Machine Translated by Google

tiếng Hin-ddi

Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học

Tập 2020, ID bài viết 1924379, 11 trang
https://doi.org/10.1155/2020/1924379

Đánh giá bài viết

Liệu pháp tế bào CAR-T trong bệnh ung thư: Khổ nạn và con đường phía trước

1
Trương Thanh Dương, Jieming Ping,2 Zirui Huang,3 Xiaoli Zhang,1 Jingyi Chu,1
4 1
Vương Cương Dương, Thiếu Dương Lưu và
5 , Mã Kiến Quân

1
Phòng thí nghiệm Giải phẫu Người, Trường Y học Cơ bản, Đại học Y Tân Hương, Hà Nam 453003, Trung Quốc
2
Khoa Mô học và Phôi học, Trường Khoa học Y tế Cơ bản, Cao đẳng Y tế Tongji, Đại học Khoa học Huazhong

và Công nghệ, Vũ Hán 430030, Trung Quốc

3
Phòng thí nghiệm Giải phẫu Người, Trường Giáo dục Quốc tế, Đại học Y Tân Hương, Hà Nam 453003, Trung Quốc
4
Khoa Chỉnh hình, Viện Ung thư Xương Thượng Hải, Bệnh viện Đa khoa Thượng Hải, Trường Đại học Giao thông Thượng Hải

Khoa Y, Thượng Hải 200080, Trung Quốc

5
Khoa Chỉnh hình, Bệnh viện Trung ương Quận Putuo Thượng Hải, Thượng Hải 200062, Trung Quốc

Thư từ nên được gửi tới Shaoyang Liu; shaoyang7817@126.com và Jianjun Ma; mjj19631030@163.com

Nhận ngày 8 tháng 8 năm 2019; Sửa đổi ngày 11 tháng 12 năm 2019; Chấp nhận ngày 30 tháng 12 năm 2019; Xuất bản ngày 17 tháng 1 năm 2020

Biên tập viên học thuật: Takami Sato

Bản quyền © 2020 Qingyang Zhang và cộng sự. Đây là một bài viết truy cập mở được phân phối theo Creative Commons Attribution

Giấy phép, cho phép sử dụng, phân phối và sao chép không hạn chế trong bất kỳ phương tiện nào, miễn là tác phẩm gốc là

được trích dẫn đúng cách.

Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric- (CAR-) là một trong những liệu pháp miễn dịch cải tiến gần đây nhất và đang phát triển nhanh chóng.

Giống như các công nghệ khác, liệu pháp tế bào CAR-T đã trải qua một quá trình phát triển lâu dài và không ngừng khám phá

hoạt động của miền tín hiệu nội bào và thực hiện một số cải tiến đã mang lại hiệu quả vượt trội khi kháng CD19

Phương pháp điều trị tế bào CAR-T trong ung thư tế bào B. Hiện nay, liệu pháp tế bào CAR-T đang phát triển nhanh chóng và nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện.

được thành lập trên quy mô toàn cầu, có tiềm năng thương mại lớn. Đánh giá này chủ yếu mô tả độc tính của tế bào CAR-T

trị liệu và những thách thức của tế bào CAR-T trong điều trị khối u rắn, đồng thời mong muốn sự phát triển và phát triển trong tương lai

cơ hội cho liệu pháp miễn dịch và đánh giá những đột phá lớn trong liệu pháp tế bào CAR-T.

1. Giới thiệu tế bào tiêu diệt tế bào khối u một cách trực tiếp hoặc kích thích hệ thống miễn dịch của cơ thể

phản hồi [3].

Mặc dù các phương pháp điều trị ung thư đã có những bước phát triển vượt ACT có thể được chia đại khái thành ba dạng. (1) Tế bào lympho thâm

bậc trong những năm gần đây nhưng ung thư vẫn là một căn bệnh khó điều trị. nhiễm khối u (TIL) là các tế bào lympho xâm nhập vào mô đệm tế bào khối u và

giải quyết trên toàn thế giới. Các phương pháp điều trị ung thư truyền sau khi kích hoạt IL-2, chúng

thống, chẳng hạn như phẫu thuật lâm sàng, hóa trị và xạ trị, có thể có tác dụng có tác dụng chống ung thư mạnh hơn. Trong khi bệnh nhân u ác tính

có tác dụng chữa bệnh trong thời gian ngắn nhưng sẽ gây ra tác dụng phụ, cho thấy đáp ứng lâm sàng đáng chú ý của TIL, điều trị TIL không hiệu quả ở

làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư [1]. Liệu pháp miễn dịch các khối u khác, chẳng hạn như tế bào thận

được thừa nhận là thế hệ vũ khí chống ung thư mới và sẽ là thế lực dẫn đầu ung thư biểu mô [4, 5]. (2) Thụ thể tế bào T- (TCR-) Tế bào T là các protein

trong tương lai het-erodimeric bao gồm hai miền cấu trúc:

điều trị ung thư. Liệu pháp miễn dịch là một loại liệu pháp TCRα và TCRβ. Tế bào TCR-T kích hoạt hoạt tính gây độc tế bào và

nhắm vào hệ thống miễn dịch của con người thay vì nhắm mục tiêu trực tiếp giải phóng các cytokine để ức chế sự phát triển của tế bào ung thư

vào các khối u. Nó có thể chống lại và tiêu diệt các tế bào khối u bằng cách đặc biệt hoặc tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách nhận biết rõ ràng

kích hoạt cơ chế phòng vệ của bệnh nhân [2]. Liệu pháp chuyển tế bào nuôi dưỡng lắp ráp, sửa đổi và xử lý các protein cụ thể

(ACT) là một liệu pháp miễn dịch giúp tách các tế bào có khả năng miễn dịch trong các tế bào ung thư thông qua khả năng tương thích mô học chính của bệnh ung thư

khỏi bệnh nhân ung thư và chuyển chúng sang bệnh nhân phân tử phức tạp (MHC) [6, 7]. Tế bào TCR-T có thể nhắm mục tiêu

sau khi mở rộng hoặc xác định chức năng trong ống nghiệm; nhận nuôi hầu hết các kháng nguyên đặc hiệu cho khối u, đặc biệt là những kháng nguyên có thể
Machine Translated by Google

2 Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học

Kháng thể Trình liên kết

VH VL
scFv

Cytokine chi phí

phối tử
Khớp nối

CD28 4-1BB
báo hiệu

CD3

CD3
CD3
CD3 CD3
chuyển gen
scFv-CD3 scFv-CD28/4-1BB-CD3 scFv-CD28-4-1BB-CD3 XE TẢI AMORED
TCR
XE thế hệ 1 XE thế hệ 2 XE thế hệ 3 XE thế hệ thứ 4

Hình 1: Nguyên lý phát triển và thiết kế của CAR-T ba thế hệ. Thế hệ tế bào CAR-T đầu tiên bao gồm
phức hợp globulin miễn dịch scFv và CD3. Hầu hết các thí nghiệm đều không đáp ứng tốt về sự phát triển của tế bào, thời gian sống sót trong cơ thể, cytokine
tiết, v.v. và hiệu quả điều trị không được như mong đợi. CAR thế hệ thứ hai và thứ ba bổ sung thêm các phân tử có giá trị như
dưới dạng CD28, CD134 và CD137 (4-1BB) đến thụ thể khảm, giúp các tế bào có được khả năng tăng sinh lâu dài trong ống nghiệm
và khả năng tiết cytokine mạnh. Thế hệ thứ tư của CAR-T có thể giải quyết vấn đề mà CAR-T truyền thống không thể xác định và giải quyết được
loại bỏ một số kháng nguyên không được tế bào T nhận biết rõ ràng.

nhận biết kháng nguyên tế bào khối u. Do đó, tế bào TCR-T có thể
nhận biết phạm vi kháng nguyên rộng hơn so với kháng thể của khối u.
thuốc [4, 8]. (3) Tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric- (CAR-)
bao gồm các miền ngoại bào, xuyên màng và nội bào. Miền ngoại bào
có miền scFv
để kích hoạt tế bào T, ly giải tế bào đích, điều hòa IL-2
bài tiết và hoạt động điều hòa miễn dịch chống ung thư. Tuy nhiên,
tác dụng chống ung thư của tế bào CAR-T thế hệ đầu tiên
bị hạn chế in vivo và sự giảm tăng sinh tế bào T
cuối cùng dẫn đến sự chết theo chương trình của tế bào T [10, 11]. Các

để nhận biết các kháng nguyên liên quan đến khối u có tính đặc
hiệu và ái lực. Miền nội bào có nguồn gốc từ
mô-đun kích hoạt dựa trên tyrosine miễn dịch (ITAM)
của chuỗi CD3ζ phức hợp TCR , chuỗi này kích hoạt tín hiệu định
giá. Các tế bào CAR-T được sản xuất bằng cách tạo ra một
đoạn biến đổi chuỗi đơn (scFv) nhận biết các kháng nguyên tái tổ
hợp liên quan đến khối u (TAA) và một kháng nguyên nội bào,
tái tổ hợp “mô típ kích hoạt tyrosine của thụ thể miễn dịch”
(ITAM), được đưa vào vùng tái tổ hợp
plasmid in vitro. Sau đó, plasmid tái tổ hợp được
được chuyển vào tế bào T, cho phép tế bào T biểu hiện các thụ thể
kháng nguyên bề mặt khối u thích hợp và tế bào T được
mở rộng sau khi chuyển đổi. Tế bào CAR-T nhận biết và tiêu diệt
tế bào khối u độc lập với các phân tử phức hợp tương thích mô học
chính (MHC); do đó, sự thoát khỏi miễn dịch của các tế bào khối u
được khắc phục bằng sự giảm biểu hiện của các phân tử MHC.
Tuy nhiên, tế bào CAR-T chỉ có thể nhận biết các kháng nguyên khối u
khi chúng được biểu hiện cụ thể trên bề mặt tế bào
màng; do đó, mục tiêu rất cụ thể [9].
Các tế bào CAR-T thế hệ thứ hai bổ sung thêm tín hiệu kích thích
bổ sung cho các tế bào. Công thức tính giá thành thường được sử dụng
phân tử là CD28 hoặc thụ thể 4-1BB (CD137). Nhiều
nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào CAR-T thế hệ thứ hai
không có kháng nguyên đặc hiệu và so sánh với kháng nguyên của
Tế bào CAR-T thế hệ thứ nhất, tế bào CAR-T thế hệ thứ hai
tăng sinh, bài tiết cytokine và bài tiết các protein chống tế bào
chết tăng lên, và các tế bào thế hệ thứ hai
dẫn đến chết tế bào do kháng nguyên gây ra chậm [8]. Hơn nữa
cải thiện thiết kế của tế bào CAR-T, nhiều nhóm nghiên cứu
bắt đầu tập trung vào phát triển thế hệ thứ ba
Tế bào CAR-T Wilkie và cộng sự. cho thấy không có sự khác biệt đáng
kể về độc tính tế bào chống ung thư giữa tế bào CAR-T thế hệ thứ
hai và tế bào CAR-T thế hệ thứ ba
kết hợp các miền tín hiệu 4-1BB và CD28,
mặc dù tế bào T biểu hiện tế bào CAR-T thế hệ thứ ba
có thể tiết ra lượng IFN-γ lớn hơn so với những người có
tế bào CAR-T thế hệ thứ nhất hoặc thế hệ thứ hai [12]. Một số
các nghiên cứu đã chỉ ra rằng CD28 thể hiện khả năng chống ung thư được cải thiện

Để phát triển các tế bào CAR-T tốt nhất, bốn thế hệ hoạt động và ưu điểm của 4-1BB là kéo dài thời gian sống sót
Các tế bào CAR-T đã được tạo thông qua việc thăm dò liên tục của tế bào T và duy trì tác dụng chống ung thư của chúng. Tuy nhiên,

và cải thiện tác động của tín hiệu nội bào
tên miền (Hình 1). Thế hệ tế bào CAR-T đầu tiên
bao gồm một epitop liên kết kháng nguyên scFv với một tín hiệu
lãnh địa. Chuỗi CD3ζ kích hoạt thế hệ đầu tiên của
Tế bào CAR-T Chuỗi CD3ζ cung cấp các tín hiệu cần thiết
kết quả gần đây cho thấy chỉ CAR-T thế hệ thứ hai
tế bào có thể kích hoạt CD3ζ và tế bào CAR-T thế hệ thứ hai
có tác dụng truyền tín hiệu và chống ung thư mạnh hơn
hơn tế bào CAR-T thế hệ thứ ba [13]. Thế hệ thứ tư
Tế bào CAR-T còn được gọi là tế bào T được chuyển hướng cho
Machine Translated by Google

Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học 3

Độc tính thần kinh

Tê liệt
(Một)
Lời nói
Rối loạn chuyển động

Chủ nghĩa câm

IL-12 XE ĐẨY

Tế bào ung thư

Đại thực bào

IL-6/IFN-

(c) Độc tính ngoài mục tiêu

IL-2/TNF-
Giải phóng cytokine

Tế bào t

IFN- /TNF-
Tế bào biểu mô
Tế bào bình thường

(b) Hội chứng giải phóng Cytokine

Hình 2: Tác dụng phụ thường gặp của liệu pháp tế bào CAR-T. (a) Các tế bào CAR-T có thể được kiểm tra trong các cuộc kiểm tra dịch não tủy
định kỳ, cho phép tăng cường vận chuyển tế bào CAR-T và các tế bào lympho khác đến hệ thần kinh trung ương và tăng tính thấm đối với các
chất trung gian hòa tan. (b) Bão cytokine là dạng ngộ độc CAR-T phổ biến nhất. Ái lực và chức năng dẫn truyền của tế bào CAR-T gây ra sự
giải phóng nhanh chóng một số lượng lớn các cytokine như TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IFN-α và IFN-γ gây suy hô hấp cấp tính. hội chứng sau
khi liên kết với các kháng nguyên có liên quan và suy đa cơ quan. (c) Tác động ngoài mục tiêu là tác động của tế bào lên các mục tiêu bổ
sung nằm ngoài thiết kế, dẫn đến phản ứng bệnh tự miễn đối với các mô bình thường.

tiêu diệt cytokine phổ quát (TRUCK). Không giống như thế hệ
tế bào CAR-T trước đó, các tế bào CAR-T này có thể xác định và
loại bỏ một số kháng nguyên không được tế bào T nhận biết rõ
ràng. Các tế bào CAR-T thế hệ thứ tư chứa một bản sao phiên mã
yếu tố hạt nhân tế bào T đã được kích hoạt cho phép chúng tiết
ra các cytokine cụ thể (ví dụ IL-12) trong khối u, từ đó thay
sốt, mệt mỏi, nhức đầu, phát ban, đau khớp và đau cơ.
Các trường hợp CRS nặng được đặc trưng bởi nhịp tim nhanh, hạ
huyết áp và sốt cao [17, 18]. CRS nhẹ đến trung bình thường tự
giới hạn và có thể được kiểm soát thông qua quan sát chặt chẽ
và chăm sóc hỗ trợ. CRS nặng phải được điều trị bằng toci-
lizumab hoặc steroid đơn độc để điều trị tích cực. Tuy nhiên,

đổi môi trường vi mô của khối u cũng như huy động và kích
hoạt các tế bào miễn dịch khác. để tạo ra phản ứng miễn dịch.
2. Cơ chế tiềm tàng của độc tính qua
vẫn có trường hợp triệu chứng lâm sàng không được cải thiện
hoặc trầm trọng hơn sau khi điều trị tích cực [19]. CRS được
gây ra bởi quá nhiều cytokine gây viêm do kích hoạt miễn dịch.
Thật vậy, cơ chế bệnh sinh chi tiết vẫn chưa rõ ràng. Tuy
nhiên, những khám phá gần đây đã tiết lộ các cơ chế cơ bản

trung gian tế bào CAR-T của CRS do tế bào CAR-T gây ra.
Sau khi scFv của tế bào CAR-T tiếp xúc với kháng nguyên đích,

Tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong lĩnh vực liệu pháp tế bào CAR-T sinh sôi nảy nở, được kích hoạt và tiết ra một số

miễn dịch ung thư và tế bào CAR-T đã cho thấy hiệu quả vượt lượng lớn các cytokine như IL-6, IL-10, TNF-α và IFN-γ trong

trội trong các thử nghiệm lâm sàng. Giống như tất cả các công một thời gian ngắn . thời gian [20, 21]. Các cytokine được

nghệ, công nghệ CAR-T cũng cần trải qua một quá trình phát giải phóng sẽ kích hoạt các tế bào miễn dịch (ví dụ: đại thực

triển lâu dài và liệu pháp tế bào CAR-T có liên quan đến độc bào và tế bào T) cũng như các tế bào không miễn dịch (ví dụ:
tính cấp tính và mãn tính đã trở thành rào cản trên con đường tế bào biểu mô) để giải phóng nhiều loại tế bào và số lượng

phát triển (Hình 2). Nếu không khắc phục được những trở ngại cytokine hơn [22, 23]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng IFN-γ

này thì khó có thể tạo ra bước đột phá đáng kể hơn. Tuy nhiên, kích hoạt các đại thực bào và tạo ra sự giải phóng TNF-α, IL-6,

những rào cản này cũng thể hiện những cơ hội trong lĩnh vực
này [14].
2.1. Hội chứng giải phóng Cytokine. Hội chứng giải phóng
Cytokine (CRS) là tác dụng phụ độc hại phổ biến nhất trong
liệu pháp tế bào CAR-T [15]. CRS là một phản ứng viêm toàn thân
gây ra bởi sự gia tăng đáng kể các cytokine kèm theo sự kích
hoạt và tăng sinh nhanh chóng trong cơ thể của các tế bào CAR-
T, thường xảy ra trong vòng vài ngày sau lần truyền đầu tiên
[3, 16]. CRS là một tình trạng lâm sàng có triệu chứng nhẹ
IL-15, IL-1β và IL-12, duy trì hoặc tăng cường các phản ứng
miễn dịch tiếp theo [24]. Trong số các cytokine này, IL-6 là
một trong những cytokine chủ chốt. IL-6 liên quan đến tế bào
CAR-T chủ yếu được sản xuất bởi các đại thực bào đặc hiệu của
khối u và phụ thuộc vào sự tiếp xúc trực tiếp giữa tế bào CAR-
T và đại thực bào. Tín hiệu chính được trung gian bởi CD40/
CD40L trên bề mặt tế bào. Mức độ IL-6 do đại thực bào tạo ra
tương quan với mức độ biểu hiện của CD40L trên bề mặt tế bào
CAR-T [25]. Về mặt lâm sàng, toci-lizumab, siltuximab, thuốc
ức chế JAK kinase và corticoste-roid ngăn chặn IL-6 có thể nhanh chóng hạ sốt
Machine Translated by Google

4 Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học

Bảng 1: Điều trị và thử thách của liệu pháp tế bào CAR-T trong điều trị khối u rắn.

Những thách thức lâm sàng Chiến lược Kết quả dự kiến

Đã thiết kế phân tử CAR-T ức chế

Đạt được sự điều hòa năng động và
Thiếu mục tiêu cụ thể [44] đặc hiệu kháng nguyên và tế bào CAR-T đích
an toàn của tế bào CAR-T [49]
kép [48, 94]

Tế bào CAR-T không thể di chuyển và Sự biểu hiện quá mức của HPSE trong tế bào CAR-T

xâm nhập vào mô khối u một cách có thể làm suy giảm ma trận ngoại bào một cách hiệu Áp dụng trong điều trị khối u rắn [94]

hiệu quả [44] quả và xâm nhập vào mô khối u một cách hiệu quả

Ảnh hưởng của vi môi trường khối u đến Ngăn chặn cụ thể sự ức chế điểm Cải thiện hiệu quả điều trị của tế bào

liệu pháp tế bào CAR-T [44] kiểm soát miễn dịch [48, 49, 94] CAR-T trong khối u rắn [48, 94]

Giảm tế bào khối u để miễn dịch

Mở rộng phạm vi liệu pháp tế bào CAR-T nhắm
Khối u không đồng nhất [52] phản ứng không có phản ứng miễn dịch hoặc
vào tế bào khối u
phản ứng thấp với sự thoát khỏi miễn dịch

và thiếu oxy [3]. Hai nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng CRS nghiêm trọng xác định các kháng nguyên cụ thể trên bề mặt tế bào khối u [36].

có liên quan đến việc kích hoạt hoặc rối loạn chức năng của các tế bào Tuy nhiên, những kháng nguyên đặc biệt này cũng có thể hiện diện trong

nội mô [26]. Dữ liệu hiện có chỉ ra rằng VWF và Ang-2 nâng cao mức độ các tế bào mô bình thường, do đó việc tiêm tế bào CAR-T có thể làm
dấu ấn sinh học của hoạt hóa nội mô ở những bệnh nhân CRS nặng được hỏng các mô và cơ quan bình thường, được gọi là hiệu ứng khối u trên

điều trị bằng tế bào CAR-T [27]. mục tiêu/- ngoài mục tiêu [41, 42] .

Kết quả của nghiên cứu này có thể giúp giải thích cơ chế mà tocilizumab TAA được các tế bào CAR-T nhận biết thường không phải chỉ có ở các
làm giảm CRS. tế bào khối u và khi tế bào CAR-T tiếp xúc với các kháng nguyên mục

tiêu không phải khối u, nó sẽ gây ra hiện tượng lệch mục tiêu. Để tránh

2.2. Độc tính thần kinh. Điều trị bệnh bạch cầu bằng tế bào CAR-T gây hiệu ứng lệch mục tiêu, các tế bào CAR-T báo cáo kháng nguyên kép đã

ra các triệu chứng thần kinh, đây là hiện tượng không mong đợi và chưa xuất hiện. Đầu tiên, tế bào CAR-T nhận ra kháng nguyên tế bào khối u A

rõ ràng. Độc tính thần kinh rất phổ biến trong thử nghiệm tế bào CAR-T và kích hoạt sự biểu hiện trình tự mã hóa CAR nội bào. Sau khi biểu

đặc hiệu CD19, nhưng cơ chế bệnh sinh của nó không rõ ràng lắm [28– hiện CAR, kháng thể chuỗi đơn bề mặt nhận ra kháng nguyên B, từ đó

30]. Một số nhóm nghiên cứu đã báo cáo rằng những triệu chứng này rất ngăn chặn tế bào CAR-T tiêu diệt tế bào khối u.

đa dạng nhưng các triệu chứng nhỏ có thể tự khỏi, chẳng hạn như tê

liệt, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn vận động, tự kỷ và co giật [31, 32].
3. Những tiến bộ trong nghiên cứu liệu
Tuy nhiên, độc tính không mong muốn này cũng có thể gây tử vong [33]. pháp tế bào CAR-T cho khối u rắn
Các nghiên cứu trước đây cho thấy tế bào CAR-T tiêm tĩnh mạch được quan

sát thấy trong dịch não tủy, chứng minh rằng tế bào CAR-T có thể vượt Tế bào CAR-T đã đạt được thành công đáng kể trong điều trị các khối u

qua hàng rào máu não và các tế bào CAR-T này có thể được vận chuyển đến huyết học, nhưng vẫn còn một số khó khăn trong điều trị khối u rắn. Khi
hệ thần kinh trung ương để điều trị các khối u hệ thần kinh ác tính tế bào CAR-T được sử dụng để điều trị khối u rắn, chúng ta phải đối mặt

[28, 34, 35]. Cũng có bằng chứng cho thấy nhiễm độc thần kinh có thể do
các cytokine gây viêm dẫn đến tổn thương nội mô và gây ra hội chứng
bệnh não liên quan đến tế bào CAR-T (CRES) [31, 36]. Do đó, các cytokine
tăng cao có thể ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương và tế bào CAR-T
cũng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến mô não, gây ra một loạt tác dụng
phụ về thần kinh [37]. Ngoài ra, các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng
sự xuất hiện độc tính thần kinh có liên quan đến nồng độ đỉnh sớm của
với ba thách thức chính: (1) thiếu mục tiêu thích hợp và tính không
đồng nhất, (2) tế bào CAR-T không xâm nhập hiệu quả vào mô khối u và
(3) ảnh hưởng của khối u. môi trường vi mô trong liệu pháp tế bào CAR-T
[43].
Bảng 1 liệt kê một số khó khăn và giải pháp ứng dụng liệu pháp tế bào
CAR-T vào các khối u rắn. Mặc dù các thử nghiệm tế bào CAR-T ban đầu
đối với các khối u rắn không cho thấy thành công như đã thấy trong các

các cytokine như TNF-α, iIL-6 và IFN-γ. Nồng độ cao của các cytokine
được tiết ra sẽ kích hoạt các tế bào nội mô, dẫn đến tăng nồng độ Ang-2
và VWF và dẫn đến tăng tính thấm của hàng rào máu não [38, 39]. Tuy
nhiên, cơ chế của những triệu chứng này vẫn chưa được xác nhận.
Tocilizumab không thể giải quyết hiệu quả vấn đề nhiễm độc thần kinh do
tế bào CAR-T gây ra. Tocilizumab không thể vượt qua hàng rào máu não,
nhưng tính thấm của tế bào CAR-T vào hệ thần kinh trung ương rất mạnh
[40]. Vì vậy, corticosteroid đã trở thành phương pháp điều trị đầu tay
thử nghiệm về bệnh bạch cầu, nhưng sự hiểu biết tốt hơn về nhiều rào
cản nhìn thấy trong các khối u rắn có thể thúc đẩy việc thiết kế các
thử nghiệm lâm sàng cho tế bào CAR-T. Trong giai đoạn đầu phát triển
lâm sàng này, tế bào CAR-T mang lại nhiều hy vọng. Khả năng của các
kỹ thuật thao tác di truyền để sửa đổi tế bào CAR-T mang lại cơ hội
gần như không giới hạn cho những thay đổi và cải tiến khác, do đó mang
lại mong muốn mạnh mẽ về thành công trong tương lai [3].

ở một số cơ sở điều trị nhiễm độc thần kinh.

3.1. Thiếu mục tiêu phù hợp và không đồng nhất. Có mục tiêu lý tưởng là

một trong những lý do quan trọng giúp liệu pháp tế bào CAR-T đạt được

kết quả ấn tượng trong các khối u huyết học; tuy nhiên, đây cũng là trở

ngại đáng kể nhất đối với việc điều trị bằng tế bào CAR-T đối với khối
u rắn [44]. So với các khối u huyết học, các mô khối u rắn phức tạp

2.3. Độc tính ngoài khối u. Sau khi chỉnh sửa gen, các thụ thể kháng hơn và biểu hiện protein của các tế bào khối u khác nhau cũng khác nhau.

nguyên trên bề mặt tế bào T nhắm vào các tế bào khối u bằng cách xác định
Machine Translated by Google

Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học 5

Khó chọn mục tiêu có thể bao phủ toàn bộ tế bào khối u đạt được sự xâm nhập hiệu quả vào mô khối u bởi các tế bào CAR-T,

[45]. Điều quan trọng là các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ngay cả khi các các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm các tế bào CAR-T cùng tồn tại

tế bào khối u dương tính với kháng nguyên bị loại bỏ, một số lượng lớn thụ thể chemokine phù hợp hơn [58]. Virus ung thư

tế bào âm tính với kháng nguyên vẫn còn tồn tại trong cơ thể, dẫn đến với chemokine cũng làm tăng khả năng thẩm thấu của

tỷ lệ tái phát khối u đặc biệt cao [46]. Tế bào khối u rắn Tế bào CAR-T có khả năng lây nhiễm đặc biệt

có nguồn gốc từ các mô khỏe mạnh. Hầu hết các kháng nguyên đều và ly giải tế bào khối u [59]. Stasi và cộng sự. đã sử dụng tiêm dưới da

biểu hiện cao ở các tế bào khối u cũng được biểu hiện ở lượng nhỏ mô hình ung thư hạch để xác nhận rằng các tế bào ung thư hạch biểu

lượng trong các tế bào khỏe mạnh, do đó rất khó để tránh hiện chemokine CCL17 hoặc CCL2 có thể tuyển dụng một cách hiệu quả

tiêu diệt không đặc hiệu các tế bào bình thường, tạo ra tác dụng phụ Tế bào CAR-T biểu hiện CCR4, từ đó đạt được khối u

trên mục tiêu, ngoài khối u [43]. Một hiệu ứng tương tự cũng có thể được tiêu diệt khối u [60]. Thật vậy, các tế bào CAR-T biểu hiện cao

được quan sát trong liệu pháp tế bào CAR-T với CD19 là mục tiêu Mức độ thụ thể CCR2 có thể di chuyển hiệu quả hơn đến

kháng nguyên. Một cách để giải quyết sự an toàn của liệu pháp tế bào CAR-T vị trí khối u tiết ra CCL2 và có khả năng chống ung thư mạnh hơn

là làm giảm ái lực với thụ thể [47]. Một tiềm năng khác hoạt động [58, 61]. Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của HPSE

giải pháp là sử dụng các tế bào CAR-T đa mục tiêu để giảm trong tế bào CAR-T có thể làm suy giảm ma trận ngoại bào một cách hiệu quả

sự gắn kết của tế bào CAR-T với mục tiêu trên các mô khỏe mạnh và thâm nhập vào mô khối u một cách hiệu quả. Một chiến lược khác

[48–50]. Một thách thức khác đối với việc điều trị bằng tế bào CAR-T ở có thể được thực hiện để tăng sự xâm nhập của tế bào T

khối u rắn là khối u có tính không đồng nhất cao, trong đó khối u vào khối u, để đạt được mục tiêu tăng tế bào trong

ở bệnh nhân không phải tất cả đều biểu hiện cùng một kháng nguyên liên khối u gây ra tình trạng viêm cục bộ bằng cách sử dụng

quan đến khối u [51]. Do đó, nếu một mục tiêu duy nhất là các tế bào các phương pháp điều trị ung thư thông thường như xạ trị và hóa trị

CAR-T được nhận dạng được sử dụng để điều trị một khối u rắn, thì về [62].

mặt lý thuyết, tính không đồng nhất của khối u rắn sẽ quyết định

liệu liệu pháp trị liệu sẽ thành công hay thất bại trong việc loại bỏ 3.3. Tác dụng của khối u ức chế miễn dịch thù địch

bệnh [48, 49]. Một cách khả thi để giải quyết tính đồng nhất của khối Môi trường vi mô trên liệu pháp tế bào CAR-T. Khối u

u là thiết kế các tế bào CAR-T đa hóa trị bằng cách sử dụng môi trường vi mô (TME) là một môi trường phức tạp phụ thuộc vào khối u

kỹ thuật kỹ thuật gen. Một phương pháp cần thiết khác Môi trường bao gồm chủ yếu là các loại ngoại bào

để giải quyết sự không đồng nhất của khối u là nhắm vào gốc ung thư ma trận (ECM) và tế bào cơ địa, tế bào viêm,

các tế bào có mối tương quan cao với tính không đồng nhất của khối u. và mạch máu. So với huyết học

CD133 là một dấu hiệu tế bào gốc khối u mới có khối u, môi trường vi mô khối u của khối u rắn là

đã được biểu hiện quá mức ở nhiều khối u rắn và hiện nay là một chủ yếu được đặc trưng bởi sự phân bố mạch máu thấp, tình trạng thiếu oxy và

đánh dấu khối u mục tiêu cho các tế bào CAR-T [52]. Tính đồng nhất cao nồng độ cao của chất nền ngoại bào [63]. Một trong

của các khối u rắn làm cho việc điều trị của chúng gặp nhiều khó khăn Những lý do có thể dẫn đến tác dụng không đạt yêu cầu của tế bào CAR-T

khó khăn hơn việc điều trị các bệnh lý ác tính về huyết học. Vì vậy, trong khối u rắn in vivo là do tế bào T không thể xuyên qua các rào

thách thức quan trọng đối với việc điều trị cản vật lý và rào cản trao đổi chất này.

của khối u rắn bằng liệu pháp tế bào CAR-T là liệu được hình thành bởi TME xung quanh các mô khối u thu hút các tế bào ức

mục tiêu thích hợp là lựa chọn [53]. chế miễn dịch [64]. Điều đáng nói là

Sự biểu hiện của các chất kích hoạt trong vi môi trường khối u thấp,

3.2. Các tế bào CAR-T không xâm nhập hiệu quả vào khối u dẫn đến ức chế sự kích hoạt và tồn tại lâu dài.

Mô. Vì tế bào CAR-T quay trở lại hệ bạch huyết của các tế bào T được thiết kế [65]. Điều này gây ra sự phong tỏa sự di

cũng như hệ thống máu có nhiều khả năng tiếp xúc với các tế bào khối u chuyển của tế bào CAR-T và sự thoát khỏi miễn dịch của một số tế bào khối u.

máu. Liệu pháp tế bào CAR-T cho bệnh nhân rắn Do đó, TME có thể được sửa đổi để cải thiện hiệu quả điều trị của tế

khối u bị hạn chế hơn khối u huyết học, tùy thuộc vào việc nó có thể bào CAR-T trong khối u rắn [66]. Hóa trị-apy với cyclophosphamide đơn

xâm nhập vào mô khối u hay không thông qua thuần hoặc kết hợp với
tế bào nội mô mạch máu [54]. Mô khối u có cơ chế điều hòa quá mức sự fludarabine tạo điều kiện thuận lợi cho việc cấy ghép tế bào T và làm giảm

bài tiết các yếu tố liên quan đến mạch máu. Ví dụ, sự biểu hiện của tế bào miễn dịch ức chế trong TME [67].
nội mô B Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng đặc biệt ngăn chặn PD-1 và

thụ thể trong các mô khối u thường cao, trong khi đó sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T đang được tiến hành. Các tế bào khối u

Thụ thể nội mô B biểu hiện điều hòa quá mức sự biểu hiện của ICAM-1 và biểu hiện quá mức PD-L1 và PD-L2 làm giảm khả năng ức chế khối u qua
ức chế sự thoát ra khỏi máu của tế bào T trung gian tế bào CAR-T, do đó làm tăng khối u

tàu [55]. Sau khi các tế bào xuyên qua thành mạch, chúng sự sống của tế bào [62]. Nhắm mục tiêu con đường ức chế miễn dịch

phải xuyên qua mô khối u dày đặc để liên kết với mục tiêu trong TME có thể gây ra phản ứng chống ung thư kéo dài trong

tế bào. Điều đáng lưu ý là sự di chuyển của các tế bào CAR-T bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển, có tác dụng bất thường đối với bệnh ung thư

trong khối u rắn chủ yếu phụ thuộc vào sự điều hòa chemokine. sự tiến triển. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự phong tỏa cụ thể của
Tuy nhiên, sự biểu hiện của các chemokine quan trọng này trong Ức chế miễn dịch PD-1 có thể tăng cường CAR-T một cách hiệu quả

các khối u thường có nồng độ thấp, chẳng hạn như phối tử chemokine-11, liệu pháp tế bào, có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện hiệu quả

yếu tố 10 và phối tử chemokine-12 [56, 57]. điều trị của phương pháp này ở

Khả năng di chuyển và xâm lấn của tế bào CAR-T thấp bệnh nhân ung thư [68, 69]. Ngoài việc kết hợp tế bào CAR-T với chất
khối u là do chất nền xơ dày đặc trong khối u rắn ức chế điểm kiểm soát, các nhà nghiên cứu còn

và điều chỉnh giảm sự biểu hiện của chemokine phát triển các liệu pháp thay thế nhằm ngăn chặn các chất ức chế này
làm trung gian cho sự xâm nhập của tế bào T vào các mô khối u [44, 53]. ĐẾN con đường [70–72].
Machine Translated by Google
6 Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học
4. Nghiên cứu tiền lâm sàng về liệu
pháp miễn dịch tế bào CAR-T
Kết quả của liệu pháp tế bào CAR-T thế hệ đầu tiên trong điều trị
ung thư là không khả quan. Tuy nhiên, tế bào CAR-T nhắm mục tiêu
kháng nguyên CD19 cho thấy triển vọng tốt và các tế bào CAR-T này
đã có tác dụng hấp dẫn trong các thử nghiệm lâm sàng [34, 73, 74].
Một số đặc điểm chính của CD19 khiến nó trở thành mục tiêu điều
trị gần như lý tưởng: kháng nguyên CD19 được biểu hiện rõ ràng
trên bề mặt của dòng tế bào B và các khối u ác tính của tế bào B
chứ không phải trên bề mặt tế bào gốc tạo máu bình thường [75,
76]. Các tế bào CD19 CAR-T của thử nghiệm lâm sàng được tóm tắt
trong Bảng 2. Các nghiên cứu lâm sàng ở một số cơ sở khác nhau đã
sử dụng liệu pháp tế bào CD19 CAR-T ở trẻ em và người lớn mắc bệnh
bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tế bào B tái phát (B-ALL),
bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B tái phát (B-ALL). -
Bệnh ung thư hạch Hodgkin (B-NHL) và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn
tính (CLL), và những nghiên cứu này cho thấy hiệu quả điều trị
chống ung thư cao [77, 78]. Tính đến tháng 8 năm 2017, đã có khoảng
200 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến tế bào CAR-T trên toàn thế
giới [79]. Trong những thử nghiệm đó, khoảng 65% thử nghiệm liên
quan đến các khối u ác tính về huyết học, trong đó 80% liên quan
đến tế bào CD 19 CAR-T nhắm vào ung thư tế bào B [80–82]. Trong
năm qua, hơn 200 thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành trên toàn
thế giới, bao gồm các thử nghiệm về ung thư gan, ung thư vú, u
nguyên bào thần kinh, ung thư tuyến tụy và u nguyên bào thần kinh đệm [83].
Liệu pháp tế bào CAR-T đầu tiên trên thị trường Kymriah đã
được FDA phê duyệt vào tháng 10 năm 2017 [79]. Theo kết quả thử
nghiệm lâm sàng, Kymriah có tỷ lệ thuyên giảm là 85% sau 3 tháng
khi sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu lympho-phoblastic cấp tính
tế bào B (B-ALL). Tuy nhiên, 49% bệnh nhân gặp phải các tác dụng
phụ như nhiễm độc thần kinh và hội chứng giải phóng cytokine, một
trong những nguyên nhân gây tử vong khi điều trị bằng tế bào CAR-T
[46]. Sau đó, FDA đã phê duyệt liệu pháp tế bào CAR-T thứ hai,
Yescarta, vào tháng 10 năm 2010 [70, 79].
Các báo cáo gần đây đã chứng minh rằng Yescarta an toàn và có thể
kiểm soát được trong thời gian dài. Sau hai năm theo dõi 101 bệnh
nhân mắc u lympho tế bào B lớn kháng trị, thời gian theo dõi trung
bình là 27,1 tháng, 39% bệnh nhân duy trì tình trạng thuyên giảm
và 37% bệnh nhân duy trì tình trạng thuyên giảm hoàn toàn. Sau hai
năm, tỷ lệ sống sót chung vẫn là 51%. Ngoài ra, 93% bệnh nhân
thuyên giảm duy trì tình trạng thuyên giảm sau hai năm. Phân tích
dữ liệu của 108 bệnh nhân trong hai năm cho thấy có 12 bệnh nhân
(11%) và 35 bệnh nhân (32%) mắc hội chứng cytokine cấp ba hoặc cao
hơn và nhiễm độc thần kinh, nhưng các triệu chứng này nhìn chung
có thể kiểm soát được [28] . Bốn bệnh nhân đã phát triển các phản
ứng bất lợi nghiêm trọng không liên quan đến Yescarta. Không có
CRS mới hoặc thậm chí thần kinh hoặc tử vong xảy ra.
5. Cơ hội và thách thức của CAR-
Tế bào T
Mặc dù liệu pháp tế bào CAR-T đã có hiệu quả trong nhiều loại bệnh
ung thư nhưng vẫn còn một số thách thức. Hiện nay, để khắc phục
những hạn chế của đơn trị liệu tế bào CAR-T, các nhà khoa học đã
nỗ lực kết hợp tế bào CAR-T với các liệu pháp khác để nâng cao
hiệu quả của tế bào CAR-T. Nhiều báo cáo gần đây chỉ ra rằng sự
kết hợp của các tế bào CAR-T
và hóa trị liệu có thể làm giảm tác dụng phụ của bệnh, tăng cường
nhận biết kháng nguyên khối u và tăng hiệu quả cũng như sự tồn tại
của tế bào CAR-T [84–86]. Ngoài ra, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng
sự kết hợp giữa tế bào CAR-T và liệu pháp xạ trị cũng có thể nâng
cao hiệu quả của tế bào CAR-T.
Weiss và cộng sự. đã chứng minh rằng liệu pháp xạ trị kết hợp và
liệu pháp tế bào CAR-T có thể cải thiện sự vận chuyển và xâm nhập
của tế bào T, tạo ra hoạt động hiệp đồng, cải thiện sự trình bày
kháng nguyên khối u và tăng cường độ bền của tế bào CAR-T [87].
Một số bệnh nhân sẽ gặp phải tình trạng thoát kháng nguyên sau khi
được điều trị bằng tế bào CAR-T, dẫn đến sự suy giảm tế bào CAR-T
và tái phát khối u ác tính. Sự kết hợp giữa tế bào CAR-T và liệu
pháp ức chế điểm kiểm tra có thể giải quyết hiệu quả vấn đề này và
cải thiện kết quả lâm sàng này [88]. Sự kết hợp hiện tại của tế
bào CAR-T và chất ức chế điểm kiểm tra có hiệu quả ở chuột [88].
Những nỗ lực mới khác bao gồm giới thiệu các gen tự sát hoặc
các công tắc phân tử, phát triển công nghệ tế bào CAR-T đa mục
tiêu, giải quyết các đột biến tiềm ẩn liên quan đến việc chèn và
cải thiện sự an toàn lâu dài bằng cách sử dụng vec tơ lenti-virus
không tích hợp và tạo ra các tế bào CAR-T bằng CRISPR. công nghệ /
cas9 [89]. Các chiến lược chỉnh sửa gen này loại bỏ các phân tử
TCR và MHC nội sinh của các tế bào CAR-T được truyền máu để tránh
sự đào thải miễn dịch của vật chủ và cải thiện hiệu quả nhận biết
của các tế bào CAR-T. Các nghiên cứu lâm sàng hiện nay đã phát
hiện ra rằng tế bào CAR-T rất hữu ích trong việc điều trị các
khối u ác tính về huyết học. Trong tương lai, tế bào CAR-T sẽ trở
thành một trong những phương pháp quan trọng nhất trong điều trị
các khối u ác tính về huyết học, nhưng tính an toàn và độ đặc hiệu
của chúng cần được cải thiện hơn nữa.
6. Toàn cảnh toàn cầu về liệu pháp tế bào CAR-T
Trong thời đại dữ liệu lớn và ngày tháng toàn bộ gen, với sự phát
triển của công nghệ, số lượng dữ liệu ngày càng được tích lũy. Tế
bào CAR-T là một trong những tiến bộ quan trọng nhất trong lĩnh
vực trị liệu miễn dịch vào đầu thế kỷ này và có thể sẽ trở thành
một công nghệ miễn dịch thiết yếu trong thế kỷ 21, cuối cùng đánh
bại các căn bệnh chết người như ung thư.
Hiện nay, tế bào CAR-T được sử dụng rộng rãi trong liệu pháp
miễn dịch tế bào cho các khối u khác nhau. Theo thống kê, hơn 300
thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp tế bào CAR-T đã được nhiều cơ
quan quản lý dược phẩm quốc gia phê duyệt, trong đó có FDA của Hoa
Kỳ [90, 91]. Dữ liệu thống kê từ các thử nghiệm lâm sàng này cho
thấy rằng mặc dù tác động của các thử nghiệm lâm sàng khác nhau do
sử dụng các nguồn và kỹ thuật điều chế CAR và tế bào T khác nhau,
cũng như sự khác biệt trong tiền xử lý và kết hợp thuốc, nhưng
nhìn chung, tế bào CAR-T có tác dụng điều trị khối u với tỷ lệ hiệu
quả từ 30% đến 70% thậm chí trên 90%. Ví dụ: tỷ lệ thuyên giảm
hoàn toàn đối với r/r ALL được điều trị bằng thuốc Novartis CTL0l9
mà FDA đã phê duyệt là 93%. Có lẽ liệu pháp tế bào CAR-T cuối cùng
sẽ chữa khỏi bệnh ung thư ở người.
Trong việc phát triển liệu pháp tế bào CAR-T, Trung Quốc và
Hoa Kỳ là những nước tiên phong. Trên toàn cầu, số lượng nghiên
cứu lâm sàng về điều trị bằng tế bào CAR-T đang tăng lên đáng kể
[36]. Theo số liệu thống kê của Viện Nghiên cứu Ung thư
 Machine Translated by Google

m.
ệg9n
-
i 1à
R
a
ử
h
m ảs
:
D
A
ủ
h
g
â B
2
C
c
T
t
n
l
Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học

g-
uR
n ềA
ợ
o iT
ư
ế
à L
l
t
b
C nt
h ảậ
ê
a
n it
u
ế
ệ K
l
q
đ
b

n)
êo
miả
a uh
h gk
ứ
t N
c
( gạ
mv)
i
n
h ây
F
ề
á
ị
ổ
u
n
h ố(
ệ
h
c
u
r
ì
p
i S
n
s
M
g
T
t
b
v

:gn%
S7
á F6
h E
t

TẢ
0C
Ấ 3
T

:gn
u%
h ề8
n
á ệ7
i
à
h H
đ
h
t
6

a)
i2
o
T
:
– h2
Ấ
Ả
1
5 N
k
T
C
1
(

36CMF BB1-4
)4
e]d8
g
1 u2
n
.
0 a[
à
ộ
ự M
v
c
s
( 5m
ẻ
, 2e
r(
t 6:02-6o
7g
6
R :k
0
A
ế
à
/ 0
1
×
C
t
+
b
T

i–
ờ)
: T0
ư
n
6 Ấ6
Ả
g
ớ
7
3 T
C
n
l
5
(
Dn
h :í
%
R Rở
0
M
m C
9
(
â
t

i)
ờnướ
gln
5

iờ)
%R
ư
t 8C
ố
g
ạ 8
s
n
đ

g:
mC
n
c óD
ô
ậ
ợ hL
ư N
k
n
đ ;c
i :á
)
ờ 8h
R
i
ư Rk
/
P
a
g O
1
(
h
n

82DC gn,
iD
á ớS
2
h v
≥
t
)84
i-ờ7
: ư6
n
L g(
ớ
L
8 N
l
C
5
sne1
jC
)
g t5
1
n
h g2
1
]
ở
n eJ
n
.
0
1
L
ư
ààS
ộ
ự
2
8
L
r
h B
v
c
s
(
[
C
8
t

nàoĐ
gnà
ty
oấC
ả
r
o
ệc
t
đ
h

TẢ
ẤCT
5 36CMF 82DC
o6
) n]
d0
g
1 u8
n
. r[
à
ộ
ự
2 B
v
c
s
( )86
i-ờ0
ư2
n
T
: g(
ớ
Ấ
Ả
5 N
l
T
C
2 0:7-o
6g
2
0
7
R :k
0
A
ế
à
/ 5
3
–
1
×
C
t
+
b
T
,h
) 5n
:í
%
/
t
D 0t
4
ấ
ả
R
m C
8
(
c
M
â

refredneg
h.cự
n os
à
ộK
v
c

i6
3 ờC
LM
ư
nLF
g
ớ C
5
n
l 82DC :0
%R6
C
)86-8
i4ờ(
: ư1
n
L g6
ớ
L N
l
C 6g
o
R 0k
ế
à
A
/ ×
1
t
b
C
T
+

)5]
1208
2[(

nểy
-i6ổ
R
u 0đ
A
h ×
1
C
c

Dn
h :í
%
R Rở
0
M
m C
7
(
â
t

hnê
: ẻi
a rn
m
à
h T
e
v
t uề
nio)
ê ế1
à
r
ỗ
g
l b
t
T
m
k
(

36C
TM0F
-
Ấ
Ả 2
B
T
C 82DC
)4]
g6
1 e7
n
.
0 e[
à
ộ
ự
2 L
v
c
s
( iờ)
%R
ư
t6C
ố
g
ạ8
s
n
đ

nểy
ci6ổ
R
ợ
u 0đ
A
ư
h 1
×
3
C
c
)03-1
5(1

yà)
:8
%
g D2
0
n P
S
&
1
(

uề
nio)
ê ế2
à
r
ỗ
g
l b
t
T
m
k
(

9:
1h
g gn
0
n Lì
u ổb
ố
T
r T
s
C
ô
t

:gná
ch
R6
úC
l
t

m9
08
ạ 00
h
,
7 p×
i
: 5
(
v
1

08
) n0
0 ế×
: đ
5
1 ;,
%)76
C
%
n T7
5
7
ế (
K
9
3
đ

BB1-4
reo
t3
) s6
7
h uC
g
1
]
p hM
n
.
0
8
m cF
à
ộ
ự
2
1
8
yS
v
c
s
(
[
2
l
u iờ
hn
n âớ
ư ệl
h
g b
n

9g
1n0:
Lị
u Tv
r C
Ô
t g6
n,:8
u
% R2
r
ị
7
à C
t
v
5
l

mạ
9,7i
6
h :v
0
/
g
p 5
1
×
ô
k
( g9
m
) n,
ạ á7
h
5
n h3
p
i
,
ế t
(
v
đ

8)
7
/ 0g
n
8
6
o :k
0
ế
à 3
đ
8
1
×
t
b

cityc.
on
gể
h
; gi
:
p
h
n Sr
ô
ệ
L
c
u
m
y
;
ả
g
t
ầ
:
n
ế Ft
ố
ó
ự
L
ạ
y
ã
í
ồ
ầ
ủ
R
ộ
h
n
ị
D
ệ
i E
s
k
c
l
C
h
ứ
m
p
S
ổ
đ
P
b
7
Machine Translated by Google

số 8
Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học

Viện (CRI), tính đến tháng 2 năm 2018, tổng cộng 404 dự án tế Tác giả đóng góp
bào CAR-T trên toàn thế giới đang trong giai đoạn thử nghiệm
lâm sàng, chủ yếu do các nhà nghiên cứu ở Trung Quốc và Hoa Kỳ QZ đã lên ý tưởng cho nghiên cứu, thực hiện tìm kiếm tài liệu

dẫn đầu [92]. Trong số đó, có 171 thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ và soạn thảo phần lớn bản thảo. JP và Xz đã lập bàn. ZH và

và 152 thử nghiệm ở Trung Quốc. Tổng cộng, 79,95% thử nghiệm Xperia viết phần về ứng dụng lâm sàng của CAR-T và bối cảnh

dựa trên tế bào CAR-T trên toàn thế giới diễn ra ở Trung Quốc toàn cầu. GW và JZ đã sửa lại bài viết và chỉ đạo việc đánh
giá tập trung hơn. SL đã kiểm tra ngữ pháp của bản thảo. JM đã
và Hoa Kỳ, cho thấy hai quốc gia này đang dẫn đầu về liệu pháp
miễn dịch tế bào CAR-T toàn cầu [92]. Hiện tại, các dự án tế chấp thuận lần cuối cho bài báo được xuất bản. Tất cả các tác

bào CAR-T trong nghiên cứu lâm sàng liên quan đến hơn 47 mục giả đọc và phê duyệt bản thảo. Qingyang Zhang và Jieming Ping

tiêu. Về phân bố mục tiêu, các thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp đã đóng góp như nhau cho công việc này.

tế bào CAR-T chủ yếu tập trung vào CD19, CD20, CD22, GPC3, BCMA
và các mục tiêu phổ biến khác. Các thử nghiệm lâm sàng nhắm
vào CD19 chiếm hơn 40% số thử nghiệm tế bào CAR-T ở Hoa Kỳ.
Sự nhìn nhận
Trước đây, hai sản phẩm tế bào CAR-T được Novartis và Kite
Pharma phê duyệt cũng nhắm mục tiêu CD19 và các sản phẩm tiếp Công trình này được hỗ trợ bởi Quỹ khoa học tự nhiên quốc gia

theo đã nhắm mục tiêu BCMA, CD22, CD30 và các mục tiêu khác Trung Quốc (81202115) và Quỹ đổi mới tiến sĩ của Trường Y

[93]. Tương tự như ở Hoa Kỳ, số thử nghiệm lâm sàng tế bào CAR- thuộc Đại học Giao thông Thượng Hải (số BXJ201732).

T nhắm vào CD19 ở Trung Quốc cũng là hơn 40%. Tuy nhiên, mục
tiêu phổ biến thứ hai của các thử nghiệm lâm sàng tế bào CAR-T

ở Hoa Kỳ là BCMA của CD19, trong khi số thử nghiệm lâm sàng Người giới thiệu
nhắm mục tiêu BCMA ở Trung Quốc ít hơn mục tiêu CD20, CD22 và

GPC3, chỉ chiếm 5%. [1] CH Ruhlmann, TZ Iversen, M. Okera và cộng sự, “Nghiên cứu đa quốc gia

khám phá nhận thức của bệnh nhân về tác dụng phụ do hóa trị liệu gây
ra,” Xạ trị và Ung thư, tập. 117, không. 2, trang 333–337, 2015.

7. Kết luận
[2] LA Emens, PA Ascierto, PK Darcy và cộng sự, “Liệu pháp miễn dịch ung
thư: cơ hội và thách thức trong bối cảnh lâm sàng đang phát triển
Tế bào CAR-T đã cho thấy sức mạnh hứa hẹn đáng kinh ngạc trong
nhanh chóng,” Tạp chí Ung thư Châu Âu, tập. 81, trang 116–129, 2017.
việc điều trị các khối u huyết học; tuy nhiên, do thiếu kháng
nguyên phù hợp và vi môi trường khối u ức chế miễn dịch thù
[3] CH June, RS O'Connor, OU Kawalekar, S. Ghassemi và MC Milone, “Liệu
địch, tế bào CAR-T không hiệu quả trong việc xâm nhập vào mô
pháp miễn dịch tế bào CAR T đối với bệnh ung thư ở người,” Khoa học,
khối u. Tế bào CAR-T cũng gặp nhiều khó khăn trong các khối u
tập. 359, không. 6382, trang 1361–1365, 2018.
rắn. Các kế hoạch điều trị trong tương lai cho các khối u phải
[4] K. Gowrishankar, L. Birtwistle và K. Micklethwaite, “Điều chỉnh môi
được xây dựng dựa trên sự kết hợp giữa điều trị dựa trên liệu
trường vi mô khối u bằng cách chuyển tế bào nuôi dưỡng tế bào CAR T,”
pháp miễn dịch với các phương pháp khác. Trong tương lai, nên Bộ gen của động vật có vú, tập. 29, không. 11-12, trang 739–756, 2018.
kết hợp liệu pháp tế bào nuôi dưỡng, sửa đổi môi trường vi mô
và các chiến lược phong tỏa miễn dịch. Tế bào CAR-T chỉ là bước [5] YC Lu, X. Yao, JS Crystal và cộng sự, “Xác định hiệu quả các kháng
khởi đầu của liệu pháp miễn dịch chứ không phải là sự kết thúc. nguyên ung thư đột biến được công nhận bởi các tế bào T liên quan đến
sự hồi quy khối u lâu dài,” Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng, tập. 20,

Các từ viết tắt không. 13, trang 3401–3410, 2014.

[6] Y. Najima, M. Tomizawa-Murasawa, Y. Saito và cộng sự, “Cảm ứng tế bào

CAR-T: Thụ thể kháng nguyên khảm T ACT: T CD8+ đặc hiệu WT1 của con người từ HSC của con người ở chuột HLA lớp

Liệu pháp chuyển tế bào tiếp nhận Tế bào I Tg NOD/SCID/IL2rgKO,” Blood, tập. 127, không. 6, trang 722–734, 2016.

TCR: lympho thâm nhiễm khối u TIL:

Thụ thể tế bào T MHC: [7] T. Chodon, B. Comin-Anduix, B. Chmielowski và cộng sự, “Chuyển nhận

tế bào lympho chuyển gen thụ thể tế bào T MART-1 và tiêm chủng tế bào
Phức hợp tương thích mô học chính ITAM: Mô
đuôi gai ở bệnh nhân u ác tính di căn,” Ung thư lâm sàng Nghiên cứu,
típ kích hoạt dựa trên thụ thể miễn dịch tyrosine FDA: Cục
tập. 20, không. 9, trang 2457–2465, 2014.
Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm TAA: Kháng
nguyên liên quan đến khối u B-ALL:
[8] DM Barrett, SA Grupp và CH June, “Các tế bào T được biến đổi TCR và
Bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B
thụ thể kháng nguyên Chimeric xâm nhập vào đường phố chính và phố
CLL: Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính B-
Wall,”Tạp chí Miễn dịch học, tập. 195, không. 3, trang 755–761, 2015.
NHL: Ung thư hạch không Hodgkin tế bào B
[9] JA Figueroa, A. Reidy, L. Mirandola và cộng sự, “Kỹ thuật thụ thể
CRS: Hội chứng giải phóng Cytokine
kháng nguyên chimeric: một bước đi đúng đắn trong quá trình phát triển
CRES: Hội chứng bệnh não liên quan đến CAR-T TME: Vi
của liệu pháp miễn dịch tế bào nuôi dưỡng,” Đánh giá quốc tế về
môi trường khối u Đoạn kháng thể
Immunol-ogy, tập. 34, không. 2, trang 154–187, 2015.
scFv: chuỗi đơn. [10] C. Heuser, A. Hombach, C. Losch, K. Manista và H. Abken, “Kích hoạt tế

bào T bằng các thụ thể miễn dịch tái tổ hợp: tác động của miền tín
Xung đột lợi ích hiệu nội bào đến sự ổn định của biểu hiện thụ thể và kháng nguyên-

kích hoạt cụ thể của các tế bào T được ghép,” Liệu pháp gen, tập. 10,
Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích. không. 17, trang 1408–1419, 2003.
Machine Translated by Google

Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học 9

[11] T. Brocker và K. Karjalainen, “Chỉ riêng các tín hiệu thông qua chuỗi thụ [27] DW Lee, R. Gardner, DL Porter và cộng sự, “Các khái niệm hiện tại trong

thể-zeta của tế bào T là không đủ để kích thích các tế bào lympho T nghỉ chẩn đoán và quản lý hội chứng giải phóng cytokine,”

ngơi,” Tạp chí Y học Thực nghiệm, tập. 181, không. 5, trang 1653–1659, Máu, tập. 124, không. 2, trang 188–195, 2014.

1995. [28] SL Maude, N. Frey, PA Shaw và cộng sự, “Tế bào T thụ thể kháng nguyên

[12] S. Wilkie, G. Picco, J. Foster và cộng sự, “Việc nhắm mục tiêu lại tế bào khảm giúp thuyên giảm bệnh bạch cầu,” Tạp chí Y học New England, tập.
T của con người đến MUC1 liên quan đến khối u: sự tiến hóa của tinh tinh 371, không. 16, trang 1507– 1517, 2014.

thụ thể kháng nguyên,” Tạp chí Miễn dịch học, tập. 180, không. 7, trang

4901–4909, 2008. [29] J. Pan, JF Yang, BP Deng và cộng sự, “Hiệu quả và độ an toàn cao của liệu
[13] MC Ramello, I. Benzaïd, BM Kuenzi và cộng sự, “Một cách tiếp cận miễn pháp tế bào CAR-T hướng CD19 liều thấp ở 51 bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu

dịch-protein để mô tả đặc điểm tương tác CAR và bộ tín hiệu,” Science lymphoblastic cấp tính B khó chữa hoặc tái phát,” Leuke-mia, tập . 31,

Signaling, tập. 12, không. 568, bài viết eaap9777, 2019. không. 12, trang 2587–2593, 2017.

[30] Z. Wang, Y. Guo và W. Han, “Hiện trạng và quan điểm của các tế bào T đã

[14] M. Chmielewski và H. Abken, “Xe tải: thế hệ thứ tư của CAR,” Ý kiến của biến đổi thụ thể kháng nguyên khảm để điều trị ung thư,” Protein & Cell,

chuyên gia về liệu pháp sinh học, tập. 15, không. 8, trang 1145–1154, tập. 8, không. 12, trang 896–925, 2017.

2015. [31] V. Prudent và WS Breitbart, “Độc tính tâm thần kinh tế bào T của thụ thể
[15] M. Kalaitsidou, G. Kueberuwa, A. Schutt và DE Gilham, “Liệu pháp tế bào T kháng nguyên Chimeric trong bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính,”

CAR: độc tính và sự liên quan của các mô hình tiền lâm sàng,” Liệu pháp Chăm sóc giảm nhẹ & hỗ trợ, tập. 15, không. 4, trang 499–503, 2017.

miễn dịch, tập. 7, không. 5, trang 487–497, 2015.

[16] SA Rosenberg, BS Packard, PM Aebersold và cộng sự, “Sử dụng tế bào lympho [32] J. Gust, KA Hay, LA Hanafi và cộng sự, “Kích hoạt nội mô và phá vỡ hàng

xâm nhập khối u và interleukin-2 trong liệu pháp miễn dịch cho bệnh nhân rào máu não trong nhiễm độc thần kinh sau liệu pháp miễn dịch nuôi dưỡng

u ác tính di căn. Một báo cáo sơ bộ,” Tạp chí Y học New England, tập. với tế bào CD19 CAR-T,” Cancer Discovery, tập. 7, không. 12, trang 1404–

319, không. 25, trang 1676–1680, 1988. 1419, 2017.

[33] J. Abbasi, “Giữa hồ sơ phê duyệt của FDA, một bệnh nhân khác tử vong

[17] RA Gardner, O. Finney, C. Annesley và cộng sự, “Sự thuyên giảm bệnh bạch bằng liệu pháp CAR-T,” JAMA, tập. 317, không. 22, điều 2271, 2017.

cầu có chủ ý bằng CD19 CAR T với công thức và liều lượng xác định ở trẻ [34] RJ Brentjens, ML Davila, I. Riviere và cộng sự, “Các tế bào T nhắm mục
em và thanh niên,” Blood, tập. 129, không. 25, trang 3322–3331, 2017. tiêu CD19 nhanh chóng tạo ra sự thuyên giảm phân tử ở người lớn mắc bệnh

bạch cầu lymphoblastic cấp tính kháng hóa trị liệu,” Sci-ence

[18] SJ Schuster, J. Svoboda, EA Chong và cộng sự, “Tế bào T thụ thể kháng Translational Medicine, tập. 5, không. 177, điều 177ra38, 2013.

nguyên chimeric trong u lympho tế bào B chịu lửa,” Tạp chí Y học New

England, tập. 377, không. 26, trang 2545–2554, 2017. [35] JS Abramson và YB Chen, “Thông tin thêm về các tế bào CAR T chống CD19

trong bệnh ung thư hạch tế bào B lớn lan tỏa CNS,” Tạp chí Y học New
[19] JN Brudno và JN Kochenderfer, “Độc tính của tế bào T thụ thể kháng nguyên England, tập. 377, không. 21, điều 2102, 2017.

chimeric: nhận biết và quản lý,” Máu, tập. 127, không. 26, trang 3321– [36] Y. Leyfman, “Thụ thể kháng nguyên chimeric: mở ra một kỷ nguyên mới của
3330, 2016. liệu pháp chống ung thư,” Cancer Cell International, tập. 18, không. 1,

[20] KA Hay, LA Hanafi, D. Li và cộng sự, “Động học và dấu ấn sinh học của hội tr. 182, 2018.

chứng giải phóng cytokine nghiêm trọng sau liệu pháp tế bào T biến đổi [37] CL Mackall và DB Miklos, “Sự kích hoạt tế bào nội mô thần kinh trung
thụ thể kháng gen CD19,” Blood, vol. 130, không. 21, trang 2295–2306, ương nổi lên như một tác nhân gây ra chất độc thần kinh liên quan đến
2017. tế bào CAR T,” Cancer Discovery, tập. 7, không. 12, trang 1371–1373, 2017.

[21] SS Neelapu, FL Locke, NL Bartlett và cộng sự, “Axicabtagene ciloleucel [38] Y. Hu, J. Sun, Z. Wu và cộng sự, “Hội chứng giải phóng cytokine não chiếm
CAR Liệu pháp tế bào T trong bệnh ung thư hạch tế bào B lớn chịu lửa,” ưu thế trong liệu pháp tế bào T biến đổi thụ thể kháng nguyên khảm hướng
Tạp chí Y học New England, tập. 377, không. 26, trang 2531–2544, 2017. CD19,” Tạp chí Huyết học & Ung thư, tập. 9, không. 1, tr. 70, 2016.

[22] A. Shimabukuro-Vornhagen, P. Gödel, M. Subklewe và cộng sự, “Hội chứng [39] H. Kometani, M. Kawatani, G. Ohta và cộng sự, “Sự tăng rõ rệt của
giải phóng Cytokine,” Tạp chí Liệu pháp Miễn dịch Ung thư, tập. 6, không. interleukin-6 trong bệnh não nhẹ với tổn thương lách có thể hồi phục
1, tr. 56, 2018. (MERS) liên quan đến viêm thận khu trú cấp tính do vi khuẩn do

[23] CA Hunter và SA Jones, “IL-6 như một cytokine chủ chốt đối với sức khỏe Enterococcus faecalis gây ra,” Trí tuệ & Phát triển, tập. 36, không. 6,

và bệnh tật,” Miễn dịch học Tự nhiên, tập. 16, không. 5, trang 448–457, trang 551–553, 2014.

2015. [40] BD Santomasso, JH Park, D. Salloum và cộng sự, “Mối tương quan lâm sàng

[24] FO Martinez, L. Helming và S. Gordon, “Kích hoạt thay thế các đại thực và sinh học của nhiễm độc thần kinh liên quan đến liệu pháp tế bào T

bào: một góc nhìn chức năng miễn dịch,” Đánh giá hàng năm về Miễn dịch CAR ở bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B,”

học, tập. 27, không. 1, trang 451–483, 2009. Cancer Discovery, tập. 8, không. 8, trang 958–971, 2018.

[41] RA Morgan, JC Yang, M. Kitano, ME Dudley, CM Laur-encot và SA Rosenberg,

[25] T. Giavridis, SJC van der Stegen, J. Eyquem, M. Hamieh, A. Piersigilli và “Báo cáo trường hợp về một tác dụng phụ nghiêm trọng sau khi sử dụng tế

M. Sadelain, “Hội chứng giải phóng cytokine do tế bào CAR T gây ra được bào T được tải nạp thụ thể kháng nguyên chimeric nhận ra ERBB2,” Phân tử

trung gian bởi các đại thực bào và giảm bớt nhờ sự phong tỏa IL-1, ” Y Trị liệu, tập. 18, không. 4, trang 843–851, 2010.

học thiên nhiên, tập. 24, không. 6, trang 731–738, 2018.

[42] JH Sampson, AB Heimberger, GE Archer và cộng sự, “Thoát khỏi miễn dịch

[26] AE Obstfeld, NV Frey, K. Mansfield và cộng sự, “Hội chứng giải phóng sau khi kéo dài thời gian sống không tiến triển bằng vắc xin peptide

Cytokine liên quan đến liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm: biến thể thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì III ở bệnh nhân mắc u nguyên

những hiểu biết sâu sắc về bệnh lý lâm sàng,” Blood, vol. 130, không. bào thần kinh đệm mới được chẩn đoán,” Tạp chí Ung thư lâm sàng, tập.

23, trang 2569–2572, 2017. 28, không. 31, trang 4722–4729, 2010.
Machine Translated by Google

10 Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học

[43] V. Jindal, E. Arora và S. Gupta, “Những thách thức và triển vọng của liệu [59] N. Nishio, I. Diaconu, H. Liu và cộng sự, “Virus oncolytic có vũ trang giúp

pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm trong các khối u rắn,” tăng cường chức năng miễn dịch của các tế bào T biến đổi thụ thể kháng

Ung thư y tế, tập. 35, không. 6, tr. 87, 2018. nguyên chimeric trong các khối u rắn,” Nghiên cứu Ung thư, tập. 74, không.

[44] J. Li, W. Li, K. Huang, Y. Zhang, G. Kupfer và Q. Zhao, “Liệu pháp miễn 18, trang 5195–5205, 2014.

dịch tế bào T thụ thể kháng nguyên Chi-meric (CAR-T) cho khối u rắn: bài [60] A. Di Stasi, B. De Angelis, CM Rooney và cộng sự, “Tế bào lympho T cùng tồn

học kinh nghiệm và chiến lược để tiến về phía trước,” Tạp chí Huyết học & tại CCR4 và thụ thể kháng nguyên chimeric nhắm mục tiêu CD30 đã cải thiện

Ung thư, tập. 11, không. 1, tr. 22, 2018. hoạt động dẫn đường và chống ung thư trong mô hình khối u Hodgkin,” Blood,

vol. 113, không. 25, trang 6392–6402, 2009.

[45] L. Springuel, C. Lonez, B. Alexandre và cộng sự, “Các tế bào T-thụ thể kháng

nguyên khảm để nhắm mục tiêu vào các khối u rắn: những thách thức hiện tại [61] EK Moon, C. Carpenito, J. Sun và cộng sự, “Sự biểu hiện của thụ thể CCR2

và các chiến lược hiện có,” BioDrugs, tập. 33, không. 5, trang 515–537, chức năng giúp tăng cường khả năng định vị khối u và loại bỏ khối u bằng
2019.
cách nhắm mục tiêu lại các tế bào T của con người biểu hiện thụ thể kháng

[46] Z. Wang, Z. Wu, Y. Liu và W. Han, “Sự phát triển mới trong liệu pháp tế bào thể tinh tinh đặc hiệu mesothelin,” Can-linh- Nghiên cứu cer, tập. 17,

CAR-T,” Tạp chí Huyết học & Ung thư, tập. 10, không. 1, tr. 53, 2017. không. 14, trang 4719–4730, 2011.

[62] R. Grosser, L. Cherkassky, N. Chintala và PS Adusumilli, “Liệu pháp miễn

[47] H. Shen và PW Laird, “Sự tương tác giữa bộ gen ung thư và bộ gen biểu sinh,” dịch kết hợp với tế bào CAR T và phong tỏa điểm kiểm tra để điều trị khối

Cell, tập. 153, không. 1, trang 38–55, u rắn,” Tế bào ung thư, tập. 36, không. 5, trang 471–482, 2019.

2013.

[48] S. Wilkie, MCI van Schalkwyk, S. Hobbs và cộng sự, “Nhắm mục tiêu kép ErbB2 [63] D. Hanahan và RA Weinberg, “Dấu hiệu của bệnh ung thư: thế hệ tiếp theo,” Tế

và MUC1 trong bệnh ung thư vú bằng cách sử dụng các thụ thể kháng gen bào, tập. 144, không. 5, trang 646–674, 2011.

chimeric được thiết kế để cung cấp tín hiệu bổ sung,” Tạp chí Miễn dịch học [64] X. Li và W. Xu, “Sự chuyển hóa glycolytic được lập trình lại qua trung gian
Lâm sàng, tập. 32, không. 5, trang 1059–1070, 2012. CD147 có khả năng tạo ra sự thoát khỏi miễn dịch trong môi trường vi mô

khối u (đánh giá),” Báo cáo Ung thư, tập. 41, không. 5, trang 2945–2956,

[49] CC Kloss, M. Condomines, M. Cartellieri, M. Bachmann và M. Sadelain, “Nhận 2019.

dạng kháng nguyên kết hợp với tín hiệu cân bằng thúc đẩy việc loại bỏ khối [65] I. Melero, A. Rouzaut, GT Motz và G. Coukos, “Xâm nhập tế bào T và tế bào NK

u có chọn lọc bằng các tế bào T được thiết kế kỹ thuật,” Công nghệ sinh vào khối u rắn: yếu tố hạn chế chính đối với liệu pháp miễn dịch ung thư
học tự nhiên, tập. 31, không. 1, trang 71–75, 2013. hiệu quả,” Cancer Discovery, tập. 4, không. 5, trang 522–526, 2014.

[50] HG Caruso, LV Hurton, A. Najjar và cộng sự, “Điều chỉnh độ nhạy của CAR với [66] CSM Yong, V. Dardalhon, C. Devaud, N. Taylor, PK
mật độ EGFR hạn chế khả năng nhận biết mô bình thường trong khi vẫn duy trì Darcy và MH Kershaw, “Liệu pháp tế bào T CAR đối với khối u rắn,” Miễn dịch
hoạt động chống ung thư mạnh,” Nghiên cứu Ung thư, tập. 75, không. 17, học và Sinh học Tế bào, tập. 95, không. 4, trang 356–363, 2017.
trang 3505–3518, 2015.

[51] S. Kakarla và S. Gottschalk, “Tế bào CAR T dành cho khối u rắn: được trang [67] M. Ruella, SS Kenderian, O. Shestova và cộng sự, “Ibrutinib ức chế Kinase để

bị vũ khí và sẵn sàng hoạt động?”, Tạp chí Ung thư, tập. 20, không. 2, ngăn ngừa hội chứng giải phóng cytokine sau khi các tế bào T thụ thể kháng
trang 151–155, 2014. nguyên kháng CD19 đối với các khối u tế bào B,”

[52] SJ Bagley và DM O'Rourke,“Nghiên cứu lâm sàng tế bào CAR T đối với khối u Bệnh bạch cầu, tập. 31, không. 1, trang 246–248, 2017.

rắn: bài học kinh nghiệm và hướng đi trong tương lai,”

[68] X. Liu, R. Ranganathan, S. Jiang và cộng sự, “Một thụ thể chuyển đổi tinh
Dược lý & Điều trị, tập. 205, điều 107419, 2019. tinh nhắm mục tiêu PD1 làm tăng hiệu quả của tế bào CAR T thế hệ thứ hai

[53] K. Newick, S. O'Brien, E. Moon và SM Albelda, “Liệu pháp tế bào CAR T cho trong các khối u rắn tiên tiến,” Nghiên cứu Ung thư, tập. 76, không. 6,

khối u rắn,” Đánh giá y học hàng năm, tập. 68, trang 139–152, 2017. trang 1578–1590, 2016.

[69] ER Suarez, K. Chang de, J. Sun và cộng sự, “Các tế bào T thụ thể kháng nguyên

[54] H. Salmon, K. Franciszkiewicz, D. Damotte và cộng sự, “Kiến trúc ma trận xác khảm tiết ra kháng thể chống PD-L1 có tác dụng tiêu diệt ung thư biểu mô

định vị trí ưu tiên và di chuyển của tế bào T vào mô đệm của khối u phổi ở tế bào thận hiệu quả hơn trong mô hình chuột nhân bản,” Oncotarget, tập.

người,” Tạp chí Điều tra Lâm sàng, tập. 122, không. 3, trang 899–910, 2012. 7, không. 23, trang 34341–34355, 2016.

[70] TR Baybutt, JC Flickinger Jr., EM Caparosa và AE

[55] Y. Vedvyas, JE McCloskey, Y. Yang và cộng sự, “Sản xuất và xác nhận tiền lâm Snook, “Những tiến bộ trong liệu pháp T-Cell thụ thể kháng nguyên khảm

sàng các tế bào CAR T nhắm mục tiêu ICAM-1 để điều trị ung thư tuyến giáp dành cho khối u rắn,” Dược lý học và Trị liệu lâm sàng, tập. 105, không.

tiên tiến,” Báo cáo khoa học, tập. 9, không. 1, điều 10634, 2019. 1, trang 71–78, 2019.

[71] RA Burga, M. Thorn, GR Point và cộng sự, “Các tế bào ức chế có nguồn gốc từ

[56] MC Poznansky, IT Olszak, RH Evans và cộng sự, “Sự di cư của tế bào tuyến ức tủy gan mở rộng để đáp ứng với di căn gan ở chuột và ức chế hiệu quả chống

được thực hiện qua trung gian bởi sự di chuyển tích cực ra khỏi các yếu tố khối u của chất chống CEA CAR-T,” Ung thư Miễn dịch học, Liệu pháp miễn

có nguồn gốc từ chất nền,” Tạp chí Điều tra Lâm sàng, tập. 109, không. 8, dịch, tập. 64, không. 7, trang 817–829, 2015.

trang 1101–1110, 2002.

[57] MC Poznansky, IT Olszak, R. Foxall, RH Evans, AD [72] L. Cherkassky, A. Morello, J. Villena-Vargas và cộng sự, “Tế bào CAR T của

Lustre và DT Scadden, “Sự di chuyển tích cực của tế bào T ra khỏi con người với sự phong tỏa điểm kiểm tra PD-1 nội tại tế bào chống lại sự

chemokine,” Y học Tự nhiên, tập. 6, không. 5, trang 543–548, 2000. ức chế qua trung gian khối u,” Tạp chí Điều tra Lâm sàng, tập. 126, không.

8, trang 3130–3144, 2016.

[58] JA Craddock, A. Lu, A. Bear và cộng sự, “Tăng cường buôn bán khối u của các [73] JN Kochenderfer, WH Wilson, JE Janik và cộng sự, “Xóa bỏ tế bào dòng B và

tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm GD2 bằng cách biểu hiện thụ thể chemokine thoái triển ung thư hạch ở một bệnh nhân được điều trị bằng tế bào T tự

CCR2b,” Tạp chí Liệu pháp Miễn dịch, tập. 33, không. 8, trang 780–788, 2010. thân được biến đổi gen để nhận ra CD19,” Blood, tập. 116, không. 20, trang

4099–4102, 2010.
Machine Translated by Google

Tạp chí nghiên cứu miễn dịch học 11

[74] DL Porter, BL Levine, M. Kalos, A. Bagg và CH June, “Tế bào T biến đổi [88] LB John, C. Devaud, CP Dương và cộng sự, “Liệu pháp kháng thể kháng

thụ thể kháng nguyên Chimeric trong bệnh bạch cầu lympho-phoid mãn PD-1 có khả năng tăng cường khả năng loại bỏ các khối u đã hình thành

tính,” Tạp chí Y học New England, tập. 365, không. 8, trang 725–733, bằng tế bào T biến đổi gen,” Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng, tập. 19,
2011. không. 20, trang 5636–5646, 2013.

[75] MC van Zelm, I. Reisli, M. van der Burg và cộng sự, “Hội chứng thiếu [89] K. Kriegsmann, M. Kriegsmann, M. Cremer và cộng sự, “Các phương pháp

hụt kháng thể do đột biến gen CD19,” Tạp chí Y học New England, tập. trị liệu miễn dịch dựa trên tế bào đối với bệnh đa u tủy,” Tạp chí Ung

354, không. 18, trang 1901–1912, 2006. thư Anh, tập. 120, không. 1, trang 38–44, 2019.

[90] A. Holzinger, M. Barden và H. Abken, “Thế giới đang phát triển của các
[76] DW Lee, JN Kochenderfer, M. Stetler-Stevenson và cộng sự, “Tế bào T biểu thử nghiệm tế bào CAR T: đánh giá có hệ thống,” Miễn dịch học Ung thư,

hiện thụ thể kháng nguyên chimeric CD19 đối với bệnh bạch cầu nguyên Liệu pháp miễn dịch, tập. 65, không. 12, trang 1433–1450, 2016.

bào lympho cấp tính ở trẻ em và thanh niên: thử nghiệm tăng liều giai [91] MM Boyiadzis, MV Dhodapkar, RJ Brentjens và cộng sự, “Các liệu pháp
đoạn 1,” The Lancet, tập. 385, không. 9967, trang 517–528, 2015.
thụ thể kháng nguyên Chi-meric (CAR) T để điều trị các khối u ác tính

về huyết học: quan điểm lâm sàng và ý nghĩa,” Tạp chí Liệu pháp Miễn
[77] KC Pehlivan, BB Duncan và DW Lee, “Liệu pháp tế bào CAR-T cho bệnh bạch dịch Ung thư, tập. 6, không. 1, điều 460, tr. 137, 2018.

cầu nguyên bào lympho cấp tính: chuyển đổi phương pháp điều trị bệnh

tái phát và khó chữa,” Báo cáo Bệnh ác tính về Huyết học Hiện tại, tập. [92] B. Liu, Y. Song và D. Liu, “Thử nghiệm lâm sàng tế bào CAR-T ở Trung
13, không. 5, trang 396–406, 2018. Quốc,” Tạp chí Huyết học & Ung thư, tập. 10, không. 1, tr. 166, 2017.

[78] Z. Zhao, Y. Chen, NM Francisco, Y. Zhang và M. Wu, “Ứng dụng liệu pháp [93] AL Xia, XC Wang, YJ Lu, XJ Lu và B. Sun, “Liệu pháp tế bào thụ thể
tế bào CAR-T trong các khối u ác tính về huyết học: ưu điểm và thách kháng nguyên T (CAR-T) khảm cho các khối u rắn: thách thức và cơ hội,”
thức,” Acta Pharmaceutica Sinica B, tập. 8, không. 4, trang 539–551, Oncotarget, tập. 8, không. 52, trang 90521–90531, 2017.
2018.

[79] A. Yip và RM Webster, “Thị trường cho các liệu pháp tế bào T thụ thể [94] VD Fedorov, M. Themeli và M. Sadelain, “Các thụ thể kháng nguyên tinh
kháng nguyên khảm,” Nature Reviews. Khám phá ma túy, tập. 17, không. tinh ức chế dựa trên PD-1- và CTLA-4 (iCAR) chuyển hướng các phản ứng
3, trang 161-162, 2018.
trị liệu miễn dịch ngoài mục tiêu,” Science Transla-tional Medicine,

[80] JN Brudno, RPT Somerville, V. Shi và cộng sự, “Các tế bào T dị sinh tập. 5, không. 215, điều 215ra172, 2013.

biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric kháng CD19 làm thuyên giảm các

khối u ác tính của tế bào B tiến triển sau khi ghép tế bào gốc tạo máu

dị sinh mà không gây ra phản ứng ghép so với tế bào B -bệnh vật chủ,”

Tạp chí Ung thư lâm sàng, tập. 34, không. 10, trang 1112–1121, 2016.

[81] RJ Brentjens, I. Rivière, JH Park và cộng sự, “Sự an toàn và tính bền

vững của các tế bào T nhắm mục tiêu CD19 tự thân được chuyển giao nuôi

dưỡng ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tế bào B kháng trị tái phát
hoặc hóa trị liệu,” Blood, tập. 118, không. 18, trang 4817–4828, 2011.

[82] JN Kochenderfer, ME Dudley, SH Kassim và cộng sự, “U lympho tế bào B

lớn lan tỏa bằng hóa trị liệu chịu lửa và các khối u ác tính tế bào B

không biểu hiện có thể được điều trị hiệu quả bằng các tế bào T tự

thân biểu hiện thụ thể kháng nguyên chimeric kháng CD19, ”

Tạp chí Ung thư lâm sàng, tập. 33, không. 6, trang 540–549, 2015.

[83] S. Yu, A. Li, Q. Liu và cộng sự, “Tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm:

một liệu pháp mới cho các khối u rắn,” Tạp chí Huyết học & Ung thư,

tập. 10, không. 1, tr. 78, 2017.

[84] D. Alizadeh, M. Trad, NT Hanke và cộng sự, “Doxorubicin loại bỏ các tế

bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid và tăng cường hiệu quả của việc

chuyển tế bào T nuôi dưỡng trong bệnh ung thư vú,” Nghiên cứu Ung thư,
tập. 74, không. 1, trang 104–118, 2014.

[85] E. Proietti, G. Greco, B. Garrone và cộng sự, “Tầm quan trọng của tác

dụng phụ do cyclophosphamide gây ra đối với tế bào T để loại bỏ khối u

thành công nhằm đáp ứng với liệu pháp miễn dịch nuôi con nuôi ở

chuột,” Tạp chí Điều tra Lâm sàng , tập. 101, không. 2, trang 429–441,
1998.

[86] P. Muranski, A. Boni, C. Wrzesinski và cộng sự, “Tăng cường suy giảm

bạch huyết và liệu pháp miễn dịch nuôi dưỡng – chúng ta có thể đi bao

xa?”, Thực hành lâm sàng tự nhiên. Ung thư, tập. 3, không. 12, trang
668–681, 2006.

[87] T. Weiss, M. Weller, M. Guckenberger, CL Sentman và P. Roth, “Các tế

bào CAR T dựa trên NKG2D và liệu pháp xạ trị phát huy hiệu quả hiệp

đồng trong bệnh u nguyên bào thần kinh đệm,” Nghiên cứu Ung thư, tập.
78, không. 4, trang 1031–1043, 2018.
Machine Translated by Google

HÒA GIẢI
của

Viêm

Nhà khoa học

Khoa tiêu hóa tạp chí của

Nghiên cứu và Thực hành Nghiên cứu bệnh tiểu đường Dấu hiệu bệnh tật
Tạp chí Thế giớiTập 2018
Tập đoàn xuất bản Hindawi
tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com
http://www.hindawi.com Tập 2013
tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018

tiếng Hin-ddi
www.hindawi.com Tập 2018 tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018

tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018

tạp chí của Tạp chí quốc tế của

Nghiên cứu miễn dịch học Nội tiết

tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018

Gửi bản thảo của bạn tại

www.hindawi.com

BioMed
Nghiên cứu PPAR Nghiên cứu quốc tế
tiếng Hin-ddi
tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018

tạp chí của

Béo phì

Dựa trên bằng chứng

tạp chí của Tế bào gốc tạp chí của
Bổ sung và
Quốc tế
nhãn khoa Ung thư
tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018 Thuốc thay

www.hindawi.com thếTập 2018 www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2013

bệnh Parkinson

Bệnh

AIDS
tính toán và
Phương pháp toán học hành vi Thuốc oxy hóa và
trong y học Thần kinh học Nghiên cứu và điều trị Tuổi thọ tế bào
tiếng Hin-ddi
tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi tiếng Hin-ddi

www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018 www.hindawi.com Tập 2018