Farmasötik Teknoloji I

ÇÖZELTİLER

Dr. Öğr. Üyesi M. K. HAYDAR

2022- 2023

1
 IÇINDEKILER
• Tanımı
• Üstünlükleri
• Sakıncaları
• Formülasyon Parametreleri
• Üretimi
• Kalite Kontrolü
• Çözelti Tipi Preparatlara Örnekler

2
 Çözelti Tanımı
Çözeltiler sıvı dozaj şekilleridir.
Içlerinde bir veya daha fazla madde çözündürülmüş olan, berrak ve
tek fazlı sistemlerdir.
Çözeltiler tek faz olarak görünmelerine rağmen aslında iki fazdan
oluşurlar’
1- molekül veya iyon düzeyinde çözünmüş madde (çözünen=solute)
2- bu maddeyi çözen sıvı faz (çözüzü=solvent) dır

Tanım olarak, sistemde az miktarda bulunan faz çözünen, çok miktarda bulunan
faz ise çözücü olarak değerlendirilir.
Eczacılıkta çok sık tercih edilen bir farmasötik dozaj şeklidir.
3
Amerikan Farmakopesi (USP 24)
“Bir veya birden fazla kimyasal maddenin, uygun bir çözücü veya
çözücü karışımı içinde çözündüğü (moleküler olarak dağıldığı) sıvı
preparatlardır.”
En yüksek

-Çözelti

-Süspansiyon
Oral yolla uygulanan dozaj şekillerine göre
- Yumuşak kapsül
biyoyararlanımın en yüksek olduğu dozaj
-Sert kapsül
şeklinden en düşük olduğu dozaj formuna
-Konvansiyonel tablet
göre bir sıralama yapılırsa;
-Kaplı tablet

En düşük

4
 ÇÖZELTİLERİN SINIFLANDIRILMASI

Çözeltilerin hazırlanmasına göre:

1. Basit karıştırma yolu ile hazırlanan çözeltiler
2. Kimyasal bir reaksiyon sonucu hazırlanan çözeltiler
3. Ekstraksiyon ile hazırlanan çözeltiler.

Kullanılan çözücüye göre:

1. Sulu çözeltiler
2. Susuz çözeltiler
§ Alkollü çözeltiler
§ Hidroalkollü çözeltiler
§ Yağlı çözeltiler
5
Kullanılış yollarına göre:

Oral çözeltiler
ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİLER
Göz, kulak, burun’a uygulanan çözeltiler
İnhalasyon çözeltileri
Ağız boşluğuna uygulanan çözeltiler
Deriye uygulanan çözeltiler
Rektal ve vaginal çözeltiler
Kontak lens çözeltileri

6
• Avrupa Farmakopesi (EP 2002)
– Oral kullanım için sıvı preparatlar
• Oral çözeltiler, emülsiyonlar ve süspansiyonlar
• Oral çözeltiler ve süspansiyonlar için tozlar ve granüller
• Oral damlalar
• Oral damlalar için tozlar
• Şuruplar
• Şuruplar için tozlar ve granüller
– Nazal preparatlar
• Nazal damlalar ve sıvı nazal spreyler
• Nazal tozlar
• Yarı-katı nazal preparatlar
• Nazal yıkama çözeltileri
• Nazal çubuklar

– Parenteral çözeltiler
7
 Çözeltiler farklı uygulama yollarına göre
formüle edilebilirler;

Ağızdan: Şuruplar, eliksirler, damlalar

Ağız ve boğaz: Ağız yıkama çözeltileri, gargaralar, boğaz spreyleri.

Vücut boşluklarına: Duşlar, enemalar, kulak damlaları, nazal spreyler

Vücut yüzeylerine: Kollodyonlar, losyonlar

29.05.2023 8
 Farmasötik Çözeltiler

Sulu Tatlı ve/veya viskoz Sulu olmayan

1. Duşlar 1. Şuruplar 1. Eliksirler

2. Enema(lavman) 2. Bal içerikli 2. Ruhlar(spirit)
3. Gargaralar 3. Müsilajlar 3. Kollodyonlar
4. Ağız çözeltileri 4. Jeller 4. Gliserinler
5. Burun çözeltileri 5. Linimentler
6. Meyve içerikli ç. 6. Yağlı vitaminler
7. Spreyler
8. Kulak çözeltileri
9. Inhalasyonlar

29.05.2023 9
 Monophasic liquid dosage forms

Internal External Parenteral

(Sterile dosage forms)

Syrups
Elixirs
Topical use Used in oral cavity Instilled into body cavity
Simple mixtures
Draughts
Pediatric drops
Linctuses
Liniments Gargles Douches
Lotions Mouthwashes Enemas

Collodions Throat paints Irrigations

Mouth sprays Ear drops

Throat sprays Nasal drops

Nasal sprays
10
Figure- Formulations
S. Bharath - Pharmaceutics 6.1 Classification of Monophasic
and Dispensing Liquid
Pharmacy-Pearson Dosage
Education (2013). Forms
80 page
e 6.1 Expression of Solubility According to Indian Pharmacopoeia

Descriptive Phrase Approximate Quantities of Solvent by

Volume (ml) for 1 Part of
Solute by Weight (1 g)
Very soluble less than 1 part
Freely soluble from 1 to 10 parts
Soluble from 10 to 30 parts
Sparingly soluble from 30 to 100 parts
Slightly soluble from 100 to 1000 parts
Very slightly soluble from 1000 to 10,000 parts
Practically insoluble more than 10,000 parts

ermination of Equilibrium Solubility

11
 Çözeltilerin Üstünlükleri

§ Katı dozaj şekillerini almada zorlanan hastaların (çocuklar ve

yaşlılar) ilaç kullanımı kolaylaştırılmış olur,

§ Absorpsiyon, katı dozaj şekilleri ile kıyaslandığında, daha

çabuktur,

§ Tekdüze dozlama mümkündür,

§ Katı dozaj şeklinde uygulandıklarında sindirim sistemini

rahatsız eden etkin maddelerin (aspirin, KCl v.s.) bu olumsuz
etkileri azaltılmış olur.
12
 Çözeltilerin Sakıncaları
§ Kimyasal açıdan daha dayanıksızdırlar; raf ömürleri kısadır,

§ Mikroorganizma üremesi mümkün olduğundan koruyucu

madde ilavesi gerekebilir,

§ Dozlamanın tekrarlanabilirliği hastaya bağlıdır (kaşık

ölçüsü),

§ Hoş olmayan tadı maskelemek daha zordur ve tatlandırıcı

madde ilavesi gerekebilir,

§ Hacimli olduklarından taşınmaları ve saklanmaları zordur;

kabın kırılması sonucu preparat tamamen kaybedilir.
13
 Çözelti tipi preparatların yapısına giren
yardımcı maddeler
I. Çözünürlüğün artırılması için kullanılan maddeler
§ pH ayarlayıcı tamponlar
§ Yardımcı çözücüler
§ Çözünürleştirici maddeler
§ Kompleks oluşturan maddeler
II. Koruyucu maddeler
§ Antimikrobiyal maddeler
§ Antioksidanlar
III. Viskozite artırıcılar
IV. Tatlandırıcı maddeler
V. Aroma sağlayan maddeler
VI. Boyalar
14
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması

II. Prezervasyon

III. Viskozite ayarlanması

IV. Tatlandırma

V. Aromanın sağlanması

VI. Renklendirme

VII. Stabilite
15
I. Çözünürlüğün artırılması

v Partikül büyüklüğü
v pH
v Kosolvan
v Dielektrik sabiti
v Yüzey aktif madde
v Kompleks oluşumu
v Hidrotropi
v Kimyasal değişim

16
v Partikül büyüklüğünün ayarlanması

– Çapı 1 µm’den büyük olan partiküllerin, büyüklük ve

şekli çözünürlüğü etkiler.

– Partikül büyüklüğü azaldıkça, çözünürlük artar.

17
v pH’nın ayarlanması

İlaç etkin maddelerinin pek çoğu zayıf asit veya zayıf

bazik yapıdadır.

Dolayısı ile bu tip etkin maddelerin çözünürlükleri,

içinde bulundukları ortamın pH’sına bağlıdır.

Bu sebeple, bir çözelti hazırlanırken, maddenin

çözünmesi için gereken en uygun pH tespit
edilmelidir.

18
• Uygun pH seçilirken dikkat edilecek konular:

§ Etkin maddenin stabilitesi olumsuz etkilenmemeli,

§ Etkin maddenin absorpsiyon özelliklerine olumsuz
etki yapmamalı,
§ Fizyolojik koşullara uygun bir aralıkta ayarlanmalı
(pH = 4 – 8)
§ Yardımcı maddelerin stabilitelerini olumsuz
etkilememeli

19
• Çözelti pH’sının ayarlanması için uygun bir tampon
çözelti belirlenmelidir:

• Tampon kapasitesi, çözelti pH’sını istenen

aralıkta tutabilecek güçte olmalıdır,

• Etkin madde stabilitesi üzerinde olumsuz etkisi

olmamalıdır,

• Preparatın koku ve rengini değiştirmemelidir.

20
Henderson-Hasselbach Eşitliği

• Zayıf asitler için:

pH = pKa + log ([D-] [H+] / [DH])

• Zayıf bazlar için:

pH = pKa + log ([DOH] / [D+][OH-])

• Toplam çözünürlük:

ST= [DH] + [D-] (asitler için)

ST= [DOH] + [D+] (bazlar için)
21
v Kosolvan eklenmesi
• Zayıf elektrolitlerin ve polar olmayan etkin maddelerin
çözünürlüklerini artırmak için formülasyona eklenen
kosolvanlar etkilerini, sulu çözelti ile hidrofobik çözünen
arasındaki yüzeylerarası gerilimi düşürerek gösterir.

• Bir maddenin birden fazla çözücü karışımındaki çözünürlüğü,

saf çözücüdeki çözünürlüğünden farklıdır.
• Ayrıca, çözücülerin oranı da çözünürlüğü etkiler.

• Sulu çözeltilerde sık kullanılan kosolvanlar:

– Etanol
– Sorbitol
– Gliserin
– Propilen glikol (PG)
22
– Polietilen glikoller (PEG)
En çok kullanılan kosolvan sistemi su/alkol ya da su ile
sorbitol, gliserin, PG ve basit şurup karışımlarıdır.

Örnek: Fenobarbitalin sudaki çözünürlüğü 1.2 g/L iken,

etanoldeki çözünürlüğü 13 g/L’dir. Bu nedenle, maddenin
alkol:su karışımındaki çözünürlüğü önceden tahmin
edilemez.
Örnek: Parasetamol, alkol-PG-şurup karışımı ile eliksir
şeklinde hazırlanmıştır.

23
• Kosolvanlar, ilacın çözünürlüğünü artırma yanında, preparatın
tadı ve kokusunu düzeltmek için kullanılan uçucu maddelerin
çözündürülmesi için de kullanılır.

• Kosolvanların seçiminde, bazı farmasötik sınırlamalar vardır:

Toksisite ve iritasyon açısından bazı çözücülerin kullanılması
sakıncalıdır.

24
Parenteral preparatlarda kullanılan sulu olmayan çözücüler, bu
preparatlar için de kullanılabilir:
– Gliserol dimetil ketol
– Gliserol formal
– Dimetil asetamid
– Hidroksietil-laktamid
– Etil laktat
– Etil karbonat
– Bütilen glikol

Ancak bu çözücüler bazan oral olarak kullanılamaz.

Örnek: dimetil asetamidin kötü koku ve tadı oral çözeltide
maskelenemez.
25
v Uygun dielektrik sabitinin belirlenmesi

• Dielektrik sabiti, bir çözücüdeki zıt yüklü iki

partikülün/molekülün ayrılması için gereken enerji miktarına
ilişkin bir çözücü özelliğidir.

• Her çözünen madde, bir ya da daha çok dielektrik sabiti değeri

olan belirli bir çözücü sisteminde, bir maksimum çözünürlük
gösterir.

• İdeal olarak, dielektrik sabiti 25 – 80 arasında olan çözücü

karışımları uygundur.

• Dielektrik sabiti birimsizdir.

26
• Maddenin çözünürlüğü, aynı dielektrik sabiti değerine sahip iki
farklı çözücü içinde çok farklı olabilir.

• Alkol veya PG gibi kosolvanlar formülasyona eklenirse,

taşıyıcının dielektrik sabiti düşer ve ilacın iyonize olmamış
şeklinin çözünürlüğü artar.

27
 v Yüzey aktif madde ilavesi
Sürfaktan çözeltisinde oluşan misellerin yüzeyine, çözünmeyen etkin
maddenin adsorbe olması sonucu çözünürlük sağlanır.

Kolesterolün sulu sabun çözeltisinde çözündürülmesi bunun en eski

örneğidir. (ıslatılabilirlik)

• Örnekler:

– Yağda çözünen vitamin fitomenadion (Vitamin K1)

, polisorbat ilavesi ile suda çözünür hale dönüştürülmüştür.

– İyodun çözünürlüğü, makrogol eterlerde artırılmıştır.

– Griseofulvin ketomakrogol ile hazırlanmıştır.

28
29
• Çözünürleştirme (solubilizasyon) ve kosolvan etkisini aynı
formülasyonda birlikte uygulamak da yararlıdır.

• Örnek: %5 kloroksilenol çözeltisi, hem potasyum risinoleat

(sürfaktan/solubilizan) hem etanol-terpineol (kosolvan)
kullanılarak formüle edilir.

• Eklenecek sürfaktanın miktarı dikkatle ayarlanmalıdır:

– Miktarı fazla olursa toksik etkiye yol açabilir.
– Ayrıca, oluşan misellerin içine etkin madde çok fazla adsorbe
olur ve biyoyararlanım azalabilir.
– Miktarı yetersiz olursa, etkin maddenin tümü çözündürülemez,
bekleme sırasında çöker.

30
Tablo 1. Eczacılıkta Kullanılan Solubilizan (Çözündürücü) Maddeler

Çözündürücü Çözünen
Polioksietilen sorbitan Asetomenafton (vitamin K4)
Tween grubu Kafein
• Tween 20 Kloramfenikol
• Tween 80
Kortizon asetat
Dijitoksin
Progesteron
Vit A, D, E ve K

31
v Kompleks oluşturulması
• Kompleks yapıcı bir ajan yardımıyla ilacın
çözünürlüğü artırılabilir veya azaltılabilir.

Digoksin-hidrokinon
100
kompleksi
80
% Çözünen

60
Digoksin
40
20
0
0 5 10 15 20

Zaman (dak)

32
v Hidrotropi : Hydrotropy, Hydrotrope
• Kompleks oluşturmaya benzeyen bir yöntemdir.

• Eklenen madde miktarı % 20 – 50 arasındadır.

• Örnekler:

– Kafeinin sodyum benzoat,

– Benzoik asidin sodyum benzoat,
– Teofilinin, sodyum asetat ve sodyum glisinat ile
çözündürülmesi

33
34
 v Kimyasal değişim
• Az çözünen pek çok etkin madde, çözünen türevlerine
dönüştürülebilir.

• Kortikosteroidler için bu yaklaşım başarıyla uygulanmıştır.

• Betametazonun sudaki çözünürlüğü 5.8 mg/100 mL’dir.

Betametazonun disodyum ester şeklinin çözünürlüğü bunun
1500 katıdır.

• Suda çözünürlüğü çok az olan fenobarbitalin sodyum tuzu

hazırlanarak sudaki çözünürlüğü artırılmıştır.

35
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması
II. Prezervasyon
III. Tatlandırma
IV. Viskozite ayarlanması
V. Aromanın sağlanması
VI. Renklendirme
VII. Stabilite

36
 II. KORUYUCU MADDELER
• Mikrobik kontaminasyon:
– Çözeltiler için önemli bir sorun oluşturur,
– Hasta için tehlikelidir,
– İlacın stabilitesini olumsuz etkiler.

• Oral olarak kullanılan çözeltilerde üreyen spesifik mikroorganizmalar:

– Salmonella türleri,
– Escherichia coli,
– Enterobakter türleri,
– Pseudomonas türleri (genellikle Ps. aeroginosa),
– Clostridium’un proteolitik türleri, ve
– Candida albicans.
37
Kontaminasyon kaynakları:

• Hammaddeler
• Kaplar
• Üretim ekipmanı
• Üretim ortamı
• Personel
• Ambalaj malzemesi
• Hastanın kendisi

38
Çözelti tipi preparatlarda kullanılacak
koruyucu maddelerin (prezervatif) özellikleri:

• Geniş spektrumlu olmalıdır,

• Etkin maddenin fiziksel ve kimyasal stabilitesini
bozmamalıdır,
• Toksik olmamalı, duyarlılığa neden olmamalıdır,
• Formülasyondaki çözücüde çözünmelidir,
• Formüldeki diğer maddelerle geçimli olmalıdır,
• Tadı ve kokusu kötü olmamalıdır,

39
• Etkili bir koruyucu sistemi, antimikrobik aktivitesini
preparatın raf ömrü boyunca korumalıdır
(Bundan emin olmak için, preparatın bitmiş ve ambalajlı şekli
üzerinde, uzun süreli stabilite çalışmaları yapılmalı, sonuçlar
mikrobiyolojik test yöntemleriyle değerlendirilmelidir),

• Koruyucu maddelerle formülasyondaki yardımcı

maddeler arasında bir etkileşme olup olmadığı iyi
araştırılmalıdır.
(Tween 80 ile parabenlerde olduğu gibi koruyucu madde,
sürfaktanın miselleri arasına adsorplanabilir).

40
Koruyucu olarak kullanılan maddeler genellikle 4 ana
gruba ayrılabilir:

1. Asidik koruyucular
2. Nötral koruyucular
3. Civalı koruyucular
4. Kuaterner amonyum bileşikleri

41
Çözeltilerde kullanılan Bazı Koruyucu Maddeler

Koruyucu Madde Konsantrasyon (%)

Asidik:Fenol 0.2-0.5
Klorokrezol 0.05-0.1
Parahidroksi benzoik asit alkil 0.001-0.1
esterleri (parabenler)
Benzoik asit ve tuzları 0.1-0.3
Borik asit ve tuzları 0.5-1.0
Sorbik asit ve tuzları 0.05-0.2
Nötral: Klorbutanol 0.5
Benzil alkol 1.0
Feniletil alkol 0.2-1.0

42
Çözeltilerde kullanılan Bazı Koruyucu Maddeler
Koruyucu Madde Konsantrasyon (%)
Civalı bileşikler
Timerosal 0.001-0.1
Fenil merküri asetat 0.002-0.005
Fenil merküri nitrat 0.002-0.005
Nitromersol 0.001-0.1

Kuaterner amonyum bileşikleri

Benzalkonyum klorür 0.004-0.02
Setilpiridinyum klorür 0.01-0.02

43
• Fenoller oral preparatlarda az kullanılırlar.

• Benzoik asit ve tuzları, hem iyi çözünmeleri

hem de antifungal ve antibakteriyel etkiyi
birlikte göstermeleri nedeniyle çok kullanılırlar.

• Metil ve propil parabenlerin karışımı da sıklıkla

kullanılır.

% 85 oranında şeker içeren şuruplarda, organizma

üzerindeki ozmotik etkinin çok fazla olması nedeniyle
bakteri üremez.
44
• Daha düşük konsantrasyonda şeker içeren şuruplara,
bakteri ürememesi için sorbitol, PEG, PG, gliserin gibi bir
poliol eklenir.

• Ağzı sıkı kapatılmış bir kapta bulunan seyreltik bir

çözeltide, çözücünün zamanla buharlaşması nedeniyle sıvı
yüzeyinde yoğunlaşmış bir tabaka oluşur. Bu tabaka
mikrobik üreme için uygun bir ortamdır.

• Bu çözeltilere ya uygun bir koruyucu eklenir, ya da % 5 -

10 oranında etanol katılarak mikrobik üreme engellenir.
Etanolün buhar basıncı suyunkinden daha fazladır ve
sıvının yüzeyi etanol ile kaplanır, böylece mikrobik üreme
engellenir.
45
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması
II. Prezervasyon
III. Tatlandırma
IV. Viskozite ayarlanması
V. Aromanın sağlanması
VI. Renklendirme
VII. Stabilite

46
III. TATLANDIRICILAR
• Doğal tadlandırıcılar
– Sukroz (şeker):
• En eski tadlandırıcıdır,
• %85 konsantrasyona kadar çözeltileri hazırlanabilir,
• Ucuz ve çok saf olarak elde edilebilir,
• pH 4 – 8 arasında fiziksel ve kimyasal olarak
dayanıklıdır,
• Genellikle sorbitol, gliserin ve diğer poliollerle birlikte
kullanılır; böylece sukrozun kristallenmesi (kapakla şişe
arasında sıkışmaya yol açar) önlenir.
– Glikoz:
• Sıvı glikoz yapışkan özelliktedir,
• Çözeltiye tad ve kıvam verir,
• Nişastanın hidrolizi ile elde edildiğinden içinde bir
miktar dekstroz da bulunur. 47
Bal ve melas:
Daha seyrek olarak kullanılırlar,
Preparata karakteristik bir koku ve tad verirler,
Bu maddelerin kalitesi, sağlanan kaynağa ve elde ediliş şekline
göre değişir,
Bu tür doğal maddelerin kullanılması durumunda, çok sıkı kalite
kontrol yöntemleri uygulanmalıdır.

48
 Doğal şeker yerine kullanılan tadlandırıcılar

Sorbitol, mannitol ve az olarak da gliserin (polioller)

sukrozun kullanılamayacağı durumlarda (ör: diyabet)
tercih edilebilir.

Daha az olarak hidrojene glikoz şurubu, izomalt, fruktoz

ve ksilitol de kullanılır.

49
• Yapay tadlandırıcılar
– Sakkarin (Na ve Ca tuzları):
• Şekerden 250 – 500 kat daha tatlıdır,
• Yüksek konsantrasyonda kullanıldığında ağızda acı tad
bırakabilir,
• En çok %0.2 konsantrasyonda kullanılır.
– Aspartam:
• Aspartik asit ve fenil alaninin metil esteridir,
• Şekerden 200 kat daha tatlıdır,
• Sakkarin gibi, ağızda acı tad bırakmaz,
• İyi çözünür,
• Toz halde çok dayanıklıdır,
• Çözelti halinde stabilitesi pH ve sıcaklığa bağlıdır,
• Maksimum stabilite koşulları, buzdolabında pH 3.4 – 5.0
arasındadır,
• Tad verici etkisi sakkarin, glikoz, siklamat, NaHCO3, 50
glukonat tuzları ve laktoz ile artar.
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması
II. Prezervasyon
III. Tatlandırma
IV. Viskozite ayarlanması
V. Aromanın sağlanması
VI. Renklendirme
VII. Stabilite

51
IV. VİSKOZİTE
• Viskozite artırılmasının nedeni:
– Çözeltinin damakta iyi etki bırakmasının ve
– Çözeltinin rahat bir şekilde akmasının sağlanması

• Viskozite artırmak için:

– Şeker konsantrasyonu artırılabilir,
– PVP (polivinil piroliden), selüloz türevleri gibi polimerler
eklenebilir.

– Kullanılan polimerler, geniş bir pH aralığında

dayanıklıdırlar.
52
• En çok kullanılan viskozite artırıcı polimerler:
• Metil selüloz (MC)
• Karboksimetil selüloz (CMC)
• Sodyum karboksimetil selülozdur (NaCMC)

Bunlar, % 50 alkol içeren çözeltilerde bile, çökme görülmeden

kullanılabilirler.

53
Ancak, MC dışında, Al+3, Fe+3, Ca+2 gibi çok değerlikli
iyonlarla çökerler.

MC ile, çözeltiye elektrolit veya bazı çözünen maddeler

eklenirse çökme olur.
Çökmeye neden olan elektrolit konsantrasyonu, elektrolit
tipine bağlı olarak %2 - 40 arasındadır.

Viskozite artırıcı polimerlerin, bazı organik ve inorganik

maddelerle kompleks oluşturabileceği unutulmamalıdır.

Viskoz sistemler, gastrointestinal kanalda etkin madde

absorbsiyonunu engelleyebilirler.

54
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması
II. Prezervasyon
III. Tatlandırma
IV. Viskozite ayarlanması
V. Aromanın sağlanması
VI. Renklendirme
VII. Stabilite

55
V. AROMATİZANLAR
• 4 temel tad vardır: ACI, EKŞİ, TATLI, TUZLU

• Tad duyuları, dil üzerindeki sinir uçları ile algılanır. Beyin,

tadı bileşik bir duyu olarak algılar. Çocukların tada karşı
duyarlılığı, büyüklerden daha fazladır.

• Grip olan bir kişi, koku alma duyusu azaldığından yiyecek

tadını da algılayamaz.

• İnsan taddan çok kokuya duyarlıdır. 10,000 – 30,000 arasında

tanımlanmış kokudan ancak 4000 kadarı normal bir insan
tarafından tanınabilir.

56
• Özellikle çocuklara verilecek çözeltilerde etkin maddelerin
muhtemel kötü tadı ve kokusu maskelenmelidir.

• Mentol ve kloroform formülasyona kendilerine özgü koku ve

tadlarını verirler. Ayrıca hafif anestezik etki ile tad alma
duyusunu inhibe ederler.

• Tuz olarak monosodyum glutamat daha çok gıda endüstrisinde

olmakla beraber, farmasötik endüstride de kullanılır.
• Özellikle demir içeren çözeltilerde metalik tadı engellemek
için uygundur. Pediatrik preparatlarda kullanılmaz.

57
• Koruyucu olan parabenler, tad ve koku verici
esanslarla karıştırılarak formüle eklenir.
• Aromatizanlar:
– Esanslar
– Meyve şurupları
– Aromatik eliksirler
– Bazı sentetik aromatizanlar
• Bir madde ne kadar uçucu ise o kadar keskin
kokuludur.

58
İlaç Aromatizanlar
Antibiyotik Kiraz, ananas, portakal, vanilya, çilek, tarçın

Antihistaminik Kayısı, kiraz, tarçın, üzüm, bal, şeftali, portakal

Barbitüratlar Muz, ananas, tarçın, nane, şeftali, portakal

Ekspektoranlar Anason, kayısı, kiraz, çilek, ananas, mandalina,

portakal, şeftali

Elektrolit çözeltileri Kiraz, üzüm

Geriatrikler Çilek

59
Tablo 3. Tadlara Göre Aromatizan Seçimi
Maskelenecek Tad Önerilen Aromatizan

Tuzlu Karamela, kayısı, şeftali, vanilya, kekik

En uygun taşıyıcı tarçın şurubu

Acı Çikolata, dağ çileği, nane, anason, ceviz

En uygun taşıyıcı kakao şurubu

Tatlı Meyve esansları, vanilya

Ekşi Limon, meyan, ahududu
Yağlı tad Nane esansı, limon, portakal

60
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması
II. Prezervasyon
III. Tatlandırma
IV. Viskozite ayarlanması
V. Aromanın sağlanması
VI. Renklendirme
VII. Stabilite

61
VI. BOYALAR
• Çözelti tipi preparatların görünüşü öncelikle renk ve
berraklıklarına bağlıdır.

• Tad ve koku vericilerle de renklendirme yapılabilir;

örnek: nanenin yeşil veya mavisi, çileğin kırmızısı

• Boyaların çoğu doymamış yapıları nedeniyle kolay

parçalanırlar.

Çözeltilerde boya konsantrasyonu % 0.0005 – 0.001 arasında

olmalıdır.
Boyalar en uygun stok çözelti şeklinde kullanılırlar.

62
• Boyalar doğal veya sentetik olabilir:
– Doğal boyalar
• Karotinoidler
• Klorofiller
• Antisiyaninler
• Riboflavinler
• Karamel
• Karmen kırmızısı
• Mineral boyalar
– Sentetik boyalar
• Nitrazo boyalar
• Azo boyalar
• Ksantenler
• İndigo boyaları
• Antrakinonlar
• Ftaleinler

Sentetik boyalar, doğal boyalara göre daha dayanıklıdırlar. 63

• Boyalar:
– toksik olmamalıdır,
– Preparatın pH’sını değiştirmemelidir,
– UV radyasyonu, oksitleyici ve redükleyici maddelerden
etkilenmemelidir.

• Renk vericiler 3 gruba ayrılır:

– FD&C boyaları: besin, ilaç ve kozmetik alanında yasal
olarak kullanılabilirler.
– D&C boyaları: ilaç ve kozmetiklerde yasal olarak
kullanılabilirler.
– Harici D&C boyaları: haricen kullanılan ilaç ve
kozmetiklerde yasal olarak kullanılabilirler.

64
Berraklık: yabancı partiküller çözeltiye, formülasyon bileşenleri
veya çözücü aracılığı ile geçebilir.

Bir çözeltiyi berraklaştırmak için:

• Çöktürme,
• Santrifüjleme,
• Filtrasyon yöntemleri kullanılır. .

En uygun yöntem filtrasyondur. Oral çözeltiler için en çok

asbest veya selüloz filtreler kullanılır; ancak ilkinin kanser
yapıcı özelliğinden dolayı kullanımı sınırlandırılmıştır

65
 Formülasyon Parametreleri

I. Çözünürlüğün artırılması
II. Prezervasyon
III. Tatlandırma
IV. Viskozite ayarlanması
V. Aromanın sağlanması
VI. Renklendirme
VII.Stabilite

66
VII. Çözeltilerin Dayanıklılığı (Stabilitesi)

• Kimyasal dayanıklık

– İlaç etkin maddesinin kimyasal dayanıklılığını etkileyen

faktörler
• Saklama sırasında
– Nem
– Sıcaklık
– Işık

67
• Preparatın hazırlanması sırasında/ Çözelti içinde
– Hazırlama sıcaklığı
– pH (tamponlama kapasitesi)
– Tuz konsantrasyonu (tampon çözeltisindeki)
– Oksijen içeriği
– Etkin madde konsantrasyonu
– Yardımcı maddelerle kimyasal geçimsizlik
– Çözelti hazırlama tanklarında kontaminasyon
(kimyasal, mikrobik)

68
• Kullanım süresince
– Hastanın kullanımına bağlı olarak gelişen
faktörler
• Kontaminasyon
• Sıcaklık değişimi
• Işığa maruz bırakılma

• Mikrobik üreme
– Mikrobik üremeye bağlı olarak oluşan atık
maddelerin ortamın pH’sını değiştirmesi

69
• Fiziksel dayanıklılık

– Çözelti içinde
• Renk,
• Viskozite,
• Berraklık,
• Tad,
• Koku değişimi
• Mikrobik üreme

70
Bu değişimlerin belirlenmesinde, yeni hazırlanmış
preparat referans olarak kullanılır.

Fiziksel dayanıklılığın tespiti için:

– Gözle inceleme,

– Spektrofotometrik teşhis (renk değişimi),

– Refraktometrik analiz (Işığın kırılması yöntemi; berraklık),

– Gaz kromatografisi ile analiz (koku değişimi) yapılabilir.

71
Yardımcı maddelerin stabilitesi

• İlaç etkin maddesi ile geçimlilik

• 0, 6, 8, 24 saatlik stabilite protokolleri v.s.
• İncelenecek özellikler
– ilaç etkin maddesinin ve yardımcı maddenin tayini
– pH, renk, berraklık
– partikül varlığı
– kap ile etkileşme

72
Mikrobik Kontrol
Koruyucu madde içeren çözeltilerde muhtemel mikrobik
kontaminasyonun tespiti için, ilacın son kullanma
tarihinin başlangıcında ve bitişinde yapılmalıdır.

• Özellikle çoklu kullanım için tasarlanmış

preparatlarda yapılmalıdır.

• Yapılacak testler
– Mikrobiyal test
– Kimyasal tayin yöntemleri

73
 Ambalaj malzemesinin stabiliteye etkisi
Oral çözeltilerin çoğu plastik veya metal kapaklı, amber veya flint
cam şişelere konur. Cam, oral sıvılar için en uygun kaptır.

Plastik kapaklar, bazı sıvılarla temas ettiklerinde sertleşip

kırılabilirler. Metal kapaklar aşınabilir.

Şişe ağzı ile kapak şekli, sıkı kapatılmaya uygun tasarlanmalıdır.

Kapağın açılıp kapatılması sırasında uygulanan kuvvetler ölçülerek
kapanma derecesi hesaplanabilir.
İyi kapanmayan bir kapak uçucu maddelerin şişeden uzaklaşmasına,
çözeltinin dışarı sızmasına yol açar.
Çok sıkı kapatılınca da deforme olur, kırılabilir veya zor açılır. Bu
nedenle şişe kapakları standart bir kuvvet uygulanarak
kapatılmalıdır. 74
• Ambalaj malzemesi ile etkileşme sonucu tad ve koku
değişebilir.

• Formüldeki maddeler plastik kap veya kapaklar

tarafından adsorplanabilir.

• Çözücü buharlaşabilir, çözelti konsantrasyonu

değişebilir.

75
 Çözeltilerin Üretimi

1. Hammaddeler
2. Üretim araç-gereçleri
3. Hazırlama işlemleri
4. Doldurma

76
1. Hammaddeler
• Hammaddelerin taşıması gereken özelliklere ait
spesifikasyonlar:
– Teşhis
– Saflık
– Homojenlik
– Mikrobik kontaminasyon
– Partikül büyüklüğü

Üretim başlamadan önce bütün bu özellikler kontrol

edilmelidir.

77
 Çözelti Formülasyonlarında kullanılan SU

• En çok kullanılan çözücü sudur; çünkü,

– Toksik değildir,
– Fizyolojik olarak geçimlidir,
– Pek çok maddeyi çözebilir.

• Çözücü olarak kullanılan suyun özellikleri:

– Deiyonizasyon/distilasyonla saflaştırılmış olmalıdır; saf su
farmakope spesifikasyonlarına uymalıdır,
– Distile suyu mikroorganizmalardan (Psödomonas vs.)
arındırmak için tersine ozmoz, UV sterilizasyonu gibi
yöntemler uygulanmaktadır.

78
Suyun temizlenmesinde UV sterilizasyonu
kullanırken dikkat edilecek hususlar:

– Suyun akış hızı, sterilizasyon ünitesinin

kapasitesinin üstüne çıkmamalı,

– Sterilizasyondan sonra, ölü

mikroorganizmaları uzaklaştırmak için filtre
kullanılmalıdır.

79
2. Üretim Araç-Gereçleri ( Production Tools)

Oral uygulanan çözelti tipi preparatlar için kullanılan

araç-gereçler:

– Karıştırma tankı,
– Tanka bağlı hacim ölçen bir düzenek, ve
– Çözeltinin temizlenmesi için bir filtrasyon
sisteminden oluşur.

80
Tüm sistem kullanılmadan önce temizlenir.
Bu amaçla,
– Hidrojen peroksit, fenol türevleri, perasetik asit
gibi dezenfektanların seyreltik çözeltileri,
– Alkol,
– Kaynatılmış distile su,
– Otoklav, buhar veya kuru ısı sterilizasyonu
kullanılabilir.

Karıştırma tankları paslanmaz çeliktendir.

81
• Tankın dış çeperinde, ısıtma veya soğutma yapmak
üzere bir ceket sistemi bulunur.

• Çözelti karıştırıldıktan sonra bir başka tankda

depolanır, daha sonra taşınabilir küçük depo kaplarına
pompalanır.

• Çözeltinin geçtiği tüm sistem ve bağlantılar temiz

olmalıdır.

• Çalışanların başlık, eldiven ve maske kullanması

gerekir.

82
3. Hazırlama İşlemleri
a) Çözücüye maddelerin eklenmesi

b) Homojen çözelti elde edilene kadar hızla karıştırma

c) Konsantre çözeltiler ve az çözünen maddeler için ısı

uygulaması

Hazırlama yönteminin, çözelti bileşimini etkilememesi

gerekir (uçucu madde taşıyan çözeltiler ısıtılarak
hazırlanmaz).
83
Az miktardaki yardımcı maddeler, özellikle boyalar, ana
çözelti ile karıştırılmadan önce çözündürülür.

Aksi halde, tankın dibinde karışmadan kalabilirler.

Laboratuvar koşullarında sıvılar hacim olarak ölçülür.

Büyük miktarlarda sıvıların ölçümü ağırlık cinsinden
yapılırsa, daha güvenilir sonuçlar elde edilir.

84
4. Doldurma
• Çözeltilerin
– Yüzey gerilimi,
– Viskozitesi,
– Köpüklenmesi, ve
– Doldurma sistemi materyali ile geçimli olup olmaması gibi
özellikleri kaplara dolum işlemini etkiler.

• 3 tip doldurma işlemi vardır:

1. Gravimetrik doldurma.
2. Volumetrik doldurma.
3. Sabit sıvı düzeyi yardımıyla doldurma.

85
1- Gravimetrik (Gravimetric (specific weight): yöntem daha
çok viskoz sıvılar için uygundur.

2- Volumetrik doldurmada (Volumetric (specific volume) :

sıvı bir piston yardımıyla sabit basınçta
pompalanarak doldurulur.
Hacim, basınç değiştirilerek ayarlanır.
Her seferinde, pistonun içinde bulunduğu silindirin
hacmi kadar sıvı doldurulmuş olur.

3- Sabit sıvı düzeyi yardımıyla (Constant volume filling) :

yapılan doldurma işleminde, standart miktarda sıvı
içeren bir kap ile kontrol edilir. Doldurulan miktar, bu
kaptaki sıvı düzeyine göre ayarlanır.

86
87
Volumetric Filling Systems are based on a self-priming cylinder. A piston
moves inside the cyclinder, and the diameter and length of the stroke are
measured, determining the filling volume.
Gravimetric FIlling Systems measure the precise weight of the fill material
through the use of a valve and load cell. The filling is electronically-
controlled and programmed ensuring an accurate amount of product is
placed in the container each time. 88
• Doldurma işleminin en önemli sorunlarından biri,
çözeltinin –özellikle yüksek hızla yapılan işlemlerde–
köpürmesidir.

Bunu önlemek için:

– Sıvı türbülansı engellenebilir,
– Sisteme hava girişini engelleyecek kapalı sistemler kullanılabilir,
– Köpük gidericiler kullanılabilir,
– İşlem hızı optimize edilebilir.

89
 Çözeltilerin Kalite Kontrolü
Bitmiş ürün spesifikasyonları:

– Haricen kullanılan çözeltiler:

• Organoleptik kontrol (çökelti, bulanıklık, renk ve koku değişimi)

• Uygulama hacim ve kütlesinin kontrolü

• pH değeri

• Varsa, koruyucu madde miktar tayini

• Sterilite

90
– Dahilen kullanılan çözeltiler:
• Organoleptik özellikler (renk, tat, koku, toz olanlarda çözündükten
sonra berraklık)
• Kütle tekdüzeliği
• Uygulama hacim ve kütlesi
• pH kontrolü
• Antimikrobiyal koruyucu miktarının ve etkinliğinin kontrolü
• Mikrobiyolojik kontrol
• Oral damlalarda doz ve tekdüzelik
• Şuruplarda yoğunluk ve viskozite kontrolü
• Oral çözelti, damla, şurup hazırlamak için kullanılan tozlar ve
granüllere ait spesifikasyonlara uygun olmalıdır. Bu toz ve
granüllerde, içerik ve kütle tekdüzeliği kontrol edilmelidir.
• Stabilite testi (hızlandırılmış stabilite testi, uzun süreli stabilite testi)
91
Çözelti Tipi Preparatlar

92
 Çözelti Tipi Preparatlar
A. Sulu çözeltiler
1. Aromatik sular
2. Basit çözeltiler
3. Yıkama çözeltileri
4. Rektal çözeltiler
5. Gargaralar
B. Tatlandırılmış sulu çözeltiler
1. Şuruplar
2. Etkin maddeli şuruplar
3. Limonatalar
4. Posyonlar
5. Kolutuvarlar
6. Eliksirler
C. Sulu olmayan çözeltiler
1. Yağlı çözeltiler 93
A. SULU ÇÖZELTİLER
1. Aromatik Sular

• Aromatik sular, esansların veya diğer aromatik ve uçucu

maddelerin berrak sulu çözeltileridir.

• Esans konsantrasyonu %0.2-1’dir.

• Koku ve tadlarını içerdikleri esans verir. Bu özellikleri

nedeniyle tadı güzel olmayan etkin maddeler için tad ve
koku verici taşıyıcılar olarak kulanılırlar.

• Doğal droglardan ve sentetik esanslardan hazırlanabilirler.

94
Hazırlanmaları

1. Distilasyon

2. Uçucu Yağların (Esansların) Suda Çözündürülmesi

2.1. Basit çözme
2.2. Yardımcı Maddelerle Çözme
2.2.1. Uçucu yağ, talk gibi bir adsorbana emdirilir
2.2.3. Çözünürleştirici Maddeler Yardımıyla Çözme

95
 Hazırlanmaları
1. Distilasyon
Su buharı distilasyonu yapılır. Bu yöntemle elde edilen
distilaya hidrola denir. Hidrola elde edildikten sonra süzgeç
kağıdından süzülür.

En eski ve en verimli yöntemdir. Ancak diğer yöntemlere

göre yavaş ve pahalıdır.

İki tür işlem kullanılabilir:

• 1 k taze drogdan 2 k distila elde edilene kadar distilasyon,
veya
• 2 k taze drogdan 1 k distila elde edilinceye kadar distilasyon
sürdürülür.
96
Örnekler:

- Tarçın, anason, rezene, dere otu, kimyon gibi kuru droglarda,

1k- 10k
- Nane gibi kuru yapraklarda, 3k - 10k.

İşlem:
- Basit veya su buharı distilasyonu
- Distilasyon aygıtı (metal)
- Drog + yeterli distile su (saf su)
- Distila ıslak süzgeç kağıdından süzülür

97
Yeni elde edilmiş aromatik sularda hoş olmayan koku
bulunabilir; bu durum havayla bir süre temas sonucu
geçer.

Esans miktarı çok az ise (portakal, gül suyu), distila bir

kaç kez geri çevrilerek yeniden distillenir. Bu ikili, üçlü
distilasyona kohobasyon adı verilir.

(TF 1974) turunç çiçeği suyu: 1k – 2k

98
99
 Hazırlanmaları
2. Uçucu yağların suda çözündürülmesi
2.1. Basit çözme
Uçucu yağların suda basit çözünmesi yöntemi: Uçucu
yağın doğrudan çözücü içine karıştırılması ile hazırlanır.

• USP XX: 2g veya 2 mL uçucu madde 2000 mL distile

suyla uygun bir kapta 15 dakika çalkalanır.

• Karışım 12 saat bekletilir.

• Islak süzgeç kağıdından süzülür.

• Distile suyla 2000 mL’ye tamamlanır. 100

• İşlem sırasında bazı uçucu maddelerin ışık ve havadan
bozunabileceği unutulmamalıdır.

• Bazı aromatik sular, uçucu maddenin doğrudan distile

suyla karıştırılması sonucu elde edilir.

• Örnekler:
Kafur suyu, kloroform suyu: astım ve öksürükte sedatif

101
2.2. Yardımcı Maddelerle Çözme

Uçucu yağların bir yardımcı madde ya da dağıtıcı bir ajan

kullanılarak çözündürülmesi yöntem

Adsorbanlar:
• Talk (genelikle)
• Saf silisyum toprağı
• Kalsiyum fosfat, magnezyum karbonat: Çözeltileri berrak
ancak çözeltide bazik reaksiyon ve hafif sararma görülür.
• Filtre kağıdı patı

102
2.2.1. Uçucu yağ, talk gibi bir adsorbana emdirilir
Eterik (Uçucu) yağ + talk + su yöntemi

1k esans
10k talk
999k distile su

• Kaynatılmış ve 40 °C’ye soğutulmuş su kullanılır.

• Esans talk ile karıştırılır. Sonra su eklenir, 10 dakika çalkalanır.

Bir süre bekletilip süzülür. Hacmi 1000 mL’ye tamamlanır.

• Bekletme süresi droğa göre değişir. Örneğin, bu süre nane

suyu için birkaç saattir.

103
2.2.2. Eterik yağ + alkol + talk + su yöntemi

• Esans önce alkolde çözündürülür.

• Kaynatılıp 40 ºC’ye soğutulmuş su ile talk eklenir.

• Çalkalanır, dinlendirilir ve süzülür.

• Örnek: Taflan suyu

• Adsorbanın kullanılması sonucu uçucu maddenin yüzey alanı

çok artar ve su daha çabuk doygunluğa ulaşır. Esansın çözeltiye
geçme hızı artar.

104
2.2.3. Çözünürleştirici Maddeler Yardımıyla Çözme

• Talk ve alkol yerine yüzey aktif maddeler kullanılır.

• Örneğin, polisorbat 50 veya Tween 20 kullanılabilir.

• Bu preparatlarda küf üremesi kolay olur.

105
Aromatik Suların Özellikleri

• Işık, hava, sıcaklık, bakteri ve mantar gibi etkenlerle kısa

sürede değişime uğrarlar.

• TF 1974, aromatik suların yeniden süzülmesini, şişenin

ağzının sıkı kapatılmasını (turunç suyu pamukla kapatılır),
serin yerde ve ışıktan korunarak saklanmasını önerir.

• Bazı farmakopelere göre, ağzı pamukla kapatıldıktan sonra 1

saat 80 °C’lik su banyosunda ısıtılmaları gerekir.

106
• Aromatik su preparata yetecek kadar hazırlanmalıdır. Zira,
zamanla oksitlenebilir.

• Suyun kaynatılıp 40 °C’ye soğutulması, hem esansın

çözünmesi hem de preparatı mikroorganizmalardan mümkün
olabildiğince korumak için gereklidir.

• Ağzı çok sıkı kapatılırsa, kap içindeki anaerob

mikroorganizmaların üremesiyle bozunur. Bu nedenle bazı
aromatik suların, ağzı pamukla kapatılmış renkli şişelerde
saklanması önerilir.

• Dondurulurlarsa çabuk bozunurlar.

• Koruyucu madde eklenebilir.

107
A. Sulu çözeltiler
2. Basit Çözeltiler
• Su içinde bir veya daha çok çözünen kimyasal madde içeren
sıvı preparatlardır.
• Çözünen madde uçucu değildir.

Hazırlanmaları:
I. Basit çözme yöntemi
Çözünecek madde uygun bir çözücüde çözünür. Ayrıca
stabilize edici veya çözündürücü maddeler ilave edilebilir.

Örnekler:
• Ca(OH2) çözeltisi (Kireç suyu; USP ve TF 1974)
• Sodyum fosfat çözeltisi (NF)
• Lugol çözeltisi (USP, TF 1974)
108
II. Kimyasal reaksiyon yöntemi
İki veya daha çok maddenin uygun bir çözücüde reaksiyona
girmesi ile hazırlanır.

Örnek:
• Alüminyum subasetat çözeltisi (TK 1948, USP)
– Alüminyum sülfat soğuk suda çözündürülür.
– Süzülür, CaCO3 eklenerek çöktürülür (porsiyonlar halinde
ve karıştırılarak).
– Yavaş yavaş asetik asit eklenir ve 24 saat bekletilip,
süzülür.
– Yoğunluğu ayarlanır.

109
III. Ekstraksiyon yöntemi
Bitkisel ve hayvansal kaynaklı ilaçlar için, suyla ya da su
içeren sıvılarla ekstre edilerek çözelti hazırlanır.

Örnekler:
• Ihlamur infüzyonu
• Keten tohumu dekoksiyonu

110
A. Sulu çözeltiler

3. Yıkama (İrigasyon) Çözeltileri

• Vücut boşluklarını ve bazı kısımları yıkamak için kullanılan

çözeltilerdir.
• Toz maddelerin çözündürülmesiyle veya çözelti hazırlama
tabletleri ile (Dobell çözeltisi tableti) hazırlanırlar.
• Bu preparatlar, Al+3, Zn+2, SO4-2, borik asit, fenol, sodyum
borat içerebilirler.
• Ağız yıkamak için, deodoran ve antiseptik özellikteki
çözeltiler de bu gruptadırlar. Alkol, gliserin, tatlandırıcı,
yüzey aktif maddeler gibi yardımcı maddeler içerirler
(Dobell çözeltisi).
• Örnekler: Göz banyosu, Farenks duşu, Nazal duş, Vajinal
duş

111
A. Sulu çözeltiler
4. ENEMALAR

• Sistemik veya lokal etki elde etmek amacıyla

hazırlanan ve rektal yoldan uygulanan
çözeltilerdir.

• Antihelmentik, besleyici, sedatif, stimülan veya

radyoopak maddelerle hazırlanabilirler.

• Bu preparatlarda NaCl, NaHCO3, Na2HPO4 gibi

yardımcı maddeler de kullanılabilir.
112
A. Sulu çözeltiler
4. Gargaralar

• Ağız boşluğu enfeksiyonlarının tedavisi veya

profilaksisi amacıyla uygulanırlar.

• Kullanılmadan önce sulandırılan konsantre çözeltilerdir.

Örnekler:
• Fenol gargarası
• Potasyum klorat gargarası
113
B. Tatlandırılmış Sulu Çözeltiler
1. Şuruplar
• Sukroz gibi şekerlerin su veya sulu sıvılardaki konsantre
çözeltileridir.
• Sadece şeker ve distile su ile hazırlanan şuruba “basit şurup”
denir.
• Sukrozdan başka, gliserin veya sorbitol, sukrozun
kristallenmesini önlemek ve bazı maddelerin çözünmesini
sağlamak için formülasyona eklenir.
• Basit şuruba etkin madde eklenerek etkin maddeli şurup
hazırlanabilir.

114
• Şuruplar aromatize edici maddeler de içerebilirler. Bunlar
taşıyıcı ve tadlandırıcı olarak kullanılırlar.

• Şuruplarla, acı ve tuzlu etkin maddelerin tadı maskelenir.

• Örnek: Glisiriza (Glycyrrhiza) şurubu, bromür, iyodür ve

klorürlerin tuzlu tadını maskelemek için kullanılır.

• Akasya ve ağaç çileği şurupları da bu amaçla kullanılırlar.

• Şuruplar özellikle çocuk ve yaşlı hastalar için hazırlanır.

115
• Şeker konsantrasyonu iyi ayarlanmalıdır:

– Optimum konsantrasyon aralığı % 60 - 80’dir.

– Seyreltik olursa mikroorganizma üreyebilir.
– % 65’ten yüksek şeker konsantrasyonlarında üreme yavaş olur.
– Doymuş çözeltilerde kristallenme görülür.

• Kristallenmeyi önlemek için % 0.1 oranında sitrik asit eklenir ve

şurup sıcakken şişeye konur.
karamelize

• Sukroz içeren şurup çok ısıtılırsa karamelize olur.

116
• Sukroz içeren şuruplar hazırlanırken ısıtılırlarsa, sukrozun bir
kısmı inversiyona uğrar.

• İnvert şeker, sukrozdan daha kolay fermente olduğu için

şurubun rengi koyulaşır.

• Şurupta asidik madde varsa inversiyon hızlanır.

H2 O
C12H22O11 2 C6H12O6

sukroz invert şeker (dekstroz + levüloz)

polarize ışığı sağa çevirir optik çevirme azalır

117
• İnvert şeker şurubu İngiliz Pharmakopesi (BP)’ne alınmış bir
preparattır.

- Sukroz, HCl ile hidrolizlenir.

- Ca veya Na karbonat ile nötralize edilir.
- Bu şurup, uygun miktarlarda normal şurupla karıştırılarak
sukrozun kristallenmesi önlenebilir.

• İnversiyonla oluşan levüloz sukrozdan daha tatlıdır.

Tatlılık oranları:
Levüloz : sukroz : dekstroz
173 : 100 : 74

118
Diyabetli hastalarda, vücutta glikojene dönüşen şeker
yerine, MC (metil selüloz), HEC (hidroksietil selüloz)
gibi glikojenik olmayan maddelerle hazırlanmış
preparatlar kullanılır.

119
 Şurup Bileşimi

• Şeker ve benzerleri
• Koruyucu maddeler
• Koku vericiler
• Boyalar
• Çözücü
• Çözünmeyi kolaylaştıran maddeler
• Viskozite artırıcı maddeler
• Stabilizanlar

120
 Şurupların Prezervasyonu
25 ℃’den düşük sıcaklıkta saklanmaları uygundur.

Şuruplarda en çok kullanılan koruyucu maddeler:

• Gliserin
• Metil paraben
• Benzoik asit
• Sodyum benzoat
• Sorbik asit
• Kloroform
• Fenil etil alkol
• Alkol
121
 HAZIRLANMALARI
• Hesaplar genellikle a/a üzerinden yapılır.
• Otoklavda sterilize edilemezler (karamelleşme).
1. Çözündürme ile hazırlama
1.1. Sıcakta hazırlama
1.2. Soğukta çalkalama ile hazırlama
2. Kimyasal reaksiyon ile hazırlama
3. Usare ile hazırlama
4. Drogdan maserasyon ve dijestiyon ile hazırlama
4.1. Sıcakta hazırlama
4.2. Soğukta maserasyon ile hazırlama
5. Ekstre ve tentür ile hazırlama
6. Perkolasyon ile hazırlama

122
1. Çözündürme ile hazırlama
1.1. Sıcakta hazırlama
Isıyla bozunmayan, uçucu olmayan maddeler için
uygundur.
Sukroz ve distile su ısıtılır, istenen hacme distile
suyla tamamlanır.

Örnekler:
Basit şurup
Akasya (zamk) şurubu

123
1.2. Soğukta çalkalama ile hazırlama
• Uçucu maddeler için uygulanır.
• İstenen şurup hacminin 2 katı büyüklükte bir kapta sukroz
ve su karıştırılıp çalkalanır.

Örnekler:
- Turunç çiçeği şurubu
- Morfin şurubu
- Sitrik asit şurubu
- Kodein şurubu
- Eterli şurup
124
2. Kimyasal reaksiyon ile hazırlama
Örnekler:
• Ferro iyodür şurubu
• İyodotanen şurubu

3. Usare ile hazırlama

• Meyve ezildikten sonra elde edilen usare alkolle
karıştırılır, süzülür, şeker ve su eklenir.
Örnekler:
• Ağaç çileği şurubu
• Akdiken şurubu

125
4. Drogdan maserasyon ve dijestiyon ile hazırlama
4.1. Sıcakta hazırlama
• Droğun su banyosunda dijestiyonu veya maserasyonu ile
hazırlanır.
Örnekler:
• Maserasyon ile hazırlama – İpeka şurubu
• Dijestiyon ile hazırlama – Tolu şurubu

4.2. Soğukta maserasyon ile hazırlama

Örnekler:
• Hatmi şurubu
• Tarçın şurubu
• Nane şurubu

126
5. Ekstre ve tentür ile hazırlama
Örnekler:
• Afyon şurubu
• Belladon şurubu
• İpeka şurubu

6. Perkolasyon ile hazırlama

• Şeker perkolatöre konur. Ağzına pamuk yerleştirilir
ve su buradan eklenir. Şurup perkolatörden alınır.

Örnek:
• Yaban çileği şurubu (USP)

127
2-ETKİN MADDELİ ŞURUPLAR
Etkin maddeyi içeren tentür, ekstre gibi sıvıların şuruba eklenmesi
ile hazırlanırlar. Bu nedenle alkol içerebilirler. Alkol yağlı maddeler
için uygun çözücü görevini yapar.

Örnekler:
- Psödoefedrin HCl – adrenerjik
- Meperdin HCl – analjezik
- Piperazin sitrat – antihelmentik
- İzoniazid, Linkomisin – antibakteriyel
- Klorpromazin – antiemetik
- Klorfeniramin maleat – antihistaminik
- Dekstrometorfan HBr – antitussif
128
3. LİMONATALAR
Limonatalar organik veya inorganik asit ve şeker içeren
sulu çözeltilerdir.

Örnekler:
• Hidroiyodik asit limonatası
• Sitrik asit limonatası
• Laktik asit limonatası
• Magnezyum sitrat limonatası

129
Hazırlanmaları:

– Asit + şurup
– Asitli şurup + su

• İnversiyon görülebilir.
• Asit ortamda üreyebilen mikroorganizmalar olabilir.
• Üreme sonucu:
fermente
olur
şeker CO2 + asit

asetik asit
laktik asit

130
4. POSYONLAR
Bir veya birkaç etkin madde ve şeker içeren sulu çözeltilerdir.
Şuruplardan farkları, şeker konsantrasyonunun az olmasıdır.

Çabuk bozunurlar, hazırlandıktan sonra 48 saat içinde

kullanılmalıdırlar.

Örnekler:
• Kordiyal posyon
• Zamklı posyon
• Rivier posyonu

131
5. KOLUTUVARLAR

• Diş etlerine, damağa sürülmek üzere hazırlanan

çözeltilerdir.

• Taşıyıcı olarak gliserin, bal ve şurup içerirler.

• Viskoz preparatlardır.

Örnekler:
• Metilen mavisi kolutuvarı
• İyot kolutuvarı
132
6. ELİKSİRLER

Berrak, hoş kokulu ve tatlı hidroalkolik çözeltilerdir.

Oral olarak, etkin maddelerin kötü koku ve tadlarını

gizlemek için taşıyıcı olarak kullanılırlar.

Ana bileşenleri:
Etanol ve sudur.
Gliserin, sorbitol, PG, tat ve koku verici maddeler,
koruyucular ve şuruplar da formüle katılabilir.

133
Şuruplara benzerler:
şuruplara göre daha az tatlı ve daha az viskozdurlar.

Hem suda hem de alkolde çözünen maddeleri

çözebilirler.

Şuruplardan daha dayanıklıdırlar ve daha kolay

hazırlanırlar.

134
Formülasyona giren alkol yüzdeleri çeşitlidir:

• %9 - %75 (düşük – yüksek alkol içeriği)

• Suda az çözünen madde içerenlerde alkol fazladır.
• Aromatik eliksir : %21-23 alkol içerir.
• Bromfeniramin maleat eliksiri: %3 alkol içerir.
• Yapay tadlandırıcı olarak sakkarin kullanılabilir.
• Şeker oranı %20 dolayındadır.
• Tüm eliksirler aromatizan ve boya içerirler.
• %10 - 20 alkol içeren eliksirlerde mikroorganizma
üremez.
135
Hava ve ışık etkisiyle bozunabildikleri için sıkı kapalı
kaplarda ve ışıktan korunarak saklanırlar.

Sukroz, eliksirin viskozitesini de artırır, ancak suyun

çözücü etkisini azaltır. Bu nedenle çözeltiye sonra
eklenir.

Berrak olmalıdırlar: Gerekirse, süzülür veya %3 talk

veya silisyum toprağı ile berraklaştırılırlar.

136
Hazırlanmaları:
Basit çözelti hazırlama yöntemi
Alkolde çözünenler alkole, suda çözünenler suya eklenir.
Sulu ve alkollü çözeltiler karıştırılır. İstenen hacme
tamamlanır.

Çözelti berrak olmayabilir (Düşük alkol miktarı sonucu

aromatizan ve yağların ayrılması). Bu durumda, eliksir
birkaç saat bekletilir, doymuş hale geçen çözelti süzülür.

Geçimsizlikleri:
• Alkol, sulu çözelti içindeki akasya, tragakant ve agarı
çöktürür. Pek çok inorganik tuzla geçimsizdir.
137
Örnekler:

Etkin madde içermeyen eliksirler:

• Aromatik eliksir
• Bileşik benzaldehit eliksiri
• İzoalkolik eliksir (NF)

Etkin madde içeren eliksirler:

• Antihistamin eliksiri
• Barbitürat eliksiri
• Terpin hidrat eliksiri (ekspektoran)
• Digoksin eliksiri

138
Eliksirlerde görülen değişiklikler:

• Mantar üremesi sonucu şeker konsantrasyonu

azalır, buna bağlı olarak pH aside kayar.

• Alkol derecesi düşerse bulanıklık olur.

• Bekleme ile çökme görülür.

139
 Çözeltı̇lerı̇n Saklanmasi

Çözeltilerin herhangi bir fiziksel kimyasal değişikliğe uğramadan

dayanıklı kalması, etkin maddenin belirlenen son kullanma tarihine
kadar bozulmadan kalması (%5-10) gerekmektedir.

Majistral ilaçlarda saklama süresi yaklaşık 1 hafta

Müstahzar ilaçlarda 2-5 yıl

Ambalaj üzerinde son kullanma tarihi ve saklama şartları
belirtilmelidir.
140
 Çözeltı̇lerı̇n Saklanmasi

Çözeltiler çok çabuk bozulma eğilimindedirler.

Etkin madde; çözücü ve yardımcı maddeler arasında etkileşme

olabileceği gibi hidroliz gibi reaksiyonlar meydana gelebilir.

Sıcaklık, ışık, hava, nem ve oksijen ve mikroorganizma

kontaminasyonu çözeltilerin stabilitesini bozar.

Çözeltilerin ambalajının açılmasından sonra mikroorganizma

bulaşması ve kullanım esnasında kontamine olması bozunmaya
neden olur.

141
 Çözeltı̇lerı̇n Saklanmasi
HİDROLİZ:
En sık rastlanan reaksiyondur.
pH’ya bağlı ve hızla yürüyen bir
reaksiyondur.
Bir bileşiğin katalizör varlığında su ile
reaksiyona girmesi sonucu iyonik yada
moleküler hidrolizin meydana gelmesi
olayıdır.
İyonik hidroliz, zayıf asit veya baz
tuzlarının su ile reaksiyona girmesi sonucu
alkali veya asidik çözelti vermeleridir.
Moleküler hidroliz, farmasötik ürünlerin
dekompozisyonundan sorumludur.
NASIL ÖNLENİR?
-Hidrolizin en düşük olduğu pH ayarlanır.
-Çözücü tipi değiştirilir.
-Yüzey aktif madde ilave edilebilir.
-Maddenin daha az çözünür tuz ve
esterleri kull.
-Isı, ışık ve metaller gibi katalizörlerin
etkisi önlenebilir. -Kompleks
oluşturulabilir.
142
 Çözeltı̇lerı̇n Saklanmasi
OKSİDASYON:
Çözeltilerin ısı, ışık ve metallerin
katalizörlüğünde havanın moleküler oksijeni
ile spontan olarak oda sıcaklığında reaksiyona
girmesi yani okside olması olayıdır.
Morfin, adrenalin, yağlar, uçucu yağlar,
yağda ve suda çözünen vitaminler, fenol
okside olabilecek bileşiklere örnek olarak
verilebilir.
Bir bileşiğin oksidasyonu: bu bileşikten
elektro pozitif bir atom, radikal veya
elektronun çıkartılması yada bu bileşiğe
elektronegatif atom ve radikalin eklenmesi
şeklinde tanımlanabilir.
NASIL ÖNLENİR?
-Işıktan korunma sağlanır
-Saklama sıcaklığı düşürülür.
-Asit aralıkta bir pH ayarlanır
-Oksijen içeriği minimuma indirilir.
-Su kaynatılır, sonra filtreden geçirilir.
-Suyun içinden azot gazı geçirilerek kull.
-Azot gazı altında çalışılır.
-Ca, Fe, Mn, Ni gibi ağır metalleri
uzaklaştırmak için şelat yapıcı maddeler
(EDTA, Sitrik asit) ilave edilir.
-Antioksidan maddeler kullanılır.
143
 Kaynaklar
• Farmakopeler
• Farmasötik Teknoloji (ed. Ayla Gürsoy)
• Farmasötik Teknolojiye Başlangıç (ed. Şükran Geçgil)
• Pharmaceutical Excipients
• Physical Pharmacy (ed. Alfred Martin)
• Physician’s Desk Reference (PDR)
• www.fda.gov
• www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi

144