TERAZOSIN

1. Tên khoa học

[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(oxolan-2-
yl)methanone
2. Tên thông dụng
Terazosin
3. Tên thương mại
Hytrin

Hình 3.1. Sản phẩm Hytrin trên thị trường

4. Công thức
- CTPT: C19H25N5O4
- CT cấu tạo phẳng:

- CT không gian:
5. Cơ chế tác động
Terazosin được chọn lọc đối với các thụ thể alpha-1-adrenoceptor chứ không
phải các phân nhóm riêng lẻ của chúng3,4. Việc ức chế các thụ thể alpha-1-
adrenoceptor này dẫn đến thư giãn cơ trơn trong mạch máu và tuyến tiền liệt,
hạ huyết áp và cải thiện lưu lượng nước tiểu. Các tế bào cơ trơn chiếm khoảng
40% thể tích của tuyến tiền liệt và do đó sự giãn ra của chúng làm giảm áp lực
lên niệu đạo.
Nó cũng đã được chứng minh rằng catecholamine gây ra các yếu tố chịu trách
nhiệm cho sự phát sinh phân bào và các chất chẹn thụ thể alpha-1-adrenergic
ức chế tác dụng này.
Cơ chế lâu dài cuối cùng của terazosin và các thuốc chẹn thụ thể alpha-1-
adrenergic khác là gây ra quá trình apoptosis của tế bào tuyến tiền liệt. Điều trị
bằng terazosin giúp tăng cường sự biểu hiện của yếu tố tăng trưởng biến đổi
beta-1 (TGF-beta1), yếu tố này điều chỉnh p27kip1 và thác caspase.
6. Phương pháp điều chế
Terazosin, 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-
piperazin (12.2.13), được tổng hợp từ acid 2-amino-4,5 dimethoxybenzoic, dựa
trên phản ứng với natri cyanat trải qua quá trình dị vòng hóa thành 2,4-
dihydroxy-6,7 dimethoxyquinazolin (12.2.9). Thay thế nhóm hydroxyl của hợp
chất này bằng nguyên tử clo bằng phản ứng với thionyl clorua, hoặc hỗn hợp
phospho oxychlorid với phospho pentachlorid tạo ra 2,4-dichloro-6,7-
dimethoxyquinazolin (12.2.10). Trong phản ứng tiếp theo với amoniac, nguyên
tử clo ở C4 của vòng pyrimidin được thay thế bằng một nhóm amin, dẫn đến sự
hình thành 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin (12.2.11). Đưa chất này
vào phản ứng với 1-(2-tetrahydrofuroyl)piperazin tạo ra terazosin (12.2.13) [1].
 Hình 3.2. Tổng hợp Terazosin [1, 2]
7. Tính chất lý-hóa [3, 4]
Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng.
Độ hòa tan: Ít tan trong nước, ít tan trong methanol, rất ít tan trong ethanol
(96%), thực tế không tan trong aceton.
Nhiệt độ nóng chảy: 271-274 oC
LogP: 1
Hàm lượng: 99% đến 101% (chất khan).
8. Kiểm nghiệm [4]
Thử tinh khiết
Hàm lượng nước: 7% đến 8,6%, xác định trên 0,2 g.
Tro sulfat: Tối đa 0,1%, được xác định trên 1 g.
Dung dịch S: Hòa tan 1 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxid và pha
loãng thành 50 ml với cùng dung môi.
Cảm quan của dung dịch:
Dung dịch trong và không có màu đậm hơn so với dung dịch đối chiếu.
Pha loãng 10 ml dung dịch S thành 20 ml bằng nước.
pH: 3.0 đến 5.0 đối với dung dịch S.
Tạp chất N và O: Phương pháp sắc ký lỏng
Hỗn hợp dung môi: Acetonitril, nước (20: 80 v/v).
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng
thành 50 ml với hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (a): Hòa tan 5 mg tạp chất terazosin A CRS và 5 mg tạp
chất terazosin N CRS trong acetonitril bằng cách sử dụng siêu âm, thêm 5 ml
dung dịch thử và pha loãng thành 50 m bằng acetonitril. Pha loãng 10 ml dung
dịch này thành 100 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 10 ml dung dịch nồng độ (a) thành 100 ml
bằng hỗn hợp dung môi.
Thông số cột:
- Kích thước: l = 0,25 m, Φ = 4,0 mm;
- Pha tĩnh: sắc ký octadecylsilyl silica gel (5 µm);
- Nhiệt độ: 25 oC.
Pha động: Hòa tan 2,8 g natri laurilsulfat trong 1000 ml nước và thêm 11 ml
dung dịch chứa 202,4 g/l triethylamin và 230 g/l acid phosphoric; điều chỉnh
đến pH 2,5 bởi thêm acid phosphoric; trộn 600 thể tích dung dịch này với 400
thể tích acetonitril.
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Máy quang phổ phát hiện ở bước sóng 210 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Thời gian chạy gấp 4 lần thời gian lưu của terazosin.
Độ lưu giữ tương đối: Với terazosin (thời gian lưu = khoảng 10 phút): tạp chất
O = khoảng 0,2; tạp chất N = khoảng 0,3; tạp chất A = khoảng 0,4.
Tính tương thích hệ thống: Dung dịch đối chiếu (a):
- Độ phân giải: tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất A và N.
Giới hạn:
- Tạp chất N: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (b) (0,1%);
- Tạp chất O: không lớn hơn diện tích pic do terazosin trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu (b) (0,1%).
Những chất liên quan: Phương pháp sắc ký lỏng
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chất cần kiểm tra trong pha động và pha loãng
thành 100 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 2 ml mẫu thử thành 100 ml bằng pha động.
Pha loãng 5 ml dung dịch này thành 100 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan lượng chứa trong lọ terazosin cho phù hợp hệ
thống CRS (chứa các tạp chất A, B, C, J, K và M) trong pha động và pha loãng
thành 10 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan 5 mg terazosin tạp chất L CRS trong pha
động và pha loãng thành 100 ml bằng pha động. Pha loãng 1 ml dung dịch này
thành 100 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (d): 5 mg terazosin tạp chất E CRS, thêm 70 ml methanol
và 30 ml nước. Để yên ít nhất 1 giờ để hòa tan chất. Sử dụng siêu âm nếu cần
thiết.
Thông số cột:
- Kích thước: l = 0,25 m, Φ = 4,6 mm;
- Pha tĩnh: sắc ký octadecylsilyl silica gel (5 µm);
- Nhiệt độ: 30 oC.
Pha động: Trộn 2 thể tích trietylamin, 350 thể tích acetonitril và 1650 thể tích
dung dịch chứa 6 g/L natri citrat và 14,25 g/L acid citric khan.
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Máy quang phổ phát hiện ở bước sóng 245 nm.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Thời gian chạy gấp 4 lần thời gian lưu của terazosin.
Xác định các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ được cung cấp với terazosin để biết
tính tương thích hệ thống CRS và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) để xác
định các pic do tạp chất A, B, C, J, K và M; sử dụng sắc ký đồ của các dung
dịch đối chiếu (c) và (d) để xác định các pic do tạp chất L và E tương ứng.
Thời gian lưu: Terazosin = khoảng 11 phút.
Tính tương thích hệ thống: Dung dịch đối chiếu (b):
- Độ phân giải: tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất B và nếu cần thiết, điều
chỉnh tỷ lệ thành phần nước trong pha động (tăng tỷ lệ thành phần nước làm
tăng thời gian lưu).
- Sắc ký đồ thu được tương tự như sắc ký đồ được cung cấp về tính tương thích
hệ thống CRS của terazosin; trong trường hợp không tách đủ các tạp chất, giảm
lượng trietylamin trong pha động.
Giới hạn:
- Hệ số hiệu chỉnh: để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau
với hệ số hiệu chỉnh tương ứng: tạp chất C = 0,7; tạp chất M = 1,6;
- Tạp chất A, C, E, K: với mỗi tạp chất, diện tích không lớn hơn 5 lần của pic
chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,5%);
- Tạp chất L: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ của
dung dịch đối chiếu (c) (0,1%);
- Tạp chất B, J, M: đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích của pic
chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1%);
- Tạp chất không xác định: đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích
của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1%);
- Tổng: không lớn hơn 5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu (a) (0,5%);
- Giới hạn bỏ qua: 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu (a) (0,05%).
 Hình 3.3. Hợp chất A, B, C, E, J, K, L, M, N, O
Định tính [4]
Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại.
So sánh với terazosin hydrochloride dihydrate CRS.
Phổ hồng ngoại tham khảo:
 Hình 3.4. Phổ phản xạ toàn phần bị suy giảm (ATR-IR) [8]
Định lượng [4]
Hòa tan 0,3 g chế phẩm trong 5 ml dung dịch hydrocloricacid 0,01 M và 50 ml
methanol, chuẩn độ bằng natri hydroxyd 0,1 M, xác định điểm cuối bằng điện
thế. Đọc khối lượng được thêm vào giữa 2 điểm uốn.
1 ml natri hydroxyd 0,1 M tương đương với 42,39 mg C19H26ClN5O4.
9. Công dụng - Cách dùng [5]
- Dược lực học: Terazosin làm giảm sức kháng của mạch máu ngoại biên và
huyết áp do tác dụng giãn mạch; thuốc gây giãn cả động mạch và tĩnh mạch.
Terazosin làm giảm huyết áp của bệnh nhân cả ở tư thế nằm ngửa và tư thế
đứng; tác dụng rõ rệt nhất trên huyết áp ở tư thế đứng và hạ huyết áp tư thế có
thể xảy ra. Terazosin thường không làm thay đổi tần số tim hoặc hiệu suất của
tim ở tư thế nằm ngửa. Các tác dụng của terazosin trên hệ tim mạch là do hoạt
tính của thuốc trên các thụ thể alpha1 ở cơ trơn mạch máu.
- Dược động học:
+ Hấp thu: nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống.
+ Phân bố: gắn với protein 90 – 94%.
+ Chuyển hóa: chuyển hóa ở gan, sự chuyển hóa bước đầu rất ít, một trong các
chất chuyển hóa có tác dụng chống tăng huyết áp.
+ Đào thải: Khoảng 60% terazosin được bài tiết qua phân (khoảng 20% ở dạng
không biến đổi) và khoảng 40% qua nước tiểu (khoảng 10% ở dạng không biến
đổi).
- Chỉ định: điều trị tăng huyết áp khác đế điều trị chứng tăng huyết áp, giảm
các dấu hiệu và triệu chứng của chứng tăng sản lành tính tuyến tiền liệt (BPH).
- Chống chỉ định: Quá mẫn với terazosin hoặc với bất cứ dẫn xuất của
quinazolin nào khác (như doxazosin, prazosin) hoặc với bất cứ thành phần nào
của thuốc.
+ Thận trọng: Giống như những tác nhân chẹn alpha-adrenergic khác, có thể hạ
huyết áp rất rõ, nhất là hạ áp tư thế và ngất khi dùng liều đầu tiên hoặc một vài
liều điều trị đầu tiên. Có thể xảy ra ngất liên quan đến tư thế đứng, đặc biệt ở
những liều đầu của điều trị. Tránh lái xe hoặc làm các việc mạo hiểm trong
vòng 12 giờ sau khi uống liều đầu tiên, sau khi tăng liều và sau khi điều trị lại
thuốc.
- Liều dùng: Liều khởi đầu: 1 mg, uống lúc đi ngủ, không nên dùng quá liều
này. Các liều tiếp theo tăng dần, Liều đê nghị thường dùng: 5-10 mg một lần
trong ngày để đạt được đáp ứng trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính.
- Dạng bào chế: Mỗi viên nén chứa Terazosin 1 mg hoặc 2 mg.
- Bảo quản: Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Vardanyan R. S. and Hruby V. J. (2006), "Adrenoblocking Drugs",
Synthesis of Essential Drugs, 161–177.
[2] "https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Terazosin_synthesis.svg",
Date: 19/4/2022
[3] "https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5401", Date: 19/4/2022
[4] Commission British Pharmacopoeia (2020), "British Pharmacopoeia
2020", Vol. II, 1076-1078.
[5] "https://pharmog.com/wp/"