ESTROJENLER,

PROJESTİNLER ve
ANTAGONİSTLERİ

Prof. Dr. Tijen KAYA TEMİZ
 Dersin Amacı

 Östrojen ve progesteron agonisti ve antagonisti
ilaçları ve ilaç gruplarını öğrenmek.
 Öğrenim Hedefleri
1.

Dişi seks hormonlarının neler olduğunu, vücutta nerelerde sentez edildiğini söyler
ve dişi seks hormonlarının sentez yolağını açıklar.
2. Doğal estrojenlerin başlıcalarını sayar, plazmada nasıl taşındığını ve
farmakokinetiğini anlatır.
3. Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.
4. Estrojen ilaçların gruplarını ve bu gruplarda yer alan üyeleri sayar.
5. Sentetik steroid estrojenler ve steroid olmayan sentetik estrojenler grubunda yer
alan üyeleri tanımlar.
6. Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumları, estrojenlerin yan tesirlerini ve
kontrendikasyonlarını sayar.
7. Antiestrojenik ilaçları sayar ve açıklar.
8. Projestinleri tanımlar, plazmada bulunuş şeklini söyler ve metabolizasyonunu
açıklar.
9. Projestinlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.
10. Projestin ilaç türlerini sayar, tanımlar ve kullanım alanlarını açıklar.
11. Projestin ilaç türlerinin kullanılışlarını ve yan tesirlerini açıklar.
12. Antiprojesteronları sayar, etki mekanizmalarını ve kullanılışlarını açıklar.
 DİŞİ SEKS HORMONLARININ VÜCUTTAKİ KAYNAKLARI


 Dişi seks hormonları;
 Estradiol ve türevleri
 Projesteron'dur.
 Kadınlarda estrojenik etkinlikten sorumlu
ana estrojen hormon estradiol’dür.
 Estrojenlerin büyük kısmı dişi cinste
overlerde Graaf folikülünde sentez edilirler.

Dişi seks hormonlarının neler olduğunu, vücutta nerelerde sentez edildiğini söyler ve dişi seks hormonlarının
sentez yolağını açıklar.
 DİŞİ SEKS HORMONLARININ
VÜCUTTAKİ KAYNAKLARI

Aşağıdaki yapılarda da estrojen sentezi
yapılmaktadır.
 Adrenal korteks
 Testisler
 Plasenta
 Diğer dokular: Başta yağ dokusu olmak
üzere karaciğer, böbrek, akciğerler, cilt, beyin,
çizgili kaslar vb. dokular

Dişi seks hormonlarının neler olduğunu, vücutta nerelerde sentez edildiğini söyler ve dişi seks hormonlarının
sentez yolağını açıklar.
 

Dişi seks hormonlarının neler olduğunu, vücutta nerelerde sentez edildiğini söyler ve dişi seks hormonlarının
sentez yolağını açıklar.
 Estrojenler

Doğal estrojenlerin başlıcaları estradiol,
estron ve estrioldur.

Estrojen hormonlar, plazmada albümin'e ve

seks hormonu bağlayan globüline (SHBG)
büyük ölçüde bağlanırlar.

Doğal estrojenlerin başlıcalarını sayar, plazmada nasıl taşındığını ve farmakokinetiğini anlatır.

 Estrojenler

Estradiol, estron ve estriol, karaciğerde
sülfürik asid ve glukuronik asidle konjüge
edilerek inaktif duruma getirilirler.

Bu konjugatların bir kısmı safra içinde itrah

edilir; enterohepatik siklusa girerler.

Doğal estrojenlerin başlıcalarını sayar, plazmada nasıl taşındığını ve farmakokinetiğini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Estrojenler hedef hücrelerdeki etkilerini
estrojen reseptörlerini aktive etmek suretiyle
yaparlar.
Estrojen reseptörleri hedef hücrenin
sitoplazmasında çözünmüş özgül proteinlerdir

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Gelişimsel etkiler
 Puberte sırasında dişi genital kanalındaki
yapıların gelişip büyümesi
 Uterusun büyümesi, uterus düz kas
hücrelerinde proliferasyonu
 Siklusun ortasında cıvık ve yapışkan bir
mukus salgılanması

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Gelişimsel etkiler
 Vajinada epitelin kalınlaşması
 Vulvanın dış dudaklarında ve pubiste
kıllanma
 Memelerin büyümesi
 Kalçalarda ve uyluklarda yağ toplanması
 Cildin ince kalması

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Büyümenin hızlanması: Puberte sırasında
kızlarda uzun kemiklerde büyüme, büyüme
hormonu yanında, kısmen estrojenlerin
etkisine bağlıdır.
Kemikler üzerine etkileri: Estrojenler kemik
matriksine Ca2+ çökmesi için gereklidirler. Bu
etki kemik dokusunda paratiroid hormonunu
antagonize etmelerine bağlı olabilir.

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Metabolik etkiler

Antiaterosklerotik YDL ve ÇDDL'nin
sentezini ve plazma düzeyini artırırlar
Aterojenik nitelikli olan DDL sentezini ve
plazma düzeyini azaltırlar
Plazmanın genel kolesterol düzeyini
düşürürler
Hücrelerde protein sentezini artırırlar,
yani anabolik etki yaparlar
Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.
 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Metabolik etkiler
Hormonları plazmada taşıyan α- ve β-
globülinlerin ve anjiotensinojen'in
karaciğerdeki sentezini artırırlar
Koagülasyon faktörlerinin (faktör II, VII,
IX ve X gibi) karaciğerdeki sentezini
artırırlar
Antitrombin III sentezini azaltırlar

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Metabolik etkiler
Hücrelerde anti-insülinik etkileri
nedeniyle diyabetli hastada insüline
duyarlılığı azaltırlar
Böbrek tubuluslarında sodyum ve su
reabsorpsiyonunu artırırlar
(Böbreklerde renin sentezini artırarak)

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Hiperpigmentasyon: Estrojenler vulva ve
meme başları ile çevresinde ve gebelik
sırasında yüzde hiperpigmentasyon yaparlar
Kanserojen etki: Uzun süre estrojenlerle
tedavi edilen hastalarda meme ve
endometriyum kanserleri, selim hepatik
adenoma ve primer karaciğer kanseri
insidansında artma olur

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Antiandrojenik etki: Erişkin erkeklerde
yeterli bir süre estrojen verilmesi;
 Testislerde atrofi,
 Memelerde büyüme,
 Yağ dağılımında kadınlara özgü değişme,
 Sesin incelmesi ve
 Metabolik etkilere neden olabilirler.

Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE FARMAKOLOJİK
ETKİLERİ

Hipotalamus ve hipofize etkileri
(antigonadotropik etki): Dışarıdan estrojen
ilaçların verilmesi sonucu, hipotalamustan
GnRH ve hipofizden gonodotropinlerin
salgılanması süprese edilir.
Estrojenler ve projesteron arasındaki
etkileşme: Projesteronun uterus üzerindeki
etkileri için ortamda estrojen bulunmasına
gerek vardır.
Estrojenlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.
 ESTROJEN İLAÇLAR

Estradiol ve Diğer Doğal Estrojenler
Estradiol esterleri:
Estradiol valerat,
Estradiol sipionat,
Estradiol dipropiyonat,
Estradiol benzoat
Konjüge estrojen karışımı (Premarin ve
benzerleri)
Epimestrol ve promestrien
Estrojen ilaçların gruplarını ve bu gruplarda yer alan üyeleri sayar.
 ESTROJEN İLAÇLAR

Sentetik Steroid Estrojenler
 Etinil estradiol: Oral kullanılan estrojenler içinde en
etkin olanıdır. Oral biyoyararlınımı %40’tır.
 Mestranol: Etinil estradiol'un 3-metil türevidir. En
önemli kullanılış yeri oral kontraseptif preparatlarıdır.
 Tibolon: Zayıf projestojenik, estrojenik ve androjenik
etkinliği vardır. Postmenopozal sendromun sıcak
basması, terleme ve başağrısı gibi belirtilerini
düzeltmek ve osteoporoz gelişmesini önlemek için
ağızdan verilir.

Estrojen ilaçların gruplarını ve bu gruplarda yer alan üyeleri sayar.

Sentetik steroid estrojenler ve steroid olmayan sentetik estrojenler grubunda yer alan üyeleri tanımlar.
 ESTROJEN İLAÇLAR

Steroid-olmayan Sentetik Estrojenler
Dietilstilbestrol: En fazla denenmiş ilaçtır.
Oral ve parenteral olarak uygulanır.
Gebeler kullandığında doğan kız
çocuklarda vajinal adenosis yapabilir.

Estrojen ilaçların gruplarını ve bu gruplarda yer alan üyeleri sayar.

Sentetik steroid estrojenler ve steroid olmayan sentetik estrojenler grubunda yer alan üyeleri tanımlar.
 Estrojenlerin kullanıldığı
başlıca tıbbi durumlar

 Oral kontrasepsiyon: Etinil estradiol ve mestranol
 Menopozal ve postmenopozal bozukluklara karşı
hormon replasman tedavisi (HRT)
 Amenore
 Dismenore
 Kız çocukların aberrant büyüme durumları
 Hirsutizm
 Disfonksiyonel uterus kanamaları

Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumları, estrojenlerin yan tesirlerini ve kontrendikasyonlarını sayar
 YAN TESİRLERİ

Estrojenlerin en sık görülen yan tesiri
bulantıdır
Aşırı dozda verildiklerinde kusma ve diyare
de oluşabilir
Uzun süren estrojen tedavisi, endometriyum
hiperplazisine ve aşırı kanamalara neden
olur
Kanserojen etkileri de vardır

Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumları, estrojenlerin yan tesirlerini ve kontrendikasyonlarını sayar
 YAN TESİRLERİ

Karaciğer fonksiyon yetmezliği olan
hastalarda yetmezliği artırabilirler
Su ve tuz tutulması nedeniyle hipertansiyon
ve kalp yetmezliğini şiddetlendirebilirler
Migren ve epilepsi nöbetlerini
sıklaştırabilirler
Teratojenik etki potansiyelleri vardır

Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumları, estrojenlerin yan tesirlerini ve kontrendikasyonlarını sayar
 KONTRENDİKASYONLARI

 Endometriyum kanseri ve premenopozal
dönemdeki meme kanseri olgularında
 Tromboembolik hastalık geçirenlerde
 Karaciğer yetmezliğinde
 Porfiria'lı hastalarda
 Gebelik
 Hipertansiyon ve migrende
kullanılmaları genellikle kontrindikedir
Estrojenlerin kullanıldığı başlıca tıbbi durumları, estrojenlerin yan tesirlerini ve kontrendikasyonlarını sayar
 Antiestrojenik İlaçlar
Klomifen sitrat

 Hipotalamustaki estrojen reseptörlerini
bloke ederek estrojen hormonların, GnRH
salgılanması üzerindeki frenleyici etkisini
ortadan kaldırır
 Ön hipofizden aşırı miktarda LH ve FSH
salgılanması overlerin aşırı stimülasyonuna
neden olur
 İnfertil kadınlarda ovulasyonu indüklemek
için kullanılır

Antiestrojenik ilaçları sayar ve açıklar.

 Antiestrojenik İlaçlar

AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
 Aromataz enzimini inhibe eden ilaçlar
kadınlarda estrojen oluşumunu azaltırlar
 İlerlemiş meme kanseri ve metastazlarının
tedavisinde, tamoksifen’in alternatifi olarak
terapötik değeri vardır

Antiestrojenik ilaçları sayar ve açıklar.

 Antiestrojenik İlaçlar

AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
Formestan ve eksemestan aromataz
inhibitörü olarak kullanılır
Anastrozal ve letrozol non-steroidal
selektif aromataz inhibitörleridir

Antiestrojenik ilaçları sayar ve açıklar.

 Antiestrojenik İlaçlar
TAMOKSİFEN

 Estrojen reseptörlerini bloke ederek, hedef
hücrelerde estrojenin etkilerini antagonize
eder
 Gerçekte parsiyel agonisttir
 Amenore veya anovulatuvar menstrüel
siklus nedeniyle kısır olan kadınların
tedavisinde, estrojen reseptörü-pozitif
metastazlı meme kanseri olgularında
kullanılır
Antiestrojenik ilaçları sayar ve açıklar.
 Antiestrojenik İlaçlar

 RALOKSİFEN
Meme kanseri hücresinin çoğalmasını
antiestrojen etkisiyle inhibe eder.
Klinikte osteoporozun önlenmesi ve
tedavisi için de kullanılır

Antiestrojenik ilaçları sayar ve açıklar.

 PROJESTİNLER

Günümüzde projestin, projesteron benzeri
etki yapan sentetik steroidal ilaçlar için genel
ad olarak kullanılır
Projesteron karaciğerde önemli ölçüde ilk-
geçiş eliminasyonuna uğrar
Plazmada kısmen transkortine bağlanmış
olarak bulunur
Başlıca metaboliti pregnandiol 'dür

Projestinleri tanımlar, plazmada bulunuş şeklini söyler ve metabolizasyonunu açıklar.

 FİZYOLOJİK VE
FARMAKOLOJİK ETKİLERİ

Projestinlerin, estrojenlerin etkinliğini
azaltması başlıca üç nedene dayanır
 Hedef hücrelerde estrojen reseptörü sentezini
azaltırlar
 Estradiol'un estrona dönüşümünü
kolaylaştırırlar
 Estrojenlerin biyolojik etkinliği olmayan
estrojen sülfat metabolitlerine dönüşümünü
hızlandırırlar

Projestinlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE
FARMAKOLOJİK ETKİLERİ

Hipotalamus ve ön hipofiz: Projesteron ve
sentetik projestinler suprafizyolojik dozlarda
ön hipofizde LH sentezini ve salgılanmasını
azaltırlar; ovulasyonu suprese edebilirler
Uterus: Siklusun ortasında projesteronun
fazla salgılanmaya başlaması,
endometriyumda mitolik etkinliği suprese
eder

Projestinlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE
FARMAKOLOJİK ETKİLERİ

 Overler: Sentetik projestinler ovulasyonu
inhibe ederler; overlerde steroid sentezini
azaltırlar.
 Fallop borusu: Projesteron Fallop borusunun
motilitesini azaltır, estrojenler ise artırır
 Memeler: Projesteron, estrojen ile sinerjizma
halinde puberte sırasında memelerin
gelişmesini ve gebelik sırasında memelerin süt
bezlerinin gelişmesini sağlar

Projestinlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 FİZYOLOJİK VE
FARMAKOLOJİK ETKİLERİ

Termojenik etki: Yüksek dozda vücut
temperatürünü yükseltirler
Natriüretik etki: Projesteron böbrek
tubuslarında aldosteronu kısmen antagonize
eder; natriüretik ve diüretik etki yapar
SSS depresyonu ve solunum stimülasyonu
Etki mekanizması: Projestinler hedef
hücrelerdeki spesifik etkilerini projesteron
reseptörlerini aktive etmek suretiyle yaparlar

Projestinlerin fizyolojik ve farmakolojik etkilerini anlatır.

 PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ

Projestinlerin çoğu estrojenlerle kombine
edilerek oral kontrasepsiyon amacıyla
kullanılır
Projesteron ve türevleri
Projesteron: Ağızdan alındığında
karaciğerde ilk-geçiş eliminasyonuna
uğraması nedeniyle biyoyararlanımı
düşüktür. i.m. injekte edilir

Projestin ilaç türlerini sayar, tanımlar ve kullanım alanlarını açıklar.

 PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ

Medroksiprojesteron asetat (MPA):
Kontraseptif olarak, endometriyal ve renal
karsinomada, meme kanserinde kullanılır
Jestonoron kaproat: Endometriyum, prostat
ve ilerlemiş meme kanseri ve prostat
adenomunda kullanılır

Projestin ilaç türlerini sayar, tanımlar ve kullanım alanlarını açıklar.

 PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ

Testosteron Türevi Sentetik Projestinler
Noretindron (noretisteron): Kontraseptif
olarak kullanılır
Didrojesteron: Dismenore ve premenstrüel
gerginlik tedavisinde kullanılır
Alilestrenol, noretinodrel, linestrenol ve
etinodiol diasetat: Oral kontraseptiflere
katılırlar

Projestin ilaç türlerini sayar, tanımlar ve kullanım alanlarını açıklar.

 PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ

Norjestrel ve Levonorjestrel: Oral
kontraseptif müstahzarlarına katılırlar.
Gravimetrik etki gücü öncekilerden yüksek
olduğundan norjestrel ve levonorjestrele
ikinci kuşak projestinler denilir
Dezojestrel: Gravimetrik etki gücü çok
yüksek olan, norjestrel türevi bir projestindir

Projestin ilaç türlerini sayar, tanımlar ve kullanım alanlarını açıklar.

 PROJESTİN İLAÇ TÜRLERİ

Jestoden: Gravimetrik olarak en güçlü
sentetik projestindir. Antiestrojenik ve
minimal derecede androjenik/anabolik
etkinlik gösterir. Dezojestrelden 2 kez daha
güçlüdür. Gravimetrik etki gücü en yüksek
ve daha yeni olan bu son iki ilaca üçüncü
kuşak projestinler denilir

Projestin ilaç türlerini sayar, tanımlar ve kullanım alanlarını açıklar.

 KULLANILIŞ

Oral kontrasepsiyon
Disfonksiyonel kanamalar
Dismenore
Endometriyozis, endometrit
Habitüel aborsiyon veya düşük tehdidi
Menstruasyonu geçiktirme

Projestin ilaç türlerinin kullanılışlarını ve yan tesirlerini açıklar.

 KULLANILIŞ

Kız çocuklarında bünyesel erken puberte
Premenstrüel gerginlik
Endometriyum kanseri
Antiandrojen olarak
Anabolik steroid olarak
Hipoventilasyon
Teşhis amacıyla kullanılmaları

Projestin ilaç türlerinin kullanılışlarını ve yan tesirlerini açıklar.

 YAN TESİRLERİ
Akne

Saçlarda yağlanma ve memelerde duyarlık
Kadınlarda hirşutizm
Vajina atrofisi
Uzun süre ve yüksek dozda verilirlerse
aterosklerotik değişmeleri hızlandırırlar
Karaciğer bozukluğu, kolestatik sarılık
Teratojen etki yapar. Gebelerde ilk dört ay
içinde kullanılmamalıdır

Projestin ilaç türlerinin kullanılışlarını ve yan tesirlerini açıklar.

 Antiprojesteronlar

Mifepriston
 Projesteron reseptörlerini bloke eder.
Glukokortikoid reseptörlerine de bağlanır
 Menstrüel siklusun luteal döneminde
verildiğinde endometriyum üzerindeki
projesteron etkinliğini yok ederek,
menstrüasyonu başlatır
 Menstrüasyon gününü geçirmiş kadınlar
tarafından alınarak "kontraseptif" olarak
kullanılabilir

Antiprojesteronları sayar, etki mekanizmalarını ve kullanılışlarını açıklar.

 Antiprojesteronlar

 Mifepriston, tıbbi aborsiyon için kullanıldığında,
aynı amaçla kullanılan prostaglandinlerden daha az
yan tesir yapar; fakat tam aborsiyon oranı düşüktür.
 Nedeni; mifepristonun uterus kontraksiyonlarını
artırmamasıdır.
 Bu nedenle kontraksiyonları artırmak üzere
mifepriston uygulamasından 36-48 saat sonra ufak
dozda bir prostaglandin türü ilaç verilmesi gerekir.

Antiprojesteronları sayar, etki mekanizmalarını ve kullanılışlarını açıklar.

 Olgu

 28 yaşında kadın hasta, 1 yıldır gebe kalmaya
çalışmaktadır. Daha önce hiç gebe kalmamış.
Düzensiz menstrüel siklus öyküsü var. Düzenli
olarak kullandığı bir ilaç yok, kan testleri normal
olarak bulundu. Hastanın bazal vücut ısısı
kartlarında, siklus ortasında ısı artışı yoktu.
Kocasının muayene sonuçları ve semen analizi
normaldi. Hastaya anovülasyona bağlı segonder
infertilite tanısı konuldu.
 Hastaya hangi ilacı önerirsiniz, önerdiğiniz ilacın
etki mekanizması nedir?
 Yanıt

 Klomifen Sitrat, östrojen reseptörlerinin kompetetif
antagonisti.
 Klomifen Sitrat, hipotalamus ve hipofiz üzerinde
östrojenin negatif feedback etkisini engeller ve
sonuçta FSH artışına neden olur, bu da overlerde
folükül oluşumunu ve ovülasyonu uyarır.
 Olgu

 8 yaşlarında bir kız çocuğu ilk menstruasyon
kanamasının erken başlaması nedeniyle polikliniğe
başvuruyor. Yapılan incelemeler sonucunda
bünyesel erken puberte tanısı konuyor. Aile çocuğun
lineer büyümesinin durmasından endişe ediyor.

 Bu koşullarda hangi ilaç önerilebilir?

 Bu ilacın etki mekanizması nedir?
 Yanıt

 3 ayda bir 400 mg Medroksiprogesteron aseat enjekte
edilebilir
veya
 bu ilaç oral yoldan 20-40 mg dozunda verilebilir.

 Bu uygulama gonodotropinlerin salgılanmasını

suprese eder ve menstrüasyonu durdurur, fakat
lineer büyümeyi bozmaz.
 Kaynaklar

Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi
Farmakoloji,. Kayaalp, S.O.
Katzung Farmakoloji
Lippincott Farmakoloji
Farmakoloji olgu dosyaları