Tiroid ve antitiroid ilaçlar

Doç.Dr. Barış KARADAŞ

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi
Atatü rk Eğ itim ve Araştırma Hastanesi
Klinik Farmakoloji ve Toksikoloji Birimi,
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Giriş
• Tiroid bezi 3 hormon salgılar

• Tiroid hormonları
▫ Tiroksin (T4)
▫ Tri-iyodotironin (T3)

• Kalsitonin
Giriş
• Tiroid hormonları (T4 ve T3) aşağıdaki olayların
kontrolü açısından önemlidir.

• Normal büyüme, gelişme

• Enerji metabolizması
Tirod bezi- Histoloji

• Fonksiyonel ünite – Folikül ya da asinüs

• Folikül lümeninden tiroglobulin içeren bir kolloid sıvı bulunmaktadır.

• Tiroglobulin epitelde sentezlenir, glikolize edilir ve daha sonra folikül

lümenine salgılanır.

• Tiroglobulinin üzerinde bulunan tirozin bölgelerinin iyodinasyonu

lümende gerçekleşir.

• Sistemik dolaşıma tiroid hormonlarının salgılanabilmesi için, folikül

hücreleri lümene bakan yüzlerinden endositoz olayı ile kolloid
taneciklerini içlerine alırlar ve orada proteolizle tiroglobulinden T3 ve
T4’ü serbest hale getirirler.
Sentez ve salınım basamakları
• Follikül hücreleri tarafından iyotun alınması
▫ Yaklaşık 75 mcg/gün
 (Erişkin günlük alım: 150 mcg)

• İyotun oksidasyonu ve tiroglobulinin tirozin

bölgelerinin iyodinasyonu (iyotun
organifikasyonu)

• Tiroid hormonun salınımı

İyotun plazmadan alımı (Uptake)
• İyodürlerin folikül hücresi içine aktif transport ile
girişi ve konsantre edilmesi
▫ Günlük minimum iyodür gereksinimi yaklaşık 75 µg’dır.
• Enerji- bağımlıdır
• Folikül hücresindeki iki taşıyıcı ile gerçekleşir
▫ Na+/I− simporter (NIS) -> Bazolateral yerleşimli
▫ Pendrin ( I−/Cl− ) (PDS) -> Apikal yerleşimli
• Alım çok hızlı gerçekleşir.
▫ İşaretlenmiş iyot (I 125) enjeksiyondan 40 s. sonra
lümene geçer.
İyotun plazmadan alımı
• Ekstrinsik belirleyiciler
▫ TSH (iyodür uptake’ini stimüle eder)

• İntrinsik belirleyiciler
▫ Folikül I- (iyodür) miktarı
 Wolff-Chaikoff Etkisi : Yüksek miktarda iyot alımından
sonra tirod hormon sentezinde azalma

• Perklorat (Cl04-), tiyosiyanat (SCN-) ve selenosiyanat

(SeCN-) gibi anyonlar, folikül hücrelerine kandan iyot
alınmasını engellerler.
İyotun oksidasyonu ve tirozin bölgelerinin
iyodinasyonu
• İyotun oksidasyonu ve tiroglobuline katılmasına
organifikasyon adı verilir.

• Tiroperoksidaz enzimi tarafından katalize

edilir.
▫ Reaksiyon için H2O2 gerekir.

• Monoiyodotirozin (MIT) ve di-iyodotirozin

(DIT) oluşur
T4 ve T3 oluşumu
• Halen tiroglobulinin üzerindeyken MIT ve DIT
molekülleri bir çift olarak bir araya gelmeye
başlarlar.
▫ MIT + DIT -> T3  t ½ : 1 gün
▫ DIT + DIT -> T4  t ½ : 7 gün
 Prohormon olarak bilinir, dokulardaki ihtiyaca göre
5-deiyodinaz (3 tiptir Tip I, II ve III) ile T3’e
dönüştürülür.
 T4 kana T3’den 20 kat daha fazla salınır
 T3, T4’ten 3-5 kat daha potenttir.
5 – deiyodinaz inhibisyonu yapan nedenler
Amiodaron
İyotlu kontrast maddeler
β–blokerler
Kortikosteroidler
Şiddetli hastalık ve açlık
Salınım
• Tiroglobulin molekülü folikül tarafında
endositoz ile alınır

• Vezikül lizozomlar ile birleşir.

• Proteolitik enzimler T4 ve T3’ü tiroglobulinden

ayırır ve pasif difüzyon ile plazmaya salınım
gerçekleşir.
Şekil. Tiroid Hormonlarının Sentezi
Plazmada taşınma
Tip %
Tiroksin bağlayıcı globulin (TBG) 70
Transtiretin (Tiroksin bağlayıcı prealbumin) 10-15
Albumin 15 - 20
Serbest T4 0.03
Serbest T3 0.3
Fonksiyonun düzenlenmesi
• Tirotropin salıverici hormon (TRH) ->
Hipotalamus

• Tiroid stimüle edici hormon (TSH) -> Ön hipofiz

Tiroid stimüle edici hormon (TSH)

• İyotun folikül hücreleri tarafından alınması

▫ İyot transporterlarının gen transkripsiyonu

• Tiroglobulin sentezi ve sekresyonu

• H2O2 üretimi ve tirozinin iyodinasyonu

• Tiroglobulinin endositozu ve proteolizi

• T3 ve T4 sekresyonu

• Bezin kan akımı artışı

Düzenleme
• T3 ve T4 , TSH üzerine negatif feedback etki yaparlar

• Somatostatin bazal TSH salınımını azaltır.

• Plazma iyot konsantrasyonunun azalması TSH salınımını

arttırır , bu da vaskülaritenin artışına ve bezin
hipertrofisine neden olur.

• Plazma iyot konsantrasyonunun artışı , bezin hacmini ve

vaskülaritesini azaltır.
▫ Hastayı cerrahiye hazırlamada kullanılır.
Tiroid hormonunun etkileri
• Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasını etkiler
▫ Protein sentezi artar
▫ Fizyolojk dozda insulin etkilerini arttırır. yüksek dozda hiperglisemi.
▫ Lipolizi uyarır

• Oksijen tüketimi ve ısı üretimi artar

▫ Oksidatif fosforilasyon, bazal metabolik hız artar

• Kalp hızı ve kardiyak output artar

▫ Kalbin katekolaminlere duyarlılığı artar
▫ Bazı durumlarda disritmiye eğilim artar
▫ Hematpoiez artar

• Büyüme ve gelişim üzerine etkilidirler.

▫ İskelet gelişimi ve santral sinir sisteminin normal gelişimi için
gereklidirler.
Etki mekanizmaları
• Etkileri nükleer reseptörler olan tiroid hormon
reseptörleri aracılığı ile ortaya çıkar.
▫ TR-α1 (yaygın olarak eksprese edilir, özellikle kardiyak ve iskelet
kasında yüksek oranda bulunur)
▫ TR-α2 (viral onkojen c-erb-A homologdur. yaygın olarak
eksprese edilir ancak hormon bağlayamaz)
▫ TR-β1 (özellikle beyin, karaciğer ve böbrekte eksprese edilir)
▫ TR-β2 (ekspresyonu hipotalamus ve pitüiter beze sınırlıdır.)
Etki mekanizmaları
• T4 hücre içinde T3’e dönüşür ve nükleustaki
tiroid reseptörüne bağlanır.

• Reseptörler gen ekspresyonunu hormon yanıt

elemanlarına bağlanarak düzenlerler.

• Bağlanmadan sonra konformasyon değişikliği ile

transkripsiyon ve protein sentezi başlar.
Metabolizma & Atılım

• Metabolizmaları yüksek oranda karaciğerde

gerçekleşir, serbest ve konjuge formları safra ve
idrarla atılır.

• T3’ün klerensi, T4’ten 20 kat daha fazladır.

Tiroid fonksiyon bozuklukları
• En sık görülen endokrin hastalıklardandır.

• Genellikle otoimmün tabanlı hastalıklardır ve

kadınlarda daha sık görülürler.

• Nedenden bağımsız olarak tiroid disfonksiyonu

genellikle bezin büyümesine neden olur, buna da
guatr denir.
Tiroid fonksiyon bozuklukları
• Hipertirodizm

• Basit, non-toksik guatr

• Hipotirodizm
Tiroid hormonu ile ilişkili ilaçlar
Hipertiroidizm & İlaçlar
• Hipertiroidizmin tedavisi
farmakolojik ya da cerrahidir.

• Farmakolojik tedavi ile

semptomlar kontrol altına
alınır.

• İlaçlar altta yatan otoimmmün

mekanizmaları ya da
ekzoftalmusta bir değişiklik
yapmazlar.
Antitiroid İlaçlar
• Radyoaktif iyot
• Tiyoüre türevleri
• İyodür
• İyodür girişini inhibe eden anyonik ilaçlar
• Diğer ilaçlar
Radyoaktif iyot
• 131I izotopu kullanılır. Potasyum iyodür şeklinde genellikle
ağızdan verilir.

• İzotop tiroid bezi tarafından alınır ve iyota benzer şekilde

tiroglobulinin içine katılır.

• γ ve β radyasyon yayar.
▫ Yaydığı β ışınları tiroid folikül hücresini tahrip eder.

• Yarılanma ömrü -> 8 gün

• Tek doz verilir, sitotoksik etki 1-2 ay sonra ortaya çıkmaya başlar
maksimum etki 4 ay sonra oluşur.
Radyoaktif iyot
• Bu tedaviden sonra genellikle hipotirodizm oluşur. T4
tedavisi ile replasman yapılır.

• I ve diğer izotoplar aynı zamanda diyagnostik amaçlı

131

da kullanılır.

• I izotopu hipertiroidizm tedavisinin yanında tiroid

131

kanser tedavisinde de kullanılır.

• Gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

Tiyoüre türevleri
• Karbimazol

• Metimazol

• Propiltiyourasil (PTU)
Tiyoüre Türevleri Etki Mekanizması
Etki Mekanizmaları:
• Başlıca 3 mekanizma ile tiroksin ve triiyodotironin sentezini inhibe
ederler:

i. Tiroid hücresine giren iyodürün oksitlenmesini ve tirozine

bağlanmasını (organifikasyon, iyodinasyonu) inhibe ederler
i. (Metimazol, PTU’den 10 kat daha potenttir).

ii. DİT’in bir MİT ile veya diğer bir DİT ile birleşmesini
(kenetleneme olayını) inhibe ederler.

iii.Tip I 5’-deiyodinaz enzimini inhibe ederek tiroksin’in

monodeiyodinasyonla daha etkin olan triiyodotironine dönüşümünü
(T4’ün T3’e deiyodinasyonunu) azaltırlar (Metimazolün bu
etkisi PTU’ya göre çok daha düşüktür).
Tiroid hormon salınımını ve tirotoksikoz semptomlarını azaltırlar.
Farmakokinetik
• Oral yoldan kullanılırlar.

• Karbimazol, metimazole dönüşerek etki eder.

• Metimazol t½ : 6 saat

• PTU t½ : 1.5 saat

• Antitiroid ilaçlara klinik yanıt günler alabilir.

▫ T4’ün uzun yarılanma ömrü ve bezdeki tiroid hormon deposunun bu
durumun nedeni olduğu düşünülmektedir.
Farmakokinetik
• Metimazol ve PTU plasentayı ve anne sütüne
geçerler.
▫ PTU proteinlere daha yüksek oranda bağlandığı için
daha az geçer.
▫ Her iki ilacın da fetal hipotirodi yapma riski
bulunmaktadır.
▫ Yarar-zarar oranı göz önüne alınarak gebelikte
gereken durumlarda PTU ilk seçenektir.

• İdrarla atılırlar
Advers etkiler
• Döküntü, baş ağrısı, bulantı-kusma, sarılık,
eklem ağrısı

• Nötropeni ve agranülositoz
▫ % 0.1 – 1.2
▫ Geri dönüşümlü

• Hepatotoksisite
▫ PTU ile görülür
İyodür
• Tiroid hormon salınımını azaltır. (Wolff-Chaikoff etkisine bağlıdır).
Maksimum etkiye 10-15 günde ulaşır. İki hafta içinde bez küçülür.

• Potasyum iyodür ya da Lugol iyot çözeltisi şeklinde verilir.

• Hipertiroid hastayı hastayı cerrahiye hazırlamak için ya da tirotoksik

kriz tedavisinin bir parçası olarak uygulanır.
▫ Hormon salıverilmesini tiyoüre türevlerine göre daha hızlı şekilde
inhibe eder.

• Allerjik reaksiyonlar
▫ Anjiyo-ödem
▫ Döküntü
İyodür
• Lakrimasyon, konjunktivit ve tükürük bezlerinde
ağrı ve nezle benzeri semptomlar doza bağlı
advers etkilerdir.
▫ Nedeni iyotun gözyaşı ve salyada birikmesidir.
İyot girişinin inhibisyonu
• Perklorat (Cl04-) (en güçlü),
• Tiyosiyanat (SCN-)
• Selenosiyanat (SeCN-)
• Perteknetat (TcO4-)
• Nitrat (NO3-)

gibi anyonlar, folikül hücrelerine kandan

anorganik iyot alınmasını engellerler.
Hipertiroidizm - Diğer ilaçlar
• β – reseptör agonistleri – Propranolol ya da
timolol

• Hipertirodizm bulgu ve semptomları için

kullanılır.
▫ Taşikardi, disritmi, tremor ve ajitasyon gibi
Hipertiroidizm - Diğer ilaçlar
• Noradrenerjik blokörler – Guanetidin

▫ Ekzoftalmus tedavisinde kullanılır.

• Glukokortikoidler – Prednizolon

▫ Ekzoftalmus tedavisinde kullanılır.

Hipotiroidizm & İlaçlar
• Replasman tedavisi yapılır.

• Levotiroksin (Tiroksin) –
▫ Genellikle oral kullanılır
▫ İlk seçenektir.
▫ Advers etkiler
 Hipertiroidizm belirtileri: aritmi, taşikardi, sinirlilik, tremor,
uykusuzluk, terleme, sıcak basması…

• Liyotironin (Tri-iyodotironin) – Genellikle IV kullanılır

▫ Daha hızlı etki eder, ancak etki süresi kısadır.
▫ Miksödem koması gibi özel durumlarda kullanılır.
Hipotiroidizm & İlaçlar
• Hepatik enzim indüksiyonu yapan ilaçlar T4 ve T3’ün
metabolizmasını arttırabilirler.
▫ Rifampin, fenobarbital, fenitoin

• Levotiroksin kullanan hastalar tirotoksikoz

semptomları (taşikardi, tremor, anjina, sinirlilik,
hipertermi, terleme vb.) hakkında bilgilendirilmelidir.

• Levotiroksin emilimi antiasit, demir ve kalsiyum

destekleri ile azalabilir. Bu tür ilaçlarla levotiroksin
alımının arasının 4 saat açılması gereklidir.
Hipotiroidizm & İlaçlar
• Gebelikte tiroid hormonu ihtiyacı artabileceğinden doz
ayarlaması yapılması gerekebilir.

• Kaynaklarda gebelik kesinleştiğinde tiroid hormon

dozunun % 30 arttırılması ve 2. trimesterde bir
doz arttırımı daha yapılarak dozun gebelik
öncesi döneme göre % 40 -50 oranında
arttırılmış olması gerektiği önerilmektedir.
Levotiroksin sodyum müstahzarları
• BİTİRON TABLET
• EUTHYROX TABLET
• LEVOTİRON TABLET
• TEFOR DUOTAB
Liyotironin sodyum müstahzarları
• BİTİRON TABLET
• TİROMEL TABLET
Kalsitonin
• Tiroid bezindeki parafollikülere hücrelerden
salına peptit yapılı bir hormondur.
• Osteoklastik kemik rezorpsiyonunu azaltır.
▫ Serum kalsiyumunu düşürür.
▫ Böbrekten fosfat, magnezyum ve potasyum
atılımını arttırır.
• Somon kalsitonini olarak bulunur
▫ Yarılanma ömrü 43 dk, atılım yolu böbreklerdir.
▫ SC,IM ya da IV enjeksiyon ve nazal spey formları
vardır.
Kalsitonin
• Endikasyonları
▫ Hiperkalsemi
▫ Paget Hastalığı
▫ Postmenopozal osteoporoz
• Advers etkileri
▫ Rinit
▫ Artralji
▫ Epistaksis
▫ Bulantı-kusma