origo.

hu

A vasfüggőség lehet az agresszív daganatok végzete

Origo
5-6 perc

Úgy tűnik, a legagresszívabb daganatok egy része vasfüggő, és ezt az addikciót ki lehet használni olyan
terápiák kidolgozásához, amelyek csak a daganatsejteknek ártanak.
A Kaliforniai Egyetem San Francisco-i kampuszának (UCSF) kutatói sikerrel vetettek be egy már hatósági
engedéllyel rendelkező gyógyszert a RAS gén mutációi által hajtott, nótóriusan nehezen kezelhető
daganatok ellen. Körülbelül minden negyedik daganatos halált a RAS-mutáns daganatok okoznak.
A kutatók a RAS-mutáns ráksejtek azon speciális tulajdonságát vették célba, hogy azok nagy étvággyal
felhalmozzák a vas reaktív formáját, a vas(II)-ionokat. Úgy módosítottak egy működő rákellenes szert, hogy
az csak a vas(II)-ben gazdag sejteket károsítsa, miközben a többi sejtet érintetlenül hagyja. A Journal of
Experimental Medicine szakfolyóirat legutóbbi számában leírt eljárás a jobban elviselhető, kevesebb
mellékhatással bíró kemoterápia reményét csillantja fel olyan daganatos betegek számára, akiknek jelenleg
a gyilkos kór és a szintén igen gyötrelmes és kockázatos kezelés között kell választaniuk.
„A RAS-mutációt hordozó daganatok egymagukban több szenvedést okoznak, mint az összes többi
daganat együttvéve, és rengeteg életet oltanak ki világszerte – mondta el Eric Collisson, a tanulmány
rangidős szerzője és az UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center munkatársa. – Ez a
munka jelentősen közelebb visz minket ezeknek a daganatoknak a jobb kezeléséhez, amire óriási szükség
van."
A cél elérése érdekében Collisson, valamint a cikk vezető szerzője, Hongling Jiang, akik mindketten az
UCSF onkológusai, együttműködést kezdeményeztek a szintén a UCSF-en dolgozó egyik
gyógyszervegyész kollégával, Adam Renslóval, aki a cikk megosztott rangidős szerzője. A kutatók a RAS-
mutáns hasnyálmirigy- és gyomor-bélrendszeri daganatokat vették célkeresztbe. A RAS kulcsfontosságú
szabályozó fehérje, amely a sejt növekedéséért és osztódásáért felelős jelátviteli útvonalakat hajtja előre.
A RAS mutáns formái ezt a hajtóerőt folyamatosan és ellenőrizetlenül gyakorolják, ami sejtburjánzáshoz,
végső soron rákhoz vezet.
Forrás: Science Photo Library/ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Alfred Pasieka/Science Photo Lib

A jelenleg rendelkezésre álló kezelések, például a cobimetinib nevű gyógyszer hatékonyan megfékezik a
mutáció által túlhajszolt sejtosztódást, de más, nem daganatos szövetekben is blokkolják a növekedési
útvonalak aktivitását, ami súlyos és sok beteg számára elviselhetetlen mellékhatásokat okoz. „A cobimetinib
klasszikus példája azoknak a rákellenes gyógyszereknek, amik remekül hatnak molekuláris célpontjukon,
mégsem válhattak klinikailag hasznossá, mert ugyanaz a célpont a bőrben és más egészséges
szövetekben is fontos szerepet tölt be" – magyarázta Renslo.
A kutatók azt találták, hogy a RAS fehérje KRAS nevű formájának mutációit hordozó daganatokban
megemelkedik a rendkívül reaktív vas(II)-ionok koncentrációja, és ennek mértéke a rövidebb túléléssel
mutat összefüggést.
Hogy kihasználják a daganatsejtek e sajátos tulajdonságát, Renslo és az akkor még doktori tanulmányait
folytató Ryan Muir megszintetizálták a cobimetinib egy új formáját, amely egy vas(II)-szenzorként működő
kis molekuláris részletet hordoz. A szenzor egészen addig kikapcsolt állapotban tartja a cobimetinibet, amíg
a szer vas(II)-ionokkal nem találkozik a daganatsejtben.
Miután meggyőződtek róla, hogy a TRX-cobimetinibnek nevezett új módosulat nem idézi elő azokat a
súlyos mellékhatásokat az ép szövetekben, például a bőrben, amelyek az eredeti gyógyszer maximális
dózisát korlátozzák, a tudósok többféle KRAS-hajtotta daganat egérmodelljében tesztelték a TRX-
cobimetinibet, és megerősítették, hogy pont ugyanolyan hatékonyan csökkenti a daganatok méretét, mint
az anyavegyület.
Az ily módon mérsékelt toxicitás lehetővé tette a TRX-cobimetinib kombinálását más daganatellenes
szerekkel, s e kombinált kezelések még jobban gátolták a tumornövekedést, miközben tolerálhatóbbak
voltak, mint a cobimetinibet tartalmazó hasonló kombinációk. Azzal, hogy a toxicitást kivettük az
egyenletből, nem csupán egy új gyógyszert nyertünk, hanem tíz új kombinációt, amit mind ki lehet próbálni
a klinikumban – magyarázta Renslo. – Így bontakozhat ki teljes egészében az új megközelítés."
Renslo máris azon dolgozik, miként lehetne hasonló logikát alkalmazni az antibiotikumokra, amelyek
némelyike szintén nemkívánatos mellékhatásokkal bír, hogy a kezelés hatékonyabbá, ugyanakkor
toxicitástól mentessé váljon.
Collisson, aki minden nap a saját szemével látja a KRAS-mutáns daganatos betegek küzdelmét, állítja: a
Renslóval való együttműködés új reményt adott neki arra, hogy ezeknek a pácienseknek jobb terápiás
lehetőségeket tud felkínálni a nem túl távoli jövőben. Hozzátette: ez a kutatási tapasztalat olyan dolgokra
nyitotta rá a szemét, amelyek a napi onkológiai ellátásban elsikkadnak. „Szeretek a betegekkel foglalkozni,
és ebben kulcsfontosságú az, hogy oda juttassuk el a gyógyszermolekulát, ahová kell, miközben nem
engedjük olyan helyekre, ahová nem kéne mennie – fejtette ki. – Ha a mainál ötször hatékonyabb terápiát
tudunk adni, ami nem facsarja ki a beteget, az elég izgalmas."