LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Nguyễn Đặng Thuận An, Lê Tuấn Anh

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Phân tích được cơ chế miễn dịch thụ động và miễn dịch thích nghi.

2. Phân tích được cơ chế hiệu chỉnh miễn dịch.

3. Nắm được các liệu pháp miễn dịch ứng dụng trong điều trị ung thư dựa trên cơ chế
miễn dịch thụ động và miễn dịch thích nghi.

NỘI DUNG BÀI GIẢNG

1. Đáp ứng miễn dịch kháng bướu
Vào cuối thế kỷ 19, sau những báo cáo của bác sĩ William Coley về những trường hợp ghi
nhận đáp ứng co nhỏ khối u khi tiêm vi khuẩn Streptococcus bất hoạt vào các khối u
sarcôm, đã mở đường cho nhiều hướng nghiên cứu về mối liên hệ giữa hệ miễn dịch với
sự phát triển của khối bướu, cơ chế lẩn tránh tầm soát miễn dịch của tế bào bướu và các
hướng ứng dụng liệu pháp miễn dịch trong điều trị bệnh lý ung thư.

Hệ thống miễn dịch của con người bao gồm nhiều thành phần khác nhau trong cơ thể (hệ
bạch huyết, tủy xương, lá lách và tuyến ức), với vai trò bảo vệ cơ thể khỏi các tác nhân
gây hại như các vi sinh vật (virus, vi khuẩn), và cả tế bào ung thư.

Hệ miễn dịch bao gồm 2 phân nhóm chính : miễn dịch thụ động và miễn dịch thích nghi.

1.1. Miễn dịch thụ động

Chặng bảo vệ cơ thể đầu tiên hoạt động như những rào cản vật lý/ hoá học là da, giác
mạc, niêm mạc đường hô hấp, tiêu hoá, tiết niệu, sinh dục. Tiếp theo đó, một loạt các tế
bào miễn dịch: tế bào bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, bổ thể, tế bào diệt tự
nhiên (NK) được huy động nhanh chóng. Chúng trực tiếp tiêu diệt các tế bào ngoại lai
bằng cơ chế thực bào hoặc phóng thích các enzyme, các hoá chất trung gian (cytokine,
INF gamma, yếu tố hoại tử u TNF …) gây ly giải. Tuy nhiên, miễn dịch thụ động xảy ra
tức thời là những đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu và không tạo được đáp ứng lâu dài
với một tác nhân kháng nguyên chuyên biệt.

1.2. Miễn dịch thích nghi

Còn được gọi là miễn dịch đặc hiệu vì những đáp ứng miễn dịch được kích hoạt khi tiếp
xúc với từng loại kháng nguyên chuyên biệt, và tạo được trí nhớ miễn dịch ở những lần
tiếp xúc sau. Miễn dịch thích nghi gồm 2 loại: miễn dịch dịch thể thông qua các tế bào
lymphô B sản xuất kháng thể, và miễn dịch qua trung gian tế bào lymphô T. Quá trình
hình thành miễn dịch thích nghi cần có thời gian ít nhất vài ngày với sự tham gia trình
diện và xử lý kháng nguyên của các tế bào trình diện kháng nguyên (các tế bào tua, đại
thực bào), các tế bào lymphô B và T mới được hoạt hoá đầy đủ chức năng và gia tăng số
lượng để tham gia vào hình thành các đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Để một đáp ứng miễn dịch có thể tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả, cần phải có một chuỗi
các hoạt động diễn ra. Điều kiện cần đầu tiên là khối bướu phải có tính sinh miễn dịch, để
cho hệ miễn dịch của chúng ta nhận diện được đây là thành viên của cơ thể (quen) hay vật
thể lạ xâm nhập cần phải loại trừ (lạ). Một trong những đặc tính cơ bản của tế bào ung thư
là tính bất ổn định về gen. Trung bình, một khối bướu có từ 50 – 1000 đột biến sai nghĩa ở
vùng gen mã hoá, tạo nên sự đa dạng các neoantigen protein được tổng hợp bên trong tế
bào. Tiếp đó các protein này được xử lý và đưa ra ngoài màng tế bào. Khi các tế bào ung
thư chết đi, các tế bào trình diện kháng nguyên APC (bao gồm các tế bào tua, đại thực
bào) sẽ thực bào các tế bào này và vận chuyển các kháng nguyên đặc hiệu khối u.

Các tế bào tua trưởng thành trình diện các kháng nguyên đặc hiệu khối u trên các phân tử
MHC (phức hợp phù hợp mô chính) lớp I và II đến các tế bào lymphô T kết hợp với các
thụ thể TCR (CD4+/CD8+). Các tế bào lymphô T sau giai đoạn mồi sẽ rời khỏi hạch
lymphô, di chuyển theo mạch máu đến thâm nhiễm vào vị trí khối u.
Tại đây, các tế bào lymphô T độc tế bào (CD8 + cytotoxic T cell) nhận tín hiệu kích thích
đồng hoạt hoá trở nên hoạt hoá (effector T cell) và phóng thích các hóa chất trung gian
IL-12, IFN-gamma để tiêu diệt các tế bào ung thư.

Một số tế bào lymphô T còn có thể biệt hóa thành tế bào T nhớ đóng vai trò quan trọng
trong duy trì hoạt tính kháng u kéo dài vì chúng có khả năng tái nhận diện các tế bào u
mang kháng nguyên chuyên biệt khi khối u tái phát. Tế bào T giúp đỡ (T-helper) CD4+
tiết các cytokine giúp cho sự biệt hoá tế bào B trưởng thành trở thành các tương bào sản
xuất kháng thể và một số lượng tế bào B cũng trở thành tế bào B nhớ.

Hình 1. Cơ chế miễn dịch thụ động và miễn dịch thích nghi

2. Hiệu chỉnh miễn dịch

Trong cơ thể luôn có một quá trình diễn ra liên tục để giám sát các vi sinh vật xâm nhập
vào cơ thể, cũng như để giám sát tế bào bình thường và tế bào ung thư, quá trình đó gọi là
sự giám sát miễn dịch. Khác với các tác nhân thông thường chỉ có tính sinh miễn dịch,
các tế bào ung thư có cơ chế hiệu chỉnh miễn dịch gồm 3 giai đoạn: thải loại, cân bằng và
đào thoát.

Hình 2. Các giai đoạn hiêụ chỉnh miễn dịch của tế bào ung thư
1.1. Pha thải loại

Pha thải loại bao gồm các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng với các kháng nguyên
liên quan đến khối u và được đặc trưng bởi sự tham gia của các tế bào T hoạt hoá, lympho
B và tế bào diệt tự nhiên NK, được điều hoà bởi các cytokine như IFN alpha, IFN gamma
và IL-12.

1.2. Pha cân bằng

Pha cân bằng là sự cân bằng giữa sự phá hủy qua trung gian miễn dịch bởi hệ thống miễn
dịch thích ứng (ví dụ, tế bào T CD4 + và CD8+ đã hoạt hóa) và sự tồn tại của các dòng tế
bào ác tính hiếm gặp.

1.3. Pha đào thoát

Thoát khỏi miễn dịch mô tả giai đoạn mà các dòng tế bào ác tính có được khả năng trốn
tránh hệ thống miễn dịch thích ứng.

Tế bào ung thư đào thoát hệ miễn dịch bằng nhiều cách khác nhau :
  Mất hoặc thay đổi một số kháng nguyên đặc hiệu khối u. Khối u có thể làm
thay đổi phân tử MHC lớp 1 hoặc một số tín hiệu nội bào có vai trò trong sự trình diện
kháng nguyên cho lymphô T.

Hình 3. Các trường hợp có thể xảy ra của quá trình miễn dịch chống bướu

 Tăng cường đề kháng miễn dịch trong vi môi trường ung thư bằng nhiều
cách: ngụy trang bằng cách phủ các tiểu cầu lên bề mặt, biểu hiện Fas-ligand gắn vào thụ
thể Fas trên tế bào T dẫn đến chết lập trình tế bào T, phản ứng này lan sang các tế bào T
khác, kích hoạt chết theo lập trình hàng loạt tế bào T. Ngoài ra, tế bào ung thư còn tiết IL-
10, TGF-beta ức chế tăng trưởng của các tế bào tua và đại thực bào, tiết CCL22 gắn với
CCR4 trên T-reg, tăng thấm nhập T-reg và MDSC (tế bào ức chế có nguồn gốc dòng tủy)
gây ức chế hoạt động của cytotoxic T cell.
 Một số đường dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng và phân chia tế bào bướu
được cho là từ vi môi trường (bao gồm cả những nguyên bào sợi), sản xuất những hóa
chất trung gian cho việc “đào thoát miễn dịch”: tín hiệu KIT trong u mô đệm đường tiêu
hóa làm tăng bộc lộ IDO (Indoleamin-2,3-dioxygenase) tăng thấm nhập T reg, tín hiệu
Beta-catenin/Wnt trong melanoma ức chế trình diện kháng nguyên của tế bào tua và giảm
thấm nhập cytotoxic T cell vào mô bướu.
  Một số tế bào bướu có biểu hiện PD-L1 trên bề mặt. Qua đó chúng gắn kết
với thụ thể PD1 trên tế bào lymphô T, gây ức chế chức năng độc tế bào của lymphô T,
giúp cho khối u tránh được sự tấn công của hệ miễn dịch.

Hình 4. Cơ chế biểu hiện PD-L1 trên bề mặt tế bào ung thư

3. Liệu pháp miễn dịch

Dựa trên các thành phần của chu kỳ miễn dịch làm cơ sở cho phát triển các liệu pháp điều
trị ung thư. Liệu pháp miễn dịch được phân thành 2 nhóm: nhóm dựa trên miễn dịch chủ
động và nhóm dựa trên miễn dịch thụ động

3.1. Liêu pháp miễn dịch thụ động

Liệu pháp miễn dịch thụ động dùng các thành phần sẵn có của chính hệ miễn dịch đưa
vào cơ thể để giết tế bào ung thư, liệu pháp này bao gồm: kháng thể đơn dòng, các
cytokines, các tế bào T đã nuôi dưỡng
3.2. Liệu pháp miễn dịch thích nghi
Việc tạo miễn dịch thích nghi được thực hiện bằng cách tiêm vào cơ thể người bệnh
vaccine để huấn luyện hệ miễn dịch tăng cường nhận diện các kháng nguyên đặc hiệu của
tế bào ung thư. Liệu pháp này bao gồm: vaccine loại peptides, vaccine loại tế bào tua,
vaccine gây ly gỉai bướu.
 Hình 5. Cơ chế đáp ứng miễn dịch thích nghi

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Mối tương quan chủ bướu – Ts. Nguyễn Hữu Phúc- Giáo trình Bộ Môn Ung Bướu -
Đại Học Y Dược Tp.HCM.
2. Miễn dịch và tế bào ung thư – TS. Nguyễn Duy Sinh.
3. Principles of immunotherapy in cancer – Uptodate.com.
4. Types of immunotherapy – National Institue of Cancer, US.
5. A basic guide to cancer’s targeted therapy – Elaine Vickers.

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

1. Loại ung thư nào sau đây có tính sinh miễn dịch cao nhất
A. Phổi
B. Dạ dày
C. Melanoma
D. Gan
2. Sự hiệu chỉnh miễn dịch của tế bào ung thư gồm 3 giai đoạn
A. Thải loại, cân bằng, dung nạp
 B. Bẩm sinh, thích nghi, đào thoát
C. Thải loại, cân bằng, đào thoát
D. Thụ động, thích nghi, đào thoát
3. Các thành phần nào sau đây tham gia vào đáp ứng miễn dịch thụ động
A. Bổ thể
B. Tế bào NK
C. Đại thực bào
D. Tất cả đều đúng
4. Một quá trình diễn ra liên tục trong cơ thể giám sát vi sinh vật xâm nhập và giám
sát cả các tế bào gọi là
A. Giám sát miễn dịch
B. Đáp ứng miễn dịch
C. Dung nạp miễn dịch
D. Điều hoà miễn dịch
5. Liệu pháp miễn dịch thụ động gồm
A. Kháng thể đơn dòng chống bướu chuyên biệt
B. Cytokines
C. T cells được nuôi dưỡng
D. Tất cả đều đúng
6. Liệu pháp miễn dịch chủ động gồm
A. Vaccine tế bào tua
B. Virus ly giải bướu
C. Vaccine peptides
D. Tất cả đều đúng
7. Chốt kiểm soát miễn dịch là gì
A. Các phân tử trên bề mặt tế bào lympho B, có nhiệm vụ điều hoà miễn dịch
B. Các phân tử PD-L1, PD-L2 có nhiệm vụ kích thích tế bào bướu sản xuất ra các hoá
chất kháng hoạt động lympho bào T
 C. Điểm tiếp xúc của tế bào bướu và tế bào lympho T, khi gắn kết sẽ huy động bổ thể
và đại thực bào đến ly giải bướu
D. Các phân tử có nhiệm vụ điều hoà chức năng của tế bào lympho T theo hướng hoạt
hoá hay ức chế tuỳ thuộc vào loại thụ thể biểu hiện ( CD28, CTLA-4, PD1)
8. Tế bào nào tham gia vào quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên cho tế bào
lympho
A. Bổ thể
B. Tế bào NK
C. Mono bào đơn nhân
D. Tế bào tua gai
9. Các cơ chế giảm biểu hiện kháng nguyên bề mặt bướu
A. Không biểu hiện kháng nguyên
B. Không biểu hiện MHC
C. Cytokine ức chế TGF beta
D. Tất cả đều đúng
10. Tế bào ung thư có tính sinh miễn dịch cao nhờ vào
A. Tế bào ung thư có khả năng xâm lấn và di căn
B. Tế bào ung thư có tính không đồng dạng và đa dạng về sự bất ổn định gen
C. Tế bào ung thư tăng trưởng rất nhanh
D. Tế bào ung thư phát triển âm thầm trong cơ thể trước khi biểu hiện triệu chứng

Đáp án: 1C, 2C, 3D, 4A, 5D, 6D, 7D, 8D, 9D, 10B