DUNG NẠP MIỄN

DỊCH
& BỆNH LÝ TỰ MIỄN
Ths.Bs Nguyễn Hiền Minh
 1. Trình bày được ý nghĩa của dung nạp miễn dịch
2. Giải thích được dung nạp miễn dịch trung ương và
ngoại biên của tế bào lympho T
3. Giải thích được dung nạp miễn dịch trung ương và
ngoại biên của tế bào lympho B
MỤC TIÊU 4. Giải thích được dung nạp miễn dịch đối với vi khuẩn
thường trú và kháng nguyên bào thai
5. Mô tả được cơ chế sinh bệnh và các yếu tố liên quan
đến sự hình thành các bệnh lý tự miễn
 • Ý nghĩa và cơ chế dung nạp miễn dịch
• Dung nạp miễn dịch trung ương của tế bào lympho T
• Dung nạp miễn dịch ngoại biên của tế bào lympho T
• Dung nạp miễn dịch của tế bào lympho B
• Dung nạp miễn dịch đối với vi khuẩn thường trú
NỘI DUNG đường ruột và ngoài da
• Dung nạp miễn dịch đối với kháng nguyên bào thai
• Cơ chế bệnh sinh của bệnh lý tự miễn
• Vai trò của các yếu tố di truyền, nhiễm trùng, môi
trường trong bệnh lý tự miễn
 Nhắc lại
MD bẩm sinh
MD thu được
 Các thành phần bao gồm:
• Tế bào thực bào (bạch cầu đa nhân
trung tính trong máu và mô, tế bào đơn
nhân trong máu, đại thực bào trong các
mô)
MD bẩm sinh (tự nhiên) → tiêu hoá và phá hủy các KN xâm nhập
không đòi hỏi sự phơi • Các tế bào diệt tự nhiên (Tế bào NK)
nhiễm trước với KN (trí → phát hiện và tiêu diệt các tế bào nhiễm virus
nhớ miễn dịch và tế bào ung thư mà không cần phải tiếp xúc
trước.
➡ đáp ứng ngay lập tức → tiết ra các cytokine (IFN-γ,TNF-α) giúp hoạt
hóa những tế bào miễn dịch khác (đại thực bào
với sự xâm nhập của và tế bào đuôi gai) tăng cường khả năng đáp
KN ứng MD.
• Bạch cầu đa nhân (bạch cầu trung tính,
bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm) và tế
bào đơn nhân (mono bào, đại thực bào,
tế bào mast)
→ giải phóng các chất trung gian gây viêm
 Các thành phần bao gồm: Tế bào T và tế bào B
MD thu được (mắc phải) Miễn dịch thu được:
cần phải có sự tiếp xúc • Miễn dịch qua trung gian tế bào: Xuất phát từ
trước với KN một số đáp ứng tế bào T
• Miễn dịch dịch thể: Có nguồn gốc từ đáp ứng
➡ cần thời gian để phát tế bào B (tiết ra KT hòa tan đặc hiệu với KN)
triển sau tiếp xúc ban đầu
- Tế bào B và tế bào T làm việc cùng nhau để
ghi nhớ các phơi nhiễm phá hủy các yếu tố xâm nhập
trong quá khứ - Tế bào trình diện kháng nguyên cần thiết để
trình diện kháng nguyên cho tế bào T.
Các kiểu miễn dịch
thu được
 Đặc điểm Ý nghĩa chức năng
Đảm bảo các kháng nguyên khác
Đặc hiệu nhau tạo ra đáp ứng đặc hiệu riêng
cho chúng
Cho phép hệ thống miễn dịch đáp
Đa dạng
ĐẶC ĐIỂM ứng được nhiều loại kháng nguyên

CHÍNH CỦA Nhớ

Dẫn đến đáp ứng mạnh hơn đối với
ĐÁP ỨNG kháng nguyên đã từng tiếp xúc

MIỄN DỊCH Tạo ra đáp ứng tối ưu chống lại

Chuyên môn hoá
THU ĐƯỢC nhiều loại vi sinh vật khác nhau
Cho phép hệ thống miễn dịch đáp
Tự giới hạn ứng được với các kháng nguyên
mới xâm nhập
Ngăn ngừa các tổn thương đối với
Không phản ứng
cơ thể chủ trong suốt quá trình
với bản thân
phản ứng với kháng nguyên lạ
 Khái niệm
Dung nạp Miễn dịch
Khái niệm Dung nạp Miễn dịch

• Là tình trạng hệ thống miễn dịch không tạo ra đáp ứng MD

chống lại KN bản thân (self-antigens)

• Là quá trình bệnh lý xảy ra khi đưa KN vào cơ thể, cơ thể hoàn
toàn không sinh KT kể cả KT dịch thể và KT tế bào

• Dung nạp đối với KN bản thân → tự dung nạp

• Những bất thường về khả năng tự dung nạp có thể dẫn đến đáp ứng
MD đối với KN bản thân → các bệnh tự miễn
 Khái niệm Dung nạp Miễn dịch

Dung nạp miễn dịch có thể chia làm các loại sau:
 Đặc hiệu: cơ thể không đáp ứng miễn dịch với một loại KN mà
bình thường vẫn có đáp ứng
 Không đặc hiệu: cơ thể mất đáp ứng miễn dịch với mọi loại KN
 Tuyệt đối: hình thái dung nạp miễn dịch bền vững, lâu dài và có
khi suốt đời
 Tương đối: hình thái dung nạp miễn dịch chỉ tồn tại trong một
thời gian ngắn
 - Hệ miễn dịch học cách phân biệt
chính bản thân, hay cái thuộc về bản
thân (self), với chất lạ, hay cái không
Dung nạp Miễn thuộc về bản thân (non self)
dịch trung ương
- Các lympho bào có thụ thể đặc
hiệu với KN bản thân gặp các KN
tại các cơ quan lympho trung
ương (tuỷ xương, tuyến ức)
 - Ngăn ngừa phản ứng quá mức (over-
reactivity) của hệ thống MD đối với các
thực thể môi trường khác nhau (chất
Dung nạp miễn gây dị ứng, hệ vi khuẩn đường ruột...)
dịch ngoại biên - Các lympho bào có thụ thể đặc
hiệu với KN bản thân gặp các KN
tại các cơ quan lympho ngoại biên
 Lymphoid

precursor

Lymphocyte
chưa trưởng
thành

DUNG NẠP MIỄN DỊCH TRUNG

ƯƠNG VÀ
NGOẠI BIÊN ĐỐI VỚI
KN BẢN THÂN
Ví dụ:
Trong cơ thể sẽ không có kháng thể chống kháng nguyên hồng cầu
của chính bản thân mình: dung nạp miễn dịch
Như vậy:
- người nhóm máu A có kháng thể chống kháng nguyên B
- người nhóm máu B có kháng thể chống kháng nguyên A
- người nhóm máu AB không có kháng thể chống A và chống B
- người nhóm máu O có cả kháng thể chống A và chống B
Ví dụ:
Đối với bất kỳ một KN thực nghiệm nào cũng cần phải có sự kết hợp
giữa liều lượng tối ưu, lối vào của KN và qui trình gây mẫn cảm thì mới
tạo nên được một đáp ứng MD có cường độ cao nhất
Thực nghiệm trên chuột nhắt với polysaccharide vỏ phế cầu tinh chế :
với liều 0,5 mg không kích thích sinh đáp ứng miễn dịch được, trong khi
đó với liều 1.000 lần thấp hơn (5x10-4 mg) lại sinh ra được đáp ứng tạo
kháng thể với cường độ cao. Hiện tượng không đáp ứng miễn dịch khi
được tiếp xúc với liều KN quá thấp hoặc quá cao còn được gọi là dung
nạp miễn dịch
Ví dụ:
• Hệ thống bảo vệ của cơ thể: (1) sự đề kháng nhằm loại bỏ tác
nhân gây bệnh, (2) sự dung nạp, được xây dựng để kiểm soát
sự hư hại của mô do nhiễm trùng, cho phép một số vi khuẩn
gây bệnh lây nhiễm thành công cho vật chủ và tránh thải trừ
• Bệnh lao là một ví dụ hoàn hảo về sự dung nạp bệnh (disease
tolerance): phần lớn những người bị nhiễm Mycobacterium
tuberculosis có thể dung nạp vi khuẩn này mà không phát triển
thành bệnh
• Giai đoạn dung nạp miễn dịch viêm gan B: tế bào gan ít tổn
thương nên người bệnh có thể không xuất hiện triệu chứng
bệnh nào, mặc dù số lượng virus ở mức cao. Kéo dài trong
nhiều năm: HBsAg dương tính, HBeAg dương tính, và HBV
DNA dương tính.
 Đặc điểm dung nạp miễn dịch là:

A. Tuyến ức kiểm soát sự dung nạp ngoại biên của tế bào T

B. Không tìm thấy tế bào T phản ứng với kháng nguyên bản
thân trên người khỏe mạnh
C. Dung nạp miễn dịch qua tế bào B quan trọng hơn dung nạp
qua tế bào T trong việc phòng ngừa bệnh tự miễn
D. Dung nạp miễn dịch là tình trạng không có phản ứng tạo ra
đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên đã tiếp xúc
 Dung nạp Miễn
dịch của tế bào T
Dung nạp Miễn dịch trung ương của tế bào T

Cơ chế chính: (1) sự chết của tb T chưa trưởng thành;

(2) tạo ra T điều hoà CD4
 Nếu tb lympho chưa trưởng thành tương tác với KN
bản thân được trình diện qua MHC: tb lympho nhận tín
hiệu chết theo chương trình (chọn lọc âm tính với cả T
CD4 và T CD8)
 Nếu (1) không hoàn toàn, một số T CD4 sẽ phát triển
thành T điều hoà, trưởng thành và ra máu ngoại biên →
ức chế bởi cơ chế dung nạp MD ngoại biên
DUNG NẠP TẾ BÀO T TRUNG ƯƠNG
DUNG NẠP
TẾ BÀO T
NGOẠI BIÊN
Dung nạp Miễn dịch ngoại biên của tế bào T

• Khi tb T trưởng thành gặp KN bản thân trong các mô

ngoại biên → tb T bị (1) bất hoạt chức năng; (2) chết ; (3)
bị ức chế bởi T điều hoà
• Lý do: để kích hoạt tb T nhận diện KN cần 2 hệ tín hiệu
 liên kết giữa TCR và KN
 yếu tố đồng kích thích được biểu hiện trên các APC (#
đáp ứng MD bẩm sinh với các vi sinh vật): bình thường
APC trạng thái nghỉ, không biểu hiện phân tử đồng kích
thích (vd: protein B7) → yếu tố quan trọng hoạt hoá hay
ức chế tb T
(1) BẤT HOẠT

• Tế bào T nhận diện KN tự thân + không có yếu tố đồng kích

thích → TCR mất khả năng dẫn truyền tín hiệu kích hoạt + tb T
trở thành mục tiêu bị phá huỷ bởi protease
• Tế bào T nhận diện KN tự thân → hoạt hoá các thụ thể ức chế
 Thụ thể CTLA-4: ức chế B7 trên bề mặt các APC
Thụ thể PD-1: chấm dứt đáp ứng tb T với tự KN và cả viêm
nhiễm mạn tính
❆ Điều trị K: nếu CTLA-4 và PD-1 bị chặn sẽ phát triển phản
ứng tự miễn chống lại các mô của chính chúng
BẤT HOẠT TẾ BÀO T
(2) ỨC CHẾ BỞI T ĐIỀU HOÀ

Tế bào T điều hoà nhận diện KN tự thân ở tuyến ức, ngoại biên sẽ ức
chế sự hoạt hoá của tế bào T đặc hiệu với KN tự thân:

• Sản xuất ra cytokin ức chế hoạt hoá của tb lympho, tua gai, ĐTB

• Biểu hiện CTLA-4 ức chế phân tử B7 trên APC nên không cung cấp tín
hiệu đồng kích thích

• Sự sống còn và chức năng tế bào T phụ thuộc nồng độ IL-2: bệnh tự
miễn nghiêm trọng khi thiếu thụ thể IL-2. Tb T điều hoà tiêu thụ nhiều
IL-2
(3) CHẾT THEO CHƯƠNG TRÌNH CỦA LYMPHO T
TRƯỞNG THÀNH

• Nhận diện KN tự thân mà không có yếu tố đồng kích thích: sản

xuất protein pro-apoptotic, kích hoạt các enzyme gây
apoptosis

• Nhận diện KN tự thân dẫn đến cùng biểu lộ các thụ thể gây
chết
CƠ CHẾ CHẾT THEO
CHƯƠNG TRÌNH
CỦA TẾ BÀO T
 Dung nạp Miễn
dịch của tế bào B
Dung nạp Miễn dịch của tế bào B
• Những KN bản thân dạng polysacharide, lipid, acid nucleic
là kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T do đó không
được nhận diện bởi lympho T
➡ Dung nạp của tế bào B, để ngăn chặn sản xuất tự kháng
thể
• Bình thường KN bản thân không tạo kháng thể vì có Dung
nạp tế bào T giúp đỡ và tế bào B
• Bệnh lý có liên quan đế sản xuất tự kháng thể (LUPUS):
liên quan cả bất thường dung nạp miễn dịch của tế bào T
giúp đỡ lẫn tế bào B
Dung nạp Miễn dịch trung ương tế bào B

Tế bào B chưa trưởng thành nhận diện KN tự thân ở tuỷ

xương: hoặc phải thay đổi đặc hiệu của thụ thể hoặc bị giết
• Biên tập lại thụ thể: tái tổ hợp gen của chuỗi nhẹ globulin để
tạo ra thụ thể KN mới không còn đặc hiệu cho KN tự thân
(ước tính 25-50% tb B trưởng thành phải trải qua sự chỉnh
sửa thụ thể)
• Tiêu hủy tế bào: nếu chỉnh sửa thất bại → apoptosis
• Đáp ứng kém: biểu hiện của thụ thể tb B với KN tự thân bị
giảm và không đáp ứng với KN
 DUNG NẠP
TRUNG ƯƠNG CỦA
TẾ BÀO B CHƯA
TRƯỞNG THÀNH
Dung nạp Miễn dịch ngoại biên tế bào B

Tế bào B trưởng thành nhận diện KN tự thân trong các mô

bạch huyết ngoại biên không có khả năng đáp ứng với KN:

 không có sự giúp đỡ của lympho T nên lympho B bị bất

hoạt (do lympho T đã bị loại bỏ)

 lympho B chết theo chương trình

 bị ức chế bởi các thụ thể ức chế hiện diện trên bề mặt tế
bào
DUNG NẠP NGOẠI BIÊN
CỦA TẾ BÀO LYMPHO B
 Các dạng
Dung nạp Miễn dịch
DUNG NẠP MIỄN DỊCH VỚI VI SINH VẬT
THƯỜNG TRÚ

• Vi khuẩn thường trú sống cộng sinh với con người: 10 14

vi khuẩn, virus

• Niêm mạc đường tiêu hoá, hô hấp, da: các tb lympho

nhận diện nhưng không chống lại các VSV

• Cơ chế: dung nạp qua các tế bào lympho T điều hoà

DUNG NẠP MIỄN DỊCH VỚI VI SINH VẬT
THƯỜNG TRÚ
• Bệnh lao: tế bào T cần thiết cho quá trình điều hòa sự dung nạp
của cơ thể đối với Mtb. Trước đây, các tế bào T được xem là giữ vai
trò quan trọng trong việc loại bỏ Mtb. Tuy nhiên, thực nghiệm đã
chứng minh rằng khi tăng sự hoạt động của tế bào T ở chuột đã làm
ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự tồn tại của cơ thể nhưng không có
bất kỳ ảnh hưởng nào lên sự phát triển của Mtb
Chúng ta luôn cho rằng việc có nhiều tế bào T hơn sẽ cung cấp cho cơ
thể sự phòng vệ tốt hơn để chống lại bệnh lao. Mặc dù vậy, nghiên
cứu lại phát hiện ra rằng việc đó có thể làm mất cân bằng sự dung
nạp bệnh, gây hư hại mô trên diện rộng và thậm chí giết chết vật chủ
- Maziar Divangahi (Research Institute of the McGill University Health
Centre Cananda)
DUNG NẠP MIỄN DỊCH VỚI KHÁNG NGUYÊN
THAI NHI
• Thai nhi: 50% gen từ bố, những KN xa lại với hệ MD mẹ

• Thai nhi phát triển bình thường: dung nạp miễn dịch

• Cơ chế:

 hình thành các lympho T điều hoà (đặc hiệu cho KN bố) ở
ngoại biên trong suốt thai kì

 trình diện KN kém trong nhau thai

 không có khả năng tạo ra đáp ứng Th1 có hại trong tử cung
TẾ BÀO T ĐIỀU HÒA:
CHỨC NĂNG &
PHÁT TRIỂN
Bệnh tự miễn
 Cơ thể không tạo ra đáp ứng miễn dịch chống lại protein
của bản thân là do:

A. Protein của bản thân không thể xử lý thành các mảnh peptid
B. Mảnh peptid từ protein của bản thân không thể gắn lên HLA
lớp I
C. Mảnh peptid từ protein của bản thân không thể gắn lên HLA
lớp II
D. Lymphocyte nào biểu hiện receptor phản ứng với kháng
nguyên bản thân sẽ bị bất hoạt
“Sự yên lặng miễn dịch”
• Hệ MD dung nạp với các thành phần bản thân cơ thể: “yên lặng” của
hệ MD → tự dung nạp
• Các thành phần của bản thân trở thành chất gây MD (immunogene)
nếu kết hợp với MHC II:
 nhưng không có các gene mã hoá các thụ thể của tb lympho chống
lại các quyết định KN bản thân
 loại bỏ tế bào lymphô có mang thụ thể đặc hiệu cho KN bản thân
 cho phép tiêu diệt các KN bản thân có khả năng tạo ra phản ứng
chống lại bản thân
Giả thuyết
• Khi hệ MD phát triển và biệt hoá (thai, sơ sinh): nếu
KN nào có mặt thì suốt đời được dung nạp – không
bị hệ MD chống lại
• Giai đoạn này nếu đưa vào cơ thể KN ngoại lai #
KN bản thân
Cơ chế biểu hiện bệnh
• Lắng đọng phức hợp kháng nguyên – kháng thể
gây viêm
• Tế bào T tấn công KN tự thân
Nguyên nhân (1): phải có sự kích thích của tự
KN
• Sự xuất hiện tự KN mà KN đó không có mặt trong máu thời kì bào
thai
• Một số bộ phận của cơ thể máu không tiếp xúc trực tiếp, tế bào miễn dịch
không đến được, khi chúng xuất hiện trong máu (ví dụ chấn thương) cơ thể
sẽ tạo kháng thể chống lại
Vd:
- Chất thyroglobulin trong viêm tuyến gíap tự miễn
- Trong bệnh mắt, khi bị tổn thương một bên làm xuất hiện kháng thể chống
luôn mắt kia gây nên bệnh viêm mắt giao cảm (ophtalmie sympathique)
Nguyên nhân (2): KN ngoại sinh có epitop
giống KN nội sinh
Có sự trùng hợp ngẫu nhiên giữa một kháng nguyên lạ với một thành
phần của cơ thể.
→ Phản ứnh chéo Cơ thể sản xuất kháng thể chống lại kháng nguyên
này (ví dụ vi khuẩn) đồng thời chống luôn bộ phận có cấu trúc giống
kháng nguyên
Vd:
Bệnh thấp tim chất hexosamine có trong liên cầu tan huyết nhóm A
cũng có trong glucoprotein ở van tim → kháng thể kháng liên cầu,
kháng luôn van tim
Nguyên nhân (3): tác nhân vật lý (lạnh, nóng,
xạ…), hoá học (thuốc, hoá chất), vi sinh vật
• Khiến các KN bản thân thay đổi tính chất, cấu hình
→ trở thành vật lạ, các tế bào miễn dịch coi chúng là kháng nguyên lạ
và sản xuất kháng thể chống lại
• KN xuất hiện thêm epitop bị dòng tb T nhận biết
→ kích thích tb B sản sinh tự kháng thể
CƠ CHẾ VI KHUẨN
CÓ THỂ KHỞI ĐỘNG
BỆNH LÝ TỰ MIỄN
• Viêm gan tự miễn là do sự hiện diện bất thường của MHC II trên màng
tế bào gan làm cho các tế bào gan bình thường trở thành tự KN → hoạt
hóa, kích thích sản sinh nhanh dòng lympho T gây độc, phóng thích
cytokine hủy hoại tb gan
Nguyên nhân của sự bất thường MHC có thể khởi phát bởi:
Virus(HAV, HBV, Epstein-Barr virus)
Hóa chất (Interferon, Melatonin, Alpha methyldopa, Oxypanisatin,
Nitrofurantoin, Tienilic acid)
Có yếu tố gene liên quan allene C4AQO và HLA B8, B14, DR3, DR4
Nguyên nhân (4): biểu hiện sai lệch của HLA
• Bệnh tự miễn liên quan HLA vì: chức năng chính HLA là trình
diện peptide KN cho lympho T
• Bình thường: ĐTB và tb tua gai nhận diện KN ngoại lai và trình
diện qua HLA II. KN bản thân (nằm trong tế bào) trình diện qua
HLA I
Tác nhân làm tăng biểu hiện HLA II → xuất hiện ở các tb khác, KN nội
sinh bị hệ MD chống lại
 Đột biến allen HLA → khiếm khuyết trong chọn lọc âm tính lympho T
• Khoảng 100 gen bệnh tự miễn có liên quan đến HLA
 Nguyên nhân (5)
Do biến dị, tổn thương hoặc suy yếu khả năng kiểm soát của chính tb MD.
 Mất cân bằng điều hoà và kiểm soát MD
 Hệ thống ức chế tổng hợp tự kháng thể bị suy yếu, do vậy các tế bào MD
phát triển và sản xuất kháng thể chống lại các thành phần vốn vẫn quen thuộc
của cơ thể
Ví dụ một số bệnh của hệ liên võng nội mô thường có kèm thiếu máu huyết tán
do xuất hiện các kháng thể kháng hồng cầu; lupus đỏ hệ thống
CƠ CHẾ BỆNH LÝ
TỰ MIỄN
Một bệnh nhân nữ đi khám bệnh do đau khớp và được hỏi về
tiền căn gia đình. Bệnh nhân nhớ lại trong gia đình có nhiều
thành viên bị viêm khớp, kể cả bà ngoại và mẹ. Mẹ bệnh nhân
bị bệnh “lupus ban đỏ” có tổn thương ở khớp và thận. Trong khi
đó cha, em gái và dì của bệnh nhân vẫn khỏe mạnh. Tiền căn
gia đình nói trên gợi ý đến điều gì nhất ?
A. Tình trạng nhiễm khuẩn lây lan cho nhiều thành viên trong
gia đình
B. Bệnh di truyền liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính X
C. Tiếp xúc với yếu tố gây bệnh trong môi trường
D. Cơ địa di truyền có mang yếu tố nguy cơ
 TÓM TẮT

 Cơ thể dung nạp miễn dịch đối với kháng nguyên bản thân
 Có thể cảm ứng gây ra tình trạng dung nạp miễn dịch với nhiều
ứng dụng quan trọng
 Dung nạp miễn dịch trung ương qua tế bào T: chọn lọc âm tính,
T điều hòa
 Dung nạp miễn dịch ngoại biên qua tế bào T: bất hoạt, T reg , chết
theo chương trình
 Dung nạp miễn dịch qua tế bào B: biên tập lại thụ thể, chết theo
chương trình, bất hoạt
 TÓM TẮT

 Bệnh tự miễn xảy ra khi hệ thống miễn dịch không dung nạp đối với
kháng nguyên bản thân

 Nhiều gen có liên quan đến bệnh tự miễn, đặc biệt là gen HLA

 Các yếu tố môi trường đặc biệt là nhiễm khuẩn có thể là yếu tố nguy
cơ thúc đẩy bệnh khởi phát.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
• Miễn dịch học, bộ môn Miễn dịch-Sinh lý bệnh, trường đại học
Y Hà nội, 2014
• Basic Immunology, A. Abbas, A. Lichtman, S. Pillai, 5 th edition,
2016

Sinh viên làm phản hồi cho nội dung bài giảng và phương pháp
giảng dạy

E-mail: nhminh@ump.edu.vn