublín – rýchlym prebublávaním a pretrepávaním. Vplyvom kapilárnych síl sa bubliny
zhlukujú tak, že postupne celý objem kvapaliny sa zmení na penu pomaly alebo rýchlo
rozpadavú.

97
 ● kondenzáciou sa pena tvorí vtedy, ak z pôvodne molekúl disperzného roztoku plynu v
kvapaline pri zmene tepelných a tlakových podmienok sa plyn z roztoku uvoľňuje v
podobných bublinách, ktoré sa vplyvom kapilárnych síl zhlukujú na povrchu alebo vo vnútri
kvapaliny alebo na stenách nádoby a vytvárajú penu pomaly alebo rýchlo rozpadavú.

HODNOTENIE AKOSTI:
o hustota peny ρ20 : stanovenie pyknometricky
o koeficient napenenia (expanzia) K: udáva koľkokrát sa pôvodný objem kvapaliny v jadre
zväčšil K = 1/ ρ20
o veľkosť a rozdelenie veľkosti častíc
o reologický charakter : viskozita, hranica toku, tuhosť
o drenáž peny : vyjadruje správanie peny z hľadiska stability, stanoví sa pomerná hmotnosť
kvapaliny, ktorá za určitú dobu z intrapartikulárneho priestoru peny odtečie

Vybrané prípravky pre liečivé peny:

- staršie peny liečivých mydiel (so sírou, rezorcinolom, dechtom)
- dnes peny z tlakových balení (tlakové peny) - pena sa aplikuje na kožu, rozotrie sa
- pena s obsahom kyseliny mliečnej ako dermatologikum zabezpečuje priaznivé pH pre hojenie
kožných defektov: EnyperFoam, TriamcinolónFoam, Panthoten
- gynekologikum LactogynFoam – obnovenie a udržanie fyziologickej vaginálnej acidity
- kozmetika – pena na holenie

98
12. Očné lieky. Fyzikálne a mikrobiologické aspekty očných instilácií, pomocné
látky, príprava, hodnotenie. Nosové a ušné lieky. Biologická dostupnosť liečiv
z očných, nosových a ušných liekov.
OČNÉ LIEKY Ophtalmica

Def. SL1: Očné lieky sú sterilné kvapalné, polotuhé alebo tuhé produkty. Sú určené na aplikáciu na
očnú guľu, na spojovku alebo na zavedenie do spojovkového vaku.
Rozlišujú sa tieto druhy očných liekov:
→ očné instilácie (Oculostillae, Oculoguttae)
→ očné locióny (Aquae ophtalmicae)
→ prášky na očné instilácie a očné locióny (Pulveres pro oculoguttis et aquis ophtalmicis)
→ polotuhé očné lieky (Ocularia semisolida)
→ očné lamely (Oculoinserta, Insertio ophtalmica)

Očné instilácie (Oculoguttae, Oculostillae) - sú sterilné vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie
s 1/viacerými LČ. Sú určené na instiláciu (vkvapkávanie do oka).
Pomocné látky: na úpravu tonicity alebo viskozity, nastavenie pH, na zvýš. rozpustnosti ĽC a jeho
stálosti, musí obsahovať antimikrobiálne prísady.
- roztoky – prakticky číre a bez viditeľných cudzorodých častíc
- suspenzie - ľahko roztrepateľný sediment, nesmie rýchlo sedimentovať
Očné locióny (Aquae ophtalmicae) - sterilné vodné roztoky na vymývanie oka alebo impregnáciu
obväzov na oči. Ak sú určené na chirurgické upotrebenie – bez antimikrob. prísad.
Prášky na očné instilácie a očné locióny - suché, sterilné tuhé l., kt. sa rozpustia vo vhodnej sterilnej
kvap. pred použitím
Polotuhé očné lieky (Oculenta) –sú sterilné masti, krémy alebo gély na aplikáciu na spojovku.
Obsahujú 1/viac LČ., kt. sú dispergované vo vhodnom základe, základ nesmie dráždiť spojovku.
Očné lamely (inserty) – sú sterilné tuhé alebo polotuhé lieky vhodnej veľkosti a tvaru, určené na
vkladanie do spojovkového vaku, aby pôsobili na oko. Všeobecne sa skladajú zo zásobníka liečiva
dispergovaného v matrici alebo viazaného membránou, ktorá riadi rýchlosť jej uvoľňovania. Liečivo,
kt. je viac alebo menej rozpustné vo fyziologických kvapalinách, sa uvoľňuje po určený čas. Očné
lamely sa dodávajú jednotlivo v sterilných obaloch.
Ocusert – 1. lamela, zlá compliance pac., stiahnutá z trhu, liberácia pilokarpínu počas 7 dní z kys.
algínovej (zásobník LČ)
Mydriasert - fenylefrínhydrochlorid, tropikamid – rozšírenie zrenice pred chir.zákrokom (2 hod pred)
Vo vývoji: Topicsert (LA), Hyalusert (sy suchého oka), Tymosert (timolol- glaukóm)
Na výrobu sa používajú polyméry ako napr. polyakrylamid, metylakrylát, polyvinylpyrolidón. Tieto
prípravky sú vhodné na liečbu glaukómu, zápalov rohovky a spojovky.

OFTALMIKÁ - patria sem kolýriá, očné gély, očné aerodisperzie, očné lamely, vnútroočné injekcie,
fluoresceínový papier, zásypy na mihalnice

KOLÝRIÁ = prípravky určené na očnú aplikáciu, sú to tekuté prípravky určené na vkvapkávanie,

instilácie do oka alebo na očný kúpeľ a vypláchnutie očí.

99
 VLASTNOSTI
OSMOTICKÝ TLAK VODNÝCH KOLÝRIÍ
Slzná tekutina má určitý osmotický tlak daný prítomnosťou rozpustených kryštaloidov a koloidov. Ak
sa do oka aplikuje prípravok, kt. má rovnaký osmotický tlak ako slzy, jeho aplikácia nie je bolestivá.
Hypotonické kolýriá sa upravujú pomocou izotonizačnej prísady na roztoky izotonické so slzami.
Hypertonické sa neupravujú lebo by to bolo možné len ich zriedením a tým by sa zmenila ich
koncentrácia účinných látok.
Za roztoky izotonické so slzami sa považuje 0,9g NaCl v 100ml vody, kt. má teplotu tuhnutia –
0,52°C.

AKTUÁLNA ACIDITA VODNÝCH KOLÝRIÍ

Bolestivosť aplikácie závisí aj na pH. Bolo by žiaduce aplikovať kolýriá, kt. pH je blízke pH sĺz (7,2–
7,3). Hypotonické sa na izotonické upravujú vždy, aktuálna acidita sa upravuje len keď je to
v predpise vyslovene napísané. Oko reaguje bolestivo na roztoky, kt pH je nižšie ako 5,8 a vyššie ako
11,4 a výhodné by bolo aplikovať zásadité kolýriá a to nie je možné z hľadiska stability látok.
Úprava pH sa robí len pri očných vodách (vzhľadom na väčší objem) pri očných kvapkách len pri
veľmi výrazných odchýlkach
Izoacidné – majú rovnakú aktuálnu aciditu ako slzy
Euacidné – majú chemicky aj fyzikálne vhodnú aciditu pre rozp. látky (soli alkaloidov - optimum
účinku pri pH 2-3, vtedy je dobrá stabilita)
Roztoky pri ktorých je upravené pH aj osmotický tlak:
• izotonicko-izoacidné
• izotonicko-euacidné (boristanové a fosforečnanové roztoky)

Platia zásady:
a) keď má roztok pH mimo 7-9, možno ho upraviť na 6,8-8,0 bez porušenia fyzik. a chem. stability-
prídavok tlm. prísad
b) euhydricky sa upravujú očné vody a očné výplachy
c) zmena pH môže mať dopad na stálosť, keď sa kolýrium tepelne sterilizuje

VISKOZITA VODNÝCH KOLÝRII

Liečivá podávané do oka sú neracionálne využívané→ kolýrium rýchlo steká do spojovkového vaku,
ktorý môže prijať len 1/5 jednej kvapky. Zvyšuje sa vylučovanie sĺz. Následkom tohto dôvodu je
snaha predĺžiť čas styku prípravku s rohovkou zvýšením viskozity.
- viskozita sĺz je nízka (1,02– 1,93 mPa), viskozita kolýria sa môže zvýšiť až na (25-30mPa) -
prípravky vyššej viskozity vyvolávajú nepríjemné pocity a upchávajú slzný kanálik

Pomocné látky na úpravu viskozity - musia byť chemicky inertné, vo vode číro rozpustné, mať dobrú
znášanlivosť s LČ, odolné voči mikroorganizmom
príklady: metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón

POVRCHOVÉ NAPÄTIE VODNÝCH KOLÝRII

Povrchové napätie sĺz je 46 m.N/m. Nižšie povrchové napätie je žiadúce najmä u suspenzných
prípravkoch, lebo sa zlepší zmáčanie liečiva a vytvárajú sa predpoklady pre jej lepší kontakt so slznou
tekutinou. Tenzidy vo vyšších koncentráciách oko dráždia, vyvolávajú intenzívne pohyby mihalníc
a zvyšujú vylučovanie sĺz. Povrchové napätie zn↓ aj katiónové konzervačné látky cca 300µN/cm.

MIKROBIOLOGICKÁ AKOSŤ KOLÝRII

Všeobecne sa vyžaduje, aby boli očné prípravky sterilné. Pre kolýria IPL sa vyžaduje neprítomnosť
patogénnych a nepatogénnych kmeňov, na zabezpečenie MS čistoty sa pridáva:
- boritan fenylortuťnatý
100
- bromid benzododecínia
Ak je na predpise s.a. (sine antimicrobico) potom sa nesmie pridať antimikróbna prísada a kolýrium sa
musí sterilizovať alebo použiť bakteriálny filter. Musí vyhovovať skúške na sterilitu.

NESMÚ BYŤ prítomné: Pseudomonas aegurinosa, Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, E. coli,
Bacillus subtilis, Clostridium Welchi
antimikróbne prísady: kvartérne dusíkaté zlúčeniny: benzalkónium chlorid, cetimid, org. zlúč. ortuti,
chlórhexidín, parabény-NIE!

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ LIEČIVÝCH LÁTOK Z KOLÝRII

Od liečiv podávaných do oka sa očakáva účinok:
1. na povrchu (diagnostický/antiseptický)
2. v prednej a zadnej očnej komore (bežné LČ, alkaloidy, kortikosteroidy, ATB)
LČ, ktoré prenikajú do očných komôr, sa aplikujú na povrch rohovky a spojovky. Pre penetráciu je
rozhodujúci prestup rohovkou. Jej permeabilita je rozhodujúca pre účinok liečivej látky- jej treba
podriadiť prípravu a zloženie kolýria.
Rohovka: 1. Rohovkový epitel: bariéra bráni prestupu iónov, lipoidné látky prepúšťa
2. stróma: priepustná pre hydrofilné látky a elektrolyty, zadržuje lipoidné
3. rohovkový endotel: prepúšťa vodu a katióny
Látka kt má preniknúť rohovkou musí mat lipofilno-hydrofilný-amfifilný charakter. Sťažené je to
tým, že LČ uvoľnené z aplikačnej formy sa odplavuje zbernou tekutinou. Môže sa so slzami dostať do
zberných kanálikov a vyvolať systémový účinok. Do roztoky sa pridáva látka zvyšujúca viskozitu,
aby sa predlžil kontakt s rohovkou.

POMOCNÉ LÁTKY NA PRÍPRAVU KOLÝRII

• Na úpravu osmotického tlaku: NaCl, KNO3
• Aktúalna acidita: tlmivé prísady boritánový a fosforečňanový r.
• Viskozita: inertné koloidy, metylcelulóza
• Konzervanty: fenylboritan ortuťnatý, metyl a propylparabén, tiomerzal(inokmpat. s NaI aKI)
• Rozpúšťadla: čistená voda, s liehom, rastlinné oleje, voda na injekcie, oleje na injekcie, steril. voda
• Povrchovo aktívne látky: polysorbát 80
• Masťové základy: uhľovodíková oleomasť, zmes bielej vazelíny + vosku z ovčej vlny + tekutého
parafínu
• Mikrob. čistota: fenylboritan ortuťnatý

PRÍPRAVA KOLÝRII
Na čistých pracovných miestach umývaných aspoň jeden raz za deň dezinfekčným prostriedkom.
Vzduch privádzaný laminárnym prúdením.
Nádoby: vyčistené a opláchnuté sterilizovanou vodou a sterilizované
Príprava: naváženie liečivých a pomocných látok, ich rozpustenie a filtrácia (membránovými
filtrami 0,4-0,6µm). Plnenie do sterilných sklenených liekoviek alebo liekoviek z polyetylénu s
kvapkadlom.
Suspenzné kolýriá: nemožno ich sterilizovať membránovými filtrami a tepelná sterilizácia je spojená s
rizikom, preto príprava aseptickým postupom:
- sterilizáciou liečivých látok (lyofylizácia, mikronizovanie)
- sterilizáciou vehikúl napr. kortikoidy, kt tvoria viac kryštálových modifikácií à musí sa
použiť stála modifikácia
- miešanie, homogenizácia, plnenie do sterilných nádob
Na oxidáciu citlivé kolýriá sa plnia pod inertným plynom.

101
Skladovanie: rovnomerná teplota, inak porušenie fyzik. stability, keď je treba dlhodobé skladovanie -
zmrazenie, zabránenie sedimentácii

Očné lieky môžu podliehať:

1. fyzik. nestabilite – sorpcia nízko dávkových konzervantov obalom, kvapkadlami, môže sa to týkať i
LČ., nevhodné materiály:chlór- a brómbutylkaučuk
2. chem. zmenám– hlavne LČ. citlivé na oxidáciu a hydrolýzu, pokiaľ neobsahujú i stabilizátory,
rozkladné reakcie podporuje i svetlo
3. mikrob. zmenám - riešenie: omedzenie času spotreby na 2týždne à množstvo 10ml

HODNOTENIE AKOSTI
Skúšky na:
• totožnosť, čistotu, stanovenie obsahu liečiv
• hodnotenie sterility
• pri suspenziách → veľkosť častíc (aj pri oč.mastiach)
• očne lamely → skúška na rovnorodosť obsahu

PREHĽAD KOLÝRII: kolýrium s kyselinou boritou ( izozotonický vodný roztok kyseliny boritej
s prísadou boritanu fenlyortuťnatého) , boraxové kolýrium (mierne hypertonický roztok kyseliny
boritej, Na2B4O7 a konzervačných látok), kolýrium s chloramfenikolom (chloramfenikol, k. boritá,
Na2B4O7)...............

KVAPALINY NA ŠOŠOVKY
(Mikrobiálne nezávadné, izohydrické, izoosmotické, povrchovo aktívne)
Zmáčajúce: na nové a suché šošovky, obsahují HMC, tenzidy, konzerv., tlumivé a izoton. přísady
Uchovávajúce: keď práve nie sú na oku, aby nevysychali a nekontaminovali sa, konzerv. l.-chlorid
dodecínia
Čistiace: po vybratí z oka, dobre musia zmáčať povrch šošovky, rozpúšťať nečistoty, roztoky
tozylchloramidu,tenzidov
Upokojujúce: sterilný roztok hydrochloridu fenylefrinu

NOSOVÉ LIEKY Nasalia

Def. PhEur9 / SL1: Sú určené na aplikáciu do nosových dutín, aby sa dosiahol systémový alebo
miestny účinok. Obsahujú 1/viac liečiv. Sú kvapalné, polotuhé alebo tuhé prípravky.
Mali by byť nedráždivé a nemať nežiaduci účinok na nosovú sliznicu a riasinky.
Rozlišujú sa:
• Nosové instilácie a kvapalné nosové aerodisperzie
• Nosové prášky
• Polotuhé nosové lieky
• Nosové výplachy
• Nosové tyčinky

Nosové instilácie a kvapalné nosové aerodisperzie- sú roztoky, emulzie alebo suspenzie určené na
instiláciu alebo rozprašovanie do nosových dutín. Emulzie môžu prejavovať oddeľovanie fáz
a suspenzie môžu mať sediment. Musia sa ľahko redispergovať pretrepaním aby vznikla homogénna
emulzia resp. suspenzia, dostatočne dlho stála, aby sa mohla odobrať a podať správna dávka.
Skúšky: hmotnostná rovnorodosť, obsahová a dávková rovnorodosť

102
Nosové prášky- sú určené na insufláciu (rozprašovanie) do nosových dutín vhodným aplikátorom.
Veľkosť častíc musí byť taká, aby sa zachytili v nosovej dutine.
Polotuhé nosové lieky- hydromasti, oleomasti, hydrokrémy
Nosové výplachy- sú vo všeobecnosti vodné izotonické roztoky určené na čistenie nosových dutín,
väčšinou neobsahujú liečivá, na poranené miesta a pred chir zákrokom musia byť sterilné.
Nosové tyčinky- tyčinky Stili sú tuhé lieky určené na miestne použitie. Majú podlhovastý alebo
kónický tvar a pri teplote tela sa topia alebo rozpúšťajú. Obsahujú 1/viac LČ
rozpustených/dispergovaných vo vhodných základoch.
Vodné nosové lieky sú zvyčajne izotonické, môžu obsahovať pomocné látky, napr. na úpravu
viskozity, na úpravu/stabilizovanie pH, zvyšujúce rozpustnosť liečiva alebo stabilizáciu lieku.
Pomocné látky nesmú nepriaznivo ovplyvňovať zamýšľaný účinok lieku a v použitých
koncentráciách, nesmú byť toxické ani miestne dráždivé.
Nosové lieky sa dodávajú v obaloch:
– jednodávkových
- viacdávkových (viacdávkové musia mať antimikrobiálnu látku)- ak treba s vhodnou aplikačnou
pomôckou)

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOSŤ LIEČIV Z NOSOVÝCH A UŠNÝCH KVAPIEK

- nosová aplikácia je vyhradená prevažne na miestne účinkujúce LČ
- LČ aplikované do nosa prinášajú síce rýchlu úľavu, na druhej strane sa však pozorovalo, že
predlžujú priebeh choroby
- sliznicou nosa môžu permeovať LČ rozpustné vo vode aj v tukoch
- priepustnosť nosovej sliznice sa zvyšuje pri zápaloch
- absorpcia nosovou sliznicou závisí od molekulovej hm látky
- vo všeobecnosti je absorpcia nosovou sliznicou veľká, preto možno tento spôsob využiť aj na
vyvolanie systémového účinku (napr vazopresínu, zneužitie kokaínu)
- lieky aplikované do ucha majú miestny účinok, možnosť systémového účinky môžeme celkom
vylúčiť

POMOCNÉ LÁTKY NA NOSOVÉ A UŠNÉ KVAPKY

- na prípravu nosových a ušných kvapiek sa používa voda, sterilizovaná destilovaná voda, izotonický
roztok NaCl / glukózy
- vehikulom môžu byť oleje (s číslom kyslosti do 0,5) aj iné rozpúšťadlá
- nosové kvapky sa nesmú pripravovať z ľanového oleja (dráždi a vysušuje) a tekutého parafínu
(nosová sliznica ho nerezorbuje)
- vehikulom nosových kvapiek vyrábaných v priemysle býva podobne ako pri kolýriách izotonicko-
euacidný roztok t.j. voda obsahujúca izotonačné, tlmivé a spravidla antimikrobiálne prísady
- základným vehikol nosovýh a ušných liekov je: voda, izotonický NaCl, glycerol, propylénglykol,
zriedený lieh
- v nosových kvapkách látky na Zvýšenie viskozity- zlepšujú priľnavosť na nosovú sliznicu
Makrogolové deriváty- uľahčujú miešatenosť hydrofóbnych vehikúl s nosovým hlienom
Dojčatám sa nemajú aplikovať nosové kv. s éterickými olejmi (reflexné zastavenie dychu) ani
s olejovým vehikulom (môže stiecť do dolných dých ciest a spôsobiť pľúcne olejové infiltráty)
PRÍPRAVA A VÝROBA NOSOVÝCH A UŠNÝCH KVAPIEK
- nádoby, prístroje, náradie musia byť z materiálov kt sa znášajú s LČ

103
- nosové a ušné kvapky charakteru roztokov sa pripravujú rozpúšťaním, po kt nasleduje filtrácia
a plnenie prípravku do nádob s uzávermi uľahčujúcimi aplikáciu
- ak ide o koloidné alebo hrubé disperzie, príprava a výroba sa uskutočňuje postupom
zodpovedajúcim príslušnému typu disperzie
Uchovávanie: v dobre uzavretých obaloch, ak je liek sterilný tak v sterilných vzduchotesných
poistných obaloch.
Označovanie: štítok na obale udáva názov každej pridanej antimikrobiálnej látky, že liek je sterilný,
vo viacdávkových obaloch čas, za ktorý sa musí spotrebovať po otvorení obalu (max 4T ak nie je inak
predpísané)

Prehľad: nosové kvapky dusičnanu nafazolínia (Sanorin)....

UŠNÉ LIEKY Auricularia

Def. PhEur9 / SL1: Sú tuhé, kvapalné, polotuhé alebo tuhé lieky určené na instiláciu, rozprašovanie,
insufláciu do zvukovodu alebo na výplach uší.
Spravidla obsahujú 1/viac LČ vo vhodnom vehikule/základe.
Rozlišujeme:
• Ušné instilácie a aerodisperzie
• Polotuhé ušné lieky
• Ušné prášky
• Ušné výplachy
• Ušné tampóny

Ušné instilácie a aerodisperzie- roztoky, emulzie alebo suspenzie s obsahom 1/viacerých LČ.
Vehikulom sú kvapaliny vhodné na aplikáciu do zvukovodu, kt nepôsobia škodlivým tlakom na ušný
bubienok (napr voda, glykoly, oleje). Môžu sa zaviesť do zvukovodu aj ako tampón, kt sa nimi nasýti.
Instilácie sa spravidla dodávajú vo viacdávkových sklenených/plastových obaloch
s kvapkadlom/viečkom s kvapkadlom. Aerodisperzie vo viacdávkových obaloch s vhodným
aplikátorom v tlakových obaloch.
Polotuhé ušné lieky- sú určené na aplikáciu do vonkajšieho zvukovodu, ak treba, ako vatový tampón
kt sa nimi nasýti.
Ušné prášky- ich základné vlastnosti sú zhodné s liečivými práškami.
Ušné výplachy- sú lieky určené na čistenie vonkajšieho zvukovodu. Pravidla vodné roztoky s pH vo
fyziologickej oblasti. Výplachy určené na aplikáciu na poranené časti alebo pred operáciou musia byť
sterilné.
Ušné tampóny- sú určené na aplikáciu do vonkajšieho zvukovodu.
Skúšky: obsahová, hmotnostná rovnorodosť a sterilita
Pomocné látky: ako nosové lieky, napr na úpravu osmotického tlaku, viskozity, pH, zvýšenie
rozpustnosti LČ, stabilizáciu liekov alebo antimikrobiálne látky. Pomocné látky nesmú nepriaznivo
ovplyvňovať zamýšľaný účinok lieku a v použitých koncentráciách, nesmú byť toxické ani miestne
dráždivé.
Ušné lieky sa dodávajú (ako nosové) v jedno/viacdávkových obaloch
Prehľad: Burow kvapky (Aluminii acetotartaras otoguttae- roztok octanu a vínanu hlinitého
a zriedený čistenou vodou a etanolom, na zamedzenie vzniku zápalového infiltrátu)...

104
13.Parenterálne lieky. Sterilita, sterilizácia, biočisté priestory. Výroba injekcií.
Technológia, systematika a použitie infúznych roztokov.

Parenterálne lieky (Parenteralia) sú sterilné, určené na podanie injekciou, infúziou alebo

implementáciou do ľudského alebo zvieracieho organizmu.
Pripravujú sa použitím materiálov a metód určených na zabezpečenie sterility, na zabránenie
vniknutiu kontaminantov, prítomnosti pyrogénov a rastu mikroorganizmov.
Pri parenteráliach sa môže vyžadovať používanie pomocných látok (excipientov), napr. na
izotonizáciu lieku s krvou, úpravu pH, zvýšenie rozpustnosti, na zabránenie deteriorácie (rozkladu)
LČ alebo na dosiahnutie zodpovedajúcich antimikrobiálnych vlastností – tieto látky nesmú
nepriznivo ovplyvňovať terapeutický účinok, v použitých koncentráciách nesmú pôsobiť toxicky
ani lokálne dráždiť.
Rozlišujeme (Ph.Eur.9):
• Injekcie (sterilné roztoky, emulzie, suspenzie pripravené rozpúšťaním, emulgovaním,
suspendovaním LČ a prísad vo vhodnej sterilnej kvapaline alebo zmesi kvapalín)
• Intravenózne infúzie (sterilné vodné roztoky alebo emulzie typu o/v, zvyčajne upravené na
izotonické s krvou, podávané vo veľkom objeme, APYROGÉNNE)
• Koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie
(sú sterilné roztoky určené na injekciu alebo infúziu po zriedení)
SL1
• Prášky na injekcie a intravenózne infúzie
(sú tuhé, sterilné látky plnené do finálnych obalov, ktoré po pretrepaní s predpísaným
objemom sterilnej kvapaliny rýchlo vytvárajú buď číry roztok bez cudzorodých častíc alebo
homogénnu suspenziu)
• Gély na injekcie
• Implantáty
(sú sterilné tuhé lieky vhodného tvaru a veľkosti na parenterálnu implantáciu
Umožňujúce uvoľňovanie LČ po dlhší čas)
• + blízke prípravky (krvné deriváty, imunoglobulíny, očkovacie látky, roztoky na dialýzu,
rádiofarmaká, ...)

• Injectabilia
• Infundibilia
• Parenteralia diluenda delenie podľa ČSL 4
• Implantanda

Spôsoby aplikácie:
- i.v. (do žily, až 1000 ml) – intravenózna
- i.m. (do 5 ml) – intramuskulárna
- s.c. (0,3 – 1 ml) – subkutánna
- i.a. – intraarteriálna – veľmi bolestivá, len pri kancerostatikách
- i.p. – intraperitoneálna – do brušnej dutiny (skôr pri výskume, pri antidiabetikách)
- intradermálna (medzi epidermu)
- intrakutánna - endermálna (endermálna, medzi epidermu a hlbšie časti)
- intrasternárna – do drene hrudnej kosti
- intramedulárna – do kostnej drene
- intrakardiálna – do srdca
- intralumbálna – do miechy
- intratekálna – subarachnoidálna (priamo do spinálneho moku, nie do miechy)
- epidurálna – k výstupu nervov z miechy, do epidulárneho priestoru (medzi durou
a miechovým kanálikom)
- intranasálna – pod nosovú sliznicu
105
 - intrapleurálna – do hrudnej dutiny
- retrobulbálna – za oko
- subkonjuktiválna – pod očnú spojivku

Pomocné látky:
• na izotonizáciu (NaCl, glukóza, sorbitol, mannitol)
• úprava pH (na izoacidný, euacidný roztok - kys. boritá, tetraboritan sodný, K+ soli (nie
v infúziách)
• zvýšenie rozpustnosti
• zabránenie rozkladu liečiva (antioxidanty, chelatotvorné látky - injekcie)
• dosiahnutie anti-MO vlastností - viacdávkové injekcie, napr. fenol, chlorbutanol, chlorkrezol,
benzylalkohol)
• ANTIMO NIE do:
i.v. injekcií v objeme väčšom ako 15 ml
do tekutín aplikovaných do interstícia + peridurálne
do infúzií

Zloženie parenterálnych prípravkov:

a) hmotnostno – objemová koncentrácia – podiel hmotnosti zložky rozpustenej látky a objemu
roztoku ( kg/m3, g/l, mg/l, µg/l )
b) látková (množstvová) koncentrácia – obsah iónov sa vyjadruje v látkovej koncentrácii –
podiel látkového množstva rozpustenej zložky a objemu roztoku (mol/dm3)
c) energetická hodnota – pri parenterálnych roztokoch na umelú výživu (kJ/g)
d) osmotický tlak – infúzne roztoky charakterizuje osmotický tlak, udávaný v kPa a v mosm/l ;
osmotická účinnosť roztokov , kt. nie je určená hmotnosťou účinnej látky ale počtom častíc
utvorených pri rozpúšťaní osm = M/ni
M = mólová hmotnosť rozpustenej látky v g
ni = počet osmoticky aktívnych častíc vznikajúcich z jednej molekuly

Výhody parenterálnej aplikácie

- presnosť dávkovania
- dobrá biologická dostupnosť
- rýchly účinok
- obchádza tráviace ústrojenstvo – menej interakcii s pH, enzýmami, nezaťažuje GIT)
Nevýhody parenterálnej aplikácie
- bolestivosť
- potreba školeného personálu
- zvýšené náklady na výrobu
Uchovávanie – v sterilných vzduchotesných poistných obaloch (sklenených alebo plastových), ktoré
sú priehľadné, aby bola možná vizuálna kontrola obsahu
Označovanie na štítku – udáva názov a koncentráciu každej pridanej antimikrobiálnej látky, a že sa
roztok aplikuje pred použitím finálneho filtra, ak je to vhodné
Vzhľad – vlastnosti:
- číre, priezračné – len pravé roztoky
- osmotický a onkotický tlak – p= 0,73 – 0,81 MPa (37°C)
- izohydria – aktuálna acidita
- pH organizmu – 7,2 – 7,4
- pH parenterálnych liekov 7,35 – 7,45 (izoacidné)
- pH parenterálnych liekov 4,8 – 8,0 (euacidné)
- nesmú sa pridávať – kys. boritá, tetraboritan sodný, draselné soli – môžu mať vlastný
farmakologický účinok

106
Hodnotenie:
• priezračnosť (injekcie = pravé roztoky = číre, infúzie = slabo opalizujúce)
• vzduchotesnosť nádob (zachovanie sterility, ponorenie do modrého roztoku - sledujeme či
uniká vzduch)
• objem injekčných tekutín (meranie objemu vo valcoch, max. 15% naviac ako udávané na
obale)
• hmotnostná rovnorodosť (len tuhé látky, +/- 5-10%
• skúška na sterilitu (živné pôdy - tioglykolát = anaeróbne MO, sojový hydrolyzát - aeróbne)
• skúška na neprítomnosť pyrogénov (pri objeme väčšom ako 5 ml, na králikoch alebo LAL test
= lyzát z kraba, ak je tam pyrogén vznikne gél)

Sterilný – vysterilizovaný a otestovaný skúškou na sterilitu (sterilizovaný – bez skúšky)

- sterilný je prípravok (predmet), z ktorého sa odstránili, v ktorom alebo na ktorom sa zničili
všetky živé organizmy, vrátane sporulujúcich a nesporulujúcich baktérii, vírusov, húb
a protozoí (ktoré boli zbavené všetkých MO – vegetatívnych foriem aj spór)
- stav sterility je absolútny, nepoznáme žiadne stupne sterility
- v praxi sa však sterilita posudzuje pravdepodobnostnou funkciou
Sterilizácia – je postup, ktorým sa zníži počet životaschopných foriem MO v látkach, prípravkoch
a na predmetoch na vypočítateľný, pre použitie na človeka a zviera prijateľný stupeň.
- Každý sterilizačný krok musí byť validovaný .
- Validácia – systematické preskúšavanie dôležitých zariadení a operácii používaných pri
vývoji, výrobe a kontrole liekov a dokumentácia výsledkov tohto preskúšavania, ktoré sa volia
tak, aby sa zabezpečilo, že vyrobený prípravok pri dodržaní predpísaného postupu bude mať
reprodukovateľnú akosť a bude spĺňať stanovené požiadavky na totožnosť, bezpečnosť,
stálosť a účinnosť.
Podstatou sterilizačných metód je sústavné a cieľavedomé narušovanie životných podmienok
mikróbov – ich životné funkcie možno ovplyvniť – teplom, vlhkom, žiarením a chemickými
látkami.
Nepatogénne kmene sú odolnejšie ako patogénne a spóry sú odolnejšie ako vegetatívne formy
mikróbov. Koky majú väčšiu odolnosť ako tyčinky.
Priebeh sterilizácie ovplyvňuje:
a) Tepelná vodivosť materiálu – teplo dodané materiálu pri sterilizácii sa šíri vedením alebo
prúdením
b) Tlak v naplnenej nádobe – pri sterilizácii prípravkov naplnených do fliaš, stúpa v nádobách
tlak plynnej fázy
c) Jednotkový a celkový objem sterilizovaného materiálu – ak pomer objemu nádoby
k objemu náplne sa blíži k 1 = riziko prasknutia, preto je povolené pri plnení využívať len
80% uvádzaného objemu fliaš
d) Rozloženie v sterilizačnom zariadení – pravidelný a dostatočný priestor medzi nádobami
a vrstvami
Sterilizácia
a) Za zvýšenej teploty – najstarší a veľmi spoľahlivý spôsob inaktivácie MO
- Vlhké teplo – najrozšírenejšia metóda deštrukcie tepelne stálych prípravkov – inaktivácia
buniek a spór je spôsobená irevezibilnou denaturáciou ich enzýmov a proteínov
- Kondenzovaná voda hydratuje MO a robí ich citlivejšími na teplo
- Sterilizácia parou nestačí na depyrogenáciu
- Delí sa – sterilizácia za normálneho tlaku – pri teplota 100°C, opakovaná sterilizácia –
tyndalizácia
-za zvýšeného tlaku – všetky MO sa spoľahlivo zničia, ak sa zvýši teplota pary
na 120 – 134°C, zvýšeného tlaku 0,2 – 0,3 MPa, sterilizovať treba nasýtenou
vodnou parou, t.j. parou, ktorá nie je oddelená od vodnej fázy. Para sa nesmie

107
 zmiešať so vzduchom, pretože sterilizačný účinok zmesi je podstatne nižší ako
samostatnej pary pri určitom tlaku.
- na sterilizáciu vodnou parou pod tlakom sa používa autokláv – tlaková
nádoba vzduchotesne uzatváraná, okolo tlakovej nádoby je plášť
Tyndalizácia – metóda využívajúca vlhké teplo, ktorou sa dosahuje spoľahlivé zničenie patogénnych
MO, je to prerušované zahrievanie (2 – 4 x) pri teplote 70 – 110°C, pričom v medziobdobí sa liek
udržuje pri teplote 15 – 25°C, málo používaná pre zdĺhavosť
- suché teplo – ničí MO vysušovaním, strácajú vlhkosť, v ich bunke sa výrazne mení osmotický
tlak, zvyšuje koncentráciu iónov, čo má za následok zastavenie alebo spomalenie životných
funkcii MO.
- Ide o opakované preťahovanie predmetu cez plameň alebo jeho žíhanie a zahrievanie
v horúcom vzduchu určenom zariadení (140 – 300°C)
- Horúcovzduchový sterilizátor – skriňa hranolového alebo valcovitého tvaru s nútenou
cirkuláciou vzduchu
b) Sterilizácia za obyčajnej alebo mierne zvýšenej teploty
- Bakteriálna filtrácia – používa sa na sterilizáciu pravých roztokov liečiv citlivých na teplo
i niektorých koloidných roztokov (krvné deriváty)
- Mechanicky sa odstraňujú mikróby a ich spóry z prostredia priehradkami, ktoré sú schopné
ich zachytiť
- Priehradky sa delia:
Filtrujúce na princípe sita
- Membránové – pre baktérie, plesne = 0,22 µm; pre vírusy = 0,12 – 0,17 µm
• Filtrácia sa musí podporovať podtlakom alebo pretlakom (1,5 – 3 MPa)
, hrubé častice sa odstraňujú na predfiltri
- Sklené filtre (S-5 alebo S-G) – doštičky z porézneho borosilikátového skla pevne spojené
s lievikom , výhodou je chemická stálosť, nevýhodou krehkosť a ťažšie čistenie

Kombinácia sita a absorpcia v hĺbke filtra

- Azbestocelulózové (EK, EKS, Seitz) – azbest uvoľňuje vlákna chryzofilu, ktoré sú
kancerogénne, podľa smerníc WHO sa nesmú používať !!!
- Keramické filtre – vyrábajú sa vo forme filtračných sviečok – Berkefeldova sviečka je
z infúzoriovej hlinky, Chemberlandova z kaolínu, sú veľmi krehké, používajú sa na filtráciu
malých množstiev, nevýhoda – musia sa ťažko, dôkladne, mechanicky čistiť po každom
použití
c) Sterilizácia chemickými látkami – sterilizácia chemickými látkami, plynmi (parami)
a baktericídnymi (konzervačnými látkami), antimikrobiálnymi prísadami
- Etylénoxid – najčastejšie používaný plyn , bezfarebná kvapalina, char. Zápachu, pary sú silne
prchavé
- Princíp: alkyláciou biologických zlúčenín ničí metabolizmus a reprodukciu MO
- Kyselina peroctová (Persteril) – účinkuje ako para, ničí sporofytické mikróby
- pary – 20 min, roztok 0,2 – 0,4% - 30 – 60 min. , sterilizuje predmety zo skla, plastov, gumy,
nevýhoda – rozkladá kovy, predovšetkým železo
- Formaldehyd – nie je stály, kvapalnený ma sklon k polymerizácii, na vzduchu oxiduje na
kys. mravčiu, bezfarebný, štípavo – dráždivý plyn, 35 – 40% vodný roztok sa nazýva
formalín
- princíp: účinkuje reakciou s karboxylovými, amínovými, hydroxylovými, sulfhydrilovými
skupinami bunkových proteínov. MO hynú vplyvom nevyrovnaného rastu
- Glutaral – vhodný pre chúlostivé predmety, používa sa 2% roztok, doba pôsobenia najmenej
3 hod.
d) Radiačná sterilizácia – redukcia MO žiarením rôznej vlnovej dĺžky
- Sterilizácia ionizujúcim žiarením – radiačná sterilizácia, napr. 60Co
- Účinok – vyvoláva mutáciu DNA a následne poruchu prirodzeného rozmnožovania MO
108
- Absorbovaná energia indikuje vznik voľných radikálov za obyčajnej teploty
- V predmete neostáva zvyšok sterilizačného prostriedku
- Nevýhoda: vplyvom žiarenia sa menia vlastnosti niektorých materiálov (farba skla,
mechanické vlastnosti polymérov, ...)
- Sterilizácia neionizujúcim UV žiarením – sterilizuje ovzdušie v biočistých priestoroch, UV
(baktericídne 210 – 330 nm); pod 220 nm vzniká ozón – nebezpečný pre dýchacie orgány;
usmrcuje alteráciu NK patogénnej baktérie aj v štádiu spór, húb, vírusov a kvasiniek; vzduch
sa dekontaminuje žiarením dĺžky 254 nm = optimálny baktericídny účinok
e) Antimikróbne látky – fenol, chlórbutanol, trikrezol, chlórkrezol, benzylalkohol, ...
- Môžu sa použiť na zabezpečenie sterility injekčných roztokov
- Nesmú sa pridávať do injekcii aplikovaných i.v. v objeme väčšom ako 15 ml
- Ich použitie nie je prípustné v infúznych roztokoch

109
Biočisté priestory
Porušením výrobných podmienok môže dôjsť k sekundárnej kontaminácii (primárnu spôsobujú
vstupné materiály). V priebehu výroby hrozí krížová kontaminácia inými produktami ,
kontaminácia mikrobiálna a mechanickými časticami.

Čistý priestor – je pracovisko alebo miestnosť, v ktorej počet tuhých častíc určitej veľkosti (prach)
v objemovej jednotke (m3) je limitovaný. MO sú v ovzduší fixované na tuhé častice – preto
obmedzenie prachových častíc.
Pôvodný typ čistých priestorov boli tzv. aseptické alebo sterilné boxy – čistota sa v priebehu dňa pri
výrobnej činnosti zhoršovala – vháňaný čistý vzduch prúdiaci turbulentne víril tuhé častice, ktoré sa
činnosťou uvoľnili – preto laminárne prúdenie vzduchu.
Ak privádzame vzduch rýchlosťou 0,5 – 0,8 m/s prúdi (tečie) laminárne, nevyvoláva turbulenciu
prachových častíc, a tým kontamináciu prípravku vznikajúcimi časticami. Laminárne prúdenie je
prúdenie chudobné na vírenie usmernené v smere horizontálnom alebo vertikálnom.
Čistenie privádzaného vzduchu – filtračné priehradky – predfilter zbavuje vzduch hrubých častíc,
jemný filter a vysokoúčinný filter zachytávajú 99,97% častíc od 0,3 µm.
Prefiltrovaný a usmernený vzduch sa udržuje v miestnosti v miernom pretlaku, čím sa docieli
neustála výmena vzduchu a vznikajúce nečistoty, častice uvoľnené technologickom procese, ale aj
MO.
Pracovisko s prívodom laminárne prúdiaceho čistého vzduchu sa môže považovať za sterilné o 10 –
15 min. po spustení zariadenia.
Pracovný priestor sa dezinfikuje prostriedkami vo forme pary alebo hmly.
Z hľadiska MB čistoty priestorov sa rozoznávajú 4 stupne s limitmi počtu MO a pracovných častíc
pre parenterália:
1.stupeň čistoty – max. 35 nepatogénnych MO na 1 m3 a 3 500 prachových častíc – vyžaduje sa
v priestoroch na prípravu a plnenie parenterálii
2. stupeň – menej ako 600 nepatogénnych MO a 350 000 prachových častíc na 1 m3 – príprava
a plnenie parenterálii, ktoré sa po naplnení do obalov sterilizujú
3. stupeň – viac ako 2 000 nepatogénnych MO a 3 500 000 prachových častíc na 1 m3
4. stupeň – nelimitovaný
Osobitná starostlivosť sa má venovať osobnej hygiene pracovníka – dôkladné umývanie rúk, ich
utieranie do hyg. Uterákov alebo sušenie teplovzdušným sušičom. ,
V priestoroch sa nesmie jesť, piť, fajčiť, ženy nesmú používať kozmetické výrobky, vlasy prikryté, ....

110
Výroba injekcii
1) Kontrola totožnosti, čistoty, obsahu LČ a PL a skúšky obalového materiálu. Otváranie,
umývanie ampuliek, umývanie infúznych fliaš, zátok, kovových obrúb a ich sterilizácia
2) Výrobná činnosť: rozpúšťanie LČ, PL – filtrácia – plnenie – sterilizácia – označovanie
a balenie
Výroba injekcii sa skladá z výroby injekčného prípravku a jeho ďalšieho spracovania
v ucelených aparatúrach, v ktorom sa vymývajú a sterilizujú ampulky, plnia sa injekčným
prípravkom, uzatvárajú a označujú identifikačným kódom.
Roztoky – odvážené množstvo látky a potrebných PL sa rozpustí v malom množstve rozpúšťadla
(najčastejšie vo vode na injekcie), potom sa doplní na určitý objem a filtruje cez membránový filter –
získa sa číry injekčný roztok pripravený na plnenie do ampuliek
Suspenzie – LČ sa disperguje vo vehikule, filtrácia odpadá
Tuhé látky určené na prípravu v čase potreby sa plnia do injekčných liekoviek, rovnako ako práškové
prípravky alebo ako roztoky, z kt. sa po naplnení rozpúšťadlo lyofilizáciou odstráni.

Ucelené zariadenia – v nich sa otvorené prázdne ampulky vkladajú do zásobníka, odkiaľ sa nasúvajú
na vymývacie ihly a ponárajú sa do kúpeľa so 60°C teplou čistenou vodou.
Ampulky sa napĺňajú vodou a vystavujú sa účinku ultrazvuku, čím sa čistí ich vonkajší a vnútorný
povrch (kavitácia) . Celý vymývací proces sa ukončí vyfúkaním zvyšku vody sterilným vzduchom.
V sterilizačnom tuneli sa sterilizujú asi 10 min. pri 300°C. Chladia sa čistým filtrovaným
vzduchom.
Ampulky sa sterilizujú v autoklávoch , kde sa súčasne kontroluje ich vzduchotesnosť
a neporušenosť.
Elektronická kontrola trhlín – ampulka prechádza vysokofrekvenčným poľom, ak ampulka netesní,
stáva sa vodivou, prechádza ňou výboj – ampulka sa vyradí.
Označenie ampuliek: názov prípravku alebo účinnej látky, koncentráciu, meno výrobcu a jeho
sídlo, dátum výroby alebo číslo šarže.
Na vonkajšom obale: počet ampuliek, spôsob použitia, skladovanie, dátum expirácie

111
Roztoky elektrolytov : môžu obsahovať ióny vlastné ľudskej plazme alebo iné ióny, ktoré sú
metabolickým predstuňom plazmatických iónov.
Používajú sa na doplnenie objemu extracelulárnej tekutiny pri ťažkých popáleninách, operáciách a pri
liečbe porúch acidobázickej rovnováhy.
Roztok NaCl – izotonický fyziologický roztok- úprava alkalózy
Hartmanov roztok – Na, K, Ca, Cl, mliečnany, Mg – vznikol z Ringerovho roztoku
Ringerov roztok – polyónový roztok – Na, K, Ca, Cl, taktiež okysľujúci účinok
NH4Cl – silne okysľujúci roztok, alkalóza, ktorá sa nezvláda roztokom NaCl
Roztoky na korekciu acidózy s alkalizačným účinkom
NaHCO3 , roztoky mliečnanu sodného, roztoky octanu sodného
- Roztoky trometanolu – metabolizuje sa na uhličitany, pri ťažkých acidózach
- Izotonický roztok Cook 1 – obsahuje NaCl, KCl, NH4Cl – pri strate štiav tráviaceho traktu
- Pri náhrade strát žalúdočnej šťavy – Solutio Cook II
- Pri náhrade alkalických štiav ako je žlč, črevná či pankreatick šťava – NaCl, KCl,
mliečnan sodný
- Náhrada draslíka – Darrovov infúzny roztok
Obličkové štartéry – ich úlohou je obnoviť funkciu obličiek po patologických stratách vody- dodávajú
do org. Vody a najnevyhnutnejšie množstvá iónov.
Roztok mliečnanu a glc. – je z hľadiska technológie nevýhodný – glc v prítomnosti mliečnanu
karamelizuje – rieši sa to úpravou pH alebo zámenou glc za sorbitol – je určený na udržanie
rovnováhy vnútorného prostredia – v pediatrii, pri hnačkách, acidózach, popáleninách, keď sa už
obnovila funkcia obliečiek
Zavodňovacie roztoky
- Izotonické roztoky cukrov v alkoholoch cukrov c= 50 g/l – rýchlo sa v org. Metabolizujú
a uvoľňujú vodu
Osmoticky účinné roztoky
Hypertonické roztoky sorbitolu a manitolu – po parenterálnej aplikácii vyvolávajú presun vody
z intracelulárneho prostredia do extracelulárneho a spôsobujú osmotickú diurézu
Kombinované roztoky L-arginínu
Inf. Roztoky obsahujúce určitú AK sa podávajú pri pečeňových ochoreniach, pri zvýšenej
koncentrácii amoniaku v krvi a v mozgu
Inf. Roztoky obsahujú AK, kys. lipoovú, cholín, vitamíny, cukry na podporu fukncie pečene. Kys.
lipoová a cholín zabraňujú ukladaniu tuku do pečene.
Koloidné parenterálne disperzie
Náhrada krvnej plazmy, jedná sa o infúzne prípravky koloidnodisperzného charakteru. S krnou
plazmou sú izotonické, majú rovnakú viskozitu, pôsobia najmä svojím onkotickým tlakom, zabraňujú
prestupu vody z krvnej plazmy do tkanivového moku.
-dextrán, roztoky želatíny, hydroxymetylškrob, flórokarbónové oleje, hemoglobín inf. Roztok
Prípravky na parenterálnu výživu
Dodávajú telu potrebné živiny a udržujú normálnu funkciu organizmu. Obnovujú opotrebované
tkanivo
-roztoky cukrov a alkoholov cukrov – typ glc, sorbitolu, xylitolu v koncentrácii 50 g/l
- roztoky AK – inf. Roztok musí obsahovať všetky AK, pri príprave je potrebné zaistiť rovnováhu
medzi: a) uvoľňujúcimi vodíkový ión – Arg, His, Lys, Met
b) sú schopné ho viazať – kys. glu a asp
- emulzie tukov – majú 2x vyššiu energetickú hodnotu ako cukry
Roztoky na dialýzu
Dialyzačné roztoky patria svojím zložením medzi elektrolytové inf. Roztoky. Používajú sa na dialýzu
extracelulárnej tekutiny pri funkčnom zlyhaní a ochorení obličiek.
Elektrolytové infúzne roztoky
Prípravky z ľudskej krvi
Transfúzne prípravky
Krvné deriváty
112
14. VISKOZITA, ŠTRUKTÚRNA VISKOZITA, REOLÓGIA LIEKOV

Kvapaliny: sú látky dokonale tvarovo deformovateľné, nemajú stály tvar a pôsobením vonkajších síl
sa dokonale prispôsobujú tvaru nádoby + sú schopné tiecť.
- za stálej teploty majú stály objem, len nepatrne objemovo stlačiteľné
- kombinácia tvarovej deformovateľnosti a objemovej nestlačiteľnosti zapríčiňuje nie len vznik
hladiny, ale aj tvorbu kvapiek a mnoho povahových javov
- po umiestnení do nádoby vytvára svoj vlastný voľný povrch = hladinu(fázové rozhranie medzi
kvap. a plynnou fázou), pričom ťažisko kvapaliny zaujme čo najnižší povrch
- kvapalné skup. súvisí s príťažlivými a odpudivými medzimolekulovými silami, ktorými sa
kvapaliny udržujú v istých rovnovážnych vzdialenostiach – ich veľkosť závisí do istej miery od
teploty – to sa prejavuje objemovou teplotnou rozťažiteľnosťou kvapalín(aj tuhých l.)
- molekuly kvapalín majú väčšiu voľnosť ako mol. tuhých l. => tečú
- v kvapalinách prevláda nepravidelný tepelný vibračný pohyb molekúl = difúzia – niektoré
molekuly majú dostatok energie na to aby sa mohli vypariť

Mechanika kvapalín: tlak = normálové napätie – keď sila pôsobí kolmo na plochu kvapaliny
tangenciálne (dotyčnicové) napätie = posuvné napätie = šmykové napätie – keď sila je dotyčnicou
plochy na ktorú pôsobí
Vonkajšia sila, pôsobiaca na kvapalinu sa kvapalinou šíri všetkými smermi rovnako(kolmo na
povrchy) – ako tlaková sila. V kľude neexistuje styčné napätie medzi jednotlivými vrstvami kvapaliny
– to vzniká pri pôsobení sily na kvapalinu. Kvap. sa jeho vplyvom deformuje tak, že jednotl. vrstvy sa
začnú voči sebe posúvať a kvapalina tečie.
Dokonale tekutá kvapalina by nemala klásť odpor voči svojmu toku, avšak reálne kvapaliny sa
vyznačujú určitým vnútorným trením (odporom vnútorných síl proti vzájomnému posunu
jednotlivých vrstiev kvapaliny) – jeho mierou je viskozita.

Reológia je vedný odbor, ktorý sa zaoberá deformačnými a tokovými javmi látok kvapalných,
polotuhých alebo tuhých pri mechanickom namáhaní za rôznych vonkajších podmienok.
Využitie poznatkov: deformácia pevných častíc počas kompresie tablety, príprava DPL - masti,
krémy, gély, aplikácia suspenzných a emulzných instilácií … reometrické metódy sa využívajú na
overovanie štandardnej akosti a sledovanie stability prípravkov.
Deformácia je definovaná ako zmena tvaru telesa spôsobená vplyvom vonkajšej sily, pri ktorej
spojitosť materiálu zostáva zachovaná.
Rozlišuje sa:
1. Viskózna deformácia (tok) – deformácia pokračuje neobmedzene v čase a zväčšuje sa
rýchlosťou, ktorá je priamo úmerná pôsobiacej vonkajšej sile. (kvapaliny, polotuhé látky)
TOK je trvalou deformáciou kvapalín.
Prúdiacu kvapalinu si možno predstaviť ako nekonečný počet do seba zasunutých a po sebe sa
šmýkajúcich rúrok. Najrýchlejšie prúdi kvapalina v strede. Vrstva dotýkajúca sa steny rúrky
má nulovú rýchlosť.
F= η .A . v/h
A – plocha kvapaliny
h – vzd. od najrýchlejšie sa pohybujúcej vrstvy kvap. po najpomalšiu
v– rýchlosť najrýchlejšie sa pohybujúcej karty
F – sila
Konštantou úmernosti η je miera vnútorného trenia zvaná dynamická viskozita, pre ňu platí:
η= F/A . h/v (Pa.s)
s rastúcou teplotou dynamická viskozita výrazne klesá (↑ t → η ↓ )
113
 prevrátenou hodnotou η je fluidita
menej bežná je kinematická viskozita (v) 𝝂 = η /𝝆 (m2.s−1)

2. Elastická deformácia (pružná) – deformácia trvá, pokiaľ pôsobí vonkajšia sila. Len čo
prestane pôsobiť, teleso nadobudne opäť svoj pôvodný tvar. Ide o vratnú deformáciu.
3. Plastická deformácia (tvárna) – deformácia sa zväčšuje, pokým vonkajšia sila pôsobí.
Akonáhle prestane pôsobiť, teleso si zachová nový, nadobudnutý deformovaný tvar.
Deformácia je trvalá, nevratná.
Deformácia kvapalín a polotuhých látok
- tekutina sa pod vplyvom šmykového napätia okamžite deformuje (prúdi, tečie)
- tok je trvalá deformácia kvapalín
- laminárny tok kvapaliny : najrýchlejšie prúdi kvapalina v strede, vrstvy dotýkajúce sa stien rúrky
prúdia najpomalšie

3 základné reologické parametre :

I. tangenciálne/šmykové/dotyčnicové napätie/namáhanie τ [Pa]
- vzniká, keď na kvapalinu pôsobia vonkajšie sily, pričom vnútorné sily bránia zmene tvaru kvapaliny
- odporujú vonkajším silám
II. Rýchlostný spád / gradient - gradient rýchlosti prúdenia kvapaliny D
- D = dv/dx
- vyjadruje zmenu rýchlosti deformácie v kolmom smere
- podiel rozdielu rýchlosti pohybu a priečnej vzdialenosti 2 vrstiev kvapaliny (rozdiel rýchlosti
vrstiev v závislosti od ich vzdialenosti)
III. Dynamická viskozita η [Pa.s]

Vzťah medzi nimi vyjadruje Newtonov viskozitný zákon :

τ = η·dv/dx
D - rýchlostný spád (=dv/dx) x - súradnica v smere kolmom na smer prúdenia
v - rýchlosť toku η - dynamická viskozita
Τ - tangenciálne napätie
- zákon platí pre ideálne viskózne kvapaliny = newtonovské kvapaliny

Podľa Newtonovho zákona je rýchlosť toku (deformácie) priamo úmerná šmykovému napätiu
a konštanta η nazýva dynamická viskozita kvapaliny.
Viskozita
Viskozita je fyzikálna veličina, charakteristická vlastnosť kvapaliny podmienená vnútorným trením
(miera vnútroného trenia), vyjadruje mieru odporu tekutiny deformovať sa pod vplyvom šmykových
(tangenciálnych) napätí.
Vnútorné trenie závisí predovšetkým od príťažlivých síl medzi časticami. Kvapaliny s väčšou
príťažlivou silou medzi molekulami sú viskóznejšie a ich pohyb je spomalený.
(Pozn ! Ovplyvňuje biologickú dostupnosť liečiva z lieku - napr pri lokálnom podaní pri vyššej
viskozite prípravku sa oddiali vstrebávanie liečiv kožou alebo pri parenterálnom podaní zvýšená
viskozita vehikula vytvorí depot v mieste aplikácie, čo vedie k predĺženému uvoľňovaniu liečiva …)
Použitie viskozity vo farmácii
1. príprava, výroba - ako umožniť liatie, homogenizáciu
2. kontrola technológie - určenie zmien v reológii
3. hodnotenie produktov - zmeny sa odrážajú na reologických vlastnostiach
4. hodnotenie stability
5. aplikácia - ako umožniť dávkovanie
6. uvoľňovanie lieku - čím vyššia je viskozita, tým pomalšia je difúzia lieku z
prípravku (očné kvapky, viskozita spôsobuje uvoľňovanie
liečiva pomalšie, aby sa predišlo stekaniu)
114
Rozdiel medzi ideálnou viskozitou a štrukturálnou viskozitou :
Ideálna viskozita je látková konštanta newtonovských kvapalín (ideálne viskóznych kvapalín), závisí
od teploty (s rastúcou teplotou klesá), nezávisí od zmeny rýchlosti prúdenia kvapaliny.
(Všeobecne to aká je ideálna viskozita závisí od závisí od veľkosti a tvaru molekúl kvapaliny a tiež od
veľkosti a charakteru medzimolekulových síl )
Štrukturálna viskozita (kváziviskozita, zdanlivá viskozita) sa určuje pri nenewtonovských
kvapalinách - nie je materiálovou konštantou. Závisí na rýchlosti deformácie alebo šmykovom napätí
- pri zmene rýchlosti prúdenia kvapaliny sa η mení.
Meranie viskozity

115
Toková krivka = reogram
Grafické znázornenie závislosti D od τ.
Newtonovské kvapaliny
- platí pre ne Newtonov viskozitný zákon
- dynamická viskozita η = ideálna viskozita = látková konštanta
- pri zmene rýchlosti prúdenia kvapaliny je ich viskozita konštantná (nemení sa bez ohľadu na rôzne
hodnoty D a τ)
- pre reogram D - τ newtonovskej kvapaliny je charakteristické, že je to vždy priamka vychádzajúca
zo súradnicového začiatku.
- ideálne viskózne sú kvapaliny s malými sféroidnými molekulami. Napr. voda, lieh, chloroform,
benzol, oleje i zriedené molekulové alebo iónové roztoky látok.

- závislosť viskozity od tangenciálneho napätia je tiež lineárna

- viskozita závisí od tvaru a veľkosti molekúl kvapaliny a tiež od veľkosti a charakteru
intermolekulových síl
- dynamická viskozita sa nemení bez ohľadu na rôzne hodnoty D a τ.
- dynamická viskozita je látková konštanta.
- tekutiny, ktoré majú konštantnú dynamickú viskozitu závisiacu iba od teploty, sa nazývajú
Newtonovské kvapaliny.

Nenewtonovské kvapaliny (viskózne anomálne kvapaliny)

- neriadia sa Newtonovým zákonom viskozity (rýchlosť deformácie nie je úmerná tangenciálnemu
napätiu)
- stanovujeme u nich tzv. kváziviskozitu/štrukturálnu/zdanlivú viskozitu - nie je látkovou konštantou
- pri zmene rýchlosti prúdenia kvapaliny sa ich viskozita mení (pomer tangenciálneho napätia a
rýchlostného gradientu nie je konštatný, závisí na hodnote rýchlostného gradientu)
- reogram D - τ nie je priamkou, ale skutočnou krivkou alebo v príprade, že je to priamka, tak
nevychádza zo súradnicového začiatku.
- napr roztoky polymérov . hydrogély, hustý roztok škrobu vo vode

Rozdelenie Nenewtonovských kvapalín :

1. Sústavy s časovo nezávislým tokom
- viskozita je funkciou veľkosti tangenciálneho napätia ale nie dĺžky času jeho pôsobenia
- štruktúra zdeformovaná šmykovým napätím/namáhaním sa okamžite regeneruje (po tom čo
prestane pôsobiť)
116
- patria sem sústavy : pseudoplastické, dilatantné, plastické
-
2. Sústavy s časovo závislým tokom
- viskozita je funkciou veľkosti šmykového napätia i času, po ktorý toto napätie/namáhanie pôsobí
(od dĺžky trvania deformácie)
- potrebný tzv čas regenerácie, aby sústava po prerušení namáhania nadobudla svoje pôvodné
vlastnosti (k regenerácii štruktúry nedochádza ihneď, ale až po istom čase)
- Oneskorené nadobudnutie pôvodných vlastností (štruktúry a viskozity)/ oneskorenie regenerácie
týchto sústav sa nazýva hysteréza. Kvantifikuje sa plochou, ktorú ohraničujú vetvy tokovej krivky
tzv “hysterézna slučka”. Čím je táto plocha väčšia, tým je čas regenerácie dlhší.
- patria sem sústavy : tixotropné, reopexné

1. Sústavy s časovo nezávislým tokom

Pseudoplastické sústavy (svoju viskozitu s rastúcim šmykovým namáhaním znižujú
(s ↑ τ → ↓ η).
- závislosť viskozity od tangeniálneho napätia nie je lineárna
- ich viskozita sa s rastúcim šmykovým namáhaním znižuje = tzv “šmykové riedenie”
- toková krivka vychádza zo súradnicového začiatku - pri malých hodnotách τ je vypuklá k osi τ, pri
vyšších hodnotách prechádza do priamky
- roztoky mydiel, polymérov (metylcelulóza, tragant, PVP, kys polyakrylová), flokulované suspenzie

Dilatantné sústavy (svoju viskozitu s rastúcim šmykovým namáhaním zvyšujú (s ↑ τ → ↑ η).

- závislosť viskozity od tangenciálneho napätia nie je lineárna
- ich viskozita sa s rastúcim šmykovým namáhaním zvyšuje = tzv “šmykové zahustenie”
- toková krivka vychádza zo súradnicového začiatku - pri nižších hodnotách τ je vypuklá k osi D
- dilatantné správanie majú najmä suspenzie s podielom tuhej fázy vyšším ako 50% napr kukuričný
škrob vo vode

Plastické sústavy
- začínajú tiecť až po prekročení určitej hodnoty šmykového namáhania = hranica/medza toku/
hraničné napätie τh
- ich toková krivka sa preto odvetvuje od osi τ až po dosiahnutí hranice toku τh
- reogram môže mať tvar priamky alebo krivky, nevychádza zo súradnicového začiatku
- plastické látky s priamkovou tokovou krivkou = ideálne plastické = binghamské
- závislosť viskozity od tangenciálneho napätia je buď lineárna alebo nelineárna
- hydrogély, oleomasti, čapíky, krémy, (koncentrované flokulované suspenzie)

117
(Pozn. : rozlišujeme hraničné napätie :
“skutočné hraničné napätie” τh (určené bodom na osi τ, v ktorom sa z nej toková krivka skutočne
odvetvuje)
“Binghamovo hraničné napätie” (určené priesečníkom extrapolovanej lineárnej vetvy tokovej krivky s
osou τ)
“maximálne hraničné napätie”(určené hodnotou τ, ktorú určí na osi τ kolmica spustená z bodu, v
ktorom toková krivka prechádza do linearity) ).

2. Sústavy s časovo závislým tokom

Tixotropné sústavy (viskozita je funkciou veľkosti šmykového namáhania i času, po ktorý toto
namáhanie pôsob)
- tixotropia je reverzibilná izotermná premena gél—> sól (↓η) —> gél : najprv premena gélu na sól-
ide o mechanickým namáhaním zapríčinené zníženie viskozity (uplatňuje sa šmykové napätie), po
istom čase - čas regenerácie - bez zmeny teploty nadobudne sústava svoje pôvodné vlastnosti
(pôvodnú štruktúru aj viskozitu).
- Je vhodné, ak má topická formulácia lieku tixotropné správanie - zabezpečí nízku tekutosť v
pokoji, ľahkú roztierateľnosť počas aplikácie, následne tvorbu stabilného polotuhého filmu v
mieste aplikácie.
- napr suspenzie s tixotropnou disperznou fázou majú v pokoji vysokú viskozitu, ktorá bráni
sedimentácií častíc a dochádza tak k stabilizácií ich kinetických vlastnosti. Pretrepaním sa viskozita
veľmi zníži, suspenzia sa stane tekutou a dobre sa dávkuje a aplikuje. Po určitej dobe pri ponechaní
v kľude sa pôvodná viskozita opäť obnoví.
- reogram tixotropnej sústavy tvoria dve vetvy (jedna stúpajúca, jedna klesajúca), majú spoločný len
jeden bod = najvyššiu hodnotu rýchlostného spádu
- tvar aj plocha tokových kriviek pri zvyšujúcom/znižujúcom sa šmykovom namáhaní sú odlišné
- významným parametrom tixotropných sústav je aj čas potrebný na regeneráciu (tR) ich
deštruovanej štruktúry.
- tixotropné systémy sú z hľadiska technológie liekov výhodné. Napríklad: Suspenzie s tixotropnou
disperznou fázou majú v pokoji vysokú viskozitu, ktorá bráni sedimentácii častíc a stabilizuje
kinetické vlastnosti suspenzie (↑ η → bráni sedimentácii). Pretrepaním (uplatnením šmykového
napätia) sa viskozita veľmi zníži (s ↑ τ → ↓ η), takže suspenzia sa stane tekutou a dobre sa dávkuje
a aplikuje. Po určitej dobe pri ponechaní v kľude sa pôvodná viskozita suspenzie obnoví.
- Zatiaľ čo tixotropné sústavy sú v súčasnej praxi pomerne bežné, reopexné látky sú zriedkavé.

A - klesajúca vetva je priamková, vzostupná vetva je

zakrivená, vychádza zo súradnicového začiatku
B - klesajúca vetva je priamková, vzostupná je zakrivená, nevychádza zo súradnicového začiatku
C - obe vetvy zakrivené, nevychádza zo súradnicového začiatku

118
- ich zdanlivá viskozita sa znižuje s časom pôsobenia šmykového namáhania
- ηR - rovnovážna viskozita, najnižšia viskozita, ktorú sústava nadobudne opakovanou aplikáciou
konštatného šmykového namáhania

Reopexné sústavy (s rastúcim šmykovým namáhaním sa viskozita zvyšuje (s ↑ τ → ↑ η).

- reverzibilná premena sólo —> gél —> sól
- zdanlivá viskozita sa zvyšuje s časom pôsobenia konštantného šmykového namáhania
- (nie časté)
- napr. PASTY

119
15. Dermálne polotuhé lieky, rozdelenie, definície. Biogalenické aspekty
dermálnych polotuhých liekov, prestup liečiva do kože a cez kožu.

DPL (dermálne polotuhé lieky, Praeparationes molles ad usum dermicum) def. Ph. Eur.9 =
pozostávajú z jednoduchého/zloženého základu, v ktorom je 1 alebo viac LČ rozpustených alebo
dispergovaných. Určené na lokálnu / transdermálnu aplikáciu LČ alebo pre ich emolientný a ochranný
účinok. Ak na rany = musia byť sterilné!
Patria spolu s dermálnymi kvapalnými liekmi (Praeparationes liquida ad usum dermicum)
a dermálnymi práškami (Pulveres ad usum dermicum) pod Dermálne lieky
Základy:
• prírodné / syntetické
• jednoduché / zložené
• hydrofilné / hydrofóbne vlastnosti

Delenie DPL (Ph.Eur. 9):

1. masti (Unguenta)
2. krémy (Cremores) SL1
3. gély (Gelata)
4. pasty (Pastae)
5. kataplazmy (Cataplasmata)
6. liečivé obklady (Medicatis emplastra)
7. náplaste (Cutaneus inaequaliter)

Pomocné látky (PL):

• antimikrobiálne látky,
• antioxidanty,
• stabilizátory,
• emulgátory,
• PL zvyšujúce viskozitu,
• PL zvyšujúce penetráciu.

MASTI (UNGUENTA)
- pozostávajú z jednofázového základu, v ktorom sú dispergované tuhé látky alebo kvapaliny
- základ môže byť hydrofilný/hydrofóbny
Oleomasti
- absorbujú len málo vody
- základ: biela / žltá vazelína, tekutý parafín, vosky (biely, žltý lanolín), oleje (slnečnicový, olivový,
mandľový, rybí tuk), TAG (palmitová, stearová = nasýtené, olejová, linolová, linolénová =
nenasýtené), silikóny (10-15% silikónu), ceramidy
- delenie oleomastí:
• uhľovodíkové (základ vazelína / parafín)
• triacylglycerolové (Adeps suillus stabilisatus)
• emulgujúce (oleomasti s obsahom v/o emulgátorom - napr. Unguentum simplex, U. lanalcoli)
Vodnoemulgujúce masti
- najviac 10% vody - tým pádom sú vhodné aj na v/o aj na v/o
Hydromasti
- základ miešateľný s vodou: zmes polyetylénglykolov - MAKROGOLY (Occluvan)

Príprava mastí
1. rozpustenie a zmiešanie LČ so základom za normálnej teploty
2. rozpustenie a zmiešanie LČ so základom pri zvýšenej teplote (IČ žiarič)
3. rozpustenie LČ v technickej PL následne zmiešanie s masťovým základom

Delenie masti podľa fáz:

• roztokové
120
 • emulzné (max. 10% vody)
• suspenzné
• suspenzno-emulzné (max. 10% tekutého LČ)

KRÉMY (CREMORES)
- viacfázové prípravky zložené z olejovej a vodnej fázy, základ je dvojfázový s obsahom vody min.
10%
Oleokrémy
- spojitá lipofilná fáza + emulgátor v/o (vosk z ovčej vlny = lanolín, estery sorbitanu,
monoacylglyceroly)

- delenie:
• pravé: emulgátor v/o (základ Synderman)
• nepravé: emulgátor nepravý = chladivé krémy (cold creams) = Unguentum leniens, Cremor
refrigerans
Amfifilné krémy
Hydrokrémy
- spojitá je hydrofilná fáza + emulgátor o/v (jednomocné zásady, trietanolamín, polysorbáty)
- emulgátor o/v je niekedy možné / treba kombinovať s emulgátorom v/o čím vznikne komplexný
emulgátor
- majú vysúšací efekt (hydratujú len pod okluzívnym obväzom)
- kvôli vyššiemu obsahu vody = ľahko kontaminovateľné (treba použiť konzervanty)
- základy:
• Cremor neoaquasorb = bezvodý neoaquasorb + glycerol + čistená voda (inkompatibilný
s tanínom soľami ťažkých kovov, močovina viac ako 30%)
• Ambiderman = emulg. v/o aj o/v - stabilný o/v; olejová fáza = parafín, izopropylpalmitan
(inkompatibilný s katiónovým látkami kyslými aj zásaditými, soľami ťažkých kovov, ZnO,
CaCO3)

Delenie krémov podľa fáz:

• emulzné
• suspenzo-emulzné

Príprava krémov:
• oleokrémy = anglická metóda (emulgátor sa pridá do fázy, v ktorej je lepšie rozpustný -
vonkajšia fáza)
• hydrokrémy = stearínový základ + in situ vzniká emulgátor (stearín = palmitová + stearová
zmiešame s vodnou fázou kde je trietanolamín + Na2CO3 + K2CO3), primárny emulgátor o/v
je vo vodnej fáze + sekundárny emulgátor v/o je nereagovaný stearín = KOMPLEXNÝ
emulg)

GÉLY (GELATA)
- polotuhé až tuhé koloidné systémy bikoherentné
- veľkosť dispergovaných častíc 1 nm - 1 μm
- sú tvorené kvapalinami, ktoré získajú vlastnosti gélu pridaním gélotvorných látok

PASTY (PASTAE)
- v princípe sú to koncentrované suspenzné masti
- polotuhé prípravky na aplikáciu na kožu s veľkým podielom jemne dispergovaných tuhých častíc
v základe
- dilatantný + reopexný tok
- makké pasty (do 40% tuhých častíc)
- tuhé pasty (nad 40% tuhých častíc)
- plus existujú aj tzv. indiferentné pasty = bez účinných látok - napr. Pasta zinci oxidi)

121
- delenie
• oleopasty (základ oleomasť, oleogél)
• hydropasty (základ hydromasť, hydrogél)
• oleokrémové pasty
• hydrokrémové pasty

KATAPLAZMY (CATAPLASMATA)
- skladajú sa z hydrofikného, teplo zadržujúceho základu, v ktorom sú dispergované tuhé alebo
kvapalné LČ
- v hrube vrstve sa natrú na vhodný obväz a pred aplikáciou na kožu za zahrejú

LIEČIVÉ OBKLADY (MEDICATES EMPLASTRA)

- sú flexibilné lieky = jedno a viac LČ
- LČ je v tesnom kontakte s kožou a pomaly sa absorbuje a zároveň pôsobí ako ochrana alebo
keratolyticky
- obsahujú adhezívne základy, rozotreté na vhodnom nosiči, pokryté ochrannou fóliou, ktorá sa pred
aplikáciou odstráni
- dodávajú sa vo veľkostiach presne prispôsobených na ich predpokladané použitie alebo ako pásy,
ktoré možno narezať na požadovanú veľkosť

Pre zopakovanie rozdelenie emulgátorov:

a) pravé
o/v = makrogoly,polysorbáty, SLS, Natrii stearas (jednomocný Na+)
v/o = Al, Ca, Mg stearas (dvojmocné katióny), estery glycerolu, alcoholus cetylicus
aj v/o aj o/v = betány, sulfobetány, lecitín
b) komplexné
prim. v/o, sekundárny o/v = Emulcera C, SLS + cetylalkohol
c) nepravé
o/v = agar, algináty, tragant, der. škrobu, celulózy
v/o = vosky, SiO2
d) nerozpustné
Zn, Al, Mg hydroxidy

122
HODNOTENIE DPL

1. organolepticky
2. skúška rozpustnosti
3. fyz. chemické metódy skúšania

vzorku zhodnotíme
vizuálne

masť (priesvitná) krém (nepriesvitná)

rozpustná vo vode = rozpustná v organike = aj vo vode aj v organike = zistenie emulzného typu

hydromasť oleomasť makrogol elektrickou vodivosťou

zistenie emulzného typu

strata sušením 85-95% = číslo zmydelnenia 1-3 =
farbením (sudán,
hydrogél uhľovodíkový MZ
metylénová modrá)

strata sušením 85-95% = číslo zmydelnenia 5-100

hydrogél = zmes

číslo zmydelnenia 180 -

200 = TAG

Masťové vs. krémové základy (MZ vs KZ)

a) organolepticky
- MZ sú jednofázové = priesvitné
- KZ sú dvojfázové = nepriesvitné
b) mikroskopicky
- hydrofilné = rozpustné vo vode / nerozpustné v organike
- hydrofóbne = nerozpustné vo vode / rozpustné v organike
- hydrofilný makrogol = rozpustný aj vo vode aj v organike

Uhľovodíkové základy od triacylglycerolových rozlíšime:

a) cez číslo zmydelnenia (udáva množstvo mg KOH potrebného na neutralizáciu voľných
mastných kyselín a k zmydelneniu esterov nachádzajúcich sa v 1g základu)
1-3 = uhľovodíkové
180 - 200 = TAG (Adeps suillus stabilisatus)
5 -100 = zmes uhľovodíkových a TAG

Pri MZ určujeme vodné číslo = množstvo vody v g prijatej MZ o hmotnosti 100g pri laboratórnej
teplote
- emulgujúce MZ = vodné číslo väčšie ako 10% (čiže sme pripravili krém)
- neemulgujúce MZ = vodné číslo menšie ako 10%

Pri KZ určujeme emulzný typ cez:

1) elektrickú vodivosť

123
- vedie prúd = hydrokrém
- nevedie prúd = oleokrém
2) farbenie vonkajšej vrstvy (metylénová modrá farbí hydrokrém, oleokrém - farba zostane oddelená
od KZ; Sudán III - farbí oleokrém, hydrokrém farbivo zostane oddelené od KZ)

BIOGALENICKÉ ASPEKTY DPL

- pôsobenie na povrchu (lokálny účinok) - zmäkčujúci, dezinfekčný, ochranný účinok
- pôsobenie v spodných vrstvách kože - odtiaľ krvou až do systémového obehu
- systémové pôsobenie dermatík je nežiadúce!!!!
- všeobecne je biologická dostupnosť DPL veľmi nízka

- na biogalenické vlastnosti DPL vplývajú vlastnosti:

a) kože (cutis)
b) LČ
c) lieku a liekovej formy

A. Koža (cutis)
- najväčší orgán ľudského tela (plocha kože dospelého 1,5-2 m2, hmotnosť 3,6 - 6 kg)
- funkcie:
• ohraničuje telo od vonkajšieho prostredia
• chráni pred škodlivými vplyvmi (kyslé pH cca 5,5 + nenasýtené MK na koži = bariéra proti
MO, pôsobia bakteriostaticky - výnimky = trhliny, vlasové folikuly, potné žľazy)
• kožný pigment - melanín ochrana voči UV
• zmyslový orgán (bolesť, tlak, dotyk, teplo, vibrácie)
• regulácia telesnej teploty (kožné žľazy, krvné cievy, tukové tkanivo + POTENIE)
• dýchacia - je prestupná pre vzdušný kyslík a CO2
• syntetická (vit. D3)
• metabolická - v podkožnom tkanive energia vo forme tukov
• vylučovacia

Anatómia kože:
1) pokožka (epidermis)
2) zamša (dermis)
3) podkožné väzivo (hypodermis)

Pokožka (epidermis) sa delí na 5 nad sebou uložených vrstiev buniek, ktoré sa líšia tvarom
a zložením (v smere zhora nadol):
• rohová (stratum corneum)
- keratinizované zrohovatené bunky bez jadra, medzi ktorými je kožný tuk (esterifikovaný
cholesterol, voľné a esterifikované vyššie alifatické kys., fosfolipidy)
- na povrchu sa bunky neustále odlupujú (obnova celej epidermy priemerne každých 27 dní)
- hrúbka cca 10 μm (s výnimkou chodidiel a vnútornej strany rúk)
- obsahuje cca 5 - 10 % vody
- schopnosť neutralizovať zásady pomocou tlmivého systému CO2 + org. kys + katióny potu
• lesklá (stratum lucidum)
• zrnitá (stratum granulosum) miesto produkcie keratínu = mechanická pevnosť
• tŕnitá (stratum spinosum)
• základná (stratum basele)

124
- v pokožke (epidermis) sa nachádzajú keratinocyty (pevnosť a nepreniknuteľnosť), melanocyty
(produkcia melanínu), Merkelové bunky (mechanoreceptory), Langerhansonove bunky (makrofágy),
kožné T lymfocyty)
- na povrchu pokožky = epidermálny hydrolipidický film (kožná bariéra) zložený z lipofilnej zložky
(kožný maz + degradované proteíny), hydrofilnej zložky (pot), a mastných alkoholov a cholesterolu
(emulgátor v/o, umožňuje perspiráciu kože keďže viaže pot do emulzie typu v/o)

Zamša (dermis)
- väzivová vrstva kože - dodáva pružnosť a pevnosť (kolagénové vlákna + elastínové vlákna)
- obsahuje cca 70% vody
- krvné a lymfatické cievy, zakončenia nervov (aj v pokožke), kožné adnexy = vlasy, páperový vlas
tzv. lanugo, nechty, potné a mazové žľazy)
- potné žľazy - po celom povrchu tela, najviac na dlaniach a chodidlách
- pot = veľmi zriedený roztok NaCl + kys. mliečna + močovina + prchavé mastné kys + amoniak =
zloženie spôsobuje kyslé pH kože (na povrchu rohovej vrstvy cca 4,7. smerom k bariére klesá na 4,5,
pod bariérou sa prudko mení až na 7,4 v najhlbších častiach kože)
- mazové žľazy = zvláčňujú vlas, tvoria ochranný film na pokožke, ich znížená produkcia (sebostatis)
- suchá koža, citlivá, nadmerná produkcia (seborrhea) = mastná koža, uhry, akné

Podkožné väzivo (hypodermis)

- voľnejšia sieť kolagénových vlákien + vysoký obsah tukových zložiek (ukladanie podkožného tuku)
- bohato prekrvená a inervovaná
- hlavné funkcie
• ochrana vnútorných orgánov pred mechanickým a tepelným poškodením
• ochrana organizmu pred chladom
• hromadenie živín a vody

Hlavná úloha kože = zabrániť úniku vody do prostredia a zabrániť vstupu cudzorodých látok
Bez epidermy koža vysychá (strata vody až 20l denne)

DPL prichádzajú najprv do kontaktu s epidermou

- rohová vrstva = bariéra pre prestup látok (aj LČ) do nižších vrstiev
- Szakallova bariéra = bariéra pre prestup vody a elektrolytov
- vrstva zrnitých buniek = bariéra pre prestup neelektrolytov

Priestupnosť kože
- koža je zložitý systém bariér tvorený povrchovým lipidovým filmom + epidermou
- najmenej priepustná je rohová a lesklá vrstva
- smerom k zamši sa priepustnosť zvyšuje, maximum priepustnosti v podkožnom väzive
- každá chorobná zmena mení stav kože = je priepustnejšia a stráca ochrannú funkciu
- prestup LČ z topického základu s LČ sa očakáva v najvrchnejšej vrstve epidermy (rohová vrstva +
vrstvy bezprostredne pod ňou)
- do nižšie položených vrstiev prestupuje spravidla iba liečivo zatiaľ čo základ zostáva v rohovej
vrstve alebo na povrchu kože

Podľa toho, kde sa liečivo dostane rozoznávame:

Liberáciu (uvoľnenie liečiva zo základu na je rozhranie s rohovou vrstvou)
Penetráciu (liečivo prenikne do rohovej vrstvy)
Permeáciu (liečivo prenikne cez rohovú vrstvu do bazálnej a do zamše)
Adsorpciu (prestup liečiva do krvného alebo lymfatického obehu)

Miera biologickej dostupnosti topicky aplikovaného liečiva = koncentrácii LČ v istej vrstve kože
a rýchlosť akou sa táto koncentrácia dosahuje (nedokazujem ako pri p.o LČ koncentráciou liečiva
v krvi = nežiadúce pri topických prípravkoch)

Podľa toho kde DPL účinkujú:

125
 • epidermálne (uvoľnené liečivo sa adsorbuje na rohovú vrstvu a pôsobí povrchovo)
• endodermáne (účinok v rohovej vrstve)
• diadermálne (prestup liečiva do základnej vrstvy epidermy a do zamše)

LČ prestupuje cez kožu transfolikulárne alebo transepidermálne

- transepidermálny prestup = intracelulárny (cez bunky epidermy), intracelulárny (medzi bunkami)
- intracelulárny = aktívny prestup (potrebná energia)
- intercelulárny a transfolikulárny = pasívny prestup v smere koncentračného gradientu
- koncentračný gradient závisí od:
1. rýchlosti transformovanie LČ v koži na inú látku
2. rýchlosti odvádzania LČ do iných orgánov
3. zmeny koncentrácie rozpusteného LČ v aplikovanom prípravku počas difúzie
- podľa zmeny koncentrácie rozpusteného LČ v prípravku rozlišujeme:
• stacionárnu difúziu LČ (konc. LČ v prípravku je konštantná = napr. suspenzné masti)
• pseudostacionárnu difúziu LČ (konc. LČ sa v prípravku počas difúzie zmenšuje o podiel,
ktorý prestúpil do kože = napr. roztokové masti)

Pre rýchlosť adsorbcie LČ do kože sú rozhodujúce veličiny:

• rozdeľovací koeficient
• koncentrácia rozpustného liečiva
• konštanta permeability (súčin RK a difúzneho koeficientu)

Rozdeľovací koeficient - má mať hodnotu blízku 1 (LČ sa má rozpúšťať rovnako vo vode tak aj
v olejoch, prípadne trochu lepšie sa má rozpúšťať v lipidickom prostredí rohovej vrstvy)
Difúzny koeficient - vyjadruje vzťah absorpcie k molekulovej hmotnosti liečiva = závisí od veľkosti
molekuly a od prostredia (menšie molekuly lepšie prechádzajú do kože)

B. LIEČIVO
- dobrý predpoklad pre absorpciu majú oleofilné, nedisociované liečivá, ale látky dobré rozpustné
v tukoch a primerane vo vode sa absorbujú lepšie ako čisto hydrofóbny (oleofilné) zlúčeniny
- prestup LČ z topického prípravku a jeho dostupnosť ovplyvňujú:
• interakcie LČ so základom (vplyv na liberáciu)
• interakcie základu s kožou (vplyv na penetráciu)
• interakcie LČ s kožou (vplyv na permeáciu a absorpciu)

Liberáciu LČ možno ovplyvniť:

- agregátnym stavom (suspenzia/roztok) - suspenzné prípravky: liberácia závisí aj od veľkosti častíc,
roztokové prípravky = dostupnosť závisí od termodynamickej aktivity LČ
- difúzia cez intaktnú (nepoškodenú) rohovú vrstvu je pomalšia ako liberácia
- difúziu urýchľuje zápal

Penetráciu možno ovplyvniť:

- optimalizáciou rozdelovacieho koeficientu liečiva
- LČ má byť horšie rozpustné v základe ako v rohovej vrstve
- zvýšenie konc. LČ
- zníženie odporu rohovej vrstvy zmenou jej štruktúry

Faktory ovplyvňujúce VSTUP liečiva do kože:

• fyz-chem. vlastnosti LČ
• základ dermálneho prípraku (zloženie a štruktúra)
• pomocné látky
• veľkosť ošetrenej plochy
• čas kontaktu s kožou, frekvencia opakovania aplikácie
• ošetrenie kože pred aplikáciou
• zmena permeability pokožky mechanickými, chemických a fyzikálnymi vplyvmi
126
 • aktuálny stav kože = veľmi dôležitý

Výber základu závisí od:

• typu kože
- seborhoická = nemastné (roztoky, hydrogély)
- sebostatická = mastné (oleomasti, oleokrémy)
- zmiešaná = emulzie o/v
• štádia ochorenia
- akútne = výrazný účinok základu, pôsobenie LČ je druhotné, hydrofilné základy odparujúce
vodu
- chronické = rastie význam LČ, základy podporujúce penetráciu liečiva do kože
- prechodné = najlepšie oleokrémy

Vplyv dermálneho základu (DZ)

- dermálny základ nemôže sprostredkovať penetráciu a absorpciu neabsorbovateľnej látky, môže len
modifikovať absorbciu absorbovateľnej látky
- DZ môže ovplyvniť rýchlosť penetrácie, permeácie a absorbcie cez:
• priľnavosť
• miešateľnosť s povrchovým lipidovým filmom kože
• zmenu štruktúry biologických membrán
napr. DZ nemiešateľné s kožným tukom a zle roztierateľné = len povrchový účinok (napr.
uhľovodíkové základy; zatiaľ čo DZ miešateľné s kožným tukom, dobre roztierateľné majú vplyv na
resorpciu (triglyceridy, vosky, emulzie)

Pre transepidermálny transport = rozhodujúce LČ

Pre transfolikulárny transport = rozhodujúci je DZ

Vplyv tenzidov
- protichodný účinok tenzidov na resorpciu liečiv z mastí
- resorpciu LČ v nižších koncentráciách tenzidy urýchľujú (priame pôsobenie na membránu)
a zároveň aj zvyšujú (zmáčacie schopnosti tenzidov)
- vo vyšších koncentráciách tenzidy spomaľujú transport LČ micelárnou solubilizáciou (uväznia LČ
aspoň myslím)

- učinok tenzidov na transkutánnu resorpciu sa odlišuje aj v závislosti od ich typu:

• aniónové tenzidy = podporujú transfer
• katiónové = brzdia transfer
• neiónové = aj podporujú aj brzdia

Vplyv enhancerov
- enhancer = stimulátor, urýchľovač absorpcie
- mechanizmy účinku:
• prenikajú do kože a reverzibilne znižujú odpor bariéry
1. rozrušením jej lipidovej štruktúry (znížená viskozita)
2. rozrušením väzieb v intracelulárnom matrixe medzi molekulami keratínu
3. pôsobením na tesné spojenia medzi rohovinovými bunkami
• zvyšujú aj permeabilitu membrán prostredníctvom:
1. pôsobia ako rozpúšťadlá pre permeujúce látky čím zvyšujú množstvo LČ v tkanive
(napr. PG, etanol)
2. ovplyvňujú metabolickú aktivitu kože / termodynamickú aktivitu LČ v základe
- v závislosti od ich aktivity ich delíme na:
• enhancery zvyšujúce konc. LČ transfermálne alebo lokálne
• enhancery zvyšujúce transdermálnu permeáciu
• spomaľovače, ktoré znižujú koncentráciu liečiva v koži a prestup liečiva cez kožu

127
- napr. sulfoxidy (DMSO), azóny (laurokaprám), pyrolidóny, alkoholy (etanol, dekanol), viacsýtne
alkoholy (PG, GL, SO), mastné kyseliny (izopropylmyristát, -palmitát), zlčové soli, ....
- dostupnosť liečiv zlepšujú aj MUKOLYTICKÉ enzýmy napr. hyaluronidáza

Výsledný efekt terapie prostredníctvom DPL je závislý na:

• farmakológii LČ
• liekovej forme
• pomocných látkach
• spôsobe aplikácie
• celkovom spôsobe ošetrenia
----- NIEKEDY je použitá lieková forma a spôsob ošetrenia dôležitejšia ako samotná účinná látka

128
16. Masti, krémy, pasty. Masťové a krémové základy. Výroba dermálnych
polotuhých liekov. Systémy roztokové, emulzné, suspenzné.

MASTI( Unguenta)
Masti sa skladajú z jednofázového základu, v ktorom sú dispergované tuhé látky alebo kvapaliny(MZ+lč) SL1.

Rozdelenie mastí:

a) Hydrofóbne masti (Oleomasti) - majú schopnosť absorbovať len malé množstvo vody
-typické látky používané na ich prípravu- tvrdé, mäkké a tekuté parafíny, rastlinné oleje, živočíšne tuky,
syntetické acylglyceroly, vosky a kvapalné polyalkylsiloxány
b) Voduemulgujúce masti (Voduemulgujúce oleomasti) - môžu obsahovať najviac 10 % vody
-ich základom je základ hydrofóbnej masti s obsahom emulgátorov typu v/o (vosk z ovčej vlny, alkoholy vosku
z ovčej vlny, estery sorbitanu, MAG alebo VAA)
c) Hydrofilné masti (Hydromasti) - majú základy, ktoré sú miešateľné s vodou
-základy sa zvyčajne skladajú zo zmesí kvapalných a tuhých polyetylénglykolov (makrogolov) a látok
tvoriacich hydrogély. Môžu obsahovať primerané množstvo vody.
-majú jednofázový základ
Liečivo môže byť v základe rozpustené, emulgované, suspendované.

Podľa afinity k olejom sa delia:

1.) Oleomasti – oleounguenta:
a) uhľovodíkové
b) TAG –ové a vosky obsahujúce
c) Emulgujúce
2.) Gély
a) Hydrofóbne (tekutý parafín + polyetylén, alifatické oleje s koloidným SiO2, prípadne Zn, mydlá)
b) Hydrofilné (voda, glycín, propylénglykol, gélotvorné látky)

Základy pre oleomasti, hydrofóbne základy

- základy pre oleomasti - biela alebo žltá vazelína; zmesi vazelíny, tekutého parafínu a vosku; zmes
slnečnicového oleja a stabilizovanej bravčovej masti, zmes cetylalkoholu, bieleho vosku a bravčovej masti
a iné,
- bezvodé základy obsahujúce emulgátory (vosk z ovčej vlny) sa dobre rozotierajú, zmäkčujú zrohovatenú
vrstvu kože, penetrácia do kože je obmedzená, vznášajú sa však proti nim námietky pre ich senzibilizujúce
vlastnosti,
- silikónové základy obsahujú 10 – 15% silikónov emulgovaných voskom z ovčej vlny, cetylalkoholom,
glycerolmonostearátom alebo inými emulgátormi, spolu s izopropylmyristátom vo vazelíne, tekutom parafíne,
či rastlinných olejoch.

Základy pre hydromasti

- sú to makrogolové základy, pripravujú sa zmiešaním tuhého a tekutého polyméru vo vhodnom pomere, napr.
makrogol 300 a 1500 v pomere 1:1.
Makrogolové základy sú gély, v ktorých vysokomolekulové polyméry tvoria koherentnú štruktúru, v ktorej sú
fixované kvapalné nízkomolekulové makrogoly. Existenciu koherentných štruktúr možno dokázať v
polarizovanom svetle.
Sú to základy zmývateľné vodou. Používajú sa hlavne pri alergii pacientov na iné základy.
Hygroskopickosť a osmotická aktivita týchto základov spôsobuje odnímanie vody z pokožky, čo je výhodné,
pokiaľ je treba z ošetreného miesta odnímať exudáty. Nevýhodné ale je, že k uvoľňovaniu liečiv zo základu a
ich prestupu do kože je nutné vytvorenie rovnováhy medzi základom a vodou odnímanou z epidermálnych
buniek.
Makrogoly sú vhodným základom pre dechty, balzamy, ichtamol, síru, kvartérne amóniové zlúčeniny. Mnohé
liečivá sa v nich rozpúšťajú. Sú inkompatibilné so sulfónamidmi, oxidom ortuťnatým, tanínom, rezorcínom,
kyselinou salicylovou, fenolmi a iné.
Technologickou nevýhodou makrogolových základov je značná závislosť ich viskozity na teplote.
Konštitutívne látky:
- tvoria najväčší podiel masťových a krémových základov (okrem nich obsahujú látky stabilizujúce disperzné
systémy a látkové zloženie, konzervačné prísady, prípadne ďalšie PL)

129
 - najčastejšie sú to uhľovodíky, vyššie alifatické alkoholy a kyseliny, TAG, vosky, silikóny (organokremičité
zlúčeniny), makrogoly a makromolekulové bobtnajúce látky.

UHĽOVODÍKY
(tekutý parafín, biela a žltá vazelína, tuhý parafín, mikrokryštalický vosk, ozokerit a cerezín)
- Parafínové uhľovodíky - Získavajú sa z ropy
- Tekutý parafín – Paraffinum liquidum - zmes tekutých uhľovodíkov, hustota = 0,850 – 0,905; vrú pri
teplote>360°C
- Hustý tekutý parafín – Paraffinum subliquidum - Hustota = 0,870 – 0,890
- Redší tekutý parafín – Paraffinum perliquidum - Redší ako normálny parafín
- Pevný parafín - Zmes čistených parafínov, rozpustný v éteri (zmes pevných uhľovodíkov)
- Vazelíny - zmes tuhých a kvapalných, normálnych, rozvetvených a cyklických parafínov, získavaných ako
jedna z frakcií pri destilácii nafty. Pevný podiel tvorí 20 – 30%. Rôzne fyzikálne vlastnosti (závisia od
vzájomného pomeru tuhých a kvapalných zložiek a na zastúpení určitých uhľovodíkov). Reologické vlastnosti
– na prítomnosti Fransenových micel, ktoré podmieňujú vytvorenie 3D spojitej štruktúry, uzatvárajúcej
kvapalnú fázu. Konzistencia – masťovitá, mikrodisperzia pevných parafínov, vytvára tzv. trichidy Výhody:
chemická indiferentnosť, stálosť, nedráždivosť, vhodné reologické vlastnosti pre aplikáciu na kožu, nízka cena,
ľahká dostupnosť, duktilita – vláknotvornosť, rozotierateľnosť Má malú schopnosť viazať vodu (vod. číslo 9 –
15).
Olejové číslo do 30 (tekutý podiel uhľovodíkov v %). Vhodný základ pre krycie masti.
Vazelína biela (Vaselinum album) - Odfarbená zmes polotuhých nasýtených uhľovodíkov. Nerozpúšťa sa vo
vode a liehu 95%, ale rozpúšťa sa v nepolárnych organických rozpúšťadlách
Vazelína žltá (Vaselinum flavum) - Má rovnaké vlastnosti, je neodfarbená
Umelý vazelín - Zmes pevných a tekutých (1:4), zmes tekutých + cerezín, mikrokryštalické vosky
Plastibasa - Tekutý parafín 95% + 5% polyetylén. Rozpúšťa sa pri 130°C, po rozpustení sa zmes rýchlo
ochladí. Mieša sa s mnohými liečivami bez toho aby sa zmenila jej masťovitá konzistencia.
VYŠŠIE ALIFATICKÉ ALKOHOLY A KYSELINY
Vyššie alifatické alkoholy - Sú súčasťou komplexných emulgátorov, ovplyvňujú viskozitu, podieľajú sa na ↑
stability emulzií a ich hydratačnom efekte.
Vyššie alifatické kyseliny- Kyselina steárová, palmitová, myristová, olejová.
So zásadami tvoria mydlá, ktoré stabilizujú emulzné systémy, upravujú pH, polaritu, ↑ viskozitu olejovej fázy
emulzie v/o.

TRIACYLGLYCEROLY
- Estery vyšších alifatických MK s glycerolom, sú kompatibilné s kožnými lipidmi
- V MZ – oleje (olivový, slnečnicový, mandľový, sójový, arašidový, kakaový, norkový, rybí a bravčové sádlo.
- Časom oxidovatejú vplyvom exogénnych faktorov, tvoria sa radikály, ktoré iniciujú reťazovú reakciu, pri
ktorej vznikajú aldehydy, ketóny → prejavujú sa zápachom. Mierou rozkladu tukov je obsah peroxidov,
- Pridávajú sa antioxidačné látky, uchovávanie za podmienok, ktorý spomaľujú žltnutie.
Semisyntetické a syntetické triglyceridy - Majú presne definované zloženie, majú emulgačnú (samoemulgačnú)
schopnosť
- Bežný je u nich vyšší roztierací koeficient súvisiaci s vyššou polaritou.
Ceramidy - Používajú sa v kozmetike, sú stavebnými jednotkami lamelárnych štruktúr, ktoré sú zodpovedné za
bariérovú funkciu pokožky a za jej hydratáciu – vytvárajú ochranný kožný film.

VOSKY
- prírodné, majú premenné zložky a konzistenciu
- sú kompatibilné s kožnými lipidmi
- súčasť MZ, v kozmetike na úpravu konzistencie
- estery vyšších monokarboxylových MK + vyššie alifatické jednosýtne alkoholy
- Obsahujú aj voľné kyseliny, alkoholy
- Biely vosk (Cera alba) - Obsahuje jednomocné alifatické alkoholy
➢ Žltý vosk (Cera flava)
➢ Cera lanae hydrosa – lanolín
➢ Cera liquida (tekutý vosk)
- Zmes esterov nasýtených MK
- C12 – C14 + jednosýtne alkoholy C18
- C22 Cetacetum - Ester kyseliny palmitovej + cetanol; náhrada cetylpalmitát
- Vorvaňovina – Obsahuje jednomocné alifatické alkoholy
Vosk z ovčej vlny (Adeps lanae)
- MZ – konzistencia, výmešok potných žliaz, ovčí zápach
130
- Vlákno tvorí súčasť MZ, obsahuje 30 rôznych kyselín a 20 alkoholov, vodné číslo 480, emulg.
- Najviac sterinový alkohol – cholesterol, dehydrochol, lanosterol, agnosterol
- Nevýhoda – oxiduje sa → dráždi (biely)
- Stabilizátory – antioxidant BHA 0,02%, tokoferol
Oleum pignia - TAG vyšších mastných kyselín
Pur – Cellin - Syntetický tuk, pripravený v analógii s tukmi
- Bod tuhnutia 0°C, HLR 1,6
- Stabilný voči oxidácii, enzýmatickej hydrolýze (laky na vlasy, opaľovacie, detské lieky, pleťové mlieka)
Stearín - Zmes MK s prevahou oktadekánovej (steárovej) kyseliny a hexadekánovej (palmitovej) kyseliny
Kyselina steárová, palmitová, olejová
Alkoholy vosku z ovčej vlny
Polosyntetické vosky

SILIKÓNY - Dimetikóny
MAKROGOLY
HYDROGÉLY
LECITÍNY
- Fosfatidy (fosfolipidy)
- Glycerofosfatidylcholín – estericky viazané MK → lipofilná časť
- Estericky viazaná kyselina fosforečná s cholínovým zbytkom → hydrofilná časť – synergista antioxidantov
(0,005 – 0,1%)
- Hydrofilné kvapaliny (voda, G, P, S)
- Emulgátor o/v komplexné emulgátory
- Eucerin – zmes alkoholového vosku + parafín + vazelín

Prehľad masťových základov a mastí:

Názov Liekopis Charakteristika

latinský slovenský

Ung. stearini stearínová masť ČSL4 stearínový hydrokrémový základ, emulgátor vzniká z KCO3 a
stearínu
Ung. Holt Holtova masť ČSL4 stearínový hydrokrém zahustený škrobovým hydrogélom
obsahujúci Tinctura carbonis detergens ako liečivo
Ung. cetylicum cetanolová masť ČSL4 emulgujúca oleomasť, emulgátor cetyl-alkohol, pripravuje sa
z nej oleokrém
Ung. emulsificans emulgujúca aniónová ČSL4 emulgujúca hydromasť s anionovým emulgátorom o/v určená
anionicum masť na výrobu Cremor anionicus
Ung. emulsificans emulgujúca neiónová ČSL4 emulgujúca hydromasť s neiónovým emulgátorom o/v určená
nonionicum masť na výrobu Cremor nonionicus
Ung. glyceroli glycerolová masť ČSL4 hydromasťový základ, glycerogél škrobu
Ung. lanalcoli lanalkolová masť ČSL4 emulgujúca oleomasť, emulgátor lanalkol

Ung. macrogoli makrogolová masť ČSL4 hydromasťový základ makrogolový

Ung. monostearini monostearínová masť ČSL4 emulgujúca oleomasť, emulgátor monoacylglycerol stearínu
Ung. simplex jednoduchá masť ČSL4 emulgujúca oleomasť triacylglycerolu, emulgátor
cetylalkohol
Ung. molle mäkká masť ČSL4 emulgujúci oleomasťový základ, emulgátor vosk z ovčej vlny
Ung. paraffini parafínová masť ČSL4 emulgujúci oleomasťový základ, emulgátor vosk z ovčej vlny
Ung. acidi borici bórová masť ČSL4 suspenzná uhľovodíková oleomasť

Ung. acidi salicylici koncentrovaná salicylová ČSL4 suspenzná uhľovodíková oleomasť obsahujúca 10% kys.
concentratum masť salicylovej
Ung. gáfrová masť ČSL4 uhľovodíková oleomasť s ichtamolom a gáfrom
camphoratoichtamolicum s ichtamolom a suspendovaným ZnO
Ung. cinchocaini chlorati cinchokaínová masť ČSL4 emulzná oleomasť s 1% cinchokaínu
Ung. ichtamoli ichtamolová masť ČSL4 emulzná oleomasť, obsahuje 10% ichtamolu v lanalkolovej
masti
Ung. kebuzoni kebuzónová masť ČSL4 suspenzno-emulzná hydromasť s 10% kebuzónu
Ung. nystatini nystatínová masť ČSL4 suspenzná oleomasť s nystatínom

131
 Ung. plumbi simplex diachylová masť ČSL4 roztoková oleomasť, obsahuje jednoduchú olovnatú náplasť
Ung. zinci oxydati zinková masť ČSL4 suspenzná triacylglycerolová oleomasť

KRÉMY (Cremores)
- sú viacfázové lieky zložené z lipofilnej a vodnej fázy(KZ + lč) SL1
a) Hydrofóbne krémy (Oleokrémy) - majú lipofilnú fázu ako spojitú fázu
o Obsahujú emulgátory v/o - vosk z ovčej vlny, estery sorbitanu a monoacylglyceroly.
b) Hydrofilné krémy (Hydrokrémy) - majú vodnú fázu ako spojitú fázu
o Obsahujú emulgátory o/v - sodné alebo trietanolamínové mydlá, sulfátové alifatické alkoholy a polysorbáty, ak
treba, kombinované s emulgátormi v/o.

- krémový základ je plasticky deformovateľná emulzná sústava, ktorá obsahuje viac ako 10% vnútornej
dispergovanej fázy, podľa potreby stabilizované konzervantmi, antioxidantmi,
- základ je dvojfázový,
- emulzné, suspenzno – emulzné,
- na rozsiahle otvorené rany alebo vážne poranenú kožu musia byť STERILNÉ!
- krémový základ sa často používa bez liečiva na ošetrovanie kože.

Podľa charakteru vonkajšej fázy sa rozlišujú:

Oleokrémy – v/o
Hydrokrémy – o/v
Ambifilné – bikoherentné
Emulgujúce základy pre hydrokrémy
Častým základom pre hydrokrémy je zmes zložená z emulgujúceho alkoholu (cetylstearylového), tekutého
parafínu a bielej vazelíny. Základ je značne rozšírený, i keď sú k nemu určité výhrady:
1.) Obsahuje aniónaktívny emulgátor, je inkompatibilný so zlúčeninami iónového charakteru.
Chemickou reakciou sa môžu tvoriť nerozpustné zlúčeniny liečiva alebo soli, porušujúce solvatačný obal s
nasledujúcim rozkladom emulzie
2.) Krémy sa z nie presne známych dôvodov zle rozotierajú na koži a nevnikajú do ich hlbších vrstiev.
Výhodnejšie sú základy obsahujúce neiónogenné emulgátory (napr. etoxylované mastné alkoholy). Odporúča
sa ich kombinovať s monoglyceridmi, prípadne diglyceridmi MK. V hydrokémoch sa veľkosť dispergovaných
častíc pohybuje na hranicu koloidných rozmerov 1µm. Vyžadujú preto väčší obsah emulgátorov, aby jeho
množstvo stačilo na vytvorenie emulgátorového filmu na extrémne zväčšenom povrchu olejovej fázy.
(komerčný príklad NEAQUASORB, Léčiva, a.s.)

Emulgujúce základy pre oleokrémy

Typickým emulgujúcim základom je zmes vazelíny s voskom ovčej vlny
(komerčný príklad SYNDERMAN, PONTIN, Léčiva, a.s.)
- v zložení prevládajú predovšetkým alifatické uhľovodíky (vazelína, parafíny), obsahujú emulgátory a vosky
- tieto základy môžu tvoriť s vodou alebo vodnými roztokmi účinných látok emulzie typu v/o, prípadne môžu
sa použiť ako bezvodé základy pre masti s účinnými látkami rozpustenými v tukových rozpúšťadlách alebo
pre masti so suspendovanou účinnou látkou
- z terapeutického hľadiska sú vhodnejšie ako vazelína s lanolínom, pretože majú vhodnejšie reologické
vlastnosti a liečivá sa z nich lepšie uvoľňujú, neobsahujú konzervačné prísady, ktoré bývajú príčinou
alergických alebo senzibilizačných účinkov (komerčný príklad CUTILAN, Léčiva, a.s.)
- emulgujúci základ s obsahom asi 10% vody
- obsahuje parafíny, vosky, syntetické emulgátory a zmes parabénov ako konzervačnú látku.
- možno ho použiť bez riedenia, alebo je možné ho zriediť vodou alebo vodnými aj tukovými roztokmi v
pomere 1:1, pričom hydrofóbny charakter emulzie aj jej stabilita zostávajú zachované
- oleokrémové základy sa pre svoju schopnosť viazať vodu nazývajú základy absorpčné. Namiesto vody
možno do nich vmiesiť propylénglykol alebo iné viacmocné alkoholy. Aj keď výsledný systém zostane
bezvodý, fyzikálne ide o emulziu.

Konštitutívne látky:
- tvoria najväčší podiel masťových a krémových základov (okrem nich obsahujú látky stabilizujúce disperzné
systémy a látkové zloženie, konzervačné prísady, prípadne ďalšie PL)
- najčastejšie sú to uhľovodíky, vyššie alifatické alkoholy a kyseliny, TAG, vosky, silikóny (organokremičité
zlúčeniny), makrogoly a makromolekulové bobtnajúce látky

132
 UHĽOVODÍKY (tekutý parafín, biela a žltá vazelína, tuhý parafín, mikrokryštalický vosk, ozokerit a cerezín
Parafínové uhľovodíky - Získavajú sa z ropy
Tekutý parafín – Paraffinum liquidum - Zmes tekutých uhľovodíkov, hustota = 0,850 – 0,905; vrú pri t>360°C
Hustý tekutý parafín – Paraffinum subliquidum - Hustota = 0,870 – 0,890
Redší tekutý parafín – Paraffinum perliquidum - Redší ako normálny parafín
Pevný parafín - Zmes čistených parafínov, rozpustný v éteri (zmes pevných uhľovodíkov)
Vazelíny - Zmes tuhých a kvapalných, normálnych, rozvetvených a cyklických parafínov, získavaných ako
jedna z frakcií pri destilácii nafty. Pevný podiel tvorí 20 – 30%. Rôzne fyzikálne vlastnosti (závisia od
vzájomného pomeru tuhých
a kvapalných zložiek a na zastúpení určitých uhľovodíkov). Reologické vlastnosti – na prítomnosti
Fransenových micel, ktoré podmieňujú vytvorenie 3D spojitej štruktúry, uzatvárajúcej kvapalnú fázu.
- Konzistencia – masťovitá, mikrodisperzia pevných parafínov, vytvára tzv. trichidy
- Výhody: chemická indiferentnosť, stálosť, nedráždivosť, vhodné reologické vlastnosti pre aplikáciu na kožu,
nízka cena, ľahká dostupnosť, duktilita – vláknotvornosť, rozotierateľnosť
- Má malú schopnosť viazať vodu (vod. číslo 9 – 15)
- Olejové číslo do 30 (tekutý podiel uhľovodíkov v %)
- Vhodný pre krycie masti
Vazelína biela (Vaselinum album) - Odfarbená zmes polotuhých nasýtených uhľovodíkov. Nerozpúšťa sa vo
vode aq liehu 95%, ale rozpúšťa sa v nepolárnych organických rozpúšťadlách
Vazelína žltá (Vaselinum flavum) - Má rovnaké vlastnosti, je neodfarbená
Umelý vazelín - Zmes pevných a tekutých (1:4), zmes tekutých + cerezín, mikrokryštalické vosky
Plastibasa - Tekutý parafín 95% + 5% polyetylén. Rozpúšťa sa pri 130°C, po rozpustení sa zmes rýchlo
ochladí. Mieša sa s mnohými liečivami bez toho aby sa zmenila jej masťovitá konzistencia

VYŠŠIE ALIFATICKÉ ALKOHOLY A KYSELINY

Vyššie alifatické alkoholy - Sú súčasťou komplexných emulgátorov, ovplyvňujú viskozitu, podieľajú sa na ↑
stability emulzií a ich hydratačnom efekte
Vyššie alifatické kyseliny- Kyselina steárová, palmitová, myristová, olejová
- So zásadami tvoria mydlá, ktoré stabilizujú emulzné systémy, upravujú pH, polaritu, ↑ viskozitu olejovej fázy
emulzie v/o

TRIACYLGLYCEROLY
- Estery vyšších alifatických MK s glycerolom, sú kompatibilné s kožnými lipidmi
- V MZ – oleje (olivový, slnečnicový, mandľový, sójový, arašidový, kakaový, norkový, rybí a bravčová masť
- Časom oxidovatejú vplyvom exogénnych faktorov, tvoria sa radikály, ktoré iniciujú reťazovú reakciu, pri
ktorej vznikajú aldehydy, ketóny → prejavujú sa zápachom. Mierou rozkladu tukov je obsah peroxidov
- Pridávajú sa antioxidačné látky, uchovávanie za podmienok, ktorý spomaľujú žltnutie
Semisyntetické a syntetické triglyceridy - Majú presne definované zloženie, majú emulgačnú (samoemulgačnú)
schopnosť
Bežný je u nich vyšší roztierací koeficient súvisiaci s vyššou polaritou
Ceramidy - Používajú sa v kozmetike, sú stavebnými jednotkami lamelárnych štruktúr, ktoré sú zodpovedné za
bariérovú funkciu pokožky a za jej hydratáciu – vytvárajú ochranný kožný film

VOSKY
- prírodné, majú premenné zložky a konzistenciu
- sú kompatibilné s kožnými lipidmi
- súčasť MZ, v kozmetike na úpravu konzistencie
- estery vyšších monokarboxylových MK + vyššie alifatické jednosýtne alkoholy
- Obsahujú aj voľné kyseliny, alkoholy
- Biely vosk (Cera alba) - Obsahuje jednomocné alifatické alkoholy
➢ Žltý vosk (Cera flava)
➢ Cera lanae hydrosa – lanolín
➢ Cera liquida (tekutý vosk)
- Zmes esterov nasýtených MK
- C12 – C14 + jednosýtne alkoholy C18
- C22 Cetacetum - Ester kyseliny palmitovej + cetanol; náhrada cetylpalmitát
- Vorvaňovina – Obsahuje jednomocné alifatické alkoholy
Vosk z ovčej vlny (Adeps lanae)
- MZ – konzistencia, výmešok potných žliaz, ovčí zápach
- Vlákno tvorí súčasť MZ, obsahuje 30 rôznych kyselín a 20 alkoholov, vodné číslo 480, emulg.
133
- Najviac sterinový alkohol – cholesterol, dehydrochol, lanosterol, agnosterol
- Nevýhoda – oxiduje sa → dráždi (biely)
- Stabilizátory – antioxidant BHA 0,02%, tokoferol
Oleum pignia - TAG vyšších mastných kyselín
Pur – Cellin - Syntetický tuk, pripravený v analógii s tukmi
- Bod tuhnutia 0°C, HLR 1,6
- Stabilný voči oxidácii, enzymatickej hydrolýze (laky na vlasy, opaľovacie, detské lieky, pleťové mlieka)
Stearín - Zmes MK s prevahou oktadekánovej (steárovej) kyseliny a hexadekánovej (palmitovej) kyseliny
Kyselina steárová, palmitová, olejová
Alkoholy vosku z ovčej vlny
Polosyntetické vosky

SILIKÓNY - Dimetikóny
MAKROGOLY
HYDROGÉLY
LECITÍNY
- Fosfatidy (fosfolipidy)
- Glycerofosfatidylcholín – estericky viazané MK → lipofilná časť
- Estericky viazaná kyselina fosforečná s cholínovým zbytkom → hydrofilná časť – synergista antioxidantov
(0,005 – 0,1%)
- Hydrofilné kvapaliny (voda, G, P, S)
- Emulgátor o/v komplexné emulgátory
- Eucerin – zmes alkoholového vosku + parafín + vazelín

Prehľad krémových základov a krémov:

Názov Liekopis Charakteristika
latinský slovenský
Cremor aluminii krém s octanom a ČSL4 oleokrém, emulgátor vosk z ovčej vlny, octan
acetico vínanom a vínan
– tartarici hlinitým hlinitý je adstringens
Cremor anionicus aniónový krém ČSL4 aniónový hydrokrémový základ, emulgátor
cetylsíran
sodný a cetylstearylalkohol
Cremor cetylicus cetanolový krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor cetylalkohol
Cremor lanalcoli lanalkolový krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor lanalkol
Cremor leniens zmäkčujúci krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor
monoacylglycerol
stearínu, voda 20%
Cremor monostearini monostearínový krém ČSL4 oleokrémový základ, emulgátor
monoacylglycerol
stearínu, voda 50%
Cremor nonionicus neiónový krém ČSL4 neiónový hydrokrémový základ, emulgátor
Polysorbat
60 a cetylalkohol
Cremor refrigerans chladivý krém ČSL4 nepravý oleokrémový základ
Cremor Aquasorbi Aquasorbový krém ČSL4 neiónový hydrokrémový základ, emulgátor
kondenzačný
produkt etylénoxidu s vyššími alif. kyselinami
a v/o emulgátor

PASTY (Pastae)
Pasty sú dermálne polotuhé lieky obsahujúce veľký podiel tuhých látok jemne dispergovaných v základe.
Obsah tuhých látok v základe je zvyčajne viac ako 25% (oxid zinočnatý, mastenec).

Podľa charakteru základu sa rozlišujú:

1.) OLEOPASTY: základom je OLEOMASŤ alebo OLEOGÉL

134
2.) HYDROPASTY: základom je HYDROMASŤ alebo HYDROGÉL
3.) OLEOKRÉMOVÉ PASTY
4.) HYDROKRÉMOVÉ PASTY

Pasty predstavujú koncentrované suspenzné masti a vyrábajú sa teda rovnako.

Pasty sú dermálne polotuhé lieky obsahujúce veľký podiel tuhých látok jemne dispergovaných v základe.
Pasty bez účinných látok sa označujú ako indiferentné pasty a tvoria prechod medzi zásypmi a masťami, napr.
Pasta zinci oxidi.
Pasty mierne vysušujú a pôsobia chladivo, antiflogisticky a adstringentne.
Liečivá sa z nich uvoľňujú pomalšie.

Masťové a krémové základy.

Základy – na prípravu sa používajú prírodné alebo syntetické látky, môžu mať povahu jedno- alebo
viacfázového systému, môžu mať hydrofilné/hydrofóbne vlastnosti, môžu obsahovať ďalšie vhodné PL
(konzervanty, antioxidanty, emulgátory, stabilizátory hrubých disperzií, zvlhčovadlá, látky urýchľujúce
vstrebávanie liečiva).

Základy dermálnych polotuhých liekov

základ → polotuhé lieky/vehikulum →kvapalné lieky

Základ je nosič liečiva: skladá sa z jednej / viacerých PL, určený na výrobu polotuhých liekov
Masťové a krémové základy → zložité gélové systémy konštitutívnych PL + stabilizujúcich PL
- môžu modifikovať penetráciu i permeáciu liečiv do kože

Základy musia spĺňať požiadavky:

1. pri obyčajnej teplote tvarovo stále
2. roztierateľnosť pri teplote tela umožňuje aplikáciu
3. priľnavosť základu kožu a sliznicu
4. homogenita
5. chemická a fyzikálna stabilita
6. mikrobiologická nezávadnosť/sterilita
7. kompatibilita s liečivom
8. dobrá znášanlivosť kožou, bez alergizácie a senzibilizácie, bez NÚ
9. ľahká odstrániteľnosť z ošetreného miesta
10. schopnosť uvoľniť liečivo na koži, príp. podporiť penetráciu

MASŤOVÉ ZÁKLADY:
OLEOMASŤOVÉ ZÁKLADY:
1.) uhľovodíkové oleomasťové základy – uhľovodíkové oleomasti = prírodné alebo syntetické zmesi tuhých a
tekutých uhľovodíkov.
- nerozpúšťajú sa vo vode ani sa s ňou nemiešajú
- emulzne sú schopné viazať najviac 5-10% vody
- rozpúšťajú sa v organických rozpúšťadlách a miešajú sa s rastlinnými olejmi
- chemicky aj mikrobiologicky sú stále
- v tenkej vrstve sú priesvitné
- na povrchu kože sa zle rozotierajú a vytvárajú na nej relatívne hrubú vrstvu, lebo neprenikajú do jej
kapilárneho systému, preto brzdia odparovanie perspiráciou uvoľnenej vody, táto sa pod nimi akumuluje a
hydratuje(maceruje) rohovú vrstvu pokožky
- sú nedráždivé, vhodné na ošetrenie chronických ochorení kože, nie sú vhodné na seboroickú kožu
- sú vhodným základom pre masti, od ktorých sa očakáva ochranný a povrchový účinok
- tuhý, tekutý parafín, biela vazelína, žltá vazelína

2.) triacylglycerolové oleomasťové základy – triacylglycerolové oleomasti = prírodné alebo umelé gélové zmesi
olejov, tukov, upravovaných olejov syntetických TAG, často obsahujú aj vosky
- sú menej hydrofóbne
- oleje a tuky obsahujú aj malý podiel mono- a diacylglycerolov s vlastnosťami emulgátorov typu v/o
- nevýhodou prírodných olejov a tukov je premenlivosť ich zloženia a chemická nestabilita
-tuchnutie – oxidácia – vznikajú rozkladné produkty: peroxidy, aldehydy, ketóny -nepríjemný zápach,
zmena farby, dráždenie kože
135
 - lepšie sa natierajú a lepšie sa na nej roztierajú ako uhľovodíkové, preto na nej vytvárajú tenší film
- Rohovú vrstvu menej hydratujú, zabraňujú však vysychaniu kože a tvorbe chrást, podporujú epitelizáciu a
regeneráciu kože. Dobre ich znáša koža sebostatického typu
- liečivá sa v nich lepšie rozpúšťajú, sú v nich stále a lepšie sa z nich uvoľňujú ako z uhľovodíkov
- liečivá z nich prestupujú do kože aj transfolikulárne
- estery VAK(stearová, palmitová, laurová, olejová, linolová) s glycerolom (tuky, oleje) alebo s vyššími
alkoholmi(vosky)

3.) emulgujúce oleomasťové základy – emulgujúce oleomasti = uhľovodíkové alebo TAG oleomasti s
obsahom emulgátora typu v/o
- v novšom liekopise sú označované ako voduemulgujúce – ide o kombináciu predchádzajúcich dvoch typov
- vodu neobsahujú, ale sú schopné emulzne trvalo viazať viac ako 10% vody (vďaka emulgátoru)
- ľahšie sa v nich dispergujú práškované liečivá a viskózne hydrofóbne látky (kamennouhoľný decht,
balzamy), možno v nich dispergovať aj hydrofilné kvapaliny
- emulgátor zlepšuje rozotieranie a priľnavosť, zmenšuje negatívny vplyv oleomasti na perspiráciu a pozitívne
ovplyvňuje penetráciu liečiva
- často sa nazývajú aj absorpčné masti

HYDROFILNÉ MASŤOVÉ ZÁKLADY:

4.) hydrogélové masťové základy – hydrogélové hydromasti = sú plasticky deformovateľné koloidné sústavy
prírodných, polosyntetických alebo syntetických polymérov alebo anorganických zlúčenín kremíka v
hydrofilných kvapalinách
- sú hydrofilné, ľahko dispergovateľné až rozpustné vo vode a preto ňou ľahko zmývateľné
- často sa nazývajú aj hydratačnými masťovými základmi, nehydratujú však kožu, práve naopak pri otvorenej
aplikácii ju skôr vysušujú - z gélov obsahujúcich ako tekutú zložku vodu sa táto pri otvorenej aplikácii
odparuje, preto majú chladiaci účinok
- Po odparení vody sa však ich vrstva na koži drobí a má malú priľnavosť, preto sa k nim pridávajú takmer
vždy neprchavé a hygroskopické viacsýtne alkoholy(glycerol, sorbitol), ktoré sa neodparujú a viažu aj časť
vody, čím zvlhčujú a zmäkčujú vrstvu zvyšku gélu na koži - nazývajú sa zvlhčovadlami a zmäkčovadlami
hydrogélov. Ak je však ich koncentrácia v géle vysoká (nad 20%), dehydratujú kožu
- výhodou oproti oleomastiam je menšia závislosť konzistencie od teploty a možnosť sterilizovať ich v
autokláve
- nevýhodou je väčšia dispozícia na mikrobiologickú kontamináciu
- sú vhodné na ošetrenie kože citlivej na tuky a parafíny, dobre ich znáša najmä seboroický typ kože
- uprednostňujú sa pri ošetrovaní akútnych štádií chorôb kože, kde sa ráta aj s ich chladivým a protizápalovým
účinkom
- dobre sa v nich rozpúšťajú liečivá rozpustné vo vode, rýchlo difundujú, preto sa z nich aj rýchlejšie uvoľňujú
- nebezpečenstvo synterézy – zmrštiť sieťovú štruktúru a uvoľniť tekutinu
- škrobový hydrogél, metylcelulózový, polyakrylátový

5.) makrogolové masťové základy – makrogolové hydromasti = sú gély pripravené z tuhých a tekutých
makrogolov makrogol 300 a 1500 (1:1)
- makrogoly sú polyetylénglykoly – do urč. molekulovej hm. sú kvapalné a od určitej sú tuhé – preto sa mieša
300 a 1500 – polotuhé
- vzhľadom sa podobajú bielemu vazelínu, ale na rozdiel od neho sa dobre rozpúšťajú vo vode, a preto sa ňou aj
ľahko zmývajú
- rozpúšťajú sa v nich mnohé liečivá(k. salicylová, k. boritá, rezorcinol, benzokaín, chloramfenikol, ...), s
mnohými sú však inkompatibilné - táto inkompatibilita, ktorá sa pripisuje tvorbe komplexov, sa prejavuje
zmäknutím
- fyzikálne sú inkompatibilné aj s vodou, pretože primiešaním 3-10% vody strácajú masťovitú konzistenciu
- preto sa pridáva 1-5%VAA(cetylalkohol, cestylstearylalkohol)
- makrogoly pôsobia baktericídne => bývajú mikrobiologicky nezávadné aj bez konzervantov
- rozpúšťajú niektoré plasty a laky
- kožu nedráždia, neodporúčajú sa však ako základy pre očné masti
- na kožu sa dobre natierajú a dobre na nej lipnú
- sú veľmi hygroskopické - odnímajú tekuté výlučky chorej kože, a tým ju čistia.
- vysoká hygroskopickosť je nevýhodou pri pôsobení liečiv, pretože ich uvoľňovanie môže začať až po
dosiahnutí osmotickej rovnováhy medzi makrogolovým základom a kožou. Čas potrebný na ustálenie tejto
rovnováhy závisí od hrúbky vrstvy masti na koži - čím je vrstva hrubšia, tým je dlhší.
- Táto vlastnosť sa dá zmierniť pridaním 1-5% vyšších alifatických alkoholov (cetylalkoholu alebo
136
 cetylstearylalkoholu)

KRÉMOVÉ ZÁKLADY:
- sú plasticky deformovateľné emulzné sústavy
- obsahujú viac ako 10% vnútornej dispergovanej fázy
- podľa potreby sú stabilizované konzervantmi, antioxidantmi alebo obidvoma,
- KZ sa často používa na ošetrenie kože bez liečiva

1.) oleokrémové základy – oleokrémy (oleocremores) = sú plasticky deformovateľné sústavy emulzného typu
v/o, ktoré obsahujú 15-60% vodnej fázy. Majú bielu až žltkastú farbu a miešajú sa s olejmi v každom pomere,
s vodou a inými polárnymi kvapalinami iba obmedzene, sú nepriesvitné aj v tenkej vrstve.
- chemická stabilita závisí od zloženia olejovej fázy
- fyzikálna nestabilita sa prejavuje oddeľovaním kvapôčok alebo súvislej vrstvy vody na ich povrchu
- svojou štruktúrou sa najviac približujú prirodzenému kožnému filmu (má tiež charakter emulzie typu v/o)
- dobre sa na koži rozotierajú i na ňu natierajú, dobre na ňu lipnú a zmäkčujú ju
- film na koži nevyvoláva pocit mastnoty a menej brzdí perspiráciu než film oleomastí. Sú vhodné na kožu
normálnu a so sklonom k sebostáze
- pri chorobách prechod z akútneho do chronického štádia
- ich zloženie možno regulovať zložením olejovej fázy, emulgátorom a obsahom vody
- mnohé lč sa z nich lepšie uvoľňujú ako z oleomastí
- sú veľmi rozšírené v kozmetike ako tzv. mastné krémy
- podľa toho či obsahujú emulgátor alebo len kváziemulgátor rozoznávame pravé a nepravé oleokrémy alebo aj
chladivé oleokrémy :
➢ pravé oleokrémy (oleocremores veri) sú dvojfázové plasticky deformovateľné emulzné suspenzie,
stabilizované 1 al. viacerými emulgátormi typu v/o s hodnotou HLR 3-6
- obsah emulgátora spôsobuje, že sú fyzikálne stabilné, majú trvale imobilizované kvapky vodnej fázy v olejovej
fáze, neodparuje sa z nich voda, a preto nemajú chladivý účinok
- VMK, alcohol cetylicus, stearínové alkoholy, (cela lanae, alcoholes lanae)
➢ nepravé oleokrémy = chladivé oleokrémy (oleocremores refrigerantes) sú plasticky deformovateľné emulzné
sústavy stabilizované lipofilnými kváziemulgátormi, najčastejšie voskom alebo vorvaninou
- obsah vnútornej(vodnej) fázy býva u nich 15-25% - lebo neobsahujú pravý emulgátor, iba kváziemulgátor a
voda je viazaná iba kvôli viskozitechladivý účinok majú preto, že pri natieraní na kožu sa málo stabilný
emulzný stav naruší, voda sa oddelí od olejovej fázy a odparuje sa
- po odparení pôsobia na koži ako OM
- jediným predstaviteľom v ČSL4 je chladivý krém (Cremor refrigerans), ktorý obsahuje vosk, vorvaninu,
rastlinné oleje, vodu, geraniový olej – úprava vône, parabény – konzervanty, galan propylový – stabilizátor,
laurylsíran sodný – znižuje povrchové napätie vody
- Cremor leniens (najlepší v ČSL2), príprava anglickou metódou, základ : cera lanae hydrosa
- chladivé oleokrémy pôsobia na koži po odparení vody ako oleomasti, keď obsahujú rastlinné oleje, majú veľmi
dobré zmäkčujúce vlastnosti, preto sú obľúbené v kozmetike (cold cream)

2.) hydrokrémové základy – hydrokrémy (hydrocremores) = gélové základy emulzného typu o/v
- vonkajšia vodná fáza tvorí 50-90% ich celkovej hmotnosti
- miešajú sa s vodou v každom pomere, preto sa ňou aj dobre zmývajú, s lipofilnými tekutými a polotuhými
látkami sa miešajú iba obmedzene
- voda sa z nich ľahko odparuje – chladivý účinok, ktorý je výraznejší než u nepravých oleokrémov
- vedú el. prúd
- kožu vysušujú, čo spôsobujú hygroskopické viacsýtne alkoholy takmer vždy prítomné vo vodnej fáze
- hydratačne pôsobia len pod okluzívnym obväzom
- sú vhodné na ošetrenie seboroickej kože
- pridávajú sa do nich emulgátory typu o/v s HLR>10
- v kozmetike sú známe ako tzv. suché alebo polomastné krémy
- emugátory: 1. primárny – zabezpečuje vznik emulzie
2. stabiliz.vzniku - komplexný emulgátor
- humektanty (aby sa neodparovala voda)
- konzervanty musia byť

137
- podľa emulgátora a mechanizmu tvorby gélovej štruktúry ich delíme na :
➢ hydrokrémy stabilizované komplexnými emulgátormi
- olejová fáza - uhľovodíky alebo TAG, často kombinované aj s voskami a syntetickými estermi vyšších
alifatických kyselín a niekedy aj so silikónmi
- vodná fáza – voda + vždy obsahuje niektorý viacsýtny alkohol a podľa potreby sa zahusťuje polymérmi (napr.
étermi celulózy alebo polyakrylátmi)
- ich pH býva 7 alebo nižšie
- musí obsahovať 2 emulgátory (prim., sek.)
➢ stearínové hydrokrémy (hydrocremores stearini) - obsahujú stearín
- emulgátor vzniká in situ, zo stearínu a zásady
1. časť stearínu sa neutralizuje roztokom vhodnej alkálie (NaOH, KOH, NaCO3, trietanolamín) na
mydlo(primárny emulgátor)
2. časť sa ukladá do miciel mydla, ktoré sa tým spevňuje
3. časť je dispergovaná vo vodnej fáze, takže plní funkciu olejovej fázy
4. časť nezreagovaného stearínu – sekundárny emulgátor
- najkrajší vzhľad a lesk majú krémy s trietanolamínovým mydlom

3.) ambifilné krémy – (cremores ambiphilici) - sú odvodené od hydrokrémov - sú tiež stabilizované komplexným
emulgátorom - ale majú iné vlastnosti.
Hlavný rozdiel je v tom, že ambifilné krémy majú koherentné obidve fázy, kým hydrokrémy iba vonkajšiu
vodnú fázu. Bikoherentnosť je daná tým, že aj olejová aj vodná fáza sú rozdelené v lamelárnych micelách
emulgátora. Voda je lokalizovaná medzi polárnymi časťami emulgátorov, olej je uzatvorený medzi oleofilnými
zvyškami emulgátorov. Takéto uloženie oleja a vody spôsobuje, že ambifilné krémy tvoria prechod medzi
hydrokrémami a oleokrémami.
Vlastnosti:
- slabo vedú el. prúd
- voda sa z nich odparuje, ale pomaly
- neobmedzene sa miešajú s vodou aj s olejom – univerzálne použitie
- pre vznik ambifilného krému je dôležitý celkový obsah komplexného emulgátora a pomer o/v a v/o
emulgátora v ňom
- dôležitý je aj obsah olejovej fázy

Požiadavky kladené na masťové a krémové základy:

- musia byť pri obyčajnej teplote tvarovo stále, ale pri tejto teplote a tiež teplote tela roztierateľné, priľnavé na
kožu a
- sliznicu
- musia byť jednotné (rovnorodé), chemicky aj fyzikálne stále, mikrobiologicky nezávadné, bez nežiaducich
vedľajších účinkov, ľahko odstrániteľné z ošetreného miesta a musia pôsobiť na kožu alebo na sliznicu
očakávaným spôsobom
- žiada sa, aby boli kompatibilné s liečivami a schopné sprostredkovať ich účinok na očakávanom mieste

GÉLOVÉ ZÁKLADY:
hydrofóbne gély – oleogély - zložené zvyčajne z tekutého parafínu s polyetylénom alebo z alifatických
alkoholov s koloid. SiO2, koloid. Al2O3 alebo so zinočnatými mydlami
hydrofilné gély – hydrogély - z vody, glycerolu, propylénglykolu, resp. etanolu a z gelotvorných látok ako je
škrob, tragant, deriváty celulózy, karboxyvinylové polyméry a Mg – Al kremičitany

1.) gélové masťové základy - obsahujú najmenej jednu tekutú zložku a jednu v nej dobre solvatujúcu tuhú zložku
= disperzné systémy, v ktorých je koherentné dispergujúce prostredie i dispergovaná fáza – bikoherentné
systémy
- ich štruktúra má koloidný charakter, preto sa považujú podobne ako koloidné roztoky za homogénne systémy
- podiel tuhej fázy v géloch závisí od toho, či je alebo nie je chemicky príbuzná s tekutou fázou
- koncentrácia tuhej fázy v géloch s chemicky príbuznou tekutou fázou býva podstatne vyššia ako v géloch s
rozdielnym chemickým zložením tuhej a tekutej zložky
➢ gél s chemicky blízkymi fázami - vazelín a makrogolová masť zložená z tekutého a voskovitého makrogolu
➢ gél s chemicky rozdielnymi zložkami - hydrogély makromolekulových látok
- rozdielnosť alebo blízkosť chemického zloženia tuhej a tekutej fázy má vplyv aj na prípravu a vlastnosti gélov

138
- gély s chemicky príbuznou tuhou a tekutou zložkou sa spravidla pripravujú zmiešaním roztopenej tuhej zložky
s rovnako teplou tekutou zložkou a miešaním do vychladnutia
o konzistencia týchto gélov značne závisí od teploty
- hydrogély vznikajú napučiavaním polymérov vo vode obyčajnej teploty alebo vyššej teploty
- ich konzistencia sa s teplotou mení podstatne menej ako konzistencia oleogélov alebo makrogolových gélov

2.) gélové krémové základy - gélový charakter krémov je daný predovšetkým gélovou štruktúrou ich vonkajšej
fázy
- v hydrokrémoch, ktoré sú emulznou sústavou o/v, sú gélotvornými jednotkami laminárne micely tenzidu o/v
- voda je jednak hydratačne viazaná na hydrofilné skupiny tenzidu, jednak je lokalizovaná medzi hydrofilnými
skupinami v micelách
- gélovú štruktúru hydrokrémov stabilizovaných mydlom spevňuje aj kryštalický stearín
- v hydrokrémoch stabilizovaných komplexným emulgátorom spevňuje gélovú štruktúru emulgátor v/o
- v oleokrémoch majú gélovú štruktúru používané olejové fázy

gélový charakter masťových a krémových základov a ním daná plastická deformovateľnosť zabezpečuje
mastiam a krémom stálosť tvaru pri obyčajnej teplote a potrebnú deformovateľnosť pôsobením vonkajšej
sily pri natieraní
Emulgujúce základy pre hydrokrémy:
NEOAQUASORB – tvrdý a tekutý parafín, cetylstearylalkohol, komplexný emulgátor a konzervačnú látku
AMBIDERMAN –polyakrylátový gél emulgovaný do oleo základu
Emulgujúce základy pre oleokrémy : zmes vazelíny s voskom z ovčej vlny,
SYNDERMAN – alifatické uhľovodíky, emulgátory a vosky
Znaky gélových masťových základov:

Znak Hydrogély polymérov Makrogolové gély Oleogély

Chemické zloženie zložiek veľmi rozdielne príbuzné príbuzné
Koncentrácia tuhej zložky nízka vysoká (cca 50%) vysoká
Príprava rozpúšťaním roztopená tuhá zložka sa roztopená tuhá zložka sa
mieša s tekutou do mieša s tekutou do
vychladnutia vychladnutia
Závislosť viskozity gélu od malá veľká veľká
teploty

Výroba dermálnych polotuhých liekov. Systémy roztokové, emulzné, suspenzné.

Ich výroba závisí na vlastnostiach liečiva, základu a na vyrábanom množstve. Cieľ je vždy rovnaký a to
vyrobiť liek s liečivom rozpusteným, alebo veľmi jemne dispergovaným v celom objeme základu.
Výroba prebieha zjednodušene v malých množstvách aj v lekárňach (za pomoci roztieračky, roztieradla,
kopistky, stierky...) alebo priemyselne s využitím zariadení na rozdrobovanie, triedenie, miešanie a
homogenizáciu.
VÝROBA TOPICKÝCH PRÍPRAVKOV:
- pri príprave a výrobe mastí a krémov sa používajú zariadenia na rozdrobovanie, triedenie, miešanie
a homogenizovanie
- plnia sa do vhodných obalov, téglikov, kelímkov a túb
➢ tégliky – najčastejšie používané
o len prípravky, ktoré nevytekajú
o výhody - ľahké plnenie, odoberanie, vizuálna kontrola
o nevýhody – nedostatočne chránia pred vplyvom vonkajšieho prostredia(oxidácia, vysychanie, mikróby)
➢ tuby – obmedzujú prístup vzduchu a svetla, odparovanie vody, mikrobiálnu kontamináciu => preto sú
najvhodnejším obalom
o obojstranne lakované hliníkové tuby, môžu mať aplikátor
vyrábajú sa dvomi spôsobmi :
a) v dvoch oddelených postupoch, t.j. najprv základ a až do hotového základu sa spracuje liečivo
b) v jednom postupe spracujú všetky zložky prípravku vrátane liečiva
Technologické operácie pri výrobe :
1.) miešanie - zabezpečuje homogénne rozptýlenie dispergovanej fázy v disperznej fáze a rovnomerný prenos
tepla v miešanom materiáli tak pri jeho zahrievaní, ako aj chladení
- je to základná technologická operácia
139
- pri miešaní polotuhých zmesí účinnosť miešania klesá smerom od miešadla k stene, a v okolí okraja nádoby sa
nám zmes nemieša(na rozdiel od kvapalín) => preto treba iné miešačky, ktoré sa konštruujú tak, aby hmota od
stien bola dopravovaná do priestoru účinného miešania = kombinované miešadlá, napr. lopatkové v spojení s
planétovým pohybom
- duplikátorové kotly = dvojplášťové nádoby – do priestoru medzi plášťami sa
privádza vodná para alebo chladiaca tekutina – regulácia teploty
- miešačky môžu byť aj vákuové – nevytvárajú sa vzduchové bubliny(sú nežiaduce
z hľadiska stability aj esteticky)
- miešačky s miešadlami, hnetacie zariadenia
2.) rozdrobovanie, triedenie – ako pri práškoch
3.) homogenizovanie – v masťovom mlyne(trojvalcový trecí stroj) – v priemysle sa už nepoužívajú, nahradili ich
koloidné mlyny (sú súčasťou aparatúr, ktoré umožňujú v jednom zariadení tavenie, sterilizáciu,
homogenizáciu, chladenie, odvzdušnenie)

VÝROBA MASŤOVÝCH ZÁKLADOV/MASTÍ :

1.) príprava základov – pozri masti
Tuhé zložky sa roztopia pri teplote asi 80 °C a zmiešajú sa s rovnako teplými tekutými zložkami (zahrieva sa
na vodnom kúpeli alebo pod infražiaričom).
Roztopená zmes sa zbaví mechanických nečistôt precedením cez tkaninu a nechá sa vychladnúť za neustáleho
miešania. STERILIZÁCIA:
- v prípade potreby sa základy sterilizujú zahrievaním v prúde horúceho vzduchu pri teplote 140°C 90 min –
platí pre
oleomasti a ich základy
- hydrogély sa sterilizujú v uzatvorených nádobách zahrievaním vo vodnej pare pod tlakom pri teplote 105 °C 50
min
- príprava hydrogélových masťových základov ako príprava slizov a gélov
- masti môžu byť roztokové alebo suspenzné(nová kniha – podľa starej aj emulzné a suspenzno-emuzné)

2.) príprava mastí

Pri výrobe mastí sa liečivo disperguje v jednofázovom/spravidla viaczložkovom základe.
ROZTOKOVÁ MASŤ
= masť, v ktorej je všetka liečivá látka rozpustená
Oleomasť môžem pripravovať ako roztokovú len vtedy, ak všetko liečivo zostane v nej rozpustené aj po
vychladnutí a počas skladovania – kryštály zistím mikroskopicky.
Roztoková oleomasť - vznikne rozpustením liečiva v roztopenom oleomasťovom základe. Po úplnom
rozpustení lč sa masť prestane zahrievať a mieša sa do vychladnutia.
Rozpustnosť lč v oleomasťových základoch je malá – výnimkou sú gáfor (14%) , mentol (18%), tymol (5%) –
pre svoju prchavosť sa musia rozpúšťať v základe zahriatom na najnižšiu potrebnú teplotu (zmäknutom)
-znižujú teplotu topenia tuhej zložky masťového základu a tým oslabujú jeho gélový skelet a znižujú hraničné
napätie masti – tomuto sa dá predchádzať zvýšením obsahu látok s vyššou teplotou topenia (vosky, tvrdý
parafín, vyššie alif. alkoholy...)
Lepšie ako v oleomasťových základoch sa rozpúšťajú liečivé látky v makrogolovom základe v hydrogéloch sa
však rozpúšťa najviac liečivých látok (vďaka hydrotropnému účinku zvlhčovadiel).
Pri príprave sa liečivo rozpúšťa spolu s konzervantom v tekutej zložke hydrogélu skôr než polymér.
➢ roztokové sú zväčša hydromaste
➢ z makrogolových základov, roztokových oleomastí je relatívne málo kvôli rozpustnosti liečiv v ich základoch

SUSPENZNÁ MASŤ
= liečivo je v masťovom základe suspendované
PRÍPRAVA - pripravujú sa z čo najjemnejšieho prášku liečivej látky, musia byť homogénne (sito VII=40-
80μm). Liečivo sa predmiešava s približne rovnakým množstvom zmäknutého alebo roztopeného základu
alebo tekutého parafínu. Predmiešava sa tak dlho, kým sa nerozpoja agregáty častíc(dezagregačný efekt
predmiešavania zlepšujú tenzidy). Predmiešavaním sa odstraňujú aj ostré hrany kryštálikov.
- pri makrogolových základoch: s časťou základu alebo s makrogolom 300
- pri hydrogelových základoch: s časťou základu, vodou alebo viacsýtným alkoholom
- hydrogélové masti sa neodporúčajú upravovať trojvalcom, lebo z veľkej plochy sa odparuje veľa vody
- pri oleomasťových základoch: s časťou základu zahriateho alebo za obyčajnej teploty
o pri príprave s roztopeným základom treba miešať do úplného vychladnutia, aby tuhá fáza nesedimentovala

140
 Potom sa po častiach primiešava zvyšok základu a po pridaní celého množstva sa mieša, až sú častice
rovnomerne rozptýlené v celom prípravku(množstvá do 50g treba miešať aspoň 5min, väčšie dlhšie).

Výroba prebieha v duplikátorových kotloch s kotvovým alebo lopatkovým miešadlom (planetárnym=točí sa

okolo vlastnej osi a súčasne obieha okolo stien nádoby). Príprava sa skončí úpravou/homogenizáciou
suspenznej masti na masťovom mlyne - v súčasnosti v priemyselnej výrobe sú nahradené koloidnými mlynmi -
tie sú súčasťou aparatúry umožňujúcej na jednom mieste vykonávať tavenie, sterilizáciu, homogenizáciu,
chladenie a odvzdušnenie.
Častice musia byť granulometricky homogénne - ak sú kryštály suspendovaného liečiva rôzne veľké, tak
menšie sa rozpúšťajú skôr (väčšia plocha=väčší rozpúšťací tlak) a vzniká koncentračný gradient v smere k
väčším, ktoré sa ešte zväčšia - tak možno vysvetliť zmenu veľkosti kryštálov počas skladovania.
Postup :
1.) liečivo sa predmieša s približne rovnakým množstvom (1:1 alebo 1:0,5)zmäknutého alebo roztopeného
základu, al. tekutého parafínu/inej kvap. rozpoja sa agregáty, zaobľujú sa hrany častíc
2.) k hmote sa po častiach primieša zvyšok MZ a mieša sa do rovnomerného rozptýlenia častíc(50g-5min)

EMULZNÁ MASŤ
=vzniká emulgáciou liečiva v masťovom základe (LČ kvapalné alebo v roztoku)
Emulzné oleomasti vznikajú dispergovaním kvapalného lč alebo vodného roztoku lč do lyofóbneho základu
anglickou metódou. Do emulgujúceho MZ sa často disperguje malé množstvo vodného roztoku do 10%
- emulzia v/o = gélovité zmesi oleofilných látok + emulgátor - do 10% vodnej fázy

Emulzné makrogolové alebo hydrogélové masti vznikajú dispergáciou lipofilnej tekutiny v príslušných
základoch
- emulzia o/v bez pridania emulgátora
- sú schopné prijať 5% oleja
- výhoda: lepšia dispergácia pevných a polotuhých látok (peruánsky balzam)
- sú charakterizované vodným číslom
- pripravujú sa anglickou metódou

SUSPENZNO-EMULZNÉ MASTI
Obsahujú dispergované tuhé liečivo a nie viac ako 10% tekutého liečiva, alebo častejšie roztoku liečiva.
Najprv sa pripraví suspenzná masť a do nej sa disperguje kvapalina alebo naopak – lebo dispergovať obe látky
(kvap. aj tuhú) možno iba vo veľmi účinnom dispergačnom zariadení.
Suspenzné, emulzné a suspenzno-emulzné masti sa nesterilizujú(pripravuje sa za aseptických podmienok).

VÝROBA KRÉMOV
Výroba krémov sa skladá z troch operácii:
- primárne emulgovanie, homogenizovanie, odvzdušnenie (priemyselne v aparatúrach)
- Zariadenie:
• kotol vzduchotesne uzatvárateľný, zahrievateľný, chladiteľný, so systémom miesiacich a rozdrobňovacích
zariadení
• súčasťou sú : miešadlá(so stieracími lamelami, rýchlobežné vrtuľové miešanie ), ozubený koloidný mlyn
• celé zariadenie je možné sterilizovať

Primárne emulgovanie :
- oleofilné základy sa roztavia(65-80%) - rozpustia sa liečivá rozpustné v tukoch
- za stáleho miešania sa pridáva vodná fáza – v nej sú rozpustené liečivá rozpustné vo vode
- teplota vodnej fázy - o 5° viac ako olej
Homogenizácia:
- napr. v koloidnom mlyne keď teplota klesne na 65-55°C, pri 50-45°C sa premiešavanie spomalí
- termolabilné látky sa vmiešavajú pri 35°C, mieša sa do vychladnutia - 25°C
Odvzdušňovanie:
- odstránenie vmiešaného vzduchu vo vákuu - lepší vzhľad, plní sa skutočný objem, zníži sa oxidácia
- najvýhodnejšie je odvzdušňovanie počas výroby

Príprava oleokrémových základov

Oleokrémové základy sa pripravujú anglickou metódou
141
- pri obyčajnej alebo vyššej teplote(podľa zloženia olejovej fázy)
- dosiahnutý stupeň disperzity sa stabilizuje imobilizovaním kvapiek vody v chladnutím tuhnúcej olejovej fáze.
- Oleokrémy pripravované do zásoby je vhodné premiešať ešte po 24 hod
- ešte teplé sa môžu homogenizovať podobne ako emulzie piestovým homogenizátorom – masťový mlyn sa
neodporúča, lebo mech. namáhanie môže narušiť emulznú štruktúra krému.

Emulgovaním pri obyčajnej teplote vznikajú väčšie kvapôčky, lebo absorpcia emulgátora je pomalšia a
emulgátorový film nie je taký súvislý.

Stabilný oleokrém sa pripraví iba vtedy, keď sa do olejovej fázy

disperguje toľko vody, koľko je schopná s pomocou prítomného
emulgátora emulzne viazať(aby sa voda nevylúčila). Táto schopnosť sa
kvantifikuje vodným číslom.

VODNÉ ČÍSLO je číselný údaj, vyjadrujúci hmotnosť vody v g,

ktorú je schopné trvalo viazať 100 g olejovej fázy pri obyčajnej
teplote - závisí od zloženia olejovej fázy a od zloženia a koncentrácie
emulgátora(zvyšuje sa s rastúcou koncentráciou emulgátora ale len do istej
miery, potom môže aj klesať).

Príprava hydrokrémových základov

Stearínové hydrokrémy
sa pripravujú in situ technikou - nepridáva sa komplexný emulgátor pretože sa vytvára počas prípravy zo
zložiek:
- stearín (zmes kyseliny stearovej a palmitovej)
- vodná fáza: Na2CO3, K2CO3
Reakciou VAK v stearíne a uhličitanu draselného alebo trietanolamínu vzniká stearínové mydlo primárny
emulgátor. Sekundárny emulgátor nezreagovaný stearín.
Reakčná zmes sa zahrieva asi 30 min za stáleho miešania, potom sa odstaví prívod tepla a mieša sa do
vychladnutia. Nakoniec sa dováži !! voda rovnakej teploty ako má krém.

Hydrokrémy s komplexným emulgátorom a ambifilné krémy

Pripravujú sa postupom opísaným pri príprave emulzií s komplexným emulgátorom
➢ buď sa pridá každý do svojej fázy alebo
➢ sa pridajú oba do olejovej a potom emulgátor o/v bude migrovať do vodnej fázy po jej primiešaní
- emulgovať sa začína pri 70°C
- voda je vonkajšou fázou – vždy musí byť konzervant
- voda sa ľahko odparuje – mení sa konzistencia, časť vody v hydrokrémoch sa nahradí hygroskopickými
l./humektantami – glycerol, sorbitol
- zvlášť sa navážia zložky olejovej a vodnej fázy
➢ zahrievajú sa na rovnakú teplotu, zmiešajú sa
➢ počas prípravy sa časť vody odparí, po zmiešaní je potrebné odparenú vodu doplniť

VÝROBA KRÉMOV S ROZPUSTENÝM A SUSPENDOVANÝM LIEČIVOM:

ROZPUSTENÉ LČ :
Keď sa liečivo rozpúšťa v jednej z fáz krémového základu, rozpustí sa v nej ešte pred emulgovaním. Od jeho
rozdeľovacej konštanty potom závisí, koľko ho bude v každej fáze hotového krému.
Termolabilné látky sa primiešavajú k vychladnutému krému.

SUSPENDOVANÉ LČ :
Suspenzné oleokrémy sa pripravujú z liečiva (sito VII), ktorá sa predmiešava s oleokrémovým základom 1:1
alebo jeho niektorou tekutou zložkou. Keď sa nepoužije vopred pripravený krémový základ, suspenduje sa
liečivo v olejovej fáze a potom sa v suspenzii disperguje vodná fáza.
Vyšší obsah niektorých liečiv (kys.salicylová, rezorcín, β-naftol, ichtamol, decht a i.) pôsobí negatívne na fyz.
stabilitu oleokrémov => oddelenie vody/stekutenie.
Pravé suspenzné oleokrémy sa môžu mlieť na masťovom mlyne(z chladivých oleokrémov sa pri takejto
homogenizácii voda oddeľuje, z hydrokrémov sa odparuje) => homogenizujem len pravé oleokrémy.
Termolabilné látky pridávame iba k polovychladnutému krému.

Suspenzné hydrokrémy:
142
- liečivo(sito VII) sa predmieša s hydrokrémovým základom alebo s kvapalinou miešateľnou s jeho vonkajšou
fázou, ďalej sa postupuje ako pri oleokrémoch
Suspenzné ambifilné krémy:
- predmiešava sa s ambifilným krémovým základom alebo hydrofilnou či oleofilnou kvapalinou, ďalej ako pri
hydrokrémoch
Krémy s rozpusteným liečivom
- keď sa liečivo rozpúšťa v jednej z fáz krémového základu, tak sa v nej rozpustí ešte pred emulgovaním

VÝROBA PÁST
Pasty sú koncentrované suspenzné masti a vyrábajú sa teda rovnakým postupom.
=SL1 - sú DPL obsahujúce veľký podiel tuhých látok jemne dispergovaných v základe. Obsah tuhých látok
viac ako 25% v gélovom základe.
- príprava ako suspenzné masti alebo suspenzné krémy
- majú vysoký obsah tuhých látok- veľa miešame
Hranica pri ktorej sa suspenzná masť označuje za pastu je konvenčná. Ide o prechod medzi suspenziou a
vlhkým práškom. Pravá pasta je tak koncentrovaný systém, že jeho kvapalná fáza stále koherentná. Z
reologického hľadiska sú pasty dilatantné a reopexné na čo sa pri výrobe musí brať ohľad. Pri mechanickom
namáhaní =miešaní ich viskozita ešte viac stúpa. Mnohé lieky označené ako pasty majú malý obsah liečiva a
nie sú preto pravými pastami.
o oleopasty
o hydropasty
o oleokrémové
o hydrokrémové

Prehľad vyrábaných topických gélových prípravkov a ich upotrebenie:

- liečebné: hlavne dermatiká
- ochranné: napr. Indulona
- technicko-diagnostické: napr. lubrikačné prípravky
- liečebno-kozmetické: masti a krémy, ktoré obsahujú liečivé látky len v subterapeutických dávkach
- kozmetické: masti a krémy

Použiteľnosť individuálne pripravených liekov (ČSL4):

Cremores- ak nie je stanovené inak- 1 mesiac
Pastae- ak nie je stanovené inak- 3 mesiace
Tetracyklínová pasta- 1 mesiac
Unguenta- ak nie je stanovené inak 1 mesiac
- Ung. Holt- 2 týždne
- Ung. plumbi simplex- 3 dni
- Ung. simplex- 2 týždne
- Ung. stearini- 2 týždne
- Ung TTC v ATB základe- 1mesiac
- Ung. TTC v inom základe-1 týždeň
- masti dvojfázové emulzné- 2 týždne

143
17. Rektálne a vaginálne lieky, konštitutívne pomocné látky, biologická
dostupnosť liečiv. Príprava a hodnotenie akosti rektálnych a vaginálnych liekov.

Rektálne lieky Rectalia

Def. podľa PhEur10: Rektálne lieky sú určené na rektálne použitie s cieľom dosiahnuť systémový alebo
lokálny účinok, alebo môžu byť určené na diagnostické účely.
Patria sem:
• Čapíky
• Rektálne kapsule
• Rektálne roztoky, emulzie a suspenzie
• Prášky a tablety na prípravu rektálnych roztokov a suspenzii
• Polotuhé rektálne lieky
• Rektálne peny
• Rektálne tampóny

Čapíky Suppositoria
Def.: Čapíky sú tuhé jednodávkové lieky. Tvar, objem a konzistencia čapíkov musia byť vhodné na
rektálnu aplikáciu (poznáme ešte čapíky uretrálne a pošvové)
Obsahujú jedno alebo viac LČ dispergovaných al. rozpustených v jednoduchom al. zloženom
základe, ktorý môže byť rozpustný vo vode alebo sa topí pri teplote tela.
Ak treba, môžu sa pridať (6): plnivá, adsorbenciá, povrchovo aktívne, klzné, antimikrobiálne látky a
farbivá povolené kompetentnou autoritou (ŠÚKL).
Zo staršej def.: Sú to telieska torpédovitého alebo valcovitého jednostranne zahroteného tvaru, za
obyčajnej teploty plasticky deformovateľné, spravidla 1–4cm dlhé o hmotnosti 2–3g, pre deti 1g
a 1-2 cm dlhé

Pomocné látky na Suppositoria: nosnými PL na prípravu čapíkov sú čapíkové základy (ďalej ČZ).
Okrem ČZ sa používajú aj látky ovplyvňujúce teplotu topenia, viskozitu, antioxidanty, farbivá a
povrchovoaktívne látky
Požiadavky na ČZ:
teplota topenia cca 36°C, ↑viskozita, rýchle tuhnutie, neprítomnosť polymorfie, ↓objem pri
tuhnutí, malý interval teploty topenia, kompatibilita s liečivami, MB stálosť, fyziologická
znášanlivosť, rýchla liberácia liečiva

1. Čapíkové základy: delia sa na

- vo vode nerozpustné (HYDROFÓBNE)- sú tukové základy z mono-, di- a triacylglycerolov(MAG,
DAG, TAG)
- používa sa aj Cetylium phtalicum = ester kyseliny ftalovej a cetylalkoholu
- pri teplote tela sa topia
- vo vode rozpustné základy (HYDROFILNÉ)- v súčasnosti makrogoly; aj gély želatíny a mydla
- použiteľnosť obmedzená - pre svoje fyziologické, fyzikálne a chemické vedľajšie účinky
- vo vode dispergovateľné základy - povrchovoaktívne látky blízke makrogolom, musia byť svojou
konzistenciou, topením a formovateľnosťou vhodné na tvorbu čapíkov.

HYDROFÓBNE ZÁKLADY :
Kakaový olej – Cacao oleum (SFK) je prírodný tuk zo semien Theobroma cacao (získava sa lisovaním).
- pomerne úzky rozsah teploty top. blízkej teplote ľudského tela (32 – 35°C)
- výhody: dobre sa znáša, nedráždi

144
 - nevýhody: obsahuje nenasýtené MK a preto tuchne (podlieha oxidačným zmenám) - dá
spomaliť, ak ho skladujeme v suchu, v chlade a na mieste chránenom pred svetlom-
nevýhodou je aj jeho polymorfia - existuje v 6 kryštálových modifikáciách, ktoré sa líšia
teplotou topenia a tuhnutia. Teplotu topenia 34 °C má len stála modifikácia β (výhodná).
Keď sa kakaový olej zahreje nad 36°C, ľahko vznikajú nestabilné modifikácie, ktoré sa
topia už pri 20°C, čo má za následok, že ČZ pri odlievaní nestuhne
- tvorbe nestabilných modifikácií s nízkou t.top. sa zabráni, ak sa kakaový olej zahrieva
opatrne pri čo možno najnižšej teplote. Ak sa olej prehrial, tuhnutie sa uľahčí, keď sa do
zmesi pridá trochu tuhého kakaového oleja
- má urč. schopnosť prijať vodu - po pridaní malého mn. vody k oleju vznikajú kváziemulzie

Hranice použiteľnosti kakaového oleja:

1. malá objemová kontrakcia(sp., že stuhnuté čapíky ostávajú prichytené na stenách foriem)
2. nedostatočná odolnosť voči oxidácii – tuchne; polymorfia
3. nespĺňa nároky na pevnosť čapíkov, kt. je predpokladom aplikácie. Viaceré látky tvoria
s acylglycerolmi eutektiká s nižšou teplotou topenia, kt. sa prejaví mäknutím čapíkov.
Musia sa pridať ďalšie PL, kt. však môžu nepriaznivo ovpl. uvoľňovanie LČ.
4. s rastúcim množstvom LČ sa zvyšuje viskozita taveniny oleja, kt. spôsobuje ťažkosti pri
odlievaní čapíkov a predlžuje čas topenia po aplikácii
5. moderné automaty na odlievanie a balenie Č vyžadujú odlišný čas topenia a tuhnutia –
túto podmienku nespĺňa

Neutrálny tuk (Adeps neutralis ČSL 4 = Adeps solidus SL 1) - neobsahujú nenasýtené MK => netuchne
- náhrada za kakaový olej, lepšie vlastnosti. (adeps solidus, Imhausen, Witepsol, Estarinum, Novata,
Suppocire)
Výroba- esterifikáciou glycerolu vyššími alifatickými kyselinami alebo preesterifikáciou olejov a tukov
- východiskovou látkou je kokosový a palmojadrový olej - olej sa hydrolyticky štiepi na alif.
kyseliny a glycerol
- získané nenasýtené kyseliny sa hydrogenujú - tým sa odstránia nenasýtené zložky
- ďalej sa frakcionujú a esterifikujú glycerolom
- produkt sa nakoniec bieli, suší a filtruje, čím sa zmes zbaví voľných kyselín, katalyzátorov a farbív
Výhody: rýchlejšie tuhne, má minimálny rozdiel medzi teplotou tuhnutia a topenia, potrebná objemová
kontrakcia, fyziologicky je indiferentný, nedráždi a liečivá sa z neho dobre uvoľňujú

HYDROFILNÉ ZÁKLADY :
Makrogoly - Mr 4000-6000
= polykondenzačné produkty etylénglykolu, sú hydrofilné základy na prípravu vaginálnych čapíkov.
Používali sa aj na výrobu rektálnych Č, ale ustúpilo sa od nich, pretože rektálny sliz nepostačuje
na ich rozpustenie a dráždia rektálnu sliznicu tým, že jej odnímajú vodu.

Hydrogélové základy z prírodných polymérov:

Glycerolželatínový základ - vhodný na prípravu vaginálnych čapíkov, rozpúšťa sa vo vode a topí sa pri
teplote tela
- glycerol podmieňuje pevnosť gélu a odolnosť voči MB kontaminácii, pretože vytvára
hyperosmotické prostredie.
- príprava : želatína(12,5g) sa nechá napučať v 25g vody počas 15min, potom sa pridá
62,5g glycerínu a zahrieva sa na vodnom kúpeli pri teplote do 65°C až sa želatína rozpustí
želatína, hydrogély tenzidov
145
 ZÁKLADY DISPERGOVATEĽNÉ VO VODE:
Tween 61 (polyoxyetylén- 4-sorbitánmonostearát), Myrj 51,52 - ich použitie ako samostatný
základ je zriedkavé, väčšinou v zmesiach s tukmi - topia sa pri (36 – 40°C)

2. Látky ovplyvňujúce teplotu topenia čapíkov:

Každá látka v ČZ znižuje jeho teplotu topenia(chloralhydrát, gáfor, eukalyptol). Veľmi lipofilné
liečivá ako gvajakol, gáfor a éterické oleje môžu teplotu topenia natoľko znížiť, že sa supp.
stávajú neaplikovateľné(aj paracetamol).
Na zvýšenie teploty topenia sa používa včelí vosk, cetacetum, cetylalkohol, cetylftalát
- ako prísada k acylglycerolovým základom nie sú vhodné, lebo sa oddeľujú pri tuhnutí – za
vhodnú PL sa považuje glycerolmonostearát(aj jeho teplota tuhnutia je vysoká – 54-60°C).
Najvhodnejším riešením je výber acylglycerolového základu, ktorý po znížení teploty topenia
spôsobenej liečivom bude mať teplotu topenia v rozmedzí 34 – 37°C.
3. Látky ovplyvňujúce viskozitu čapíkov:
Látky zvyšujúce viskozitu sa do supp. dávajú na spomalenie sedimentácie suspendovaného
liečiva do špičky čapíka pri jeho odlievaní a tuhnutí.
- glycerolmonostearát, aluminiummonostearát - tieto nerozpustné mydlá sa v olejoch rozpúšťajú
až pri vysokej teplote, spôsobujú tixotropiu základu
Vhodnou látkou na zvýšenie viskozity je koloidný oxid kremičitý (1,5 – 2)% , laktóza
4. Antioxidanty:
Pridávajú sa len keď supp. obsahuje LČ citlivé na oxidáciu, inak je ich prítomnosť nežiaduca(aj keď aj
autooxidácia acylglycerolov by vyžadovala prísadu antioxidantov)
Používajú sa všetky známe antioxidanty - tokoferol, butylhydroxytoluol, askorbylpalmitát a i.
5. Farbivá:
Farba uľahčuje identifikáciu prípravku a zlepšuje vzhľad. Nehodia sa všetky potravinárske
farbivá – niektoré z nich sú v ČZ málo stále. Musia byť netoxické a nedráždivé – anorganické a
organické látky.
Farbivá rozpustné vo vode – môžu sa použíť priamo ako roztok pri základoch ktoré vedia viazať vodu,
alebo po pridaní emulgátora. Roztok farbiva možno adsorbovať na práškovitú celulózu, uhličitan váp.
alebo oxid horečnatý a prášok premiešať so základom
Farbivá rozpustné v olejoch – odporúča sa ich rozotrieť s LČ a malým mn. oleja a potom
postupne pridávať k základu
Nerozpustné farbivá – laky a pigmenty – majú v roztopenom základe vytvoriť disperziu
6. Povrchovoaktívne látky:
sójový lecitín
Ovplyvňujú uvoľňovanie a rozprestierateľnosť liečiva.
Pridávajú sa, aby sa zlepšila rozprestierateľnosť základu na sliznici rekta, aby sa zlepšením
zmáčavosti liečiva suspendovaného v hydrofóbnom základe podporila schopnosť jeho penetrácie
a aby sa zvýšila permeabilita slizničnej membrány, ktorá má priamy vzťah k absorpcii liečiva.

146
 VÝROBA ČAPÍKOV:
1. FORMULÁCIA ČAPÍKOV:
- pri výrobe treba dbať na tieto požiadavky:
1) liečivo sa má zo základu rýchlo uvoľňovať a absorbovať, pomalé uvoľňovanie má význam pri
lokálnom alebo protrahovanom účinku
2) supp. majú byť miestne(rektálne) dobre znášané
3) liečivá v supp. musia vykazovať dostačujúcu stálosť. (chem. aj fyz.) pri skladovaní
4) výroba nemá spôsobiť technologické ťažkosti

Čapíky môžu obsahovať liečivo suspendované, emulgované(keď sa to č. vmieša roztok LČ)

alebo rozpustené. Emulzné čapíky sú nevhodné z hľadiska MB a stabilitných dôvodov
(musia byť použité konzervanciá).
Liečivá, kt. sa rozpúšťajú v ČZ, znižujú teploty topenia a liečivá v nich môžu vykryštalizovať -
najvhodnejšie je pripravovať supp. so suspendovaným liečivom - uprednostňujú sa pretože čím je nižšia
afinita k ČZ tým sa liečivo z neho lepšie uvoľňuje.

Často dochádza k iritácii rektálnej sliznice liečivom(bolesti, krvácanie, hnačka) alebo k núteniu na
stolicu. Rektálnu znášanlivosť možno zlepšiť :
- použitím solí namiesto kyselín (napr. ASA a jej vápenatá soľ),
- použitím bázy namiesto kyslo reagujúcej soli,
- pridaním lokálneho anestetika,
- obalením polymérnym filmom (napr etylcelulóza).
Tieto opatrenia však môžu negatívne ovplyvniť uvoľňovanie a absorbciu liečiva

Sedimentácia
je technologickým nedostatkom pri suspenzne pripravovaných Č. Priamo závisí od štvorca
polomeru častíc, preto je vhodné zmenšiť častice a tým potlačiť sedimentáciu
- sedimentácia je malá, ak častice nie sú väčšie ako 100 μm.
Keď čapíky obsahujú veľmi malé množstvo liečiva a je potrebné dodržať rovnorodosť obsahu v
každom čapíku danej šarže alebo z dôvodov biofarmaceutických sa vyžadujú častice ešte menšie.
! Ak je liečivo aj čiastočne rozpustné v ČZ týmto rozdrobením sa ešte zvýši jeho rozpustnosť a
pri skladovaní môže toto liečivo vykryštalizovať, poprípade vytvárať i nežiadúce aglomeráty.

Rozpustnosť liečiva vo vode

je dôležitá pre uvoľňovanie LČ z čapíkov s tukovým základom
- uvoľňovanie je tým rýchlejšie, čím je rozpustnosť liečiva lepšia vo vode a čím menšia v ČZ.
- dobre rozpustná látka(rozpustnosť nad 10%) - limitujúcim faktorom uvoľňovania je rýchlosť
sedimentácie častíc v roztopenom základe. Čím je sedimentácia rýchlejšia, tým skôr sa častice
LČ dostávajú na rozhranie tuk – voda, na sliznici. Z tohto hľadiska sú vhodnejšie väčšie
častice.
Dôsledok : nepoužívame pri LČ dobre rozp. vo vode príliš jemné rozdrobenie => rozpor! s
požiadavkou zabrániť sedimentácii pri výrobe. Kompromisným riešením je veľkosť častíc v
intervale 100 – 150µm.
- liečivá zle rozpustné vo vode - rozhodujúcim krokom pre absorbciu je rýchlosť rozpúšťania
liečiva v rektálnej tekutine (slize). Pretože tieto látky sú do určitej miery rozpustné v tukovom
základe, absorbciu ovplyvňuje i difúzia liečiva rozpusteného v základe k rozhraniu roztaveného
základu a rektálnej sliznice.
- najlepšie je čo možno najjemnejšie rozdrobenie.

147
2. VÝBER VHODNÉHO ZÁKLADU:
K disp. je veľa základov lipofilného aj hydrofilného základu. Lipofilné tukové základy sa
líšia teplotou topenia a hydroxylovým číslom.
Hydroxylové číslo je mierou obsahu parciálnych acylglycerolov(MAG, DAG). Či
sa má použiť základ s vysokým/nízkym HČ, závisí o rozpustnosti LČ :
a) pre LČ rozpustné vo vode je vhodné používať základy s HČ<15
b) pre zle rozpustné LČ sa používajú základy s vyššími hodnotami HČ

Pri výbere základu sa uplatňujú tieto technologické aspekty:

- aplikačné aspekty - napr. pri hemoroidálnych Č sú vhodné ČZ s
vysokým hydroxylovým číslom (>40) a s nízkou teplotou topenia,
pretože sa dobre a bezbolestne zavádzajú
- fyzikálna stabilita - základy s vyšším HČ majú tendenciu pri
skladovaní zvyšovať t. top. aj o viac ako 2°C, pričom sklon k
zvýšeniu t.top. majú základy s vyšším HČ
- ak teplota top. pri skladovaním prestúpi 36,5°C, nemôžme
počítať s dobrým uvoľňovaním LČ
- MAG a DAG pôsobia solubilizačne a znižujú medzipovrchové
napätie medzi základom a rektálnou sliznicou, na druhej strane
musíme počítať s reaktivitou parciálnych esterov ovplyvňujúcou
stálosť
- technologické aspekty - dostatočná viskozita roztavenej hmoty
pri odlievaní a tolerancia voči silnému ochladeniu (vysoké
hydroxylové číslo HČ > 40)
- v priemysle – silné ochladenie znášajú len Z s vysokým HČ

3. DÁVKOVANIE LIEČIVÝCH LÁTOK V ČAPÍKOCH:

Problémy a ich príčiny pri dávkovaní:
a) formy majú nie vždy rovnaký objem pri odlievaní
b) čapíkovina sa odmeriava podľa hmotnosti ale čapíky sa dávkujú podľa objemu
c) pri formovaní čapíkov nemožno zabrániť stratám čapíkoviny

Prvé čo urobím je charakterizácia formy – odlejem len základ a zistím, aká je hmotnosť čapíka
v danej liekovej forme(tej našej)
Tieto chyby môžu byť odstránené výpočtom potrebného množstva čapíkoviny (alebo aj
experimentálne), pričom sa vychádza z týchto údajov:
- presný objem tvarovacej dutiny, daný ciachovacím koeficientom – hmotnosť jedného čapíka
má byť okolo 2g
- podľa objemu tvarovacej dutiny a druhu ČZ sa skutočná hmotnosť čapíkov od tejto hodnoty odchyľuje
- keď zistenú hmot. odchýlku dáme do pomeru k predpokladanej požadovanej hmotnosti,
dostaneme ciachovací koeficient
- príklad : hmotnosť ČZ naplneného do tvarovacej dutiny
=1,9g-> C.K. = 0,95 hmotnosť ČZ = 2,1g ->C.K.= 1.05
- teda skutočný objem
formy je súčin teoretickej hodnoty a ciachovacieho koeficientu
- objem/množstvo ČZ, v g ktorý je vytesnený 1 gramom liečiva tzv. vytesňovací koeficient (tab)
- množstvo.,kt. zaberá liečivo
- množstvo ČZ, ktoré vytesňuje určité množstvo LČ získame vynásobením hmot. LČ vytesňovacím f.

148
- objem stratenej čapíkoviny tzv. stratovým koeficientom
- je potrebné zohľadniť straty, kt. sa pri formovaní nedá predísť
- 2-10% (musíme pridať), u detí +2 čapíky na 10, dospelí +1čapík na 10 čapíkov

Negatívnemu vplyvu malej objemovej kontrakcie – to aby sa mi čapík neprilepil na formu a

neroztrhol sa – zabránim tým, že formu vytriem látkou, ktorá je „opačnofilná“ k základu.
- hydrofóbne základy – spiritus saponatus(mydlový lieh)
- hydrofilné základy – tekutý parafín
-
4. FORMOVANIE/VÝROBA ČAPÍKOV:
- uskutočňuje sa buď lisovaním alebo odlievaním (formovanie rukami – len historicky)
Spôsoby prípravy čapíkoviny:
a) liečivá a práškovitý tukový základ sa premiešajú pri 30°C, potom sa schladia na 4°C a
pretlačia sa cez sito (granulácia)
b) väčšia časť prášk. základu sa premieša s LČ, zvyšok základu sa pridá roztopený pri t=45°C, potom
sa granuluje
c) granuluje len základ, mieša sa s liečivom a priamo sa lisuje

Pri ODLIEVANÍ ČAPÍKOV sa roztopená čapíkovina sa nalieva do kovových foriem alebo fólii.
- FORMY na čapíky sú z kovu, majú obsah 1,2 alebo 3 g ČZ.
Forma je dvoj- alebo viacdielna, skladá sa zo zrkadlovo súmerných častí, ktoré do seba zapadajú a po
spojení skrutkami tvoria jeden celok. Po stuhnutí Č sa forma rozloží a obsah sa ľahko vyberie.
Čapíkovina môže tvoriť číru alebo krémovito zakalenú taveninu. Zahrievanie čapíkoviny až do
vytvorenia čírej taveniny je vhodné len pri základoch, kt. netvoria nestále kryšt. modifikácie s
nízkou t.top.
Sedimentácii sa zabraňuje intenzívnym miešaním čapíkoviny a jej rýchlym ochladením.
Miešanie LČ so základom a odlievanie Č sa uskutočňuje pri teplote, kt. len málo prekračuje
t.top. základu. Tým sa bráni sedimentácii LČ aj vytvoreniu nestabilných modif. ČZ.
Čapík nesmiem zaliať zarovno, lebo sa skontrahuje a spraví sa mi na povrchu jamka preto
na povrchu nechávame „čiapočku“.

- FÓLIE – v hromadnej výrobe, fólie tvoria aj vnútorný obal čapíkov, fólia je hliníková, prevrstvená
polyetylénom
Odlievanie do tvarovaných fólii:
- Začína sa výrobou čapíkoviny = ČZ, pomocné látky + liečivá
- Roztavenie ČZ, jeho filtrácia a homogenizácia
a) pri regulovanej teplote neohrozujúcej stabilitu produktov,
b) pri zn tlaku aby sa do čapíkoviny nevmiešaval vzduch
c) a pri zn mikrobakteriálnej kontaminácii
- Tuhé LČ sa melú v kolikovom mlyne alebo v mikronizéri a nasávajú sa do homogenizačného kotla
vákuom
- Základ a liečivo sa miešajú pri teplote 40-50°C
- Už homogénna čapíkovina sa miesi v duplikátorových kotloch za potrebnej teploty a zn tlaku
vzduchu, aby sa zabránilo sedimentácii suspendovaných liečiv vmiešaním vzduchu
- Ďalej prechádza do zásobníkov a z nich na formovaciu baliacu linku
- Plnenie do hliníkových tvarovaných fólii
- Fólia sa ďalej uzatvára, strihá na požadované počty kusov a chladí prúdom studeného vzduchu
149
Pri LISOVANÍ ČAPÍKOV rozlišujeme malé lekárenské lisovanie v ručných lisoch a
priemyselné, ktoré je podobné lisovaniu tabliet – toto lisovanie je vhodnejšie pre termolabilné
látky, lebo pri ňom nedochádza k zvýšeniu teploty. vretenovité lisy - pre lipofilné ČZ obsahujúce
tuhé liečiva
Množstvo čapíkoviny potrebné na celú výrobnú sériu sa vsype do plniacej komory lisu.
Vretenom, kt. má na konci piest sa čapíkovina vtláča vtokovými kanálikmi do formy s tromi
tvarovacími dutinami, kým sa tieto nevyplnia. Po odsunutí otočného uzáveru tvarovacích dutín
sa vylisované Č vytlačia. Toto sa opakuje do vyčerpania obsahu komory lisu.
- plniaca komora – dvojplášťová (pre chladenie), vreteno s piestom, vtokové kanáliky, forma s
tromi tvarovacími dutinami.
upravené tabletovacie lisy - výhody - vyššia výrobnosť, malá tepelná záťaž LČ, malá pravdep.
interakcie LČ a základu, odpadá nežiaduca sedimentácia => rovnomerné rozloženie LČ
- násypka, lisovník a lisovnica.

HODNOTENIE ČAPÍKOV
ČSL4:
a) Čas topenia
- hydrofóbnych čapíkov – čapík vložím do vody s t=37°C, musí sa roztopiť do 30min.
- hydrofilných čapíkov – v 50 ml 37°C vody sa rozpustia za 60 min.
b) Stanovenie úplnej deformácie – je na to jednoduchý prístroj, stanovuje sa při t=37°C, čas
nesmie presiahnuť 15 alebo 20 min.
c) Hmotnostná premenlivosť – mám vzorku zloženú z 10tich Č při 9-tich – 10%, pri jednom 20%
d) Obsah účinnej látky – povolená tolerancia pri vzorke 10Č s obsahom LČ do 0,1g je 10%; nad 0,1g
– 5%
e) Rovnomernosť disperzie – určí sa stanovením liečiva v hornej a dolnej časti čapíka
- Vychádza sa z priemerov získaných z 10 čapíkov
- Obsah LČ v častiach so špičkou sa nesmie líšiť od vypočítaného priemerného obsahu v
celých čapíkoch
o viac jako +/- 10%
PhEur 10- Skúška na rozpad

Vaginálne lieky Vaginalia

Def. podľa PhEur10: Vaginálne lieky sú kvapalné, polotuhé alebo tuhé lieky určené na zavedenie do
pošvy, spravidla na dosiahnutie miestneho účinku. Obsahujú jedno alebo viac liečiv vo vhodnom
základe alebo vehikule.
Rozlišujú sa tieto druhy vaginálnych liekov:

4.) vaginálne guľôčky (Globuli vaginales)

5.) vaginálne tablety (Tabulettae vaginales)
6.) vaginálne kapsuly (Capsulae vaginales)
7.) vaginálne peny (Spumae vaginales)
8.) liečivé vaginálne tampóny (Tampona vaginalia medicata)
9.) vaginálne roztoky, suspenzie, emulzie
10.) tablety pre vaginálne roztoky a suspenzie
11.) polotuhé vaginálne lieky - masti, krémy, gély
12.) vaginálne inzerty (nie sú v PhEur10)

150
Vaginálne guľôčky - sú tuhé jednodávkové lieky, majú rôzny tvar, spravidla vajcovitý, s objemom a
konzistenciou vhodnou na zavedenie do pošvy.
Môžu obsahovať jedno alebo viac LČ dispergovaných alebo rozpustených vo vhodnom základe,
ktorý môže byť rozpustný alebo dispergovateľný vo vode alebo sa môže pri teplote tela topiť.
Ak treba, môžu sa pridať excipienty, a to plnivá, adsorbenty, povrchovo aktívne látky, mazadlá,
antimikrobiálne látky a farbivá povolené kompetentnou autoritou (ŠÚKL).
Výroba:
• odlievanim – zmes zo základu a LČ sa zahrievaním dostatočne skvapalní a vlieva do vhodných
foriem, ochladením tuhnú
• lisovaním – tiež možné
Hodnotenie: čas deformácie , rozpúšťanie, hmotnostná rovnorodosť (variabilita)

Vaginálne tablety - sú tuhé jednodávkové lieky, všeobecne zodpovedajú definícii neobalených

alebo filmom obalených tabliet
Výroba: rovnaká ako tablety, ale PL len také, ktoré sa úplne rozpúšťajú vo vode glc, sacch, lakt,
manitol, sorbitol, modifik škroby (NIE však mastenec, der celulózy, PVP)
- balia sa do hliníkových vrstevnatých fólií + aplikátor
Hodnotenie ako tablety ale:
• rozpad v mliečnanovom tlmivom roztoku(pH 3,9-4,5) pri 37°C bez pohybu a to do 10min (s
riadeným uvoľ do 3hodín)
• vloženie tablety medzi dva navlhčené vatové tampóny, tableta sa ma zmeniť na cestovitú hmotu
do 30min, rýchly rozpad (2min) sa vyžaduje u tabliet s antikoncepčnými látkami
Vaginálne kapsuly - sú tuhé jednodávkové lieky, vo všeobecnosti sú rovnaké ako mäkké
kapsuly, odlišujú sa navzájom len tvarom a veľkosťou. Majú rôzny tvar, spravidla oválny, sú
hladké a majú rovnorodý vonkajší vzhľad
Vaginálne roztoky, emulzie a suspenzie - sú určené na dosiahnutie miestneho úč. na výplach a
diagnostické účely. Môžu obsahovať excipienty, napríklad na úpravu viskozity lieku, na úpravu
alebo stabilizáciu pH, na zvýšenie rozpustnosti liečiva (liečiv) alebo na stabilizáciu lieku.
Excipienty nemajú mať terapeutický účinok a v použitej koncentrácii nesmú lokálne dráždiť.
Môžu prejaviť oddelenie fáz, ktoré sa dajú rýchlo redispergovať. Dodávajú sa v 1dávkovych
obaloch , prípadne + aplikátor. Pri suspenziách je dôležitá veľkosť častíc.

Tablety na vaginálne roztoky a suspenzie - sú jednodávkové lieky, ktoré sa rozpúšťajú alebo

dispergujú vo vode v čase aplikácie. Môžu obsahovať excipienty na uľahčenie rozpúšťania,
dispergovania alebo na prevenciu zhlukovania.
- musia vyhovovať požiadavkám na tablety, po rozpustení/dispergovaní musia vyhovovať
požiadavkám na vag suspenzie a roztoky, rozpad do 3min vo vode s teplotou 15-25°C
- štítok na obale udáva: metódu prípravy, podmienky a čas uchovávania po príprave
Polotuhé vaginálne lieky - polotuhé vaginálne lieky sú masti, krémy alebo gély (preto musia
vyhovovať požiadavkam na DPL), často sa dodávajú v jednodávkových obaloch, obal musí byť
vybavený vhodným aplikátorom
Vaginálne peny - zhodné s ostatnými penami na vonkajšie použitie
Liečivé vaginálne tampóny - sú tuhé jednodávkové liečivé prípravky určené na zavedenie do
pošvy na určitý čas. Výroba: nanášaním roztavenej zmesi LČ suspendovaných vo vehikule
podobnom čapíkovým základom na textilné tampóny.
Vaginálne inzerty - obsiahnuté liečivo uvoľňujú vaginálne a umožňujú rezorpciu, v prevažnej

151
miere pôsobia dlhší čas
- liečivá - najčastejšie steroidy alebo Cu a používajú sa ako kontraceptíva a na hormonálnu substitučnú
terapiu
- podobnú funkciu majú aj intrauterínne inzerty
- skladajú sa z:
1. riadiaca membrána zo silikónu 4. zásobník
2. prstenec bez obsahu liečiva 5. priehradka
3. silikónový obal s obsahom liečiva 6. jadro s obsahom liečiva

Definícia podľa ČSL4:

Globuli vaginales, Suppositoria vaginalia - tuhé, dávkované, tvarované prípravky, určené na
vaginálnu aplikáciu, kt. sa pri teplote ľudského tela sa topia alebo rozpúšťajú. Liečivá sú v
základe rozpustené, suspendované alebo emulgované. Sú to telieska guľovitého, vajcovitého
alebo mandľovitého tvaru.
KLASICKÉ VAGINÁLNE LIEKY
Prednosti
- Guľôčky – ľahká aplikácia, relatívne lacné, možno aplikovať roztoky, emulzie aj suspenzie
- Tablety – ľahká aplikácia
- „DPL“ (masti, krémy, gély) – lacné, jednoduchá príprava, dobrá rozprestierateľnosť, predľžený čas
zotrvania
Nedostatky
- krátka doba pôsobenia a nutnosťčastého - vytekanie lieku z vagíny
podávania - nedostatočná kompliancia
- pri tbl a glob malá rozprestierateľnosť - nedostatočné možnosti využitia miesta na
- značný vplyv menštruačného cyklu eventuálny systémový účinok

152
MOŽNOSTI RIEŠENIA
riadené uvoľňovanie liečiv – použitie mikročastíc a prstencov a inzertov cielený
prívod liečiva – bioadhézia

dobrá resorpcia pre steroidy

mukoadhézia/bioadhézia je spoločný pojem pre všetky druhy adhezívnych javov, pri ktorých je aspoň jedna zo
zúčastnených fáz – substrát alebo adhezívum – je „živá“
Teorie: adsorpčná, difúzna, elektrónová, iónová, zmáčacia

Mukoadhezívny polymér – polysyntetické alebo syntetické polyméry, ktoré tvoria hydrogély, napr. celulózové
deriváty (metylcelul, HPC, KMC), kys. hyalurónová, chitosan, mušlový adhézny proteín, der kyseliny
polyakrylovej
- predĺžená doba zotrvania, zlepšená lokalizácia, silnejší kontakt + novšie
- inhib. proteolytických enzýmov, modulácia epitelovej permeability, indukcia transportných procesov
Dôvody systému VAGISITE - adhezívny antimykotický krém s riadeným uvoľňovaním liečiva počas 7
dní. VÝHODY:
• rýchly ústup symptómov
• liečbu jedinou dávkou počas 4-5 dní
• aplikáciu bez čakania
• minimálny únik krému
• liečenie bez nutnosti používanie vložiek
• možnosť venovať sa bez čakania aktívnej činnosti

Perspektívne je zavádzanie koloidných nosičov liečiv čo sú nanočastice, mikroemulzie a lipozómy, ktoré

pomocou vhodných ligandov budú schopné bioadhézie na potrebnom mieste, potrebný čas, prípadne zabezpečia
systémový účinok

POMOCNÉ LÁTKY VAGINÁLNYCH PRÍPRAVKOV:

Ako vehikulum pošvových guľôčok sa podľa ČSL4 môžu používať:
kakaový olej, polosyntetické tuky, makrogoly, deriváty vyšších alif. alkoholov, glycerogél želatíny,
etoxylované zmesi mono-, di- a triacylglycerolov
- vaginálne tablety majú obsahovať len tie PL, ktoré sa úplne rozpúšťajú vo vode
- pre riziko tvorby granulómov sa nesmie používať mastenec ako klzná látka
- uplatňujú sa: glukóza, sacharóza a laktóza, manitol, sorbitol, modifikované škroby
- ak ide o šumivé vaginálne tablety, obsahujú kyselinu vínnu, citrónovú, alginovú, ktoré majú byť v tabletách
obsiahnuté v miernom nadbytku, aby sa udržalo kyslé prostredie
- ďalej musia obsahovať uhličitany alebo hydrogénuhličitany
- stabilita vytvorenej peny sa zvyšuje prísadou tenzidov
- pomocnou látkou vaginálnych tampónov sú textilný materiál, čapíkové základy a ďalšie látky

VÝROBA VAGINÁLNYCH PRÍPRAVKOV:

Pošvové guľôčky sa vyrábajú rovnako ako čapíky
- pre prípravky z glycerolželatíny je vhodnou metódou odlievanie
- z ostatných základov odlievanie a lisovanie
Vaginálne tablety sa vyrábajú ako ostatné tablety
153
- balia sa dohliníkových vrstvených fólií
- niekedy sa k nim pridáva aplikátor

Pošvové tampóny - LČ sa suspenduje vo vehikulu obdobnému čapíkovým základom

- pridávajú sa látky podporujúce uvoľňovanie liečiva a jeho rozprestieranie na pošvovej sliznici
- roztopená zmes sa nanáša na tampón

HODNOTENIE VAGINÁLNYCH PRÍPRAVKOV:

ČSL4 predpisuje pre hodnotenie pošvových guľôčok stanovenie:
1. času deformácie,
2. času rozpúšťania,
3. hmotnostnej premenlivosti,
4. obsahu účinných látok,
5. rovnomernosti disperzie (postup ako pri hodnotení čipkov)
Vyžaduje sa , aby guľôčky boli celistvé, dostatočne pevné, neporušeného hladkého povrchu a liečivá v nich boli
rovnomerne rozptýlené.
Ph.Eur – len Skúška na rozpad
Rozpad vaginálnych tabliet - sleduje sa v mliečnanovom tlmivom roztoku (pH 3,9-4,5) pri 37°C bez pohybu
- má nastať do 10min pri normálnych, u liekov s riadeným uvoľňovaním do 3hodín
- praktická metóda je vloženie výlisku medzi dva navlhčené vatové tampóny
- tbl sa ma zmeniť na cestovitú hmotu do 30min, rýchly rozpad (2min) sa vyžaduje u tabliet s
antikoncepčnými l.
Pre hodnotenie vaginálnych tampónov nie sú dosiaľ všeobecne záväzné smernice vypracované.

FYZ. A CHEM. VLASTNOSTI OVPLYVŇUJÚCE BD:

rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania, ionizácia, chem štruktúra, veľkosť moleuly, automatická tvorba micel
štruktúry (samoemulgovanie), chem stálosť
VPLYV LIEKOVEJ FORMY:
- spôsob aplikácie a kompatibilita s dennou činnosťou – kompliance
- rýchlosť uvoľňovania liečiva – zvlášť dôležitá limitované množstvo kvapaliny
- koncentrácia liečiva a pomocných látok
- efektívna plocha pôsobenia – vag. dutina asi 60cm2
- hydrofilita, viskozita, rozprestieraťelnosť
čas zotrvania na mieste účinku – bioadhézia a fázové zmeny polymérov

Zvláštnosti miesta aplikácie, vplyv na resorpciu:

Začiatkom 70-tych rokov – vaginálna a intrauterinná resorpcia – žiadny bezprostredný význam

154
Priaznivé podmienky resorpcie v oblasti vagíny a maternice
• Vývoj nových antikoncepčných liekových foriem
• Inovovaných roztokov na hormonálnu substitučnú terapiu
Liečivo sa po absorpcii rozpúšťa vo vaginálnom sekréte
Lieky podporujúce absorpciu majú schopnosť zostať dlhšiu dobu v kontakte s vaginálnou sliznicou
• Biodhezívne (mukoadhezívne) materiály
Priepustnosť vaginálnej sliznice pre liečivá je závislá od cyklu a všeobecne klesá po menštruácii
• Vaginálnu sliznicu udržiava vlhkú cervikálny sekrét (0,3 – 1,0ml)
• Kyslé prostredie (pH: 3,8 – 4,4) vytvára kyselina mliečna
• Mikroorganizmy (Lactobacillus, Bacteroides, Staphylococcus epidermis) môžu ovplyvniť stabilitu
a metabolizmus vaginálne aplikovaných liečiv
Prestup liečiva – pasívna difúzia
Vaginálnu resorpciu možno opísať kinetikou 1. poriadku
Liečivá pre systémový prívod:
• Steroidy – progesterón, estrogén
• Protinádorové liečivá – cisplatina, ciclopiroxolamin
• Prostaglandíny – na otvorenie krčka maternice a vyvolanie pôrodu (aj ako abortíva)
• Uvažuje sa: vakcína na intravaginálnu imunizáciu (HIV)
Po vaginálnej resorpcii sú počiatočné hladiny liečiv v krvi nižšie ako po p.o. / i.m. resorpcii
Prospešné môže byť:
• Časové predĺženie účinnej plazmatickej koncentrácii
• Vyššia hladina liečiva v endometriu
Vény uterovaginálnej oblasti vedú priamo do cirkulácie, takže nie je pozorovaný žiaden first pass effect.

BIOGALENICKÉ ASPEKTY VAGINÁLNEJ APLIKÁCIE:

- účinok je lokálny aj systémový
výhody: zamedzenie first-pass efektu
nevýhody: hrúbka vaginálneho epitelu a cirkulácia krvi v tejto oblasti sa mení s menštruačným cyklom a
vekom, a podľa toho sa mení aj absorbcia liečiva

Uvoľňovanie liečiv z vaginálnych prípravkov závisí od viacerých faktorov:

1. vaginálna teplota – zodpovedá telovej teplote, mení sa vo vzťahu k ovulácii, pri ochorení teplota stúpa
2. množstvo vaginálneho sekrétu – je veľmi premenlivé, udáva sa v rozmedzí 0,3 – 1,55g/h, prevažujúcou časťou
tejto tekutiny je voda
- ovplyvňuje liberáciu liečiva, presakovanie cervikálneho hlienu z bartoliniho žlazy
- najviac počas ovulácie
- obsahuje anti-MB látky
3. aktuálna acidita vaginálnej tekutiny – je premenlivá, kolísavá, medzi menštruáciami sa pH pohybuje medzi 3,5-4,5
- spôsobuje ionizáciu liečiva
- menštruačná krv má pH 7,4, vaginálne prípravky musia toto pH udržiavať
4. aktivita enzýmov - ovplyvňuje stálosť liečiva
- ako v GIT, proteáza, β-glukuronidáza, kyslá a alkalická fosfatáza, esteráza
5. transportné cesty - ovplyvňuje absorbciu liečiva
- cyklické zmeny vaginálneho epitelu menia transcelulárny a paracelulárny prienik liečiva

155
6. pohyb pošvovej steny – sťahujúci, čo môže vaginálne prípravky posunúť z pošvovej klenby k jej vstupu,
čím opúšťajú oblasť, v ktorej by mali pôsobiť hydrofilné liečivá - absorbcia počas fetálnej fázypolohy pošvy
– problém vytekania prípravkov z pošvy, čo sa rieši vložením vatového tampónu
7. afinita vehikula k pošvovému epitelu - LČ nerozpustné vo vode sa majú suspendovať v hydrofilnom
nosiči, hydrofóbne základy sa neodporúčajú, liečivo sa z nich dostáva do hydrofilnej vaginálnej tekutiny len
veľmi zvoľna
- pre LČ vo vode rozpustné sa môžu použiť tukové základy, pričom sú výhodnejšie základy hydrofilnejšie
8. vaginálna sliznica – sieť krvných a lymfatických ciest umožňujú absorpciu liečiva a jeho prechod do
systémovej cirkulácie, celkový účinok je nežiadúci (okrem inzertov)
- v dolnej 1/4 vagíny je periférna inervácia, kt. je citlivá na bolesť, horná časť je inervovaná VNS, menej
vnímavá na bolesť
- zvrásnenie vaginy zvyšuje povrchovú plochu vagíny, pomáha zadržiavať liekovú formu a aplikovať
bez poranenia
- histológia – vrstevný dlaždicový epitel, mukózna membrána dobre prekrvená, elastická, husté spojivové
tkanivo
- cievy – hustý pexus ,venózna krv nemusí prechádzať pečeňou

156
18. Granuláty. Vznik granulátových zŕn a výliskov. Väzbové sily. Granulácia, granulačné
metódy.

Granuláty – skladajú sa z tuhých a suchých agregátov práškovitých častíc, dostatočne odolných proti mechanickému
namáhaniu. Sú určené na perorálne použitie – niektoré sa priamo prehltnú, iné sa žujú, niektoré sa pred aplikáciou
rozpúšťajú alebo dispergujú vo vode, prípadne v inej vhodnej kvapaline.
Obsahujú jedno alebo viac liečiv s excipientmi alebo bez nich. V prípade potreby môžu obsahovať korigenciá
a farbivá povolené kompetentnou autoritou ŠÚKL – om.
Môžu sa dodávať v jednodávkových alebo viacdávkových obaloch, pričom každá dávka z viacdávkového obalu sa
aplikuje pomocou vhodnej aplikačnej pomôcky, aby sa odmeralo predpísané množstvo.
Jednodávkové granuláty sú naplnené v individuálnom obale, napr. vo vrecku alebo v injekčnej liekovke.
Druhy perorálnych granulátov:
• Granula effervescens – šumivé granuláty ( obsahujú kyslé látky – kys. jablčná, kys. citrónová, kys. vínna) a zásadité látky
(hydrogénuhličitany alebo uhličitany – chem. reakciou sa uvoľňuje CO2)
• Granula obducta – obalené granuláty (potiahnuté rôznymi polymérmi – stanovuje sa skúška disolúcie)
• Granula enterosolvens – gastrorezistentné granuláty (rozpustné v prostredí črevnej tekutiny, stanovuje sa skúška disolúcie
– pri skúške na rozpadavosť musí ostať neporušená 2 hod. v kyslom prostredí, v umelej črevnej šťave by sa mali rozpadnúť do 1
hod.)
• Granula modificatus – granuláty s riadeným uvoľňovaním liečiva
• Granula prolongatus – granuláty s predĺženým uvoľňovaním liečiva
• Granula retardatus – granuláty s oneskoreným uvoľňovaním liečiva (pripravujú sa špecifickými technologickými
postupmi alebo s použitím špecifického plniva – plnia sa do želatínových kapsúl, tvoria zásabníkový typ retardety, alebo sa lisujú
a vzniká matricový typ retardety)

Väzby v granulátových zrnách: súdržnosť granulátových zŕn vznikajúcich z primárnych častíc sa vysvetľuje
účinkom elektrostatického náboja, kohéznymi interakciami a vznikom kvapalinových mostíkov alebo tuhých látok.
a) Aglomerácia elektrostatickým nábojom (silami) – môže byť dôsledkom trenia medzi časticami. Pre vznik
granulátov má malý význam, pretože sa prejavuje zhoršením tokových vlastností súboru práškovitých látok .
b) Kohezívne interakcie – umožňujú vrstvičky vody viazané sorpciou na povrchu práškovitých primárnych
častíc. Preto prášky, ktoré sú suché, nie sú kohezívne. Ďalšie väzbové sily – van der Waalsove, dipól –
dipólové, vodíkových väzieb sa neuplatňujú pre značnú vzdialenosť častíc a pre chýbajúce stérické
predpoklady.
c) Zväčšením sorpčnej viazanej vody (vrstvy) – pri zväčšovaní vrstvy vody pútanej sorpciou na povrch častíc
vznikajú medzi nimi kvapalinové mostíky a aglomeráciou spôsobujú kapilárne sily. Medzi zakrivenými
povrchmi častíc vznikajúci tlakový rozdiel a podtlak v interpartikulárnej tekutine, častice spája a imobilizuje.
d) Mostíky z tuhých látok – vznikajú buď z roztokov spojív alebo z roztoku liečiva pri sušení, odparení
kvapalnej fázy. Podľa toho sa rozlišujú granuláty zlepené, na ktorých tvorbbe sa zúčastňuje spojivo
a krustovité, v ktorých sa využíva spojivová schopnosť koncentrovaného roztoku prítomného liečiva. Tvorbe
mostíkov zo suchých látok prechádza aglomerácia častíc kvapalinovými mostíkmi. Polymérové spojivá
zaručujú, (hlavne ak sú po stuhnutí amorfné, ide o látky s rôznymi polárnymi skupinami), významnú
interakciu s polárnymi plochami častíc, a tým značnú pevnosť väzby.
Takto vzniknuté aglomeráty sa rozpadajú pri rozpúšťaní mostíkov na pôvodné častice, čo je výhodné z hľadiska
biologickej dostupnosti liečiva.
V spečených (sinitrových) mostíkoch krustovitých granulátov, ktoré sa tvoria rekryštalizáciou rozpusteného liečiva,
primárne častice strácajú svoju individualitu a pevne spájajú celé zrno. Rekryštalizáciou vznikajú aj mostíky
v tuhnúcich taveninách.

157
Pomocné látky na tvorbu granulátov:
1. Plnivá – hlavnou úlohou je doplnenie granulátu/ tablety do určitej veľkosti
- látky indiferentné a súčasne sa zúčastňujú na regulácii vlhkosti
- plnivo môže mať aj funkciu adsorbenta, t.j. látky, ktorá má schopnosť viazať kvapalinu bez toho,
aby zvlhla
- technolog. hranica pre tabletu je 100 mg, ak je účinnej látky menej, zvyšok sa doplní plnivom,
látkou ktorá je dobre lisovateľná a indiferentná
- natívne škroby (Solani amylum – u nás, Maydis amylum v USA, Oryzae amylum a Tritici amylum
v Číne – podľa SL1) – sú zložené z glukózových jednotiek, vo vode napučiavajú, pri zahriatí tvorí
hydrogél, často MB kontaminovaný – môže obsahovať až 15% vlhkosti – regulácia obsahu
vlhkosti
- sacharidy
- deriváty celulózy – mikrokryštalická celulóza Avicel PH 101 – častice veľkosti 50 µm (vlhkosť do
do 5% - pozitívne ovplyvňuje pevnosť granulátu aj rozpad, výborné tokové vlastnosti, rozpadavé
a pevnosť
- sacharóza – vyrába sa rafináciou repového cukru, ľahko rozpustná vo vode, uplatňuje sa ako
plnivo, spojivo pri vlhkej granulácii, suché spojivo, chuťové korigens
- manitol
- laktóza – vyrobená zo srvátky kravského mlieka, je dobre rozpustná vo vode, nie v liehu, používa
sa ako bezvodná, hydrát a aglomerovaná, v styku s liečivami je veľmi stála, aglomerovaná
laktóza (sušená rozprašovaním) má lepšie tokové a spojivové vlastnosti, pretože aglomeráty majú
guľovitý tvar
- fosforečnan vápenatý
- síran vápenatý
2. Spojivá – pridávajú sa na zvýšenie spájacích vlastností
- Musia byť kompatibilné so súčasťami
- Musia dodávať dostatočné kohezívne vlastnosti zmesiam, ale nesmú brániť ich rozpadu,
rozpúšťaniu, absorpcii
- Pridávajú sa do tabletoviny ako roztok/ gél alebo ako suché látky, ktoré sa aktivujú rozpúšťadlom
na granuláciu
- Sú aj suché spojivá, ktoré pôsobia bez toho, aby prechádzali do roztoku, tie sú dôležité pre priame
lisovanie
- Najdôležitejšie spojivá sú: škrob, želatína a celulózové deriváty (prírodné spojivá)
- Metylcelulóza – ethylcelulosum 450, uplatňuje sa pri granulácii, rozpúšťa sa v studenej vode
- Sodná soľ karboxymetylcelulózy – používa sa ako vlhčivo
- Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza
- Roztoky (disperzie) spojív používané pri vlhkej granulácii sa nazývajú vlhčivá
- Sú to disperzie vo vode, vo vode a liehu alebo iných org. Rozpúšťadlách
- Arabská guma, tragant – hrozí MB kontaminácia
- Sacharóza, glukóza – zvyšujú lámavosť
- V nevodných roztokoch sa používa aj polivinylpyrolidón (PVP)
- Medzi suché spojivá patria sušená laktóza, sacharóza a mikrokryštalická celulóza
3. Látky podporujúce rozpad tabliet – rozpad je nevyhnutný pre rozpúšťanie a absorpciu ÚL
- Pridávajú sa buď pred granulovaním (intragranulárne – tbl sa rozpadne na primárne častice –
pomalšia rozpadavosť) alebo až k suchému granulátu (extragranulárne) – výhodnejší spôsob,
najvýhodnejšie ich však kombinovať
- Zabezpečujú lepšiu rozpadavosť
- Rozpadavý účinok majú škroby a mikrokryštalická celulóza

158
 - Účinok škrobu sa vysvetľuje jeho schopnosťou tvoriť vo výlisku kapilárne kanáliky, ktorými môže
preniknúť voda inhibujúca účinnosť fyzikálnych väzbových síl
- Výrazný vplyv na rozpadavosť majú modifikované škroby (ultramalylopektin)
- Mikrokryštalická celulóza – účinkuje podobne ako škrob, je účinná ak tvorí 10% hmotnosti
tabletoviny
- Galaktomanány – sú prírodné vysokopolymerizované látky obsiahnuté v endosperme semien,
známa je guaraguma
- Formaldehyd – kasein – prášok vo vode nerozpustný, rozpad ovplyvňuje kapilárne
- Používa sa aj bentonit, čistená celulóza, kys. algínová – ppoužitie obmedzené, rozpad pozitívne
ovplyvňujú aj tenzidy, zmáčadlá
- V súčasnosti – chem. modifikované látky, ktoré získajú schpnosť napučať, a tým roztrhnúť tabletu
– zosieťovaná sodná soľ KMC, zosieťovaný PVP, zosieťovaný mod. Škrob
4. Kĺzné a antiadhezívne látky
- Dve funkcie – zlepšujú tokové vlastnosti tabletoviny, uľahčujú presné plnenie dutiny lisovania,
zmenšujú trenie medzi tbl a stenou lisovnice pri vysúvaní tbl a zabraňujú prilepeniu tabletoviny na
stenu lisovnice
- Kĺzadlá - látky podporujúce plynulý tok tabletoviny do lisovnice
- Vyrovnávajú povrchové nerovnosti častí(granulátových zŕn), ich povrch sa stáva hladkým
a intrapartikulárne trenie sa zníži
- Kukuričný škrob, Aerosil 0,1 – 0,3% - koloidný oxid kremičitý – je nerozpustný vo všetkých
rozpúšťadlách, zlepšuje tokové vlastnosti, mastenec 0,1 – 0,3%,
- Antiadhezívne látky – môžu pôsobiť dvojakým mechanizmom
- ide buď o kvapalinové (hydromechanické) alebo stykové mazadlá
- pri hydromechanickom mazaní sa pohybujú dve vrstvy, akoby boli oddelené spojitou vrstvou
mazadla (napr. minerálne oleje) – u tbl sa nepoužívajú
- pri stykovom mazaní vyplýva mazací účinok z priľnavosti polárnej časti mazadla ku kovovému
povrchu lisovnice, na ktorej je hydrofilná vrstva kovových oxidov
- pretože sú mazadlá hydrofóbne, spomaľujú rozpúšťanie
- menia povrch častíc – menej odolné tbl
- vo vode nerozpustné - účinnejšie – stearáty, kys. stearová, mastenec, vosky
- vo vode rozpustné – ak má byť po rozpustení číry roztok – benzoa a octan sodný, chlorid sodný,
polyetylénglykol, olejan sodný, laurylsíran horečnatý
Výhoda granulátov – granuláciou sa zlepšujú tokové vlastnosti – netreba pridávať PL, zlepší sa homogenita zmesi
v dôsledku fixácie LČ na plnivo
Tokové vlastnosti sa stanovujú:
a) pomocou rýchlosti toku - sleduje sa hmotnosť presypanej tabletoviny za časový interval a vyráta sa rýchlosť
b) sleduje sa čas tabletoviny, za ktorý pretečie jej konštantná hmostnosť
c) sypný uhol – uhol, ktorý zviera priamka vedená stenou kužeľa voľne nasyp. Granulátu s vodorovnou
podložkou, nemal by byť väčší ako 40o
Hodnotenie:
1. stanovenie veľkosti a rozdelenia veľkosti zŕn granulátu
2. stanovenie zdanlivého merného objemu a zdanlivej mernej hmotnosti granulátu
3. stanovenie granulárnej mernej hmotnosti zrnených práškov
4. výpočet celkovej pórovitosti
5. stanovenie mechanickej pevnosti zrnených práškov
6. stanovenie rozpadavosti zrnených práškov
7. stanovenie vlhkosti zrneného prášku
8. stanovenie sypkosti zrnených práškov
9. obsah prepadu a mechanická odolnosť zrneného prášku
159
Granulačné metódy:
Suchá granulácia – postup, pri ktorom sa vytvoria prechodne väčšie zhluky (agregáty) a tie sa potom rozdrobením
(desagregáciou) rozdelia na granulátové zrná
- prechodné agregáty: veľké tablety (brikety – od nich je odvodené briketovanie ako alternatívna
forma suchej granulácie) alebo inak tvarované valcovité výlisky
- je zrnenie bez použitia rozpúšť. A tepla na sušenie, z toho vyplývajú jej prednosti – je vhodná pre
citlivé L. na vlhkosť, výlisky sa dobre rozpadajú a rozpúšťajú, ľahko prijímajú vodu, pretože
častice nespojujú spojivá, odpadá energeticky náročný proces sušenia
- nevýhodou – pri potrebných vyšších lisovacích tlakoch a vynaloženej energii je málo vhodná pre
L., ktoré sa inaktivujú teplom (napr. enzýmy)
- uplatňuje sa pri výrobe L., ktoré sú nestále a neznášajú vlhkú granuláciu
- stroje na suchú granuláciu:
- briketovačky – špeciálne lisy s vyšším lisovacím tlakom
- valcové kompaktory – agregáty sa tu získavajú tlakom medzi dvoma valcami, pričom podľa ich
povrchovej úpravy sa získa pás zahusteného prachu alebo jednotlivé brikety. Po vylisovaní sa
znova rozdrobia na zrná potrebnej veľkosti
- nevýhody – prach, vyššia záťaž pracovníkov, výlisky nemajú kvalitatívne parametre ako granuláty
pripravované vlhkou granuláciou
Vlhká granulácia – postup, ktorý má široké využitie, univerzálnejší, pretože pridaním
kvapalnej fázy do tuhej práškovitej zmesi sa podstatne zlepší jej deformovateľnosť a uľahčí
jej aglomerácia
- kvapalnou fázou môžu byť rozpúšťadlá alebo roztoky polymérov, príp. vlhčiva (škrobový hydrogél
5-15%, roztok želatíny 1-3%, PVP 3-5%, a veľmi často roztoky celulózových éterov –
metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza v konc. 1-5%)
- L podávané vo vyšších dávkach získajú granuláciou potrebné tokové vlastnosti – na túto zmenu ich
syppkosti postačuje podstatne menšie množstvo PL v porovnaní s tabletovinou na priame lisovanie
- Za vlhka sa dosahuje veľmi pravidelné rozdelenie všetkých častí tabletoviny – najmä L
používaných v malých dávkach, farbných L a farbív – to má priaznivý vplyv na rovnorodosť
obsahu v každej pripravenej tablete
- Nevýhody: riziko porušenia stálosti L citlivých na vlhko a zvýšená teplota (problém sa rieši
použitím nevodných roztokov, napr. liehu)
- v súčasnosti prevláda granulácia pri hnetení (miesení vo fluidnej vrstve)
- pri oboch treba upraviť veľkosť častíc a homogenizovať
Vlhká granulácia založená na miesení a hnetení – viacstupňová, vysokootáčkové zariadenia (Diosna, Collet)
- zariadenie sa skladá z: misy z nerezového materiálu a miešadiel – 2 druhy – miešač a rozsekávač,
naraz sa dáva zmes aj vlhčivo – zmiešajú sa a zvlhčená hmota sa delí na zrná rozsekávačom,
prenesie sa do fluidného zariadenia, kde sa suší
- hl. miešadlo miesi materiál s pridávaným vlhčivom, druhé, vysokootáčkové, rozdeľuje miesenú
hmotu na granulátové zrná
- celý proces je rýchly, prachová zmes sa predmiesi asi za 2 min., hnetenie, vlhčenie a vytváranie zŕn
vyžaduje podľa vlastností 2 – 15 min., asi za 30 s sa misa výpustným otvorom vyprázdni
- zariadenie môže tvoriť – jeden blok alebo môže mať viko s miešadlami od misy oddeliteľné
- nevýhody: sušenie materiálu, prenesenie do iného zariadenia
- riešením je použitie granulátorov, pracujúcich za zníženého tlaku a zvýšenej teploty na odparenie
rozpúšťadla alebo pripojením fluidnej sušiarne ku granulátoru
Vlhká využívajúca fluidnú vrstvu v pseudofluidnej vrstve
- jednostupňová
- stroje sú rôznej veľkosti, viacúčelové, môžu mať funkciu sušiarne a slúžiť aj na obaľovanie tabliet
alebo peletov
160
 - fluidná vrstva v nich trvale zaniká a znovu sa tvorí, preto je správnejšie hovoriť
o pseudofluidnej technike
- princíp : udržiavanie vloženého materiálu vo vznášajúcej sa polohe vháňaným vzduchom
(vytvára vzduchovú suspenziu), z trysky sa nanáša vlhčivo, primárne častice aglomerujú a vzniká
granulátové zrno
základné časti zariadenia:
a) pracovná komora – základná súčasť zariadenia - nádrž na materiál, ktorý sa má granulovať
b) expanzný priestor – súčasť pracovnej komory, vznášajú sa v ňom častice, uzatvárajú ho filtre, ktoré bránia
úletu jemných prachových častíc
c) trysky – dávkuje sa nimi liečivo
d) ventilátory na vháňanie vzduchu
e) filtre na zbavenie mechanických nečistôt
f) výmenník na ohrev vzduchu
g) chladičové zariadenie
výhody – príprava granulátu s výsokým podielom L, s dobrými tokovými vlastnosťami, veľmi výhodná distribúcia L
v celom objeme, tabletovina ak nie je dobre lisovateľná sa môže upravovať v priebehu lisovania
nevýhody: vyššie náklady na medzioperačnú kontrolu, veľký počet výrobných krokov, časovo náročné sušenie,
vyššie straty pri výrobe
Granulačné stroje sú aj extrudery (už sa veľmi nepoužívajú), v ktorých sa granulovina pretláča dierovaným
kotúčom.

161
19. Tuhé lieky pre orálne a perorálne použitie. Tablety. Hodnotenie kvality.

Podľa definície z Ph. Eur. 10.0 sú tablety (Compressi) tuhé preparáty obsahujúce jednu dávku jednej, alebo
viacerých aktívnych látok (liečiv). Získavajú sa kompresiou uniformných objemov tuhých častíc, alebo inou vhodnou
výrobnou metódou. Tablety sú určené na perorálnu aplikáciu. Niektoré sa prehĺtajú celé, iné sa ešte predtým požujú,
ďalšie sa rozpustia alebo dispergujú vo vode a niektoré sa držia v ústach, kde je liečivo následne uvoľnené z liekovej
formy. Tuhé liekové formy sú zložené z jedného alebo viacerých liečiv s alebo bez excipientov (pomocných látok).
Tablety sú obyčajne okrúhle tuhé valce, konce ktorých sú ploché, alebo vypuklé a okraje môžu byť skosené, môžu mať
aj iný tvar, napr. „oblong“ a iné. Na vrchu môžu mať deliacu ryhu, vyrysovaný symbol, alebo iné znaky. Taktiež môžu
byt aj obalené, vtedy ich nazývame obduktety.
Podľa článku Liekové formy z Ph. Eur. 10.0 existuje niekoľko kategórií tabliet na perorálne použitie,
rozlišujeme dohromady 10 typov. Nie 11, tablety na použitie v ústach sem už nepatria:
a) Neobalené tablety – zahŕňajú jednovrstvové tablety vznikajúce jednoduchým lisovaním častíc a viacvrstvové
tablety skladajúce sa zo sústredených alebo rovnobežných vrstiev získavaných postupným lisovaním častíc
rôzneho zloženia. Excipienty nie sú volené tak, aby špecificky modifikovali uvoľňovanie liečiva do zažívacích
štiav. Neobalené tablety zodpovedajú všeobecnej definícii tabliet. Pri pozorovaní lupou vidieť na lome relatívne
rovnorodý vzhľad (jednovrstvové tablety) alebo vrstvovitý vzhľad (viacvrstvové tablety), ale nie znaky
obaľovania. Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl.
b) Obalené tablety (obduktety) – sú tablety pokryté jednou vrstvou alebo viacerými vrstvami zmesí rôznych
látok, ako napríklad prírodné alebo syntetické živice, gumy, želatína, neaktívne alebo nerozpustné plnivá, cukry,
zvláčňovadlá, polyoly, vosky, farbivá povolené národnou autoritou (na území Slovenskej republiky je touto
autoritou ŠÚKL – Štátny ústav na kontrolu liečiv), niekedy korigenciá a liečivá. [4,26] Obalové látky sa
zvyčajne aplikujú vo forme roztokov alebo suspenzií v podmienkach, v ktorých sa odparuje vehikulum. Ak sa
obaľujú veľmi tenkou vrstvou polyméru, tablety sú známe ako filmom obalené tablety. Obduktety majú hladký
povrch, ktorý je často farebný, môžu byť aj leštené. Pri pozorovaní lupou vidieť na lome jadro obklopené jednou
alebo viacerými súvislými vrstvami rôzneho zloženia. Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet
a kapsúl.
c) Gastro-rezistentné tablety – sú tablety s oneskoreným uvoľňovaním určené na resistenciu voči žalúdočnej
šťave a na uvoľnenie liečiva (liečiv) v črevnej šťave. Zvyčajne sa pripravujú z granúl alebo častíc, ktoré sú už
pokryté gastrorezistentným obalom, alebo v niektorých prípadoch obalením tabliet gastrorezistentným obalom
(tablety s enterálnym obalom). Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl a skúšky
disolúcie tuhých perorálnych liekov.
d) Tablety s riadeným uvoľňovaním – sú to obalené alebo neobalené tablety, ktoré obsahujú osobitné excipienty,
alebo sa vyrábajú špeciálnymi postupmi, alebo kombináciu oboch tak, aby sa liečivo (liečivá) z nich uvoľňovalo
požadovanou rýchlosťou, na požadovanom mieste alebo v určenom čase. Medzi tablety s riadeným
uvoľňovaním patria tablety s predĺženým, oneskoreným alebo pulzovým uvoľňovaním.
e) Šumivé tablety – sú neobalené tablety všeobecne obsahujúce kyslé látky a uhličitany alebo hydrogénuhličitany,
ktoré rýchlo reagujú za prítomnosti vody za uvoľnenia oxidu uhličitého. Sú určené na rozpúšťanie alebo
dispergovanie vo vode pred podaním. Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl.
f) Rozpustné tablety – sú neobalené alebo filmom obalené tablety určené na rozpustenie vo vode pred podaním.
Roztok, ktorý vznikne, môže mierne opalizovať kvôli prítomnosti látok použitých pri výrobe tabliet. Musia
vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl.
g) Dispergovateľné tablety – sú neobalené alebo filmom obalené tablety určené na dispergovanie vo vode pred
podaním za vzniku homogénnej disperzie. Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl
a skúšky na jemnosť disperzie.
h) Orodispergovateľné tablety – sú neobalené tablety určené na aplikáciu v ústach, kde sa pred prehltnutím
rýchlo dispergujú. Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl.
i) Žuvacie tablety – sú určené na žuvanie predtým, ako sa prehltnú.
j) Ústne lyofilizáty – sú tuhé prípravky určené buď na vloženie do úst, alebo na dispergovanie (alebo rozpustenie)
vo vode pred podaním. Musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu tabliet a kapsúl a článku Voda – limity
sú povolené kompetentnou komisiou.

162
 Každá lieková forma a zvolená liečba má svoje výhody a nevýhody. Medzi najväčšie výhody tabliet patria
napríklad:
a) vysoká technologická úroveň výroby,
b) do tabliet sa dajú spracovať prakticky všetky liečivá v tuhom skupenstve,
c) presnosť dávkovania,
d) vysoká compliance pacientov,
e) dlhodobá stálosť,
f) nevyžaduje sa pri podávaní asistencia odborníka,
g) dobrá biodostupnosť liečiv.

Na druhej strane, medzi najväčšie nevýhody tabliet ako liekovej formy patria napríklad:
a) pomalší nástup účinku oproti kvapalným liekovým formám,
b) dostupnosť liečiva až po rozpade tablety na primárne častice liečiv,
c) nemožnosť aplikácie pacientom pri niektorých poruchách gastrointestinálneho traktu (napr. pri zvracaní),
malým detským pacientom a pacientom v bezvedomí,
d) tzv. „first-pass“ efekt,
e) častokrát horká chuť, ak nie sú prítomné chuťové korigenciá.

Pomocné látky v tabletách. Excipient je akákoľvek substancia okrem liečiva alebo proliečiva, ktorá je zahrnutá vo
výrobnom procese, alebo je súčasťou vo výslednej liekovej forme. Liečivá vyznačujúce sa takou dobrou
lisovateľnosťou, že ich možno bez akýchkoľvek excipientov formovať do tabliet, sa vyskytujú len zriedka. Spravidla
bez excipientov nemožno dosiahnuť požadované vlastnosti tabliet tak, aby vyhoveli liekopisným skúškam. Podľa
funkcie sa excipienty, ktoré sa uplatňujú v technológii tabliet, rozdeľujú na 10 typov, avšak viaceré excipienty majú
také vlastnosti, že plnia viac úloh a nepatria len pod jeden z týchto typov. Sú to:
a) Plnivá – dopĺňajú objem liečiva na technologicky potrebnú hmotnosť tablety (min. 100 mg), napr. laktóza,
sorbitol, mikrokryštalická celuóza, natívne škroby, fosforečnan a síran vápenatý, sacharóza.
b) Spojivá – zvyšujú spojivové vlastnosti látok v tabletovine, alebo granuláte. Musia dodávať dostatočné
kohezívne vlastnosti zmesiam, ale nesmú brániť ich rozpadu, rozpúšťaniu, absorpcii. Pridávajú sa do
tabletoviny ako roztok / gél alebo ako suché látky, ktoré sa aktivujú rozpúšťadlom na granuláciu. Existujú aj
suché spojivá, ktoré pôsobia bez toho, aby prechádzali do roztoku, tie sú dôležité pre priame lisovanie. Medzi
spojivá patria napr. deriváty celulózy, želatína, alginát sodný; ako vlhčivá pri vlhkej granulácii sa používajú
arabská guma & tragant sacharóza, glukóza, PVP.
c) Rozvoľňovadlá – uľahčujú rozpad výliskov po aplikácii lieku. Pridávajú sa buď pred granulovaním
(intragranulárne – tbl sa rozpadne na primárne častice = pomalšia rozpadavosť) alebo až k suchému granulátu
(extragranulárne) = výhodnejší spôsob, najvýhodnejšie je však ich kombinovať. Patria sem napr. škrob a jeho
deriváty, mikrokryštalická celulóza, galaktomanany, formaldehyd-kazeín, obmedzene bentonit, kys. algínová.
Účinok škrobu sa vysvetľuje jeho schopnosťou vytvoriť vo výlisku kapilárne kanáliky, ktorými môže
preniknúť voda inhibujúca účinnosť fyzikálnych väzobných síl. V súčasnosti sa používajú aj chemicky
modifikované látky, ktoré získavajú schopnosť napučať, a tým roztrhnúť tabletu: zosieťovaná Na+ soľ KMC,
zosieťovaný PVP, zosieťovaný modif. škrob.
d) Klzné látky a antiadhezíva – znižujú trenie v násypke tabletovacieho lisu a trenie medzi tabletou a stenou
matrice pri vysúvaní tablety, antiadhezíva zabraňujú nalepovaniu tabliet na lis. Medzi klzné látky patria napr.
kukuričný škrob, carbosil, aerosil. Antiadhezíva môžu pôsobiť dvojakým mechanizmom, ide buď o
kvapalinové (hydromechanické) alebo stykové mazadlá. Pri hydromechanickom mazaní sa pohybujú dve
vrstvy, ako by boli oddelené spojitou vrstvou mazadla (napr. minerálne oleje) = u tabliet sa nepoužívajú! Pri
stykovom mazaní vyplýva mazací účinok z priľnavosti polárnej časti mazadla ku kovovému povrchu lisovnice,
na ktorej je hydrofilná vrstva kovových oxidov. Pretože mazadlá sú hydrofóbne, spomaľujú rozpad
a rozpúšťanie. Menia povrch častíc a ovplyvňujú väzbové sily čoho výsledkom sú mechanicky menej odolné
tablety. Pridávajú sa extragranulárne, ich účinná koncentrácia je pod hranicou 1%. Medzi vo vode
nerozpustné(účinnejšie) patria: stearáty, kyselina stearová, mastenec, vosky. Medzi vo vode rozpustné (ak má
byť po rozpustení číry roztok): benzoan a octan sodný, chlorid sodný, polyetylénglykol, olejan sodný,
laurylsíran horečnatý.
163
 e) Látky udržujúce obsah vlhkosti tabletoviny – napr. škrob, glycerol, sorbitol.
f) Absorbenty – umožňujú spracovanie určitého množstva kvapalného liečiva, napr. koloidný oxid kremičitý,
oxid horečnatý, kaolín.
g) Filmotvorné látky – tvoria vonkajšiu stenu obduktiet, napr. estery kys. akrylovej a metakrylovej (Eudragit),
polyvinylpyrolidón, arabská guma, deriváty celulózy, polyetylénglykol, vosky, kys. stearová, želatína, šelak.
h) Látky modifikujúce správanie sa tabletoviny v tráviacom trakte – takéto excipienty môžu napríklad zvýšiť
permeabilitu črevnej steny a následne absorpciu a biodostupnosť liečiva, napr. chitosan, dekanoát sodný,
dodecylsulfát sodný.
i) Farbivá – používajú sa buď z estetických dôvodov, alebo na identifikáciu hotových tabliet, napr. oxid titaničitý
alebo oxidy železa. Farbivá musí povoliť národná autorita.
j) Chuťové korigenciá – na potlačenie nepríjemnej horkej chuti mnohých liečiv, napr. fruktóza, manitol,
sacharín.

Biologická dostupnosť (BD) liečivých tabliet: Liečivo obsiahnuté v tabletách sa pri styku s tráviacimi šťavami
rozpúšťa a uvoľňuje a podľa svojich vlastnosti sa absorbuje v žalúdku, alebo v tenkom čreve. BD ovplyvňuje proces
formovania tabliet a použitie pomocných látok. Spojivá vo vyššej koncentrácii a kĺzne látky hydrofóbnej povahy
dostupnosť spomaľujú. Látky podporujúce rozpad naopak dostupnosť zlepšujú. Sublinguálne tablety majú systémový
účinok a absorbujú sa len neionizované formy liečiv.
Liečivé látky v tabletách. Z hľadiska tvorby tabliet je dôležitá neprítomnosť znečistenín ovplyvňujúcich stálosť
prípravkov (napr. stopy ťažkých kovov), ďalej sú nevhodné látky ovplyvňujúce negatívne organoleptické vlastnosti.
Používajú sa korigenciá chuti alebo menej rozpustné varianty účinných látok. Od chem. štruktúry závisí stálosť liečivej
látky. Je nutné poznať stálosť v rôznych prostrediach. Liečivé látky podliehajú hydrolytickým a oxidačným reakciám.
Faktory vplývajúce na stálosť sú teplo, svetlo, kyslík a najmä vlhkosť. Na zistenie stálosti sa vykonávajú tzv. urýchlené
testy stálosti (sleduje sa vplyv zvýšenej teploty atď. na tablety):
a) stálosť teploty (40 –60 °C ) 30 dní ak sa neprejavia zmeny, je prognóza stálosti veľmi dobrá.
b) stálosť za podmienok zvýšenej vlhkosti: umiestnenie do exsikátora s nasýteným roztokom vhodnej soli napr.
síranu draselného, zaručuje 100% vlhkosť.
c) na základe výsledkov týchto skúšok sa rozhoduje o procese granulácie, o obale a o spôsobe uskladnenia. Je
treba brať do úvahy, že v skutočnosti môžu na tbl. pôsobiť jednotlivé vplyvy súčasne a tak môžu byť skúšky
zavádzajúce.
d) odolnosť voči oxidácii sa testuje v atmosfére 40% O2, na základe výsledku tohto testu sa uváži prídavok
antioxidačných látok .
e) ďalej je nutné zvážiť vzájomnú znášanlivosť liečivých a pomocných látok = robí sa skúška stability v roztoku.

Príprava tabliet spočíva v príprave tabletoviny alebo granulátu, ktorý sa následne lisuje. Tabletovina sa
pripravuje zmiešaním liečiva (liečiv) a excipientov v predpísanom pomere vo forme prášku (na určitý stupeň
rozdrobených častíc), alebo granulátu s extra-, a/alebo intragranulárnymi excipientmi. Nevýhodami rozdrobovania sú:
a) pri mletí polymorfných látkach môže vzniknúť nestála modifikácia;
b) pri mletí sa zvyšuje teplota čo podporuje oxidačný rozklad;
c) mení sa hustota látok;
d) statická elektrina pri procese podporuje vznik aglomerátov;
e) na veľkom povrchu častíc sa adsorbuje vzduch, čo zhoršuje zmáčavosť.

Na tento proces slúžia mlyny, skladajú sa zo zariadenia, ktoré privádza materiál do mlynu, mlecej komory a
zásobníku, v ktorom sa pomletý materiál hromadí. Existujú 3 typy mlynov:
a) guľový mlyn: na prípravu veľmi jemných materiálov, valcovitá nádoba naplnená kovovými alebo
porcelánovými guľami;
b) kladivový mlyn: v mlecej komore sú na hriadeli upevnené kladivá, ktoré sa otáčajú tesne okolo jej steny;
c) prúdový mlyn: nemá pohybujúce sa súčasti, na princípe trenia a nárazov častíc, ktoré sa do mlecej komory
vháňajú prúdom vzduchu, je možné získať častice o veľkosti 30 mikrometrov.
Po rozdrobení látok nasleduje miešanie. Ide o proces, kedy sa častice jednej látky dostávajú medzi častice inej
látky.

164
 1. miešanie tuhých látok s tuhými látkami. Pri tomto procese sa zväčšuje objem, uplatňuje sa tlaková sila a
vytvára sa náhodné rozdelenie častíc. Miešačka musí mať dostatočne veľký objem, aby expandujúci materiál, ktorý
vzniká pri miešaní, mal dostatok voľného priestoru. Nato, aby sa častice dostali medzi seba, je potrebný tlak, ktorý
vzniká pri vírivom a turbulentnom pohybe miešačky. Stupeň zmiešania závisí od času, veľkosti častíc ich tvaru a
veľkosti miešačky. Mieša sa len dovtedy, kým sa dosiahne prijateľná náhodnosť rozdelenia častíc. Dlhšie miešanie je
neúčinné a môže dôjsť ku odmiešaniu, pri ktorom sa vzniknutá zmes znovu začne oddeľovať na jednotlivé zložky!
Druhým spôsobom je miešanie spojené s tvorbou nových organizovaných jednotiek - sú identické v celom objeme. Tie
vznikajú pri miešaní spojenom s rozdrobovaním a uplatnením adhezívnych síl. Adhezívne sily sa prejavia, keď sa do
miešania pridá rozpúšťadlo, v ktorom sa čiastočne rozpúšťa spojivo. Nové častice vzniknuté adhéziou obsahujú všetky
súčasti miešanej zmesi, ktoré sa už od seba nemôžu oddeliť. Pre miešanie je najdôležitejšia veľkosť častíc a
granulometrické zloženie zmesi, t.j. hmotnostný podiel častíc určitej veľkostnej triedy. Čím je materiál granulometricky
homogénnejší, tým sú menšie rozdiely vo veľkosti častíc, ktoré obsahuje a tým je miešanie ľahšie. Veľmi jemný
materiál má zlé tokové vlastnosti a uplatňuje elektrostatické sily.
2. miešanie tuhých látok s kvapalinami. Jeho základom je aglomerácia, kvapalná fáza zvlhčuje povrch tuhých
častíc a na základe kapilarity migruje do nich. Zvlhčené častice sa spájajú a tvoria sa aglomeráty. Predpokladom
aglomerácie je dostatočne nízke medzipovrchové napätie medzi tuhou a kvapalnou fázou aby sa tuhá látka kvapalnou
dobre zmáčala. Ak tomu tak nie je, treba pridať tenzid. Vytvorenie pastovitej hmoty je nežiadúce!
Na miešanie sa používajú miešačky (miešacie zariadenia). Miešačky sú diskontinuálne, materiál sa uvádza do
pohybu pohybom miešačky, alebo pohybom miešadla. Poznáme 4 typy miešačiek bez miešadla: tvaru valca, kocky,
písmena V a dvojitého kužeľu. Výhodou je malé trenie a veľká kapacita. Miešačky s miešadlom majú nádobu, ktorá sa
nepohybuje a pohyb materiálu zabezpečuje miešadlo - patrí sem pásový miešač , ramenový hnetač a kužeľový miešač
so závitkou.
Tabletovina sa získa buď vyššie spomenutým jednoduchým zmiešaním látok, alebo miešaním spojeným
s vytvorením zhlukov, zŕn tzv. granuláciou za sucha alebo vlhka – pozri tému granuláty. Po príprave tabletoviny
nasleduje lisovanie tabliet, pri ktorom na tabletovinu pôsobí tlak. Rozlišujeme tieto štádiá:
a) počiatočné štádium – voľné nasypanie do matrice.
b) štádium zhutnenia – dochádza k zmenám priestorového usporiadania častíc v dôsledku pôsobenia lisovacej sily,
vypĺňa sa interpartikulárny priestor a zmenšuje sa vzdialenosť medzi nimi, veľmi dobre lisovateľné kohezívne
systémy už v tomto štádiu vytvárajú súdržné výlisky (väčšinou však kohezívne vlastnosti v prítomnosti
excipientov nepostačujú na vytvorenie výliskov spotrebnou pevnosťou).
c) štádium elastickej (vratnej) deformácie – po vyplnení interpartikulárnych priestorov už častice nemôžu ďalej
ustupovať pôsobiacej sile, môžu sa len zmenšovať interpartikulárne priestory = zhustenie výlisku. Atómy,
molekuly, ióny sú usporiadané za normálnych podmienok tak, že ich príťažlivé a odpudivé sily sú v rovnováhe,
získavajú potenciálnu energiu až do určitej hodnoty napätia (hranica elasticity). Prerušenie sily spôsobuje návrat
častíc do pôvodnej polohy. Závislosť zaťažovania a odľahčovania materiálu je lineárna.
d) štádium plastickej deformácie – trvalé (ireverzibilné) zmeny a fixácia tvaru tablety. Nastáva po prekonaní
hranice elasticity (medze toku), keď atómy, ióny a molekuly opúšťajú svoje pôvodné usporiadanie. Plastická
deformácia býva často sprevádzaná aj drvením častíc a vytváraním nových medzipovrchov rozdrvených častíc
= zvýšenie teploty.

Ide o základný proces výroby tabliet, kedy sa tabletovina pôsobením tlaku stlačí do pevného výlisku určitého
tvaru. Dôležitým parametrom tabletoviny je jej lisovateľnosť, ktorú možno vysvetliť plastickou deformáciou, zvýšenou
adhéziou styčných plôch a vzájomným zakliesnením častíc. Ovplyvňuje ju:
a) kryštalický tvar – pravidelnosť kryštálov je výhodná, dobre sa lisujú najmä častice majúce usporiadanie
v kubickej sústave.
b) veľkosť častíc a zŕn – malé zrná tvoria pevnejšie tablety, ale za cenu pomalšieho rozpadu, optimálna veľkosť
zŕn je 0,25 – 0,3 mm.
c) pórovitosť – tabletovina s veľkou pórovitosťou a veľkým obsahom vzduchu sa lisuje horšie.
d) teplota topenia – ak ju má tabletovina nízku (pod 75 °C), tak sa bude lepiť na matrice a tŕne lisu, preto sa
pridávajú do tabletoviny plnivá s vyššou teplotou topenia.
e) vlhkosť – pre dobrú lisovateľnosť je dôležitý obsah určitej vlhkosti, ktorá sa reguluje prídavkom excipientov,
ktoré ju budú regulovať.

165
 Existujú dva typy lisov, ktoré môžeme použiť na lisovanie tabliet. To, ktorý z nich je vhodnejšou voľbou pre
výrobcu tabliet, sa dá zvoliť podľa veľkosti šarže. Pre menšie šarže je výhodnejší výstredníkový lis. Používa sa na
výskumné účely, kedy potrebujeme menšie množstvo tabliet. Avšak jeho nevýhodou je znížená kvalita tablety a tvorba
„viečka“, kedy sa poruší štruktúra tablety. Pre väčšie šarže je výhodnejší rotorový (rotačný) lis, ktorého výhodou je
vysoká pevnosť a kvalita výliskov po celom obvode. Takýto lis je schopný vyrobiť za jednu hodinu približne 200 až
600 000 tabliet.
Výstredník je prístroj, ktorý mení rotačný pohyb na vratno-posuvný. Tento prístroj využíva na výrobu tabliet
výstredníkový lis. Skladá sa z výstredníka, na ktorom sa nachádza horný tŕň (lisovník); vačky upevnenej na dolnom
tŕni (lisovníku); lisovnice umiestnenej na lisovacom stole, po ktorom sa pohybuje násypka; matríc na lisovacom stole
a razidiel.
Priebeh lisovania začína vysunutým horným razidlom mimo matricu, matrica sa naplní tabletovinou a vačka
násypky je mimo priestoru matrice. Následne horné razidlo zostupuje do matrice a lisuje tabletu, pričom spodné razidlo
polohu nemení. Horné razidlo sa vracia späť do východiskovej polohy, spodné stúpa a vysunie tabletu. Násypka sa
dostane nad matricu a odsúva pri tom tabletu. Spodné razidlo sa súčasne vracia do východiskovej polohy a tabletovina
vystupuje z vačky do vnútorného priestoru matrice, cyklus sa opakuje. Obrázok znázorňujúci priebeh:

V prípade rotorového lisu sa pohybujú sa lisovnice aj lisovníky, dostávajú sa pod násypku (plnenie), pod lisovacie
kotúče (lisovanie) a k zberaču (odsunutie tablety do zásobníka). Hmotnosť tabliet sa kontroluje nepriamo sledovaním
lisovacieho tlaku. Zmena tlaku sa sleduje tenzometrickým snímačom. Okrem toho sa používajú aj ďalšie prídavné
zariadenia na lepší priebeh tabletovania. Napríklad nútené plnenie matrice sa uskutočňuje pomocou násypky
s miešadlami alebo vibračnými zariadeniami, ak má tabletovina zlé tokové vlastnosti. ďalej to môže byť odprašovacie
zariadenie na zbavenie sa prachu a úlomkov – sitá, bubny a zariadenia s kefami. Schéma lisu:

166
 Rotorové lisy s viac ako 2 plniacimi a lisovacími miestami sú vhodné na výrobu viacvrstvových, plášťových
a vložkových tabliet. Viacvrstvové tablety – na tabletovacom lise je každá násypka naplnená iným granulátom, lisuje
sa najskôr 1/3 alebo 1/2 konečného produktu relatívne nízkym tlakom, potom sa nalisuje ďalšia vrstva/vrstvy a nakoniec
sa takto predlisovaná tabletydostane pod hlavný lisovací kotúč, kde získa svoju konečnú podobu a pevnosť. Plášťové
tablety – matrice naplnia cca 1/2 tabletoviny pre plášť a po jej predbežnom zlisovaní sa na ňu vloží jadro alebo zmes,
tvoriaca jadro. Po naplnení matrice zvyškom materiálu tvoriaceho plášť, sa všetko zlisuje do finálnej podoby. Lisy na
vložkové tablety sú podobné lisom na plášťové tablety s rozdielom, že plášť sa lisuje len na jednu stranu jadra a druhá
zostáva voľná.
Okrem lisovania existujú aj iné metódy výroby – extrúzia, formovanie, lyofilizácia a 3D tlač. Extrúzia je spôsob
výroby tabliet, pri ktorom je tabletovina roztavená za zvýšenej teploty a tlaku, následne je pomocou závitovky a matrice
vytlačená, resp. extrudovaná do požadovaného tvaru, potom ochladená, vysušená a narezaná na potrebnú výšku tablety.
Formovanie (molding) je spôsob výroby tabliet, pri ktorom sa tabletovina zmieša s potrebným množstvom
kvapaliny, kým nebude mať konzistenciu pasty. Následne sa táto zmes vtlačí do dutín formy na rozotieranie tabliet,
pričom sa musí použiť dostatočný tlak, aby tablety držali po vybratí z formy. Tento spôsob výroby je vhodný na
prípravu IPL liekov, avšak nevýhodou je, že výsledný produkt má malú hmotnosť (60 - 100 mg), takže sa do nich
zmestí len malá dávka liečiva.
Lyofilizácia (freeze-drying) proces dehydratácie za nízkej teploty, ktorý zahŕňa zmrazenie produktu, zníženie
tlaku a odstránenie ľadu prostredníctvom sublimácie. Tabletovina sa dá do špeciálnych foriem, zmrazí sa a následne sa
prenesie do lyofilizátora, ktorý dokončí proces výroby tabliet.
Najnovší spôsob produkcie tabliet je 3D tlač. Tento typ výroby je avšak nie je ešte veľmi rozšírený, prvý
schválený liek vyrobený touto metódou bol schválený agentúrou FDA v roku 2015, volá sa Spritam a obsahuje liečivo
levetiracetam používané ako antiepileptikum. Tlačiareň vytlačí práškovú vrstvu liečiva, ktorá je navrstvená ďalšími
vrstvami liečiva, avšak rozpúšťanie takýchto tabliet je rýchlejšie ako pri iných tabletách. Vďaka tejto metóde je možné
navrhnúť liečbu pacientovi na mieru, existuje viacero štúdií zaoberajúcich sa návrhom tabliet pre personalizovanú
medicínu.
Balenie tabliet. Balia sa do pruhov, pásov (angl. stripe) z celofánových alebo hliníkových fólii. Často sa
vkladajú do tuhej tvarovanej fólie, ktorá sa zalepuje druhou tenkou rovnou fóliou (pľuzgier – angl. blister). Časť tabliet
sa balí do sklenených fľaštičiek so širokým hrdlom. Taktiež sa balia aj do rúriek, predovšetkým v prípade šumivých
tabliet.
Hodnotenie tabliet.
1. Hmotnostná rovnorodosť jednodávkových liekov. Zisťuje sa najprv priemerná hmotnosť 20 ks tabliet a potom
sa zváži jednotlivo každá tableta. Nájdená hmotnosť tablety sa môže líšiť od priemernej hodnoty len v stanovenom
rozmedzí a najviac 2 tablety môžu presahovať toto rozmedzie (odchýlku). Povolená odchýlka sa riadi hmotnosťou
tabliet a je väčšia u menších tabliet: do 80mg ±10%; 80 - 250mg ±7,5%. Menší limit platí pre väčšie tablety nad 250
167
mg ±5%. Tejto podmienke musí vyhovovať 18 tabliet, 2 môžu mať odchýlku maximálne dvojnásobnú (20%, 15% alebo
10% podľa veľkosti tabliet).
2. Obsahová rovnorodosť jednodávkových liekov. Ide o stanovenie obsahu liečiva (liečiv) v určitom počte
jednotlivých dávok, aby sa zistilo, či je jednotlivý obsah v danom rozmedzí limitov vo vzťahu k priemernému obsahu
vzorky. Skúška sa nevyžaduje pri multivitamínových liekoch a pri liekoch so stopovými prvkami alebo v iných
odôvodnených a povolených prípadoch. Vhodnou analytickou metódou sa stanoví jednotlivý obsah liečiva (liečiv) v 10
náhodne vybraných jednotkách. Na tieto liekové formy sa vzťahujú kritériá skúšky A, B alebo C, ako je to predpísané
v článku, ktorý sa vzťahuje na príslušnú liekovú formu. Pre tablety sa vzťahuje skúška A. Šimunková viac nemala
k tejto skúške, takže tie kritéria asi netreba vedieť.
3. Odolnosť tabliet proti lomu. Táto skúška je určená na stanovenie merania sily potrebnej na rozlomenie tabliet
pri ich drvení za definovaných podmienok. Prístroj na meranie je zložený z dvoch čeľustí, medzi ktoré sa vložila tableta
tak, aby sa čeľuste pri lámaní dotýkali plášťa tablety, a nie jej podstáv. Po zapnutí sa jedna čeľusť približuje k druhej
dovtedy, kým nedôjde ku rozlomeniu tablety. Silu potrebnú na rozlomenie tablety prístroj zaznamená na kalibrovanom
meracom systéme s presnosťou 1 N. Pred meraním ďalšej tablety sa všetky úlomky predošlej tablety odstránia
a meranie sa uskutočňuje na 10 tabletách. Výsledky sa vyjadria ako priemer, minimum a maximum hodnoty meraných
síl vyjadrených v newtonoch. Taktiež sa uvedie typ prístroja a ak treba, orientácia tabliet.
4. Drobivosť neobalených tabliet. Skúškou sa sleduje drobivosť neobalených tabliet za definovaných
podmienok. Ide o jav nastávajúci pri mechanickom namáhaní neobalených tabliet, pri poškodzovaní ich povrchu. Na
meranie sa používa friabilátor. Na meranie sa použije 10 tabliet. Najprv sa tablety oprášia na site s veľkosťou ôk 1000
µm, aby sa zbavili voľného prachu, odvážia sa a umiestnia do kotúča prístroja. Prístroj sa zapne a nechá sa kotúč otočiť
okolo svojej osi 100 krát, pričom tablety v kotúči narážajú do seba a šmýkajú sa. Následne sa tablety vyberú, znovu
oprášia na site a odvážia. Drobivosť sa vypočíta ako percento z pôvodnej hmotnosti počtu skúšaných tabliet. Nato, aby
skúške tablety vyhoveli, musí byť strata na hmotnosti 10 tabliet menej ako 1%. Ak je strata väčšia, urobia sa ďalšie 2
merania a vypočíta sa priemer stanovení.
5. Skúška rozpadu tabliet a kapsúl. Zisťuje sa, či sa tableta v predpísanej tekutine rozpadne v predpísanej dobe.
Pokiaľ sa tableta rozpadá, je možné predpokladať, že sa liečivo bude rozpúšťať a bude prístupné pre absorpciu.
Rozpadavosť sa posudzuje súčasne u 6 tabliet vložených do trubíc ukončených sitom, ktoré sa pohybujú v nádobe so
skúšanou tekutinou. Do každej trubičky sa vkladá disk z plastu, ktorý udržuje tabletu trvale pod hladinou skúšanej
kvapaliny (vody, umelej žalúdočnej šťavy, tlmivého roztoku, často pri 37°C,...). Vratne posuvným pohybom sa obsah
trubičiek premiešava. Všetky tablety sa musia rozpadnúť do 15 minút na častice, ktoré prejdú bez zvyšku sitom, aby
skúške vyhoveli.
6. Skúška disolúcie tuhých perorálnych liekov. Takto sa tá skúška volá v SL 1 a Ph. Eur. 10.0 aj napriek tomu,
že sa podľa nej skúšajú čapíky, ktoré nie sú perorálna lieková forma. Ide o stanovenie rýchlosti rozpúšťania (disolúcie,
uvoľňovania) liečiv z tuhých jednodávkových liekov (tabliet, kapsúl a čapíkov). Ak nie je predpísané inak, môže sa
použiť miešadlový, alebo košíkový prístroj, alebo v osobitných prípadoch prístroj prietokový – neviem, či treba vedieť
aj parametre tých prístrojov, je to na 5 slidoch v prezentácii od Šimunkovej, ale ja sa to odmietam učiť, tak to nedávam
ani sem. Pri každom lieku, ktorý sa podrobí skúške disolúcie, sa musia uviesť tieto údaje:
a) použitý prístroj, ak je prietokový - aká prietoková bunka sa má použiť;
b) zloženie, objem a teplota disolučnej kvapaliny;
c) rýchlosť otáčania alebo rýchlosť prietoku disolučnej kvapaliny;
d) čas, spôsob odberu a množstvo vzorky skúšaného roztoku;
e) metóda stanovenia liečiva;
f) množstvo liečiva /liečiv, ktoré sa musia uvoľniť v predpísanom čase (z článku v liekopise) – čo je aj
podmienkou, aby skúške tablety vyhoveli, ak sa uvoľní príliš veľa, alebo málo, skúške tablety nevyhoveli.
Medzi orálne a perorálne LF ešte patria prášky, granuláty, pelety (v mikroformách) a kapsuly – v iných témach.

168
20. Obalené tablety – OBDUKTETY. Disolučný test.
(viac viď: otázka č.19 Tablety a č.2 Pomocné látky)

PhEur: Definícia
Obalené tablety sú tablety pokryté jednou vrstvou alebo viacerými vrstvami zmesí rôznych látok, ako sú napríklad
prírodné alebo syntetické živice, gumy, želatína, indiferentné alebo nerozpustné plnivá, cukry, zvláčňovadlá, polyoly,
vosky, farbivá povolené národnou autoritou, niekedy korigenciá a liečivá. Obalové látky sa zvyčajne aplikujú vo
forme roztokov alebo suspenzií v podmienkach, v ktorých sa odparuje vehikulum. Ak sa obaľujú veľmi tenkou
vrstvou polyméru, nazývajú sa filmom obalené tablety. Obalené tablety majú hladký povrch, ktorý je často farebný, a
môžu byť aj leštené. Pri pozorovaní lupou vidieť na lome jadro obklopené jednou alebo viacerými súvislými vrstvami
rôzneho zloženia.
Výroba
Ak je to povolené, môže sa vykonať skúška hmotnostnej rovnorodosti alebo obsahovej rovnorodosti jadier u
obalených tabliet, s výnimkou filmom obalených tabliet.

Výhody
a) estetické – lepší vzhľad, maskovanie chuti a zápachu, ľahšie prehĺtanie
b) technologické – vyššia stálosť, ochrana liečiva pred vonkajšími vplyvmi, pred inaktiváciou žal. šťavami; oddelenie
inkompatibilných látok ( pr.: jadro 1. látka, obal 2.látka); zvýšenie mechanickej odolnosti
c) terapeutické – možnosť ovplyvnenia liberácie účinných látok

Skúšky
Rozpad. Obalené tablety, okrem filmom obalených tabliet, musia vyhovovať požiadavkám článku Skúška rozpadu
tabliet a kapsúl (2.9.1). Ako skúšobná kvapalina sa použije voda R. Do každej trubice sa vloží kotúč. Skúška trvá 60
min, ak nie je určené inak, a vyhodnotí sa stav tabliet. Ak sa niektorá tableta nerozpadla, skúška sa zopakuje s
ďalšími šiestimi tabletami, ale voda R ako skúšobná kvapalina sa nahradí kyselinou chlorovodíkovou 0,1 mol/l. Ak sa
1 alebo 2 tbl. Nerozpadnú, opakujte test s ďalšími 12 tabletami. Požiadavky skúšky sú splnené, ak sa rozpadlo
minimálne 16 z 18 testovaných tabliet. Filmom obalené tablety musia vyhovovať požiadavkám skúšky rozpadu na
neobalené tablety okrem prípadu, keď skúška trvá 30 min, ak nie je predpísané a schválené inak. Ak sa obalené
tablety alebo filmom obalené tablety nerozpadnú preto, lebo sa prilepili na kotúč, skúška sa zopakuje s ďalšími
šiestimi tabletami bez použitia kotúčov. Tablety vyhovujú skúške, ak sa rozpadne všetkých 6 tbl. Žuvacie tablety
nemusia tejto skúške vyhovovať.

Pomocné látky pri výrobe obalu

PLNIVÁ – sacharóza, škroby, CaCO3, CaSO4, mastenec
SPOJIVÁ a ich roztoky = VLHČIVÁ – škrobový sirup, roztok sacharózy + želatína/ arabská guma; roztoky
celulózových derivátov alebo PVP
- spájajú obal s jadrom pôsobením vnút. a vonk. síl
- spojivá na obaľovanie cukrom sa nanášajú ako lepivé roztoky, čím vytvoria vrstvu, na ktorú sa prichytávajú
plnivá, tvoriace hl. časť obalu
FARBIVÁ – farebné pigmenty – základ je TiO2 (biely pigment)
- hl. estetická stránka!
- už sa používajú menej vo vode rozpustné farbivá, lebo tvorba škvŕn na povrchu obalu
LEŠTIVÁ – tuky, vosky (karnaubský, včelí), parafíny
- vytvárajú povrchový lesk a zároveň chránia pred vlhkosťou
FILMOTVORNÉ LÁTKY – disperzie kopolyméru kys. metakrylovej a etylakrylátu 1:1; disperzie celulózy, celoftal (
pre gastrorezistentné obaly)

169
Výroba obduktiet:
- striedavým nanášaním vlhčív a plnív
- pokrývaním jadra suspenziami plnív vo vlhčivách
- nanášaním roztoku alebo disperzií filmotvorných látok
- lisovaním tuhých látok na jadrá

Výrobné zariadenia
Dražovacie bubny:
- pôvodným zariadením na výrobu obd. boli otvorené bubny – konvenčné = jednootvorové, nanášanie obalov
na jadrá – zdĺhavý proces – sušenie nanesených vrstiev je málo účinné, obalené tbl sa museli dosušovať ešte
mimo bubna
- sušenie sa zefektívnilo použitím ponornej/ immerznej trubice, ktorá jednak rozprašuje dražovaciu kvapalinu a
jednak privádza sušiaci vzduch medzi jadrá ( odsáva sa trubicou umiestnenou nad nimi)
- modifikácia: tzv. ponorný meč, ktorým sa taktiež privádza aj odvádza sušiaci vzduch; nad jadrami je
umiestnená tryska, cez ktorú sa nastrekuje dražovacia kvapalina
- otvorené dražovacie bubny nie sú izolované od vonkajšieho prostredia a ich prevádzka NEZODPOVEDÁ

POŽIADAVKAM SVP!
- nahradili ich: bubny umiestené v prachotesných skriniach, ktoré zaručujú oddelnei výroby obd. od
vonkajšieho prostredia ( bubny valcové, perforované)
- dvojotvorové – rotujúce na valcoch; na prívod sušiaceho vzduchu a prívod obaľovacieho materiálu možno
využiť predný (väčšinou vzduch sa privádza) aj zadný (väčšinou odsáva vzduch) otvor

Perforované bubny:
- tvar plochého valca s jedným čelným otvorom
- stena bubnu je striedavo plná a perforovaná
- sušiaci vzduch vstupuje do bubna čelným otvorom a vystupuje perforovanou plochou na obvode -
zintenzívnenie sušenia, zmenšenie strát obaľovacích látok

Rozprašovacie systémy – rozptyľujú tekutinu so (bez) stlačeným vzduchom:

bez:
- v zariadeniach sa kvapalina tlačí cez trysku a rozprašuje sa prudkým znížením tlaku v okamihu, kedy opúšťa trysku
- čím je priemer trysky menší, tým jemnejšie sú kvapky vystupujúceho spreja
- množstvo a jemnosť rozptýlenia kvapaliny je potrebné prispôsobiť teplote jadier a sušiaceho vzduchu
so:
- kvapalina sa rozptyľuje menším tlakom, rozprašovanie závisí na tvare trysky, priemere jej otvoru a tlaku vzduchu
- výhoda = jemnejšie kvapky nanášanej tekutiny, tým sa nanáša aj menej kvapaliny

Fluidné zariadenia:
1. jadrá sa pohybujú smerom nahor a aj smerom nadol a padajú ku dnu
2. Dostávajú sa do blízkosti trysky, kt. na ne rozprašuje obaľovaciu kvapalinu
3. V prúde vzduchu sa nanesená vrstva suší, jadro sa dostáva opäť ku dnu komory na dosah trysky
4. celý proces sa opakuje, vzniká spojitý obal

Konkrétny príklad: VFC Flo-Coater ® System

- zásadný význam pre úspešný priebeh obaľovania má: rýchlosť prúdenia vzduchu; jeho t°C a prívod kvapaliny
https://www.youtube.com/watch?v=QYFe0SAbvH0
popis: aby častice v strede komory stúpali a na ich okrajoch klesali, je treba do každej tejto oblasti vháňať vzduch
inou rýchlosťou, perforované dno s otvormi v strede väčšími, smerom k okraju sa ich veľkosť zmenšuje
170
- keď sa tablety navlhčia, rozpúšťadlo zostáva čiastočne na povrchu, čiastočne do nich preniká; odparovanie
rozpúšťadla na povrchu jadier prebieha konštantnou rýchlosťou, čo je žiadúci ustálený jav
- pokiaľ rozpúšťadlo preniká až do jadra, môže sa odpariť až vtedy, keď sa vplyvom difúzie a kapilarity vráti na jeho
povrch – čo je nežiaduce

Obaľovanie cukrom (sacharózou)

- starší ale stále používaný spôsob
1. izolácia jadra:
• bariéra proti vlhkosti obsiahnutej v dražovacích tekutinách
• ochrana jadra pred rozpadom
• zvýšenie mech. odolnosti pri námahe vznikajúcej rotáciou jadier
• musí byť jemná, aby bránila prenikaniu vody ale nebrzdila rozpúšťanie tbl v GIT
• napr. liehový roztok šelaku v izopropanole, roztoky Eudragitu E, celoftalu, polyvinylcetátftalátu, HPMC v liehu,
metanole, v acetóne, metylénchloride v koncentráciách 3-10%
2. zaoblenie hrán jadra, nanesenie krycej vrstvy (3-4x) – rovnomerné nanášanie zabezpečiť čo najviac pravidelnú
rotáciu jadier
• suspenzia CaSO4 , CaCO3 , mastenca, kaolínu v roztoku sacharózy s arabskou gumou a želatínou (60-70 °C)
• !dôkladné vysušenie každej vrstvy suchým vzduchom! (25-30min)
3. nanášanie obalových vrstiev – do požadovanej hmotnosti (krycia vrstva môže byť aj celý obal)
• 7-8 vrstiev, posledná je tvorená 70% roztokom sacharózy s prísadou želatíny/arab.gumy, ktorým sa vyplnia
nerovnosti obalu = 4. hladenie a vytvorí sa hladký povrch produktu
• každá ďalšia vrstva sa musí nanášať po dokonalom vysušení predchádzajúcej vrstvy
5. farbenie
Pôvodne používané vo vode rozpustné farbivá:
• vytvorenie požadovaného odtieňa trvalo veľmi dlho a
• ťažko s a dosiahol rovnaký farebný odtieň u každej šarže rovnakého lieku. Rozpustné farbivo má tendenciu
migrovať pri sušení k povrchu tbl a tvoriť farebné škvrny
• vo vode rozpustné farby nie sú svetlostále
Z týchto dôvodov - náhrada farebnými látkami, ktoré: • sú vo vode nerozpustné • nemigrujú • sú svetlostále •
rýchlejšie vytvárajú požadovaný farebný odtieň • prispievajú k urýchleniu dražovania
sú to: Suspenzie farbív dispergované v 70% roztoku sacharózy vytvárajú nepriesvitnú farebnú vrstvu: farebný
lak+TiO2 (alebo mastenec, MgO2 , Al(OH)3 jadrá sa potom už nezasypávajú, len sa sušia.
6. leštenie:
• vytvorenie hydrofóbnej vrstvy
• zlepšenie vzhľady obalenej tbl
• ochranná funkciu pred vzdušnou vlhkosťou
• včelí vosk, karnaubský vosk (vo forme prachu alebo ako suspenzie v liehu, roztoku chloroformu alebo acetóne),
parafíny

Obaľovanie filmotvornými látkami

- modernejší spôsob; - nanesenie tenkého povrchu; - vzhľad sa podstatne nemení
- odlíšené názvom : poťahované tablety
Výhody:
- tenký film, menšia spotreba obalového materiálu
- malé zvýšenie hmotnosti – úspora na obaloch, preprave, priestoroch na skladovanie
- uľahčená identifikácia prípravkov
- lepšia automatizácia

171
Pôvodne sa obal vytváral nanášaním roztoku filmotvornej látky v org. rozpúšťadle: deriváty celulózy, HPMC
(rozpustná vo vode, tráv. šťavách, v org. rozpúšťadlách), HPC, MHEC, etylcelulóza a estery kyseliny akrylovej a
metakrylovej ( Eudragity)
- teraz – hlavne z dôvodov ochrany ŽP vodné disperzie (latexy) nevýhody:
- predĺženie času nanášania (pomalšie odparovanie)
- možná mikrobiálna kontaminácia
- možné poškodenie jadier citlivých na vlhkosť
Elektrostatické poťahovanie
- novšie – využíva skúsenosti z fotokopírovania, pričom sa deklaruje vyššia presnosť a menšie straty pri poťahovaní;
liečivo sa môže nachádzať v jadre, v poťahu alebo v oboch zložkách
1. príprava vodivého jadra tablety
2. nanášanie poťahu vo forme prášku na jadro v elektrostatickom poli /triboelektrický jav/
3. fixovanie poťahu na jadre tepelným žiarením
využitie: pri príprave rýchlorozpustných tbl alebo tabliet s riadeným uvoľňovaním

Disolučný test pre tuhé liekové formy (2. 9. 3. Dissolution test for solid dosage forms)
Na disolučný test používame lopatkový prístroj (miešadlový).
Každý študent si pomocou odmerného valca naberie 900 ml čistenej vody (!s válcom pracujeme len na stole, na
ktorom je uložený, neprenášame ho !), ktorú si prelejeme do hliníkového hrnca a ohrejeme na 37 °C.
Ohriatu vodu nalejeme do disolučnej nádoby, spustíme miešací mechanizmus a vložíme tabletu. Od vloženia tablety
v intervaloch 5, 10, 20 a 30 minút odoberáme 5 ml vzorky – vždy z rovnakého miesta v disolučnej nádobe, nie z
povrchu.
Vzorku následne prefiltrujeme cez filtračný papier do pripravených označenýchskúmaviek. Odobraté množstvo
vzorky nahradíme v nádobe čistenou vodou.
Po skončení disolúcie nádoby umyjeme.
Vzorky sa vyhodnotia UV spektrofotometricky pri vlnovej dĺžke λ = 274 nm oproti čistenej vode, pričom z
nameraných hodnôt pomocou vzorcov uvedených v návode vypočítame kumulatívne uvoľnené množstvo
propentofylínu v jednotlivých časových intervaloch. Z týchto hodnôt vytvoríme graf závislosti uvoľneného množstva
liečiva od času – disolučný profil propentofylínu z pripravených tabliet.
Liekopis neuvádza limity pre túto skúšku.
Zdroj : PharmDr. Kamila Bartoníková, PharmDr. Mária Raučinová (návody k cvičeniu tbl a gra)

172
 21. Želatínové kapsuly. Tvrdé a mäkké želatínové kapsuly. Želatínové perly

PhEur: Kapsule sú tuhé prípravky s tvrdými alebo mäkkými stenami rôzneho tvaru a objemu, zvyčajne obsahujú
jednotlivú dávku liečiva (liečiv). Sú určené na perorálnu aplikáciu, v niektorých prípadoch sú určené aj na rektálne alebo
vaginálne podanie.
Steny kapsúl sú zo želatíny alebo iných látok. Ich konzistencia sa upravuje pridaním látok ako je glycerol alebo
sorbitol. Môžu obsahovať excipienty (povrchovo aktívne látky, plnivá, antimikrobiálne látky, sladidlá, farbivá,
korigenciá. Môžu mať povrchové označenie.
Obsah kapsúl môže byť tuhý, kvapalný alebo pastovitý. Skladá sa z jedného Rozdelenie kapsúl podľa PhEur
alebo z viacerých liečiv, s excipientmi (rozpúšťadlá, plnivá, klzné látky, látky Tvrdé kapsuly
podporujúce rozpad). Obsah nesmie porušovať stenu kapsúl. Stenu kapsúl však Mäkké kapsuly
rozrušujú zažívacie šťavy, aby sa uvoľnil ich obsah. Gastrorezistentné kapsuly
Obaly na kapsuly musia vyhovovať požiadavkám Európskeho liekopisu. Kapsuly s riadeným uvoľňovaním
Potlač na kapsuliach zabezpečuje ľahšiu identifikáciu produktu. Farbivá Škrobové kapsuly
musia vyhovovať všetkým požiadavkam.
1. Tvrdé kapsuly
Steny kapsúl sa skladajú z 2 valcovitých, na koncoch uzatvorených vzájomne zasúvateľných častí. Do tela kapsuly
je naplnené liečivo alebo viac liečiv. Kapsuly sú zaistené pred samovoľným/úmyselným otvorením rôznymi
mechanizmami:
SNAP-FIT mechanism CONI SNAP mechanism
uzatvárací prstenec uzatvárací prstenec + preduzatváracie
jamky a vrúbkovanie

Pomocné látky
Želatina je tradičný materiál používaný od r. 1846, pre jej netoxickosť má široké využitie aj v potravinárskom
priemysle. Získava sa hydrolýzou kolagénu (typ A, B). Želatina na farmaceutické použitie pochádza z hovädzích
kostí z GBR 1 krajín (Geographical BSE Risk), napr. z Nového Zélandu.
Požiadavky:
- Vhodné fyzikálne a mechanické vlastnosti (štruktúra, viskozita, pevnosť)
- Vhodné chemické vlastnosti (pH, izoelektrický bod, obsah popola, absencia ťažkých kovov)
- Vhodné mikrobiologické vlastnosti (neprítomnosť patogénov/nepatogénov)
Výhody:
+ Ľahko rozpustná v telesných tekutinách pri telesnej teplote
+ Dobrý filmotvorný materiál, vytvára silný a pružný film (hrúbka steny tvrdých želatínových kapsúl je okolo
100 μm)
+ Roztoky s vysokými koncentráciami (40% m/v) tečú pri 50°C (iné prírodné polyméry, napr. agar tieto
vlastnosti nemajú)
+ Roztok vo vode alebo v zmesi vody a zmäkčovadiel podstupuje reverzibilnú zmenu sólu na gél pri teplotách
len niekoľko °C nad teplotou okolia
Hypromelóza (HPMC) sa používa od roku 1998. Je flexibilnejšia a odolnejšia voči vlhkosti. Je vhodná aj pre
pacientov, ktorí neuprednostňujú živočíšny pôvod surovín.
Ako farbivá sa používajú buď vo vode rozpustné farbivá alebo vo vode nerozpustné pigmenty (FeO, TiO2)
Z prídavných látok sa ako zmáčadlo používa laurylsíran sodný (max. 0,15%). Zabezpečuje, že pri ponáraní do
roztoku želatíny sú namazané kovové formy jednotne pokryté touto zmesou.
173
 Ako konzervačné látky sa môžu použiť parabény (do 2%). Pridávajú sa však len zriedka, keďže obsah vody
v hotových kapsuliach je max 13 – 16% (toto množstvo nepodporuje rast baktérií). Oxid siričitý (SO2) v 0,15%
koncentrácii zabraňuje rozkladu želatíny.

Príprava kapsúl
1. Výroba prázdnych tvrdých kapsúl
2. Plnenie kapsúl
3. Utesnenie kapsúl

1. Výroba prázdnych tvrdých kapsúl

2. Plnenie tvrdých kapsúl

- Orientácia kapsule
- Oddelenie viečok od tiel
- Plnenie tiel:
A. Závislé – plniaci systém použije telo kapsule na
odmeranie množstva prášku, kapsula musí byť
úplne vyplnená (AUGER SYSTEM)
B. Nezávislé – množstvo prášku je odmerané
v špeciálnej meracej jednotke a kapsula je iba
čiastočne naplnená (TAMPING FINGER
SYSTEM, dávkovací disk)

3. Utesnenie kapsúl
- Prelepením miesta, kde končí viečko kapsuly
- Striekaním (hydroalkoholický roztok/zahriatie)

174
 2. Mäkké kapsuly
Vo vnútri tela želatínovej kapsuly je tekutá alebo polotuhá náplň. Mäkká kapsula pozostáva iba 1 časti,
formovanie, plnenie aj utesnenie prebieha iba v jednom kroku.
PhEur: Mäkké kapsuly majú hrubšie steny ako tvrdé kapsuly. Steny kapsúl tvoria jeden celok rôzneho tvaru.
Prípustná je čiastočná migrácia súčastí obsahu do steny kapsuly Mäkké želatínové kapsuly
a obrátene, podľa povahy materiálov a dotykových plôch. Bezšvové kapsuly = želatínové perly (guľatý
Výhody: tvar)
+ Zlepšená absorpcia lieku (liečivo je v roztoku Kapsule so švom = technológia Scherer (rôzne
+ Možnosť použitia aj pre olejovité liečivá/kvapaliny tvary)
+ Lieky podávané v nízkych dávkach tu majú presné dávkovanie
+ Bezpečnosť pre silno pôsobiace a cytotoxické látky (prevencia tvorby polietavého prášku)
Pomocné látky
Želatina (pozri vyššie)
Plastifikátory (glycerol, sorbitol) zvyšujú flexibilitu steny želatínových kapsúl a pôsobia ako prevencia proti
prasknutiu stien
Ako farbivá sa používajú buď vo vode rozpustné farbivá alebo vo vode nerozpustné pigmenty (FeO, TiO2)
Ako konzervačné látky sa používajú parabény.

Výroba bezšvových kapsúl

- Používa sa dvojitá súosá ihla
- Z vonkajšej ihly prúdi von roztavená želatínová hmota
- Z vnútornej ihly prúdi olejový roztok liečiva
- Celá trubica s ihlami „vtečie“ do chladiaceho kúpeľa (tekutý
parafín 4 – 6°C)
- Tvorba kvapiek na základe rôznych hodnôt povrchového napätia
- Tuhnutie, separácia na site, premytie a sušenie kapsúl

Výroba kapsúl so švami

- 2 proti sebe rotujúce
matrice majú medzi sebou dve
želatínové pásky
- Medzi želatínové pásky sa vstrekuje vyplňovaný materiál
- Pásky expandujú do foriem (priehlbín) matrice
- Pásky sa zlisujú medzi matricami
- Polovice kapsúl sa naraz uzavrú a spoj kapsuly sa vysuší

3. Gastrorezistentné kapsuly
Požadované vlastnosti sa dosahujú použitím filmu, ktorý obalí kapsulu
a zabezpečí jej rozpad napríklad až v tenkom čreve, alebo sú kapsuly bez
gastrorezistentných vlastností naplnené gastrorezistentnými
multipartikulárnymi systémami (pelety, mini-obalené tablety, granuláty).
4. Kapsuly s riadeným uvoľňovaním
Sú to tvrdé/mäkké kapsule, ktorých stena a/alebo jadro obsahujú pomocnú látku alebo sú vyrobené spôsobom,
ktorý modifikuje rýchlosť uvoľňovania liečiva alebo svojou povahou ovplyvňuje miesto, kde k uvoľňovaniu
dochádza.

175
 Špecifickým typom toboliek sú tzv. plávajúce tobolky (pôvodne vyvinuté na spomalenie účinku liečiv, napr.
levodopa). Pomaly rozpúšťajúce sa liečivo má výrazne menšiu hustotu ako hustota obsahu žalúdka, pláva tak na
hladine žalúdka až do úplného rozpustenia obsahu kapsuly.
5. Škrobové kapsuly
Sú to pevné liekové formy, ktoré pozostávajú z pevného plášťa, ktorý obsahuje jednu dávku jedného alebo
viacerých liečiv.
Plášť je vyrobený z nekvaseného cesta (obvykle z ryžovej múky) a skladá sa z dvoch tvarovaných plochých častí.
Pred podaním sú oblátky na niekoľko sekúnd ponorené do vody, poloťia sa na jazyk a prehltnú sa s dúškom vody.

Kontrola kvality – hodnotenie kapsúl

Skúška rozpadu tabliet a kapsúl
Obsahová rovnorodosť jednodávkových liekov
Hmotnostná rovnorodosť jednodávkových liekov
Skúška disolúcie tuhých perorálnych liekov

Doplňujúce čítanie: Chalabala s. 231 - 238

176
22. Lieky s modifikovaným uvoľňovaním liečiva. Perorálny, miestne a časovo špecifický prívod
liečiva.

perorálne lieky s modifikovaným uvoľňovaním - retardety = retardettae - sú tuhé dávkované lieky, pripravené
špecifickými postupmi alebo sú s obsahom špecifických prísad, ktoré menia rýchlosť uvoľňovania liečiva
- pojem retardety pre perorálne, dávkové, mechanické pevné lieky s riadeným uvoľňovaním liečiva, ktoré sa vyrábajú
za použitia špeciálnych prísad alebo postupov, meniacich rýchlosť uvoľňovania a absorpcie liečiv v GIT (ČSL)

1.generácia
- štandardné konvenčné lieky
- uvoľňovanie sa neupravuje ničím – tbl., gran., obd.
- ak je dávkovací režim 3x denne 1 tbl, udáva sa, že pacient je ovplyvňovaný 40-60%
- porušená retardeta toxická koncentrácia

- liberácia z retardety terapeutická koncentrácia

podprahová koncentrácia

- je udržiavaná stála plazmatická koncentrácia – znižuje sa frekvencia dávkovania, čo spôsobí:

- komfort
- odstránenie koncentračných píkov
- zlepšenie kompliancie pacienta
- nevýhody: možnosť vzniku tolerancie na liečivo, možnosť poškodenia retardety (v súčasnosti už nie) a strata liečiva
(pri kinetike 0. poriadku musí byť liečivo zabezpečené v nadbytku)

2.generácia:
- uplatnenie poznatkov o biologickej dostupnosti – retardety, terapeut. systémy
- liečivo sa uvoľňuje liberáciou kinetiky 0. poriadku
- vstup liečiva do biofázy nezáleží na biologickej membráne, ale na riadiacej membráne lieku

Pomocné látky na riadené uvoľňovanie liečiv z peroránych liekov

1. skupina tukov, voskov, vyšších alifatických kyselín a ich esterov
- včelí vosk, iné vosky, monostearylglycerol, acetylované monoacylglyceroly, palmitostearylglyceroly, stearylalkohol
- precirol - zmes mono-, di- a triesterov kyseliny oktadekáovej a hexadekánovej s glycerolom
- nerozpúšťa sa vo vode, čiastočne rozpustný v etanole, rozpustný v organických rozpúšťadlách
- na spomalenie uvoľňovania liečiv z perorálnych prípravkov sa odporúča v množstve 10-40%

2. celulózové deriváty
- etylcelulóza - filmotvorná látka, spojivo, je to etyléter celulózy
- nerozpustná vo vode, glycerole, propylénglykole
- rozpúšťa sa v metanole, etanole, acetóne, cyklohexáne
- používa sa na obaly, ktoré spomaľujú rozpad, najčastejšie v kombinácii s hydroxypropylcelulózou
- octan a ftalan celulózy - zmiešaný ester celulózy

177
- prakticky nerozpustný vo vode, éteri, liehu
- rozpúšťa sa v tlmivých roztokoch pri pH ≥ 6
- uplatňuje sa na obaly odolné proti žalúdočnej šťave
- ftalan hydroxypropylmetyléncelulózy - získava sa esterifikáciou hydroxypropylmetylcelulózy anhydridom kyseliny
ftalovej
- rozpúšťa sa v zmesi acetón-etanol, acetón-metanol, v tlmivých roztokoch s pH ≥ 5
- slúži ako obal odolávajúci žalúdočnej šťave a aj ako spojivo pri granulácii

3. polyméry
- akrylové živice
- vytvárajú permeabilné membrány (filmy)
- skladajú sa z neutrálnych esterov kyseliny polyakrylovej a chloridu trimetylamóniummetylmetakrylátu
- pôvodne boli vo forme roztokov v org. rozpúšťadlách
- neskôr sa vyvinuli vodné disperzie (latexy)
- získavajú sa emulznou polymerizáciou esterov akrylovej kyseliny a kyseliny metakrylovej
- použili sa pôvodne ako enterosolubilné obaly
- vyrábajú sa pod chráneným názvom EUDRAGIT
- na výrobu retardet sú úrčené 3 typy živíc: Eudragit RL, RS, NE
- obaly z Eudragitov sú nerozpustné vo vode a tráviacich šťavách, napučiavajú však a stávajú sa priepustnými,
liečivo prechádza permeáciou
- priepustnosť filmov je nezávislá od pH, sú indiferentné proti enzýmom tráviacich štiav
- vlastnosti filmov sa môžu obmeňovať miešaním oboch typov v rôznych pomeroch
- filmy sú transparentné, lesklé, možno ich farbiť pigmentami
- obaľovanie akrylátovými živicami je rýchle, racionálne, prípravky majú štandardné vlastnosti
- iným produktom zo skupiny akrylátov je polyakrylová kyselina - Carbopol
- produkt získaný polymerizáciou kyseliny akrylovj v prítomnosti sulfátového katalyzátora
- kyselina polymliečna, polyglykolová a kopolymér kyseliny mliečnej a glykolovej
- biodegradovateľné polyméry - látky, ktoré sa v biologickom prostredí postupne degradujú (rozkladajú)
- keď sa degradácia polyméru dokončí, produkty degradácie sa z organizmu vylúčia - to je ich hlavná výhoda -
nemusia sa odstraňovať
- konečnými rozkladnými produktmi sú kyselina mliečna a glykolová
- kyseliny polymliečna slúži ako biologicky degradovateľný implantát pri aplikácii antagonistov narkotík
osobám závislým na heroíne, ďalej sa implantáty z kyseliny polymliečnej skúšajú na aplikáciu kontraceptív
mužov a žien a pri niektorých formách rakoviny
- kaprolaktón - ďalší skúšobný polymér - jeho výhodou je, že sa nerozkladá pred úplným uvoľnením liečiva

TYPY RETARDIET:
- zásobníkový typ retardety - jadro + membrána (obal)
- jednotková retardeta - tableta obalená polymérom
- násobná retardeta - tvrdá želatínová kapsula naplnená mikročasticami, granulátmi
- matricový typ retardety

a) prípravky zásobníkové typu

178
- zásobníkový prípravok sa skladá z jadra a obalu (membrány)
- každá častica je mikrozásobníkom obalená rôznymi polymérmi -> závisí od toho liberačný profil liečiva
- jadro tvorí liečivo v tuhom alebo kvapalnom skupenstve, obal je tvorený polymérom, ktorý má riadiacu funkciu,
ovláda uvoľňovanie liečiva do biofázy
- podobu zásobníka môže mať jednoduchá lieková forma vzhlˇadom identická s obalenou tabletou alebo častica
transformovaná do finálnej násobnej liekovej formy - želatínové tobolky
- výstup liečiva zo zásobníka je založený na rozpúšťaní, difúzii (permeácii) alebo osmóze
- 1. pri uvoľňovaní riadenom rozpúšťaním sa liečivá látka rozpúšťa spolu s polymérom
- rizikom je prasknutie membrány, čí sa uvoľní celý obsah liečiva
- táto forma je vhodná pre relatívne nerozpustné liečivé látky

1. pri uvoľňovaní - RIADENOM ROZPÚŠŤANÍ sa liečivá látka rozpúšťa spolu s polymérom, ktorým je obalená
- keď je rozpúšťanie spojené s napučiavaním alebo sa podstatne mení dotyková plocha, zjavujú sa výrazné odchýlky
od kinetiky 0 poriadku
- pri liečivách s obalom rôznej hrúbky sa obal rozpustí a celé množstvo liečivej látky sa môže rozpúšťať a absorbovať
- uvoľnenie je rovnomernejšie ak má prípravok obal, ktorý sa skladá striedavo z vrstvy liečivej látky a polyméru
- častice, ktoré sa obalili polymérom sa lisujú na tablety alebo plnia do želatínových kapsúl, musí sa však pridať časť
neobalenej liečivej látky (iniciálna dávka)
- na tablety možno neniesť ešte vonkajší obal a ním ešte zlepšiť rovnomernosť uvoľňovania liečivej látky z prípravku
- táto forma je vhodná pre relatívne nerozpustné liečivé látky
- môžeme rozlíšiť dve podskupiny prípravkov - prípravky s opakovaným (nárazovým) uvoľňovaním a prípravky s
plynulým (kontinuálnym) uvoľňovaním
- a) prípravky s opakovaným uvoľňovaním
- na prípravu sa používajú pomaly sa rozpúšťajúce PL (sacharidy a celulózové deriváty, polyetylénglykoly, vosky)
- prípravky tvorí zmes častíc obalených vrstvami rôznej hrúbky, takže v kontakte s tráviacimi šťavami sa vždy uvoľní
určitý podiel liečivej látky, ktorý prispieva k udržaniu jej koncentrácie v krvi asi 12 hod
- tieto prípravky sú zložené len z 3-4 frakcií
- prvá frakcia obsahuje iniciálnu dávku (nemá obal), rýchlo sa rozpúšťa, absorbuje a vytvára v krvi potrebnú
terapeutickú koncentráciu
- druhú frakciu tvorí acidorezistentný obal, uvoľňovanie až v tenkom čreve
- tretia a štvrtá frakcia majú obaly z pomaly sa rozpúšťajúcich látok
- finálnou liekovou formou týchto prípravkov sú kapsuly alebo tablety
- lisovanie obalených častíc do tabliet môže zmeniť ich vlastnosti, pri lisovaní sa časť obalov na časticiach poruší,
takže liečivá látka nie je obalená a môže sa hneď rozpúšťať
- b) prípravky s plynulým uvoľňovaním
- požadovaná koncentrácia liečivej látky v krvi sa netvorí nárazovým uvoľnením niekoľkých frakcií za sebou, ale
plynulým rozpúšťaním, uvoľňovaním a absorpciou

2. na princípe RIADENEJ DIFÚZIE je založená veľká časť prípravkov s riadeným uvoľňovaním liečiva
- priebeh uvoľňovania môžeme na základe Fickovho zákona vyjadriť vzťahom
- dM/dt = ADKΔC/l
- A - plocha
- D – difúzny koeficient
- K – rozdeľovacia konštanta liečivej látky v membráne
- l – dĺžka difúznej vrstvy (hrúbka steny obalu)
- ΔC – koncentračný spád v membráne
- aby sa dosiahla konštantná rýchlosť uvoľňovania, treba aby pravá strana rovnice ostala nezmenená (čiže difúzna
plocha, dĺžka difúznej vrstvy, koncentračný gradient a difúzny koeficient sa nesmú zmeniť)
- vzniknuté zmeny sa prejavia odchýlkami od kinetiky 0 poriadku
179
- pri uvoľňovaní riadenom difúziou je liečivá látka obalená polymérom, ktorý je vo vode nerozpustný alebo čiastočne
rozpustný
- ak ide o nerozpustný, ale priepustný polymér, tráviace šťavy vstupujú cez obal do prípravku, rozpúšťajú liečivú
látku a tá vstupuje cez neho z prípravku do biologického prostredia
- ak ide o čiastočne rozpustný polymér (zmes vo vode nerozpustného a rozpustného polyméru), pri styku s tráviacimi
šťavami sa rozpustný polymér rozpustí, v obale sa vytvoria otvory, ktorými potom vystupuje rozpustená liečivá
látka
- prípravky tejto skupiny sú obalené tablety, utvorené z jadra, na ktoré sa obal nalisoval, alebo tablety či častice, na
ktoré sa obal naniesol vo fluidnej vrstve
- pre rýchlosť uvoľňovania je určujúcim faktorom veľkosť povrchu a hrúbka obalovej vrstvy
- na obaľovanie sa používajú nerozpustné filmy, tkoré sú schopné udržať relatívne konštantnú dĺžku dráhy z vnútra
tablety von, na ich tvorbu sa používa etylcelulóza, metylcelulóza, zmes polyvinylpyrolidónu a acetylovaného
monoglyceridu

3. na tablete sa utvorí semipermeabilná membrána - UVOĽŇOVANIE RIADENÉ OSMÓZOU, v ktorej je malý

otvor, preniká do tablety touto membránou voda, rozpúšťa liečivú látku, prípadne pomocnú látku
- v prípravku, ktorý sa nerozpadá, vzniká nasýtený roztok, ktorý má vyšší osmotický tlak, ako má prostredie, a preto
sa obsah tablety otvorom vytláča (čerpá) do biologického prostredia
- tým sa dosiahne riadené plynulé uvoľňovanie liečivej látky
- rozhodujúcim prvkom prípravkov s uvoľňovaním riadeným osmózou je semipermeabilná membrána
- rýchlosť uvoľňovania závisí od rýchlosti vstupu (nasávania) vody do prípravku
- dV/dt = k . A/l . (Δπ – ΔP)
- dV/dt – prítok vody
- k – konštanta
- A a l – plocha a hrúbka membrány
- Δπ – rozdiel osmotického tlaku
- ΔP – rozdiel hydrostatického tlaku
- keď je hydrostatický tlak relatívne malý v porovnaní s osmotickým tlakom, rovnica sa zjednodušuje - dV/dt = k .
A/l . (Δπ)
- ak je pravá strana rovnice konštantná, uvoľňovanie prebieha kinetikou 0 poriadku
- obalovým materiálom je semipermeabilná membrána, ktorá dovoľuje prestup vody, ale bráni prestupu liečivej látky
- vo vystupujúcej vode sa rozpúšťa liečivá látka spolu s ďalšími látkami pridanými na to, aby vznikol nasýtený roztok
so zvýšným osmotickým tlakom
- osmotický tlak je hnacou silou, ktorá vytláča roztok liečivej látky otvorom v obale prípravku
- tableta nasáva vodu semipermeabilnou membránou konštantnou rýchlosťou určenou permeabilitou membrány s
osmotickým tlakom vnútri prípravku
- pretože je vnútorný objem konštantný, tableta uvoľní v každom časovom intervale taký istý objem nasýtenej
kvapaliny, ako je objem, ktorý nasaje
- rýchlosť uvoľňovania nie je rovnaká, kým je k dispozícii nadbytok tuhej látky
- keď sa tuhá látka vyčerpá, množstvo uvoľnenej látky sa rýchlo zníži na nulu
- základný význam pre pravidelné uvoľňivanie majú vlastnosti membrány a veľkosť výstupného otvoru

b) prípravky matricového typu:

- ako matricový sa označuje prípravok, v ktorom je liečivo dispergované v určitom objeme polyméru (v matrici,
skelete) a zmes je lisovaa - výlisok
- polymér sa buď v biologickom prostredí nerozpúšťa, liečivo sa z neho uvoľňuje rozpúšťaním a difúziou, alebo sa v
biologickom prostredí postupne rozkladá a rozpúšťa, je biodegradovateľný a liečivo sa z neho uvoľňuje rozpúšťaním
- matricový skelet je jednoduchší a lacnejší
- uvoľňovanie liečiva je pravidelnejšie, odpadá riziko náhleho uvoľnenia a vstrebania celej dávky liečiva

180
- osobitnou skupinou prípravkov matricového typu sú bioadhezívne systémy, ktoré sú priľnavé a udržia sa v ústach,
GIT-e, v nose alebo vagíne majú schopnosť privádzať liečivo vo zvýšenej miere na miesto, v ktorom má pôsobiť

Faktory ovplyvňujúce formuláciu retardiet, ich základné typy:

1. Dôvody pre výrobu a použitie retardiet:
- pri aplikácii štandardných liekov viackrát za deň hladina liečiva v krvi kolíše pomerne v širokom rozmedzí
- v oblasti optimálnej terapeutickej koncentrácie je hladina liečiva len relatívne krátky čas (1-2 hodiny)
- prekročenie terapeutickej koncentrácie vedie k vystupňovaniu vedľajších účinkov
- pod terapeutickou koncentráciou liečivo neúčinkuje
- pri aplikácii štandardných tabliet či kapsúl sa pacient lieči len 40 – 60% času, v ktorom liek užíva
- cieľom prípravkov s riadeným uvoľňovaním je tento čas predĺžiť na 80 – 90%

Dôvody, pre ktoré sa retardety presadzujú možno zhrnúť takto:

a) zjednodušuje sa systém aplikácie - liek sa nemusí aplikovať viackrát za deň, niektoré prípravky s riadeným
uvoľňovaním (implantáty) môžu zabezpečiť prívod liečiva na veľmi dlhý čas (1 rok)
b) zjednodušením systémom aplikácie sa zväčšuje pravdepodobnosť dodržiavania stanoveného terapeutického
režimu, ochota pacienta spolupracovať s lekárom a presne ho informovať o priebehu liečenie (compliance)
c) znižuje sa riziko vedľajších a nežiadúcich účinkov
d) ak sa prípravok aplikuje na miesto alebo k miestu, kde má pôsobiť, spĺňa súčasne úlohu riadenej distribúcie liečiva
e) zdokonaľujú sa vlastnosti liečiv tým, že sa predlžuje ich životnosť a použiteľnosť
f) vytvorením prípravku s riadeným uvoľňovaním je možné získať patentovú ochranu a predĺžiť tak chránené využitie
pôvodného liečiva na dlhší čas

2. Rýchlosť uvoľňovania a dávka:

- doteraz používané prípravky uvoľňujú liečivú látku tak, že jej uvoľnené množstvo je v určitom časovom úseku
konštantné
- pri tvorbe prípravkov sa vychádza zo schémy, ktorá opisuje pohyb liečivej látky v tele

ku ka ke
a) LIEK → GIT → KRV → MOČ
ku ke
b) LIEK → KRV → MOČ →
- ku, ka, ke sú rýchlostné konštanty uvoľňovania, absorpcie a eliminácie
- limitujúcim faktorom je rýchlosť uvoľňovania (ku≤ ka) preto môžeme model zjednodušiť a rýchlosť absorpcie
neuvažovať
- keď chceme udržať konštantnú koncentráciu v určitom cieľovom tkanive, akým spôsobom sa uvoľňuje liečivá
látka z liekovej formy, aby sa vytvoril požadovaný koncentračný profil - uvoľňovanie liečivej látky kinetikou
nultého poriadku je najvýhodnejším spôsobom uvoľňovania
- ak sa má udržať konštantná koncentrácia liečivej látky, musíme ju privádzať rovnakou rýchlosťou, akou sa
eliminuje: rýchlosť vstupu = rýchlosť výstupu: k0u = ctkeVd
- ct je koncentrácie liečiva v krvi v určitom čase
- ke je rýchlostná konštanta úplnej eliminácie
- Vd je distribučný objem liečivej látky
- na určenie celkového množstva liečivej látky v prípravku sa k udržovacej dávke pripočíta ešte množstvo liečivej
látky potrebné na to, aby sa dosiahla požadovaná terapeutická koncentrácia (iniciálna dávka)

- udržovacia dávka je určená: W = Di + k0uh

- h je žiadaný čas predĺženého účinku
- W je celková dávka
- Di je iniciálna dávky
181
 - ak sa liečivá látka uvoľňuje kinetikou prvého poriadku, potom má vťah tvar:
W = Di + ctkeVd / k1u

3. Vlastnosti liečivej látky:

a) veľkosť dávky – ak jednotlivá dávka je 500 mg, nemožno pripraviť reterdetu, pretože by bola priveľká
b) rozpustnosť vo vode – veľmi dobrá, ako aj zlá rozpustnosť vo vode, sú pre predĺženie účinku nežiaduce, min.
rozpustnosť vo vode má byť 0,1 mg.ml-1, pri veľmi dobre rozpustných látkach ťažko nájsť pomocnú látku, ktorá
by ich rozpúšťanie spomaľovala, nehodia sa ani látky, ktoré sú rozpustné len v kyslom prostredí
c) rozdeľovacia konštanta – veľká hydrofília a veľká lipofília sú nevhodné, pretože také látky buď prestupujú do
tkaniva veľmi pomaly, alebo veľmi rýchlo a potom sa v tkanivách hromadia
d) stálosť liečivých látok – je potrebné aby bola liečivá látka stála vo všetkých častiach GIT, najmä v tenkom čreve
e) veľkosť molekuly – najviac Mr 500 – 700
f) absorpcia
g) rozdeľovanie – látky s veľkým distribučným objemom sa neodporúčajú
h) metabolizmus – látky, ktoré sú ľahko metabolizované, sa môžu podávať v tejto forme, ak rýchlosť metabolizácie
nie je priveľká a ak sa spôsob metabolizácie nemení pri prechode látky GIT-om
i) dĺžka účinku - s látkami s krátkym polčasom a potrebnou vysokou terapeutickou dávkou vznikne veľký,
objemný prípravok a pri látkach s dlhým biologickým polčasom je účinok už aj tak predĺžený
j) terapeutický index – látky s úzkym terapeutickým indexom a nepoužívajú

Výroba retardiet:
- využívanie akrylátov - kombinácia neutrálnych permeabilných polymérov s anionickými rozpustnými umožňuje
realizáciu žiadaného priebehu uvoľňovania
- z granulátu sa pripravia výlisky, vznikne prípravok matricového typu - liečivo sa uvoľňuje difúziou
- spoľahlivejšie riadenie uvoľňovania sa dosiahne v prípravkoch, ktoré sa skladajú z viacerých upravených jednotiek
obsahujúcich lč a PL (multi dose units) - jednotkami (entitami) sú obalené pelety, granuláty alebo kryštály
- ich obal tvorí permeabilný alebo čiastočne rozpustný lak
- po aplikácii sa rozdeľujú a liečivo sa z nich uvoľňuje kinetikou nultého poriadku
- uvoľňovanie sa predlžuje na 5-7 hod
- obalené častice veľkosti 0,2-1,0 mm je možné po pridaní 20-50% plasticky deformovateľnej pomocnej látky
zlisovať na tablety
- zvyčajnou cestou pri výrobe retardiet je kombinácia obalových látok
- kombinovať rôzne Pl na jedno jadro sa ťažko realizuje, podstatne jednoduchšie je obaľovanie jednotlivých peliet
rôznym obalovým materiálom

Príklady:
Ferronat retard – antianemikum
Nit–Ret – vazodilatans
Nitro-Mack retard - vazodilatans
Agapurin retard – vazodilatans

Hodnotenie akosti retardiet:

- stanovenie priemernej hmotnosti a hmotnosti premenlivosti, disolúcie a obsahu liečiva
- podmienky sú zhodné so skúškami predpísanými pre tablety

Mechanizmus liberácie liečiva

Zásobníkový typ
- uvoľňovanie liečiva sa riadi procesom rozpúšťania, difúzie (permeácie) alebo osmózou - ak
sa liečivo uvoľňuje na základe rozpúšťania, môže byť:

182
➢ Obal nerozpustný v žalúdku, rozpustný v tenkom čreve (liberácia je oneskorená o čas pasáže
žalúdkom)
➢ Obal rozpustný aj žalúdku aj v tenkom čreve (liberácia je možná až po jeho úplnom rozpustení,
spomalenie načasované hrúbkou obalu; obr. 6.69)
➢ Obal nerozpustný ako celok (ale obsahuje látky, ktoré sú rozpustné v GITe – tieto ovplyvňujú
porozitu v membráne = v obale vzniknú póry, ktorými do zásobníka vstupujú tráviace šťavy
a vystupuje roztok liečiva; obr. 6.70)
- liberácia na základe difúzie / permeácie – umožňuje ju priepustná membrána - liberácia liečiva
osmózou:
- Ak je membrána semipermeabilná, vstupujú tráviace šťavy do zásobníka a vzniká nasýtený
roztok liečiva s určitým osmotickým tlakom – na povrchu membrány sa vytvorí otvor, ktorým
roztok liečiva vstupuje do biofázy.
- Osmotický tlak sa ↑ prísadou osmoticky aktívnych látok – napr. NaCl, sorbitol, glukóza

Matricový typ
- liečivo je dispergované v určitom objeme polyméru
- ide o výlisok, nemá membránu
- polymér sa buď v biologickom prostredí rozpúšťa a difunduje alebo sa postupne rozkladá
(biodegradovateľné systémy polymérov) a liečivo sa uvoľňuje opäť rozpúšťaním
- matrice sú často hydrokoloidné polyméry, ktoré tvoria v hydrofilnom prostredí gél, ktorý tvorí
difúznu vrstvu, ktorú musí liečivo prekonať → oneskorený účinok

Účinok liekov s riadeným uvoľňovaním môže byť:

• Pretrvávajúci (substained release)
Iniciálnou dávkou sa vyvolá účinok, ktorý trvá dlhšie ako pri štandardnom lieku
• Predĺžený (Prolonget, Exteated, Slow)
Potrebná hladina sa udržuje postupným uvoľňovaním ďalšieho podielu lieku
• Opakovaný (Repeat)
Kopíruje stav plazmatickej hladiny pri dávkovom režime každé 4 hodiny 1 tableta
• Oneskorený (Delayed)
Až po určitom čase po aplikácii sa uvoľní 1. časť liečiva
• Riadený (controlled) / modifikovaný Môže byť hocijaký
- miestne závislé – ostane na nejakom konkrétnom mieste a tam sa uvoľňuje
- časovo závislé – za určitý čas sa uvoľní určité množstvo
- alebo sú kombinované (miestne + časovo)
- systémy uvoľňujúce liečivá v závislosti od pH a dobe prechodu GIT
- časovo závislé systémy – majú acidorezistentný obal, uvoľňuje liečivo bez ohľadu na
vyprázdňovanie žalúdka
- vonkajší obal – vstup do tenkého čreva – rozpustenie
- vnútorná vrstva – napučiava, po určitom čase sa rozpadá alebo sa rozpúšťa – špecifické
oneskorenie uvoľňovania liečiva, napr. CTDC (Colon Targeted Delivery Capsule)

Eudracol: pelety obalené pH nezávislým polymérom (Eudragit RL a RS). Na ňom je ďalší obal –
pH senzitívny polymér (Eudragit FS) – pH ˃ 7 sa rozpúšťa, cez neho sa liečivo uvoľňuje
difúziou v hrubom čreve alebo na konci tenkého čreva.

183
Pulsincap: obalený acidorezistentným obalom. Pri vyprázdení žalúdka zátka bobtná, vysúva sa,
vysunie sa až v hrubom čreve. Čas sa reguluje hrúbkou zátky (buď 4 alebo 5 hodín)

Flotujúce kapsuly – aplikujú sa po jedle a nie pred spaním

- systémy uvoľňujúce liečivo v závislosti od tlaku v GIT

PCDC – Pressure Controlled Colon Delivery Capsule

- amylóza – rezistentný škrob, myslelo sa, že je trávená pankreatickými šťavami, ale nie je →
neporušená prechádza GITom, v colóne ju štiepia amylázy
- používa sa ako obalový polymér, pripravujú sa z nej membrány rozpustné v hrubom čreve -
izoluje sa z arašidového škrobu

184
23. Liekové mikroformy. Excipienty, príprava. Liekové formy s obsahom mikroforiem

Nutnosť dodať liečivo pacientovi efektívne s minimom vedľajších účinkov ako i terapia niektorých vážnych
chorôb súčasnosti (rakovinové ochorenia a AIDS) núti farmaceutický výskum k vývoju nových liekových foriem
a terapeutických systémov.
Pozornosť pútajú najmä aplikačné systémy veľkosti nanorozmerov ako sú mikroemulzie, lipozómy
a nanočastice, najmä pre možnosť cielenej biodistribúcie liečiva a aplikáciu vo vode ťažko rozpustných liečiv.
Zmenšenie liekovej formy do veľkosti nanorozmerov má za dôsledok značné zväčšenie jej povrchu, čo má za
následok zvýšenie rozpustnosti a rýchlosti uvoľňovania liečiva z liekovej formy. Prejaví sa to vo zvýšenej
biodostupnosti najmä vo vode ťažko rozpustných liečiv, v rýchlejšom nástupe účinku, znížení dávky liečiva, toxicity
a znížení variability parametrov biodostupnosti medzi pacientmi, hlavne pri perorálne aplikovaných liekoch. Ich
veľkosť umožňuje potenciálne využitie ako liekovej formy, ktorá je schopná priviesť liečivo do cieľového orgánu,
tkaniva, bunky – na miesto jeho interakcie s organizmom.

Definícia mikroforiem
Pojmom liekové mikroformy označujeme niekoľko základnými vlastnosťami podobných (až totožných),
z častíc zložených systémov, ktoré sa významne uplatňujú najmä pri liekoch s riadeným uvoľňovaním a cielenou
distribúciou liečiva. Liekové mikroformy sú tvarované poloprodukty zložené z liečiv a pomocných látok určené
na výrobu kapsúl, tabliet či retardiet.
Vyznačujú sa:
- vhodnými fyzikálnymi vlastnosťami (vyššia hustota, pravidelnosť povrchu, výhodné tokové vlastnosti)
- umožňujú korekciu chuti liečiva
- môžu mať farebný atraktívny vzhľad
- priaznivo ovplyvňujú stálosť liečiva ochranou pred vodou, parou a vzdušným kyslíkom

Kategorizácia mikroforiem
Do skupiny liekových mikroforiem zaraďujeme:
- pelety - lipozómy
- mikrodražé - niozómy
- mikrokapsuly - farmakozómy
- nanočastice - uzáverové komplexy cyklodextrínov

Liekové formy podľa uvoľňovania liečiva delíme:

- Násobná lieková forma – želatínová kapsula naplnená mikročasticami – hlavný nástroj zdokonaľovania
technológií perorálnych liekov
- Jednodávková lieková forma – charakterizujú ju tableta, obalená tableta (obdukteta), pelety – (časticové
systémy – sú medziproduktom), retardety – ovplyvnenie liberácie liečiva

185
 1. PELETY
Pelety sú guľovité častice s vysokou tvarovou a veľkostnou homogenitou
zložené z liečiva alebo liečiva + pomocnej látky. Majú veľkosť od 0,5-2 mm. Môžu
obsahovať aj jadro a naň priliehajúci obal (vhodný polymér). Sú obyčajne
adjustované plnením do tvrdých želatínových toboliek alebo lisovaním do tabliet.
Používajú sa obaľované aj neobaľované. Nadobudli na význame v súvislosti
s rozvojom prípravkov s riadeným uvoľňovaním liečiva.
V porovnaní s konvenčnými liekovými formami (tablety, kapsuly) majú mnoho
výhod:
TECHNOLOGICKÉ:
- možný vysoký obsah účinnej látky (až 90%)
- flexibilita dávky
- možné zvýšenie stability liečiva
- možnosť podávania inkompatibilných liečiv
- tvar vhodný pre filmové obaľovanie
- možnosť riadeného uvoľňovania liečiva
FARMAKOTERAPEUTICKÉ:
- zníženie dráždivosti GIT
- transport nezávisí od vyprázdňovania žalúdka
- nižšia závislosť absorpcie od príjmu potravy
- nižšie riziko uvoľnenia celej dávky účinnej látky
- obmedzenie rizika vedľajších účinkov
- vysoká presnosť dávkovania

Možnosti výroby peliet:

A) EXTRÚZIA + SFERONIZÁCIA

Extrúzia - Ide o tvarovanie peliet plastickou deformáciou teda

tlakom plastickej hmoty cez otvory/prepážky extrúdera.
Navlhčená hmota sa rozpája pretláčaním cez dierovanú
kovovú platňu s guľatými otvormi. Zo zariadenia
vystupujú povrazce, ktoré sa rotujúcim nožom rozdeľujú
na valčeky (extrudát), ktoré majú hladký povrch
a dostatočnú súdržnosť. Potom sa ich tvar upravuje tzv.
sferonizáciou.

Rotačný valcový extrúder – sa skladá z dvoch valcov. Prvý valec je granulačný rotačný s otvormi, druhý je pevný
prázdny valec otáčajúci sa smerom k prvému. Pri dierovaní v dôsledku rotácie dvoch valcov sa vytvára vysoký
tlak, čo vedie k produktu s vysokou hustotou a určitou dĺžkou. Výhody: vytvorenie vysokého tlaku pri
roztrhnutí zmesi, vytvorenie vysokej hustoty produktu, neprítomnosť stojatých zón. Nevýhody: ťažkosť pri
čistení zariadenia. Je vhodný na výrobu citlivých výrobkov.
(https://www.youtube.com/watch?v=5mbvrSVzndc)

186
Sferonizácia – je proces zaoblenia ranatých ešte plasticky deformovateľných častíc extrúziou. Realizuje sa vo
sferonizéroch, strojoch podobných vysokootáčkovým odstredivkám s plnými stenami. Častice nadobúdajú
guľovitý tvar rotáciou a pôsobením odstredivej sily.
(https://www.youtube.com/watch?v=oKyaV9BocP4)

Dvojzávitové extrúdery - ide o zariadenie v ktorom sa častice formujú aj sferonizujú (Mikropelet).V závitovom
extrúderi sa skrutka otáča v bubne a materiál je tak tlačený cez otvory na konci bubna. Nasleduje sferonizácia.
Výhody: zaistenie dobrého premiešania zložiek, vysoká produktivita v nepretržitej výrobe, možnosť využitia
výrobného tepla, ľahká čistiteľnosť a zameniteľnosť vnútorných častí. Nevýhody: tvorba stojatých zón.
(https://www.youtube.com/watch?v=MExvJBD53Ko&t=196s)

B) VRSTVENIE

Ďalšou možnosťou prípravy peliet je vrstvenie roztoku, suspenzie alebo prášku liečiva na neaktívne sférické častice.
Liečivo a pomocné látky sú rozpustené alebo suspendované vo vhodnom rozpúšťadle. Kvapky roztoku alebo
suspenzie sa rozprašujú na inaktívne jadrá a vďaka kohezívnym silám kvapalných mostíkov a prítomnosti
spojiva pevne priľnú na povrch jadier. Pre vrstvenie sa používajú fluidné zariadenia, najčastejšie so spodným
nástrekom, tzv. Wurster.
(https://www.youtube.com/watch?v=QYFe0SAbvH0)

C) ROTAČNÁ AGLOMERÁCIA

K najnovším metódam prípravy peliet vrstvením liečiva na inaktívne jadrá patrí rotačná aglomerácia, ktorá využíva
fluidné centrifugálne zariadenie (rotačný granulátor) s tangenciálnym nástrekom. Princíp vrstvenia je podobný
ako u zariadenia so spodným nástrekom, avšak v rotačnom granulátore jadrá vykonávajú kratší cyklický pohyb
a častejšie sa dostávajú do oblasti nástreku, proces je efektívnejší.

D) VYUŽITÍM PELETIZAČNÉHO DISKU

Peletizačný disk – tuhá látka sa privádza do stredu taniera a postrekom sa na ňu nanáša spojivo čím sa jemné častice
zbaľujú do guľôčok, ktorých veľkosť závisí od: sklonu taniera, rýchlosti otáčania, množstva privádzaného
vlhčiva. Sformované pelety vystupujú z taniera na jeho obvode a ďalším krokom je sušenie peliet.
(https://www.youtube.com/watch?v=nQD8sojqNy0)

Pomocné látky pri výrobe peliet:

a) plnivo: škroby, sacharóza, manitol, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mykrokryštalická celulóza 50-90%,
laktulóza 50-90% - liečivo sa dáva na úkor laktózy 50-90%
b) vlhčivo (nie je definované koľko): hydroxymetylcelulóza, metylcelulóza, akryláty (ako pri granulátoch),
polyvinylpyrolidón (PVP), škrob
c) kĺzne a antiadhezívne látky: stearany, mastenec
d) obal: celulóza a akryl deriváty, polyméry. Závisí od druhu peliet.

2. MIKRODRAŽÉ

187
 Mikrodražé sú obalené pelety. Možno v nich rozoznať jadro
(peletu) a obal. Získavajú sa z peliet nanášaním obalu z pomocných
látok. Pomocné látky a technika ich nanášania sú zhodné s látkami
a postupmi používanými pri výrobe obduktiet. Veľkosť mikrodražé je
v oblasti milimetrov.
Mikrodražé sa vyrábajú obaľovaním primárnych častíc polymérmi
vo fluidných aparatúrach. Možno povedať, že ich výroba je
v princípoch i technologicky zhodná s výrobou obaľovaných tabliet.
Preto pre ne platí prakticky všetko, čo platí v súvislosti s obaľovanými
tabletami.
Výroba obduktiet = mikrodražé :
1. OBAĽOVANIE V DRAŽOVACÍCH BUBNOCH:
a) obaľovanie cukrom: úprava jadier, nanášanie krycej vrstvy, nanášanie funkčných vrstiev, hladenie, farbenie,
leštenie
b) obaľovanie filmotvornými látkami
2. OBAĽOVANIE VO FLUIDNÝCH APARATÚRACH

3. MIKROKAPSULY
Mikrokapsuly sú systémy obsahujúce polymérny obal a jadro s priemerom
v rozmedzí 3 – 800 µm. Vnútorný obsah mikrokapsuly tzv. jadro môže byť
v kvapalnej, pevnej alebo plynnej forme, tvorí 10 – 90 % hmotnosti celej častice
a ovplyvňuje konečný tvar mikrokapsuly. K jadru tesne prilieha polymérny
obal, ktorá môže byť označovaný ako stena, plášť alebo membrána a má
rozličnú hrúbku. Formujú sa spravidla fázovou separáciou. Úplná mikrokapsula
sa tvorí v jednej operácie, čím sa odlišuje od mikrodražé, ktoré sa vyrábajú
obaľovaním vopred pripravených peliet. Veľkosť mikrokapsúl sa pohybuje
v oblasti mikrometrov.

Možnosti výroby mikrokapsúl:

A) KOACERVÁCIOU – FÁZOVOU SEPARÁCIOU Z VODNÉHO PROSTREDIA

Koacervácia - ide o oddelenie fáz látkami ktoré majú väčšiu afinitu k vode. Rozlišujeme jednoduchú a zloženú
(komplexnú) koacerváciu.
Jednoduchá koacervácia – pri nej sa používa jeden koloid, ktorý tvorí stenu mikrokapsúl. Koacervácia môže byť
vyvolaná:
1. roztokom vhodného elektrolytu, ktorý má vyššiu afinitu k vode (etanol, soli anorganických kyselín – síran sodný),
2. zmenou teploty a zriedením reakčnej zmesi
Zložená koacervácia – od jednoduchej sa líši tým, že sa používajú dva hydrofilné koloidy (napr. želatína a arabská
guma) s opačnými nábojmi. Koacervát vznikne ich interakciou.

188
 B) FÁZOVOU SEPARÁCIOU Z NEVODNÉHO PROSTREDIA

Na výrobu je potrebný roztok polyméru v organickom rozpúšťadle, v ktorom sa dispergujú častice tuhej alebo
kvapalnej látky, ktorá sa má obaliť. Vylučovanie polyméru na dispergovaných časticiach alebo kvapkách sa
vyvolá pridaním rozpúšťadla, v ktorom sa obalový polymér nerozpúšťa (pre výber takej kvapaliny sú užitočné
trojuholníkové fázové diagramy). Fázovú separáciu z nevodného prostredia možno vyvolať aj zmenou teploty.
Napríklad etylcelulóza, ktorá je vhodným polymérom na vytvorenie obalu, sa rozpúšťa v cyklohexáne pri
teplote 80°C. V roztoku sa disperguje samotné liečivo. Zmenou teploty, teda ochladením okolo 25°C sa polymér
vylučuje na časticiach, ktoré sa do tohto roztoku suspendovali. Vytvorené kapsuly sa oddeľujú od kvapalnej
fázy a následne sa sušia.

C) SPREJOVÝM (ROZPRAŠOVACÍM) SUŠENÍM

Sprejové (rozprašovacie) sušenie sa využíva na mikroobaľovanie

kvapalných aj tuhých látok.
- Kvapalné látky: pripraví sa emulzia + roztok polyméru (sušením
vytvára obal)
- Tuhé látky: vytvorí sa suspenzia + roztok polyméru
Obaľovací materiál (kvapalná alebo pevná látka) je teda v spojitej fáze
roztoku polyméru dispergovaná. Následným rozprašovaním do
horúceho vzduchu sa rozpúšťadlo odparuje a uvoľnený polymér
vytvára obal a výsledkom je práškový produkt s obsahom
kvapalnej/tuhej látky.
(https://www.youtube.com/watch?v=p24t77zkNvw)

D) GRAVITAČNOU A ODSTREDIVOU EXTRÚZIOU

189
Gravitačná extrúzia – prístroji na gravitačnú extrúziu sú dve rúrky. Vonkajšia obsahuje
roztok materiálu/polyméru, ktorý tvorí stenu/obal mikrokapsuly. Vnútorná zasa
roztok, ktorý sa má stať jadrom mikrokapsuly. Obidve kvapaliny vystupujú zo
spoločného ústia tak, že jedna obklopuje druhú a hneď sa rozdeľujú na kvapky,
ktoré majú účinkom medzipovrchového napätia guľatý tvar. Vytvorené kvapky sa
spevňujú v kúpeli z chladenej kvapaliny v ktorej sa polymér nerozpúšťa alebo
s ktorou reaguje a mení sa na nerozpustný produkt. Metóda je určená na formovanie
mikrokapsúl z kvapalných látok. Ak sa majú použiť tuhé látky, pripraví sa z nich
tavenina a postup je potom rovnaký ako pri kvapalných látkach. Gravitačná extrúzia
má však niektoré nedostatky. Veľkosť kapsúl je obmedzená a ani kapsuly nemajú
rovnorodý tvar. Postupne sa od nej upúšťa a tieto problémy sa odstránia, ak sa
namiesto gravitačného oddeľovania uplatní odstredivé (centrifugačné)
oddeľovanie.

(Obr. : 1 – roztok na jadro mikrokapsúl, 2 – roztok na stenu mikrokapsúl, 3 – vytvorená

mikrokapsula, 4 – chladiaci kúpel)

Odstredivá extrúzia – pri tomto oddeľovaní je možné regulovať veľkosť

mikrotoboliek priemerom ústia rúrok, rýchlosťou rotácie, rýchlosťou
prietoku kvapalín, z ktorých sa mikrotobolky tvoria. Ak sa zvýši rýchlosť
prietoku kvapalín, pri rovnakej rýchlosti otáčania a rovnakom priemere
ústia rúrok sa získavajú väčšie mikrokapsuly. Naopak, pri rovnakom
priemere ústia rúrok a rovnakej rýchlosti prietoku kvapalín, podmieni
zvýšenie rýchlosti otáčania tvorbu menších mikrotoboliek. Teda podľa
rýchlosti extrúzie možno meniť veľkosť častíc. Odstredivou extrúziou sa
vyrábajú mikrotobolky priemeru 100-200 mikrometrov.

E) POLYMERIZÁCIOU NA MEDZIPOVRCHU

Polymerizácia a polykondenzácia
na medzipovrchu sa uplatňuje pri mikroobaľovaní kvapalín. Môžu sa
obaliť aj tuhé látky, ale len tak, že sa obalí ich suspenzia a mikrokapsuly
obsahujú kvapalinu, v ktorej je tuhá látka suspendovaná. Princíp procesu
je v utvorení emulzie, v ktorej sa na fázovom rozhraní spojitej
a dispergovanej fázy stretávajú dve spolu reagujúce látky. Ich reakciou
vzniká tuhý polymér, ktorý obklopuje dispergovanú kvapalinu
(suspenziu). Vytvorené mikrokapsuly sa oddeľujú z reakčnej zmesi
sprejovým sušením, odparením, filtráciou alebo inou separačnou
technikou.
Na polymerizáciu na medzipovrchu sa používajú rôzne látky ako: polyamidy (silon), polyuretány, polysulfónamidy,
polyestery, polykarbonáty, polysulfonáty atď. Veľkosť mikrokapsúl môže byť veľmi rozdielna, uvádza sa
v hraniciach od 3 do 200 mikrometrov.

190
Pomocné látky pri výrobe mikrokapsúl
1. Filmotvorné látky - želatína, arabská guma, octan a ftalan celulózy, octan a ftalan polyvinylu, ftalan
hydroxypropylmetylcelulózy, akryl polyméry nad kyslé pH (Eudagrity), dusičnan a octan celulózy,
etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy
Tieto látky sú charakterizované:
- teplotou sklovitého prechodu (dôležitá, lebo ak by sme použili vyššiu teplotu pri formulácii, tak by obal nebol
spojitý)
- zdanlivou viskozitou
- priemernou molekulovou hmotnosťou
2. Rozpúšťadlá sa delia na:
- vodné disperzie: surelease, aquacoat, eudagrity
- organické + anorganické rozpúšťadlá
3. Zvláčňovadá, plastifikátory – ovplyvňujú odolnosť voči mechanickému namáhaniu. Tvoria ich dve skupiny:
- vonkajšie: ftaláty (dibutylftalát), trietylcitrát, deriváty glykolu, dibutyl sebakát
- vnútorné: obsahuje ich samotný použitý polymér, akryláty
4. Aditíva – sem patria tenzidy všetkých typov, nanášajú sa na jadro a zabezpečujú rozprestieranie polymérneho
filmu. Ovplyvňujú permeabilitu membrány a to podľa svojej povahy. Ak sú hydrofóbne pozorujeme vyšší
retardačný efekt. Ak sú hydrofilné - vyššia permeabilita membrány.

4. NANOČASTICE

Nanoštruktúrovaný materiál má charakteristický štruktúrny motív

s rozmerom v oblasti jednotiek až stoviek nanometrov. Je možné ich vďaka
svojej veľkosti 30 – 60 nm na subcelulárnej úrovni použiť ako liečivé
mininosiče schopné cieleného usmerňovania liečiv do orgánov, tkanív
a buniek, ktoré nie sú iným liekovým formám dostupné. Sú určené na cielené
uvoľňovanie a pôsobenie liečiva pri perorálnom, parenterálnom aj lokálnom
podaní. Podobne ako pri mikročasticiach sa rozlišujú nanokapsuly
a nanosféry.

5. LIPOZÓMY
Lipozómy sú mechúrikovité útvary (vezikuly) lamelárnej štruktúry zložené z jednej alebo viacerých dvojvrstiev
(lamiel). Samovoľne sa tvoria z disperzie fosfolipidov vo vodnom prostredí.
Ich veľkosť sa pohybuje v rozmedzí 0,6 – 2 µm s hrúbkou membrány 5 nm. Jadro aj povrch lipozómu je hydrofilný,
vnútro membrány tvoria lipofilné zvyšky mastných kyselín fosfolipidov. Sú to analógy bunkových membrán, teda sú
fyziologicky vhodné a netoxické.
K základným typom lipozómov deliacich sa podľa veľkosti vezikúl a počtu dvojvrstiev patria:
a) malé unilamelárne vezikuly : 20-50 nm, uzáverová kapacita 0,5 mol lipidov
b) veľké unilamelárne vezikuly: 60-300 nm, 200-1000 nm, uzáverová kapacita 8-14 mol lipidov
c) veľké oligolamelárne (viacvrstvové) vezikuly: 100-5000 nm, uzáverová kapacita 1-4 mol lipidov

191
Liečivo je možné umiestniť podľa jeho povahy do jadra alebo do
membrány lipozómu. Úpravou povrchu lipozómov, napr.
makrogolom sa predlžuje ich cirkulácia v krvnej plazme, čím sa
čiastočne vyriešil problém s ich vychytávaním ako cudzorodých
častíc. Používajú sa parenterálne aj lokálne. Lipozómy do značnej
miery spĺňajú požiadavky racionálnej farmakoterapie, teda
dosiahnutie terapeuticky účinných koncentrácií liečiva v mieste ich
pôsobenia v organizme pri čo najmenšom výskyte nežiaducich
reakcií až toxicity. Pri celkovom podaní umožňujú cielenú
distribúciu liečiv do postihnutých tkanív (targeting) a sú tiež využívané topicky v dermatologických a kozmetických
prípravkoch, pretože uľahčujú penetráciu liečiv do hlbších vrstiev kože a umožňujú ich výraznejšie terapeutické
pôsobenie. Lipozómy sú schopné enkapsulovať hydrofilné liečivá do svojho vodného kompartmentu a hydrofóbne
liečivá zabudovať do lipidovej membrány.

6. NIOZÓMY
= unilamelárne a multilamelárne vezikuly zložené z neiónových
tenzidov. Sú analógy lipozómov.
Používajú sa na:
- predĺženie účinku
- targeting (distribúciu) liečiv, ktorých sú nositeľmi
- nosiče liečiv na terapiu nádorov

7. FARMAKOZÓMY
= vezikulárne alebo micelárne systémy, v ktorých je liečivo
kovalentne viazané. Ich vodné disperzie koloidných rozmerov môžu
prestupovať biologickými membránami.

8. UZÁVEROVÉ KOMPLEXY CYKLODEXTRÍNOV

= molekulové inklúzie vznikajúce uzatvorením, včlenením (enkapsuláciou) hosťujúcej molekuly alebo jej časti do
molekuly cyklodextrínového hostiteľa.

192
POUŽITIE LIEKOVÝCH MIKROFORIEM :
- liekové mikroformy sú poloproduktom, z kt. sa lisujú tablety, jadrá na obalené tablety, tvoria náplň tvrdých
želatínových kapsúl
- pre svoje vlastnosti sa využívajú aj v niektorých dermálnych a parenterálnych liekových formách

DÔVODY PRE PRÍPRAVU MIKROFORIEM :

- jadro je chránené pred atmosférickými vplyvmi
- koriguje sa nepríjemná chuť liečiv
- zníži sa prchavosť silíc ak sú prítomné
- možnosť oddelenia interagujúcich liečiv
- pomáhajú obmedziť dráždivosť žalúdočnej sliznice, lebo sa rozptýlia vo väčšej ploche čím sa zníži miestna
koncentrácia liečiva
- potencovanie rýchlosti rozpúšťadla a absorpcie liečiva
- umožňuje sa riadená liberácia a targeting liečiva na žiadanom mieste GIT-u

193
24. Terapeutické systémy perorálne, transdermálne, parenterálne, očné, intrauteriné

Systém = sústava – vymedzená časť priestoru od svojho okolia oddelený myslenými alebo skutočnými stenami
(hranice systému). Systémy delíme jednak podľa ich obsahu ale aj podľa vlastností stien.
Liečivo sa pretvára na liek z dôvodu uľahčenia podania – lieky gastrointestinálne :
a) Orálne – bukálna a linguálna (sublinguálna)
b) Perorálne – vstrebávanie liečiva v žalúdku a v čreve, ide väčšinou o látky pôsobiace systémovo,
technologicky je možné absorbciu liečiva presunúť do tenkého čreva až hrubého čreva, liečivá sa dostávajú do
pečene, kde sú metabolizované (first pass efect)
Lieky na perorálne použitie:
1) Granuláty (Granulata)
- šumivé
- obalené
- acidorezistentné (gastrorezistentné)
- s riadeným uvoľňovaním
2) kapsuly (Capsulae)
- tvrdé
- mäkké
- kaps. perly
- acidorezistentné
3) kvapaliny na p.o. použitie (Liquida peroralia) – perorálne kvapky -
prášky a granuláty na p.o. roztoky a susp. (v 6. zv. Uvedené ako perorálne kvapalné lieky – Preparationes
liquidae peroralia)
- prášky a granuláty na perorálne roztoky a suspenzie
- perorálne roztoky, emulzie, suspenzie
- prášky a perorálne kvapky / sirupy
- prášky a granuláty na sirupy
4) p.o. prášky (Pulveres peroralia) –
- šumivé prášky
5) tablety (Compressi)
- neobalené
- obalené
- dispergovateľné
- gastrorezistentné
- šumivé
- rozpustné
- tbl s riadeným uvoľňovaním
- tbl na použitie v ústach
- + treba doplniť z Európskeho (viď otázku 19)
6) orálne lieky (Preparationes buccales) –
- kloktadlá
- ústne výplachy
- gingiválne roztoky
- orálne roztoky a suspenzie
- polotuhé orálne lieky
- orálne kvapky
- aerodisperzie a sublingválne aerodisperzie
- tvrdé a mäkké pastilky
- lisované pastilky

194
 - sublingválne tablety a bukálne tablety
- orálne kapsuly
- mukoadhezívne lieky
Transdermálne terapeutické systémy – realizujú definovaný prívod liečiva do kože a líšia sa od mastí dávkovaním,
ktoré pri mastiach je možno dosiahnuť len ťažko a špeciálnou úpravou vo všeobecnosti sú TTS charakterizované:
- definovaným prívodom liečiva do kože
- celkovou dodávkou liečiva TTS
- celkovým povrchom a eventuálne na ňom odlišnou plochou pre uvoľňovanie LČ
- pre LČ nepriepustnou krycou fóliou
- zásobníkom LČ
- riadiacim článkom, ktorý reguluje prívod LČ do kože
- adhéznou vrstvou citlivou na tlak
- snímateľnou ochrannou vrstvou
Transdermálne náplasti podľa SL1 – sú flexibilné (tvarovateľné) lieky rôznej veľkosti obsahujúce jedno LČ alebo
viac LČ. Sú určené na aplikáciu na neporušenú kožu, aby po prekonaní kožnej bariéry dopravili LČ do systémového
obehu.
Penetrácia je vniknutie LČ do kože a permeácia znamená prechod LČ kožou, za ktorými môže nasledovať ako
posledný stupeň resorpcia – príjem LČ do krvných alebo lymfatických ciev.
Výhody:
- takmer konštantná hladina LČ v krvi, kým je nalepený
- obídenie GIT
- redukcia metabolizmu LČ kvôli primárne chýbajúcemu first pass efectu
- dobré možnosti riadenia obmenou plochy/ dávkovania TTS
- možnosť predĺženia trvania účinku LČ s krátkym biologickým účinkom
- obmedzenie vedľajších účinkov LČ s malým terapeutickým indexom
- zlepšená kompliance pacienta – jednoduchá aplikácia
- možnosť kedykoľvek prerušiť terapiu odstránením systému z kože
Nevýhody:
- môžu vyplývať z terapeutickej schémy
- NÚ v mieste aplikácie (ovplyvňovanie kožnej flóry, rovnaké aplikačné miesto, ...)
Použitie: angina pectoris, kinetózy, odvykanie od nikotínu, bolesti a zápalu, zníženie krvného tlaku, hormonálna
substitúcia ....
TTS s uvoľňovaním riadeným membránovou permeáciou – zásobníkový princíp, pomerne konštantná liberácia,
nevýhoda – možnosť náhleho uvoľnenia LČ
TTS s uvoľňovaním riadeným matricovou difúziou – jednoduchšie, podľa matrice – s gélovou matricou, TTS,
ktoré predstavujú tuhé polymérne lamináty; sú bezpečnejšie, nedochádza k náhlemu uvoľneniu LČ
TTS s uvoľňovaním riadeným mikrozásobníkovým rozpúšťaním – sú početné 10 - 200µm veľké
mikrokompartmenty, ktoré obsahujú LČ uložené v matrici
TTS uvoľňovaním riadeným elektrickým prúdom – nie sú na farmac. Trhu, nevýhodou elektrického prúdu –
dráždenie nervov – minimum iritácii možno dosiahnuť dvjfázovými impulzmi jednosmernému prúdu
TTS s uvoľňovaním riadeným zvukom – vo vývoji sú pozadu za predtým uvedenými TTS, ultrazvukom sa môže
zvýšiť prechod LČ kožou až na 20 násobok prechodu bez použitia zvuku.
Parenterálne lieky (Parenteralia) sú sterilné, určené na podanie injekciou, infúziou alebo implementáciou do
ľudského alebo zvieracieho organizmu.
Pripravujú sa použitím materiálov a metód určených na zabezpečenie sterility, na zabránenie vniknutiu
kontaminantov, prítomnosti pyrogénov a rastu mikroorganizmov.
Pri parenteráliach sa môže vyžadovať používanie pomocných látok (excipientov), napr. na izotonizáciu lieku s krvou,
úpravu pH, zvýšenie rozpustnosti, na zabránenie deteriorácie (rozkladu) LČ alebo na dosiahnutie zodpovedajúcich

195
antimikrobiálnych vlastností – tieto látky nesmú nepriznivo ovplyvňovať terapeutický účinok, v použitých
koncentráciách nesmú pôsobiť toxicky ani lokálne dráždiť.
Rozlišujeme:
● Injekcie (sterilné roztoky, emulzie, suspenzie)
● Intravenózne infúzie
(sterilné vodné roztoky alebo emulzie s vodou v spojitej fáze, zvyčajne
Upravené na izotonické s krvou, podávané vo veľkom objeme)
● Koncentráty na injekcie a intravenózne infúzie
(sú stretilné roztoky určené na injekciu alebo infúziu po zriedení)
● Prášky na injekcie a intravenózne infúzie delenie
(sú tuhé, sterilné látky plnené do finálnych obalov, ktoré po pretrepaní podľa SL1
S predpísaným objemom sterilnej kvapaliny rýchlo vytvárajú buď číry
Roztok bez cudzorodých častíc alebo homogénnu suspenziu)
● Implantáty
(sú sterilné tuhé lieky vhodného tvaru a veľkosti na parenterálnu implantáciu
Umožňujúce uvoľňovanie LČ po dlhší čas)
(krvné deriváty, imunologické prípravky, rádiofarmaká, implantačné protézy – sa nezaraďujú do hlavného delenia ale
majú k parenteráliam veľmi blízko – do istej miery sú špecifické, môžu sa odlišovať v spôsobe výroby
a v stanovených akostných ukazovateľoch)
● Injectabilia
● Infundibilia
● Parenteralia diluenda delenie podľa ČSL 4
● Implantanda

Očné lieky (Opthalmica) – sú sterilné kvapalné, polotuhé alebo tuhé lieky. Sú určené na aplikáciu na očnú guľu, na
spojovku alebo na zavedenie do spojovkového vaku.
Rozlišujeme:
- Očné instilácie
- Očné locióny
- Prášky na očné instilácie a očné locióny (Pulveres pro oculoguttis et aquis opthalmicis)
- Polotuhé očné lieky (Ocularia semisolida)
- Očné lamely (Oculoinserta, Insertio opthalmica)
Kolýria – prípravky určené na očnú aplikáciu, sú určené na vkvapkávanie, instiláciu do oka alebo na očný výplach či
očný kúpeľ.
- Očné vody – Aquae opthalmicae
- Očné kvapky – Oculoguttae, Oculostillae, Instilatio opthalmica
Osmotický tlak vodných kolýrii – slzná tekutina má určitý tlak. Ak sa do oka aplikuje prípravok, ktorý má rovnaký
osmotický tlak ako slzy, jeho aplikácia nie je bolestivá. Hypotonické kolýria sa upravujú pomocou izotonizačnej
prísady na roztoky izotonické so slzami. Hypertonické sa neupravujú.
Bolestivosť aplikácie závisí aj na pH. Hypotonické sa na izotonické upravujú vždy, aktuálna acidita sa upravuje len,
keď je to v predpise vyslovene napísané. Oko reaguje bolestivo na roztoky, ktorých pH je nižšie ako 5,8 a vyššie
ako 11,4.
Izoacidné – majú rovnaká aktuálnu aciditu ako slzy
Euacidné – majú fyzikálne aj chemicky vhodnú aciditu pre rozp. Látky (soli alkaloidov)
Od liečiv podávaných do oka sa očakáva účinok:
1) Na povrchu (diagnostický alebo antiseptický)
2) V prednej a zadnej očnej komore – bežné liečivá, alkaloidy, ATB ...
Liečivá, ktoré prenikajú do očných komôr, sa aplikujú na povrch rohovky a spojovky. Pre penetráciu je
rozhodujúci prestup rohovkou.
196
Všeobecne sa vyžaduje, aby boli očné prípravky sterilné. Pre kolýria pripravené IPL sa vyžaduje neprítomnosť
patogénnych a nepatogénnych kmeňov. Na zabezpečenie MS sa pridávajú – boritan fenylortuťnatý, bromid
benzododecínia.
Ak je na predpise s.a. (sine antimicrobico) nesmie sa pridať antimikróbna prísada a kolýrium sa musí
sterilizovať alebo použiť filter.

Intrauterinné telieska (inzerty)

- patria k tzv. terapeutickým systémom, t.j. liekové formy ktoré umožňujú orgánovo špecificky riadené
podávanie liečiv
- hormón (napr.progesterón) je dispergovaný v silikónovom oleji
- uvoľňovanie je riadené polymérovou membránou
- plastové, kovové, alebo kovom pokryté plastové telieska, určene na vkladanie do maternice
- použitie: predovšetkým na zabránenie počatia
- pôsobenie:
● mechanicky
● uvoľňovaním iónov medi alebo steroidných liečiv (účinok kovov Cu, Ag, Au, Pt a progestin)
- spočiatku boli z kovu
● viedli niekedy k iritáciám
● boli ťažko opäť vyberateľné (riziko poranenia)
● prvé intrauterinné inzerty s obsahom liečiva:
vyvinuté firmou Alza (Progestasert) v Nemecku – krátky čas na farmaceutickom trhu
príznaky podráždenia (museli sa opäť stiahnuť)
zdokonalili sa a udržali v terapii
- moderné intrauterinné inzerty:
● kov natiahnutý vo forme špirály na plastovom teliesku sformovanom do tvaru T (kombinácia
strieborného jadra s medeným obalom a veľmi tesným vynutím)
● s obsahom steroidov sú: pružné, priliehavé, bez iritácie, vyššia antikoncepčná spoľahlivosť (5 rok.)

197
25. Stabilita a stabilizácia liekov

Lieky nie sú neobmedzene stále sústavy. Prebiehajú v nich rozkladné procesy, menia sa fyzikálne a chemické
vlastnosti, časom klesá ich biologická účinnosť. Pacient však musí dostať kvalitný liek, preto treba venovať veľkú
pozornosť stabilite liekov pri ich vývoji, výrobe a distribúcii.

Významné vlastnosti liečiva a liekov sú:

• kompatibilita
• stabilita

STABILITA liečiva a lieku je vlastnosť zachovať si v stanovených medziach, po určitú dobu a za stanovených
podmienok určité znaky akosti.

• hodnotí sa stabilitným testom

o v urč. časových intervaloch je posudzovaná zmena akosti resp. obs. účinných látok
o sú sledované rozkladné procesy a ich kinetika, pri vývoji liekov sa sleduje aj kompatibilita
jednotlivých zložiek

• mierou stability je doba použiteľnosti

o IPL: niekoľko týždňov, dní, hodín
o HVL: 2-5 rokov
o dátum výroby + doba použiteľnosti = termín expirácie (koniec použiteľnosti)
o stanovuje sa pomocou stabilitnej skúšky

Pri vývoji musí mať technológ prehľad o vlastnostiach účinnej látky a sledovať kompatibilitu LČ s PL, príp. inými
LČ. Skôr než sa začne pripravovať nový liek, pre nové LČ sa zisťujú ich fyzikálne vlastnosti a stabilita (záťažové
skúšky) a kompatibilita (skúšky kompatibility).

ZÁŤAŽOVÉ SKÚŠKY LČ.

• krátkodobé stresové skúšky
• nie sú jednoznačné predpisy (napr. chovanie LČ s vodou, kyselinami, alkáliami, oxidujúcimi, či redukujúcimi
látkami...)
• zisťuje sa odolnosť voči agresívnym látkam a fyzikálne nepriaznivým podmienkam (napr. zahriatie látky i jej
roztoku, vystavenie intenzívnemu zdroju VIS, ožiarenie UV, pôsob. kys. a zásad...)

SKÚŠKY KOMPATIBILITY
KOMPATIBILITA vyjadruje vzájomnú znášanlivosť jednotlivých zložiek lieku.
Rozdiely medzi kompatibilitou a stabilitou:
• sledovanie kompatibility je krátkodobá́ skúška (hodiny až týždne), stabilitné skúšky prebiehajú dlho (mesiace
až roky)
• kompatibilita sa týka len lieku, stabilita je sledovaná u liečiv aj liekov
• rýchlosť zmien akostných znakov lieku

INKOMPATIBILITA - neznášanlivosť urč. zložiek. Môže byť pozorovaná medzi:

• liečivami
• LČ a PL
• pomocnými látkami
Podľa príčiny a charakteru v akostných znakoch sa rozlišuje inkompabilita:
• fyzikálna / chemická
• zjavná (ľahko rozpoznateľná našimi zmyslami) / skrytá (nájdená analyt., chem. a fyz.-chem. metódami)
198
Veľmi závažné je sledovanie inkompatibilít vo viaczložkových liekoch, napr. v zložených infundibiliách.
1. fyzikálna inkompatibilita
Fyz. inkompatibilné sú zmesi látok, u kt. sa v krátkej dobe zmení niektorá fyz. veličina (vlastnosť) tak, že prípravok
nespĺňa požadovanú akosť pre urč. liek. formu.
• zmena čírosti alebo vznik zákalu pri roztokoch
o ich čírosť závisí od rozpustnosti, na pomere zložiek zmesných rozpúšťadiel (voda : lieh)
o koloidné číre disperzie, napr. hydrogély + etanol/elektrolyt = koagulácia polyméru
• zmena konzistencie
o skvapalnenie - pri pridaní väčšieho množstva mentolu, gáfru a iných l. k jednofázovej oleomasti, k
hydrogélu (etanol, elektrolyty - zníženie viskozity)
o čapíky - konzistenciu čapíkového základu znižuje peruan. balzam, ichtamol (čapíky sa nedajú
formovať, väčšia konc. suspend. liečiv zhoršuje tvarovateľnosť (čapíkovina je drobivá)
o nízka eutektická teplota – hrudkovatenie a zvhlnutie prášku (gáfor + mentol, mentol + rezorcinol)
• zhoršená tvrovateľnosť – väčšia koncentrácia suspendovaného liečiva
• narušenie požadovanej disperzie – v heterogénnych sústavách (napr. oddelovanie fáz, flotácia u suspenzií)
• silná adsorpcia LČ a PL (emulgátory, antiMB) na ďalšie zložky alebo obaly (skrytá inkompatibilita) → 
obsahu konzervantu
2. chemická inkompatibilita
- vznik zákalu, zrazeniny
- chem. reakcia s vyššou reakčnou rýchlosťou, príp. s rýchlym ustálením chem. rovnováhy (napr. acido–báz. reakcie,
prejavom je napr. vznik zrazeniny)
- kombinácia LČ a PL, ktoré spolu reagujú
-príčiny: zmena pH roztoku, vysolenie kyseliny alebo bázy, iónové reakcie rozpustených zložiek
• vplyv pH na rozpustnosť – hodnotí sa na základe rozpustnosti LČ vo vode a jeho pK (výpočet pomocou
Henderson-Hasselbachovej rovnice)
• zrazenina ako dôsledok ión. reakcií - po prekročení koncentrácie zodpovedajúcej súčinu rozpustnosti alebo po
vyzrážaní kyseliny alebo zásady inou soľou/iónom
• niektoré konzervačné látky – boritan a dusičnan fenylortuťnatý sú inkompatibilné s halogenidmi a v očných
kvapkách spôsobujú zákal, chlorid benzododecinia sa vyzráža s dusičnanmi a jodidmi

ODSTRAŇOVANIE INKOMPATIBILÍT
• úprava technologického postupu – zmena poradia rozpúsťania LČ , oddelená granulácia
• úprava pH – na dosiahnutie požadovanej rozpustnosti
• zmena koncentrácie PL
• dodanie vhodnej konštitut. PL
• výmena inkompatibilnej PL za indiferentnú
• príprava inej liekovej formy, napr. suspenzia namiesto roztoku

STABILITNÉ SKÚŠKY
Stabilitnými skúškami sa sledujú v určitom časovom rozmedzí vybrané fyzikálne, chemické, biologické a
mikrobiologické znaky akosti liečiv alebo liekov vystavených pôsobeniu určitých vonkajších vplyvov (teplota ,
svetlo, relatívna vlhkosť vzduchu=RV).
V predpísaných časových intervaloch sa hodnotia kritériá, ktoré sa môžu v priebehu skúšky meniť, ovplyvniť akosť
alebo účinok lieku.
- u liečiv aj HVL → nutné poznať ich stabilitu → doba použitelnosti, aby bola možná registrácia a výroba
- podmienky skúšania: normy, medzinárodné predpisy a liekopisy
1. ZRÝCHLENÉ
• stresovými podmienkami uchovávania sa urýchľuje chemický rozklad a fyzikálne zmeny liečiv a liekov
• pri teplote najmenej o 15 C vyššej ako je bežná skladovacia teplota
• pri 40 °C, 75 % RV, pol roka

199
 • pri 30°C, 60% RV, 1 rok
• ak liek vydrží pol roka, doba použiteľnosti je 2 roky (výpočet pomocou Arrheniovej rovnice)
2. DLHODOBÉ
• za klimatických podmienok predpísaných pre uchovávanie liečiv alebo lieku lieky – sú dôležitejšie lebo
potvrdzujú a upresňujú dobu použiteľnosti odhadnutú na základe zrýchlených testov
• skladovanie za teploty 10 – 25 °C, vlhkosť do 60 %
• vzorky pri stabilitnej skúške sa uchovávajú pri hornej hranici 25 °C – 60% a testujú sa na začiatku testu a po
3, 6, 12, 18 a 24 mesiacoch a potom v ročných intervaloch
• doba skúšania zodpovedá dobe použiteľnosti
• podrobujú sa im aj vybrané šarže v priebehu výroby, tzv. následné stabilitné skúšky
(pri menších zmenách (obaly, technológia) sú predpísané porovnávacie alebo nové dlhodobé SS)
• výsledky sa vzťahujú k danému popísanému výrobnému postupu, použitému výrobnému zariadeniu,
definovanému zloženiu lieku a príslušnému obalu
Uvedené skúšky sú požadované k registračným účelom.

Treba pri nich zohľadniť aj klimatické vplyvy pôsobiace pri skladovaní (najmä pri exportovaní lieku). Rozlišujú sa 4
klimatické pásma, ktoré sa líšia priemernou teplotou a vlhkosťou.
SKT – stredná kinetická teplota
- mierne vyššia ako priemerná hodnota
nameraných teplôt
- zavedená kvôli tomu, že rýchlostná
konštanta k rozkladných produktov nie je
lineárne závislá od teploty T.

ĎALŠIE SKÚŠKY:
• skúšky vlhkým teplom
o pri 40 °C, 75 % RV, pol roka pri 30°C, 60% RV, 1 rok (= zrýchlená stabilitná skúška)
• skúšky suchým teplom
o vlhkosť je neregulovaná, max. 60% t obyčajná 15-25°C, v termostatoch 25, 30, 35 a 45°C
(pri mastiach a aerosoliach do 35°C a čapíkoch do 30°C)
• skúška svetlom
o 3 mesiace v rozptýlenom dennom svetle, bez priameho dopadu slnečných lúčov
o hodnotenie na začiatku, po 6 týždňoch a na konci skúšky
• skúška tepelným namáhaním
o najmä pri vývoji viacfázových systémov
o 6 týždňov striedavo v cykle jedného týždňa sa pôsobí teplotou -20°C a +20°C
o hodnotí sa na začiatku a na konci skúšania

HODNOTENIE STABILITNÝCH SKÚŠOK

Liečivo a liek vyhovujú skúške, ak spĺňajú požiadavky uvedené v tabuľkách pre akostné znaky.
• Fyzikálne - zachovanie pôvodných fyzikálnych vlastností vrátane vzhľadu, zostávajú v stanovených
medziach
• Chemické - množstvo LČ., PL a rozkladných produktov je v stanovených medziach (často min. 90% učinnej
látky, min. 80% konzervačnej prísady)

200
 • Biologické - účinnosť sa nemení alebo je v stanovených medziach a nedochádza ani k zvýšeniu toxicity a
iných negatívných biologických javov
• Mikrobiologické - zostáva zachovaná požadovaná mikrobiol. čistota
+ nesmú byť pozorované ani zmeny vzhľadu , ktoré by pacientovi vadili a pôsobili by nedôveryhodne
Stabilitnej skúške nevyhovuje LČ/liek, ak je nevyhovujúci v jedinom bode predpísaného hodnotenia!
Za stály sa považuje prípravok, kt. obsahuje 90% deklarovaného množstva účinných látok a vzniknuté chemické,
fyzikálne a mikrobiologické zmeny neovplyvňujú negatívne jeho aplikáciu, BD a nezvyšujú toxicitu.
HODNOTENIE LIEKOV
Na konci každej skúšky je potrebné zhodnotenie výsledkov skúšania (stability, kompatibility, záťažové skúšanie) →
či vyhovujú alebo nie – nachádzajú sa v rozmedzí požadovaných vlastnosti za určité obdobie skúšania
1. organoleptické hodnotenie - pre všetky typy liekových foriem
o sledovať vzhľad, farebnosť, čírosť roztokov a ich zmeny
o napr. zmena povrchu tablety pri rozklade kys. acetylsalicylovej, kedy vzniká kys. salicylová, ktorá
sublimuje a na povrchu tbl tvorí kryštály a povrch je matný
2. fyzikálne skúšky – pre jednotlivé LF
o tuhé orálne lieky (tbl, obd, kaps) – disolúcia, rozpad, pevnosť, vlhkosť
o tekuté orálne lieky (rozt, susp, prášky pre rozt. a susp.) – pH, čírosť, vlhosť, hustota, roztrepateľnosť
o lieky na lokálnu aplikáciu (rozt, susp, emul, pasty, crm, ung, zásypy) – pH, veľkosť častíc,
rovnorodosť, obsah vody, viskozita...
o injektabilia a infundibilia – pH, čírosť, farba, častice, vlhkosť
3. chemické skúšky
o vznik rozpadných (rozkladných) produktov
o stanovenie obsahu účinných látok
4. biologické hodnotenie − napr pri hormónoch, ATB, kedy nevystačíme s ostatnými metódami
o aj na neprítomnosť pyrogénnych látok
5. zachovaná predpísaná mikrobiologická čistota

STABILIZÁCIA účinnej látky a liekovej formy

- celú dobu použitelnosti musia zostať lieky bez podstatnej zmeny fyzik. a farmakokinet. parametrov liekových
foriem
- ovplyvňujú sa fyzikálne, chemické, biologické a MB vlastnosti
A) FYZIKÁLNA STABILIZÁCIA:
- rôzne prejavy fyzik. nestability, pre jednotlivé prípady sa volia niektoré zo všeobecných postupov
- treba vyskúšať, protože nie vždy sú realizovateľné alebo zlepšenie stability nie je efektívne
- zmeny pre zlepšenie fyz stability:
• zmena kryštalickej štruktúry
o výber stabilnej modifikácie, skúša sa vplyv PL
• zmeny vlhkosti - obsah vody ovplyvňuje vzhľad, pevnosť a rozpadavosť tbl., mechanické vlastnosti toboliek
o obaľovanie hygroskopickej ÚL filmom/ izolujúcim materiálom (šumivé tbl. chrániť vysušovadlom)
• sublimácia, vyparovanie - zníži sa obsah účinnej látky alebo vody a liehu
o komplexácia, mikrokapsulácia, poťahovanie, obaľovanie
• zmeny disperzity, oddelovanie fáz
o výber vhodného disperz. prostredia a nepohybovať sa na hranici nasýtenosti roztoku (zabránenie
zväčšovaniu častíc)
o nestriedať skladovacie teploty (rozdelenie fáz emulzií)
o emulzie - výber emulgátora,  mezipovrch. napätia,  viskozity dispergujúceho prostredia
o suspenze -  veľkosti častíc,  viskozity prostredia a priblíženie hustôt častíc a prostredia
• kryštalizácia látky z roztoku
o príprava roztoku mimo oblasť nasýtenosti
• sorpcia lč. na PL - zpôsobujú ju adhezívne , van der Waalsové sily alebo coulombouské sily
o tenzidy anulujú nevýhodnú sorpciu konzerv. látok
201
 • zmeny viskozity - vyvolávajú stekutenie gélov, v diserzných sytémoch oddeľovanie fáz (príčina: štiepenie
dlhých molekúl gélotvorných látok, konkurenčná hydratácia iných zložiek v lieku)

B) CHEMICKÁ STABILIZÁCIA
Prejavy nestability:
1. hydrolýza liečiv
2. oxidatívne zmeny
3. fotolýza
4. racemizácia/ zmena optickej aktivity
5. ďalšie zmeny: dekarboxlácia, redukcia a polymerizácia (len ojedinele)
1. ochrana pred hydrolýzou
- najčastejšie: estery, amidy, anilidy, karbamáty, laktóny, laktámy, glykozidy
- možnosti stabilizácie:
• príprava iných LF ako vodných roztokov
• keď vodné roztoky tak:
o voľba optimálneho pH, úprava tlmivými roztokmi
o pridanie indiferentnej zložky, kt. posúva rovnováhu smerom k východzej látke (alkohol k esteru)
o odstránenie časti hydrolyz. látky z roztoku
▪ buď pridaním komplexotvornaj látky alebo tenzidu → väzba na nepolárne látky viazané v jadre
miciel (napr hydrolýza LA typu esterov sa spomalí kofeínu ako komplexotvornej látky)
▪ nahradenie časti vody menej polárnym rozpúšťadlom
▪ u acyl-transfer reakcií - oddelenie reagujúcich látok od seba
• tuhá LF:
o sušenie všetkých PL a LČ
o vylúčenie vlhkej granulácie
o použitie vhodných obalov, mikrokapsulácia lč., poťahovanie tbl.
2. ochrana pred oxidáciou
- reakcia spojená so stratou elektrónov, prijatím kyslíka alebo odobratím vodíka
- oxidáciii podliehajú hlavne zlúčeniny s násobnými väzbami (karotenoidy, nenasýtené MK, tuky, terpény, aldehydy,
vit. E, adrenalín)
- ochota oxidovať závisí na redoxnom potenciáli:
- látka se lepšie oxiduje, keď má menší redoxný potenciál
- jej oxidácia sa bude pri vyššiom pH zrýchlovať
- oxidácia vzdušným kyslíkom ovplyvňuje aj svetlo, teplo a katalyticky pôsobiace kovy
- pri oxidácií vznikajú voľné radikály → hydroperoxidy, aldehydy, ketóny, epoxidy
- možnosti ochrany:
• vylúčiť faktory, kt. oxidáciu spôsobujú, iniciujú
• použitie antioxidantov
o 1o – antioxidanty - majú nižší redox. potenciál ako LČ, ktoré majú chrániť, rychlejšie sa oxidujú,
vychytávajú kyslík
o 2o – antioxidanty - komplexotvorné látky (cyklodextríny, kys. citrónová, vínna, fosforečná)
• pri parenterálnych prípravkoch
o odstránenie kyslíka, jeho nahradením inertnými plynmi (argón, N2, H2, CO2)
o jednotlivé zložky sa rozpúšťajú pod dusíkovou atmosférou a pred zatavením sa dusíkom
odstraňuje/vyfúkne vzduch
• vo vodných roztokoch liečiv
o úprava pH na nižšie hodnoty
o skladovánie pri nižších teplotách
o bráni sa prístupu svetla
o použitie terminátorov reťazových reakcí

202
 • vplyv kovov
o nepoužívajú sa kovové kotle, potrubia
o pridáva sa komplexotvorná látka EDTA
3. ochrana pred fotolýzou
- fotolýzu spôsobuje → UV a VIS
- príklad: nitrazepam, pigmenty v obduktetách
- riešenie: vhodné obaly
4. ochrana pred zmenami optickej aktivity
- racemizácia – premena opt. aktivneho LČ na zmes enantiomérov – neaktívnu zmes = RACMÁT → zmes optických
antipód 50/50
- rýchlosť závisí od teploty roztoku a svetelných podmienok
- príklad: adrenalín
- stabilizácia:
• ochrana pred svetlom
• skladovanie za  teploty
• hľadanie optimálneho pH

5. ochrana pred ďalšími rozkladnými reakciami

dekarboxylácia - závisí od pH, R, vplyvu viacmocných katiónov
riešenie: úprava pH a komplexácia katiónov
redukcia a polymerizácia - malý výskyt, ale je nebezpečenstvo vzniku zmeny toxicity a mutagenity pri redukcii
nitroskupiny

C) ZACHOVANIE BIOLOG. AKTIVITY:

Zmena v bilogickej aktivite = výsledok fyz. a chem. zmien v hotovom lieku
- prejav zmeny/biolog. nestability je zmena toxicity liekov
1. znaky akosti
- hlavne u peptidov, hormónov, pri ktorých sa môže meniť ich sekundárna a terciárna štruktúra
• riešenie: skladovanie za ↓teploty, ochrana pred vzdušným kyslíkom, príprava vhodných LF, vhodné pH
prostredie
• nutná je skúška na pyrogenne látky, skúška dráždivosti
2. biogalenická stálosť
- jej mierou je doba, počas ktorej sa nezmení BD účinnej látky z lieku → informuje o nej nezmenená účinnosť lieku
- zisťuje sa metódami in vitro, ak treba aj in vivo
- pri tbl. a tobolkách sa hodnotí disolúciou rýchlosť uvolnenia a rozpúšťania lč. z lieku
- na zmeny v BD upozorní aj zmena doby rozpadavosti, iná teplota a doba topenia a doba úplnej deformácie/
rozpúšťanie čapíkov
- pri menej zložitých LF závisi BD od veľkosti častíc a ich povrchu, polymorfie, rozp. lč.
- pri terapeut. systémoch závisí BD od vlastností ďalších PL a riadiacej mriežky
- zmeny biogalenických vlastností počas skladovania môžeme odhaliť metódami in vitro a potvrdiť in vivo

D) MIKROBIOLOGICKÁ STABILITA
- pri výrobe a skladovaní sú lieky vystavené riziku MB kontaminácie baktériami, kvasinkami a plesňami → porušenie
akosti lieku (rozklad LČ,PL)
- MB skúšky sa vykonávajú popri dlhodobých stabilitných skúškach na začiatku a v ročných intervaloch
- na zachovanie MB stability sa robia opatrenia počas výroby:
• konzervačné látky – lieky, kt. nemožno sterilizovať, alebo k liekom vo viacdávkových obaloch
• jednorázový obal (ak je to možné)

203
26. FARMACEUTICKÝ OBAL A OBALOVÉ MATERIÁLY

farmaceutická obalová technika – spôsob balenia, záverečná fáza výroby liekov

farmaceutické obaly – predmety a pomôcky z rôznych materiálov používané k formovaniu, dávkovaniu, preprave a
skladovaniu liečiv a liekov a k ochrane pred pôsobením vonkajších vplyvov
• musí byť s liečivom a liekom kompatibilný, nesmie ich znehodnocovať a ani sám sa nesmie meniť účinkom
vonkajších vplyvov
• sú integrovanou súčasťou lieku, nezúčastňujú sa však terapeutického procesu

ZÁKLADNÉ TYPY OBALOV A BALENÍ

primárne (vnútorné) – obal ktorý prichádza do bezprostredného styku s liečivým prípravkom, má stabilnú ochrannú
funkciu, zjednodušuje či umožňuje jeho aplikáciu (liekovka, tuba, ampulka).
sekundárne – uzatvára primárny spolu s príbalovým letákom prípadne s aplikačným zariadením do jedného celku
(papierová skladačka), chráni primárny obal pred poškodením, liek označuje

-nevhodný obal môže negatívne ovplyvniť stabilitu a znášanlivosť prípravku a zapríčiniť jeho pyrogenitu

ZVLÁŠTNE TYPY BALENÍ

• garančné balenie s uzávermi a detské bezpečnostné obaly a uzávery - garančné balenie: má zaisťovať
originalitu/bezpečnosť balenia t.j. s liekom nebolo žiadnym spôsobom manipulované od jeho zabalenia
• šróbovacie uzávery z plastov s garančným prstencom
• membrána v hrdle tuby – potreba perforácie uzáverom pred použitím
• blistre a stripy

FUNKCIE OBALOV
- úlohou obalu je ochrana liečivého prípravku pred fyzikálnym, chemickým a biologickým znehodnotením a to v
priebehu skladovania, transportu, distribúcie a spotreby
1. ochranná
2. ekonomická
3. komunikačná

1. ochranná funkcia - ochrana pred:

• mechanickými vplyvmi (pevnosť proti stlačeniu, nárazmi, deformáciou)
• svetelným žiarením (nepriepustnosť najmä pre UV a VIS) - absolútne nepriepustné sú
kovové obalové materiály – hliníkové tuby pre masťové prípravky, hliníkové fólie
• mikrobiologickou kontamináciou - všetky druhy obalového materiálu na výrobu primárnych
obalov sú nepriepustné pre mikroorganizmy, dôležitá je sterilizácia obalov:
• horkovzdušná sterilizácia – u skla, kovov
• sterilizácia vodnou parou pod tlakom – polypropylén, polyamidy
• sterilizácia plastov – etylénoxidom, materiál už zabalený do obalu z plastu (jednorázové
injekčné striekačky, transfúzne súpravy)
• prienikom plynov a pár - chráni pred prienikom atm. vlhkosti, kyslíka a prístupu CO2.
• permeáciou prchavých súčastí z prípravku - len u obalov z plastov
- môže ísť o permáciu rozpúšťadiel alebo aromatických látok
-môže mať za následok:
o zvýšenie koncentrácie účinnej látky znížením hmotnosti obsahu
o znehodnotenie prípravku vytekaním rozpúšťadla

204
2. ekonomická funkcia
- význam pri doprave, skladovaní, výdaji, predaji a aplikácii

3. komunikačná funkcia
- ovplyvňuje psychiku pacienta
- bezpečné a spoľahlivé užívanie
- čiarové kódy, grafické spracovanie, príbalový leták

OBALOVÉ MATERIÁLY:
Hlavné druhy sú: hliník, papier, sklo, plasty, elastoméry

HLINÍK
- výroba túb, fólií, tlakových nádob na aerodisperzie
- výhoda: malá hustota a mäkkosť, chem. odolnosť (je chránený pred koróziou)
- je nepriepustný pre plyny, vodnú paru a svetlo

SKLO A SKLENNÉ OBALY

- je tvorené SiO2 a iónmi kovov (Na, K)
- výhodami skla sú: tvrdosť, priehľadnosť, trvanlivosť, ľahká umývateľnosť, viacnásobné použitie, odolnosť voči F,
CH vplyvom, nepriepustnosť pre pary
- výroba liekoviek, ampuliek

POLYMÉRY A OBALY Z POLYMÉROV:

- výhody: malá hmotnosť, trvanlivosť, odolnosť, nerozbitnosť
- nevýhody: nie vždy sú priehľadné, nie sú vzduchotesné

PLASTY
- makromolekulové látky, kt. sú v určitom štádiu výroby elastické
• termoplasty - pôsobením tepla mäknú a po ochladení opäť tuhnú, za tepla sa tvarujú
• reaktoplasty - nemôžu sa tvarovať za tepla, uplatňujú sa ako epoxidové živice
- výhody: nerozbitnosť, nízka hmotnosť, cena, tvarovateľnosť a stlačiteľnosť
- nevýhody: priepustnosť plynov a svetla, prechod LČ a PL do obalu a opačne

Polyetylén, polypropylén, PVC, polyvinylidenchlorid, polystyrol

ELASTOMÉRY
- tuhé polymérne makromolekul. org. látky, kt. sa po tvarovej deformácii rýchlo vracajú do pôvodných rozměrov
- prírodné a synt. vulkanizované kaučuky (izoprénový, butylový, halogenované butylové k.)
- zahrievaním sa netavia, ale rozkladajú (lepivosť povrchu).

FYZIKÁLNE A CHEMICKÉ SKÚŠKY POLYMÉROV:

- robia sa buď s celým obalom alebo s výluhom
- musia mať : hladký povrch, nesmú byť cudzorodé častice, svetelná priepustnosť max. 10%, vzduchotesnosť nádob,
tepelná odolnosť pri sterilizácii
- zisťuje sa sila potrebná na prepichnutie, tesnosť po vpichu, zvyšok po spálení, odolnosť proti olejom

- na ďalšie vyhodnotenie akosti plastov sa pripravujú výluhy:

• vodný výluh
• liehový výluh
205
 • olejový výluh
-na vzorku polyméru sa vo vhodnej nádobe naleje prepísané množstvo výluhovadla, ktoré sa volí podľa charakteru
a vlastností látok, s ktorými skúšaný polymér príde do styku
-po vylúhovaní sa tekutina zleje do sterilnej nádoby, ochladí, doplní na predpísaný objem príslušným výluhovadlom
a uzatvorí inertným uzáverom
-požiadavky výluhu: čírosť, bezfarebnosť, bez chuti a zápachu, netvorí penu, bez zmeny pH, sleduje sa obsah
ťažkých kovov

BIOLOGICKÉ SKÚŠKY POLYMÉROV:

- robia sa s výluhmi
• nádoby určené na infúzne roztoky a injekčné prípravky: akútna toxicita, skúška na srdci potkana in situ,
prežívanie krysích spermií, hemolytický účinok, pyrogénne látky, intradermálna a očná dráždivosť
• obaly perorálnych a očných prípravkov a prípravkov aplikovaných na sluznicu: akútna toxicita, intradermálna
a očná dráždivosť
• obaly kožných prípravkov: akútna toxicita, intradermálna a očná dráždivosť
• ďalšie: sledovanie nepriepustnosti obalu pre mikroorganizmy, skúška sterility

OBALY PRE JEDNOTLIVÉ LF

Obaly pre prášky, želatínové tobolky, tbl., obduktety, retardety: - pretlačovacie a pásové balenie, rúrky, širokohrdlé
fľaštičky
Primárne obaly pre čapíky:- stripy (hliníkové alebo plastové fólie), blistry
Obaly pre masti, krémy a gély: - hliníkové tuby, tégliky a tuby z plastov, skla s aplikátorom
Obaly pre sterilné lieky: - ampulky, injekčné liekovky, inf. fľaše a vaky
Obaly liečivých aerodisperzií: - tlaková nádoba, ventil, rozprašovacia trubička, rozprašovacia hlava, krytka

206
27.Farmaceutická a biologická dostupnosť (absolútna a relatívna). Farmakokinetické
parametre a ich význam pri vývoji lieku. Chemická, biologická a terapeutická ekvivalencia
liekov
Biologická dostupnosť – udáva podiel (množstvo) liečiva, ktoré po podaní do organizmu v nezmenenej forme
z miesta podania dostane do systémového krvného obehu a súčasne vyjadruje aj rýchlosť tohto deja.
- BD je ukazovateľ množstva absorbovaného LČ a rýchlosti, s akou absorpcia prebieha alebo pomer množstva
LČ v systémovej cirkulácii k množstvu podanej látky
- Týka sa konkrétneho LČ v danej liekovej forme – nie LČ ako takého
- Látky v systémovom krvnom obehu po jednorazovom/opakovanom podaní LČ v určitej liekovej forme
dostávame krivku koncentrácii LČ v danom čase v obehu
- Pri 100% BD je AUC nezávislá od spôsobu podania
- BD sa hodnotí z 2 aspektov – podielom dávky LČ, ktorá sa dostala do krvného obehu a rýchlosťou,
ktorou sa tento proces uskutočňuje
Absolútna biologická dostupnosť
- Ide o porovnanie miery BD lieku po extravaskulárnom podaní s mierou BD lieku po intravaskulárnom podaní
- Porovnanie dvoch rôznych liekových foriem, resp. aplikačných ciest podania lieku
𝑨𝑼𝑪 𝒑𝒐 .𝑫 𝒊𝒗
Fabs = 𝑨𝑼𝑪 𝒊𝒗 .𝑫 𝒑𝒐 . 100

AUC – plocha pod krivkou

D – dávka

- Podiel liečiva podaného, ktorý sa dostáva do systémovej cirkulácie bez ovplyvnenia prvým prechodom pečeňou
Relatívna biologická dostupnosť
- Porovnanie BD (miery a rýchlosti) dvoch rôznych liekových foriem toho istého liečiva
- Používa sa aj na posúdenie bioekvivalencie/ porovnanie BD originálneho a generického lieku
- Bioekvivalentné sú liekové formy s identickým AUC, cmax, tmax
Biogalenika – študuje vzťah liečivých prípravkov a liekov k BD LČ a odpoveď organizmu na podaný liek.
Rozhodujúci vplyv na BD majú fyzikálne vlastnosti vplývajúce na rýchlosť uvoľnenia LČ z liekovej formy, na
rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania.
Bioekvivalencia – rovnocennosť dvoch alebo viac látok obsahujúcich rovnaké množstvo liečiv, ktoré po podaní
pokusným osobám v biorytmicky rovnocenných časových úsekoch vykazujú rovnakú biologickú dostupnosť
- In vivo – rovnaká dávka, lieková forma, tie isté osoby, za norm. podmienok sú určité koncentračné krivky
- Bioekvivalentné sú tie lieky, ktoré majú porovnávací parameter PPK, cmax, tmax, v intervale 80 – 125%
hodnoty štandardu
- Mnohé lieky s obsahom rôznych solí alebo esterov tých istých liečiv môžu vykazovať rovnakú BD, aj keď
podľa definície nie sú chemicky ani terapeuticky ekvivalentné – navrhnuté – zmena definovaného pojmu
chemicky ekvivalentná na farmaceuticky ekvivalentný
- Chemický ekvivalent – látka, ktorá obsahuje v rovnakej liekovej forme rovnaké množstvo terapeuticky
rovnako účinnej látky v zodpovedajúcich požiadavkách liekopisu
- Terapeutický ekvivalent – chem. ekvivalent s rovnakým terapeutickým účinkom. Chemický ekvivalent,
ktorý po podaní tým istým osobám v rovnakej dávke v biorytmicky rovnocenných časových úsekoch
vykazuje rovnaký terapeutický účinok
- Tie lieky, ktoré sú chem. ekvivalentné a po podaní tomu istému pacientovi v rovnakom dávkovacom režime
vyvolávajú v zásade rovnaký účinok alebo toxicitu – ich pôsobenie je približne rovnaké
207
 - Bioekvivalent – chemický ekvivalent s rovnakou biologickou dostupnosťou. Chemický ekvivalent, ktorý po
podaní tým istým jedincom v rovnakom dávkovaní v biorytmicky rovnocenných časových úsekoch má
rovnakú biologickú dostupnosť
- Tie, ktoré sú chemicky ekvivalentné a po podaní tomu istému pacientovi v tom istom dávkovacom režime
vykazujú rovnakú BD, aby sme mohli 2 lieky vyhlásiť za bioekvivalentné, nestačí len rovnaká PPK ale aj
rovnaká rýchlosť BD
Základné farmakokinetické parametre
AUC – plocha pod krivkou (Area under curve) – miera BD
Cmax – maximálna dosiahnutá koncentrácia LČ v systémovom obehu
Tmax – čas, za ktorý bola dosiahnutá cmax – rýchlosť dosiahnutia BD

Stanovenie koncentrácie LČ vo vzorke krvi, moči, plazmy alebo iného biolog. Materiálu, je možno považovať za
množstvo LČ vydelené objemom roztoku, v ktorom sa LČ nachádza rovnomerne rozptýlené a tento objem sa
nazýva distribučný objem (Vd) .
Integráciou rovnice časovej závislosti koncentrácie LČ v krvnom obehu v rozmedzí od t = 0 po t nekonečné, vznikne
vzťah, určujúci plochu pod koncentračnou krivkou, označovanú skratkou PPK alebo medzinárodne AUC – veľko
AUC/PPK je základným hodnotiacim FK parametrom lieku, pokiaľ je závislosť koncentrácie LČ v krvi na čase
vyhovujúcim spôsobom vyjadrená modelovou rovnicou, potom dosadením a integráciou dostaneme pre PPK :
𝑐 𝐷
PPK = 𝑘 = 𝑘.𝑉𝑑

Súčin Kc.Vd je tzv. totálna plazmatická clearance, definovaná ako hypotetický objem telového kompartmentu,
ktorý bol zbavený LČ za jednotku času.
AUC je kvantitatívnou mierou BD, pretože farmakologický účinok LČ závisí na jeho koncentrácii v mieste styku
s receptorom, čím je AUC väčšia, tým väčšie množstvo LČ preniklo do KO a mohlo sa dostať k receptorom.
PPK0:
Pre i.v. PPK0 = M0/Vd.ke
Pre e.v. PPK0 = F.M0/Vd. Ke
F – je relatívne množstvo aplikovanej dávky M0 LČ, ktoré sa aplikáciou dostalo do KO, nazýva sa aj BD PPK0
e.v./PPK0 i.v.
V praxi sa často využíva možnosť stanovenia BD z ustáleného stavu po opakovanej aplikácii, lebo takýto režim
aplikácie je najčastejší.

208
Oproti stanoveniu z 1 rázovej aplikácie má výhodu v tom, že:
- krivku aplikácie nie je potrebné predlžovať do nekonečna
- samotný profil krivky nad dávkovacím intervalom je možné experimentálne určiť oveľa presnejšie, lebo
hodnoty c sú oveľa vyššie ako pri 1 rázovom podaní
Nástup účinku – časový interval potrebný na to, aby c LČ v krvi dosiahla hodnotu minimálnej terapeutickej c
Trvanie účinku – časový interval, počas ktorého sa c LČ udržiava medzi min. a max. terapeutickou koncentráciou
Intenzita účinku – jej mierou je max. hodnota prekročenia min. c
Absolútna BD i.v. aplikovaného LČ – F=1

209
28. Perorálne a dermálne kvapalné LF

• Roztoky - Molekulové (pravé) – Linimenta (omývadlá)

- Koloidné (nepravé)
• Aromatické vody
• Aromatické liehy
• Sirupy
• Výluhy z drog = Extrakty, Odvary, Zápary, Tinktúry

Perorálne emulzie (o/v) – Rast. oleje, tekutý parafín, IPM, H2O s liehom
Kváziemulgátory – AG, tragant, MC
Tenzid – Polysorbát 80, Tween
Konzervanty – MP, MP + PP 1:1, 0,2% kys. sorbová

Mixtúry – H2O, arom. H2O + korigens

MC, MP, Polysorbát 80

Emulzné omývadlá – topické emulzie o/v

Suspenzné omývadlá
Mydlá
Liehové roztoky
Tekuté zásypy (Pulveres adspersori liquidi) – koncentrované 25 – 50% tuhá fáza
Mikroemulzie – koloidné NS ( p.o aj topická aplikácia)
Liečivé peny – disperzia plynu v kvapaline ( + tenzidy, mydlá)
príprava dispergáciou / kondenzáciou

dermálne ( vaginálne, rektálne)

ošetrenie zdravého alebo poraneného tkaniva / pokožky

 ROZŠÍRENÉ
Roztoky - sú tekuté prípravky, ktoré sú buď molekulovými (pravé roztoky), alebo koloidnými disperziami (nepravé
roztoky) látok rôzneho skupenstva vo vhodnom rozpúšťadle - 2 alebo viaczložkové jednofázové iónové, molekulové
alebo koloidné disperzie látok rôzneho skupenstva
Vznikajú rozpúšťaním : solvendum – zložka rozpustená – dispergovaná
solvens – rozpúšťadlo – je tá zložka, ktorá je v nadbytku

Pravé roztoky:
- sú CH a F vlastnosťami rovnorodé sústavy 2 a viac látok, vznikajú interakciou medzi rozpúšťadlom a plynnou,
kvapalnou alebo tuhou rozpúšťanou látkou
- v roztoku sú častice rozpustenej zložky a rozpúšťadla homogénne dispergované
Nepravé roztoky:
- koloidné disperzie – častice od 1 nm až 1 μm
rozdelenie: podľa afinity častíc k disperz. prostrediu
1. lyofóbne disperzie: vznikajú umelým dispergovaním látky alebo agregáciou subkoloidných častíc =>
KOLOIDNÉ SÓLY
2. lyofilné disperzie: častice interagujú s rozpúšťadlom, látka bobtná – sú homogéne
- ak sú v roztoku dispergované makromolekuly → molekulové koloidy

210
 - ak vznikli asociáciou nízkomolekulových látok → asociačné koloidy
- koloidné disperzie s nespojitou disperg. časťou – koloid. roztoky a sóly
- koloidné disperzie so spojitou disperg. časťou – gély

Aromatické vody: Aqua aromaticae

- nasýtené vodné roztoky ľahko prchavých látok (éter, silice), väčšinou s prísadou liehu, niekedy obsahujú aj iné látky
Lieh sa pridáva, aby sa čiastočne zvýšila rozpustnosť vo vode nerozpustných silíc. Obsah silíc v aromatických vodách
je nízky.
Názvy sa odvodzujú od názvov silíc – napríklad voda feniklová
Príprava:
1.) Destiláciou drogy: čerstvej/sušenej s vodnou parou
2.) Rozpúšťaním silíc: vo vode pomocou liehu 0,1 % silice v 95% liehu
3.) Riedením koncentrovanej aromatickej vody
4.) Solubilizáciou tenzidmi: výhoda – stabilita prípravku

Pomocné látky:
1.)Rozpúšťadlá – hydrofilné – voda, spiritus 95%, (Aqua purificata)
2.)Adsorbent – mastenec (deterpenizácia)
3.)Tenzidy – Polysorbat 80

Aromatické liehy:
-Spiritus aromatici
-liehové roztoky silíc alebo i niektorých ľahko prchavých látok v liehu (chloroform, gáfor, mentol)
-niekedy obsahujú aj iné liečivá
-na vnútorné aj vonkajšie použitie, priamo alebo ako zložky iných prípravkov
-uplatňujú sa ako korigenciá vôni a chute, karminatíva, spazmolytiká, derivanciá
-názvy sa odvodzujú od silice alebo inej hlavnej zložky, napr. gáfrový lieh
Príprava:
- silica alebo iná látka sa rozpúšťajú v množstve 1-5% i 10% v 96% liehu, podľa potreby sa roztok riedi vodou
a filtruje

Aromatické sirupy:
-sú to koncentrované roztoky alebo viacsýtnych alkoholov vo vode, výluhoch z drog alebo ovocných šťavách určené
na vnútorné použitie
-môže obsahovať aj rozpustené liečivé látky, farbivá, umelé sladidlá, aromatické, stabilizujúce, konzervujúce a iné
prísady v povolenom množstve
-cukry: sacharóza, Glc, invertný cukor, fruktóza
-viacsýtne alkoholy: alkoholické cukry manitol, sorbitol
-suchý sirup: (niektoré ATB) hromadne vyrábané práškové zmesi liečiv, sacharózy, zahusťovadla a stabilizačných
prísad, pridaním vody sa v čase potreby pripraví sirup
-Pripravujú sa v množstve odpovedajúcom trojmesačnej spotrebe.

Pomocné látky:
-antimikrobiálne prísady: metylparabén, (metylparabén – propylparabén 2:1), kyselina sorbová, kyselina benzoová,
benzoan sodný

Príprava:
1.) rozpúšťaním cukru alebo alkoholového cukru v rozpúšťadle
A) za tepla (Sirupus simplex)
B) za studena (Sirupus althaeae)
2.) rozpúšťaním sacharózy
211
3.) príprava zložených sirupov (pridaním liečiv, tinktúry, extraktu k jednoduchému sirupu)

Decocta – Odvar:
- prevlhčená droga sa preleje zvyšným množstvom vriacej vody a vloží sa na 30 minút do vriaceho vodného kúpeľa a
nakoniec sa prefiltruje.

Infusum – Zápar:
- prevlhčená droga sa preleje zvyšným množstvom vriacej vody a vloží sa do vriaceho kúpeľa na 5 minút, potom sa
nechá 45 minút stáť pri obyčajnej teplote a nakoniec sa prefiltruje.

Tinctuarae - Tinktúra
- sú obyčajné liehové výluhy z drog (ak je treba odtučnených) alebo liehové roztoky suchých extraktov.
Príprava:
1.) rozpúšťaním suchého extraktu - Tinctura Ipecacuanhae
2.) dlhodobou maceráciou (3-7 dní), Inoxia v pomere 20:100 - Tinctura amara a Tinctura auranti
3.) perkoláciou - Tinctura aconiti, chinae, strychni a valerianae
4.) vírivou extrakciou - Tinctura chinae, valerianae a gentianae

Extracta - Extrakty
- sú tekuté zahustené alebo suché vodné alebo liehové výluhy z drog rozdrobených na predpísaný stupeň
Príprava:
- pripravujú sa extrakciou z rastlinných alebo živočíšnych drog v rôznom pomere vylúhovadle k droge
- extrakty obsahujú viac sušiny alebo odparku ako tinktúry a teda majú i vyšší obsah účinných látok
- ako extrakčné metódy slúžia: najviac perkolácia, jednostupňová macerácia, dimacerácia i polymacerácia pri
obyčajnej i zvýšenej teploty
- takmer pre každý extrakt je podľa obsahových látok predpísané špecifické vylúhovadlo
- výluhy sa zahusťujú odparovaním vo vákuu, metódami sušiacimi rozprašovaním - uchovávajú sa chránené pred
svetlom

Perorálne emulzie
- tekuté lieky zložené z dvoch vzájomne sa nemiešajúcich alebo obmedzene sa miešajúcich tekutín, z ktorých jedna
je rozptýlená v druhej v podobe drobných kvapôčiek.
-môžu obsahovať aj iné liečivá a sú určené na vnútorné užitie

-emulzie sú spravidla opalizujúce, zakalené, nepriehľadné tekutiny

ich farba závisí od indexu lomu obidvoch fáz a od koncentrácie a veľkosti kvapiek vnútornej fázy
-väčšina emulzií má bielu alebo svetložltú farbu
-rozlišujeme: veľmi jemné s polomerom kvapiek do 2 μm
jemné s polomerom menej ako 5 μm
hrubé s polomerom viac ako 5 μm

Emulzie o/v - majú mnohé vlastnosti vody, miešajú sa s vodou a inými polárnymi kvapalinami, ale nerozpúšťajú sa
v nich.
- voda sa z nich ľahko odparuje, na koži pocit chladu, nemastné, musia sa konzervovať, vodné emulzie

Pomocné látky na perorálne emulzie typu o/v:

- rastlinné oleje, tekutý parafín, izopropylmyristát (palmitát), voda niekedy s liehom, zriedkavo s glycerolom, 70%
roztok sorbitolu alebo propylénglykolu
- kváziemulgátory (stabilizátory): arabská guma, tragant, ich zmes 1:1 alebo metylcelulóza
- tenzidy : Polysorbát 80 a iné Polysorbáty (Tweeny), estery sacharózy a lecitínu
- konzervanty: 0,3% metylparabén, 0,15% metyl a propylparabén (1:1), kyselina sorbová 0,2%
Emulgátory pre emulzie o/v:
212
-komplexné emulgátory: samoemulgujúce vosky, emulgujúci cetylstearylalkohol, Emulcera C Spofa, Polawax,
Teginacid, kombinácia Polysorbátu (Tweeny) 60 a 80 s cetylalkoholom alebo s cetylstearylalkoholom alebo s
estermi sorbitanu (Spany), mydlá trietanolamínové, draselné, sodné a amónne kombinované so stearínom

Perorálne suspenzie – Mixtúry

- heterogénne disperzné systémy, v ktorých e fázou je látka tuhá, nerozpustná v disperznom prostredí, ktorým môže
byť voda alebo aromatická voda (2 - 20% voda, aromatická voda, korigens)
-disperzie čo najjemnejších práškovaných látok v tekutom prostredí, na vnútorné použitie sú -mixtúry sa musia pred
otvorením pretrepať

Delenie podľa
veľkosti častíc: hrubé - priemer viac ako 100 μm
jemné- 0,5 μm – 100 μm
nanosuspenzie – 100 nm – 1 μm

objemu tuhej fázy: zriedené - menej ako 2% tuhej fázy

koncentrované - viac ako 10%

Topické emulzie
-tekuté emulzie určené na aplikáciu na kožu sa označujú mazivá (Linimenta) alebo emulzné omývadlá (Lotiones
emulsae)

Pomocné látky na topické emulzie:

- zloženie olejovej fázy: rastlinné oleje a tuky, uhľovodíky (tekutý parafín, vazelín), vyššie alifatické kyseliny, vosky,
izopropylmyristát, izopropylpalmitát, chloroform, benzén

- zloženie vodnej fázy: voda s prídavkom viacsýtnych alkoholov, glycerolu, propylénglykolu alebo roztoku sorbitolu
= tieto prídavky plnia aj funkciu humektanta – zvlhčovadla: pretože sú hygroskopické, zabraňujú po aplikácii emulzií
o/v úplnému odpareniu vodnej fázy a vykryštalizovaniu v nej rozpustených liečiv

Príprava a výroba emulzii:

1. Výber emulgátora:
- hodnota HLR emulgátora pre typ v/o : 3 – 6 a hodnota pre typ o/v : 8 – 14

2. Príprava fáz emulzie:

- vodná fáza sa pripraví ako roztok všetkých súčasti emulzie rozpustných vo vode, olejová fáza ako roztok všetkých
lipofilných súčastí v nepolárnej kvapaline alebo v zmesi nepolárnych tekutín
- olejová fáza sa zahreje na 65-75 oC, vodná fáza rovnako alebo o 5 stupňov viac, nesmie byť chladnejšia

3. Emulgovanie:
- emulgovanie: jedna fáza sa disperguje na kvapky a tie sa rozptyľujú v druhej
- na povrchu dispergovanej časti sa adsorbuje emulgátor
- samovoľná emulgácia alebo mechanickou energiou

4. Homogenizácia emulzie: (egalizácia)

- technologický postup, ktorým sa hrubá E zjemňuje unifikáciou veľkosti dispergovaných častí
- zväčšuje sa stupeň disperzity vnútornej fázy, čo má za následok ↑ viskozity emulzie

Vzťah tenzidu k typu emulzie –

Bancroftovo pravidlo: vonkajšou fázou emulzie sa stane tá z obidvoch kvapalín, ku ktorej má tenzid vyššiu afinitu,
tj. v ktorej sa lepšie rozpúšťa alebo disperguje!
Topické suspenzie
213
 Suspenzné omývadlá: (lotiones supensae)
- sú koncentrované suspenzie s obsahom tuhej látky do 20% vo vode, v liehu, v zmesiach vody s glycerolom alebo
propylénglykolom

Tekuté zásypy: (pulveres adspersorii liquidi)

-koncentrované tixotropné suspenzie určené na vonkajšie upotrebenie
vysušujúci účinok na koži
-obsah tuhej fázy býva až do 50% (viac ako 25%), dispergujúcim prostredím je zmes vody s glycerolom alebo
propylénglykolom

Mydlá
používajú sa ako emulgátory o/v, zmáčadlá, detergenty, solubilizátory
- silne asociujúce tenzidy
- mydlá rozpustné vo vode sú sodné, draselné, amónne alebo trolamínové soli vyšších nasýtených alif.kys.(palmitovej,
stearovej), ale aj nenasýtenej olejovej
- ako emulgátory, detergenty, solubilizátory
- ako emulgátory o/v (in situ t. zn. reakciou zásady a kyseliny v procese prípravy emulzie, zásadou býva uhličitan Na,
K, NH4OH, trietanolamín)
- HLR 18-20
Sodné a draselné mydlá sú soli slabých kyselín a silných zásad, preto ich vodné roztoky reagujú alkalicky (pH 8-8,5).
Najmenej sú alkalické roztoky trietanolamínového mydla (pH blízke 7), preto sa toto mydlo preferuje ako emulgátor.
Mydlá sú inkompatibilné s katiónovými zlúčeninami. So soľami kovov Ca2+,Mg2+ a Zn2+ reagujú za vzniku vo
vode nerozpustných mydiel a sú emulgátormi v/o.

Liečivé peny: musci medicati

- skladajú sa z veľkých objemov plynu (60-80%) dispergovaného v kvapaline
- obsahujú 1 LČ alebo viac LČ, tenzidy, ktoré zabezpečujú vytvorenie peny a iné excipienty
- sú zvyčajne určené na aplikáciu na kožu alebo na slizničné membrány
- sa zvyčajne tvoria z kvapalných prípravkov v tlakových obaloch v čase podávania
liečivé peny určené na vážne poškodenú kožu alebo na veľké otvorené rany – sterilné

Rozdelenie:
-pena guľová: vzniká, keď objem plynu v bublinách je menej ako 74% celkového objemu peny, bubliny sa navzájom
dotýkajú a nie sú deformované, tzv. pena vlhká

-pena polyedrická – pena suchá: vzniká, ak objem plynu v bublinách prekračuje 74% objemu peny, bubliny sa tesne
zhlukujú a deformujú v polyédri, viac stabilná, menej drenážuje (drenážovanie alebo odvodňovanie peny: vplyvom
gravitácie a povrchového napätia - odtekanie kvapalnej fázy z medzipriestorov pien)

214
29.Cielená biodistribúcia liečiv(targeting).Koloidné nosiče, lipozómy, mikroemulzie
a nanočastice

Užitočnosť liekových mikroforiem:

Nutnosť dodať liečivo pacientovi efektívne s minimom vedľajších účinkov ako i terapia niektorých vážnych chorôb
súčasnosti (rakovinové ochorenia a AIDS) núti farmaceutický výskum k vývoju nových liekových foriem a
terapeutických systémov.
Pozornosť pútajú najmä aplikačné systémy veľkosti nanorozmerov ako sú mikroemulzie, lipozómy a nanočastice,
najmä pre možnosť cielenej biodistribúcie liečiva a aplikáciu vo vode ťažko rozpustných liečiv.
Zmenšenie liekovej formy do veľkosti nanorozmerov má za dôsledok značné zväčšenie jej povrchu, čo má za
následok zvýšenie rozpustnosti a rýchlosti uvoľňovania liečiva z liekovej formy. Prejaví sa to vo zvýšenej
biodostupnosti najmä vo vode ťažko rozpustných liečiv, v rýchlejšom nástupe účinku, znížení dávky liečiva, toxicity
a znížení variability parametrov biodostupnosti medzi pacientmi, hlavne pri perorálne aplikovaných liekoch.
Ich veľkosť umožňuje potenciálne využitie ako liekovej formy, ktorá je schopná priviesť liečivo do cieľového
orgánu, tkaniva, bunky – na miesto jeho interakcie s organizmom.

Definícia mikroforiem:
Pojmom liekové mikroformy označujeme niekoľko základnými vlastnosťami podobných (až
totožných), z častíc zložených systémov, ktoré sa významne uplatňujú najmä pri liekoch s riadeným uvoľňovaním a
cielenou distribúciou liečiva.
Liekové mikroformy-sú tvarované poloprodukty zložené z liečiv a pomocných látok určené na výrobu kapsúl,
tabliet či retardiet.
Vyznačujú sa:
◦ vhodnými fyzikálnymi vlastnosťami (vyššia hustota,pravidelnosť povrchu, výhodné
tokové vlastnosti)
◦ umožňujú korekciu chuti liečiva
◦ môžu mať farebný atraktívny vzhľad
◦ priaznivo ovplyvňujú stálosť liečiva ochranou pred vodou, parou a vzdušným kyslíkom.

Kategorizácia mikroforiem
Do skupiny liekových mikroforiem zaradujeme:
◦ Pelety
◦ Mikrodražé
◦ Mikrokapsuly
◦ Nanočastice
◦ Lipozómy
◦ Niozómy
◦ Farmakozómy
◦ Uzáverové kompelxy cyklodextrínov
Liekové formy podľa uvoľňovania liečiva delíme:
◦ Násobná lieková forma - želatínová kapsula naplnená mikročasticami - hlavný nástroj zdokonaľovania technológií
perorálnych liekov
◦ Jednodávková lieková forma – charakterizujú ju tableta,obalená tableta (obdukteta), pelety – (časticové
systémymedziprodukt), retardety – ovplyvnenie liberácie liečiva

Lipozómy
Lipozómy sú mechúrikovité útvary (vezikuly) lamelárnej štruktúry zložené z jednej alebo viacerých dvojvrstiev
(lamiel). Samovoľne sa tvoria z disperzie fosfolipidov vo vodnom prostredí. Ich veľkosť sa pohybuje v rozmedzí 0,6
– 2 μm s hrúbkou membrány 5 nm. Jadro aj povrch lipozómu je hydrofilný, vnútro membrány tvoria lipofilné zvyšky
mastných kyselín
fosfolipidov. Sú to analógy bunkových membrán, teda sú fyziologicky vhodné a netoxické.

215
K základným typom lipozómov
deliacich sa podľa veľkosti vezikúl
a počtu dvojvrstev patria:
a) malé unilamelárne vezikuly:
20-50nm, uzáverová kapacita
0,5 mol lipidov
b) veľké unilamelárne vezikuly:
60-300nm, 200-1000nm,
uzáverová kapacita 8-14mol
lipidov
c) veľké oligolamelárne
(viacvrstvové) vezikuly: 100-
5000nm, uzáverová kapacita
1-4 mol lipidov

Typy: konvenčné, neviditeľné, imunolipozómy, katiónové

Konvenčné lipozómy
v roku 1970, príprava hydratáciou vaječných žĺtkov alebo sójových fosfolipidov
sú fyzikálne i chemicky stále, významne a výhodne sa líšia od iných koliodných disperzií
zistilo sa, že priamo pri príprave sa dá do týchto mechúrikov vpraviť vodný roztok liečiva (kapsulácia, enkapsulácia)
lipozómy sa v GIT rozkladajú
ako nosiče sa dajú vyuužiť iba pri parenterálnej aplikácii
z hľadiska plnenia sú lepšie väčšie lipozómy (multilamelárne)
koloidne stabilnejšie a parenterálne bezpečnejšie sú lipozómy čo najmenšie (50 - 100 nm)
mnohé významné liečivá sa nedajú vpraviť do lipozómu ale adsorbujú sa na ich povrch - tvorba dočasného komplexu
liečivá sa rýchlo uvoľňujú
tento predpoklad sa splnil iba čiastočne:
o lipozómy neprinášali liečivo do cieľového orgánu v dostatočnom množstve
o pretože rýchlo mizli z krvného obehu vychytávaním makrofágmi
o v pečeni a slezine je veľa fagocytov (Kuppferové bunky), na ktorých sa lipozómy ako cudzorodé látky
zachytávajú a uvoľňujú LČ
sú schopné priniesť liečivo do pečene a sleziny

Dlhodobo cirkulúce lipozómy „neviditeľné“

problém obmedzeného života konvenčných lipozómov, krátkeho biologického polčasu v rozsahu hodín sa vyriešil:
o vývojom stericky stabilizovaných lipozómov, ktoré unikjaú fagocytom
o predĺžil sa polčas na 48 hodín
o stérická zábrana sa dosiahla chemickým pripojením reťazca hydrofilného polyméru, spravidla makrogolu k
povrchu fosfolipidovej membrány
o vytvorený makrogolový obal chráni (tieni) fosfolipidovú membránu pred fagocytmi i pred vplyvom enzýmov a
bielkovín
o lipozómy cirkulujú dostatočne dlho v krvi a dostávajú sa aj do nádorového tkaniva
o tento targeting sa označuje ako pasívny
o veľkosť lipozómov 100 nm a viac
aplikácia danorubicín a doxorubicín na terapiu Kaposiho sarkómu (AIDS )

216
Katiónové lipozómy
určené k podávaniu genetického materiálu do jadra bunky
kladný náboj je lokalizovaný
o na povrchu membrány
o na pripojených reťazcoch
kladné náboje katiónových lipidov neutralizujú záporné náboje aniónových skupín vybraných sekvencií DNK t.j.
plazmidov
katiónové lipozómy sú schopné uľahčiť transfer DNA do živých buniek cicavcov

Imunolipozómy
aktívny targeting – schopnosť nosiča vyhľadať konkrétny cieľový orgán, tkanivo, bunku
na porvrch sa viažu:
o protilátky
o molekuly Ig (alebo jeho fragmenty)
usmerňujú systém lipozóm + protilátka k cieľovým bunkám v krvnom obehu
využitie je obmedzené
chýbajú dôkazy o výhodách experimentálnej terapie nádorov chemoterapeutikami
tieto systémy sú zložité
každé ochorenie vyžaduje špecifický nosič a spôsob prípravy
o riziko, že sa protilátka poruší a stratí svoju aktivitu
iná možnosť aktívneho targetingu je skutočnosť, že nádorové bunky vylučujú veľké množstvo receptorov pre LDL
lipoproteíny
vytvoria sa unilamelárne lipozómy spojené s humánnymi apolipoproteínom E, ktoré sa viažu na LDL receptory
využitie: nosiče na tergeting cytostatík

Lipozómy s orientujúcimi ligandami

alternatíva lipozómov
špecifické ligandy:
o foláty – na prívod do ovariálneho karcinómu
o specifické peptidy/ sacharidy – k cieleniu na integríny a slektíny
cieľom je
o folátový receptor – veľmi výrazný pri ovariálnom karcinóme
o adhezívne bunkové molekuly – selektíny, integríny – v metastázach
targeting s malými ligandami je výhodnejší
o ľahšia príprava
o manipulácia s nimi je jednoduchšia

Rádioaktívne označené lipozómy

99mTc, 111In, 67Ga

skúšajú sa pri zobrazovaní nádorov, abscesov, zápalov, krvácania

smerovanie rádionuklidov ovplyvňuje zloženie lipidovej membrány lipozómov
najvhodnejšie sú malé unilamelárne lipozómy
využitie:
o v diagnostike je problémové pre ich dlhodobé zotrvávanie v krvi
o predpokladá sa ich využitie aj pre selektívny prívod zobrazovacích látok

Lipozómy ako adjuvanty vakcín

imunoadjuvanciá – zvyšujú bunkovo sprostredkovanú i humorálnu imunitu
217
 lipozomálne adjuvanciá účinkujú
o pomalým uvoľňovaním v nich obsiahnutého antigénu
o pasívnym hromadením vnútri regionálnych lymfatických uzlín
ako adjuvanciá sú vhodné fosfatidylserínové lipozómy

Lipozómy s antiinfektčnými látkami

vychytávanie v pečeni a slezine
možnosť využiť pri aplikácii antiinfektív alebo iných liečiv pri chorobách týchto orgánov
lipozomálne amfotericín B
o s pasívnym targetingom v pečeni a lezine = redukovaná renálne i celková toicita
aj pri liečení leishamiózy
targeting do pľúc, dá sa obaliť o-stearoamylopektín s makrogolom
kapsulácia rifampicínu a izoniazidu - zmenšená toxicita a zvýšený účinok

Liečivo je možné umiestniť podľa jeho povahy do jadra alebo do membrány lipozómu. Úpravou povrchu lipozómov,
napr. makrogolom sa predlžuje ich cirkulácia v krvnej plazme čím sa čiastočne vyriešil problém s ich vychytávaním
ako cudzorodých častíc. Používajú sa parenterálne aj lokálne. Lipozómy do značnej miery spĺňajú požiadavky
racionálnej farmakoterapie, teda dosiahnutie terapeuticky účinných koncentrácií liečiva v mieste ich pôsobenia v
organizme pri čo najmenšom výskyte nežiaducich reakcií až toxicity. Pri celkovom podaní umožňujú cielenú
distribúciu liečiv do postihnutých tkanív (targeting) a sú tiež využívané topicky v dermatologických a kozmetických
prípravkoch, pretože uľahčujú
penetráciu liečiv do hlbších vrstiev kože a umožňujú ich výraznejšie terapeutické pôsobenie. Lipozómy sú schopné
enkapsulovať hydrofilné liečivá do svojho vodného kompartmentu a hydrofóbne liečivá zabudovať do lipidovej
membrány.

Nanočastice
Nanoštruktúrovaný materiál má charakteristický štruktúrny motív s rozmerom v oblasti jednotiek až stoviek
nanometrov. Je možné ich vďaka svojej veľkosti 60 – 30 nm na subcelulárnej úrovni použiť ako liečivé mininosiče
schopné cieleného usmerňovania liečiv do
orgánov, tkanív a buniek, ktoré nie sú iným liekovým formám dostupné. Sú určené na cielené uvoľňovanie a
pôsobenie liečiva pri perorálnom, parenterálnom aj lokálnom podaní.
Podobne ako pri mikročasticiach sa rozlišujú nanokapsuly a nanosféry

Niozómy - unilamelárne a multilamelárne vezikuly

zložené z neiónových tenzidov.
Sú analógy lipozómov. Používajú sa na:
• predĺženie účinku
• targeting (distribúciu) liečiv, ktorých sú nositeľmi
• nosiče liečiv na terapiu nádorov

218
Farmakozómy - vezikulárne alebo
micelárne systémy, v ktorých je
liečivo kovalentne viazané. Ich vodné disperzie
koloidných
rozmerov môžu prestupovať biologickými
membránami

Uzáverové komplexy
cyklodextrínov
- molekulové inklúzie vznikajúce uzatvorením,
včlenením (enkapsuláciou) hosťujúcej molekuly
alebo jej časti do molekuly
cyklodextrínového hostiteľa.

Mikroemulzie
transparentrné, opticky izotropné, termodynamicky stabilné disperzie oleja , vody a PAL
veľkosť: 10 – 10 nm (do 200 nm)
veľká solubilizačná kapacita, nízka kapacita
zloženie
o lipofilná fáza
o hydrofilná fáza
o tenzid
o kotenzid
olejová fáza
o limitujúci faktor – chemické zloženie
o alifatické uhľovodíky (hexán, dekán,..)
o syntetické estery alkoholov s vyššími nasýtenými alifatickými kyselinami
o prírodné oleje
o tekutý parafín, toluén, cykolhexán, éterické oleje
o karnaubský vosk
vodná fáza
o voda: Aqua pirificata, Aqua ad iniectabilia (Ph.Eur.)
o propyléglykol
o glycerol
o tlmivé roztoky
o fyziologické roztoky
tenzidy
o zabezpečujú “plynulosť” medzipovrchového filmu
o aniónové
aniónové mydlá
mydlá
alkylsulfónany
o katiónové
o neiónové
polysorbáty (Tweeny)
Brijy
estery sorbitanu s VAK (Spany)

219
 estery MK so sachrózou
estery VAK aPEG
o amfolytické – lecitíny
o výber
HLR
PIT – vhodný pre neiónové tenzidy (HLR sa mení s hustotou)
kotenzid
o napomáhajú zabezpečeniu plynulosti fázového rozhrania
o napomáhajú znižit medzipovrchové napätie
o alkoholy s krátkym a stredne dlhým uhľovodíkovým reťazcom (etanol, izopropylalkohol, glycerol, PEG,
propyléglykol)
MIKROEMULZIE EMULZIE
VZHĽAD transparentné zakalené
OPT. IZOTROPIA izotropné anizotropné
POVRCH. NAPÄTIE ⇓ ⇑
MIKROŠTRUKTÚRA dynamická, rozhranie fáz statická
súvislé
VEĽKOSŤ ČASTÍC 20 – 200 nm > 500 nm
STABILITA termodynamicky stabilné termodynamicky
nestabilné, rozdelenie fáz
PRÍPRAVA jednoduchá – minimálna vyžaduje sa ⇑ vstupná
vstupné energia energia
VISKOZITA ⇓ viskozia, nenewtonovské ⇑ viskozita
systémy

rozdelenie mikroemulzií
o 1. podľa štruktúry
o/v
v/o
bikontinuálne – vytvorené pri približne rovnakom množstve oleja a vody, existencia hydrofilnej a hydrofóbnej
kontinuálnej fázy
o 2. podľa použitého tenzidu
iónové
neiónové
príprava
o 1. Metóda titrácie fáz
= spontánna mikroemulzifikácia
o 2. Metóda inverzie fáz
faktory ovplyvňujúce emulzifikáciu
o teplota
o pH prostredia
o pôvod a vlastnosti tenzidu a kotenzidu
o pomer olej:tenzid, tenzid:kotenzid
o fyzikálno-chemické vlastnosti LČ
výhody mikroemulzií
o termodynamická stabilita – samoemulgované systémy
o jednoduchá príprava z hľadiska technologického postupu
o schopnosť inkorporácie hydrofilného aj lipofilného LČ súčasne
o zabezpečujú stabilitu LČ
o solubilizátory
o môžu slúžiť na prípravu koloidných terapeutických systémov
limitujúce faktory
o biokompatibilita
o použitá koncentrácia tenzidu a kotenzidu
220
 o citlivosť mikroemulzií na obsah solí
o zabezpečujú rozsah teplôt aspoň medzi 4 – 40 °C
aplikačné cesty
o topická (Capsoft-zinc pyrithione, Micromuls-clotrimazol)
o perorálna
peptidy, malé proteíny
samo-mikroemulgovateľné nosičové systémy (SMEDDS) – bezvodá mikroemulzia, izotropná disperzia
oleja, tenzidu a kotenzidu v prítomnosti vodnej fázy vytvárajú mikroemulzie o/v; často plnené do kapsúl
Sandimmum Neoral – cyklosporín A, prvá mikroemulzia vo farmaceutickej praxi
LČ dispergované v prekoncentráte z mono-, di- a triacylglycerolového kukuričného oleja, etanolu, propylénglykolu a
polyoxyl-40-hydrogenovaného ricínového oleja (Cremophor RH40) ako tnezidu
o parenterálna – len v oblasti výskumu
o očná – chloramfenikol, timolol, pilokarpín
o nosová – sumatriptan
o kozmetika – Capsoft
o veterinárna - Allermyl

221
30. Liberácia a absorpcia liečiva vo vzťahu k liekovej forme.

Liberácia (uvoľňovanie) liečiva (ďalej LČ) z lieku je začiatok farmakokinetického procesu, kt. nasleduje po podaní
lieku. Je typická predovšetkým pre tuhé perorálne lieky a využíva sa aj k riadeniu nástupu účinku a dĺžky jeho trvania.
U niektorých liekov liberácia viac-menej splýva s absorpciou. Fyzikálnou podstatou procesu liberácie je rozpúšťanie.
Perorálne lieky
• Liberácia liečiv z tuhých štandardných p.o. liekov: LČ sa uvoľňuje spôsobom, kt. zodpovedá kinetike chem.
reakcie 1. poriadku. Jeho koncentrácia v plazme postupne narastá k maximu. Aby sa potrebná koncentrácia LČ
udržala, je dôležité podávanie príslušnej dávky v pravidelných intervaloch (časté a pravidelné užívanie znižuje
komplianciu pacienta).
• Tuhé p.o. lieky s rýchlou liberáciou LČ: označujú sa FDDF alebo IRDP
- lieky schopné vytvoriť bezprostredne po aplikácii žiadúcu plazmatickú hladinu LČ, ktorá sa prejaví rýchlym
nástupom účinku
- toto je možné, keď sa LČ nachádza vo veľmi jemnej disperzii
• Tuhé p.o. lieky s predĺženým uvoľňovaním LČ: označujú sa C.R. alebo S.R. alebo príponou retard za názvom
lieku
- charakterizuje ich časovo špecifická liberácia, programovaná tak, aby sa prejavila v dlhšom trvaní účinku (8-
12 h)
- formulujú sa tak, aby uvoľnenie LČ prebehlo v súlade s kinetikou 0. poriadku, kt. charakterizuje dynamická
rovnováha medzi liberáciou LČ, jeho absorpciou a elimináciou
• Tuhé p.o. lieky s pulzným uvoľňovaním LČ: LČ sa privádza nárazovo v programovanom čase podľa potreby
organizmu
- uvoľnenie LČ z lieku je nezávislé na mieste, kde sa uskutoční (liek nevyžaduje triger špecifický pre určitú
časť GIT)

Topické prípravky
Pre dermatiká sa účinok predpokladá v rohovej (najvrchnejšej) vrstve kože. Pod rohovú vrstvu spravidla prestupujú len
LČ. Masťový základ alebo krém zostávajú v alebo nad ňou. K liberácii LČ dochádza na rozhraní rohovej vrstvy.
Roztokové masti: Liberácia LČ z nich je najväčšia pri nasýtenej koncentrácii LČ. V priebehu liberácie klesá
koncentrácia LČ v masti a zmenšuje sa aj koncentračný spád.
V suspenznej masti rozpustené LČ difunduje k rohovej vrstve a uvoľňuje sa zo základu. Po opustení základu sa poruší
rovnováha medzi rozpusteným a tuhým LČ. Rovnováha sa obnovuje tým, že sa LČ rozpúšťa tak rýchlo, ako sa
uvoľňuje. Masť je stále nasýteným roztokom LČ. Rýchlosť, akou LČ ubúda zo základu = rýchlosti prestupu LČ cez
kožu. SINK je absorpčná situácia, keď je trvalo veľký rozdiel medzi koncentráciou liečivej látky nad a pod rohovou
vrstvou.

Vplyv na liberáciu:
• interakcia LČ so základom (interakcia LČ s kožou má vplyv na absorpciu!)
• agregátový stav - suspenzia (v suspenzii liberácia závisí od veľkosti častíc) alebo roztok ( v roztokových
mastiach je dostupnosť závislá od termodynamickej aktivity LČ-roztoky by mali byť nasýtené)
Miestne špecifická liberácia:
o liberácia v ústnej dutine - LČ sa v ústnej dutine uvoľňuje z orálnych, bukálnych a sublingválnych liekov
- výhoda: ochrana pred agresívnym prostredím žalúdka
- nevýhody: straty pri prehĺtaní slín, dyskomfort pacienta
- používajú sa bioadhezívne systémy (schopnosť materiálu priľnúť k biologickému povrchu a udržať sa na ňom
určitý čas, napr. arabská guma, lektíny,...)
o liberácia v žalúdku – polymér HPMC (hypromelóza, hydroxypropyl metylcelulóza) nabobtnáva a blokuje sa
priechod LČ do tenkého čreva
- príklad: flotujúce kapsuly (želatínové kapsuly s obsahom L-DOPA)
222
 o liberácia v tenkom čreve – prekonanie agresívneho prostredia žalúdka
- liečivá chránené obalovými gastrorezistentnými eudragitmi
o liberácia v hrubom čreve – systémy, kt. uvoľňujú LČ pôsobením bakteriálnej mikroflóry, napr. amylózové
obaly v kombinácii s etylcelulózou (odolávajú enzýmom tenkého čreva, ale rozkladajú sa vplyvom
bakteriálnych amyláz v hrubom čreve)

Absorpcia LČ je proces prechodu LČ cez biologické membrány z miesta aplikácie do krvného (alebo lymfatického)
obehu. Absorpcia nadväzuje na štádium liberácie. Rýchlosť absorpcie liečiv závisí od liekovej formy, miesta aplikácie
(napr. p.o.) a od fyzikálno-chemických vlastností LČ (napr. lipofilita – vysoká lipofilita uľahčuje absorpciu)
Poznáme niekoľko absorpčných mechanizmov:
1. pasívny transport – prechod na základe difúzie riadený koncentračným gradientom
2. aktívny transport – ide o väzbu LČ na nosič a prechod vzniknutého komplexu membránou absorbujú sa tak
silné kyseliny a zásady)
3. iónovo-párový transport – pri ktorom vzn. z ionizovaných molekúl LČ neutrálne komplexy prechádzajúce
membránou pasívnou difúziou
4. uľahčený transport – pri kt. sa uplatňuje vnútorný faktor vylučovaný v žalúdku
5. filtrácia – pohyb iónov alebo neutrálnych molekúl spoločne s vodou pórmi membrány
6. pinocytóza – absorpcia tuhých častíc v podstate totožná s fagocytózou
Absorpcia liečiv vo vzťahu k liekovej forme:
a) pravé roztoky a koloidné disperzie – absorpcia LČ z roztoku je rýchlejšia, ako z liečivých prípravkov typu
hrubých disperzií
b) suspenzie – LČ sa neabsorbuje, keď nie je rozpustené, preto sa absorbuje v tej časti tráviacej rúry, v kt. sa
rozpúšťa (tenké črevo)
- absorpciu ovplyvňujú všetky tie faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť rozpúšťania:
▪ celkový povrch tuhej liečivej látky: čím sú častice menšie, tým je väčší ich celkový povrch, a tým sa
rýchlejšie rozpúšťajú
▪ viskozita dispergujúcej fázy: čím je dispergujúce prostredie viskóznejšie, tým sa v ňom molekuly LČ
pohybujú pomalšie, teda aj absorbujú pomalšie
▪ povrchové faktory na membráne: tenzidy v nízkej koncentrácii podporujú absorpciu zlepšením
zmáčanlivosti a zlepšením permeability membrán

c) emulzie – perorálne sa podávajú iba emulzie typu o/v a LČ sa z nich uvoľňuje difúziou
- rýchlosť difúzie sa dá regulovať viskozitou vonkajšej fázy a veľkosťou kvapiek vnútornej fázy emulzie
- výhodou podania lipofilnej látky v emulzii o/v je, že jej vnútornú fázu neovplyvňuje žalúdočná šťava
- liečivá z p.o. emulzií sa absorbujú v hornej časti tenkého čreva

d) nosové a ušné instilácie – absorpcia nosovou sliznicou závisí od molekulovej hmotnosti látky
- sliznicou nosa môžu permeovať liečivá rozpustné vo vode aj v tukoch; jej priepustnosť sa zvyšuje pri zápaloch
- absorpcia nosovou sliznicou je veľká, preto možno tento spôsob využiť aj na vyvolanie systémového účinku
- lieky aplikované do ucha majú miestny účinok; systémový účinok môžeme celkom vylúčiť

e) kolýriá – aplikácia liečivých prípravkov do oka je jedinou možnosťou, ako terapeuticky ovplyvniť predné očné
segmenty, pretože do kvapaliny komôr systémovo podané lieky prakticky nepreniknú
- na penetráciu LČ je rozhodujúci jeho prestup rohovkou
- LČ, kt. má preniknúť rohovkou musí mať hydrofilno-lipofilný (ambifilný) charakter
- ak sa uvoľnené LČ dostane so slzami do slzných kanálikov, môže vyvolať nečakaný systémový účinok

f) topické gélové prípravky – mierou absorpcie topicky aplikovaného LČ je jeho prestup do krvného alebo
lymfatického riečiska
223
g) aerodisperzie – liečivé aerodisperzie sa aplikujú inhalačne a externe
- biologická dostupnosť systémovo účinného liečiva podávaného inhalačne je veľmi dobrá
- pre systémový účinok pri inhalácii sú potrebné častice v optimálnom rozsahu 0,5-5µm; pre lokálnu aplikáciu
do úst a do nosa okolo 12-30µm a pre aplikáciu na kožu sú potrebné väčšie častice

h) tablety – liečivo obsiahnuté v perorálnych tabletách sa pri styku s tráviacimi šťavami uvoľňuje a podľa svojich
vlastností sa absorbuje v žalúdku alebo v tenkom čreve
- spojivá použité vo vyššej koncentrácii a klzné látky hydrofóbnej povahy dostupnosť LČ spomaľujú; látky
podporujúce rozpad a rozpúšťanie biologickú dostupnosť zlepšujú
- na absorpciu v GIT je vymedzených len niekoľko hodín a sťažujú ju rozdiely v zložení žalúdočnej a črevnej
tráviacej šťavy
- absorpcia sa komplikuje tým, že mnohé LČ sa v GIT-e rozkladajú a inaktivujú

i) čapíky – obsahujú liečivé látky, kt. pôsobia miestne alebo celkovo (pošvová aplikácia sa na podanie systémovo
pôsobiacich liečiv nevyužíva)
- fyziologické pomery (malé množstvo kvapaliny) môžu spôsobiť nedostatočnú absorpciu tých látok, ktorým
malé množstvo slizovitej kvapaliny nedostačuje na rozpustenie
- výhodu pri absorpcii majú lipofilnejšie látky, kt. sa rozpúšťajú v rektálnom slize a pre svoju lipofilitu ľahšie
prechádzajú slizničnou bariérou
- z čapíkového základu sa horšie uvoľňujú tie látky, kt. k nemu majú vyššiu afinitu (z toho vyplýva, že látky
rozpustené vo vode sa majú podávať v hydrofóbnych tukových základoch a naopak, látky rozpustné v tukoch
v hydrofilných čapíkových základoch.

224