Omeprazole có thể được tổng hợp bằng cách oxy hóa sulfide Pyrmetazole (3.17).

Sulfide Pyrmetazole ở đây được tổng hợp bằng cách cho benzimidazole thiol (3.18) và
muối pyridine (3.19) phản ứng với nhau trong môi trường kiềm.

Tác nhân oxy hóa thường là acid m-chloroperoxy-benzoic (m-CPBA) trong dung dịch
methylene chloride ở nồng độ gần như không đổi, pH khoảng 8,0 đến 8,6; chiết hỗn hợp
phản ứng bằng dung dịch NaOH; tách pha nước khỏi pha hữu cơ; và thêm alkyl formate vào
pha nước, dẫn đến sự kết tinh của omeprazole

Branstrrom và cộng sự, một nhóm nghiên cứu Omeprazole ở dược phẩm Astra, đưa ra
phương pháp tổng hợp dẫn chất pyridyl như sau
Oxy hóa trimethyl pyridine (3.21) với Hydrogen peroxide trong acetic acid để tạo thành N-
oxide (3.22.) Tiếp theo là việc tạo dẫn chất 4-nitro pyridine (3.23) Nhóm thế Methoxy sẽ thay
thế nhóm nitro ở (3.23) tạo thành (3.24). Hợp chất này sẽ được tác dụng với acetic
anhydride để cho 2- pyridylmethyl acetate (3.25)
Dẫn chất alcol ở (3.26) được điều chế bằng cách cho (3.25) phản ứng với base rồi thay
nhóm hydroxyl với chloride để cho ra hợp chất mong muốn (3.20).
Omeprazole sẽ được tổng hợp bằng phản ứng giữa thiol (3.18) với (3.20) trong NaOH;
bước cuối cùng là oxy hóa Pyrmetazole sulfide với mCPBA để tạo thành hỗn hợp racemic
Việc oxy hóa với quy mô lớn trong công nghiệp dược phẩm để tạo ra Omeprazole từ
Pyrmetazole thường được biết đến với tác nhân sử dụng là các tác nhân vô cơ như Sodium
perborate, sodium hydroclorite hoặc sodium percarbonate/ xúc tác Mo
Một nhược điểm lớn của phương pháp trên là sự oxy hóa không hoàn toàn của Pyrmetazol
cũng như sự Oxy hóa quá mức lên Sulfone và tạo thành Sulfone N-oxide. Vì vậy, nhóm
nghiên cứu của Bhalerao và cộng sự báo cáo một phương pháp tổng hợp mới với
Omeprazole, thông qua sự hình thành của benzimidazole ester (3.29) và tiếp theo là phản
ứng in situ với tác nhân Grignard (3.30)

Hiệu suất của phản ứng này đạt 30%

Tổng hợp esomeprazole

Esomeprazole 1s là đồng phân (S) của racemic omeprazole. Là dạng có dược động
học và dược lực học tốt hơn và có hiệu quả cao hơn trong việc kiểm soát bài tiết axit
do đó hồ sơ điều trị sẽ lý tưởng hơn

Trong ngành dược phẩm, “chuyển đổi bất đối xứng (chiral switch)” được định nghĩa: Một
loại thuốc bất đối trước đây đã được công bố, phê duyệt và tiếp thị dưới dạng racemic hoặc
hỗn hợp các chất đồng phân không đối quang (Omeprazole), sau đó được phát triển lại
thành một loại thuốc đối quang duy nhất (Esomeprazole).

Sự phát triển của Esomeprazole là một trong những ví dụ nổi tiếng nhất về một loại thuốc
trải qua quá trình “chuyển đổi bất đối xứng”, và ngoài việc là một trong những loại thuốc
thành công nhất, nó cũng là một trong những loại thuốc gây tranh cãi nhất.
Sự phát triển một dạng thuốc đối quang duy nhất có thể mang lại một số lợi ích điều trị,
chẳng hạn như giảm tải trao đổi chất trong cơ thể, tăng hiệu lực của thuốc và giảm tác dụng
phụ. Điều này đặc biệt có liên quan khi một dạng thuốc đối quang không có hiệu quả hoặc
có tác dụng phụ liên quan đến nó.

Federsel và Larsson đã viết về quá trình phát triển Esomeprazole bằng hai phương pháp:
quá trình oxy hóa Pyrmetazole và phân giải dẫn xuất racemate.

a. Tổng hợp từ racemic

Việc phát triển phương pháp tổng hợp từ racemic thường đơn giản hơn so với phương
pháp asymmetric (oxy hóa không đối xứng) và sau đó tìm ra phương pháp tách các chất
đồng phân đối quang. Trong quá trình phát triển thuốc, điều quan trọng là phải nhanh chóng
thu được các chất đồng phân đối quang tinh khiết cho các thử nghiệm dược lý và phương
pháp tổng hợp từ racemic sẽ được ưu tiên hơn. Hơn nữa, các phương pháp phân giải cho
phép phân tích được cả hai chất đồng phân đối quang, rất hữu ích cho các nghiên cứu tiền
lâm sàng.

Phương pháp tổng hợp trong công nghiệp hiện đang được sử dụng cho Zoloft đã loại bỏ
nhu cầu về các thuốc thử như titan clorua và axit D-mandelic (được sử dụng trong các quy
trình ban đầu nhưng kém hiệu quả), đồng thời cũng loại bỏ những bất ổn xung quanh tiền
bản quyền đối với các thuốc thử cụ thể do các nhà hóa dược đưa ra. Nó tiết kiệm dung môi,
thuốc thử và công suất nhà máy trước đây đã được khai thác để xử lý chất đồng phân đối
ảnh không mong muốn, đồng thời giúp Pfizer tiết kiệm tiền.

Tái chế chất đồng phân không mong muốn

Nếu chất đồng phân đối ảnh không mong muốn có thể được tái racemic hóa, điều này cho
phép tất cả các chất đồng phân racemic được chuyển hóa dần dần thành chất đồng phân
mong muốn. Có rất nhiều ví dụ công nghiệp về việc tái chế như vậy. Một ví dụ là chất trung
gian tetralone tham gia vào quá trình tổng hợp Zoloft mà chất đồng phân đối ảnh không
mong muốn của nó được tái chế nhiều lần, như được minh họa bên dưới. Với quy trình này,
chất đồng phân đối ảnh mong muốn được điều chế công nghiệp với độ tinh khiết và hiệu
suất cao (ee = 99%; hiệu suất thu hồi 98%).

Đôi khi việc phân tách rất khó khăn

Việc tách các chất đồng phân đối quang có thể rất khó khăn. Ví dụ, độ phân giải của bốn
đồng phân lập thể của hợp chất isomalathion organophosphoramidate là một vấn đề khó
khăn: đối với một số hợp chất, việc tách các đồng phân đối ảnh có thể không đơn giản.

Khi có quá nhiều trung tâm chiral

Con đường racemic sẽ không thực tế khi phân tử chứa quá nhiều trung tâm chiral; ví dụ
Aliskiren (một chất ức chế renin hiện đang ở giai đoạn phát triển muộn) có 4 trung tâm bất
đối xứng. Đối với các phân tử có nhiều trung tâm chiral, cần phải có quy trình chọn lọc lập
thể.
Phương pháp đầu tiên được thực hiện bởi Astra là phân giải racemic Omeprazole
bằng HPLC.

Việc tạo dẫn xuất Omeprazole để phân giải không đơn giản do tính nhạy cảm của nó
với axit, tuy nhiên, một quy trình đã được phát triển cho phép chung ta gắn một
nhánh bất đối bằng liên kết cộng hóa trị trước khi tách các đồng phân đối quang.

Racemic Omeprazole phản ứng với formaldehyde tạo ra 3.33 thông qua sự thay thế
nhóm nitơ bằng nhóm hydroxy trên vòng benzimidazole. Chloro-dehydroxy hóa bằng
thionyl clorua để tạo thành hợp chất 3.34, sau đó cho hợp chất này O-alkyl hóa với
acid (S)-mandelic để tạo ra hỗn hợp đồng phân đối quang của este 3.35.
Bước tiếp theo là tách các chất đồng phân không đối quang trong dẫn xuất 3.35
bằng sắc ký. Với hàm lượng Omeprazole ban đầu là 40kg thì sau khi trải qua các
giai đoạn trên sẽ cho ra khoảng 5.3 kg hàm lượng nguyên liệu tiến hành sắc ký với
độ tinh khiết là 93%, tương ứng với hiệu suất phản ứng là 9%. Bước tiếp theo là
đem chuyển qua sắc sắc ký, trải qua quá trình phân tách thì ở điều kiện thường sẽ
cho khoảng 900g đồng phân mong muốn với độ tinh khiết quang học là 96% ee,
thành ra hiệu suất tổng của một phương pháp này là 4,5% dựa trên 40kg nguyên
liệu racemic ban đầu.
 Có thể hình thành dạng muối natri để cải thiện tính ổn định của các chất đồng phân
đối quang của Omeprazole và chuyển đổi dạng nhờn trung tính thành dạng muối kết
tinh.

b. Các phương pháp asymmetric

Tổng hợp bất đối xứng nhằm mục đích điều chế trực tiếp phân tử mục tiêu với tính bất đối
thích hợp. Các nhà chế tạo phân tử xuất sắc như Woodward, Corey, Kishi, Nicolaou và
những người khác đã thành công trong việc tổng hợp các phân tử bất đối phức tạp bằng
khoa học thông minh và nghệ thuật tạo hình. Nhờ những nỗ lực của họ, ngày nay, kho công
cụ ngày càng mở rộng đã có sẵn trong hóa học tổng hợp để điều chế các phân tử bất đối.
Tính bất đối có thể được thể hiện thông qua thuốc thử chiral hoặc chất xúc tác chiral.

Sự phát triển của phương pháp tổng hợp bất đối xứng thường không được xem xét trong
giai đoạn đầu phát hiện thuốc, vì nó vừa tốn thời gian vừa tốn kém: con đường racemic
thường được ưu tiên hơn. Để sản xuất quy mô lớn các chất đồng phân lập thể tinh khiết,
việc thiết lập và tối ưu hóa quy trình bất đối xứng vẫn đòi hỏi thử nghiệm đáng kể và các
chất xúc tác đắt tiền, với hạn chế quan trọng là về mặt kinh tế phải nằm trong mức chấp
nhận được.

Quá trình oxy hóa phi kim loại của Pyrmetazole

- Quá trình oxy hóa bởi oxaziridine và muối oxaziridinium

Esomeprazole-natri (S)-3,36 thu được với hiệu suất 67% và độ tinh khiết 99% ee khi thêm
vào hỗn hợp (1R)-(-)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine (1R)-1,122 và DBU trong môi trường
kiềm để tạo thuận lợi cho phản ứng, kích hoạt prochiral sulfide 3.17 (prochiral là chuyển từ
achiral lập thể thành chiral bất đối)

- Tổng hợp Esomeprazole qua trung gian sinh học

Quá trình oxy hóa Pyrmetazole 3.17 bởi vi khuẩn gram dương Lysinibacillus sp. B71, được
phân lập từ đất bị ô nhiễm nguyên tố lưu huỳnh. Esomeprazole thu được ở dạng
enantiopure (thuốc ở dạng đồng phân đối quang cụ thể).
Quá trình oxy hóa qua trung gian như enzyme Baeyer-Villiger monooxygenase (BVMO) liên
quan đến Esomeprazole (S)-1.1, hay việc sản xuất sulfoxide từ các enzyme cyclohexane
monooxygenase (CHMO) được phân lập và biến đổi từ vi khuẩn Acinetobacter
calcoaceticus.
Quá trình oxy hóa bởi vi sinh vật, nấm mốc Cunninghamella echinulata MK40 oxy hóa
Rabeprazole sulfide thu được (S)-sulfoxide với độ tinh khiết > 99% ee.

Quá trình oxy hóa kim loại của Pyrmetazole

- Qua trung gian Titan

Sharpless reagent là một chất xúc tác được dùng trong phản ứng Sharpless epoxidation,
một phản ứng hóa học tạo ra các epoxyalcohol từ các rượu allylic. Sharpless reagent được
tạo ra từ titanium tetra(isopropoxide) và một chất ligand chiral, như diethyl tartrate hoặc một
macrocycle hexa-aza-triphenolic. Sharpless reagent có khả năng oxy hóa nguyên tử lưu
huỳnh của pyrmetazole thành nhóm sulfoxide, tạo ra một trung tâm chiral tại nguyên tử lưu
huỳnh. Chất ligand chiral giúp điều hướng quá trình oxy hóa để ưu tiên sản phẩm S-
enantiomer hơn R-enantiomer
Thêm vào 3.17 hỗn hợp (S,S)-DET và nước, đun nóng ở 50 độ C trong 15 phút. Sau đó
thêm Ti(OiPr)4 vào và tiếp tục đun nóng 45 phút. Thêm DIPEA và CHP vào, điều chỉnh nhiệt
độ thành 35 độ C, khuấy trong 2 giờ. Thu được Esomeprazole ở dạng muối kali (S)-3,38
(hiệu suất 78%), với độ tinh khiết quang học là 97% ee.

Câu hỏi
- giải thích cơ chế sharpless epoxidation
-

Contemporary Drug Synthesis

Synthesis, structure, and reactivity of Omeprazole and related compounds

Judith Spence
Novel Approach to the Synthesis of Omeprazole: An Antipeptic Ulcer Agent Dinesh S.
Bhalerao
NEW CRYSTALLINE FORM OF OMEPRAZOLE - ASTRAZENECA AB
(freepatentsonline.com)
Thomas Mavromoustakos (National Hellenic Research Foundation), Claude Cohen (Synergix), Elie Cohen
(Synergix)

A prochiral center is an atom that can be converted to a chiral center by changing only one
of the attached groups. A chiral center is an atom that has four different groups attached to
it, and can exist in two mirror-image forms, called enantiomers. Enantiomers have different
properties and interactions with other molecules, so it is important to be able to distinguish
and control them in chemistry and biology.
For example, ethanol is a prochiral molecule, because it has a carbon atom with two
identical hydrogen atoms attached to it. If we replace one of the hydrogen atoms with a
different group, such as deuterium (an isotope of hydrogen), we create a chiral center at the
carbon atom, and two possible enantiomers of ethanol. The two enantiomers can be labeled
as pro-R and pro-S, depending on which hydrogen atom was replaced. Pro-R means that
the resulting enantiomer has the R configuration, and pro-S means that the resulting
enantiomer has the S configuration.

Prochirality is a useful concept for understanding how enzymes can recognize and react with
specific molecules. Enzymes are biological catalysts that speed up chemical reactions in
living organisms. Enzymes are very selective and can often distinguish between the two
identical groups attached to a prochiral center, because they occupy different regions in
three-dimensional space. For example, in the biosynthesis of isoprenoid compounds, which
are important for many cellular functions, an enzyme called isomerase can selectively
remove one of the two hydrogen atoms from a prochiral carbon atom in the substrate
molecule, and create a chiral product molecule.