Lokal Renin Anjiyotensin Sistemi: Fizyolojik ve Patofizyolojik Etkinliği
Local Renin-Angiotensin System: Pbysiologic and Pnthopbysiologic Effects
Kenan TURGUTALP', Ahtaet Alper KIYKIM'
' Mer•iin ü niversitesi Tıp Fatü ltesi, iç Hu.slnlıkları An»bi1im Dal , Nefroloji Bilim Ouiı, lVlersin
Özet
Renin anjiyotensin sistemi (RAS), sıvı ve elettrotit
dengesine yaptığı etkilerle kan basıncını belirleyen ve
koruyan en bncmli fixyolojik sisıemlerdendir. Ilk kez 1898
ylında Tigerstedl ve Bergırıann’ ın renin molekülünü
bulnıasından bu yana RAS oldukça geniş bir biçimde
çalışılmıştır. Anjiyotensin II (ATII), RAS'ın en fonLsiyonel
molektililditr ve birçok biyolojik ve paıobiyolojik sttreçıe
etkin rol oynar. Sistemik dolaşîmdaki RAS aktivitesinden
başka farklı hücre ve dokularda RAS varlığı ve etkinliği de
gösterilmiştir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar ile,
intrakrin ya da “hUcre içi” RAS olarat da bilinen tokat
RAS'ın etkinligi gösterilmiştir. Projenin/Prorenin
reseptör/MAP kinaz aksi, anjiyotensin dönitştürücü enzim 2
ADE2/Anjiyotensin (1-7 as reseptör aksi ve anjiyotensin
IV/ATII/iasulin-regulaıeö aminopeptidaz gibi sareçler
yakın zamanda tanımlanmıştır. Lokal RAS varlığının,
bulunduğu doku ya da organda; hücre büyümesi,
fâfklllâŞMâsu, ÇOğdlmâSı, dQO 1OZis.İ, tflaktif
oksijen ürünlerinin oluşumu, doku inflamasyonu
ve fibrogenezdeki fizyolojik ve patofizyolojik rollerine
dair kanıtlar giderek arlmaktadır. Lokal R AS'ta renin
dışındaki l‘aktdrlerin (kimaz, tonin vb.} bu sistemin
dlizenîenmesinde daha bsskın olduğu düşiin6lmeLtedir.
Öte yönden, dolcşıındaki RAS tiyeleri de, beyin d›ş ndaki
dokuîarda îokaî RAS aktîvitesine £ettıda bulunmaktadu.
Otokrîn ve parakrin mekanizmaîarın daha iyi anîaşılmas
yla organ spesifik edavide yeni ufuklann açılrnicst
muhtemeîdîr. Bu dcrl¢me ile sistemin karmaş›kîaşmasına
ve bu sistemi etkileyen ilaçların yaygın 1ullan ın
nedeniyle lokal RAS 1avram ve etkinîiğine dikkat çekilmesi
amaçlanm şt r.
Anahtar sfizctlkler: Renin-anjiotensin sistemi: anjiotensin
11; anjiotcnsin dönüşlürücü enzîm 2; rexcptiir
M«sin uni ' sayıtx Bitir mry, mı ı,-4ıı :ı -n
Gcliş Tarihi : 26.1 2.2fl 11
Kubul larihi : 09.(12.20 12
Yuışrm adresi: Urm. Dr. Kcnan Turgu aıp Metin ü niveni >i hip
Fa£û lıesi, lç Hnstnlıtl:mı Anabili M Deli, Nefroioji Dilim mılı, 33079
Mersin
tel .- \J324 337 43îXî
Fsks : 0324 337 430'i
E-pc•sla : k.turguIalp@h¢smail.com
1
Renin-angiotensin sysiem IRAS) is oae of the mosi
important physiological systems which determines end
pmtecis the blood presses by its effects on Acid and
electrolyte balance. Since the first identification uf
renin molecule by Tigerstedt and Bergmann in 1898,
the renin-angiotensin system (RAS) has been
extensively studied. Angiotensin II, the most dominant
effector peptide of the RAS, regulates cellular growth
in a wide variety of tissues in (pailio)biological states.
In addition io ihe circulating tendocrinel RAS. the
existence of RAS in varies tissues and diverse cells bas
atso known. Recent studies have provided evidence of
a complete, focal RAS within celts, described as an
'intracrine' or intracellular system. The pmrenin/
(Pm)renin receptor (PRR)fMAP kittase axis, the
ACE2/Ang l 1-7)fMas receptor axis, and the Ang
IV/AT II/insulin-regulated aminoj:eplidase axis also
have recently been discovered. From the concept ot
local RAS, the effect of RAS on tissue and organ levels
re#ardless from its systemic activity is understood. The
evidence for physiological and pathophysioltigical
effects of local RAS activities soch as cell growth,
differanlion, proliferation, apoptosis, and formation of
reactive oxygen products, tissue inflammation and
fibrogenesis is gradually accumulated. Local actors
other than the renin (chymase, tonin, i.e.) are thought to
be more imporlant in ihc regulation of lccal RAC. On
the other hand, the members of ltte circulating RAS
contribute to the activity of local RAS in tissues with
the exception of brain. A better understanding of ihe
autocrine and paracriee mechanisms involved in ihe
focal RASs might direct future organ-specific therapy.
With this review', it was aimed to attract more attention
to local RAS concept and its effects because of the
complexity of the system and more widely use of the
drugs affecting it.
Kcy words: Renin-angiotensin system: angiotensin II;
angiotensîn-cnnverting enzyme 2; receptnr

Renin Anjiyotensin Sistemi
Renin anjiyntensin sisiemi (RAS), hemen her
homeœtatik yap ya dogr«dan ya dc dolcyli olarak katkida
bulunsa da varligini ea çok hissettiröigi sürøç, sivi ve
elekirolii deagesidii. Son yllartla elde editen verileile; hem
RAS ailesine yeni molekoller kati lmiş, hem lokal ve
hücresel RAS kavramlan ileri süriilmüş, hem tle RAS' in
fizyoïojik ve patofizyolojik etkinïik profilinin ne kadat
geniş olduğu ortaya konulmuştur (1). Bu bağlamda, gerek
RAS bloke edict ajanlari kullanan hekimlerin, gerekse
diğcr uzmanlik alanînda faaliyct göstsrcn hcŁ îmlcrîn bu
üi*tcrnin kliniL yansimalarî Ïiak1indaLi bilgilerini güncellerneleri
ve farìunüaliklarinî arttirmalari gcrckmcktedir.
Renîn, küțük protein yuptl\ bir erizim ulup
bõbreklerüen juk.stng1omeruïôr hücrelerclcn suïinmaktadir.
Renin böbreLleri ter1 eder Can a1imina 1arişir burada
anjîotensinojeni anjînlensin I (Ang I)’e çevirir kî hu da
akciger damar endnteiindeki anjinłenxin d6nüştUrŁtcü enzim
(ADE) inc Ïiizlica anjiotcnsin II (Ang 1I)'yc çcvrilîr. Ang II
îçîn anjiotensin tip I (ATR) reseptõrü we anjîotensin tip 2
(ATR) re' ptDrü îxîmIî birbîrindcn J”arkli en az 2 tanc
reseptör cit tipleri olduğu bilìnmektedir. Anjìotensin tip 3
(Â*3) ve cnjiotensin tip 4 (AT4) reseptörlerinin varliğjn
gûsterniiş oïsa da yełerince kïonïama çal şmalan
yap ïmaJ›@ için bu re eptöt fonksiyonïan hakł«nda bilgiïer
kîsîłlîdir (i}. Ang II; kardiyovcskUïer, renal, nõronal,
endokrin, hep«tik sisem Merindek› fizyolojik etkilerinin
hcmcn hemcn ornament ATR rcxeplbrtlnllo slimlllasyonu ilc
gerçekleştirir. AU reseptòrii; kalp, böbrek, düz kas
hücreleri. heyin, adrenal bez, plsleletler, yaw dokusu ve
plæwntada yerleșmiştir (1). Ang lI'nin iyi bilinen renal ve
kardiyak etkiterioin hemen hemen cimaminda ATR
resepiõrleri sorumlu lutulurken AT2
»septör1ennin fonksiyonlan hakkinda çok az şey
bilinmektedir ( I). Bunlarin hsńcinde anjiotensin tip 4
(AT ) reseptörleri Ang lV olarak bilinen Aug 11
(3-8)’i bağlsr. Beynin işlevlerinden;
kognitif, motor ve sensoryal fonksiyonÍarda rol alir.
Özellikle neokoiteks, hipokampus, renal lubuler
reabsorbsiyonunun inhibisyonu ve kardiyak
ile ilişkisi gösterilmiștir. Kan danurlarinda
genişlcme yupiiği da bildirilmişlir ( I ).
Łokat RAS
Lokal RAS kaviamindan, sistemik dolsşimdaki RAS
aktivitesinden bağimsiz olarak doku ve organ düzeyinde
gözlenen RAC etkinliği anlaşilir. Lokal RAS varliginin,
bulundugu öoku ya da organda; hbcrc biiyamesi,
farkiilaşmasi, çogalmasi, apoptozisi. reakiif oksijen
ürünlennin oluşamu, doku ionamasyonu ve fibrogenezdeki
rollerine dair kanitlar giderek artmaktadir (2.3).
Geleneksel olarak, reniain RAS kontrolunda temel Control
mekanizmasi otdagu gõrüşüne ragmen, lokul RAS'ta teaia
dişindaki fsktürlenn ba sistemin aktivitesinöe daha baskin
olduğu düşünülmektedir. Ömeğin aterœklerotik plak
komplikasyoalarinda. ADE aktivitesi belirleyicidii. Õe
yandan, dolașimdaki RAS üyelerinin dokuya alinmasi da
2
lokal RAS aklivitesine kstSada bulunmaktadir.
Ömeğin, dolaşimdaki renin moieŁütü kalp bücrelerinöe
insulin benzeri büyüme faktöri1-mannoc-6-fosfat
resptürlerine bsğlanarak hücre içerisine alinmakta ve
lokal etkinliğe katkida bulunmaktadir (2). Böylece
hem dolaşimdan dokuya geçen RAS üyeleri hem de
lokal ürelilen RAS üyeleri, karmaşik bir birlikielik ile
lpkal RAS aktivitesini belirler ( I).
Aşağjda, lokal RAS' in doku ve orgsnlardaki
konum ve etkinliğîne deginilmiştir.
Gäz ve RAS
lnsanda; rcnin mRNA’ st, biyolojik aklif ADE,
anjiyolensinojen, Ang II ve Aug II'nin AT t ve AT
rescptörlerinin gözdeki lokal varligi kanitlanmişlir.
Dahasi. Ang ll'nin böbrekte olduğu gibi gözde de
dolaşimdakinden birkaç ka1 daha yüksek oldugu
belirÍenmişlir (3). Lokal RAS*in gözdeki en önemlî
ł’onLsiyonu, køn dolașimi ve gßz içi basincini
dllzentemesiöir (3). Renin ve ADE inhibitörleri gbz
içi basincini düşürcbilir (3). Bununła birliktc,
gözdckî local RAS varliği bu denÍi net iken.
deneysel çaliqmalarda veya RAS blokøji yapan ilaç
kullanan gebelerin çocuklarindn göz
anormalligi rapor edilmemesi iïginçtir
(3).
Diyabetik retinal hastalik patogcnczinöe, diger
fakiörterio yanisita tokal RAS aktivitesinin de tolü
b0ytlkltir (4). Aug Al dokuda; oksiöan sires yaralan,
ddmûf geçİrgeOlİğİnİ drtilrdft ve İnflam:iiuaf ydftnl
inöllklcycn Air molckllldür. Aug II bu ctkixini;
trombosit kaynaLli büyùme faLt4rü (PfKił•Ş, insiil in
neovas10larizasyondan sowmlu tutulan faktörïerdcn
biridir. Y upilun çiilîşmuïurda, Ang ll'nîn; retinu. Lalp
ve böbwk endotelinde VEGF diizeyini ve etkinliğini
arttîrdîğî gösterilmiştír (3.5). ADE inkibitöńi
tedavisinin 1okol VEGF we VEGS rsseptör düzeylerini.
Signal Tansducer and Activator of Transcription 5
(STATS) ve eriiropoieiin çibi diğcr patorr.yolojik
molekiillerin üretimini de ołumlu yßnde eikiledîgi
österilmi§tir (5,6). Dahasi, ADE-inhibitõrti kullanimi
ile VEGF aracili kan-retina hariyerinin pkimi
engellenebilinektedir (7).
Avrupada 15 ayri merkezde 24 ay boyunca 2U-59
yaş amsindaki non hipertansif Tip I dial›etes
mellituslu hastnlardu yilrütülen çok merkezÍi
EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril
in Insulin- dependent Diabetes) çali#masinda ADE-
inhibitörü olan Iîsinopril kuïlan›m n n dicbetik
‹etinopcti gcïişimini hem azaitiiØni hem de
ilerlemesini yavaşlatiiğioi bildirmişlerdii (8). Bununla
birlikte 37-75 yaw arasi l9fl5 hastadu yapi lmiş çok
merkezli DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan
Trials) çalişmxsinda da bir Aug II reseptør blokeri
(ARB) man kande anin diyabetiŁ retinopaiide
iyileşme yapiigi orinya konmuşiiir (9J. Karşilaştirmali
bir çalişmada ise, losartan ve enalaprilin
diyabelik retinopalî

3
 Only two pages were converted.
Please Sign Up to convert the full document.

www.freepdfconvert.com/membership